TWI726206B - 氯法拉濱(Clofarabine)衍生物,其製法及其醫藥組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本發明係關於具有下式(I)之新穎化合物,及其醫藥上可接受之鹽類。更特別地,本發明係關於具有下式(I)之氯法拉濱(Clofarabine)衍生物,其係使用做為氯法拉濱之前驅藥物(prodrug),用於製備治療癌症之醫藥組成物。
氯法拉濱是一種嘌呤核苷的抗代謝物。氯法拉濱具有一種於嘌呤及核糖環上都帶有鹵基的結構,因此該分子可在兩個關鍵時刻上抑制DNA合成:DNA聚合酶I以及RNA還原酶。
該藥物係經靜脈內灌流進行投藥,用於治療罹患復發或難治的淋巴母細胞性白血病(ALL)之1至21歲兒童患者。
授予Montgomery的美國專利號5,661,136揭露一種對癌細胞具有毒性的2'-氟-2-經取代嘌呤核苷酸。
美國專利公開號2010/0249055(申請人為Mueller等人)揭露一種氯法拉濱的磷脂酯類,及此類脂酯類於癌症治療上的應用。
美國專利號7,772,206揭露一種治療或預防自體免疫疾病之方法,包含將氯法拉濱投藥予有需要此類治療的患者。該發明係關於一種治療或預防自體免疫疾病之方法,包含將氯法拉 濱及其他的治療劑一併投藥予有需要此類治療的患者。
一般而言,前驅藥物是指一種在投藥後會經過代謝而成為具有藥理作用活性之藥物的化合物。前驅藥物在人體內會經由化學或生理作用(例如,藉由達到生理之pH值或透過酵素作用,而轉化成具生物活性之化合物),藉而釋放出具有生物活性的化合物。前驅藥物本身可能缺乏或擁有所希望的生物活性。於許多案例,前驅藥物能降低藥物的副作用,且具有較藥物本身更佳的藥物動力學參數。
因此有需要研發氯法拉濱之前驅藥物。本發明即為滿足此等及其他需求而完成。
本發明基於以上之目的,提供一種氯法拉濱之前驅藥物,增強氯法拉濱的藥物動力學參數。
或其醫藥上可接受之鹽類,其中R1為H或-C(=O)-O-R3且R2為H或-C(=O)-O-R4,其條件為R1及R2不同時為氫;且R3及R4係獨立地選自由烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、環烷基、經取代之環烷基、環雜烷基、經取代之環雜烷基、雜烷基及經取代 之雜烷基組成之組群。
或其醫藥上可接受之鹽類,其中R1為H或-C(=O)-O-R3且R2為H或-C(=O)-O-R4,其條件為R1及R2不同時為氫;且R3及R4係獨立地選自由烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、環烷基、經取代之環烷基、環雜烷基、經取代之環雜烷基、雜烷基及經取代之雜烷基組成之組群;及一醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
於本發明之一些具體實施態樣,所述之醫藥組成物係用於治療癌症。於本發明之一項具體實施態樣,所述之癌症包括(但不限制於)白血病、淋巴癌、骨髓增生不良徵候群、乳癌及胰臟癌等。
於本發明之其他具體實施態樣,所述之醫藥組成物進一步包含一抗癌藥。於本發明之一項具體實施態樣,所述之抗癌藥包括(但不限制於)化學治療藥劑、標靶治療藥劑、放射治療藥劑或其混合物。於本發明之一項具體實施態樣,所述之抗癌藥係選自由阿糖胞苷(cytarabine)、地西他濱(decitabine)、氟達拉賓(fludarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、卡培他濱(capecitabine)、索拉非尼(sorafenib)、伊達比星 (idarubicin)、多柔比星(daunorubicin)、白消安(busulfan)、依托伯苷(etoposide)、米托蒽醌(mitoxantrone)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、賽替派(thiopeta)、苯達莫司汀(bendamustine)、馬法蘭(melphalan)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、恩替諾特(entinostat)、地塞美松(dexamethasone)、甲胺蝶呤(methotrexate)、萊那杜胺(lenalidomide)、托泊替康(topotecan)、特癌適(temsirolimus)、利妥昔單抗(rituximab)、阿萊組單抗(alemtuzumab)、非格司亭(filgrastim)、依帕珠單抗(epratuzumab)及抗胸腺球蛋白(thymoglobulin)所組成之組群。
圖1為顯示根據本發明一實施例在37℃下所進行之活體外代謝轉換分析的結果的曲線圖。
定義
用於本說明書,術語"前驅藥物"(prodrug)意指一種前驅化合物,在投藥後需經過化學或生理作用(例如,達到生理pH值或透過酵素作用而將前驅藥物轉化成具有生物活性的化合物)後,才會釋放出該具有生物活性的化合物。前軀藥物經過體內代謝後可變為具有特定藥物活性的物質,而前驅藥物本身可能缺乏或可能擁有所希望的生物活性。
用於本說明書,術語"鹽類"意指一種根據本發明化合物之酸性或鹼性鹽類。醫藥上可接受之鹽類實例為無機鹽類(使用鹽酸、氫溴酸、磷酸等類製備得)、有機鹽類(使用醋酸、丙酸、麩胺酸、檸檬酸、甲磺酸、馬來酸等類製備得)及四級銨鹽(使用甲基碘、乙基碘等類製備得)。據了解,醫藥上可接受之鹽類不具毒性。其他適宜之醫藥上可接受鹽類請參見Remington:The Science & Practice of Pharmacy,20th ed.,Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,Pa.,2000,其納入本文做為參考文獻。
酸性化合物的鹽係與鹼形成,即陽離子物質如鹼金屬和鹼土金屬陽離子(例如鈉離子、鋰離子、鉀離子、鈣離子及鎂離子),以及銨陽離子(例如銨離子、三甲基銨離子、二乙基銨離子及三-(羥甲基)-甲基-銨離子)。鹼性化合物的鹽係與無機酸、有機羧酸、有機磺酸等形成的。化合物的中性形式可藉由將鹽與鹼或酸接觸,並以習知方法分離母體化合物而再生。化合物的母 體形式在某些物理特性上與各種鹽形式不同,例如極性溶劑中的溶解度,但是在其他方面,鹽類等同於基於本發明目的之化合物的母體形式。
用於本說明書,術語"芳基"意指一具有任意適合個數之環原子與任意適合個數之環的芳環系。芳基可包括任意適合個數之環原子,例如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個環原子,及6至10、6至12或6至14個環成員。芳基可為單環,經稠合而形成雙環或三環基團,或經由鍵結鍵聯而形成二芳基基團。芳基基團之代表性實例包括(但不限定於)苯基、萘基、蒽基及聯苯基。其他芳基包括甲苯基,具有亞甲基連結基團。某些芳基具有6至12個環成員,例如苯基、萘基或聯苯基。其他芳基具有6至10個環成員,例如苯基或蒽基。另有些芳基具有6個環成員,例如苯基。經取代之芳基"係指經一或多個選自鹵基、羥基、胺基、烷胺基、醯胺基、醯基、硝基、氰基、烷氧基等基團取代之芳基。
芳基基團亦包括雜芳基。"雜芳基"意指一含有5至16個環原子之單環或稠合雙環或三環的芳環組合,其中1至5個環原子為雜原子,例如N、O或S。亦可為其他雜原子,包括(但不限定為)B、Al、Si及P。所述之雜原子亦可為氧化態,例如-S(O)-及-S(O)2-。雜芳基可包括任意個數之環原子,例如3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11或3至12個環原子。雜芳基中可包括任意適合個數之雜原子,例如1、2、3、4或5、或1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4、2至5、3至4或3至5個。雜芳基可具有5至8個環成員及1至3個雜原子,或具有5至6個環成員及1 至4個雜原子,具有5至6個環成員及1至3個雜原子。雜芳基可包括例如吡咯基、吡啶基(2-、3-及4-異構物)、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基(1,2,3-、1,2,4-及1,3,5-異構物)、噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基。所述之雜芳基亦可與芳族環系(例如苯環)稠合,而形成包括(但不限定於)苯并吡咯類如吲哚基與異吲哚基、苯并吡啶類如喹啉基與異喹啉基、苯并吡嗪基(喹諾啉)、苯并嘧啶基(喹唑啉)、苯并噠嗪類如吠嗪基與啉基、苯并苯硫基及苯并呋喃基等。其他雜芳基包括經由鍵結鍵聯之雜芳基環,例如聯吡啶基。"經取代之雜芳基"可經一或多個選自鹵基、羥基、胺基、烷胺基、醯胺基、醯基、硝基、氰基、烷氧基之基團取代。
用於本說明書,術語"烷基"意指一具有1至約10個碳原子之直鏈或支鏈、飽和脂族烴基基團。烷基可包括任意個數之碳原子,例如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C1-7、C1-8、C1-9、C1-10、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6及C5-6。例如,C1-6烷基包括(但不限定於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基等。烷基亦可指具有至多20個碳原子之烷基基團,包括(但不限定於)庚基、辛基、壬基、癸基等。"經取代之烷基"可經一或多個選自鹵基、羥基、胺基、烷胺基、醯胺基、醯基、硝基、氰基、烷氧基之基團取代。
用於本說明書,術語"烯基"意指具有至少兩個碳原子與至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或支鏈烴基。烯基可包括任意個數之碳原子,例如C2、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C2-7、C2-8、C2-9、C2-10、C3、C3-4、C3-5、C3-6、C4、C4-5、C4-6、C5、C5-6及C6。烯可包括 任意適合個數之雙鍵,包括(但不限定於)1、2、3、4或5以上。烯基之實例可包括(但不限定於)乙烯基、丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、異戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基、1,5-己二烯基、2,4-己二烯基或1,3,5-己三烯基。"經取代之烯基"可經一或多個選自鹵基、羥基、胺基、烷胺基、醯胺基、醯基、硝基、氰基、烷氧基之基團取代。
用於本說明書,術語"炔基"意指由至少兩個碳原子與至少一個碳-碳參鍵所組成之直鏈或支鏈烴基。炔基烯基可包括任意個數之碳原子,例如C2、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C2-7、C2-8、C2-9、C2-10、C3、C3-4、C3-5、C3-6、C4、C4-5、C4-6、C5、C5-6及C6。炔基之實例包括(但不限定於)乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、異丁炔基、第二丁炔基、丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、異戊炔基、1,3-戊二炔基、1,4-戊二炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1,3-己二炔基、1,4-己二炔基、1,5-己二炔基、2,4-己二炔基或1,3,5-己三炔基。"經取代之炔基"可經一或多個選自鹵基、羥基、胺基、烷胺基、醯胺基、醯基、硝基、氰基、烷氧基之基團取代。
用於本說明書,術語"芳基烷基"意指具有一烷基部分與芳基部分之基團,其中烷基部分與芳基部分連結於接附點。該烷基部分係如前述所定義,惟烷基部分至少為二價(即為伸烷基),用以與芳基部分連結於接附點。烷基部分可包括任意個數之碳原子,例如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C1-7、C1-8、C1-9、C1-10、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6及C5-6。芳 基部分係如前述所定義。芳基烷基之實例包括(但不限定於)苄基及乙基-苯。"經取代之芳基烷基"可經一或多個選自鹵基、羥基、胺基、烷胺基、醯胺基、醯基、硝基、氰基、烷氧基之基團取代。
用於本說明書,術語"環雜烷基"意指一含有3至12個環原子與1至4個選自N、O或S之雜原子的飽和環系。亦可選用其他雜原子,包括(但不限定為)B、Al、Si及P。所述之雜原子亦可為氧化態,例如-S(O)-及-S(O)2-。環雜烷基可包括任意個數之環原子,例如3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11或3至12個環成員。環雜烷基中可包括任意適合個數之雜原子,例如1、2、3或4、或1至2、1至3、1至4、2至3、2至4或3至4個。環雜烷基可包括氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基、丫庚環-1-基、氮雜環辛基、昆啶基、吡唑啉基、咪唑啉基、六氫吡嗪基(1,2-、1,3-及1,4-異構物)、環氧乙烷基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、(四氫哌喃基)、氧雜環庚基、硫雜環庚基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、二氧戊環基、二硫戊環基、嗎啉基、硫嗎啉基、二氧五環基或二硫雜環己烷基。環雜烷基亦可與芳族或非芳族環系稠合而形成成員,包括(但不限定於)吲哚啉基。環雜烷基可為未經取代或經取代。"經取代之環雜烷基"可經一或多個選自鹵基、羥基、胺基、烷胺基、醯胺基、醯基、硝基、氰基、烷氧基及氧基之基團取代。
用於本說明書,術語"雜烷基"意指具有任意適宜長度及1至3個諸如N、O或S之環雜原子的烷基基團。亦可選用其他雜原子,包括(但不限定為)B、Al、Si及P。所述之雜原子亦可為氧化態,例如(但不限定為)-S(O)-及-S(O)2-。舉例而言,雜烷基 可包括醚類、硫醚類及烷基胺類。雜烷基之雜原子部分可置換所述烷基上的氫,而形成羥基、硫基或胺基。或者,所述之雜原子部分可為兩個碳原子間的連結(或插入)原子。"經取代之雜烷基"可經一或多個選自鹵基、羥基、胺基、烷胺基、醯胺基、醯基、硝基、氰基、烷氧基之基團取代。
用於本說明書,術語"烷氧基"意指具有一連結晚基與接附點之氧原子的烷基(如前述所定義)基團(亦即,烷基-O-)。烷氧基可包括任意個數之碳原子,例如C1-6。烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基等。
用於本說明書,術語"醯基"(單獨或與其他術語結合)意指一含有與羰基之碳原子鍵結之烷基的基團,該烷基係如前述所定義,該羰基碳原子進而成為該基團之接附點。
用於本說明書,術語"胺基"(單獨或與其他術語結合)意指含有一與二或三個選自氫及碳之原子鍵結之氮原子的基團,該氮原子進而成為該基團之接附點。
用於本說明書,術語"醯胺基"(單獨或與其他術語結合)意指含有一與胺基之氮原子鍵結之醯基的基團,該醯基係如前述所定義,該羰基碳原子或該氮原子進而成為該基團之接附點。
用於本說明書,術語"組成物"意欲涵括一包含特定含量之特別組成分的產品,以及任何直接或間接得自該特別組成特定含量之特別組成分的組合物之產品。"醫藥上可接受"其意為組成物中的載劑、稀釋劑或賦形劑必須與其他成分物質相容且對其接受者無害。
用於本說明書,術語"醫藥上可接受之載劑"意指,一 種輔助活性藥劑投藥予並且被一個體吸收之物質。可用於本發明之醫藥載劑包括(但不限定為)黏著劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、塗層、甜味劑香料及著色劑。習於該項技藝者應了解,其他醫藥載劑亦可用於本發明。
用於本說明書,術語"治療"及"處理"意指,將一治療劑投藥或施用予個體,以獲得任何治療或改善癌症或與癌症有關的損傷、病理、病症或症狀(例如疼痛)的成功指標,包括任何客觀或主觀參數如減輕;緩解;減少症狀或使患者對症狀、損傷、病理或病症具佳可耐受性;減少症狀或病症的頻率或持續時間;或者在某些情況下,預防症狀或病症的發生。症狀之治療或改善可基於任何客觀或主觀的參數,包括(例如)體檢之結果。
用於本說明書,術語"癌症"意指,包括實體癌症、淋巴瘤及白血病的病症。不同類型的癌症實例包括(但不限於)肺癌(例如非小細胞肺癌或NSCLC)、卵巢癌、前列腺癌、結直腸癌、肝癌(即肝細胞癌)、腎癌(即腎細胞癌)、膀胱癌、乳腺癌、甲狀腺癌、胸膜癌、胰腺癌、子宮癌、子宮頸癌、睾丸癌、肛門癌、膽管癌、胃腸類癌腫瘤、食道癌、膽囊癌、闌尾癌、小腸癌、胃癌、中樞神經系統之癌症、皮膚癌、絨毛膜癌、頭頸部癌、血癌、成骨肉瘤、纖維肉瘤、成神經細胞瘤、神經膠質瘤、黑素瘤、B細胞淋巴瘤、非霍奇金氏伯基特氏淋巴瘤、小細胞淋巴瘤、大細胞淋巴瘤、單核細胞白血病、骨髓性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞性白血病及多發性骨髓瘤。
用於本說明書,術語“個體”意指動物,例如哺乳動物,包括(但不限定於)靈長類(例如人)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等。在某些實施例中,所述之個體為人。
用於本說明書,術語“投藥”意指將本發明之化合物或組成物以口服、局部、非經腸道、腹膜內、肌肉內、病灶內、鼻內、皮下或脊髓內投藥給一個體,以及經由栓劑或植入緩釋裝置,例如迷你滲透幫浦進行投藥。
用於本說明書,術語“治療上有效量”意指,所投藥之本發明化合物或組成物可有產生治療功效的量。確切劑量將取決於治療的目的,並且將由習於該項技術領域人員使用已知的技術來確定(參見,例如Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(vols.1-3,1992);Lloyd,The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999);Pickar,Dosage Calculations(1999)及Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th版,2003,Gennaro,Ed.,Lippincott,Williams & Wilkins)。在經致敏細胞中,治療上有效劑量通常可低於未致敏細胞的常規治療有效劑量。
氯法拉濱的前驅藥物
或其醫藥上可接受之鹽類,其中R1為H或-C(=O)-O-R3且R2為H或-C(=O)-O-R4,其條件為R1及R2不同時為氫;R3及R4係獨立地選自由烷基、經取代之烷基、烯基、經取 代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、環烷基、經取代之環烷基、環雜烷基、經取代之環雜烷基、雜烷基及經取代之雜烷基組成之組群。
於某些方面,R1為H。於其他方面,R2為H。於式(I)中,R1及R2不同時為氫。
於某些方面,R1為H且R2為-C(=O)-O-第三-丁基。
於某些方面,R1為-C(=O)-O-R3且R2為-C(=O)-O-第三-丁基。
於某些方面,R1為-C(=O)-O-R3且R2為H。
於某些方面,R3係選自由烷基、經取代之烷基、芳基烷基及經取代之芳基烷基組成之組群。
於某些方面,R3為烷基或經取代之烷基。適宜之烷基包括(例如)具有1至約10個碳原子之直鏈或支鏈、飽和脂族烴基基團。烷基可包括任意個數之碳原子,例如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C1-7、C1-8、C1-9、C1-10、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6及C5-6。例如,C1-6烷基包括(但不限定於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基等。
經取代之烷基可經一或多個選自鹵基、羥基、胺基、烷胺基、醯胺基、醯基、硝基、氰基、烷氧基之基團取代。
於某些方面,R3為芳基烷基或經取代之芳基烷基。於一些實施例,所述之芳基烷基為雜芳基烷基,而經取代之芳基烷基為經取代之雜芳基烷基。適宜之雜芳基包括(例如)吡咯基、吡啶基(2-、3-及4-異構物)、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基(1,2,3-、1,2,4-及1,3,5-異構物)、 噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基。
於某些方面,R1為-C(=O)-O-R3;R2為H且R3為烷基或經取代之烷基。
於某些方面,式(I)化合物係選自:1. (2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯嘌呤-9-基)-3-第三-丁基氧基羰氧基-4-氟-2-(羥基甲基)氧雜環戊烷;2. (2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯嘌呤-9-基)-3-第三-丁基氧基羰氧基-2-(乙氧基羰氧基甲基)-4-氟-雜環戊烷;3. (2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯嘌呤-9-基)-2-(乙氧基羰氧基甲基)-4-氟-雜環戊烷-3-醇;4. (2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯嘌呤-9-基)-3-第三-丁基氧基羰氧基-2-(丁氧基羰氧基甲基)-4-氟-雜環戊烷;5. (2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯嘌呤-9-基)-2-(丁氧基羰氧基甲基)-4-氟-雜環戊烷-3-醇;6. (2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯嘌呤-9-基)-3-第三-丁基氧基羰氧基-4-氟-2-(2-甲基丙氧基羰氧基甲基)-雜環戊烷;7. (2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯嘌呤-9-基)-4-氟-2-(2-甲基丙氧基羰氧基甲基)-雜環戊烷-3-醇;8. (2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯嘌呤-9-基)-3-第三-丁基氧基羰氧基-4-氟-2-(戊基氧基羰氧基甲基)-雜環戊烷;9. (2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯嘌呤-9-基)-3-第三-丁基氧基羰氧基-4-氟-2-(戊基氧基羰氧基甲基)-雜環戊烷-3-醇;10. (2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯嘌呤-9-基)-3-第三-丁基氧基羰氧基-4-氟-2-(己基氧基羰氧基甲基)-雜環戊烷;11. (2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯嘌呤-9-基)-3-第三-丁基氧基 羰氧基-4-氟-2-(己基氧基羰氧基甲基)-雜環戊烷-3-醇;12. (2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯嘌呤-9-基)-3-第三-丁基氧基羰氧基-4-氟-2-(庚基氧基羰氧基甲基)-雜環戊烷;及13. (2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯嘌呤-9-基)-3-第三-丁基氧基羰氧基-4-氟-2-(庚基氧基羰氧基甲基)-雜環戊烷-3-醇。
醫藥組成物
於另一方面,本發明提供一種含有一或多種根據如前所述式(I)化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽類的醫藥組成物。
其中R1為H或-C(=O)-O-R3且R2為H或-C(=O)-O-R4,其條件為R1及R2不同時為氫;R3及R4係獨立地選自由烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、環烷基、經取代之環烷基、環雜烷基、經取代之環雜烷基、雜烷基及經取代之雜烷基組成之組群。
用於投藥之本發明化合物之醫藥組成物,可藉由任何於製藥及藥物遞送技術領域中已熟知的方法製備而得。所述之組成物可方便地經製備及/或包裝成單一劑型。製備組成物之方法包括將活性成分與含有一或多種附屬成分之載劑締合的步驟。一 般而言,所述組成物之製備係藉由將活性成分與液體載劑或經細碎的固體載劑或二者均勻且緊密地締合,然後(若需要)將產品成形為所希望的調配物。
所述之組成物可呈滅菌可注射水性或油性懸浮液。此懸浮液可根據該項技術領域中已熟知的方法,使用適合的分散劑或潤濕劑,以及如前所述之懸浮劑調配而成。所述之滅菌可注射製劑亦可為存在無毒非經腸道上可接受之稀釋劑或溶劑中的滅菌可注射溶液或懸浮液,例如溶於1,3-丁二醇中之溶液。可使用之載劑與溶劑為水、Ringer氏溶液及等滲透氯化鈉溶液。此外,習知使用滅菌之固定油做為溶劑或懸浮介質。為此目的,可使用任何平淡的固定油,包括合成型單-或二甘油酯。此外,諸如油酸等脂肪酸可用於製備可注射液。
水性懸浮液含有與適用於製造水性懸浮液之賦形劑混合的活性物質。此類賦形劑包括(但不限定於)羧甲基纖維素、甲基纖維素、含油-丙基甲基纖維素、海藻酸鈉,聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠及阿拉伯樹膠;分散劑或潤濕劑如卵磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯及聚乙烯山梨糖醇酐單油酸酯;及防腐劑如乙基、正丙基及對羥基苯甲酸酯。
油性懸浮液可藉由將活性成分懸浮於植物油,例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油,或懸浮於礦物油例如液態石蠟中而調配得。油性懸浮液可含有增稠劑,例如蜂蠟、硬石臘或鯨臘醇。此等組成物可藉由添加抗氧化劑如抗壞血酸來保存。
適用於藉由加入水來製備水性懸浮液的可分散粉末和顆粒,可使活性成分與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑混合。適宜的分散劑或潤濕劑及懸浮劑係如前述所列舉。亦 可存在額外的賦形劑。
本發明之醫藥組成物亦可呈水包油乳液之形式。油相可為植物油,例如橄欖油或花生油,或礦物油例如液態石蠟,或此等油類之混合物。適宜的乳化劑可為天然膠類,例如阿拉伯樹膠或黃蓍膠,天然磷脂類例如大豆卵磷脂,以及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯類或偏酯類,例如脫水山梨糖醇單油酸酯,以及所述偏酯類與環氧乙烷的縮合產物,例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。所述之乳液亦可含有甜味劑及矯味劑。
本發明含有活性成分之醫藥組成物亦可以適用於口服投藥之形式存在,例如呈片劑、口含錠、菱形錠劑、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、糖漿、酏劑、溶液、口腔凝膠,口香糖,咀嚼片,泡騰粉和發泡片劑。欲用於口服之組成物可根據該項技術已熟知的醫藥組成物製造方法來製備得,且此類組成物可含有一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑、抗氧化劑及防腐劑的試劑,以提供藥學上優雅且可口的製劑。
片劑含有與無毒且適用於製造片劑之醫藥上可接受賦形劑混合的活性成分。此等賦形劑包括(但不限定於):惰性稀釋劑如纖維素、二氧化矽、氧化鋁、碳酸鈣、碳酸鈉、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、磷酸鈣及磷酸鈉;造粒劑和崩解劑如玉米澱粉及海藻酸;黏合劑如PVP、纖維素、PEG、澱粉、明膠及阿拉伯膠;以及潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。片劑為未經包覆或經包衣、腸溶或其它形式,透過已知的技術來延遲在胃腸道中的崩解與吸收,並藉此提供較長時間的持續作用。例如,可使用延時材料如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。彼等亦也 可以藉由美國專利號4,256,108;4,166,452及4,265,874所描述之技術進行塗覆,而形成用於控制釋放的滲透性治療片劑。
用於口服使用的調合物也可以硬明膠膠囊之形式呈現,其中係將活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合,或者可呈軟明膠膠囊,其中所述之活性成分係與水或油介質(如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。此外,可用非水可混溶性成分如油製備乳液,並利用表面活性劑如單-二甘油酯類、PEG酯類來穩定化。
本發明之化合物也可以用於直腸給藥之栓劑形式進行投藥,用於直腸給藥。此等組合物可以藉由將藥物與適合的非刺激性賦形劑混合而製備得,所述賦形劑在常溫下為固體,但在直腸溫度下為液體,因此會在直腸中融化而釋放出藥物。此類材料包括可可脂及聚乙二醇。此外,所述化合物可通過溶液或軟膏經由眼部遞送進行投藥。另外,標題化合物的經皮遞送可以經由離子電滲貼片等來實現。對於局部使用,係利用含有本發明化合物的乳膏、軟膏、凝膠劑、溶液或懸浮液等。用於本說明書,局部施藥在涵意上亦包括使用漱口水與漱口劑,以及用於眼科用途的眼滴劑。
本發明之化合物可經調製用於沉積入一種醫療裝置中,所述醫療裝置可包括各種習知的移植物、支架(包括支架移植物)、導管、氣球、籃或其他可供配置或永久植入體腔內的裝置。做為特定的例子,可希望具有能將本發明化合物遞送至已經過介入性技術治療之身體部位的裝置和方法。
術語“沉積”意指,藉由該項領域已知的方法將抑製劑塗覆、吸附、放置或以其他方式併入所述裝置中。例如,可將 抑製劑嵌入並從內部釋放出(“基質類型”),或圍繞並透過包覆或佈滿該醫療裝置的聚合物材料圍繞釋放出(“儲積類型”)。在後述之範例中,可以使用一或多種該項領域已知用於產生這類材料的技術,將抑製劑截留在聚合物材料內或與所述之聚合物材料偶合。在其他調合製劑中,可將抑製劑連接到醫療器械的表面,而不需要藉由可分離的鍵結進行塗覆即隨時間釋放,可以其經由主動機械或化學方法除去,或是以永久固定的形式使抑製劑存在植入部位。
用於癌症治療,本發明之化合物及組成物係以使氯法拉濱前驅藥物之初始劑量達每日約0.001mg/kg至約1000mg/kg之劑量進行投藥。可使用每日劑量較佳為約0.01-500mg/kg,或約0.1-200mg/kg,或約1-100mg/kg,或約10-50mg/kg,或約10mg/kg,或約5mg/kg,或約2.5mg/kg,或約1mg/kg。
劑量可依患者的需求、所治療的癌症的嚴重程度以及所使用的氯法拉濱前驅藥物而有所差異。例如,考慮到特定患者所診斷的癌症類型和階段,可以憑經驗確定使用劑量。投藥予患者的劑量應足以在患者中隨時間產生有益的治療反應。劑量的大小亦將由投藥特定氯法拉濱前驅藥物在特定患者中所伴隨之任何不良副作用的存在、性質及程度來決定。決定對於特定情況下使用適當的劑量,是在代表醫師的技能範圍內。通常,治療以小於氯法拉濱前驅藥物最佳劑量的較小劑量開始。此後,劑量以小的增量增加,直到在這種情況下達到最佳效果。每日總劑量可以在一天中分幾次進行分次給藥。
本發明之醫藥組成物可包含單獨之本發明化合物,或與其他癌症治療劑組合。於本發明之某些具體實施例,所述之 癌症治療劑包括(但不限制於)化學治療藥劑、標靶治療藥劑、放射治療藥劑或其混合物。於本發明之一些具體實施例,所述之癌症治療劑包括(但不限制於)阿糖胞苷(cytarabine)、地西他濱(decitabine)、氟達拉賓(fludarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、卡培他濱(capecitabine)、索拉非尼(sorafenib)、伊達比星(idarubicin)、多柔比星(daunorubicin)、白消安(busulfan)、依托伯苷(etoposide)、米托蒽醌(mitoxantrone)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、賽替派(thiopeta)、苯達莫司汀(bendamustine)、馬法蘭(melphalan)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、恩替諾特(entinostat)、地塞美松(dexamethasone)、甲胺蝶呤(methotrexate)、萊那杜胺(lenalidomide)、托泊替康(topotecan)、特癌適(temsirolimus)、利妥昔單抗(rituximab)、阿萊組單抗(alemtuzumab)、非格司亭(filgrastim)、依帕珠單抗(epratuzumab)及抗胸腺球蛋白(thymoglobulin)。
本發明之其他特色及優點將於下列實施範例中被進一步舉例與說明,而該實施範例僅作為輔助說明,並非用於限制本發明之範圍。
實施例
於後述之反應中,可能需要將反應性官能基,例如羥基、胺基、亞胺基、硫基或羧基(此等為最終產物所希望保留的基團)進行保護,以避免彼等涉入不希望的反應。可使用根據標準實施方法,例如參見T.W.Greene及P.G.M.Wuts於“Protective Groups in Organic Chemistry”John Wiley與Sons,1999所述的習知保護基團。
製法
下列流程圖列示出各種製備本發明式(I)化合物的方法,詳細描述於實施例1。起始化合物為市售可得之氯法拉濱(A),化合物 1 之製法係使用Boc2O、NaOH、THF、H2O(方法A)。又如該流程圖所示,化合物 2 之製法係始於化合物 1 ,使用方法B之R3OC(=O)Cl、TMEDA、CH2Cl2;化合物 3 係從化合物 2 ,使用方法C製備而得。
實施例1
方法A.(2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯嘌呤-9-基)-3-第三-丁基氧基羰氧基-4-氟-2-(羥基甲基)氧雜環戊烷(1)之製備
將二碳酸二-第三-丁酯(791毫克,3.6毫莫耳)加入氯 法拉濱(1.0克,3.3毫莫耳)與氫氧化鈉(265毫克,6.6毫莫耳)溶於26毫升四氫呋喃與7毫升水的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌18小時,於真空中濃縮,然後以EtOAc萃取兩次。將兩次的有機萃取物合併,以鹽水萃洗,通過無水硫酸鈉乾燥,並於真空中濃縮。將所得之殘留物藉由急速管柱層析術(1:1→2:1→4:1 EtOAc/己烷)進行純化,而得到無色固體之化合物 1 (793毫克,產率58%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),7.99(s,2H),6.40-6.35(dd,1H),5.63-5.51(d,1H),5.39-5.35(d,1H),5.22(t,1H),4.12(s,1H),3.73(t,2H),1.50(s,9H)。
方法B.(2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯嘌呤-9-基)-3-第三-丁基氧基羰氧基-2-(乙氧基羰氧基甲基)-4-氟-雜環戊烷(2)之製備
在0℃下將氯甲酸乙酯(30毫克,0.27毫莫耳)加入化合物 1 (100毫克,0.25毫莫耳)與四甲基乙二胺(58毫克,0.5毫莫耳)溶於2.5毫升二氯甲烷的溶液中。將反應混合物回溫至室溫並攪拌1小時,然後於真空中濃縮。將殘留物放置於EtOAc與水之間進行萃取,然後再次將水層以EtOAc萃取。將兩次的有機萃取物合併,以鹽水萃洗,通過無水硫酸鈉乾燥,並於真空中濃縮。接著將所得之殘留物藉由急速管柱層析術(1:2 EtOAc/己烷)進行純化,而得到無色固體之化合物 2 (99毫克,產率84%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.98(s,2H),6.44-6.39(dd,1H),5.70-5.58(tt,1H),5.48-5.44(d,1H),4.54-4.43(m,2H),4.38-4.35 (m,1H),4.19-4.14(m,2H),1.50(s,9H),1.26-1.22(t,3H)。
方法C.(2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯嘌呤-9-基)-2-(乙氧基羰氧基甲基)-4-氟-雜環戊烷-3-醇(3)之製備
將化合物 2 (99毫克,0.21毫莫耳)溶於1毫升異丙醇及1毫升水的溶液加熱至90-100℃下並攪拌2小時,然後冷卻至室溫,接著於真空中濃縮。將殘留物放置於EtOAc與水之間進行萃取,然後再次將水層以EtOAc萃取。將兩次的有機萃取物合併,以鹽水萃洗,通過無水硫酸鈉乾燥,並於真空中濃縮,而得到無色固體之化合物 3 (76毫克,產率99%)。1HNMR(200MHz,DMSO-d6)δ8.23-8.22(d,1H),7.96(s,2H),6.45-6.35(dd,1H),6.21(s,1H),5.45-5.15(tt,1H),4.57-4.41(m,3H),4.21-4.09(m,3H),1.27-1.20(t,3H)。
實施例2
(2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯嘌呤-9-基)-3-第三-丁基氧基羰氧基-2-(丁氧基羰氧基甲基)-4-氟-雜環戊烷(4)之製備
使用方法B及氯甲酸丁酯,將化合物 1 轉化成化合物 4 (無色固體,產率96%)。1HNMR(200MHz,DMSO-d6)δ8.24(s, 1H),7.98(s,2H),6.44-6.39(dd,1H),5.70-5.57(tt,1H),5.48-5.44(d,1H),4.54-4.44(m,2H),4.39-4.35(m,1H),4.14-4.11(t,2H),1.62-1.58(t,2H),1.50(s,9H),1.37-1.32(t,2H),0.92-0.88(t,3H)。
(2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯嘌呤-9-基)-2-(丁氧基羰氧基甲基)-4-氟-雜環戊烷-3-醇(5)之製備
使用方法C,將化合物 4 轉化成化合物 5 (無色固體,產率80%)。1HNMR(200MHz,DMSO-d6)δ8.23-8.22(d,1H),7.95(s,2H),6.45-6.35(dd,1H),6.25-6.22(d,1H),5.45-5.14(tt,1H),4.58-4.42(m,3H),4.19-4.08(m,3H),1.62-1.55(t,2H),1.38-1.31(t,2H),0.92-0.85(t,3H)。
實施例3
(2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯嘌呤-9-基)-3-第三-丁基氧基羰氧基-4-氟-2-(2-甲基丙氧基羰氧基甲基)-雜環戊烷(6)之製備
使用方法B及氯甲酸異丁酯,將化合物 1 轉化成化合物 6 (無色固體,產率99%)。1HNMR(200MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.98(s,2H),6.45-6.40(dd,1H),5.70-5.57(tt,1H),5.49-5.44(d,1H),4.55-4.45(m,2H),4.40-4.36(m,1H),3.93-3.91 (d,2H),1.96-1.89(m,1H),1.50(s,9H),0.92-0.90(d,6H)。
(2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯嘌呤-9-基)-4-氟-2-(2-甲基丙氧基羰氧基甲基)-雜環戊烷-3-醇(7)之製備
使用方法C,將化合物 6 轉化成化合物 7 (無色固體,產率74%)。1HNMR(200MHz,DMSO-d6)δ8.23-8.22(d,1H),7.97(s,2H),6.45-6.36(dd,1H),6.22-6.20(d,1H),5.45-5.15(tt,1H),4.60-4.43(m,3H),4.12-3.90(m,3H),1.99-1.85(m,1H),0.92-0.89(d,6H)。
實施例4
(2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯嘌呤-9-基)-3-第三-丁基氧基羰氧基-4-氟-2-(戊基氧基羰氧基甲基)-雜環戊烷(8)之製備
使用方法B及氯甲酸戊酯,將化合物 1 轉化成化合物 8 (無色固體,產率94%)。1HNMR(200MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.97(s,2H),6.44-6.39(dd,1H),5.70-5.57(tt,1H),5.48-5.44(d,1H),4.54-4.44(m,2H),4.39-4.35(m,1H),4.13-4.10(t,2H),1.63-1.60(t,2H),1.50(s,9H),1.31-1.30(m,4H),0.89-0.85(t,3H)。
(2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯嘌呤-9-基)-3-第三-丁基氧基羰氧基-4-氟-2-(戊基氧基羰氧基甲基)-雜環戊烷-3-醇(9)之製備
使用方法C,將化合物 8 轉化成化合物 9 (無色固體,產率66%)。1HNMR(200MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,1H),7.96(s,2H),6.45-6.35(dd,1H),6.22-6.19(d,1H),5.45-5.14(tt,1H),4.60-4.42(m,3H),4.14-4.07(m,3H),1.64-1.57(t,2H),1.32-1.25(m,4H),0.90-0.87(t,3H)。
實施例5
(2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯嘌呤-9-基)-3-第三-丁基氧基羰氧基-4-氟-2-(己基氧基羰氧基甲基)-雜環戊烷(10)之製備
使用方法B及氯甲酸己酯,將化合物 1 轉化成化合物 10 (無色固體,產率76%)。1HNMR(200MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),7.96(s,2H),6.44-6.39(dd,1H),5.70-5.57(tt,1H),5.48-5.43(d,1H),4.53-4.44(m,2H),4.38-4.36(m,1H),4.12-4.09(t,2H),1.61-1.58(t,2H),1.49(s,9H),1.30-1.23(m,6H),0.87-0.84(t,3H)。
(2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯嘌呤-9-基)-3-第三-丁基氧基羰氧基-4-氟-2-(己基氧基羰氧基甲基)-雜環戊烷-3-醇(11)之製備
使用方法C,將化合物 10 轉化成化合物 11 (無色固體,產率66%)。1HNMR(200MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H).7.96(s,2H),6.45-6.35(dd,1H),6.22-6.20(d,1H),5.42-5.16(tt,1H),4.57-4.44(m,3H),4.14-4.11(m,3H),1.60(s,2H),1.27(s,6H),0.86(s,3H)。
實施例6
(2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯嘌呤-9-基)-3-第三-丁基氧基羰氧基-4-氟-2-(庚基氧基羰氧基甲基)-雜環戊烷 (12)之製備
使用方法B及氯甲酸庚酯,將化合物 1 轉化成化合物 12 (無色固體,產率88%)。1HNMR(200MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H).7.96(s,2H),6.44-6.39(dd,1H),5.70-5.57(tt,1H),5.48-5.43(d,1H),4.54-4.44(m,2H),4.39-4.34(m,1H),4.13-4.09(t,2H),1.61-1.58(t,2H),1.49(s,9H),1.31-1.22(m,8H),0.87-0.84(t,3H)。
(2R,3R,4S,5R)-5-(6-胺基-2-氯嘌呤-9-基)-3-第三-丁基氧基羰氧基-4-氟-2-(庚基氧基羰氧基甲基)-雜環戊烷-3-醇(13)之製備
使用方法C,將化合物 12 轉化成化合物 13 (無色固體,產率50%)。1HNMR(200MHz,DMSO-d6)δ8.23-8.22(d,1H),7.96(s,2H),6.45-6.35(dd,1H),6.23(s,1H),5.44-5.14(tt,1H),4.59-4.42(m,3H),4.14-4.07(m,3H),1.63-1.56(t,2H),1.25(s,8H),0.89-0.82(t,3H)。
實施例7. 使用人類血漿進行之活體外代謝轉化分析
將濃度為15μg/mL之代表性化合物(實施例1,化合物 3 )與人類血漿(購自Innovative Research)於37℃水浴中進行培養,並於培養後之第0、10、30及60分鐘時採樣,先以25μL之三氟乙酸終止反應,然後於4℃下以25,000g離心3分鐘。將上清液收集,並使用HPLC偵測氯法拉濱是否形成。圖1說明於37℃下進行培養的分析結果。
結果顯示,經過與人類血漿在37℃下培養60分鐘後,觀察到化合物 3 被消耗,並形成氯法拉濱為其代謝物。
實施例8. 使用人類U-937淋巴瘤細胞系進行之活體外抗-增生分析
選取代表性化合物(實施例1,化合物 3 ),以範圍從 10μM至0.005μM之各種濃度,進行其對抗U-937淋巴瘤細胞株(取自生物資源收集和研究中心(Bioresource Collection and Research Center))之抗腫瘤增生活性測試。將腫瘤細胞於37℃、5% CO2之條件,於濕化大氣下與各種濃度的化合物 3 進行72小時培養反應。於培養完成後,利用CellTiter 96水性非放射性細胞增生分析(Promega)檢測腫瘤細胞存活率。結果發現,化合物 3 能有效抑制U-937淋巴瘤細胞的增生,其IC50值為0.082±0.003μM。
雖然前述說明書已舉出並詳述多種不同的實施範例,使得本發明所屬領域具通常知識者可以很容易地了解本發明的本質及特徵。然而應了解,在不脫離其發明精神和範圍的情況下,本發明亦可以從前述的描述再經過某些變化和修改,而使其更適用於各種用途和條件。因此,本說明書及其所述之申請專利範圍應為示範用途,而非以任何方式限制本發明之範圍。
Claims (11)
- 如請求項1所述之化合物,其中R2為H。
- 如請求項1或2所述之化合物,其中R3為烷基。
- 一種用於治療癌症之醫藥組成物,其包含治療上有效量之如請求項1所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽類,及醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑。
- 如請求項4所述之醫藥組成物,其中R2為H。
- 如請求項4或5所述之醫藥組成物,其中R3為烷基。
- 如請求項4所述之醫藥組成物,其中該癌症為白血病、淋巴癌、骨髓增生不良徵候群、乳癌或胰臟癌。
- 如請求項4所述之醫藥組成物,其進一步包含一抗癌藥。
- 如請求項8所述之醫藥組成物,其中該抗癌藥為一種化學治療藥劑、標靶治療藥劑、放射治療藥劑或其混合物。
- 如請求項8所述之醫藥組成物,其中該抗癌藥係選自由阿糖胞苷(cytarabine)、地西他濱(decitabine)、氟達拉賓(fludarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、卡培他濱 (capecitabine)、索拉非尼(sorafenib)、伊達比星(idarubicin)、多柔比星(daunorubicin)、白消安(busulfan)、依托伯苷(etoposide)、米托蒽醌(mitoxantrone)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、賽替派(thiopeta)、苯達莫司汀(bendamustine)、馬法蘭(melphalan)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、恩替諾特(entinostat)、地塞美松(dexamethasone)、甲胺蝶呤(methotrexate)、萊那杜胺(lenalidomide)、托泊替康(topotecan)、特癌適(temsirolimus)、利妥昔單抗(rituximab)、阿萊組單抗(alemtuzumab)、非格司亭(filgrastim)、依帕珠單抗(epratuzumab)及抗胸腺球蛋白(thymoglobulin)所組成之組群。
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Non-Patent Citations (1)
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Hammer,et al." Ether, carbonate and urethane deoxynucleoside derivatives as prodrugs", Acta Chemica Scandinavica (1996), 50(7), 609-622. * |
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