TWI668018B - 鑭系金屬氟化物奈米複合材料與其製作方法、用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種鑭系金屬奈米核殼材料，其結構包含：一核心層，係由一第一化合物所構成，其中，前述第一化合物為包含一基質、一第一鑭系金屬以及一第二鑭系金屬的鈉氟化合物；一中殼層，係包覆前述核心層，由一第二化合物所構成，其中，前述第二化合物為包含前述基質以及前述第一鑭系金屬的鈉氟化合物；以及一外殼層，係包覆前述中殼層，由一第三化合物所構成，其中，前述第三化合物為包含前述基質以及前述第一鑭系金屬或一第三鑭系金屬的鈉氟化合物。

Description

鑭系金屬氟化物奈米複合材料與其製作方法、用途
本發明建立之奈米複合材料技術平台可應用於臨床腫瘤診斷與光動力治療，以及光能轉換。
根據衛生福利部統計2011到2014年國人十大死因，位居首位的仍是惡性腫瘤，目前惡性腫瘤的治療有以下幾種療法：(1)手術切除、(2)化學治療，其中，手術切除法具侵入性、化學治療具高副作用及抗藥性等缺點，較不適用於年紀較大或本身抵抗力較弱之病患、(3)放射治療，雖比前述兩種方法風險低，但由於X光輻射能量在到達目標病灶前已經先釋放，對正常組織容易造成傷害；而(4)標靶治療，亦有抗藥性問題；以及(5)其他療法(例如：免疫療法、光動力治療、熱治療等)；除此之外，近來綠能及太陽能研究亦需能量轉換之材料，因此，近年來科學家們致力於開發其他種類的治療方法，以期望能造福全人類。
基於前述研究方向，光動力治療法被應用於癌症治療，是指利用特定波長的光，照射光敏劑後產生高能量之單態氧、自由基，藉此來毒殺 腫瘤細胞。在光動力治療的過程中，將光敏劑經由靜脈或皮下注射進入體內後，由於腫瘤細胞之特性及腫瘤微環境與正常細胞或組織有所區別，光敏劑將會趨向聚集於腫瘤處，並於患部施以光照即可殺死腫瘤。目前市面上光敏劑所需之激發光通常位於紫外光或可見光的波段，而此波段無法穿透較深層之皮膚，因此造成光動力治療的應用受限。另一種衍生自光動力治療的光熱治療亦具有低副作用之優點，將一光熱試劑導引至腫瘤處，並以特定波長的光照射，使其吸收光後將能量轉換為熱，致局部組織達到42℃以上，持續數分鐘即達到破壞腫瘤細胞的目的；目前主流的光熱試劑使用的激發光在可見光範圍且缺乏標靶功能，若擬進行深部組織的精準治療亦有其困難，故市場上尚無適當之光熱治療藥物可以提升局部專一性的抗癌效果。
鑭系金屬具有較長螢光生命週期的特性(μs-ms)，螢光訊號能以時間解析(time-resolved)造影方法濾除生物體之自體螢光之干擾，增加訊雜比以及提高靈敏度。因此鑭系金屬材料作為螢光探針並應用於光學造影是非常具應用潛力的研究。鑭系金屬亦具有較大的史托克位移(Stokes shift)，其發光來自內層4f軌域電子中能階的躍遷，較不易受環境所影響，因此螢光光譜的波長範圍很窄、特異性高，放出的光顏色純正，鑑別度高，極適合於造影使用，且其在綠能及太陽光能轉換之應用亦有很大之潛力。
以鑭系金屬為基礎的奈米粒子發展始於1990s年代晚期，由於具有大的史托克位移與閃爍發光等特性，比起其它螢光探針有更佳的發光特性，因此以鑭系金屬為基質的奈米材料相關研究快速發展。然而目前以鑭系金屬奈米粒子為基礎之光敏劑、光熱試劑之材料發光及發熱效率尚須提 升，其亦無法同時具有造影及治療之功效。而傳統光動力治療由於是藉由可見光激發光敏劑(photosensitizers)而產生活性氧化物質，用來殺死癌細胞，但波長位於400-700nm範圍的可見光容易被生物組織吸收，故光動力治療的應用範圍目前僅限於表層癌症(如黑色素瘤)之治療。
本發明針對上述前案技術之螢光上、下轉換能量傳遞效率問題、同時具有診斷及治療功能之問題、以及有機染劑光漂白現象問題，本發明以NaLnF4致發光材料作為基礎，進行一系列鑭系金屬氟化物奈米複合材料的研究，包含：Ln、Gd、Y、Lu、Nd、Yb、Er、Tm、Eu、Tb，其近紅外光影像在生物體中展現其高穿透、低散射之優點，具有不錯的造影效果。
本發明提供一種利用光敏劑(photosensitizer，如Rose Bengal,TiO2等)與光熱試劑(photothermal agent)，如近紅外光染劑(NIR dye)，奈米金(AuNPs)等，結合鑭系金屬奈米材料整合為多種奈米複合材料，進行非侵入性及深層組織的光動力治療與光熱治療，並可於治療的同時以即時影像進行腫瘤療效評估，作為新型診斷治療藥物(theranostic agent)；此外，本技術平台之奈米複合材料亦可根據實際需求，結合上標靶分子，製成一個標靶載體系統，提升治療癌症的成功率，為臨床癌症治療帶入新的療法。
由此，請參考第1圖，本發明提供一種鑭系金屬奈米核殼材料，其結構包含：一核心層101，係由一第一化合物所構成，其中，前述第一化合物為包含一基質、一第一鑭系金屬以及一第二鑭系金屬的鈉氟化合物；一中殼層102，係包覆前述核心層101，由一第二化合物所構成，其中，前述 第二化合物為包含前述基質以及前述第一鑭系金屬的鈉氟化合物；以及一外殼層103，係包覆前述中殼層102，由一第三化合物所構成，其中，前述第三化合物為包含前述基質以及前述第一鑭系金屬或一第三鑭系金屬的鈉氟化合物。
較佳地，前述外殼層103表面修飾一聚烯丙基胺鹽高分子(polyallylamine hydrochloride,PAH)、二氧化矽或二氧化鈦；較佳地，前述外殼層103表面更修飾一光敏劑104或一光熱試劑；較佳地，前述外殼層表面更包覆一生物相容性分子105，並鏈結一標靶分子。
較佳地，其中前述第一化合物係為NaLnF4：Yb3+,Er3+、NaLnF4：Yb3+,Nd3+、NaLnF4：Gd3+,Eu3+或NaLnF4：Eu3+，其中，Ln表示前述基質，係選自於由Y、Gd、La、Lu及鑭系金屬元素組成之族群。
於本發明較佳實施例之一，當前述第一化合物係為NaLuF4：Gd3+,Eu3+，前述第二化合物係為NaLuF4：Gd3+，前述第三化合物係為NaLuF4：Gd3+,Tb3+；其中前述第一化合物中，Gd3+與Eu3+佔前述第一化合物之莫耳百分比分別為20%~50%與5%~30%；前述第二化合物中，Gd3+佔第二化合物之莫耳百分比為20%~50%；前述第三化合物中，Gd3+與Tb3+佔第三化合物之莫耳百分比分別為20%~50%與5%~30%。此為X光致發光奈米粒子。
於本發明較佳實施例之二，當前述第一化合物係為NaYF4：Yb3+,Er3+，前述第二化合物係為NaYF4：Yb3+，前述第三化合物係為NaYF4：Nd3+,Yb3+。前述第一化合物中，Yb3+與Er3+佔前述第一化合物之莫耳百分比分別為5%~50%與0.2%~5%；前述第二化合物中，Yb3+佔前述第二化 合物之莫耳百分比為5%~50%；前述第三化合物中，Nd3+與Yb3+佔前述第三化合物之莫耳百分比分別為5%~50%與5%~50%。此為近紅外光致發光奈米粒子。
於本發明較佳實施例之三，當前述第一化合物係NaYF4：Yb3+,Nd3+，前述第二化合物係為NaYF4：Yb3+，前述第三化合物係為NaYF4：Yb3+,Tm3+。前述第一化合物中，Yb3+與Nd3+佔前述第一化合物之莫耳百分比分別為5%~50%與5%~50%；前述第二化合物中，Yb3+莫耳百分比為5%~50%；前述第三化合物中，Yb3+與Tm3+佔前述第三化合物之莫耳百分比分別為5%~50%與0.2%~5%。此為近紅外光致發光奈米粒子。
於本發明較佳實施例之四，當前述第一化合物係為NaYF4：Yb3+,Nd3+，前述第二化合物係為NaYF4：Yb3+，前述第三化合物係為NaYF4：Yb3+,Er3+；前述第一化合物中，Yb3+與Nd3+佔前述第一化合物之莫耳百分比分別為5%~50%與5%~50%，前述第二化合物中，Yb3+莫耳百分比為5%~50%，前述第二化合物中，Yb3+與Er3+莫耳百分比分別為5%~50%與0.2%~5%。此為近紅外光致發光奈米粒子。
於本發明較佳實施例之五，當前述第一化合物係為NaGdF4：Eu3+，前述第二化合物係為NaGdF4：Ce3+，前述第三化合物係為NaGdF4：Tb3+；前述第一化合物中，Eu3+佔第一化合物之莫耳百分比分別為5%~30%，前述第二化合物中，Ce3+佔第二化合物之莫耳百分比為5%~50%，前述第三化合物中，Tb3+佔第三化合物之莫耳百分比為5%~30%。此為車倫可夫輻射(Cherenkov radiation)致發光奈米粒子。
又，本發明提供一鑭系金屬奈米核殼材料的製作方法，請參考第 2圖，其步驟包含：a)步驟S201，製備一核心層，係將1毫莫耳一基質醋酸鹽與6~10mL油酸、15mL十八烯混合，進一步，根據欲合成化合物摻雜一第一鑭系金屬或一第二鑭系金屬，取得一第一溶液；b)以160℃~190℃加熱前述第一溶液0.5~1小時後，將反應溫度降至65℃；c)步驟S202，將2.5毫莫耳氫氧化鈉(NaOH)與4毫莫耳四氟化胺(NH4F)溶解於10毫升甲醇取得一第二溶液；d)步驟S203，取10毫升之前述第二溶液加至前述第一溶液，於65℃維持一小時左右使甲醇完全揮發取得一第三溶液；e)以280~310℃加熱前述第三溶液1~1.5小時後，將反應溫度降至室溫；f)步驟S204，加入15~25mL乙醇至前述第三溶液反應完成後使之沈澱，並透過離心(4000rpm,5min)收集一沈澱產物，以酒精清洗兩次；g)步驟S205，再以離心純化(4000rpm,8min)後，將前述沈澱產物加入於正己烷或環己烷等非極性溶劑，取得一第一化合物，前述第一化合物即為前述核心層；以及h)步驟S206，製備一中殼層，進一步摻雜前述第一鑭系金屬，重複步驟a)至g)，取得一第二化合物，作為前述中殼層包覆前述核心層；以及i)製備一外殼層，進一步摻雜前述第一鑭系金屬或一第三鑭系金屬，重複步驟a)至g)，取得一第三化合物，作為前述外殼層包覆前述中殼層，取得一奈米核殼材料。
於本發明較佳實施例，前述中殼層以及前述外殼層的製備，其步 驟包含：a)將0.25莫耳前述基質金屬醋酸鹽與6~10mL油酸、15mL十八烯混合，進一步，根據欲合成化合物摻雜前述第一鑭系金屬或一第三鑭系金屬，取得一第一溶液；b)以160℃~190℃加熱前述第一溶液0.5~1小時後，將反應溫度降至65℃；c)將2.5毫莫耳之氫氧化鈉(NaOH)與4毫莫耳四氟化胺(NH4F)溶解於10毫升甲醇取得一第二溶液；d)取2.5毫升之前述第二溶液及0.1~0.5毫莫耳之一第一化合物/一第二化合物加至前述第一溶液，於65℃維持一小時左右使甲醇完全揮發取得一第三溶液；e)以280~310℃加熱前述第三溶液1~1.5小時後，將反應溫度降至室溫；f)加入15~25mL乙醇至前述第三溶液反應完成後使之沈澱，並透過離心(4000rpm,5min)收集產物，沈澱物以酒精清洗兩次；g)再以離心純化(4000rpm,8min)，分散於正己烷或環己烷等非極性溶劑，取得一第二化合物/一第三化合物，包覆前述核心層/前述中殼層，取得一奈米核殼材料。
上述五種材料採用新型殼層結構以提升發光效率及能量傳遞效率，皆可被良好組織穿透力的激發光源(如X光、近紅外光(near infrared,NIR)、車倫可夫輻射(Cherenkov radiation,CR)所激發，解決傳統光動力/光熱療法以紫外光、可見光等容易受生物組織吸收的激發光源而導致穿透力不足以及光熱效應過熱問題。
此外，上述材料可於表面修飾高分子(如Polyallylamine hydrochloride,PAH)/二氧化矽(SiO2)等，並結合孟加拉玫瑰紅(Rose Bengal,RB)/二氧化鈦(TiO2)等光敏劑或IR806等光熱試劑，以吸收奈米粒子之螢光能量產生單態氧(singlet oxygen)/活性氧化物質(Reactive Oxygen Species,ROS)或熱能，進行深層組織之光動力治療和(或)光熱治療。本發明目的是希冀能突破以往光動力與光熱治療僅能應用於皮下淺層(低於1公分)的限制，上述實施例2,3,4利用793nm近紅外光激發，其穿透深度可達真皮層，而實施例1,5分別以X光與車倫可夫輻射進行激發，在生物組織中之穿透深度則毫無限制。另一方面，利用未被光敏物質吸收的光波可進行近紅外螢光造影。並實現診斷治療合一的診治(theranostics)。總結本發明可以X光、近紅外光、車倫可夫輻射等高穿透力激發光源來達到較傳統更深層之光動力治療、光熱治療及螢光造影診斷，縮短診斷與治療之間的等待時間，並且即時評估治療效果作為後續療程之參考，降低治療時間與醫療成本。
本發明以近紅外光(780-806nm)、X光或車倫可夫輻射代替過去其他發明所使用的可見光或980nm近紅外光進行奈米複合材料的激發，並基於能量傳遞原理而開發出全新發光殼層結構，提升光動力治療過程中單態氧產生效率以及光熱治療功能，使奈米複合材料於癌細胞(本案以MDA-MB-231、MCF-7等細胞株作為實施例)中經由能量激發後產生更大量之單態氧使細胞凋亡。本發明亦整合可用於診斷，如：近紅外螢光造影、CT影像與治療，如：光動力治療、光熱治療之複合材料在同一個藥物載體上，並採用高穿透力(近紅外光、X-ray、車倫可夫輻射)之激發光源，可同時進行多功能之診斷與治療(theranostics)。
101‧‧‧核心層
102‧‧‧中殼層
103‧‧‧外殼層
104‧‧‧光敏劑
105‧‧‧生物相容性分子
S201~S206‧‧‧製作方法之步驟
第1圖顯示本發明鑭系金屬奈米核殼材料的結構示圖
第2圖顯示本發明鑭系金屬奈米核殼材料的製作方法
第3a圖顯示本發明材料以激發光(X-ray)照射後產生之單態氧量
第3b圖顯示本發明材料以近紅外光(NIR)照射後增加之溫度數值
第3c圖顯示本發明材料不同濃度隨時間之光熱溫度變化
第4a圖顯示本發明材料以X-ray照射後對細胞存活率之影響
第4b圖顯示本發明材料以NIR照射後對細胞存活率之影響
第5a圖顯示本發明第一實施例之材料組成
第5b圖顯示本發明第一實施例之實驗測試結果
第6a圖顯示本發明第二實施例之材料組成
第6b圖顯示本發明第二實施例之實驗測試結果
第7a圖顯示本發明第三實施例之材料組成。
第7b圖顯示本發明第三實施例之各項測試結果。
第8a圖顯示本發明第四實施例之材料組成。
第8b圖顯示本發明第四實施例之各項測試結果。
第9a圖顯示本發明第五實施例之材料組成。
第9b圖顯示本發明第五實施例之各項測試結果。
基於鑭系金屬之發光特性，本發明建立以鑭系金屬奈米粒子為基礎之奈米複合材料技術平台，將鑭系金屬材料與光敏劑、光熱試劑結合，以組織穿透力較高的激發光源激發鑭系金屬，使鑭系金屬所發出的螢光可更有效地被光敏劑和光熱試劑吸收，藉此改善傳統直接激發光敏劑及光熱試劑所遇到光穿透力不足的問題，並且能以組織穿透力較高之近紅外光分別進行螢光造影、光動力治療及光熱治療。本發明之技術平台以優於傳統光源之780-806nm近紅外光、X光以及車倫可夫輻射作為激發光源進行診斷治療。
一、奈米核殼材料的製備
利用高溫熱分解法合成奈米粒子，將1毫莫耳前驅物(基質醋酸鹽，係為包含選自於由Y、Gd、La、Lu及鑭系金屬元素組成之族群的醋酸鹽)以莫耳百分比調配後與油酸、十八烯混合，進一步，根據欲合成化合物摻雜第一鑭系金屬，如Gd、Yb或Ce，或第二鑭系金屬，如Eu、Er或Nd，在190℃加熱反應一小時，再將反應溫度降至65℃，隨後加入氫氧化鈉(NaOH,2.5毫莫耳)與四氟化胺(NH4F,4毫莫耳)，待均勻混合後，調整溫度至280℃~310℃，反應1~1.5小時，隨後等待溫度下降至室溫即可透過離心取得核心層(core)產物。之後，使用類似方法，以上述核心層為基礎包覆不同組合之披覆殼結構。
二、奈米核殼材料的表面修飾
在一實施例中，本發明奈米核殼材料之表面更可修飾TiO2表面，其中，多孔二氧化矽的製程步驟包含：取2mg~20mg未修飾之奈米材料加入0.1~1g CTAC或CTAB與去離子水25mL，超音波震盪0.5hr；加入乙酸乙酯0.5 ~1.5mL與氫氧化鈉(2M,150μL)，加熱至700C，再緩慢加入四乙基矽烷(TEOS)50~200μL反應3~5小時；反應後以乙醇清洗並以離心純化，並以50毫升硝酸銨乙醇溶液(6g/mL)於60℃將模版分子CTAC或CTAB洗去；得到的二氧化鈦披覆及多孔二氧化矽披覆殼層之奈米材料，分別分散於乙醇，並加入10~60ul的3-氨基丙基三乙氧基矽烷(APTES)或聚丙烯胺鹽酸鹽(PAH)，反應24h，再以乙醇洗去未反應物；將產物分散於水或乙醇內，加入含有NHS官能基之高分子PEG/光敏藥物/光熱試劑進行胜肽鍵之生化鍵結，攪拌24小時，溶劑洗去未反應物。
則針對奈米核殼材料表面進行之TiO2修飾，其步驟包含：利用反微包的方式先將二氧化矽修飾於奈米材料表面；以20~25ml n-Hexane或cyclohexane加入1~1.5ml介面活性劑Igepal CO-520，經由磁石攪拌均勻(500~1000rpm)；加入5~20mg之前述奈米材料，經由磁石均勻攪拌後在放入超音波震盪器震盪；加入100~200ul NH4OH，再緩慢加入80~200ul二氧化矽前驅物TEOS於室溫反應24小時；加入乙醇沈澱產物並離心(9500rpm,20分鐘)，並以乙醇清洗數次，將產物保存在乙醇中；
再者，將50~100ul NH4OH加入含有二氧化矽殼層修飾之奈米材料乙醇溶液；經由磁石攪拌30分鐘後，在450C下緩慢加入二氧化鈦的前驅物TBOT(Titanium(IV) butoxide)200ul，磁石攪拌12小時後經由離心及乙醇清洗掉未反應物後，將具有TiO2殼層之奈米材料分散於水中；後於高溫燒結爐1800C反應6小時，以乙醇清洗並離心純化反應物後，將產物保存在乙醇中。
三、單態氧產生及溫度增加測試
如第3a,3b圖所示，將製備完成之本發明奈米複合材料以預先設計的激發光(X-ray)或近紅外光(NIR)作為光源進行激發，並以單態氧試劑(DPBF,1,3-Diphenylisobenzofuran)測量單態氧的產生效果。另如第2c圖所示，將光熱治療奈米複合材料以近紅外光(NIR)照射，量測溶液溫度上升幅度以測試溫度增加效果。
四、細胞毒性分析
在96孔盤中種下104顆/孔乳癌細胞株MDA-MB-231，培養24小時後，將培養液移除，加入新鮮培養液(內含不同濃度之奈米粒子)，再培養24小時。之後移除培養液，加入CCK-8 reagent(x10以DMEM稀釋)，於培養箱中培養兩小時。以多功能分析儀測量450nm吸收光並計算細胞存活率，可得知細胞暗毒性。細胞光治療實驗在96孔盤中種下104顆/孔乳癌細胞株MDA-MB-231，培養24小時後，將培養液移除，加入新鮮培養液(含有10~500μg/mL奈米粒子)，再培養24小時。洗去未被細胞吞噬的奈米複合材料，分別以X-ray(0.1~3Gy劑量，30分鐘)，如第4a圖所示，以及NIR(1W/cm2,30分鐘)光源照射細胞，如第4b圖所示；在停止光照後另外培養24小時，接著移除培養液，加入CCK-8 reagent(x10以DMEM稀釋)，於培養箱中培養兩小時。以多功能分析儀測量450nm吸收光並計算細胞存活率，可得知細胞光毒殺治療效果。
請參考以下實施例，本發明提供五類不同組合之奈米複合材料進行腫瘤的治療與療效評估。
第一實施例：
其結構由核心層到外殼層依序為 NaLuF4：Gd3+(20-50%),Eu3+(5-30%)@ NaLuF4：Gd3+(20-50%)@ NaLuF4：Gd3+(20-50%),Tb3+(5-30%)@PAH-RB@ PEG-folic acid，同時具有螢光造影及光動力治療之功效，且為核-殼-殼結構。
如第5a圖所示，可利用X光照射，經由能量轉移發出543nm,614nm雙波段的光。其中，543nm綠光(紫色箭頭)可被外層Rose Bengal吸收後誘發ROS之生成，應用於光動力治療，而614nm紅光(紅色箭頭)可應用於螢光造影。再者，如第5b圖所示，粒徑分析結果分別為21nm(core)、28.9nm(core/shell/shell)。量測活性氧化物質生成，ABDA螢光量下降14%，證實活性氧化物質的產生，而細胞光毒性實驗證實在相同條件下實驗組為35~45%，對照組為50~60%。
第二實施例
其結構由核心層到外殼層依序為NaYF4：Yb3+(5-50%),Er3+(0.2-5%)@ NaYF4：Yb3+(5-30%)@NaYF4：Nd3+(5-50%),Yb3+(5-50%)@mSiO2-IR806-PAH @ PEG-folic acid。
如第6a圖所示，此使用新穎材料設計，以780-806nm近紅外光作為激發光源，可於光熱治療中增強造影功能。如第2b圖所示，利用近紅外光雷射照射，經由能量轉移發出540nm,660nm雙波段的光可作為螢光造影。如第6b圖所示，粒徑分析結果分別為27.3nm(core)、42.3nm(core/shell/shell)。溫度可提升17.2℃，證實熱的產生，而細胞光毒性實驗證實在相同條件下實驗組為40~60%，對照組為85~95%。
第三實施例
其結構由核心層到外殼層依序為NaYF4：Yb3+(5-50%),Nd3+(5-50%)@ NaYF4：Yb3+(5-50%)@ NaYF4：Yb(5-50%),Tm3+(0.2-5%)@dSiO2-@mTiO2@PAH@ PEG-folic acid。使用TiO2殼層修飾於上轉換螢光奈米粒子表面，不同於傳統之顆粒吸附方式，可增加TiO2含量及表面穩定性，及活性氧化物質(ROS)的產生量，達到更好的光動力治療效果。
如第7a圖所示，可利用近紅外光照射，經由能量轉移發出350nm,450nm波段的光。其螢光可被外層TiO2吸收後誘發ROS之生成以促成光動力治療。如第7b圖所示，粒徑分析結果分別為27.3nm(core)、37.2nm(core/shell/shell)。量測活性氧化物質生成，ABDA螢光量下降23%，證實活性氧化物質的產生，而細胞光毒性實驗證實在相同條件下實驗組為40~45%，對照組為80~90%。
第四實施例
其結構由核心層到外殼層依序為NaYF4：Yb3+(5-50%),Nd3+(5-50%)@ NaYF4：Yb3+(5-50%)@ NaYF4：Yb(5-50%),Er3+(0.2-5%)@PAH-RB@ PEG-folic acid。將發光殼層放在最外層，能解決螢光上轉換能量傳遞效率問題。
如第8a圖所示，可利用近紅外光照射，經由能量轉移發出540nm,660nm波段的光。其543nm綠光可被外層Rose Bengal吸收後誘發ROS之生成以促成光動力治療，而980nm近紅外光可應用於近紅外螢光造影。如第8b圖所示，粒徑分析結果分別為27nm(core)、33.7nm(core/shell)。量測活性氧化物質生成，ABDA螢光量下降30%，證實活 性氧化物質的產生，而細胞光毒性實驗證實在相同條件下實驗組為30~40%，對照組為80~90%。
第五實施例：
其結構由核心層到外殼層依序為NaGdF4：Eu3+(5-30%)@ NaGdF4：Ce3+(5-50%)@ NaGdF4：Tb3+(5-30%)@ PAH-RB@ PEG3k-folic acid。此材料可被Cherenkov radiation激發，能同時具有造影及治療之功效。
如第9a圖所示，可利用18FDG等ß放射核種作為車倫可夫輻射之光源，經由能量轉移發出614nm,695nm,540nm波段的光。其540nm綠光可被外層Rose Bengal吸收後誘發ROS之生成以促成光動力治療，而614nm,695nm紅光可應用於螢光造影。如第9b圖所示，粒徑分析結果分別為4.8nm(core)、6.7nm(core/shell)。

Claims (18)

  1. 一種鑭系金屬奈米核殼材料，其結構包含：一核心層，係由一第一化合物所構成，其中，前述第一化合物為包含一基質、一第一鑭系金屬以及一第二鑭系金屬的鈉氟化合物；一中殼層，係包覆前述核心層，由一第二化合物所構成，其中，前述第二化合物為包含前述基質以及前述第一鑭系金屬的鈉氟化合物；以及一外殼層，係包覆前述中殼層，由一第三化合物所構成，其中，前述第三化合物為包含前述基質以及前述第一鑭系金屬或一第三鑭系金屬的鈉氟化合物；其中，前述基質係選自於由Y、Gd、La、Lu及鑭系金屬元素組成之族群；其中，前述第一鑭系金屬係為Gd、Yb或Ce；其中，前述第二鑭系金屬係為Eu、Er或Nd；其中，前述第三鑭系金屬係為Gd、Nd、Tm或Tb；其中，前述第一化合物係為NaLuF4：Gd3+,Eu3+、NaYF4：Yb3+,Er3+、NaYF4：Yb3+,Nd3+、或NaGdF4：Eu3+；其中，前述第二化合物係為NaLuF4：Gd3+、NaYF4：Yb3+、或NaGdF4：Ce3+；其中，前述第三化合物係為NaLuF4：Gd3+,Tb3+、NaYF4：Nd3+,Yb3+、NaYF4：Yb3+,Tm3+、NaYF4：Yb3+,Er3+、或NaGdF4：Tb3+。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之鑭系金屬奈米核殼材料，當前述第一化合物係為NaLuF4：Gd3+,Eu3+時，則前述第二化合物係為NaLuF4：Gd3+，前述第三化合物係為NaLuF4：Gd3+,Tb3+。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之鑭系金屬奈米核殼材料，其中，前述第一化合物中，Gd3+與Eu3+佔前述第一化合物之莫耳百分比分別為20%~50%與5%~30%；前述第二化合物中，Gd3+佔第二化合物之莫耳百分比為20%~50%；前述第三化合物中，Gd3+與Tb3+佔第三化合物之莫耳百分比分別為20%~50%與5%~30%。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之鑭系金屬奈米核殼材料，當前述第一化合物係為NaYF4：Yb3+,Er3+時，則前述第二化合物係為NaYF4：Yb3+，前述第三化合物係為NaYF4：Nd3+,Yb3+。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之鑭系金屬奈米核殼材料，其中，前述第一化合物中，Yb3+與Er3+佔前述第一化合物之莫耳百分比分別為5%~50%與0.2%~5%；前述第二化合物中，Yb3+佔前述第二化合物之莫耳百分比為5%~50%；前述第三化合物中，Nd3+與Yb3+佔前述第三化合物之莫耳百分比分別為5%~50%與5%~50%。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之鑭系金屬奈米核殼材料，當前述第一化合物係為NaYF4：Yb3+,Nd3+時，則前述第二化合物係為NaYF4：Yb3+，前述第三化合物係為NaYF4：Yb3+,Tm3+。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之鑭系金屬奈米核殼材料，其中，前述第一化合物中，Yb3+與Nd3+佔前述第一化合物之莫耳百分比分別為5%~50%與5%~50%；前述第二化合物中，Yb3+莫耳百分比為5%~50%；前述第三化合物中，Yb3+與Tm3+佔前述第三化合物之莫耳百分比分別為5%~50%與0.2%~5%。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之鑭系金屬奈米核殼材料，當前述第一化合物係為NaYF4：Yb3+,Nd3+時，則前述第二化合物係為NaYF4：Yb3+，前述第三化合物係為NaYF4：Yb3+,Er3+。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之鑭系金屬奈米核殼材料，其中，前述第一化合物中，Yb3+與Nd3+佔前述第一化合物之莫耳百分比分別為5%~50%與5%~50%，前述第二化合物中，Yb3+莫耳百分比為5%~50%，前述第二化合物中，Yb3+與Er3+莫耳百分比分別為5%~50%與0.2%~5%。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之鑭系金屬奈米核殼材料，當前述第一化合物係為NaGdF4：Eu3+時，則前述第二化合物係為NaGdF4：Ce3+，前述第三化合物係為NaGdF4：Tb3+。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之鑭系金屬奈米核殼材料，其中，前述第一化合物中，Eu3+佔第一化合物之莫耳百分比分別為5%~30%，前述第二化合物中，Ce3+佔第二化合物之莫耳百分比為5%~50%，前述第三化合物中，Tb3+佔第三化合物之莫耳百分比為5%~30%。
  12. 如申請專利範圍第3項或第5項或第7項或第9項或第11項所述之鑭系金屬奈米核殼材料，前述外殼層表面修飾一聚烯丙基胺鹽高分子(polyallylamine hydrochloride)、聚丙烯酸(Poly acrylic acid)、二氧化矽或二氧化鈦。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之鑭系金屬奈米核殼材料，前述外殼層表面更修飾一光敏劑或一光熱試劑。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之鑭系金屬奈米核殼材料，前述外殼層表面更包覆一生物相容性分子，並鏈結一標靶分子。
  15. 一鑭系金屬奈米核殼材料的製作方法，其步驟包含：a)製備一核心層，係將0.25~1毫莫耳一基質醋酸鹽與6~10mL油酸、15mL十八烯混合，進一步摻雜一第一鑭系金屬或一第二鑭系金屬，取得一第一溶液；b)以190℃加熱前述第一溶液1小時後，將反應溫度降至65°C；c)將2.5毫莫耳氫氧化鈉(NaOH)與4毫莫耳四氟化胺(NH4F)溶解於10毫升甲醇取得一第二溶液，；d)將前述第二溶液加入前述第一溶液，並使甲醇完全揮發取得一第三溶液；e)以280~310℃加熱前述第三溶液一段時間後，將反應溫度降至室溫；f)加入15~25mL乙醇至前述第三溶液反應完成後使之沈澱，並收集一沈澱產物；g)將前述沈澱產物加入於一非極性溶劑，取得一第一化合物，前述第一化合物即為前述核心層；h)製備一中殼層，進一步摻雜前述第一鑭系金屬，重複步驟a)至g)，取得一第二化合物，作為前述中殼層包覆前述核心層；以及i)製備一外殼層，進一步摻雜前述第一鑭系金屬或一第三鑭系金屬，重複步驟a)至g)，取得一第三化合物，作為前述外殼層包覆前述中殼層，取得一奈米核殼材料；其中，前述基質醋酸鹽係為包含選自於由Y、Gd、La、Lu及鑭系金屬元素組成之族群的醋酸鹽類；其中，前述第一鑭系金屬係為Gd、Yb或Ce；其中，前述第二鑭系金屬係為Eu、Er或Nd；其中，前述第三鑭系金屬係為Gd、Nd、Tm或Tb；其中，前述第一化合物係為NaLuF4：Gd3+,Eu3+、NaYF4：Yb3+,Er3+、NaYF4：Yb3+,Nd3+、或NaGdF4：Eu3+；其中，前述第二化合物係為NaLuF4：Gd3+、NaYF4：Yb3+、或NaGdF4：Ce3+其中，前述第三化合物係為NaLuF4：Gd3+,Tb3+、NaYF4：Nd3+,Yb3+、NaYF4：Yb3+,Tm3+、NaYF4：Yb3+,Er3+、或NaGdF4：Tb3+。
  16. 如申請範圍第15項所敘之鑭系金屬奈米核殼材料的製作方法，其中，前述非極性溶劑係為正己烷或環己烷。
  17. 如申請範圍第16項所敘之鑭系金屬奈米核殼材料的製作方法，當取得前述第二化合物時，於步驟d)中進一步加入0.1~0.5毫莫耳之前述第一化合物加至前述第一溶液。
  18. 如申請範圍第17項所敘之鑭系金屬奈米核殼材料的製作方法，當取得前述第三化合物時，於步驟d)中進一步加入0.1~0.5毫莫耳之前述第二化合物加至前述第一溶液。
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