TWI694067B - 經氯苯取代之氮雜芳基化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供在抑制癌細胞生長中具有活性及對正常細胞具有低毒性之一系列經氯苯取代之氮雜芳基化合物。特別地，本發明之化合物對膀胱癌及肝癌具有較強的抑制作用。

Description

經氯苯取代之氮雜芳基化合物
本發明係關於一系列抗癌化合物及其醫藥製劑以及其使用方法。特定言之，本發明提供具有抗癌活性之經氯苯取代之氮雜芳基化合物。
癌症為身體部分中之細胞經歷失控生長之疾病，其為最危及生命之疾病中之一者。目前主要藉由將手術療法與放射療法及/或化學療法組合來治療此疾病。儘管新穎的手術技術之最近發展及新穎的抗癌劑之發現，但除一些癌症類型以外，癌症之現有治療具有不充分改良之後果。特定言之，尚未研發出用於治療膀胱癌之靶向療法之藥物，且靶向肝癌之藥物索拉非尼(sorafenib)無法為大多數患者提供良好治療功效。US8759517 B2提供適用於治療蛋白激酶依賴性疾病之嘧啶基芳基脲衍生物。WO 2013144339係關於用於治療纖維母細胞生長因子受體介導病症之3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲或其醫藥學上可接受之鹽或溶合物或包含其之醫藥組合物。
然而，仍需要提供用作治療癌症及其他疾病之治療劑的化合物。
本發明之一個態樣為提供具有下式(I)之化合物：
Figure 105122966-A0305-02-0004-2
 或其互變異構體、立體異構體或對映異構體，或其溶合物、前藥或醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣為提供含有式(I)化合物之醫藥組合物。
又一態樣為提供用於抑制、預防或治療癌症之方法，該方法包含向有需要之細胞或個體投與式(I)化合物。
圖1A及圖1B展示MPT0L145抑制FGFR信號傳遞且對FGFR活化之癌細胞株發揮抗生長作用。A.MPT0L145對膀胱癌細胞之存活率之作用。用所指示濃度之MPT0L145處理RT-112、RT4及T24細胞72h。藉由MTT分析評定細胞存活率。資料經表述為均值±標準差(與對照組相比，***P<0.001)。B.MPT0L145相對於正常細胞具有較低毒性。用所指示濃度之MPT0L145處理HUVEC 72小時且藉由MTT分析檢驗存活率。資料經表述為均值±標準差(與對照組相比，***P<0.001)。
圖2A至圖2D展示在RT-112細胞中藉由MPT0L145抑制FGFR信號傳遞。A.用所指示濃度之MPT0L145及BGJ-398處理RT-112細胞1h且經由西方墨點法檢測經磷酸化之FGFR1、FGFR3及FRS2之位準。(B至D).MPT0L145對FGFR下游信號傳遞之作用。用所指示濃度之MPT0L145或BGJ-398處理細胞1h(B.)、4h(C.)及8h(D.)。藉由所指示抗體使蛋白質溶胞物經受西方墨點法分析。
圖3A至圖3D展示MPT0L145對細胞週期分佈之作用。A.用MPT0L145(4HM)、BGJ-398(4HM)及太平洋紫杉醇(Paclitaxel)(0.1 HM)處理RT-112細胞持續所指示時間，且經由流式細胞測量術分析細胞週期分佈。(CTL：對照組，145：MPT0L145，398：BGJ-398，Tax：太平洋紫杉醇)B.將RT-112細胞暴露於所指示濃度之MPT0L145及BGJ-398(8HM)中24h並經受流式細胞測量術。C.MPT0L145對細胞週期調節蛋白之作用。用不同濃度之MPT0L145處理RT-112細胞24h並經受西方墨點法。D.用MPT0L145及太平洋紫杉醇處理RT-112細胞72h。經由檢測裂解卡斯蛋白酶-3及PARP來評定細胞凋亡。
圖4A及圖4B展示A549細胞中之細胞存活率結果(A)及CI值結果(B)。
圖5A及5B展示Panc1細胞中之細胞存活率結果(A)及CI值結果(B)。
本發明提供在抑制癌細胞生長中具有活性及對正常細胞具有低毒性之一系列經氯苯取代之氮雜芳基化合物。特定言之，本發明之該等化合物對膀胱癌及肝癌具有較強的抑制作用。
在本文中未特定地定義之術語應根據將藉由本領域中熟習此項技術者根據本發明及上下文賦予其之涵義來理解。然而，如本說明書中所使用，除非相反說明，否則以下術語具有指定之含義且將遵守以下慣例。
術語「一(a)」及「一(an)」係指一或多個。
本文中之術語「疾病(disease)」及「病症(disorder)」可互換地使用。
術語「治療(treatment)」及「治療(treating)」涵蓋預防性(亦即，預防)或治療性(亦即，治癒性及/或緩解性)治療兩者。因此術語「治療(treatment)」及「治療(treating)」包含對具有已發展之該病狀，尤其呈明顯形式之患者之治療性治療。治療性治療可為對症治療以便減 輕特定病症之症狀，或可為病因治療以便逆轉或部分逆轉病症之病狀或阻止或減緩疾病之發展。因此，本發明之該等化合物、組合物及方法可用於(例如)在一段時間內以及長期療法的治療性治療。此外，術語「治療(treatment)」及「治療(treating)」包含預防性治療，亦即治療有發展為上文所提及之病況的風險之病患，由此降低該風險。
術語「治療有效量」意謂(i)治療或預防特定疾病或病狀，(ii)減輕、改善或消除特定疾病或病狀之一或多個症狀，或(iii)預防或延緩本文中所描述之特定疾病或病狀之一或多個症狀之發病的本發明之化合物之量。
如本文中所使用，術語「經取代」意謂所指定之原子、基團或部分上之任一個或多個氫由自所指示群組選出者替換，其限制條件為不超出原子之正常價態且取代產生可接受地穩定化合物。
本文中所採用之術語「醫藥學上可接受」係指在醫療判斷之範疇內適合用於與人類及動物之組織接觸且無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比率相匹配之彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文所使用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物之衍生物，其中母體化合物藉由製得其酸鹽或鹼鹽而改質。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺、吡啶、嘧啶及喹唑啉)之礦物質或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼性或有機鹽；及其類似物。
如本文中所使用，術語「立體異構體」為用於僅個別分子之原子在空間中取向不同的該等個別分子之所有異構體的通用術語。其包括對映異構體及具有不為彼此之鏡像之多於一個對掌性中心的化合物之異構體(非對映異構體)。
術語「對掌性中心」係指與四個不同基團連接之碳原子。
術語「對映異構體」及「對映異構」係指不能疊加於其鏡像上且因此為光學活性之分子，其中對映異構體在一個方向上旋轉偏光之平面且其鏡像化合物在相反方向上旋轉偏光之平面。
術語「外消旋」係指為光學無活性的對映異構體之等效部分之混合物。
術語「分解」係指分子之兩個對映異構形式中之一者之分離或濃縮或耗盡。
如本文中所使用，鹵基或鹵素係指氟基、氯基、溴基或碘基。
如本文所使用，術語「烷基」係指含有指定數目之碳原子的直鏈或分支鏈烴鏈。舉例而言，「C1-C6烷基」係選自具有自1至6個碳原子之直鏈及分支鏈無環烴。代表性直鏈C1-C6烷基基團包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基及-正己基。代表性分支鏈C1-C6烷基包括-異丙基、-第二丁基、-異丁基、-第三丁基、-異戊基、-新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基及3,3-二甲基丁基。
如本文中所使用，術語「烯基」係指含有指定數目之碳原子及一或多個雙鍵的直鏈或分支鏈烴鏈。舉例而言，「C2-C6烯基」係選自具有2至6個碳原子且包括至少一個碳-碳雙鍵之直鏈及分支鏈無環烴。代表性直鏈及分支鏈C2-C6烯基基團包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-異丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2,3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、2-己烯基及3-己烯基。
如本文中所使用，「C2-C6炔基」係選自具有2至6個碳原子且包括 至少一個碳-碳三鍵之直鏈及分支鏈無環烴。代表性直鏈及分支鏈C2-C6炔基包括-乙炔基、-丙炔基、-1-丁醯基、-2-丁醯基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-4-戊炔基、-1-己炔基、-2-己炔基及-5-己炔基。
如本文中所使用，「環烷基」係指選自C3-C12環烷基之基團，且較佳地C3-8環烷基。典型的環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基及環壬基。
如本文中所使用，術語「烷氧基」係指含有指定數目之碳原子的直鏈或分支鏈烷氧基。舉例而言，C1-6烷氧基意謂含有至少1個且至多6個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基。如本文中所使用之「烷氧基」之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基、戊氧基及己氧基。連接點可位於氧或碳原子上。
如本文中所使用，術語「烷硫基(亦稱為烷基硫基)」係指直鏈或分支鏈烷基(較佳地具有1至6個碳原子，例如1個至4個碳原子(C1-C6-烷硫基))，其經由硫原子在烷基中之任何鍵處結合至分子之其餘部分。C1-C4-烷硫基之實例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、第二丁硫基、異丁硫基及第三丁硫基。除C1-C4-烷硫基所提及者外，C1-C6-烷硫基之實例包括1-戊硫基、2-戊硫基及3-戊硫基、1-己硫基、2-己硫基及3-己硫基及其位置異構體。
如本文中所使用，術語「烷氧基烷基」係指基團-alk1-O-alk2，其中alk1為烷基或烯基且alk2為烷基或烯基。
如本文中所使用，術語「烷胺基」係指基團-NRR'，其中R為烷基且R'為氫或烷基。
如本文中所使用，「芳基」係指選自C6-14芳基，特別是C6-10芳基之基團。典型的C6-14芳基包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁 基、二苯基、伸聯苯基及茀基。
如本文中所使用，「雜芳基」係指具有自5至14個環原子之基團；在環狀陣列中共享6Pi、10Pi或14Pi電子；且含有碳原子及1、2或3個氧、氮及/或硫雜原子。雜芳基之實例包括吲唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基、三嗪基、氮雜卓基、噁氮呯基、嗎啉基、噻環氮己三烯基、二氮呯基、噻唑啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、苯并噻吩基、噁唑并吡啶基、苯并呋喃基、喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、苯并噻唑基、鄰苯二醯亞胺基、苯并呋喃基、苯并二氮呯基、吲哚基、茚滿基、氮雜吲唑基、去氮嘌呤基(deazapurinyl)及異吲哚基。
如本文中所使用，術語「治療有效量」意指可有效地改善或預防症狀之活性劑或試劑之組合之量。尤其根據本文所提供之詳細揭示內容，治療有效量之判定完全屬於熟習此項技術者之能力範圍內。
在一個態樣中，本發明提供具有下式(I)之化合物：
Figure 105122966-A0305-02-0009-137
其中X為C、N、O或S；R1為環烷基；未經鹵基、羰基、羥基、胺基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷胺基或具有選自由N、O及S組成之群之1至3個雜原子之雜芳基取代或經其取代的芳 基；未經鹵基、羰基、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷胺基或具有選自由N、O及S組成之群之1至3個雜原子之雜芳基取代或經其取代的雜烷基；或NR7R8，其中R7及R8各自獨立地選自由H、硝基、胺基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基組成之群，其中烷基、烯基、炔基、芳基及雜芳基各自獨立地由具有選自由N、O及S組成之群之1至3個雜原子之雜芳基取代及由烷基、烯基或炔基或烷氧基取代；R2為未經鹵基、羥基、胺基、硝基、氰基、烷基、烯基或炔基取代或經其取代之H、鹵基、羰基、羥基、胺基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基或芳基；及R3及R4各自獨立地選自由以下組成之群：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基或烷胺基；及R5及R6各自獨立地選自H、鹵基、羰基、羥基、胺基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基；其中上文所提及之雜芳基未經鹵基、羰基、羥基、胺基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷胺基或芳基取代或經其取代；或其互變異構體或立體異構體，或其溶劑合物、前藥或醫藥學上可接受之鹽。
在式(I)之一些實施例中，鹵基為F、Cl或Br；烷基為C1-10烷基，較佳地C1-6烷基或C1-4烷基；烯基為C2-10烯基，較佳地C2-6烯基；炔基為C2-10炔基，較佳地C2-6炔基；烷氧基為C1-10烷氧基，較佳地C1-6烷氧基或C1-4烷氧基；芳基為5員或6員芳基，較佳地苯基；及雜芳基為5員或6員雜芳基且具有選自由N、O及S組成之群之1至3個雜原子。
在式(I)之一些實施例中，X為C；R1為未經鹵基、氰基、硝基、具有選自由N、O及S組成之群之1至3個雜原子之C1-10烷氧基或C5-12雜 芳基取代或經其取代及未經C1-10烷基取代或經其取代之苯基；或未經具有選自由N、O及S組成之群之1個至3個雜原子取代或經其取代之雜芳基；R2為H；R3及R4各自獨立地為C1-10烷基；及R5及R6各自獨立地為H或C1-10烷基。較佳地，X為C；R1為苯基、C1-10烷基哌嗪基苯基、C1-10烷氧基苯基、鹵苯基、氰苯基、硝基苯基、呋喃基或吡啶基。更佳地，X為C；R1為(4-乙基哌嗪基-1-基)苯基、苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-氰苯基、硝基苯基、2-呋喃基、3-吡啶基或4-吡啶基。更佳地，R1為苯基、(4-乙基哌嗪基-1-基)苯基、苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-氰苯基、硝基苯基、2-呋喃基、3-吡啶基或4-吡啶基；R2為H；R3及R4各自獨立地為CH3；及R5及R6各自獨立地為H或C1-10烷基。
在式(I)之一些其他實施例中，X為C或N；R1為NR7R8，其中R7及R8各自獨立地選自由以下組成之群：H、經未經C1-10烷基取代或經其取代之6員雜芳基取代之C1-10烷基；經具有選自由N、O及S組成之群之1至3個雜原子之6員雜芳基取代及經C1-10烷基取代之苯基；R2為H、鹵基或苯基；R3及R4各自獨立地為C1-10烷基；及R5及R6各自獨立地為H或C1-10烷基。較佳地，X為C或N；R1為NR7R8，其中R7為C1-10烷基哌嗪基苯基、哌啶基C1-10烷基、C1-10烷基哌嗪基C1-10烷基或C1-10烷基哌嗪基羰基苯基及R8為H；R2為H、鹵基或苯基；R3及R4各自獨立地為C1-10烷基；及R5及R6各自獨立地為H或C1-10烷基。更佳地，X為C或N；R1為NR7R8，其中R7為乙基哌嗪基苯基、甲基哌嗪基乙基或乙基哌嗪基羰基苯基及R8為H；R2為H、苯基或Cl；R3及R4各自獨立地為C1-10烷基；及R5及R6各自獨立地為H或C1-10烷基。
在式(I)之一些實施例中，該等化合物包括(但不限於)以下：1-(6-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲基-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲； 1-(6-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-2-苯基嘧啶-4-基)-1-甲基-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲；1-(4-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-1-甲基-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲；1-(4-氯-6-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-1-甲基-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲；1-甲基-1-(6-((2-(哌啶-1-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲；1-甲基-1-(6-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲；1-(6-((4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲基-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲；1-(6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-4-基)-1-甲基-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲；1-甲基-1-(6-苯基嘧啶-4-基)-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲；1-(6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)-1-甲基-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲；1-(6-(4-氟苯基)嘧啶-4-基)-1-甲基-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲；1-(6-(4-氯苯基)嘧啶-4-基)-1-甲基-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲；1-(6-(4-氰苯基)嘧啶-4-基)-1-甲基-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲；1-(6-(3-氰苯基)嘧啶-4-基)-1-甲基-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲； 1-甲基-1-(6-(3-硝基苯基)嘧啶-4-基)-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲；1-(6-(呋喃-2-基)嘧啶-4-基)-1-甲基-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲；1-甲基-1-(6-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲；及1-甲基-1-(6-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲；或其互變異構體或立體異構體，或其溶劑合物、前藥或醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明之化合物為1-(4-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-1-甲基-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲，
Figure 105122966-A0305-02-0013-81
可鑒於本發明使用熟習此項技術者已知之方法來製備本發明之化合物。舉例而言，可如以下流程中所展示來製備本發明之較佳化合物：
Figure 105122966-A0305-02-0014-5
Figure 105122966-A0305-02-0014-8
Figure 105122966-A0305-02-0015-9
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑。當用作醫藥時，通常以醫藥組合物形式投與本發明之化合物。此等組合物可以醫藥領域中熟知之方式來製備且包含至少一種活性化合物。一般而言，以醫藥學上有效量投與本發明之化合物。實際上投與之化合物之量將通常由醫師鑒於相關情形確定，該等相關情形包括所治療之病狀、所選擇之投與途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及其類似者。
在一個實施例中，化合物以可有效地達成其預期治療性目的之量存在於組合物中。儘管個別需要可變化，但每一種化合物之有效量之最佳範圍的確定在本領域之技術內。通常，該等化合物可每天以哺乳動物之每公斤體重約0.1mg至約100mg之劑量或等效量之其醫藥學上可接受之鹽、前藥或溶合物經口投與哺乳動物(例如，人類)以治療、預防或改善具體病症。較佳地，每天以哺乳動物之每公斤體重約 0.1mg至約90mg、約0.1mg至約80mg、約0.1mg至約70mg、約0.1mg至約60mg、約0.1mg至約50mg、約0.1mg至約40mg、約0.1mg至約30mg、約0.1mg至約20mg、約0.1mg至約10mg、約0.1mg至約5mg、約0.5mg至約100mg、約0.5mg至約90mg、約0.5mg至約80mg、約0.5mg至約70mg、約0.5mg至約60mg、約0.5mg至約50mg、約0.5mg至約40mg、約0.5mg至約30mg、約0.5mg至約20mg、約0.5mg至約10mg、約0.5mg至約5mg、約1mg至約100mg、約1mg至約90mg、約1mg至約80mg、約1mg至約70mg、約1mg至約60mg、約1mg至約50mg、約1mg至約40mg、約1mg至約30mg、約1mg至約20mg、約1mg至約10mg、約5mg至約100mg、約5mg至約90mg、約5mg至約80mg、約5mg至約70mg、約5mg至約60mg、約5mg至約50mg、約5mg至約40mg、約5mg至約30mg、約5mg至約20mg、約5mg至約10mg、約10mg至約100mg、約20mg至約100mg、約30mg至約100mg、約40mg至約100mg、約50mg至約100mg、約60mg至約100mg、約70mg至約100mg、約80mg至約100mg、約5mg至約90mg、約10mg至約90mg、約10mg至約80mg、約10mg至約70mg、約10mg至約60mg、約10mg至約50mg、約10mg至約40mg、約10mg至約30mg、約20mg至約90mg、約20mg至約80mg、約20mg至約70mg、約20mg至約60mg、約20mg至約50mg、約20mg至約40mg、約30mg至約90mg、約30mg至約80mg、約30mg至約70mg、約30mg至約60mg、約30mg至約50mg、約40mg至約90mg、約40mg至約80mg、約40mg至約60mg、約50mg至約90mg、約50mg至約80mg、約50mg至約70mg之劑量範圍或等效量之其醫藥上可接受鹽、前藥或溶合物投與。投與哺乳動物之本發明之化合物的適用口服劑量為哺乳動物之每公斤體重約5mg至約100mg(較佳的劑量如上文所描述)或等效量之其醫藥學上可接受之 鹽、前藥或溶合物。對於肌肉內注射，劑量通常為約口服劑量之一半。
單位口服劑量可包含約0.1mg至約100mg，且較佳地約1mg至約80mg之化合物。每天可(例如)以一或多個錠劑或膠囊投與單位劑量一或多次，每一錠劑或膠囊含有約0.01mg至約50mg之化合物或等效量之其醫藥學上可接受之鹽、前藥或溶合物。
本發明之醫藥組合物可藉由多種途徑投與，包括經口、經直腸、經皮、皮下、關節內、靜脈內、肌肉內及鼻內。根據遞送之預期途徑，本發明化合物較佳地經調配為可注射或口服組合物。
用於經口投與之組合物可採取散裝液體溶液或懸浮液或散裝粉末之形式。然而，該等組合物更常見地以單位劑型存在以便於精確給藥。術語「單位劑型」係指適用作人類個體及其他哺乳動物之單位劑量的實體離散單位，每一單位含有經計算以產生所需治療作用的預定量之活性物質，其與合適的醫藥賦形劑、媒劑或載劑結合。典型的單位劑型包括液體組合物之預填充、預量測安瓿或注射器或在固體組合物情形中之丸劑、錠劑、膠囊或其類似物。
本發明的範疇內之醫藥組合物包括本發明之化合物與醫藥學上可接受之載劑組合之所有組合物。在一較佳實施例中，化合物以有效達成其預期治療性目的之量存在於組合物中。儘管個別需要可變化，但各化合物之有效量之最佳範圍之確定在本領域之技術內。
本發明之化合物及/或醫藥組合物可適用於與一或多種第二治療劑組合，且例示性醫藥組合物可包括或不包括本文中所描述之一或多種第二治療劑中之任一者，特定言之，適合於治療及/或預防此前已呈現之病況及疾病之治療劑。舉例而言，在癌症治療中，第二治療劑可為有絲分裂抑制劑(諸如紫杉烷(taxane)(較佳地，太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇(docetaxel))、長春花生物鹼(vinca alkaloid)(較佳地，長春鹼 (vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)及長春瑞濱(vinorelbine))及滅必治(vepesid))；蒽環抗生素(anthracycline antibiotic)(諸如阿黴素(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、泛艾黴素(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)、瓦爾黴素(valrubicin)及米托蒽醌(mitoxantrone))；核苷類似物(諸如吉西他濱(gemcitabine))；EGFR抑制劑(諸如吉非替尼(gefitinib)及埃羅替尼(erlotinib))；葉酸抗代謝物(諸如三甲氧苄二胺嘧啶、乙胺嘧啶及培美曲唑)；順鉑(cisplatin)及卡鉑(carboplatin)。可包括或不包括於例示性化合物及/或例示性醫藥組合物中之第二治療劑之實例可包括(但不限於)他莫昔芬(tamoxifen)、紫杉醇、長春鹼、依託泊苷(etoposide)(VP-16)、阿德力黴素(adriamycin)、5-氟脲嘧啶(5FU)、喜樹鹼(camptothecin)、放射菌素-D、絲裂黴素C、康柏斯達汀(combretastatin)，更特別地多西紫杉醇(docetaxel)(紫杉德(taxotere))、順鉑(CDDP)、環磷醯胺、阿黴素、甲胺喋呤、太平洋紫杉醇及長春新鹼及其衍生物及前藥。
其他適用之例示性第二治療劑包括干擾DNA複製、有絲分裂、染色體分離及/或微管蛋白活性之化合物。此等化合物包括阿德力黴素(亦稱為阿黴素)、依託泊苷、維拉帕米(verapamil)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、康柏斯達汀及其類似物。亦可使用破壞聚核苷酸前驅體之合成及保真性(fidelity)之藥劑。已經廣泛測試且容易獲得之藥劑特別適用。因此，較佳地在腫瘤組織中使用諸如5-氟尿嘧啶(5-FU)之藥劑，使得此劑特別適用於靶向腫瘤細胞。
在另一態樣中，本發明提供一種用於抑制、預防或治療個體之癌症之方法，該方法包含向個體投與有效量的本發明之化合物及/或醫藥組合物。此方法包括以足以治療該病狀之量向個體投與本發明之化合物。舉例而言，該等癌症包括(但不限於)選自由以下組成之群：神經母細胞瘤、肺癌、膽管癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌、頭部及頸 部鱗狀細胞癌、鱗狀細胞子宮頸癌、淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌、結腸癌、子宮頸癌、膽囊癌、前列腺癌、乳癌、睪丸生殖細胞腫瘤、結腸直腸癌、神經膠質瘤、甲狀腺癌、基底細胞癌、腸胃基質癌、肝母細胞瘤、子宮內膜癌、卵巢癌、胰臟癌、腎細胞癌、卡波西氏(Kaposi's)肉瘤、慢性白血病、肉瘤、直腸癌、咽喉癌、黑素瘤、結腸癌、膀胱癌、肥胖細胞瘤、乳房癌、乳腺癌、咽部鱗狀細胞癌、睪丸癌、腸胃癌、肝癌、胃癌、骨髓瘤及泌尿上皮癌(urothelial cancer)。較佳地，該癌症為膀胱癌及肝細胞癌。本發明之化合物及醫藥組合物可用作FGFR抑制劑，且因此在FGFR活化之癌症之治療或預防中有效。因此，本發明提供一種用於抑制、預防或治療個體中FGFR活化之癌症之方法，該方法包含向個體投與有效量之本發明之化合物。
對於經口投藥，本發明之適合的醫藥組合物包括粉劑、顆粒、丸劑、錠劑、口含錠、咀嚼片、膠劑及膠囊以及液體、糖漿劑、懸浮液、酏劑及乳液。此等組合物亦可包括抗氧化劑、增味劑、防腐劑、懸浮劑、增稠劑及乳化劑、著色劑、調味劑及其他醫藥學上可接受之添加劑。經口投藥之調配物可調配為速釋或緩釋，其中緩釋包括經延遲、持續、經脈衝、受控、靶向及程控釋放。
對於不經腸投藥，本發明之化合物及醫藥組合物係經由靜脈內、動脈內、腹膜內、肌肉內、皮下或其他注射或注入直接地投與至血流中、至肌肉中或至內部器官中。可在水性注射溶液中製備不經腸調配物，其可含有除本發明之化合物以外之緩衝劑、抗氧化劑、抑菌劑、鹽、碳水化合物及通常在此等溶液中所採用之其他添加劑。不經腸投藥可為速釋或緩釋(諸如注射或植入積存)。
本發明之化合物及醫藥組合物亦可為局部、(內部)經皮或透皮投與至皮膚或黏膜。典型的調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳 膏、軟膏、敷料、泡沫劑、皮膚貼片、粉片、植入劑及微乳劑。本發明之化合物亦可諸如藉由乾粉、氣溶膠噴霧或作為滴劑經由吸入或滴鼻投藥而投與。本發明之例示性化合物及組合物之其他投藥途徑包括陰道內及經直腸(藉助於栓劑、子宮托或灌腸劑)、經眼及耳。
以下實例出於說明本發明之目的而給出且不應被視為限制本發明之範疇或精神。
實例 實例1 2,4-二氯-1,3,5-三嗪(81)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0020-82
將78(3.0g，33.70mmol)之混合物溶解於H2O(13ml)中且接著在-78℃下添加至充滿濃HCl(15ml)之另一燒瓶中。在-78℃下攪拌所得混合物15min，接著加熱至-35℃持續15min。接著，將混合物冷卻至0℃且過濾以產生沈澱劑。在室溫下取充滿DM(10ml)之另一燒瓶並在0℃下將POCl3(1.84ml，19.71mmol)及DMF(1.53ml，19.71mmol)添加至該燒瓶中。在攪拌片刻之後，將所得混合物分批添加至以上沈澱劑中並接著在室溫下攪拌隔夜。藉由水淬滅反應並接著藉由乙酸乙酯(30ml×3)萃取混合物。藉由矽膠(乙酸乙酯：正己烷=1：4，Rf=0.63)急驟管柱純化殘餘物以得到呈白色固體狀之81(0.64g，13.13%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.90(s,1H)。
實例2 6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(83)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0020-83
將79(0.50g，3.36mmol)及IPA(1.5ml)之混合物攪拌片刻並接著在0℃下向其中添加含2M甲胺之THF(4.2ml，8.40mmol)。在攪拌隔夜下將所得混合物返回至室溫。藉由水淬滅反應並接著藉由乙酸乙酯(30ml×3)萃取混合物。藉由矽膠(乙酸乙酯：正己烷=1：2，Rf=0.20)急 驟管柱純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之83(0.47g，97.43%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 2.95(d,J=5.1Hz,3H)、5.26(br,1H)、6.34(s,1H)、8.34(s,1H)。
實例3 6-氯-N-甲基-2-苯基嘧啶-4-胺(84)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0021-84
將80(0.25g，1.11mmol)及IPA(3ml)之混合物攪拌片刻並接著在0℃下向其中添加含2M甲胺之THF(1.39ml，2.78mmol)。在攪拌隔夜下將所得混合物返回至室溫。藉由水淬滅反應並接著藉由乙酸乙酯(30ml×3)萃取混合物。藉由矽膠(乙酸乙酯：正己烷=1：4，Rf=0.18)急驟管柱純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之84(0.22g，90.23%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 3.02(d,J=4.2Hz,3H)、5.09(br,1H)、6.26(s,1H)、7.42-7.46(m,3H)、8.35-8.37(m,2H)。
實例4 4-氯-N-甲基-1,3,5-三嗪-2-胺(85)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0021-86
將81(0.10g，0.67mmol)及IPA(3ml)之混合物攪拌片刻並接著在0℃下向其中添加含2M甲胺之THF(0.67ml，1.34mmol)。在攪拌隔夜下將所得混合物返回至室溫。藉由水淬滅反應並藉由乙酸乙酯(30ml×3)萃取混合物。藉由矽膠(乙酸乙酯：正己烷=1：1，Rf=0.50)急驟管柱純化殘餘物以得到呈淡白色固體狀之85(0.07g，72.27%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 3.03-3.06(m,3H)、5.71(br,1H)、8.36(d,J=42.0Hz,1H)。
實例5 4,6-二氯-N-甲基-1,3,5-三嗪-2-胺(86)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0022-17
在-78℃下將82(2.0g，10.85mmol)、DIPEA(3.78ml，21.70mmol)及THF(40ml)之混合物攪拌片刻，接著在攪拌1小時後在-78℃下向其中添加甲胺HCl(0.72g，10.85mmol)。藉由水淬滅反應並藉由二氯甲烷(30ml×3)萃取混合物。過濾殘餘物以得到呈白色固體狀之86(0.56g，28.83%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 3.08(d,J=5.1Hz,3H)、6.35(br,1H)。
實例6 N 4 -(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-N 6 -甲基嘧啶-4,6-二胺(87)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0022-87
將5(0.49g，2.39mmol)、H2O(0.75ml)及AcOH(3ml)之混合物與83(0.15g，3.13mmol)混合並回流隔夜。藉由飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應並藉由乙酸乙酯(30ml×3)萃取混合物。藉由矽膠(二氯甲烷：甲醇=9：1，Rf=0.25)急驟管柱純化殘餘物以得到呈淡橙色固體狀之87(0.60g，80.20%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、2.48(q,J=7.2Hz,2H)、2.64(t,J=5.1Hz,4H)、2.81(d,J=5.4Hz,3H)、3.22(t,J=5.1Hz,4H)、4.86(s,1H)、5.54(s,1H)、6.69(s,1H)、6.95(d,J=9.0Hz,2H)、7.18(d,J=8.7Hz,2H)、8.14(s,1H)。
實例7 N 4 -(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-N 6 -甲基-2-苯基嘧啶-4,6-二胺(88)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0022-88
將5(0.16g，0.77mmol)、H2O(0.4ml)及AcOH(1.6ml)之混合物與84(0.22g，1.00mmol)混合並接著回流隔夜。藉由飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應並藉由乙酸乙酯(30ml×3)萃取混合物。藉由矽膠(二氯甲烷：甲醇=9：1，Rf=0.35)急驟管柱純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之88(0.22g，73.54%)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ 1.16(t,J=7.5Hz,3H)、2.52(q,J=7.5Hz,2H)、2.66(t,J=5.0Hz,4H)、2.88(d,J=5.0Hz,3H)、3.25(t,J=5.0Hz,4H)、4.84(s,1H)、5.51(s,1H)、6.51(s,1H)、6.95(d,J=8.5Hz,2H)、7.23(d,J=8.5Hz,2H)、7.42-7.43(m,3H)、8.31-8.33(m,2H)。
實例8 N 2 -(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-N 4 -甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(89)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0023-90
將5(0.10g，0.48mmol)、DIPEA(0.08ml，0.48mmol)及EtOH(5ml)之混合物與85(0.07g，0.48mmol)混合並回流2.5小時。藉由飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應並藉由乙酸乙酯(30ml×3)萃取混合物。藉由矽膠(二氯甲烷：甲醇=9：1，Rf=0.28)急驟管柱純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之89(0.05g，33.24%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.13(t,J=7.2Hz,3H)、2.46(q,J=7.2Hz,2H)、2.62(t,J=5.1Hz,4H)、2.98(d,J=5.1Hz,3H)、3.19(t,J=5.1Hz,4H)、5.17-5.29(m,1H)、5.55(br,1H)、6.91(d,J=8.7Hz,2H)、7.37(d,J=8.1Hz,1H)、7.46(s,1H)、8.20(d,J=44.7Hz,1H)。
實例9 6-氯-N 2 -(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-N 4 -甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(90)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0024-21
將5(0.11g，0.56mmol)、DIPEA(0.10ml，0.56mmol)及乙腈(3ml)之混合物與86(0.10g，0.56mmol)混合並接著在室溫下攪拌隔夜。藉由飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應並藉由乙酸乙酯(30ml×3)萃取混合物。藉由矽膠(二氯甲烷：甲醇=15：1，Rf=0.18)急驟管柱純化殘餘物以得到呈棕色固體狀之90(0.06g，30.80%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.15(t,J=7.2Hz,3H)、2.51(q,J=7.2Hz,2H)、2.64(s,4H)、3.01(d,J=7.2Hz,3H)、3.22(t,J=5.4Hz,4H)、5.30(br,1H)、5.74(br,1H)、6.88-6.94(m,2H)、7.11(s,1H)、7.35(d,J=9.0Hz,1H)、7.37-7.48(s,1H)。
實例10 1-(6-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲基-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲(91)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0024-91
將14(0.25g，0.97mmol)及對二噁烷(7ml)之混合物與溶解於甲苯(3ml)中之三光氣(0.48g，1.61mmol)混合並接著攪拌且回流隔夜。直接地移除溶劑並將所得沈澱物溶解於甲苯(10ml)中。將87(0.25g，0.81mmol)添加至所得混合物中並攪拌且回流隔夜。藉由飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應並藉由乙酸乙酯(30ml×3)萃取混合物。藉由矽膠(二氯甲烷：甲醇=6：1，Rf=0.35)急驟管柱純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之91(0.10g，20.75%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.14(t,J=7.2Hz,3H)、2.49(q,J=7.2Hz,2H)、2.63(t,J=5.1Hz,4H)、3.26(t,J=5.4Hz,4H)、3.30(s,3H)、3.91(s,6H)、6.10(s,1H)、6.97(d,J=9.0Hz,3H)、7.20(d,J=9.0Hz,2H)、8.34(s,1H)、 12.76(s,1H)。
實例11 1-(6-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-2-苯基嘧啶-4-基)-1-甲基-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲(92)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0025-92
將14(0.20g，0.76mmol)及對二噁烷(7ml)之混合物與溶解於甲苯(3ml)中之三光氣(0.38g，1.26mmol)混合並接著攪拌且回流隔夜。直接地移除溶劑並將所得沈澱物溶解於甲苯(10ml)中。將88(0.25g，0.64mmol)添加至混合物中並攪拌且回流隔夜。藉由飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應並藉由乙酸乙酯(30ml×3)萃取混合物。藉由矽膠(二氯甲烷：甲醇=6：1，Rf=0.35)急驟管柱純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之92(0.04g，9.31%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.16(t,J=7.5Hz,3H)、2.51(q,J=7.2Hz,2H)、2.66(t,J=5.1Hz,4H)、3.27(t,J=5.1Hz,4H)、3.83(s,3H)、3.97(s,6H)、6.99(d,J=9.3Hz,2H)、7.49-7.56(m,3H)、7.67(d,J=9.0Hz,2H)、8.48-8.51(m,2H)、10.72(s,1H)。
實例12 1-(4-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-1-甲基-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲(93)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0025-93
將14(0.39g，1.52mmol)及對二噁烷(7ml)之混合物與溶解於甲苯(3ml)中之三光氣(0.75g，2.52mmol)混合並接著攪拌且回流隔夜。直接地移除溶劑並將所得沈澱物溶解於甲苯(10ml)中。將89(0.40g，1.28mmol)添加至混合物中並攪拌且回流隔夜。藉由飽和 NaHCO3(水溶液)淬滅反應並藉由乙酸乙酯(30ml×3)萃取混合物。藉由矽膠(二氯甲烷：甲醇=15：1，Rf=0.35)急驟管柱純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之93(0.12g，15.73%)。1H-NMR(500MHz,CDCl3+CD3OD)：δ 1.02(t,J=7.5Hz,3H)、2.37(q,J=7.5Hz,2H)、2.46-2.53(m,4H)、2.89-3.09(m,4H)、3.41(s,3H)、3.76(s,3H)、3.79(s,3H)、6.59-6.84(m,2H)、7.14-7.31(m,2H)、8.32(s,1H)。
實例13 1-(4-氯-6-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-1-甲基-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲(94)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0026-94
將14(0.26g，1.03mmol)及對二噁烷(7ml)之混合物與溶解於甲苯(3ml)中之三光氣(0.51g，1.71mmol)混合並接著攪拌且回流隔夜。直接地移除溶劑並將所得沈澱物溶解於甲苯(10ml)中。將90(0.30g，0.86mmol)添加至混合物中並接著攪拌且回流隔夜。藉由飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應並藉由乙酸乙酯(30ml×3)萃取混合物。藉由矽膠(二氯甲烷：甲醇=9：1，Rf=0.25)急驟管柱純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之94(0.04g，7.38%)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ 1.12(t,J=7.0Hz,3H)、2.46-2.62(m,6H)、2.97-3.24(m,4H)、3.53(s,3H)、3.90(s,6H)、6.65-6.95(br,2H)、7.04-7.46(m,2H)、11.50(s,1H)。
實例14 N 4 -甲基-N 6 -(2-(哌啶-1-基)乙基)嘧啶-4,6-二胺(95)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0026-96
將83(0.05g，0.35mmol)及正丁醇(2ml)之混合物與TEA(0.12ml，0.88mmol)及2-(哌啶-1-基)乙胺(0.05ml，0.35mmol)混合並接著 攪拌且回流隔夜。藉由矽膠(二氯甲烷：甲醇=15：1，Rf=0.15)急驟管柱純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之95(0.04g，48.56%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.47-1.49(m,4H)、1.57-1.59(m,3H)、2.70(d,J=5.1Hz,3H)、3.46(br,4H)、5.50(s,1H)、6.51(d,J=5.4Hz,1H)、7.94(s,1H)。
實例15 N 4 -甲基-N 6 -(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)嘧啶-4,6-二胺(96)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0027-98
在120℃下將83(0.05g，0.35mmol)及2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺(0.35g，2.45mmol)之混合物攪拌隔夜。藉由矽膠(二氯甲烷：甲醇=6：1，Rf=0.13)急驟管柱純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之96(0.02g，22.83%)。1H-NMR(500MHz,CD3OD)：δ 2.28(s,3H)、2.53(br,4H)、2.59(t,J=6.5Hz,2H)、2.80(s,3H)、3.29-3.36(m,2H)、5.39(s,1H)、7.87(s,1H)。
實例16 (4-乙基哌嗪-1-基)(4-((6-(甲胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)甲酮(97)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0027-29
將1-乙基哌嗪(0.10g，0.88mmol)及乙腈(3ml)之混合物與碳酸鉀(0.18g，1.32mmol)及4-硝基苯甲醯氯(0.16g，1.32mmol)混合並接著在室溫下攪拌4小時。藉由矽膠(二氯甲烷：甲醇=9：1，Rf=0.20)急驟管柱之純化殘餘物以得到產物。將10% Pd/C作為觸媒添加至以上產物及甲醇(5ml)之混合物中，並接著在室溫，氫氣下攪拌混合物2小時。過濾混合物以獲得濾過物並接著移除溶劑以獲得粗產物。將83(0.14g，0.95mmol)、H2O(0.5ml)及AcOH(2ml)之混合物添加至以上粗產 物中並接著攪拌且回流隔夜。藉由飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應並藉由乙酸乙酯(30ml×3)萃取混合物。藉由矽膠(二氯甲烷：甲醇=9：1，Rf=0.06)急驟管柱純化殘餘物以得到呈棕色固體狀之97(0.07g，28.17%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.07(t,J=5.1Hz,3H)、2.47(t,J=5.1Hz,6H)、2.78(s,3H)、3.62(br,4H)、5.77(s,1H)、7.32(d,J=5.4Hz,2H)、7.52(d,J=5.4Hz,2H)、8.04(s,1H)。
實例17 1-甲基-1-(6-((2-(哌啶-1-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲(98)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0028-100
將14(0.16g，0.61mmol)及對二噁烷(7ml)之混合物與溶解於甲苯(3ml)中之三光氣(0.30g，1.01mmol)混合並接著攪拌且回流隔夜。直接地移除溶劑並將所得沈澱物溶解於甲苯(10ml)中。將95(0.12g，0.51mmol)添加至混合物中並攪拌混合物且回流隔夜。藉由飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應並藉由乙酸乙酯(30ml×3)萃取混合物。藉由矽膠(二氯甲烷：甲醇=15：1，Rf=0.35)急驟管柱純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之98(0.06g，22.72%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.54(br,3H)、1.65(br,7H)、3.42(d,J=5.1Hz,3H)、3.67(br,4H)、3.90(d,J=5.1Hz,6H)、6.00(s,1H)、8.32(s,1H)、12.82(s,1H)。
實例18 1-甲基-1-(6-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲(99)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0028-102
將14(0.09g，0.33mmol)及對二噁烷(7ml)之混合物與溶解於甲苯(3ml)中之三光氣(0.16g，0.55mmol)混合並接著攪拌混合物且回流隔夜。直接地移除溶劑並將所得沈澱物溶解於甲苯(10ml)中。將96(0.07g，0.28mmol)添加至混合物中並接著攪拌混合物且回流隔夜。藉由飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應並藉由乙酸乙酯(30ml×3)萃取混合物。藉由矽膠(二氯甲烷：甲醇=9：1，Rf=0.20)急驟管柱純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之99(0.03g，20.11%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 2.67(s,3H)、2.52(t,J=5.1Hz,4H)、3.43(br,4H)、3.73(t,J=5.1Hz,4H)、3.90(s,6H)、6.01(s,1H)、8.33(m,1H)、12.77(s,1H)。
實例19 1-(6-((4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲基-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲(100)19-2370-2B之製備
Figure 105122966-A0305-02-0029-103
將14(0.36g，1.40mmol)及對二噁烷(7ml)之混合物與溶解於甲苯(3ml)中之三光氣(0.70g，2.32mmol)混合並接著攪拌混合物且回流隔夜。直接地移除溶劑並將所得沈澱物溶解於甲苯(10ml)中。將97(0.40g，1.18mmol)添加至混合物中並攪拌混合物且回流隔夜。藉由飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應並藉由乙酸乙酯(30ml×3)萃取混合物。藉由矽膠(二氯甲烷：甲醇=19：1，Rf=0.25)急驟管柱純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之100(0.01g，1.36%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.18(s,3H)、2.56(t,J=5.1Hz,6H)、3.41(s,3H)、3.81(m,4H)、3.92(br,1H)、6.34(s,1H)、7.03(s,5H)、7.47(s,1H)、8.47(s,1H)、12.60(s,1H)。
實例20 6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-N-甲基嘧啶-4-胺(101)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0030-34
將1-(4-溴苯基)哌嗪(0.15g，0.62mmol)及丙酮(5ml)之混合物與碳酸鉀(0.17g，1.24mmol)及乙基碘(0.08ml，1.00mmol)混合並接著在室溫下攪拌4小時。藉由矽膠(二氯甲烷：甲醇=9：1，Rf=0.43)急驟管柱純化殘餘物以獲得產物。將PdCl2dppf(0.04g，0.06mmol)、乙酸鉀(0.55g，5.58mmol)及聯硼酸頻哪醇酯(bispinacolatoboron)(0.71g，2.79mmol)添加至以上產物及對二噁烷(10ml)之混合物中並攪拌所得混合物且回流隔夜。藉由矽膠(二氯甲烷：甲醇=9：1，Rf=0.48)急驟管柱純化殘餘物以獲得產物。將PdCl2dppf(0.04g，0.06mmol)、乙酸鉀(0.55g，5.58mmol)及聯硼酸頻哪醇酯(0.71g，2.79mmol)添加至83(0.06g，0.41mmol)、H2O(1ml)及對-二噁烷(4ml)之混合物中，並接著攪拌所得混合物且回流隔夜。藉由飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應並藉由乙酸乙酯(30ml×3)萃取混合物。藉由矽膠(二氯甲烷：甲醇=19：1，Rf=0.19)急驟管柱純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之101(0.08g，65.61%)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ 1.16(t,J=7.0Hz,3H)、2.52(d,J=7.0Hz,2H)、2.65(s,4H)、3.00(d,J=5.0Hz,3H)、3.35(s,4H)、4.92(s,1H)、6.62(s,1H)、6.97(d,J=7.0Hz,2H)、7.93(d,J=9.0Hz,2H)、8.59(s,1H)。
實例21 N-甲基-6-苯基嘧啶-4-胺(102)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0030-36
將PdCl2dppf(0.14g，0.20mmol)、碳酸銫(1.27g，3.90mmol)及苯基
Figure 105122966-A0305-02-0030-125
酸(0.24g，1.95mmol)添加至83(0.28g，1.95mmol)、H2O (1.5ml)及對二噁烷(6ml)之混合物中並接著攪拌所得混合物且回流隔夜。藉由飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應並藉由乙酸乙酯(30ml×3)萃取混合物。藉由矽膠(乙酸乙酯：正己烷=1：2，Rf=0.30)急驟管柱純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之102(0.25g，69.21%)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)：δ 2.95(s,3H)、6.84(s,1H)、7.45-7.48(m,3H)、7.89(s,2H)、8.45(s,1H)。
實例22 6-(4-甲氧基苯基)-N-甲基嘧啶-4-胺(103)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0031-104
將PdCl2dppf(0.14g，0.20mmol)、碳酸銫(1.27g，3.90mmol)及4-甲氧基苯
Figure 105122966-A0305-02-0031-126
酸(0.30g，1.95mmol)添加至83(0.28g，1.95mmol)、H2O(1.5ml)及對二噁烷(6ml)之混合物中並接著攪拌所得混合物且回流隔夜。藉由飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應並藉由乙酸乙酯(30ml×3)萃取混合物。藉由矽膠(乙酸乙酯：正己烷=1：1，Rf=0.18)急驟管柱純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之103(0.30g，71.47%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 3.01(d,J=5.1Hz,3H)、3.86(s,3H)、5.04(s,1H)、6.64(s,1H)、6.98(d,J=9.0Hz,2H)、7.96(d,J=8.7Hz,2H)、8.61(s,1H)。
實例23 6-(4-氟苯基)-N-甲基嘧啶-4-胺(104)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0031-105
將PdCl2dppf(0.14g，0.20mmol)、碳酸銫(1.27g，3.90mmol)及4-氟基苯
Figure 105122966-A0305-02-0031-127
酸(0.27g，1.95mmol)添加至83(0.28g，1.95mmol)、H2O(1.5ml)及對二噁烷(6ml)之混合物中，接著攪拌所得混合物且回流隔夜。藉由飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應並藉由乙酸乙酯(30ml×3)萃 取混合物。藉由矽膠(乙酸乙酯：正己烷=1：2，Rf=0.15)急驟管柱純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之104(0.16g，40.38%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 3.02(d,J=5.1Hz,3H)、5.10(s,1H)、6.65(s,1H)、7.12-7.18(m,2H)、7.96-8.01(m,2H)、8.63(s,1H)。
實例24 6-(4-氯苯基)-N-甲基嘧啶-4-胺(105)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0032-107
將PdCl2dppf(0.14g，0.20mmol)、碳酸銫(1.27g，3.90mmol)及4-氯基苯
Figure 105122966-A0305-02-0032-128
酸(0.30g，1.95mmol)添加至83(0.28g，1.95mmol)、H2O(1.5ml)及對二噁烷(6ml)之混合物中並接著攪拌所得混合物且回流隔夜。藉由飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應並藉由乙酸乙酯(30ml×3)萃取混合物。藉由矽膠(乙酸乙酯：正己烷=1：2，Rf=0.06)急驟管柱純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之105(0.20g，46.69%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 3.02(d,J=5.1Hz,3H)、5.11(s,1H)、6.66(s,1H)、7.44(d,J=8.7Hz,2H)、7.93(d,J=8.7Hz,2H)、8.63(s,1H)。
實例25 4-(6-(甲胺基嘧啶)-4-基)苯甲腈(106)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0032-108
將PdCl2dppf(0.14g，0.20mmol)、碳酸銫(1.27g，3.90mmol)及4-氰基苯
Figure 105122966-A0305-02-0032-129
酸(0.29g，1.95mmol)添加至83(0.28g，1.95mmol)、H2O(1.5ml)及對二噁烷(6ml)之混合物中並接著攪拌所得混合物且回流隔夜。藉由飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應並藉由乙酸乙酯(30ml×3)萃取混合物。藉由矽膠(乙酸乙酯：正己烷=1：2，Rf=0.23)急驟管柱純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之106(0.30g，73.18%)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)：δ 3.05(d,J=5.4Hz,3H)、5.21(s,1H)、6.73(s, 1H)、7.76(d,J=8.7Hz,2H)、8.10(d,J=8.7Hz,2H)、8.67(s,1H)。
實例26 3-(6-(甲胺基)嘧啶-4-基)苯甲腈(107)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0033-110
將PdCl2dppf(0.14g，0.20mmol)、碳酸銫(1.27g，3.90mmol)及3-氰基苯
Figure 105122966-A0305-02-0033-130
酸(0.29g，1.95mmol)添加至83(0.28g，1.95mmol)、H2O(1.5ml)及對二噁烷(6ml)之混合物中並接著攪拌所得混合物且回流隔夜。藉由飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應並藉由乙酸乙酯(30ml×3)萃取混合物。藉由矽膠(乙酸乙酯：正己烷=1：1，Rf=0.13)急驟管柱純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之107(0.33g，80.45%)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)：δ 2.97(s,3H)、6.93(s,1H)、7.67(t,J=7.8Hz,1H)、7.83(d,J=7.8Hz,1H)、8.23(d,J=8.7Hz,1H)、8.30(s,1H)、8.49(s,1H)。
實例27 N-甲基-6-(3-硝基苯基)嘧啶-4-胺(108)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0033-111
將PdCl2dppf(0.14g，0.20mmol)、碳酸銫(1.27g，3.90mmol)及3-硝基苯
Figure 105122966-A0305-02-0033-131
酸(0.33g，1.95mmol)添加至83(0.28g，1.95mmol)、H2O(1.5ml)及對二噁烷(6ml)之混合物中並接著攪拌所得混合物且回流隔夜。藉由飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應並藉由乙酸乙酯(30ml×3)萃取混合物。藉由矽膠(乙酸乙酯：正己烷=1：1，Rf=0.38)急驟管柱純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之108(0.19g，42.32%)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)：δ 2.98(s,3H)、6.98(s,1H)、7.74(t,J=8.1Hz,1H)、8.34(d,J=8.1Hz,2H)、8.51(s,1H)、8.80(s,1H)。
實例28 6-(呋喃-2-基)-N-甲基嘧啶-4-胺(109)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0034-44
將PdCl2dppf(0.14g，0.20mmol)、碳酸銫(1.27g，3.90mmol)及2-呋喃
Figure 105122966-A0305-02-0034-132
酸(0.22g，1.95mmol)添加至83(0.28g，1.95mmol)、H2O(1.5ml)及對二噁烷(6ml)之混合物中並接著攪拌所得混合物且回流隔夜。藉由飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應並藉由乙酸乙酯(30ml×3)萃取混合物。藉由矽膠(乙酸乙酯：正己烷=2：1，Rf=0.13)急驟管柱純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之109(0.10g，29.27%)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)：δ 3.01(d,J=5.1Hz,3H)、5.11(s,1H)、6.55(d,J=5.1Hz,1H)、6.68(s,1H)、7.17-7.18(m,1H)、7.55(s,1H)、8.54(s,1H)。
實例29 N-甲基-6-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(110)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0034-112
將PdCl2dppf(0.03g，0.04mmol)、碳酸銫(0.23g，0.70mmol)及吡啶-3-
Figure 105122966-A0305-02-0034-134
酸(0.04g，0.35mmol)添加至83(0.05g，0.35mmol)、H2O(1ml)及對-二噁烷(4ml)之混合物中，並接著攪拌所得混合物且回流隔夜。藉由飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應，並藉由乙酸乙酯(30ml×3)萃取所得混合物。藉由矽膠(二氯甲烷：甲醇=9：1，Rf=0.44)急驟管柱純化殘餘物，得到呈淡黃色固體之110(0.05g，76.72%)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)：δ 2.97(s,3H)、6.93(s,1H)、7.53-7.57(m,1H)、8.36(d,J=8.1Hz,1H)、8.50(s,1H)、8.61-8.63(m,1H)、9.08(s,1H)。
實例30 N-甲基-6-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(111)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0034-113
將PdCl2dppf(0.18g，0.24mmol)、碳酸銫(1.59g，4.88mmol)及吡啶-4-
Figure 105122966-A0305-02-0035-136
酸(0.30g，2.44mmol)添加至83(0.35g，2.44mmol)、H2O(1.5ml)及對-二噁烷(6ml)之混合物中，並接著攪拌所得混合物且回流隔夜。藉由飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應，並藉由乙酸乙酯(30ml×3)萃取所得混合物。藉由矽膠(乙酸乙酯：正己烷=1：2，Rf=0.10)急驟管柱純化殘餘物，得到呈淡黃色固體之111(0.25g，55.02%)。1H-NMR(500MHz,CD3OD)：δ 2.97(s,3H)、6.99(s,1H)、7.94(s,2H)、8.52(s,1H)、8.66(d,J=6.5Hz,2H)。
實例31 1-(6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-4-基)-1-甲基-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲(112)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0035-114
將14(0.24g，0.92mmol)及對二噁烷(7ml)之混合物與溶解於甲苯(3ml)中之三光氣(0.45g，1.53mmol)混合並接著攪拌混合物且回流持續整夜。直接地移除溶劑並將沈澱物溶解於甲苯(10ml)中。將101(0.23g，0.77mmol)添加至混合物中並接著攪拌所得混合物且回流隔夜。藉由飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應並藉由乙酸乙酯(30ml×3)萃取所得混合物。藉由矽膠(二氯甲烷：甲醇=15：1，Rf=0.43)急驟管柱純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之112(0.07g，15.68%)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ 1.14(t,J=7.0Hz,3H)、2.49(d,J=7.0Hz,2H)、2.63(t,J=5.0Hz,4H)、3.38(t,J=5.0Hz,4H)、3.57(s,3H)、3.91(d,J=8.0Hz,6H)、7.00(d,J=9.0Hz,2H)、8.02(d,J=9.0Hz,2H)、8.83(s,1H)、12.59(s,1H)。
實例32 1-甲基-1-(6-苯基嘧啶-4-基)-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯 基)脲(113)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0036-115
將14(0.25g，0.97mmol)及對二噁烷(7ml)之混合物與溶解於甲苯(3ml)中之三光氣(0.48g，1.61mmol)混合並接著攪拌混合物且回流隔夜。直接地移除溶劑並將所得沈澱物溶解於甲苯(10ml)中。將102(0.15g，0.81mmol)添加至混合物中並攪拌所得混合物且回流隔夜。藉由飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應並藉由乙酸乙酯(30ml×3)萃取混合物。藉由矽膠(二氯甲烷：甲醇=9：1，Rf=0.55)急驟管柱純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之113(0.22g，58.07%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 3.60(s,3H)、3.93(s,6H)、7.37(s,1H)、7.54-7.56(m,3H)、8.06-8.09(m,2H)、8.94(s,1H)、12.50(s,1H)。
實例33 1-(6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)-1-甲基-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲(114)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0036-53
將14(0.25g，0.97mmol)及對二噁烷(7ml)之混合物與溶解於甲苯(3ml)中之三光氣(0.48g，1.61mmol)混合並接著攪拌所得混合物且回流隔夜。直接地移除溶劑並將所得沈澱物溶解於甲苯(10ml)中。將103(0.17g，0.81mmol)添加至混合物中並攪拌所得混合物且回流隔夜。藉由飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應並藉由乙酸乙酯(30ml×3)萃取混合物。藉由矽膠(乙酸乙酯：正己烷=1：1，Rf=0.45)急驟管柱純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之115(0.23g，57.05%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 3.60(s,3H)、3.90(s,3H)、3.93(s,6H)、7.04(d, J=8.7Hz,2H)、7.30(s,1H)、8.06(d,J=8.7Hz,2H)、8.88(s,1H)、12.54(s,1H)。
實例34 1-(6-(4-氟苯基)嘧啶-4-基)-1-甲基-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲(115)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0037-54
將14(0.25g，0.97mmol)及對二噁烷(7ml)之混合物與溶解於甲苯(3ml)中之三光氣(0.48g，1.61mmol)混合並接著攪拌所得混合物且回流隔夜。直接地移除溶劑並將所得沈澱物溶解於甲苯(10ml)中。將104(0.16g，0.81mmol)添加至混合物中並接著攪拌所得混合物且回流隔夜。藉由飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應並藉由乙酸乙酯(30ml×3)萃取混合物。藉由矽膠(乙酸乙酯：正己烷=1：2，Rf=0.33)急驟管柱純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之115(0.10g，25.42%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 3.60(s,3H)、3.93(s,6H)、7.20-7.26(m,2H)、7.33(s,1H)、8.08-8.12(m,2H)、8.92(s,1H)、12.46(s,1H)。
實例35 1-(6-(4-氯苯基)嘧啶-4-基)-1-甲基-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲(116)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0037-117
將14(0.25g，0.97mmol)及對二噁烷(7ml)之混合物與溶解於甲苯(3ml)中之三光氣(0.48g，1.61mmol)混合並接著攪拌所得混合物且回流隔夜。直接地移除溶劑並將所得沈澱物溶解於甲苯(10ml)中。將105(0.15g，0.81mmol)添加至混合物中並接著攪拌所得混合物且回流隔夜。藉由飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應並藉由乙酸乙酯(30 ml×3)萃取混合物。藉由矽膠(乙酸乙酯：正己烷=1：2，Rf=0.38)急驟管柱純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之116(0.11g，27.04%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 3.60(s,3H)、3.93(s,6H)、7.34(s,1H)、7.53(d,J=8.7Hz,2H)、8.04(d,J=8.7Hz,2H)、8.92(s,1H)、12.44(s,1H)。
實例36 1-(6-(4-氰苯基)嘧啶-4-基)-1-甲基-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲(117)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0038-118
將14(0.25g，0.97mmol)及對二噁烷(7ml)之混合物與溶解於甲苯(3ml)中之三光氣(0.48g，1.61mmol)混合並接著攪拌所得混合物且回流隔夜。直接地移除溶劑並將所得沈澱物溶解於甲苯(10ml)中。將106(0.17g，0.81mmol)添加至混合物中並接著攪拌所得混合物且回流隔夜。藉由飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應並藉由乙酸乙酯(30ml×3)萃取混合物。藉由矽膠(乙酸乙酯：正己烷=1：2，Rf=0.23)急驟管柱純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之117(0.12g，30.07%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 3.61(s,3H)、3.93(s,6H)、7.40(s,1H)、7.84(d,J=5.4Hz,2H)、8.20(d,J=8.7Hz,2H)、8.98(s,1H)、12.32(s,1H)。
實例37 1-(6-(3-氰苯基)嘧啶-4-基)-1-甲基-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲(118)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0038-119
將14(0.25g，0.97mmol)及對二噁烷(7ml)之混合物與溶解於甲 苯(3ml)中之三光氣(0.48g，1.61mmol)混合並接著攪拌所得混合物且回流隔夜。直接地移除溶劑並將所得沈澱物溶解於甲苯(10ml)中。將107(0.17g，0.81mmol)添加至混合物中並攪拌所得混合物且回流隔夜。藉由飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應並藉由乙酸乙酯(30ml×3)萃取混合物。藉由矽膠(乙酸乙酯：正己烷=2：1，Rf=0.33)急驟管柱純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之118(0.12g，30.07%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 3.60(s,3H)、3.92(s,6H)、7.36(s,1H)、7.66(t,J=8.1Hz,1H)、7.81(d,J=7.8Hz,1H)、8.30(d,J=8.4Hz,1H)、8.39(s,1H)、8.95(s,1H)、12.33(s,1H)。
實例38 1-甲基-1-(6-(3-硝基苯基)嘧啶-4-基)-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲(119)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0039-62
將14(0.25g，0.97mmol)及對二噁烷(7ml)之混合物與溶解於甲苯(3ml)中之三光氣(0.48g，1.61mmol)混合並接著攪拌所得混合物且回流隔夜。直接地移除溶劑並接著將所得沈澱物溶解於甲苯(10ml)中。將108(0.19g，0.81mmol)添加至混合物中並攪拌所得混合物且回流隔夜。藉由飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應並藉由乙酸乙酯(30ml×3)萃取混合物。藉由矽膠(乙酸乙酯：正己烷=1：2，Rf=0.31)急驟管柱純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之119(0.06g，14.45%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 3.64(s,3H)、3.93(s,6H)、7.44(s,1H)、7.75(t,J=8.1Hz,1H)、8.39-8.47(m,2H)、8.94(s,1H)、8.99(s,1H)、12.36(s,1H)。
實例39 1-(6-(呋喃-2-基)嘧啶-4-基)-1-甲基-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲(120)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0040-64
將14(0.15g，0.58mmol)及對二噁烷(7ml)之混合物與溶解於甲苯(3ml)中之三光氣(0.29g，0.96mmol)混合並接著攪拌所得混合物且回流隔夜。直接地移除溶劑並將所得沈澱物溶解於甲苯(10ml)中。將109(0.09g，0.49mmol)添加至混合物中並攪拌所得混合物且回流隔夜。藉由飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應並藉由乙酸乙酯(30ml×3)萃取混合物。藉由矽膠(乙酸乙酯：正己烷=1：4，Rf=0.20)急驟管柱純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之120(0.05g，22.29%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 3.58(s,3H)、3.93(s,6H)、6.62(d,J=5.4Hz,1H)、7.33(d,J=6.0Hz,2H)、7.64(s,1H)、8.80(s,1H)、12.47(s,1H)。
實例40 1-甲基-1-(6-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲(121)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0040-66
將14(0.25g，0.97mmol)及對二噁烷(7ml)之混合物與溶解於甲苯(3ml)中之三光氣(0.48g，1.61mmol)混合並接著攪拌所得混合物且回流隔夜。直接地移除溶劑並將所得沈澱物溶解於甲苯(10ml)中。將110(0.15g，0.81mmol)添加至混合物中並攪拌所得混合物且回流隔夜。藉由飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應並藉由乙酸乙酯(30ml×3)萃取混合物。藉由矽膠(二氯甲烷：甲醇=9：1，Rf=0.55)急驟管柱純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之121(0.04g，10.54%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 3.62(s,3H)、3.93(s,6H)、7.41(s,1H)、7.50- 7.54(m,1H)、8.44(d,J=8.1Hz,1H)、8.79(d,J=4.2Hz,1H)、8.97(s,1H)、9.29(s,1H)、12.38(s,1H)。
實例41 1-甲基-1-(6-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲(122)之製備
Figure 105122966-A0305-02-0041-67
將14(0.25g，0.97mmol)及對二噁烷(7ml)之混合物與溶解於甲苯(3ml)中之三光氣(0.48g，1.61mmol)混合並接著攪拌混合物且回流隔夜。直接地移除溶劑並將所得沈澱物溶解於甲苯(10ml)中。將110(0.15g，0.81mmol)添加至混合物中並攪拌所得混合物且回流隔夜。藉由飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應並藉由乙酸乙酯(30ml×3)萃取混合物。藉由矽膠(二氯甲烷：甲醇=9：1，Rf=0.30)急驟管柱純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之122(0.20g，52.68%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 3.62(s,3H)、3.93(s,6H)、7.45(s,1H)、8.00(d,J=6.0Hz,2H)、8.84(d,J=4.8Hz,2H)、9.00(s,1H)、12.29(s,1H)。
實例42 生物學分析-MTT分析
在具有10% FBS(v/v)及青黴素/鏈黴素(100U/ml)之RPMI-1640(RT-112、KMS-11、SNU-16、HT-29、HCT-116、NCI-H520、Hep3B、PLC/PRF/5、HL-60、MOLT-4)及DMEM(HepG2、MCF-7、MDA-MB-231)中培養細胞。在具有10% FBS之DMEM：F12培養基中維持FU-DDLS-1細胞株。以補充有10% FBS、2mmol/L L-麩醯胺酸及0.1mg/mL慶大黴素的IMDM/RPMI-1640(4：1比率)中維持LiSa-2細胞株。使人類臍靜脈內皮細胞(HUVEC)生長以匯合1%膠原蛋白，並在具有經調節以含有1.5g/L碳酸氫鈉、10% FBS及青黴素/鏈黴素(100U/ml)之25U/ml肝素、30Hg/ml內皮細胞生長補充劑(ECGS)之90%培 養基199中維持。在5% CO2/95%空氣之潮濕氛圍中在37℃下維持培養物。
在96孔板(5,000細胞/孔)中接種細胞且培育隔夜以供附著，並接著在補充有10% FBS之培養基中用所指示試劑處理72小時。在37℃下用MTT(0.5mg/mL)替換培養基1小時。在去除培養基之後，用100HL每孔之二甲亞碸(DMSO)溶解細胞，並藉由微板讀取器量測在550nm處之吸收度。相對細胞存活率(%)表述為相對於DMSO對照組細胞之百分比。IC50值經測定為將細胞存活率減小至DMSO對照組之50%(平均值±標準差)所需之化合物濃度。測試化合物及其MTT分析之結果列舉在下表中。
Figure 105122966-A0305-02-0042-69
在MTT分析中使用不同癌細胞株以測試例示性經氯苯取代之氮雜芳基化合物(MPT0L145)之抗癌活性。將已知化合物BJG398(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲)用作參考化合物以供比較。結果展示MPT0L145在抑制例示性膀胱癌及例示性肝癌中具有出人意料的功效且具有比BJG398 低得多之毒性。
Figure 105122966-A0305-02-0043-70
IC50(HM，均值±SD)
實例42 膀胱癌細胞中之MPT0L145之抗生長活性
已記錄膀胱癌中之FGFR3之活化突變、基因融合及過度表現，從而指示膀胱癌為用於發現新穎FGFR抑制劑之有前景的適應症。吾等檢測MPT0L145對具有不同基因背景之FGFR3之膀胱癌細胞之抗生長作用。與具有正常FGFR3狀況(T24)之彼等細胞相比，具有FGFR3-TACC3融合物(RT-112、RT4)之細胞對MPT0L145更敏感(圖1A)。尤其，與已知FGFR抑制劑BGJ-398相比，MPT0L145在正常細胞(HUVEC)中誘發明顯地更低毒性(圖1B)。RT-112及HUVEC中之MPT0L145之IC50值分別為11.1HM及0.05HM。據報導，RT-112細胞依賴於FGFR以供生長且因此經選擇以確認MPT0L145對FGFR信號傳 導[22、23]之作用。包括BGJ-398(FGFR1至FGFR3之已知選擇性抑制劑)作為參考化合物。資料揭露MPT0L145在1h內對FGFR1及FGFR3以及其下游對接蛋白質(FRS2)之自磷酸化發揮抑制活性(圖2A)。FGFR之主要下游路徑為MAPK、PI3K/AKT及PLC-γ。據報導，由於缺失FGFR3之最後外顯子，表現FGFR3-TACC3之RT-112細胞不能激活PLCγ。接著，吾等在RT-112細胞中，在1h至8h內檢測MPT0L145對FGFR下游之信息傳遞路徑之動力作用。MPT0L145以濃度依賴性方式在1h處抑制ERK之磷酸化(圖2B)。化合物在1h至4h內在抑制AKT磷酸化中顯示比BGJ-398更好的潛能(圖2B、圖2C)。在8h處藉由MPT0L145完全地抑制ERK及AKT之磷酸化(圖2D)。此等資料支援所觀測之MPT0L145對在膀胱癌細胞中之FGFR信息傳遞路徑之抑制性作用。
實例43 MPT0L145誘發膀胱癌細胞中之G0/G1階段處之細胞週期停滯
吾等觀測與細胞週期進程相關聯之基因在經MPT0L145治療之細胞中減少。因此，吾等進一步檢測MPT0L145對RT-112細胞中之細胞週期進程之作用。資料揭露MPT0L145在24h內顯著誘發G0/G1細胞週期停滯。亦在用BGJ-398處理之細胞中觀測到此現象(圖3A)。然而，有趣地是，MPT0L145並不在72h內促成次G1階段之聚集(凋亡細胞死亡之標誌)，而BGJ-398及太平洋紫杉醇在48h至72h下誘發顯著的細胞凋亡。此外，MPT0L145對G0/G1遏止之作用為濃度依賴性的(圖3B)。此等發現指示至少部分經由在G0/G1階段處妨礙細胞週期進程而發生MPT0L145之抗生長活性。接著，吾等經由西方墨點法檢測G0/G1調節性蛋白質之表現。吾等資料展示p16之少量增加且細胞週期蛋白E含量之顯著降低(圖3C)。與太平洋紫杉醇相比，藉由在72內檢測卡斯蛋白酶-3及其基質PARP之裂解進一步消除經MPT0L145誘發 之細胞凋亡之可能性(圖3D)。結果共同地表明MPT0L145至少部分經由誘發G0/G1細胞週期停滯而在膀胱癌細胞中展現抗生長活性。
實例44 MPT0L145在RT-112異種移植模型中之抗腫瘤活性
為評估MPT0L145在臨床前設定中之抗癌活性，吾等檢測其在攜帶現有RT-112腫瘤異種移植之無胸腺裸鼠中之作用。在對滅菌糧食及水之任意獲取之情況下，在恆定光週期(在21℃至23℃及60%至85%濕度下12h光照/12h黑暗)之條件下在TMU實驗室動物中心(臺灣臺北)中分組圈養八週齡雌性無胸腺裸鼠。所有動物實驗遵循如先前所描述之倫理標準及協定[50]。每一小鼠皮下接種在含有50%基質膠(BD Biosciences)之0.1mL無血清培養基之總體積中之1×106個RT-112細胞。隨著腫瘤形成(約100mm3)，將小鼠隨機分為接受以下治療之四個群組(n=5)：(a)0.5%羧基甲基纖維素/0.1% Tween 80媒劑，(b)5mg/kg/wk之順鉑，(c)經腹膜內注射(ip)之5mg/kg/d之MPT0L145或(d)經腹膜內注射(ip)之10mg/kg/d之MPT0L145。使用測徑規每週量測腫瘤。自w2×l/2(w=腫瘤之寬度，l=以mm為單位之腫瘤之長度)計算腫瘤體積(mm3)。
MPT0L145以劑量依賴性方式明顯地遏制腫瘤生長。順鉑(5mg/kg)及MPT0L145(5mg/kg及10mg/kg)的腫瘤生長抑制百分比(% TGI)分別為56.3%、61.4%及74.6%。MPT0L145展現不僅與順鉑類似的抗腫瘤活性，而且具有更好的安全性，如自治療後之體重損失之評定確立。因此，吾等推定MPT0L145在活體內具有顯著的抗腫瘤活性。
Figure 105122966-A0305-02-0045-71
實例45 MPT0L145對蛋白激酶及脂質激酶之活體外抑制性作用
激酶分析。對於大多數分析，在來源於BL21菌株之大腸桿菌(E.coli)宿主中製備激酶標記之T7噬菌體病毒株。大腸桿菌生長為記錄階段且經T7噬菌體感染並在32℃下振盪培育直至溶解。對溶解物進行離心且過濾以移除細胞碎片。在HEK-293細胞中產生剩餘激酶且隨後用DNA標記以供qPCR檢測。在室溫下用生物素化小分子配位體處理經抗生蛋白鏈菌素塗佈之磁性珠粒持續30分鐘，以生成用於激酶分析之親和樹脂。用過量生物素阻斷經配位之珠粒，且用阻斷緩衝液(SeaBlock(Pierce)，1% BSA、0.05% Tween 20、1mM DTT)洗滌以移除未結合之配位體及減少非特異性結合。藉由使激酶、經配位之親和珠粒及測試化合物在1×結合緩衝劑(20% SeaBlock、0.17×PBS、0.05% Tween 20、6mM DTT)中組合來組裝結合反應。所有反應均在最終體積0.135mL的聚苯乙烯96孔板中進行。將分析板在室溫下在震盪下培育1小時，且用洗滌緩衝液(1×PBS、0.05% Tween 20)洗滌親和珠粒。隨後將珠粒再懸浮於溶離緩衝液(1×PBS、0.05% Tween 20、0.5HM非生物素化親和配位體)中，且在室溫下振盪培育30分鐘。溶離液中之激酶濃度藉由qPCR來測量。
化合物處理。在100% DMSO中以100×最終測試濃度製備各測試化合物之11點、3倍連續稀釋液，且隨後在分析中稀釋至1×(最終DMSO濃度=1%)。使用化合物最高濃度=30,000nM來測定大多數Kd值。若所測定之起始Kd<0.5nM(所測試之最低濃度)，則用以較低最高濃度開始之連續稀釋液重複量測。經報導為40,000nM之Kd值指示Kd經測定為>30,000nM。
結合常數(Kd)。使用希爾(Hill)等式用標準劑量-反應曲線計算結合常數(Kd)：
Figure 105122966-A0305-02-0046-120
將希爾斜率設定為-1。藉由雷文柏格馬括特演算法(Levenberg-Marquardt algorithm)使用非線性最小平方擬合來擬合曲線。
MPT0L145對蛋白激酶之活體外抑制性作用之結果展示於下表中。
Figure 105122966-A0305-02-0047-138
MPT0L145對脂質激酶之活體外抑制性作用之結果展示於下表中。
Figure 105122966-A0305-02-0047-74
Figure 105122966-A0305-02-0048-122
實例46 MPT0L145對突變之FGFR3之活體外抑制性作用
FGFR失常在各種癌症中為常見的，諸如基因擴增或活化突變。最常受影響的癌症為泌尿上皮癌(32% FGFR-異常)；乳房癌(18%)；子宮內膜癌(13%)；鱗狀肺癌(13%)及卵巢癌(9%)。在泌尿上皮癌中，大部分之失常為FGFR3中之活化突變，包括S249C、R248C、Y373C、G370C及K650M(Clin Cancer Res.2016年1月1日；22(1)：259-67.)。在多發性骨髓瘤中，據報導活躍FGFR3突變(Y373C及K650E)對腫瘤進展係重要的(Oncogene.2001年6月14日；20(27)：3553-62.)。FGFR3之突變(V555M)亦經識別為獲取對FGFR抑制劑的抵抗力之機制(Oncogene.2013年6月20日；32(25)：3059-70.)。此外，在口腔鱗狀細胞癌中發現FGFR3b(G697C)之基本的活化突變(Int J Cancer.2005年10月20日；117(1)：166-8.)。因此，吾等檢測MPT0L145對具有活躍突變之FGFR3之抑制劑活性。與野生型FGFR3相比，MPT0L145展示在抑制FGFR3(G697C)中之相當的活性，且在特異性地抑制FGFR3(K650E)中具有更好的活性。資料表明MPT0L145不僅可抑制野生型FGFR3，且亦抑制攜載活躍突變的FGFR3(K650E、G697C)。
化合物及分析方法類似於在實例45中提及之彼等。MPT0L145對突變FGFR3之活體外抑制性作用之結果展示於下表中。
Figure 105122966-A0305-02-0048-139
實例47 在癌症之治療中已知用以誘發促存活率細胞自噬之MPT0L145及試劑之合理組合
細胞自噬為重要的細胞再循環機制，其中部分細胞溶質或細胞器螯合至雙細胞膜結構中且遞送至溶酶體以供降解。因此，藉由將細胞自噬抑制與誘發作為促存活率反應的細胞自噬以增大其治療功效之試劑組合來提出癌症中之靶向嗜細胞自噬之基本原理。根據吾等資料，MPT0L145為PIK3C3之強力抑制劑，其在細胞自噬之進展中係重要的(KD=0.53nM)。因此，吾等檢測了MPT0L145與已知用以誘發促存活率細胞自噬之試劑之組合。吾等的初步資料表明當MPT0L145在非小細胞肺癌A549細胞中與吉非替尼組合及在胰臟癌Panc1細胞中與吉西他濱組合時的協作相互作用。
在A549細胞或Panc1細胞中使用MTT分析(72h)。在96孔板中接種細胞並暴露於DMSO或所指示之化合物72小時。使用如先前所描述之3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物(MTT)分析來評定細胞存活率[46]。簡言之，將100Hl之0.5mg/ml MTT添加至各孔中且在37℃下培育1小時。此後，將100Hl之提取試劑(用於懸浮液細胞之0.1M醋酸鈉緩衝劑或用於附接細胞之DMSO)添加至各孔中以溶解細胞且量測在550nm處之吸收度。細胞存活率表述為相對於DMSO處理對照組細胞(其被認為是100%存活率)在藥物治療中之存活細胞之百分比。根據劑量作用曲線來測定抑制50%之細胞生長(IC50)之濃度。藉由使用CompuSyn軟體(ComboSyn,Inc)根據Chou-Talalay方法由各自藥物組合之受影響分率值測定組合指標(CI)值，且低於1的組合指標值表示協同效應(Pharmacol Rev.2006年9月；58(3)：621-81.)。在A549細胞中之細胞存活率結果及CI值結果分別展示於圖4A及圖4B中且亦展示於下表中。
Figure 105122966-A0305-02-0050-76
在A549細胞中之細胞存活率結果及CI值結果分別展示於圖5A及圖5B中且亦展示於下表中。
Figure 105122966-A0305-02-0050-77
Figure 105122966-A0305-02-0002-1

Claims (20)

  1. 一種具有以下式(I)之化合物，
    Figure 105122966-A0305-02-0051-78
     其中X為CH或N；R1為環烷基；未經取代或經鹵基、羰基、羥基、胺基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷胺基或具有1至3個選自由N、O及S組成之群之雜原子之雜芳基取代的芳基；未經取代或經鹵基、羰基、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷胺基或具有1至3個選自由N、O及S組成之群之雜原子之雜芳基取代的雜烷基；具有1個至3個選自由N、O及S組成之群之雜原子之未經取代或經取代之雜芳基；或NR7R8，其中R7選自由H、硝基、胺基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或C1-10烷基哌嗪基羰基苯基組成之群，其中烷基、烯基、炔基、芳基及雜芳基各自獨立地經具有1至3個選自由N、O及S組成之群之雜原子之雜芳基取代及經烷基、烯基或炔基或烷氧基取代；R8選自由H、硝基、胺基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基及雜芳基組成之群，其中烷基、烯基、炔基、芳基及雜芳基各自獨立地經具有1至3個選自由N、O及S組成之群之雜原子之雜芳基取代及經烷基、烯基或炔基或烷氧基取代；R2為H、鹵基、羰基、羥基、胺基、硝基、氰基、烷基、烯 基、炔基，或未經取代或經鹵基、羥基、胺基、硝基、氰基、烷基、烯基或炔基取代之芳基；及R3及R4各自獨立地選自由以下組成之群：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基或烷胺基；及R5及R6各自獨立地選自H、鹵基、羰基、羥基、胺基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基；其中上文所提及之雜芳基未經取代或經鹵基、羰基、羥基、胺基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷胺基或芳基取代；或其互變異構體或立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中鹵基為F、Cl或Br；烷基為C1-10烷基；烯基為C2-10烯基；炔基為C2-10炔基；烷氧基為C1-10烷氧基；芳基為5員或6員芳基；及雜芳基為5員或6員雜芳基且具有1至3個選自由N、O及S組成之群之雜原子。
  3. 如請求項1之化合物，其中X為CH；R1為未經取代或經鹵基、氰基、硝基、C1-10烷氧基或具有1至3個選自由N、O及S組成之群之雜原子且未經取代或經C1-10烷基取代之C5-12雜芳基取代之苯基；或具有1個至3個選自由N、O及S組成之群之雜原子之未經取代或經取代之雜芳基；R2為H；R3及R4各自獨立地為C1-10烷基；及R5及R6各自獨立地為H或C1-10烷基。
  4. 如請求項1之化合物，其中X為CH；R1為苯基、C1-10烷基哌嗪基苯基、C1-10烷氧基苯基、鹵苯基、氰苯基、硝基苯基、呋喃基或吡啶基。
  5. 如請求項1之化合物，其中X為CH；R1為苯基、(4-乙基哌嗪基-1-基)苯基、苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-氰苯基、硝基苯基、2-呋喃基、3-吡啶基或4-吡啶基；R2為H；R3及 R4各自獨立地為CH3；及R5及R6各自獨立地為H或C1-10烷基。
  6. 如請求項1之化合物，其中R1為NR7R8，其中R7及R8各自獨立地選自由以下組成之群：H、經未經取代或經C1-10烷基取代之6員雜芳基取代之C1-10烷基；經具有1至3個選自由N、O及S組成之群之雜原子之6員雜芳基取代及經C1-10烷基取代之苯基；R2為H、鹵基或苯基；R3及R4各自獨立地為C1-10烷基；及R5及R6各自獨立地為H或C1-10烷基。
  7. 如請求項1之化合物，其中R1為NR7R8，其中R7為C1-10烷基哌嗪基苯基、哌啶基C1-10烷基、C1-10烷基哌嗪基C1-10烷基或C1-10烷基哌嗪基羰基苯基及R8為H；R2為H、鹵基或苯基；R3及R4各自獨立地為C1-10烷基；及R5及R6各自獨立地為H或C1-10烷基。
  8. 如請求項1之化合物，其中R1為NR7R8，其中R7為乙基哌嗪基苯基、甲基哌嗪基乙基或乙基哌嗪基羰基苯基及R8為H；R2為H、苯基或Cl；R3及R4各自獨立地為C1-10烷基；及R5及R6各自獨立地為H或C1-10烷基。
  9. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群：1-(6-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲基-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲；1-(6-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-2-苯基嘧啶-4-基)-1-甲基-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲；1-(4-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-1-甲基-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲；1-(4-氯-6-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-1-甲基-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲；1-甲基-1-(6-((2-(哌啶-1-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲； 1-甲基-1-(6-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲；1-(6-((4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲基-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲；1-(6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-4-基)-1-甲基-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲；1-甲基-1-(6-苯基嘧啶-4-基)-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲；1-(6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)-1-甲基-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲；1-(6-(4-氟苯基)嘧啶-4-基)-1-甲基-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲；1-(6-(4-氯苯基)嘧啶-4-基)-1-甲基-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲；1-(6-(4-氰苯基)嘧啶-4-基)-1-甲基-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲；1-(6-(3-氰苯基)嘧啶-4-基)-1-甲基-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲；1-甲基-1-(6-(3-硝基苯基)嘧啶-4-基)-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲；1-(6-(呋喃-2-基)嘧啶-4-基)-1-甲基-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲；1-甲基-1-(6-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲；及1-甲基-1-(6-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲； 或其互變異構體或立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項1之化合物，其為1-(4-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-1-甲基-3-(2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)脲，具有下式：
    Figure 105122966-A0305-02-0055-124
  11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  12. 如請求項11之醫藥組合物，其進一步包含一或多種第二治療劑。
  13. 如請求項12之醫藥組合物，其中該第二治療劑為有絲分裂抑制劑；蒽環抗生素；核苷類似物；EGFR抑制劑；葉酸抗代謝物；順鉑或卡鉑。
  14. 如請求項12之醫藥組合物，其中該第二治療劑為他莫昔芬(tamoxifen)、紫杉醇、長春鹼、依託泊苷(etoposide)(VP-16)、阿德力黴素(adriamycin)、5-氟脲嘧啶(5FU)、喜樹鹼、放射菌素-D、絲裂黴素C或康柏斯達汀(combretastatin)。
  15. 如請求項14之醫藥組合物，其中該第二治療劑為多西紫杉醇(紫杉德(taxotere))、順鉑(CDDP)、環磷醯胺、阿黴素、甲胺喋呤(methotrexate)、太平洋紫杉醇、長春新鹼、吉非替尼或埃羅替尼。
  16. 一種如請求項1之化合物之用途，其用於製備抑制或治療個體癌症之藥劑。
  17. 如請求項16之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：神經母細胞瘤、肺癌、膽管癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌、頭部及頸部鱗狀細胞癌、鱗狀細胞子宮頸癌、淋巴瘤、鼻咽癌；胃 癌、結腸癌、子宮頸癌、膽囊癌、前列腺癌、乳癌、睪丸生殖細胞腫瘤、結腸直腸癌、神經膠質瘤、甲狀腺癌、基底細胞癌、腸胃基質癌、肝母細胞瘤、子宮內膜癌、卵巢癌、胰臟癌、腎細胞癌、卡波西氏(Kaposi’s)肉瘤、慢性白血病、肉瘤、直腸癌、咽喉癌、黑素瘤、結腸癌、膀胱癌、肥胖細胞瘤、乳房腫瘤、乳腺癌、咽部鱗狀細胞癌、睪丸癌、腸胃癌或胃癌、及泌尿上皮癌(urothelial cancer)。
  18. 如請求項16之用途，其中該癌症為膀胱癌、肝癌、胃癌、骨髓瘤、肉瘤、結腸直腸癌、肺癌、乳癌或肝細胞癌。
  19. 如請求項16之用途，其中該癌症為FGFR活化之癌症。
  20. 如請求項16之用途，其中該化合物在正常細胞中，具有大於8μM之IC50值。
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