TWI653279B

TWI653279B - 可硬化多部分丙烯酸系組合物

Info

Publication number: TWI653279B
Application number: TW103134080A
Authority: TW
Inventors: 麥可史蒂芬基斯荷姆; 阿里塞拉薩希伯亞貝
Original assignee: 盧希特國際專業聚合物與樹脂公司
Priority date: 2013-09-30
Filing date: 2014-09-30
Publication date: 2019-03-11
Also published as: JP2016531602A; KR20160065135A; RU2016116769A; US10155066B2; WO2015044688A1; JP2019194340A; MX2016003936A; CN105592867A; TW201518377A; EP3052150B1; MX366896B; CA2921978A1; CN105592867B; AU2014326370A1; AU2014326370B2; US20160279289A1; EP3052150A1; RU2712216C2; IL244406A0; BR112016006789A2

Abstract

本發明提供一種可硬化多部分丙烯酸系組合物，其包含固體第一部分及儲存穩定性液體第二部分以及視情況其他固體及/或液體部分，該等部分可操作以在混合後形成水泥，該水泥硬化成固體塊。該組合物另外包含在該第二部分中之丙烯酸系單體組分、引發劑組分、在該第一部分及/或其他部分中之丙烯酸系聚合物顆粒第一亞群、在該第一部分及/或其他部分中之丙烯酸系聚合物顆粒第二亞群、以及視情況一或多個其他丙烯酸系聚合物顆粒亞群、以及不透輻射填料。該引發劑組分之量可有效使該丙烯酸系單體組分在混合後聚合。該不透輻射填料中至少一些經封裝於該丙烯酸系聚合物顆粒第一亞群內及/或吸附於該丙烯酸系聚合物顆粒第一亞群上，且該丙烯酸系聚合物顆粒第二亞群具有比該第一亞群小的平均粒度。

Description

可硬化多部分丙烯酸系組合物

本發明係關於一種包含不透輻射填料之可硬化多部分聚合物組合物，詳言之(但非排他地)係關於一種具有至少兩部分之丙烯酸系組合物，該至少兩部分在混合在一起之後彼此反應以形成水泥，諸如骨水泥，該水泥硬化成為固體。

藉由將丙烯酸系聚合物及單體混合在一起所形成的可硬化組合物適用於多種應用中。特別適用於牙科、醫學、黏合劑及構造應用，其中該等材料已使用超過40年。

牙科應用包括假牙基料、假牙底板、假牙內襯、假牙修補、定製牙托、用於牙冠及牙橋之牙貼面、人工牙、用於天然牙齒之牙貼面及修補以及牙修復物填補。醫學應用包括用於骨腔之骨水泥，諸如假體用水泥、顱骨用水泥以及用於椎體成形術及椎體後凸成形術中之椎體用水泥。其他應用包括在身體外硬化且接著可引入體內之成形物品的製造。

本發明將有利之一種類型可硬化丙烯酸系組合物一般由固體組分及液體組分構成。該固體組分包含由以下形成之粉末：聚合物顆粒以及適當時，其他添加劑，諸如聚合引發劑及催化劑、填料以及染料。該液體組分包含一或多種液體單體，以及其他添加劑，諸如加速劑及穩定劑。當準備使用時，將該固體組分與該液體組分混合在一起以形成液體或半固體糊漿，其在聚合引發劑及加速劑作用下增加黏度並硬化成固體。

通常使用之固體組分由較小的聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)球形珠粒(直徑通常為約20-150微米)及少量聚合引發劑(諸如過氧化二苯甲醯(BPO))組成，該聚合引發劑通常經封裝在該PMMA珠粒內，但亦可作為獨立組分添加。該液體組分通常為一種單體，通常為甲基丙烯酸甲酯(MMA)，其亦可含有聚合活化劑(諸如N,N-二甲基-對甲苯胺(一種三級胺)(DMPT))及用於防止該單體自發聚合之抑制劑(諸如氫醌(HQ))。

當將該固體組分與該液體組分混合在一起時，聚合物顆粒經單體潤濕，溶劑化並開始溶解。溶劑化之聚合物顆粒將過氧化二苯甲醯引發劑釋放至單體中，與活化劑(若存在的話)相互作用，由此產生與單體反應並在室溫下引發單體之加成聚合的基團。混合物以相對較低之黏度起始，且進展到越來越硬的系統，最終完全地硬化。

在室溫下可硬化之組合物(所謂的「自固化」或「冷固化」系統)具有的黏團時間(dough time)通常為4至10分鐘且凝固時間通常持續10至25分鐘。工作時間有效地限定了可供操作人員以所需方式操作黏團(例如壓入用於假牙基料製造之假牙模具中，或在髖骨修復或置換期間壓入骨腔中，或在脊柱手術期間注射至椎體腔中，或在工業注水泥操作期間用力推入間隙或空腔中)的時間段。黏團時間係由固體組分及液體組分在混合後其組合之黏度立即升高的速率決定，且受多種因素控制，諸如聚合物珠粒之粒度及形狀、聚合物分子量以及聚合物組成。

不透輻射填料(諸如硫酸鋇或二氧化鋯)為添加至骨水泥組合物中之一種必要成分。其起到X射線造影劑之作用以在植入體內時顯示骨水泥之位置。不透輻射填料習慣上可作為固體組分或液體組分或兩者添加至固體-液體骨水泥組合物中。然而，填料顆粒之引入有降低硬化組合物之機械特性(諸如撓曲、拉伸及疲勞特性)的傾向。

US 4,500,658揭示某些類型金屬填料(諸如鉛箔、銀合金、金及1%凝固汞齊)之問題在於其在插入物與樹脂之間的界面處引起應力集中，使材料變弱並破裂。

另一方面，在外部附接至珠粒上的重金屬化合物為不便利的。此外，已經指出，在樹脂中存在高含量硫酸鋇為必要的以使其不透輻射，但在該等含量下，對材料之強度具有負面影響。該文獻描述，該填料可使用懸浮聚合法封裝並均勻地分散於珠粒中。該等珠粒被認為適用於生物醫學應用中以對生物醫學材料及裝置著色。提出的一個實例為將珠粒顆粒混入固體-液體假牙組合物之乾燥粉末中。在用於組合物中之前，可將珠粒碾成粉。具有所揭示之單體的混合物意味著大多數珠粒溶解於該單體中，由此使經封裝之不透輻射顏料能分散於單體中。因此，該文獻僅教示了一種將遮光劑傳遞至最終聚合物基質中的方式。

EP0218471教示將硫酸鋇不透輻射劑併入甲基丙烯酸乙酯聚合物珠粒中可使固體-液體系統中之甲基丙烯酸正丁酯單體具有改良之機械特性。未提及藉由將不透輻射填料顆粒封裝在丙烯酸系聚合物珠粒顆粒內來降低不透輻射填料顆粒之濃度的可能性。此外，在混合後，珠粒聚合物被認為幾乎完全溶解於單體中，因此未打算將不透輻射填料維持封裝於最終產物中。

本發明之一個目的為提供具有改良之機械特性的骨水泥及牙科用組合物。

意外的是，已經發現一種可硬化固體-液體多部分組合物及其製造方法，其引入了不透輻射填料，而不顯著地影響該硬化組合物之機械特性。因此，有利的是，提供了具有改良之機械特性(諸如改良之撓曲、拉伸及疲勞特性)的組合物。

根據本發明之第一態樣，提供一種可硬化多部分丙烯酸系組合物，其包含固體第一部分及儲存穩定性液體第二部分以及視情況其他固體及/或液體部分，該等部分可操作以在將該等部分混合在一起後形成水泥，該水泥硬化成固體塊，該組合物另外包含在該第二部分中之丙烯酸系單體組分、引發劑組分、在該第一部分及/或其他部分中之丙烯酸系聚合物顆粒第一亞群、在該第一部分及/或其他部分中之丙烯酸系聚合物顆粒第二亞群，以及視情況一或多個其他丙烯酸系聚合物顆粒亞群，及不透輻射填料，該引發劑組分之存在量有效使該丙烯酸系單體組分在與其混合及/或經其活化後聚合，該組合物之特徵在於，該不透輻射填料中至少一些經封裝在該丙烯酸系聚合物顆粒第一亞群內及/或吸附於該丙烯酸系聚合物顆粒第一亞群上，且其中該丙烯酸系聚合物顆粒第二亞群具有比該第一亞群小的平均粒度。

通常，該第一亞群及/或該第二亞群係在該第一部分中。該第一及/或第二亞群亦可在第三或其他部分中。然而，較佳地，該第一或第二亞群中至少一者且更佳兩個亞群均在該第一部分中。如所指示，該組合物可包括超過兩個部分，例如引發劑組分及/或任何亞群可儲存在個別的第三部分中，但為便利起見，本文中本發明任何態樣之多部分丙烯酸系組合物通常僅為兩部分組合物，亦即，沒有第三或其他部分。

該丙烯酸系聚合物組合物包含兩個或兩個以上丙烯聚合物顆粒亞群。一個亞群一般可能因一或多種特性而與另一個亞群相區分，該一或多種特性諸如為分子量(MW)、分子量分佈、孔隙度、(共聚)單體殘基之性質及分佈、粒度、粒度分佈，及/或殘留引發劑之類型、存在或不存在，以及(若存在的話)殘留引發劑之量及類型。因此，該兩個或兩個以上丙烯酸系聚合物顆粒亞群可屬於一或多種類型，例如懸浮聚合型、乳液聚合型、溶液聚合型及/或本體聚合型。通常，若為懸浮聚合型、本體聚合型或溶液聚合型，則該(該等)亞群係以聚合物珠粒形式存在，且若為乳液聚合型，則該(該等)亞群係以乳液聚合型微粒形式存在，其可聚結在一起、聚集在一起或為分開的。替代地，該(該等)亞群可以經粉碎、研磨或碾磨之本體聚合型丙烯酸系聚合物形式，或以經粉碎、研磨或碾磨之丙烯酸系聚合物珠粒形式存在。

丙烯酸系組合物之固體第一部分及儲存穩定性液體第二部分較佳地在0℃與30℃之間，更佳在18至25℃之間，最佳在20至23℃之間且在任何情形中通常在標準大氣壓範圍內儲存並反應。藉由混合丙烯酸系組合物之固體第一部分及液體第二部分來製備水泥可以熟習此項技術者所瞭解的各種方式，例如藉由手動混合來進行。

通常，引發劑組分之存在量有效使單體組分完全聚合。舉例而言，使至少85% w/w單體組分，更通常使至少90% w/w，最通常使95%-98% w/w單體組分聚合。此外，引發劑組分可過量存在，此將有效使單體組分完全聚合。

通常，該組合物中且因此通常亦在最終硬化組合物中存在的總不透輻射填料之至少25% w/w經封裝在丙烯酸系聚合物顆粒內及/或吸附在丙烯酸系聚合物顆粒上，更通常至少50% w/w，最通常至少75% w/w如此封裝及/或吸附。

因此，該組合物中並因此通常亦在最終硬化組合物中介於20與100% w/w之間，更通常在30%與100% w/w之間，最通常在60與100% w/w之間的不透輻射填料經封裝在丙烯酸系聚合物顆粒內及/或吸附在丙烯酸系聚合物顆粒上。儘管較佳在最終硬化組合物中維持該含量的經封裝及/或吸附之不透輻射填料，但可能仍有一些載體顆粒溶解於單體中並因此，在替代方案中，最終硬化組合物中經封裝於丙烯酸系聚合物顆粒內及/或經吸附於丙烯酸系聚合物顆粒上之不透輻射填料的含量在10與100% w/w之間，更通常在20%與95% w/w之間，最通常在50與90% w/w之間。

通常，在本發明之可硬化多部分組合物中不透輻射填料的含量在1與50% w/w之間，更通常在5與40% w/w之間，最通常在6.5與30% w/w之間。較佳地，存在之不透輻射填料係以指定之組成含量封裝在丙烯酸系聚合物顆粒內或吸附於丙烯酸系聚合物顆粒上。通常，在硬化水泥(亦即，完全聚合之產物)中，存在之不透輻射填料係以指定組成含量或以約指定組成含量封裝在丙烯酸系聚合物顆粒內或吸附於丙烯酸系聚合物顆粒上。因此，經封裝及或吸附之不透輻射填料較佳不應釋放至基質單體中並因此，通常以指定組成含量存在於丙烯酸系聚合物顆粒之內或之上。然而，在混合期間，一些經吸附之不透輻射填料可遷移至單體中，且此外，一些聚合物顆粒可能溶解，由此將不透輻射填料釋放至基質單體中。因此，最終硬化水泥中存在之經封裝不透輻射填料的含量可能在以上組成含量上降低多達40%，更通常多達20%。

有利的是，藉由將至少丙烯酸聚合顆粒第二亞群併入平均粒度小於封裝及/或吸附有不透輻射填料之丙烯酸系聚合物顆粒第一亞群之平均粒度的組合物中來實現最終硬化產品中之高含量封裝。該第二亞群之平均粒度通常<30μm，更通常<20μm，最通常<10μm。典型的較低平均粒度之第二亞群範圍為0.01-30μm，更通常為0.02-20μm，最通常為0.1-10μm。此種較低平均粒度之亞群可存在於可硬化組合物之任何部分中，但一般與單體分開，由此其在混合之後優先溶解於單體中，以防止或減少封裝及/或吸附有不透輻射填料之第一亞群的溶解。因此，封裝及/或吸附有不透輻射填料之較大平均粒度之丙烯酸系聚合物顆粒第一亞群不溶解於單體中或在單體中未溶解達到與較低平均粒度之第二亞群相同的程度。其他亞群可具有比第一亞群更大或更小的平均粒度，及/或封裝及/或吸附有不透輻射填料。然而，較佳至少第二亞群具有比組合物中存在的封裝及/或吸附有不透輻射填料之所有亞群小的平均粒度，且亦獨立地較佳該第二亞群基本上不含經封裝之不透輻射填料，其中不含意思指低於5% w/w，更通常低於1% w/w之不透輻射填料。

因此，當為乳液聚合型微粒時，較低平均粒度亞群(無論為第二亞群抑或其他亞群)之Z平均粒度較佳在0.01至2μm範圍內，更佳為0.02至1μm，最佳為0.05至0.5μm，尤其為0.1至0.45μm。

當為珠粒顆粒時，較低平均粒度亞群(無論為第二亞群抑或其他亞群)之平均粒度較佳在1-30μm範圍內，更佳為2-20μm，最佳為2.5-15μm。

儘管任何丙烯酸系聚合物顆粒均可用作較低平均粒度亞群，但較佳使用如本文所定義之乳液聚合型微粒。

封裝及/或吸附有不透輻射填料之亞群的平均粒度較佳在10至1000μm範圍內，更佳為20至600μm，最佳為25至200μm。一般來說，在此類範圍內，此應當係指平均粒度。

一般而言，本文中之平均粒度係藉由適於表徵顆粒大小之技術來測定。因此，較低平均粒度亞群之平均粒度可藉由不同於與其相比較之亞群的技術來表徵。不過，此在相關亞群之平均粒度明顯可區別之情況下為適當的。在平均粒度相對接近之情況下，僅使用相同技術可為適當的。舉例而言，亞微米顆粒可藉由其Z平均粒度來表徵，而>10μm之顆粒可藉由其平均粒度來表徵。在1與10μm之間之顆粒可藉由任一量測法來表徵，且若供比較之兩個亞群均在此範圍內，則應當採用相同技術。因此，在本文中，乳液聚合型微粒較佳係藉由其Z平均粒度來表徵，且珠粒顆粒較佳係藉由其平均粒度來表徵。

較佳地，較低平均粒度亞群(無論為第二亞群抑或其他亞群)之粒度比封裝及/或吸附有不透輻射填料之亞群的粒度足夠低以延遲後者在單體中之溶解。較佳地，該平均粒度(無論為第二亞群抑或其他亞群)比較大顆粒之平均粒度低至少10%。

儘管如上述，但一些不透輻射填料亦可能以未封裝及/或吸附在丙烯酸系聚合物顆粒之中或之上的形式存在於該組合物及/或硬化水泥中，例如丙烯酸系組合物之第一部分及/或液體第二部分中。此為獨立添加之不透輻射填料或已經從封裝或吸附形式遷移至周圍液體中之不透輻射填料。

經封裝及/或吸附之不透輻射填料可經裝在僅第一亞群中或超過一個丙烯酸系聚合物顆粒亞群內及/或吸附於其上。若該等亞群擴展至超過一種類型(諸如珠粒及乳液)之丙烯酸系聚合物顆粒，則不透輻射填料可存在於任一種或多種類型中。然而，較佳地，不透輻射劑係封裝在一或多個聚合物珠粒亞群內及/或吸附於一或多個聚合物珠粒亞群上。因此，第一亞群較佳為丙烯酸系珠粒聚合物顆粒。

較佳地，該組合物中總丙烯酸系單體組分之至少90% w/w，更佳至少95% w/w，最佳至少99% w/w存在於液體第二部分中。在較佳實施例中，該組合物中實質上所有的丙烯酸系單體組分存在於液體第二部分中。因此，丙烯酸系單體組分通常存在於該組合物之僅一個部分中。通常，含有丙烯酸系單體組分之液體部分包括其中溶解之丙烯酸系聚合物顆粒。

通常，該丙烯酸系單體組分及該引發劑組分係位於該多部分組合物之個別部分中，由此含有該單體組分之部分對於聚合為儲存穩定的。

丙烯酸系聚合物顆粒亞群(無論為第一亞群、第二亞群抑或其他亞群)可包括一或多個丙烯酸系聚合物珠粒亞群及一或多個乳液聚合型微粒亞群。

較佳地，不透輻射填料僅封裝及/或吸附於丙烯酸系聚合物顆粒第一亞群中，但其可經封裝及/或吸附於如以上所提及之超過一個其他亞群中。通常，不透輻射填料僅封裝於丙烯酸系聚合物珠粒內及/或吸附於丙烯酸系聚合物珠粒上，但替代地或另外地，其可僅封裝在乳液聚合型微粒中及/或吸附於乳液聚合型微粒上。通常，僅在該組合物之一個部分，較佳其第一部分中封裝及/或吸附有不透輻射填料為便利的。若不透輻射填料僅封裝及/或吸附於一種丙烯酸系聚合物顆粒亞群類型中，則其他丙烯酸系聚合物顆粒亞群類型可仍存在於該組合物中。舉例而言，若不透輻射填料係封裝及/或吸附於乳液聚合型微粒或丙烯酸系聚合物珠粒中，則兩種類型之顆粒仍可存在於該組合物中。在較佳實施例中，該組合物包括在第一部分及第二部分中之丙烯酸系聚合物珠粒，以及通常僅在第一部分中之乳液聚合型微粒，且視情況不透輻射填料可封裝及/或吸附於第一部分中之任一種或多種類型之丙烯酸系聚合物顆粒中。然而，較佳地，不透輻射填料僅封裝及/或吸附於丙烯酸系組合物第一部分中之丙烯酸系聚合物珠粒中。

通常，該組合物中總封裝及/或吸附之不透輻射填料的至少50% w/w存在於丙烯酸系聚合物珠粒中，更通常至少90% w/w，最通常至少95% w/w存在於丙烯酸系聚合物珠粒中，且更佳以該等含量存在於丙烯酸系組合物第一部分中之丙烯酸系聚合物珠粒中。

一種封裝方法為將不透輻射填料(諸如硫酸鋇)分散於丙烯酸系單體內，接著使該單體藉由例如本體聚合、乳液聚合或懸浮聚合進行聚合，由此將該不透輻射填料封裝在所得丙烯酸系聚合物顆粒內。

如所指示，該組合物可包括乳液聚合型丙烯酸顆粒或珠粒聚合物顆粒。該等可根據熟習此項技術者已知之技術製備。然而，較佳之製造特徵包括：-使至少一種丙烯酸系單體組合物視情況在不透輻射填料存在下發生乳液聚合以產生視情況封裝及/或吸附有不透輻射填料之丙烯酸系聚合物乳液；及/或使至少一種丙烯酸系單體組合物視情況在不透輻射填料存在下發生懸浮聚合、本體聚合或溶液聚合以產生視情況封裝及/或吸附有不透輻射填料之丙烯酸系聚合物珠粒顆粒。

較佳之方法為將不透輻射填料封裝在珠粒聚合物顆粒(諸如藉由懸浮聚合法製造的該等顆粒)內。

已經意外地發現，藉由在較低平均粒度之第二亞群存在下，將不透輻射填料封裝在第一亞群中之丙烯酸系聚合物顆粒內，使得藉由混合丙烯酸系組合物第一部分及液體第二部分所形成的連續基質中不透輻射填料顆粒之濃度降低，由此使該連續基質中應力集中缺陷之數量減少。因此，在連續基質中發現所有填料時通常會發生的機械特性降級可得以避免。另外，藉由最初將不透輻射填料精細地分散於單體中，且接著將其封裝在丙烯酸系聚合物顆粒內，有可能藉由使用甚至更少量的填料實現相同之不透輻射作用。此使得機械特性進一步增強。

適合的不透輻射填料可選自包含以下之清單：二氧化鋯、碳酸鍶、粉末狀鉭、粉末狀鎢、硫酸鋇及其混合物。較佳地，不透輻射填料為硫酸鋇。通常，當不透輻射填料為硫酸鋇時，硫酸鋇經封裝於丙烯酸系聚合物顆粒(更通常珠粒聚合物顆粒)中且經吸附於其上。另一方面，對於諸如二氧化鋯之其他不透輻射填料，一般僅封裝二氧化鋯。

不透輻射在本文中意思指當經受X射線時使材料與周圍材料更易區分之能力。

在一個較佳實施例中，丙烯酸系組合物第一部分包含以聚合物珠粒形式存在且封裝及/或吸附有不透輻射填料之丙烯酸系聚合物顆粒第一亞群。較佳地，本發明之組合物包含乳液聚合型微粒作為第二亞群。有利的是，乳液聚合型微粒之平均粒度一般小於聚合物珠粒之平均粒度。

在本發明之特別較佳的態樣中，含有聚合物珠粒第一亞群且封裝及/或吸附有不透輻射填料之丙烯酸系組合物固體第一部分另外含有乳液聚合型微粒第二亞群。

在另一個態樣中，本發明擴展至一種藉由混合根據本文中任何態樣之多部分丙烯酸系組合物所製造的固體水泥組合物。

有利的是，本發明適用於治療人類或動物骨骼。

此外，在另一個態樣中，本發明擴展至在可硬化多部分丙烯酸系組合物中用作黏團時間減少劑或機械強度改良劑的本發明之丙烯酸系聚合物固體第一部分之組合物。

根據本發明之另一個態樣，提供了一種由根據本發明任何態樣之多部分丙烯酸系組合物製造丙烯酸系水泥的方法，該方法包含將該第一部分、第二部分以及視情況其他部分混合的步驟。

以上混合製程可藉由任何適合方式，例如手動混合法進行。

根據本發明另一個態樣，提供了一種製造根據本發明任何態樣之可硬化多部分丙烯酸系組合物的方法，該方法包含以下步驟：-a)製造根據本發明第一態樣之丙烯酸系聚合物組合物第一部分及儲存穩定性第二部分；i)其中步驟a)包含使丙烯酸系單體組合物聚合形成丙烯酸系聚合物顆粒亞群之步驟，其中該聚合係在不透輻射填料存在下進行，由此將該不透輻射填料封裝在丙烯酸系聚合物顆粒中。

根據本發明第二態樣，提供了一種可硬化多部分丙烯酸系組合物，其包含固體第一部分及儲存穩定性液體第二部分以及視情況第三或其他固體或液體部分，該等部分可操作以在將該等部分混合在一起後形成水泥，該水泥硬化成固體塊，該組合物另外包含在該第二部分中之丙烯酸系單體組分、引發劑組分、在該第一部分及/或其他部分中之丙烯酸系聚合物珠粒第一亞群以及在該第一部分及/或其他部分中之丙烯酸系乳液聚合型微粒第二亞群，該引發劑組分之存在量有效使該丙烯酸系單體組分在與其混合及/或經其活化後聚合，該組合物之特徵在於，該不透輻射填料中至少一些經封裝在該丙烯酸系聚合物珠粒第一亞群內及/或吸附於該丙烯酸系聚合物珠粒第一亞群上。

如所指示，該組合物包括乳液聚合型微粒。該等微粒可根據熟習此項技術者已知之技術製備。通常，乳液聚合型微粒為呈聚結之乳液聚合型微粒之網狀物的形式，通常藉由使液體乳液乾燥以形成粉末來製造。

不同類型之丙烯酸系聚合物顆粒通常可在熟練技術人員已知適合之其他組合物組分存在下摻混在一起以形成丙烯酸系組合物固體第一部分。該組合物添加劑包括引發劑、催化劑、染料及填料。

本發明之丙烯酸系聚合物顆粒之摻混可藉由熟練技術人員已知用於摻混不同大小顆粒之任何適合技術進行。

然而，較佳的摻混較小及較大顆粒之方式係藉由習知翻轉摻混法進行。摻混粉末之其他方法亦為可能的，例如螺桿摻混及滾筒摻混。

有利的是，本發明之多部分可硬化組合物亦在硬化期間獲得較低之最大放熱溫度，由此在骨水泥情形中避免組織壞死(丙烯酸骨水泥的一個熟知問題)。

另一個益處在於，由本發明形成之可硬化組合物亦展示較長之工作時間，由此為操作人員提供了較長之時間段在應用期間以所需之方式操作水泥團。

至少一種丙烯酸系單體組合物聚合以產生丙烯酸系聚合物顆粒 (諸如本發明之珠粒或微粒)可在存在或不存在過量引發劑情況下發生。

通常，本發明任何態樣之可硬化組合物的較佳實施例係藉由以下製備：-a)將不透輻射填料分散於丙烯酸系單體/聚合物漿液中以產生分散液；b)在引發劑存在下且視情況在過量引發劑存在下，使該分散液進行懸浮聚合以產生含有封裝及/或吸附之填料的丙烯酸系聚合物珠粒顆粒；c)在引發劑存在下且視情況在過量引發劑存在下，使丙烯酸系單體組合物進行乳液聚合以產生聚合物乳液；d)使步驟c)之聚合物乳液乾燥以產生聚結之乳液聚合型微粒的網狀物；e)將步驟b)之含有封裝及/或吸附之填料的丙烯酸系聚合物珠粒顆粒與步驟d)之聚結之乳液聚合型微粒混合，視情況添加引發劑，以形成丙烯酸系聚合物組合物第一部分；f)製造含有丙烯酸系單體及加速劑之液體第二部分；g)將該丙烯酸系組合物第一部分與該液體第二部分混合以製備黏團；h)視情況，藉由手動操作或注射將該黏團放入模具或空腔中；及i)使該黏團凝固並硬化。

一種特別較佳之方法將過量之引發劑引入懸浮聚合步驟b)及/或乳液聚合步驟c)中，由此殘留引發劑經封裝在丙烯酸系聚合物珠粒顆粒及/或乳液聚合型微粒內。然而，替代地，引發劑亦可在步驟e)中在丙烯酸系聚合物組合物第一部分之後添加。

在本發明任何態樣之一個較佳實施例中，兩部分組合物包含丙烯酸系組合物第一部分，其通常包含封裝及/或吸附有不透輻射填料之聚合物珠粒第一亞群(通常具有約10-200μm之平均粒度且通常為PMMA)、乳液聚合型丙烯酸微粒第二亞群以及視情況一或多個其他乳液聚合型丙烯酸微粒及/或丙烯酸系聚合物珠粒亞群，及少量的聚合引發劑，諸如過氧化二苯甲醯(BPO)，該引發劑通常亦封裝於PMMA珠粒亞群內，但其亦可作為個別組分添加。該第二液體部分通常為一種單體，通常為甲基丙烯酸甲酯(MMA)，其亦可含有聚合活化劑(諸如N,N-二甲基-對甲苯胺(一種三級胺)(DMPT))及用於防止該單體自發聚合之抑制劑(諸如氫醌(HQ))。通常，丙烯酸系聚合物顆粒第二亞群(其可為丙烯酸系聚合物珠粒顆粒或乳液聚合型微粒)之平均粒度低於封裝及/或吸附有不透輻射填料之珠粒第一亞群的平均粒度。

當將兩部分混合在一起時，第一、第二及視情況其他丙烯酸系聚合物顆粒亞群經單體潤濕、溶劑化且開始溶解。本文中之第二亞群以比至少第一亞群快的速率溶解。溶劑化之聚合物顆粒將過氧化二苯甲醯引發劑釋放至單體中，其與活化劑(若存在的話)相互作用，由此產生與單體反應且在室溫下引發單體之加成聚合的自由基。混合物以相對較低黏度之水泥起始，且進展至越來越硬之系統，最終完全地硬化成其最終凝固組合物。

水泥的該持續變化之黏度係藉由黏團時間及凝固時間以及所達到之最大放熱溫度(如藉由BS ISO 5833：2002所定義)來表徵。黏團時間被認為係在混合開始後水泥達到在輕柔觸摸時不會黏附至戴手套之手指上之黏團狀塊體的時間長度。凝固時間被認為係達到介於環境溫度與最大溫度之間之中間溫度所花費的時間。

黏團時間及凝固時間以及最大放熱溫度係決定可硬化組合物將如何使用的極為重要之參數。在室溫下可硬化之組合物(所謂的「自固化」或「冷固化」系統)具有之黏團時間通常為4至10分鐘且凝固時間通常持續10至25分鐘。該等參數有效地限定了可供操作人員以所需方式操作黏團(例如壓入用於假牙基料製造之假牙模具中，或在髖骨修復或置換期間壓入骨腔中，或在脊柱手術期間注射至椎體腔中)的時間段。使操作人員可用之工作時間最多可為有益的。此理想上應當在不增加凝固時間之情況下實現，因為此限定了注水泥或固定操作之終點。因此，此將注意力集中在縮短黏團時間上。黏團時間係由液體組分在混合後其組合之黏度立即升高之速率決定，且受多種因素控制，諸如聚合物珠粒之粒度及形狀、聚合物分子量以及聚合物組成。

聚合物珠粒

較佳地，如以上所提及的，丙烯酸系聚合物顆粒亞群可為或為聚合物珠粒。該等珠粒較佳並非由乳液聚合型顆粒形成，而是較佳藉由習知非乳液聚合物加工所製造。該等聚合物珠粒為丙烯酸系聚合物組合物領域中之熟練技術人員熟知的，且可例如為藉由本體聚合、溶液聚合或懸浮聚合製造之該等珠粒。通常，該等珠粒係藉由懸浮聚合製造的。

除非另作指示，否則如本文所使用，術語珠粒不意欲限制性地解釋，且係指任何適合大小、形狀及表面紋理的離散之聚合物顆粒。然而，在本申請案之上下文中，術語珠粒可用於將此類型之丙烯酸系聚合物顆粒與乳液聚合型微粒或由聚結之乳液聚合型微粒形成之較大顆粒相區分。

乳液聚合型微粒

通常，如以上所提及的，丙烯酸系聚合物顆粒亞群可為或為乳液聚合型微粒。通常，乳液聚合型微粒係呈聚結之乳液聚合型微粒之網狀物的形式。

為避免疑問，聚結並非指個別微粒之完全合併，而係指其充分接合在一起形成較大類型之顆粒。通常，微粒緊密接觸，而且亦保持個體特性。

較佳地，如使用Malvern Zetasizer nano S系列粒度分析儀藉由光散射所測定(在量測比色皿中，添加1滴乳液至1ml去離子水中，使測試樣品在25℃下平衡並使用由該儀器提供之軟件測定Z平均粒度)，乳液聚合型微粒之Z平均粒度小於2μm，更佳小於1μm，最佳小於0.8μm，尤其小於0.5μm。如使用上述Malvern Zetasizer藉由光散射所測定，乳液聚合型微粒之較佳Z平均粒度範圍在0.01-2μm之間，較佳為0.02-1μm，最佳為0.05-0.5μm，尤其為0.1-0.45μm。

通常，乳液聚合型微粒可為單階段或多階段的，亦即，所謂的核/殼顆粒。就這一點來說，其可適於使用單一單體(諸如甲基丙烯酸甲酯)用於製備種子、核及殼。在此情形中，特別是在該種子、核及殼之組成及分子量經設計成相同時，可開展熟練技術人員已知之標準單階段乳液聚合技術。然而，為了獲得對結構，尤其是組成、粒度及分子量展示某種控制之乳液聚合型微粒，較佳使用多階段核-殼乳液聚合方法。

對於藉由乳液聚合來製造核-殼顆粒，便利地採用廣泛使用之方法最初形成種子顆粒，接著將其充當核心用於進一步生長，亦即，產生聚合物核且接著產生殼。該概念更詳細地描述於V.L.Dimonie等人，「Emulsion Polymerization and Emulsion Polymers」,P.A.Lovell and M.S.El-Aasser,Eds,John Wiley & Sons Ltd，第9章，第294-326頁，(1997)中。可使用無乳化劑技術(亦即，藉由使用離子型水溶性引發劑，諸如過硫酸鉀、過硫酸鈉或過硫酸銨使顆粒穩定)或藉由使用乳化劑來形成種子顆粒並使其穩定。一旦形成了種子顆粒，即藉由另外連續添加等分試樣之單體及引發劑來形成核及殼。

通常，乳液聚合型微粒係藉由使液體乳液乾燥形成粉末來形成的。

使乳液聚合型微粒乾燥之較佳方式係使用噴霧乾燥。然而，直接乾燥乳液聚合型微粒之其他方法亦為可能的，例如真空槳式乾燥或旋轉乾燥。另外地，乳液可藉由使用離子性鹽(例如硫酸鎂、氯化鈣、硫酸鋁等)凝聚，接著過濾，洗滌並乾燥。所有該等技術均將使乳液聚合型微粒聚結成較大顆粒。意外的是，已經發現，在可硬化組合物中使用該等較大顆粒使黏團時間明顯縮短。未曾預期使用由此形成之顆粒會引起此種改良。乳液聚合型微粒之聚結不會使其完全地合併，且相反其形成接合之微粒之網狀物。該等乾燥技術及先前之乳液聚合允許極為小心地控制乳液聚合型微粒之大小以及較大聚結顆粒之大小，此使得易於再現並降低了批次間之變化。

乾燥意思指使乳液聚合型微粒之水分含量降低至<10%w/w，更佳<5% w/w，最佳<2% w/w。

在乾燥前乳液之固體含量%wt通常在5與45%wt之間，更通常在7.5與40%wt之間，較佳在10與37.5%wt之間。

通常，較大聚結顆粒之大小不被認為係重要的，但將明顯超過乳液聚合型微粒之大小。通常，較大聚結顆粒之平均粒度為1-300μm，更通常為2-200μm，最通常為5-200μm，尤其為5-150μm。然而，較大之聚結顆粒大小被認為不如構成其結構之乳液聚合型微粒之大小重要。

有利的是，乳液聚合型微粒形成多孔之較大聚結顆粒，更佳微孔之較大聚結顆粒。

在本發明中，微孔包括在平均孔隙大小在0.1與2000nm之間，更佳在1-1000nm之間，最佳為10-500nm之顆粒中。孔隙大小可根據以下測試方法，藉由掃描電子顯微鏡檢(SEM)測定：將丙烯酸系聚合物顆粒樣品噴撒在標準鋁製SEM支柱上之導電自黏接碳片上。藉由真空金屬化，用金屬(Pt)薄層塗覆樣品以避免在SEM儀器中充電。可使用Hitachi S4500場發射SEM，使用3kV加速電壓及20mm之工作距離來獲得SEM圖像。對若干顆粒進行成像且在不同放大倍率下獲得代表性圖像。

通常，聚結之乳液聚合型微粒之網狀物本身為多孔之較大聚結顆粒，其至少部分由於該等顆粒中空隙之存在而通常具有較大之表面積。通常，該等較大之聚結顆粒之平均表面積在1與100m²/g之間，更佳在10與100m²/g之間，最佳在15與50m²/g之間。

因此，該表面積通常為至少5m²/g，更通常為至少10m²/g，最通常為至少15m²/g。本文中之表面積可根據ISO 9277：2010由布魯諾爾-艾米特-泰勒(Brunauer-Emmett-Teller，BET)法測定。

通常，該等較大之聚結顆粒之平均總孔隙體積在0.005與0.5cm³/g之間，更佳在0.015與0.2cm³/g之間，最佳在0.025與0.1cm³/g之間。因此，顆粒中之總孔隙體積通常為至少0.01cm³/g，更通常為至少0.020cm³/g，最通常為至少0.025cm³/g。本文中之總孔隙體積可根據DIN 66134由巴雷特-喬伊納-海藍達(Barrett-Joyner-Halenda，BJH)法測定。

因此，在一個實施例中，如根據以上方法所量測，該等較大之聚結顆粒之平均表面積在1與100m²/g之間，更佳在10與100m²/g之間，最佳在15與50m²/g之間，及/或為至少5m²/g，更通常為至少10m²/g，最通常為至少15m²/g，且平均總孔隙體積在0.005與0.5cm³/g之間，更佳在0.015與0.2cm³/g之間，最佳在0.025與0.1cm³/g之間，及/或為至少0.01cm³/g，更通常為至少0.020cm³/g，最通常為至少0.025cm³/g。

乳液聚合型微粒之核殼(C：S)比率通常在C：S 95：5% wt與C：S 40：60% wt之間，更通常在C：S 90：10% wt與C：S 50：50% wt之間，較佳在C：S 85：15% wt與C：S 70：30% wt之間。

通常，如以上提及的，藉由使微粒聚合物乳液乾燥(諸如藉由噴霧乾燥、槳式乾燥、烘箱乾燥或在凝聚及過濾之後乾燥)來使乳液聚合型微粒聚結。有利的是，噴霧乾燥允許藉由適當地改變噴霧液滴大小來容易地控制最終粒度。在任何情形中，乾燥步驟均使乳液聚合型微粒聚結且形成乳液聚合型微粒之網狀物，通常得到多孔之較大聚結顆粒。通常，已經發現乳液聚合型微粒可聚結成一般在同一平面中之呈鬆散六邊形的緊密包裝之基質，但在本發明情形中，由於該佈置中之孔及不完全性以及顆粒網狀物之三維結構，產生多孔宏觀結構。乳液聚合型微粒亦不可避免地以較大粉末顆粒之聚結網狀物形式、較小群集形式以及以個別顆粒存在。噴霧乾燥之溫度且特別是噴霧乾燥器出口溫度較佳例如避免乳液中之主要顆粒燒結在一起形成熔合或部分熔合之聚集體，且此通常可藉由確保乾燥器出口溫度比聚合物玻璃轉變溫度Tg高出不超過15℃來實現。

有利的是，如以上所提及的，呈聚結之乳液聚合型微粒之網狀物形式的乳液聚合型微粒為微孔的。較大聚結顆粒之微孔性質意味著其在液體第二部分中比固體無孔顆粒更容易溶劑化。此意味著相對於具有不透輻射劑封裝於其內及/或吸附於其上之丙烯酸系聚合物顆粒第一亞群，第二亞群另外優先地在液體第二部分中溶劑化。

較大聚結顆粒之平均粒度將大於形成其之乳液聚合型微粒之平均粒度。然而，歸因於較大顆粒之性質，構成該較大顆粒之微粒仍實質上存在。

為避免疑問，本文中有關乳液聚合型微粒之平均粒度或乳液聚合型微粒亞群之平均粒度的任何提及均為關於乳液聚合型微粒本身，而不是由可能呈其中存在微粒之形式的聚結微粒之網狀物所形成的任何較大顆粒之平均粒度。

聚合物及其他組分量

通常，本發明之丙烯酸系聚合物顆粒亞群形成在混合前組合物中存在之未溶解聚合物之至少98% w/w，更佳至少99% w/w，最佳形成混合前組合物中存在之未溶解聚合物之約100% w/w。在混合後，單體聚合且使混合之組合物形成水泥，其逐漸硬化，最終凝固成固體。一些聚合物，較佳地如本文所定義之丙烯酸系聚合物亦可在混合前溶解於單體組合物中。該溶解之聚合物的含量通常在丙烯酸系單體組分之0-60% w/w範圍內，更通常為10-30% w/w。

丙烯酸系聚合物顆粒亞群與所封裝及/或吸附之不透輻射填料一起通常可形成在50-99.9% w/w之間，更佳為60-97.5% w/w，最佳為65-94.5% w/w之丙烯酸系聚合物組合物第一部分。其餘部分一般由其他固體構成，該等固體可為填料、顏料、染料、催化劑、非封裝不透輻射填料及引發劑。

乳液聚合型微粒與非乳液聚合型丙烯酸系聚合物顆粒(諸如珠粒)當均存在於亞群中時，兩者之比率取決於最終應用而變化。不過，在一些應用(諸如骨水泥)中其比率宜在其2：98至50：50 w/w之間，更佳為3：97至40：60 w/w，最佳為5：95至30：70 w/w。然而，不應侷限於此，且其他乳液聚合型微粒比率亦為可能的，例如0% w/w之乳液聚合型微粒。該等亞群亦可能構成100% w/w之珠粒聚合物顆粒，亦即，0%之乳液聚合型微粒。

液體第二部分除單體外亦可包括水或其他溶劑作為另外之液體組分，在任何情形中，該等組分均足以為其他組分提供液體載劑，該等其他組分可包括熟練技術人員已知之其他聚合物組合物組分，諸如丙烯酸系聚合物、引發劑(不過此並非較佳的且只有在不存在活化劑情況下存在)、填料、顏料、染料、催化劑、加速劑、塑化劑等。就這一點來說，儘管視情況在塑化劑存在下，可能使用在諸如水或有機溶劑之液體載劑中的引發劑糊漿來形成該組合物之其他部分，但更典型的是具有丙烯酸系單體作為該組合物中之唯一液體載劑，視情況在其中溶解有丙烯酸系聚合物顆粒且添加有其他組分，諸如加速劑、填料、染料等。一般而言，可硬化組合物中(無論在第二部分抑或其他部分中)單體之量在10-70%w/w範圍內，更通常為15-60%w/w，更佳為20-50%w/w。通常，該單體係以該等總體組成含量存在於第二部分中。

當單體及丙烯酸系聚合物溶解之樹脂或顆粒形成整個第二液體部分或其他液體部分時，丙烯酸系單體：聚合物之比率在99：1至40：60 w/w範圍內。

丙烯酸系聚合物組合物第一部分在與單體組合物混合之前一般係以乾燥粉末形式存在。乾燥粉末組分與單體組分之重量比一般<3：1，更佳<2.5：1，最佳<2.2：1。通常，該重量比在2.15-1.85：1範圍內。

通常，本發明之可硬化丙烯酸系組合物中填料(無論是不透輻射填料抑或其他填料)之含量佔該丙烯酸系組合物之1-55% w/w，更佳佔5-45% w/w，最佳佔6.5-35% w/w。該填料可存在於任一部分中或可分佈於兩個或兩個以上部分中。

較佳地，該組合物中總不透輻射填料之至少90% w/w，更佳至少95% w/w，最佳至少99% w/w存在於丙烯酸系聚合物組合物第一部分中。在較佳實施例中，該組合物中實質上所有的不透輻射填料均存在於丙烯酸系聚合物組合物第一部分中。因此，通常不透輻射填料僅存在於該組合物之一個部分中。

通常，該丙烯酸系單體組分及該不透輻射填料之全部或實質上全部係位於該組合物之個別部分中，由此使最終硬化材料之聚合物基質中不透輻射填料實質上不存在或減少。

較佳地，該組合物中封裝及/或吸附有不透輻射填料之總第一或其他(若存在的話)亞群丙烯酸系聚合物顆粒之至少90% w/w，更佳至少95% w/w，最佳至少99% w/w存在於丙烯酸系聚合物組合物第一部分中。在較佳實施例中，該組合物中實質上所有的封裝及/或吸附有不透輻射填料之第一或其他(若存在的話)亞群丙烯酸系聚合物顆粒均存在於丙烯酸系聚合物組合物第一部分中。因此，通常封裝及/或吸附有不透輻射填料之丙烯酸系聚合物顆粒亞群在混合之前僅存在於該組合物之一個部分中。

通常，該丙烯酸系單體組分以及封裝及/或吸附有不透輻射填料的該(該等)聚合物顆粒亞群之全部或實質上全部係位於該組合物之個別部分中，由此使封裝及或吸附之不透輻射填料在混合之前不釋放至單體組分中，並因此使最終硬化材料之聚合物基質中所釋放的不透輻射填料之存在減少或得以避免。

較佳地，該組合物中具有較小平均粒度之總第二或其他(若存在的話)亞群丙烯酸系聚合物顆粒之至少90% w/w，更佳至少95% w/w，最佳至少99% w/w存在於丙烯酸系聚合物組合物第一部分中。在較佳實施例中，該組合物中平均粒度小於第一亞群的實質上所有之第二或其他(若存在的話)亞群丙烯酸系聚合物顆粒均存在於丙烯酸系聚合物組合物第一部分中。因此，通常，平均粒度小於第一亞群之第二或其他(若存在的話)亞群丙烯酸系聚合物顆粒在混合之前僅存在於該組合物之一個部分中。

通常，該丙烯酸系單體組分及具有較小平均粒度之該等聚合物顆粒亞群之全部或實質上全部係位於該組合物之個別部分中，由此使在混合後單體組分中封裝及或吸附之不透輻射填料的釋放得以延遲或避免，且因此使最終硬化材料之聚合物基質中釋放的不透輻射填料之存在減少。

較佳地，該組合物(無論為第二抑或其他亞群)中存在的總乳液聚合型微粒之至少90% w/w，更佳至少95% w/w，最佳至少99% w/w存在於丙烯酸系聚合物組合物第一部分中。在較佳實施例中，該組合物中實質上所有的乳液聚合型微粒均存在於丙烯酸系聚合物組合物第一部分中。因此，通常，乳液聚合型微粒僅存在於該組合物之一個部分中。

較佳地，該組合物中(無論在第一亞群抑或其他亞群中)封裝及/或吸附有不透輻射填料之總丙烯酸系聚合物珠粒之至少90% w/w，更佳至少95% w/w，最佳至少99% w/w存在於丙烯酸系聚合物組合物第一部分中。在較佳實施例中，該組合物中實質上所有的封裝及/或吸附有不透輻射填料之丙烯酸系聚合物珠粒均存在於丙烯酸系聚合物組合物第一部分中。因此，通常，封裝及/或吸附有不透輻射填料之丙烯酸系聚合物珠粒僅存在於該組合物之一個部分中。

未混合組合物中存在的加速劑可在以質量計0.1至5%範圍內，更通常為以質量計0.5-3%。

多部分丙烯酸系組合物中未反應之引發劑(無論為殘留的抑或添加的)之總含量通常為丙烯酸系組合物之0.1-10% w/w，較佳為0.15-5% w/w，更佳為0.2-4.0% w/w。

在一種組分中使用引發劑之情況下，其本身可封裝在聚合物珠粒及/或乳液聚合型微粒內或個別地添加至該組合物之任何部分中。儘管在含丙烯酸系單體組分之液體部分中可能具有引發劑，但此將僅具有較短保存期限。因此，通常，引發劑及丙烯酸系單體組分係位於該組合物之個別部分中。

在將聚合物溶解於液體第二部分中之單體，或任何其他液體部分中時，該聚合物必須較佳含有極低(例如<0.1%w/w)含量之殘留引發劑以避免縮短保存期限。

該引發劑可存在於形成丙烯酸系組合物之一部分的丙烯酸系聚合物顆粒中。丙烯酸系聚合物顆粒中之引發劑可為用於形成聚合物顆粒的殘留量之未反應引發劑，因此，其等於過量之量的引發劑。一些引發劑可替代地或另外地作為個別組分添加至該多部分組合物中。在乳液聚合型微粒或珠粒聚合物顆粒中，在反應前存在的殘留引發劑之含量通常為聚合物顆粒之0.001-10% w/w，較佳為0.1-6% w/w，更佳為0.1-5% w/w。

較佳地，存在的引發劑之含量將實現單體組分之聚合，使該單體組分至少超過90%聚合，更通常超過93%聚合，更通常超過95%聚合。

該組合物中存在的兩個或兩個以上丙烯酸系聚合物顆粒亞群可存在於相同部分及/或不同部分中。在一個較佳實施例中，封裝及/或吸附有不透輻射填料之第一亞群存在於具有乳液聚合型微粒第二亞群之丙烯酸系聚合物組合物第一部分中，該乳液聚合型微粒第二亞群可具有或可不具有封裝及/或吸附之不透輻射填料。其他聚合物亞群可存在於液體第二部分中，溶解或部分溶解於丙烯酸系單體組分中。

聚合物組分通常係在熟練技術人員已知適合之其他聚合物組合物組分存在下。該等聚合物組合物添加劑包括引發劑、乳化劑、催化劑、顏料、染料及填料。

特定材料

可用於引發乳液聚合且因此可在該組合物中形成殘留引發劑以引發硬化製程之引發劑為過硫酸鹽(例如，過硫酸鉀、過硫酸鈉或過硫酸銨)、過氧化物(例如，過氧化氫、過氧化二苯甲醯、第三丁基過氧化氫、第三戊基過氧化氫、過氧二碳酸二-(2-乙基己基)酯或過氧化月桂醯)及偶氮引發劑(例如，4,4'-偶氮雙(4-氰基戊酸))。

除上述乳液引發劑外，特別較佳的用於硬化階段之引發劑為過氧化二苯甲醯。

可用於習知乳液聚合或無乳化劑乳液聚合並因此可作為殘留引發劑存在之引發劑包括：-離子型水溶性引發劑，諸如過硫酸鉀、過硫酸鈉或過硫酸銨。

此外，任一種或多種上述引發劑可獨立地添加至該組合物中。

在一個特別較佳之實施例中，丙烯酸聚系合物顆粒將引發劑併入其聚合物基質中。引發劑可併入丙烯酸系聚合物珠粒及/或乳液聚合型微粒之聚合物基質中。較佳地，將引發劑經併入丙烯酸系聚合物珠粒顆粒中。因此，在該實施例中，引發劑未個別地添加至該組合物之第一部分中。

有利的是，用於可硬化組合物之引發劑可在顆粒聚合期間以過量引發劑添加，由此使一些引發劑在顆粒聚合中使用，但當顆粒形成時，過量之引發劑被併入聚合物基質中。隨後，在用單體潤濕及溶解之後，引發劑經釋放並由此能夠引發硬化階段。在核/殼顆粒中，引發劑較佳經併入外殼中，亦即，在多階段乳液聚合製程之最後一個階段期間，且因此，在最終之殼聚合階段中使用過量之引發劑。在聚合物顆粒聚合期間，亦可使用超過一種引發劑。在多種引發劑之情況下，有利地在聚合反應中實質上用完一種引發劑，且第二種引發劑為過量的且僅部分使用，由此該第二引發劑之過量的量被併入顆粒中。該程序可藉由具有不同半衰期之引發劑來輔助，由此優先用完半衰期較短之引發劑(亦即，在指定溫度及反應介質下具有較高分解速率之引發劑)。此外，在第一引發劑存在下，可使用較高溫度來驅動聚合反應之完成，而在意欲作為殘留引發劑之第二引發劑存在下，較低溫度可延遲單體之聚合。然而，一部分第二引發劑將不可避免地被用完，因為，為了將引發劑併入顆粒中，一些聚合反應必須在第二引發劑存在下發生。無論是使用一或多種引發劑，作為殘留物留下的引發劑之量取決於引發劑暴露於聚合反應條件及反應物之時間以及與第一引發劑(若存在的話)之相對反應性。熟練技術人員應瞭解，殘留引發劑之確切量將取決於實驗條件，且可藉由試驗及誤差容易地確定，且接著可藉由小心控制單體及引發劑之量以及製程條件再現。添加過量引發劑之時間亦與聚合物之分子量相關。若在聚合反應中過早添加，則顆粒之分子量將減小。因此，所需分子量亦會影響添加過量引發劑之時間，由此在達到特定應用所需之分子量之同時，併入過量引發劑。

較佳地，本發明之製造方法之步驟(a)當包括乳液顆粒時，包含種子、核及至少一個殼乳液聚合步驟。特別較佳之方法將過量引發劑引入乳液聚合步驟中，由此將殘留之引發劑封裝在乳液顆粒內。較佳地，在多階段乳液聚合中，在最後一個階段期間引入過量引發劑，由此使其存在於多階段顆粒之外殼中。然而，替代地，引發劑亦可在丙烯酸系聚合物乳液之後添加。

為避免疑問，「過量引發劑」意思指完成丙烯酸系聚合物顆粒之聚合不需要的且在丙烯酸系聚合物顆粒之初始聚合終止之後可用於隨後反應中的引發劑部分。

封裝之殘留引發劑或添加之引發劑(例如，過氧化二苯甲醯)之量的變化具有改變可硬化組合物之凝固時間的作用。增加引發劑之含量引起凝固時間的縮短。另外地，丙烯酸系單體組合物中加速劑(例如DMPT)之量的變化亦會影響凝固時間。加速劑濃度之增加使凝固時間縮短。

通常，在本文中，組合物中存在的引發劑之含量將為總單體及引發劑之0.1至5%w/w。

在根據本發明之組合物中，可使用其他填料且該等將為該等領域熟練技術人員已知的。另外地，除填料外，亦可使用不透x射線之有機單體。該等單體可在丙烯酸系聚合物顆粒製造期間共聚合成任何丙烯酸系聚合物顆粒，或併入丙烯酸系單體組合物中。典型的不透x射線有機單體包括鹵化甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸2,3-二溴丙酯或2-甲基丙烯醯氧基乙基-2,3,5-三碘苯甲酸酯。為避免任何疑問，該等不透x射線之單體不被視為填料或不透輻射填料。

可用於乳液聚合中之乳化劑為習知乳液聚合中典型的該等乳化劑，包括陰離子型乳化劑(例如，磺基琥珀酸二辛酯鈉、磺基琥珀酸乙氧化醇半酯二鈉、磺基琥珀酸N-(1,2-二羧基乙基)-N-十八烷基酯四鈉、硫酸化烷基酚乙氧化物鈉鹽、烷烴磺酸酯鈉、十二烷基硫酸鈉或硫酸2-乙基己基酯鈉)、非離子型乳化劑(例如，聚乙二醇壬基苯基醚、聚氧化乙烯辛基苯基醚或二官能性氧化乙烯/氧化丙烯嵌段共聚物)或陽離子型乳化劑(例如，溴化十六烷基三甲基銨或甲基氯化烷基聚乙二醇醚銨)。亦可使用適用於丙烯酸系乳液之反應性或可聚合乳化劑或表面活性劑，例如磺基琥珀酸十二烷基烯丙基酯鈉、苯乙烯磺酸十二烷基酯鈉醚、乙基磺酸十二烷基酯鈉甲基丙烯醯胺、聚氧化乙烯之甲基丙烯酸或乙烯基苯甲基大分子單體或氧化乙烯/氧化丙烯嵌段共聚物，或溴化甲基丙烯醯氧基乙基十六烷基二甲基銨。

本發明之其他組分與液體載劑在液體第二部分，或任何其他液體部分中之混合可藉由熟練技術人員已知用於將固體或液體與液體混合之任何適合技術進行。

較佳地，在本發明中，存在至少1wt%，更佳5wt%，最佳10wt%的每個亞群。舉例而言，在存在兩個亞群之情況下，典型比率在1-99：99-1wt%範圍內，更通常為10-90：90-10wt%。對於其他實例，在存在三種類型之情況下，典型比率在1-98：98-1：98-1wt%範圍內，更通常為5-90：90-5：90-5wt%。

較佳地，在本發明之任何態樣中藉由混合該等部分製造之固體的抗壓強度大於40MPa，更佳大於70MPa。在所製造之固體中所見的抗壓強度之典型範圍為40-130MPa，更佳為70-130MPa。

定義

術語「吸附的」採用其常用含義且意思指結合至其表面。

術語「液體」在本文中不需要定義，因為其為熟練技術人員充分瞭解的。然而，為避免疑問，其亦包括具有液體載劑之可流動物質，諸如漿液、懸浮液、乳液或糊漿，由此其易於藉由注射器或填縫槍出口在施加壓力情況下傳遞。通常，術語液體適用於至少在5℃與35℃之間，更通常在5℃與30℃之間的物質或組合物。

術語「固體部分」意思指非液體或非氣體部分，且一般為通常由一種粉末或粉末混合物構成的自由流動之乾燥微粒材料且不包括液體載劑。

「儲存穩定性」意思指，單體或液體在通常可接受之溫度及時間儲存條件(亦即，在5℃與30℃之間且1至250天，更通常15℃至25℃且1至170天)下不聚合。

術語「亞群」為熟練技術人員一般所瞭解的，但為避免疑問，係指具有特定分子量(MW)、分子量分佈、孔隙度、(共聚)單體殘基之性質及分佈、平均粒度、粒度分佈、殘留引發劑之存在或不存在以及若存在的話，殘留引發劑之量及類型、及/或通常由單體一起經歷相同聚合製程所產生之類型的多個聚合物顆粒。

在平均粒度或其類似物之上下文中，術語「較低」在本文中意思指具有較低值，但較佳地比供比較之較大值小至少10%，更佳小至少20%，最佳比較大值小至少50%。

Z平均粒度在本文中係使用Malvern Zetasizer nano S系列粒度分析儀，藉由光散射測定。

平均粒度在本文中可使用Coulter LS230雷射繞射儀測定。

術語「微粒」在本文中意指平均粒度<10μm，較佳<2μm，更佳<1μm之聚合物顆粒。

丙烯酸系珠粒聚合物顆粒之製造方法一般為用於製造大體上呈球形之聚合物顆粒或珠粒的習知懸浮或分散聚合法。然而，其他製造方法亦為可能的，例如本體聚合或溶液聚合，隨後進行溶劑之蒸發。

在本文中無論係有關丙烯酸系聚合物顆粒抑或其他方面之丙烯酸系聚合物對於每個亞群係獨立地指聚(烷基)丙烯酸烷基酯或(烷基)丙烯酸之均聚物、或(烷基)丙烯酸烷基酯或(烷基)丙烯酸與一或多種其他乙烯基單體之共聚物。通常使用甲基丙烯酸甲酯之均聚物或甲基丙烯酸甲酯與一或多種其他乙烯基單體之共聚物。其他乙烯基單體包括其他(烷基)丙烯酸烷基酯或(烷基)丙烯酸，諸如甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸異丁酯、丙烯酸第三丁酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸異丁酯、甲基丙烯酸第三丁酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸月桂酯、丙烯酸月桂酯、丙烯酸環己基酯、甲基丙烯酸環己基酯、丙烯酸異冰片酯、甲基丙烯酸異冰片酯、甲基丙烯酸或丙烯酸；羥基官能性丙烯酸酯，諸如甲基丙烯酸2-羥基乙酯、甲基丙烯酸羥丙基乙酯、丙烯酸2-羥基乙酯或丙烯酸羥基丙酯；乙烯基化合物，諸如苯乙烯、乙烯基吡咯啶酮或乙烯基吡啶；以及可相容之交聯單體，諸如甲基丙烯酸烯丙酯、二乙烯基苯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二丙烯酸酯、1,4-丁二醇二甲基丙烯酸酯、1,4-丁二醇二丙烯酸酯、1,6-己二醇二甲基丙烯酸酯或1,6-己二醇二丙烯酸酯，特別是可相容之丙烯酸系交聯單體。

含有官能化單體之共聚物係特別值得關注的，因為其可幫助將非封裝之不透輻射填料分散於含單體部分中。適合之官能化單體為顏料於墨水及塗料中之分散液之領域中所熟知的。舉例而言，胺，諸如甲基丙烯酸N,N-二甲基胺基乙基酯、甲基丙烯酸N,N-二乙基胺基乙基酯、甲基丙烯酸第三丁基胺基乙基酯；及酸，諸如甲基丙烯酸及丙烯酸。

交聯單體可用於使丙烯酸系聚合物顆粒或者一或多個丙烯酸系聚合物顆粒亞群交聯。對於乳液聚合型微粒，交聯可在核及殼中，或僅在核中，或僅在殼中進行。交聯用於精細調節可硬化多部分丙烯酸系組合物之特性的目的。

乳液聚合型微粒之重量平均分子量(Mw)通常在25,000道爾頓(dalton)與3,000,000道爾頓之間，更通常在100,000道爾頓與1,500,000道爾頓之間，較佳在250,000道爾頓與1000000道爾頓之間，例如在250,000道爾頓與600,000道爾頓之間。為此，可藉由凝膠滲透層析法(GPC)測定分子量。

儘管可硬化組合物之聚合物組分中聚合物之分子量可能影響黏團時間及工作時間，但本發明不侷限於任何特定分子量。在任何情形中，丙烯酸系聚合物顆粒分子量之減小及/或粒度之增加均可用於增加可硬化組合物之工作時間。

珠粒型聚合物顆粒(若存在的話)之重量平均分子量(Mw)通常在10,000道爾頓與3,000,000道爾頓之間，更通常在30,000道爾頓與1,000,000道爾頓之間，較佳在50,000道爾頓與700,000道爾頓之間，例如在60,000道爾頓與600,000道爾頓之間。為此，可藉由凝膠滲透層析法(GPC)測定分子量。

丙烯酸系單體在本文中意思指任一種或多種適合之(烷基)丙烯酸烷基酯或(烷基)丙烯酸，諸如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸或丙烯酸、丙烯酸正丁酯、丙烯酸異丁酯、丙烯酸第三丁酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸異丁酯、甲基丙烯酸第三丁酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸月桂酯、丙烯酸月桂酯、丙烯酸環己基酯、甲基丙烯酸環己基酯、丙烯酸異冰片酯、甲基丙烯酸異冰片酯；羥基官能性丙烯酸酯，諸如甲基丙烯酸2-羥基乙酯、甲基丙烯酸羥丙基乙酯、丙烯酸2-羥基乙酯或丙烯酸羥基丙酯；乙烯基化合物，諸如苯乙烯、乙烯基吡咯啶酮或乙烯基吡啶；以及可相容之交聯單體，諸如甲基丙烯酸烯丙酯、二乙烯基苯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二丙烯酸酯、1,4-丁二醇二甲基丙烯酸酯、1,4-丁二醇二丙烯酸酯、1,6-己二醇二甲基丙烯酸酯或1,6-己二醇二丙烯酸酯，特別是可相容之丙烯酸系交聯單體。替代地，適合之丙烯酸系單體可自前述中排除甲基丙烯酸乙酯及/或甲基丙烯酸正丁酯。通常，甲基丙烯酸甲酯為本發明之單體組分。

本發明之丙烯酸系單體組分視情況伴隨適合抑制劑一起提供，諸如氫醌(HQ)，甲基氫醌(MeHQ)、2,6-二-第三丁基-4-甲氧基苯酚(托盤諾O(Topanol O))及2,4-二甲基-6-第三丁基苯酚(托盤諾A)。抑制劑之存在可防止單體自發聚合。適合之抑制劑為60ppm氫醌，用以確保在室溫下之較長保存期限。

亦可視情況存在聚合活化劑或加速劑，諸如N,N-二甲基-對甲苯胺(DMPT)及N,N-二羥基乙基-對甲苯胺(DHEPT)(均為三級胺)或有機可溶性過渡金屬催化劑。活化劑或加速劑之存在取決於最終應用。在需要「冷固化」之情況下，諸如在牙科或骨水泥應用中，加速劑通常為必要的。然而，對於一些應用，在「熱固化」系統中使用加熱亦為可能的。舉例而言，假牙可藉由加熱進行活化。當存在於組合物中時，存在的加速劑之含量通常將在引發劑存在下有效地活化聚合反應，通常，其含量為總單體及加速劑之0.1至5%w/w。

烷基在本文中意思指C₁-C₁₈烷基，其中術語烷基(alkyl)及烷基(alk)涵蓋環烷基及羥基官能性C₁-C₁₈烷基。烷基(alk)在本文中意思指 C₀-C₈烷基。

在一個較佳實施例中，含封裝及/或吸附有不透輻射填料之丙烯酸聚系合物顆粒的丙烯酸系聚合物組合物第一部分包含乳液聚合型微粒以及僅單個其他丙烯酸系聚合物珠粒顆粒亞群，前者一般用以控制黏團時間且後者一般用以控制工作時間。

「丙烯酸系組合物」意思指這樣一種組合物，其中存在的總單體及單體殘留物之至少50%，更通常意思指存在的總單體及單體殘留物之至少70%，最通常95%或尤其是99%係作為一或多種以上所定義之丙烯酸系單體存在或衍生自該等丙烯酸系單體。

在本發明之較佳之兩部分實施例中，丙烯酸系聚合物組合物第一部分包含乳液聚合型微粒、封裝及/或吸附有不透輻射填料之丙烯酸系聚合物珠粒顆粒(較佳PMMA珠粒)亞群以及引發劑，且第二部分包含丙烯酸系單體(較佳為MMA單體)及加速劑。在該實施例中，乳液聚合型微粒之Z平均粒度小於封裝及/或吸附有不透輻射填料之丙烯酸系聚合物珠粒平均粒度。

在本發明之另一個較佳之兩部分實施例中，丙烯酸系聚合物組合物第一部分包含乳液聚合型微粒、封裝及/或吸附有不透輻射填料之丙烯酸系聚合物珠粒顆粒亞群以及引發劑，且第二部分包含不含引發劑之丙烯酸系聚合物(較佳為PMMA)於含加速劑之丙烯酸系單體(較佳為MMA)中的溶液。在該實施例中，乳液聚合型微粒之Z平均粒度小於封裝及/或吸附有不透輻射填料之丙烯酸系聚合物珠粒平均粒度。

在本發明之另一個較佳之兩部分實施例中，丙烯酸系聚合物組合物第一部分包含丙烯酸系聚合物珠粒顆粒第一亞群、封裝及/或吸附有不透輻射填料之丙烯酸系聚合物珠粒顆粒亞群以及引發劑(視情況封裝於一個或兩個珠粒亞群中)，且第二部分包含不含引發劑之丙烯酸系聚合物(較佳為PMMA)於含加速劑之丙烯酸系單體(較佳為MMA)中的溶液。在該實施例中，丙烯酸系聚合物珠粒顆粒之平均粒度小於封裝及/或吸附有不透輻射填料之丙烯酸系聚合物珠粒平均粒度。

在本發明之另一個較佳實施例中，第一部分包含封裝及/或吸附有不透輻射填料的不含引發劑之丙烯酸系聚合物珠粒(較佳為PMMA珠粒)、乳液聚合型丙烯酸系聚合物微粒、丙烯酸系單體(較佳為MMA單體)及加速劑，且第二部分包含引發劑糊漿。引發劑糊漿為可商購的，通常為與水或塑化劑之混合物。在該實施例中，乳液聚合型丙烯酸系聚合物顆粒之Z平均粒度小於封裝及/或吸附有不透輻射填料之丙烯酸系聚合物珠粒之平均粒度。

有利的是，在本發明中，單體及引發劑保持在多部分組合物之個別部分中，由此單體自一個部分添加，此時在另一個部分中存在未反應之引發劑，且由此當沒有未反應引發劑，而是在一個部分中存在單體時，引發劑係自另一個部分添加。

儘管存在前述，但本發明各態樣之丙烯酸系組合物的一個特別有利之應用係其用作骨水泥組合物。該等組合物被用於椎體成形術中。本發明組合物之類似應用為牙科修補。

乳液聚合型微粒為抗衝擊改質劑領域中熟知的。出於此原因，抗衝擊改質劑(諸如丁二烯或丙烯酸丁酯)通常作為共聚單體引入多階段核殼顆粒之一個殼中。然而，在本發明之多部分組合物中，可能不需要抗衝擊改質劑。因此，本發明之乳液聚合型微粒可不含抗衝擊改質劑共聚單體殘基。

本發明的含有封裝及/或吸附之不透輻射填料之丙烯酸系組合物第一部分可作為乾燥粉末個別地提供，其中添加或不添加如本文所定義的稍後作為乾燥粉末用於可硬化組合物中之其他組分。

因此，根據本發明之另一態樣，提供了一種固體丙烯酸系聚合物組合物，其包含乳液聚合型或非乳液聚合型丙烯酸系聚合物顆粒第一亞群以及至少一個其他乳液聚合型或非乳液聚合型丙烯酸系聚合物顆粒亞群，且其特徵在於，在該丙烯酸系聚合物組合物中存在足以使該丙烯酸系聚合物組合物在與反應性單體液體接觸後硬化之含量的聚合引發劑，且不透輻射填料經封裝及/或吸附於該丙烯酸系聚合物顆粒第一亞群中，且其中該組合物中之一或多個其他丙烯酸系聚合物顆粒亞群具有比封裝及/或吸附有不透輻射填料之該第一亞群小的平均粒度。

對於本發明之使用不存在特定溫度限制。然而，一般而言，其在操作人員可接受之溫度(亦即，在正常工作條件期間發現之溫度，其可能為操作人員在室內或室外遇到的溫度，例如5-40℃)以及大氣壓及/或施加之注射器壓力下使用。

對於本發明組合物主要涉及之醫學應用，諸如骨水泥及牙科，該組合物為生物可相容的且特別硬化成在原位生物可相容之固體水泥或黏合劑。因此，本發明之組合物特別有利地用作醫學植入物材料，諸如骨水泥或在牙科應用中有效之固體。因此，該多部分組合物通常為骨水泥組合物或牙科用組合物。

根據本發明另一個態樣，提供了一種藉由混合根據本發明之多部分丙烯酸系組合物所製造的醫學植入物材料。

根據本發明又另一個態樣，提供了一種用於手術，更詳言之用於治療人類或動物骨骼或牙齒之根據本發明任何態樣之多部分組合物。

根據本發明又另一個態樣，提供了一種用於人類或動物骨骼置換或部分置換的根據本發明任何態樣之多部分組合物。

根據本發明又另一個態樣，提供了一種用於牙科，更詳言之用於治療人類牙齒或動物牙齒，或用於獸醫學手術，更詳言之用於治療蹄、指甲或角的根據本發明任何態樣之多部分組合物。

根據本發明又另一個態樣，提供了一種用於人類牙齒或動物牙齒、蹄、指甲或角之置換或部分置換的根據本發明任何態樣之多部分組合物。

用於混合本發明之可硬化組合物各部分的通用程序描述如下：在混合之前，使兩種組分在5-40℃，更通常在10-35℃，最通常在15-30℃溫度下平衡一段適合時間，通常為1小時或更長時間。根據本文所限定之比率，將丙烯酸系聚合物組合物第一部分與適量液體第二部分以及(若存在的話)任何其他液體部分混合。接著，在平衡之溫度下進行混合至少5秒，更通常至少20秒，最通常至少30秒。當已經達到黏團時間時，將黏團狀材料塞入在適當溫度(一般在上述平衡溫度範圍內)下預先調節之位置(諸如模具)中，並使其放熱並硬化。替代地，可將黏團狀材料植入某種其他空腔(諸如骨骼)內，並使其放熱並硬化。

兩種組分之混合以及隨後之反應可在平衡溫度下進行。熟練技術人員將意識到溫度對黏團時間及凝固時間之影響。較高的混合溫度導致黏團時間及凝固時間縮短且對於較低的混合溫度，反之亦然。

實例

表徵技術：

乳液聚合型微粒之Z平均粒度係使用Malvern Zetasizer nano S系列粒度分析儀測定。

藉由對乳液聚合型微粒進行噴霧乾燥所產生的粉末之粒度(d10、d50、d90)係藉由Malvern Mastersizer 2000粒度分析儀測定。

d10、d50、d90係藉由粒度分析得到的標準「百分位」讀數。

d50為50%之樣品較小且50%較大的大小，以微米表示。

d10為10%樣品低於該大小之顆粒大小。

d90為90%樣品低於該大小之顆粒大小。

對比黏度(RV，dl/g)係在25℃下使用OB型Ubbelohde黏度計在氯仿(1wt%溶液)中量測。

w/w%殘留過氧化二苯甲醯含量係藉由滴定法測定。

丙烯酸系聚合物珠粒之平均粒度係使用Coulter LS230雷射繞射儀測定。

黏團時間係根據BS ISO 5833：2002量測。

可硬化組合物之撓曲強度係根據ISO 1567：1997，藉由三點彎曲測試測定。

表面積之測定係根據ISO 9277：2010，使用在室溫下操作之Micromeritics Tristar II 3020儀器且使用氮氣作為吸收氣，藉由布魯諾爾-艾米特-泰勒(BET)法進行。

孔隙體積之測定係根據DIN 66134，使用在室溫下操作的麥克儀器公司Tristar II 3020儀器且使用氮氣作為吸收氣，藉由巴雷特-喬伊納-海藍達(BJH)法進行。

孔隙大小係根據以下測試方法，藉由掃描電子顯微鏡檢(SEM)測定：將丙烯酸系聚合物顆粒樣品噴撒在標準鋁製SEM支柱上之導電自黏接碳片上。藉由真空金屬化，用金屬(Pt)薄層塗覆樣品以避免在SEM儀器中充電。使用Hitachi S4500場發射SEM，使用3kV加速電壓及20mm之工作距離來獲得SEM圖像。對若干顆粒進行成像且在不同放大倍率下獲得代表性圖像。

製備實例1

使用乳液聚合法及噴霧乾燥來製造聚結之乳液聚合型聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)微粒。

乳液聚合

將1.0公升去離子水添加至配備有氮氣進口、冷凝器及電操作之不鏽鋼槳式攪拌器的五公升圓底玻璃燒瓶中。在以392min^-1攪拌之同時，藉助於電加熱套將水加熱至82℃。使氮氣流通過燒瓶中在液體表面上方之蒸氣空間。

製備的單體混合物由500公克甲基丙烯酸甲酯、1.85公克1-十二烷硫醇內含物及5.0公克75%活性磺基琥珀酸二辛基酯鈉乳化劑(商品名：Aerosol^TM OT)組成。在使用前，混合該等組分。

在82℃之水溫下，藉由將50公克單體混合物添加至燒瓶中，隨後添加10毫升的過硫酸鉀於去離子水中之2wt%溶液來製備聚合物種子(第1階段)。在輕微放熱之後，反應進行三十分鐘，直至溫度回到82℃。

接著，藉由首先將20毫升的過硫酸鉀於去離子水中之2wt%溶液添加至燒瓶中，隨後使用蠕動泵，經約35分鐘連續添加350公克單體混合物，使核在聚合物種子顆粒上生長(第2階段)。在單體混合物添加完成之後，反應再進行十五分鐘，直至溫度回到82℃。

將30.0公克70%活性過氧化苯甲醯溶解於剩餘的100公克單體混合物中。由此在聚合物產物中產生約2wt%之殘留過氧化苯甲醯(BPO)內含物。

接著，藉由首先將五毫升的過硫酸鉀於去離子水中之2wt%溶液添加至燒瓶中，隨後使用蠕動泵，經約10分鐘連續添加含有添加之BPO的單體混合物，使含BPO之殼在核上生長(第3階段)。在已經添加所有單體混合物之後，反應再進行十五分鐘，直至溫度已經回到82 ℃。

接著，將反應器內含物冷卻至低於40℃且使其濾過150微米篩網。

所得丙烯酸系聚合物乳液具有2.09dl/g之對比黏度及215nm之Z平均粒度。

噴霧乾燥

藉由使用LabPlant^TM SD05實驗室噴霧乾燥器進行噴霧乾燥，將乳液以粉末形式分離。進口溫度為135℃，出口溫度為80℃，乳膠進料速率設定為15，採用1.0mm之噴嘴大小且使用空氣流動速率及空氣壓縮機壓力之最大設定值。

由此產生粒度d10=8.6微米，d50=25.9微米，d90=62.9微米且殘留過氧化苯甲醯為2.02% w/w之粉末。

製備實例2

製備含有約40%w/w封裝及/或吸附之不透X射線填料的丙烯酸系聚合物珠粒用於製備可硬化組合物。

含有封裝及/或吸附的硫酸鋇的丙烯酸系珠粒的製備為以兩步驟方法進行。首先，將硫酸鋇(來自Sachtleben Chemie GmbH)分散於藉由將聚合物溶解於單體中所製備的漿液中，隨後藉由懸浮聚合法將分散液轉化至填充有硫酸鋇之丙烯酸系聚合物珠粒中。

聚(甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸N,N'-二甲基胺基乙酯)(聚(MMA-共-DMAEMA)(RV=0.5dl/g))於MMA中之20%wt溶液係藉由在室溫下將100公克聚(MMA-共-DMAEMA)溶解於400公克MMA中來製備。將300公克該漿液轉移至裝備有不鏽鋼錨型攪拌器之2公升玻璃燒瓶中，且添加400公克硫酸鋇(醫用級)。對燒瓶及內含物稱重並記錄下重量。接著，在室溫下以1500-1900rpm之攪拌器速度攪拌混合物5小時。接著添加300公克MMA單體且以1500rpm再持續攪拌40分鐘。對燒瓶再稱重且計算出因MMA蒸發引起的重量減輕。接著，將計算量的經蒸發之MMA與10公克過氧化苯甲醯(75%活性)引發劑一起添加至燒瓶中，並在室溫下以1500rpm攪拌混合物15分鐘。由此形成懸浮聚合之有機相。

藉由將2000ml去離子水及8公克羥乙基纖維素粉末(來自Aqualon Ltd之Natrosol HEC 250HR)添加至含有不鏽鋼錨型攪拌器之5公升玻璃燒瓶中來個別地製備懸浮聚合之水相。以400rpm攪拌燒瓶內含物且加熱至40℃以溶解羥乙基纖維素。接著添加含有分散於單體/聚合物漿液中之硫酸鋇的有機相，且使用水浴將反應器燒瓶之內含物加熱至82℃。在82℃下持續聚合，直至反應器內含物經歷放熱，通常達到約90-92℃。接著將反應器燒瓶冷卻，且對所得到的含有封裝及/或吸附之硫酸鋇之丙烯酸系聚合物珠粒進行過濾，用去離子水洗滌，在50℃之空氣循環烘箱中乾燥過夜，並藉由300微米網進行篩分。所得產物具有40.2% w/w之灰分含量、1.1% w/w之殘留過氧化苯甲醯含量、75微米之平均粒度。灰分含量表示在丙烯酸系聚合物珠粒中封裝及/或吸附之硫酸鋇的量。

製備實例3

重複製備實例2，不過在丙烯酸系聚合物珠粒中封裝及/或吸附之硫酸鋇的量為約30% w/w。

聚(甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸N,N'-二甲基胺基乙酯)(聚(MMA-共-DMAEMA)(RV=0.5dl/g))於MMA中之20%wt溶液係藉由在室溫下將100公克聚(MMA-共-DMAEMA)溶解於400公克MMA中來製備。將300公克該漿液轉移至裝備有不鏽鋼錨型攪拌器之2公升玻璃燒瓶中，且添加300公克硫酸鋇(醫用級)。對燒瓶及內含物稱重並記錄下重量。接著，在室溫下以1500-1900rpm之攪拌器速度攪拌混合物5小時。接著添加400公克MMA單體且以1500rpm再持續攪拌40分鐘。對燒瓶再稱重且計算出因MMA蒸發引起的重量減輕。接著，將計算量的經蒸發之MMA與10公克過氧化苯甲醯(75%活性)引發劑一起添加至燒瓶中，並在室溫下以1500rpm攪拌混合物15分鐘。由此形成懸浮聚合之有機相，接著以與實例2相同的方式進行懸浮聚合。所得產物具有29.2% w/w之灰分含量、1.18% w/w之殘留過氧化苯甲醯含量、78微米之平均粒度。灰分含量表示在丙烯酸系聚合物珠粒中封裝及/或吸附之硫酸鋇的量。

實例1

本實例描述了將製備實例1的噴霧乾燥之乳液聚合物與製備實例2的含有封裝及/或吸附之不透X射線填料之丙烯酸系聚合物珠粒以及一部分未填充之丙烯酸系聚合物珠粒摻混以首先製備固體組分，且接著製備可硬化組合物。

摻混噴霧乾燥之乳液粉末與丙烯酸系聚合物珠粒的通用實驗室級方法係在適合容器中使用翻轉摻混法。該容器通常填充至總體積之四分之三且摻混時間通常為15至30分鐘。

根據上述方法，將3.6公克製備實例1的噴霧乾燥之乳液粉末、15.0公克製備實例2的含有封裝及吸附之不透X射線填料之丙烯酸系聚合物珠粒以及1.4公克平均直徑為75微米之未填充之聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)珠粒摻混中一起，以形成固體組分。

可硬化組合物之製備描述如下：在混合之前，使固體與液體組分在恆溫箱中於23℃下平衡至少10小時。將20.0g固體組分置放於聚丙烯燒杯中，隨後添加包含甲基丙烯酸甲酯(MMA)單體之10.0ml(9.40公克)液體組分，該MMA含有60ppm氫醌(HQ)抑制劑及1% w/w(相對於MMA)之N,N-二甲基-對甲苯胺(DMPT)加速劑。接著在23℃下使用金屬刮勺手動混合30秒，此後覆蓋材料並使其靜置。定期評估該材料之初始混合稠度並測定黏團時間。為了製備機械測試用試樣，將黏團狀材料塞入在23℃下預先調節之模具中並使其硬化。總混合物中硫酸鋇之量為20.4% w/w。所得材料之撓曲強度為75.0MPa。

實例2

本實例描述了將製備實例1的噴霧乾燥之乳液聚合物與製備實例2及3的含有封裝及/或吸附之不透X射線填料之丙烯酸系聚合物珠粒的混合物摻混以首先製備固體組分，且接著製備可硬化組合物。

因此，根據實例1之方法，將3.6公克製備實例1的噴霧乾燥之乳液粉末、10.82公克製備實例2的含有封裝及/或吸附之不透X射線填料之丙烯酸系聚合物珠粒以及5.58公克製備實例3的含有封裝及/或吸附之不透X射線填料之丙烯酸系聚合物珠粒摻混在一起，以形成固體組分。

可硬化組合物之製備描述如下：在混合之前，使固體與液體組分在恆溫箱中於23℃下平衡至少10小時。將20.0g固體組分置放於聚丙烯燒杯中，隨後添加包含甲基丙烯酸甲酯(MMA)單體之10.0ml(9.40公克)液體組分，該MMA含有60ppm氫醌(HQ)抑制劑及1% w/w(相對於MMA)之N,N-二甲基-對甲苯胺(DMPT)加速劑。接著在23℃下使用金屬刮勺手動混合30秒，此後覆蓋材料並使其靜置。定期評估該材料之初始混合稠度並測定黏團時間。為了製備機械測試用試樣，將黏團狀材料塞入在23℃下預先調節之模具中並使其硬化。總混合物中硫酸鋇之量為20.4% w/w。所得材料之撓曲強度為77.3MPa。

比較實例1

重複實例1，不過含有封裝及/或吸附之硫酸鋇之丙烯酸系聚合物珠粒全部用未填充之聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)珠粒代替，且將硫酸鋇作為個別粉末成分添加。另外地，未添加噴霧乾燥之乳液聚合物粉末。

因此，根據實例1之粉末摻混方法，將含2.94% w/w殘留BPO且平均粒度為39微米之14.0公克PMMA珠粒聚合物與6.0公克硫酸鋇(來自Sachtleben Chemie GmbH)摻混以形成固體組分。

可硬化組合物之製備描述如下：在混合之前，使固體與液體組分在恆溫箱中於23℃下平衡至少10小時。將20.0g固體組分置放於聚丙烯燒杯中，隨後添加包含甲基丙烯酸甲酯(MMA)單體之10.0ml(9.40公克)液體組分，該MMA含有60ppm氫醌(HQ)抑制劑及1% w/w(相對於MMA)之N,N-二甲基-對甲苯胺(DMPT)加速劑。接著在23℃下使用金屬刮勺手動混合30秒，此後覆蓋材料並使其靜置。定期評估該材料之初始混合稠度並測定黏團時間。為了製備機械測試用試樣，將黏團狀材料塞入在23℃下預先調節之模具中並使其硬化。總混合物中硫酸鋇之量為20.4% w/w。所得材料之撓曲強度為50.5MPa。

比較實例2

使用製備實例3的含有封裝及/或吸附之不透X射線填料之丙烯酸系聚合物珠粒作為固體組分之唯一粉末成分(不存在噴霧乾燥之乳液聚合物粉末或未填充之丙烯酸系聚合物珠粒)。

可硬化組合物之製備描述如下：在混合之前，使固體與液體組分在恆溫箱中於23℃下平衡至少10小時。將20.0g固體組分置放於聚丙烯燒杯中，隨後添加包含甲基丙烯酸甲酯(MMA)單體之10.0ml(9.40公克)液體組分，該MMA含有60ppm氫醌(HQ)抑制劑及1% w/w(相對於MMA)之N,N-二甲基-對甲苯胺(DMPT)加速劑。接著在23℃下使用金屬刮勺手動混合30秒，此後覆蓋材料並使其靜置。定期評估該材料之初始混合稠度並測定黏團時間。為了製備機械測試用試樣，將黏團狀材料塞入在23℃下預先調節之模具中並使其硬化。總混合物中硫酸鋇之量為20.4% w/w。所得材料之撓曲強度為71.6MPa。

表1比較了實例與比較實例中製備的最終材料之撓曲強度結果。

註釋：

1.『含有封裝之硫酸鋇的珠粒』意思指含有封裝及/或吸附之硫酸鋇之丙烯酸系聚合物珠粒。

2.『未填充之珠粒』意思指不含任何不透輻射填料之丙烯酸系聚合物珠粒。

3.『噴霧乾燥之乳液粉末』意思指聚結之乳液聚合型PMMA微粒。

實例1及2與比較實例1的比較顯示藉由使用含有封裝及/或吸附之硫酸鋇之丙烯酸系聚合物珠粒代替使用硫酸鋇作為個別粉末成分來製備最終可硬化組合物如何使最終可硬化組合物之機械特性增強(如藉由撓曲強度所量測)。

另外，實例2與比較實例2(兩者均涉及含有封裝及/或吸附之硫酸鋇之丙烯酸系聚合物珠粒的使用)的比較證實，在實例2中包括噴霧乾燥之乳液粉末如何使撓曲強度相較於比較實例2增強，以及在總體材料之機械特性方面的令人意外之改良。

實例3

本實例證實，製備實例1的噴霧乾燥之粉末由聚結之乳液聚合型微粒的微孔網狀物組成。藉由掃描電子顯微鏡檢(SEM)檢查製備實例1的噴霧乾燥之粉末樣品以顯示該材料之形態。該方法涉及將丙烯酸系聚合物顆粒樣品噴撒在標準鋁製SEM支柱上之導電自黏接碳片上。藉由真空金屬化，用金屬(Pt)薄層塗覆樣品以避免在SEM儀器中充電。使用Hitachi S4500場發射SEM，使用3kV加速電壓及20mm之工作距離來獲得SEM圖像。對若干顆粒進行成像且在不同放大倍率下獲得代表性圖像。

亦使用在室溫下操作的Micromeritics Tristar II 3020儀器且使用氮氣作為吸收氣對該粉末進行布魯諾爾-艾米特-泰勒(BET)表面積分析及巴雷特-喬伊納-海藍達(BJH)孔隙體積分析。

將藉由懸浮聚合法製備之聚(甲基丙烯酸甲酯)PMMA珠粒聚合物作為不被視為微孔之材料的一個實例進行研究。此為自Lucite International Speciality Polymers & Resins Limited獲得的Colacryl® B866(平均粒度為39微米且對比黏度為2.4dl/g)。

圖1顯示製備實例1之噴霧乾燥之粉末的SEM圖像且證實其由聚結之乳液聚合型微粒的網狀物組成。其亦顯示，該材料具有微孔性質，由直徑為0.01-0.2微米(10-200nm)之孔隙組成。

圖2顯示在相同放大倍率下Colacryl® B866 PMMA珠粒聚合物之SEM圖像。與圖1相比，該圖像顯示，PMMA珠粒聚合物不為微孔的。

表2顯示兩種材料之BET表面積及BJH孔隙體積分析的結果。可看出，製備實例1的噴霧乾燥之粉末相較於PMMA珠粒聚合物具有高得多的表面積及孔隙體積，再一次加強以下事實：聚結之乳液聚合型微粒的網狀物為微孔的。

請注意與本說明書同時或在本說明書之前結合本申請案提交的所有文件及文獻，其與本說明書一起接受公眾檢查，且所有此類文件及文獻之內容均以引用的方式併入本文中。

本說明書(包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式)中所揭示的所有特徵及/或如此揭示之任何方法或製程的所有步驟可以任何組合來組合，除了其中至少一些此類特徵及/或步驟互相排斥之組合之外。

本說明書(包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式)中所揭示的每一特徵可由用於相同、等效或類似目的之替代特徵代替，除非另外明確陳述。因此，除非另外明確陳述，否則所揭示之每一特徵僅為一系列普通等效或類似特徵的一個實例。

本發明不限於前述實施例之細節。本發明擴展至本說明書(包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式)中所揭示的任何一個新穎特徵或任何新穎特徵組合，或擴展至如此揭示之任何方法或製程的任何一個新穎步驟或任何新穎步驟組合。

現將參照附圖及實例描述本發明的實施例，其中：圖1顯示根據本發明之噴霧乾燥之粉末的SEM圖像；且圖2顯示珠粒聚合物之SEM圖像。

Claims

一種可硬化多部分丙烯酸系組合物，其包含固體第一部分及儲存穩定性液體第二部分以及視情況其他固體及/或液體部分，該等部分可操作以在將該等部分混合在一起後形成水泥，該水泥硬化成固體塊，該組合物另外包含在該第二部分中之丙烯酸系單體組分、引發劑組分、在該第一部分及/或其他部分中之丙烯酸系聚合物顆粒第一亞群、在該第一部分及/或其他部分中之丙烯酸系聚合物顆粒第二亞群以及視情況一或多個其他丙烯酸系聚合物顆粒亞群、以及不透輻射填料，該引發劑組分之存在量有效使該丙烯酸系單體組分在與其混合及/或經其活化後聚合，該組合物之特徵在於，該不透輻射填料中至少一些經封裝在該丙烯酸系聚合物顆粒第一亞群內及/或吸附於該丙烯酸系聚合物顆粒第一亞群上，且其中該丙烯酸系聚合物顆粒第二亞群具有比該第一亞群小的平均粒度。
如請求項1之可硬化多部分丙烯酸系組合物，其中該第一亞群及/或該第二亞群係在該第一部分中。
如請求項1或2之可硬化多部分丙烯酸系組合物，其中介於20與100% w/w之間之在該組合物中且因此通常亦在該最終硬化組合物中的該不透輻射填料係封裝在丙烯酸系聚合物顆粒內及/或吸附於丙烯酸系聚合物顆粒上。
如請求項1或2之可硬化多部分丙烯酸系組合物，其中該可硬化多部分組合物中不透輻射填料之含量係介於1與50% w/w之間。
如請求項1或2之可硬化多部分丙烯酸系組合物，其中該較小平均粒度之第二亞群係在0.01-30μm之間之範圍內。
如請求項1或2之可硬化多部分丙烯酸系組合物，其中該第二亞群基本上不含封裝之不透輻射填料，其中不含意指小於5% w/w之不透輻射填料。
如請求項1或2之可硬化多部分丙烯酸系組合物，其中該第二亞群基本上不含封裝之不透輻射填料，其中不含意指小於1% w/w之不透輻射填料。
如請求項1之可硬化多部分丙烯酸系組合物，其中當為乳液聚合型微粒時，該(該等)較小平均粒度之亞群(無論為該第二亞群抑或其他亞群)之Z平均粒度在0.01至2μm範圍內，或當為珠粒顆粒時，該(該等)較小平均粒度之亞群(無論為該第二亞群抑或其他亞群)之平均粒度在1-30μm範圍內。
如請求項1或2之可硬化多部分丙烯酸系組合物，其中該(該等)封裝及/或吸附有不透輻射填料之亞群的平均粒度在10至1000μm範圍內。
如請求項1之可硬化多部分丙烯酸系組合物，其中該第一亞群為丙烯酸系聚合物珠粒。
如請求項1或2之可硬化多部分丙烯酸系組合物，其中適合之不透輻射填料係選自包含以下之清單：二氧化鋯、碳酸鍶、粉末狀鉭、粉末狀鎢、硫酸鋇及其混合物。
如請求項1或2之可硬化多部分丙烯酸系組合物，其係用於治療人類或動物骨骼。
一種如請求項1至11中任一項之組合物之固體第一部分之用途，其係在可硬化多部分丙烯酸系組合物中作為黏團時間減少劑或作為機械強度改良劑。
一種由如請求項1至11中任一項之可硬化多部分丙烯酸系組合物製造丙烯酸系水泥的方法，其包含混合該第一部分、該第二部分及視情況其他部分的步驟。
一種製造如請求項1至11中任一項之可硬化多部分丙烯酸系組合物之方法，其包含以下步驟：a)製造如請求項1至11中任一項之組合物的固體第一部分及儲存穩定性液體第二部分；b)其中步驟a)包含使丙烯酸系單體組分聚合形成丙烯酸系聚合物顆粒亞群的步驟，其中該聚合係在不透輻射填料存在下進行，由此將該不透輻射填料封裝在丙烯酸系聚合物顆粒中。
一種可硬化多部分丙烯酸系組合物，其包含固體第一部分及儲存穩定性液體第二部分以及視情況第三或其他固體或液體部分，該等部分可操作以在將該等部分混合在一起後形成水泥，該水泥硬化成固體塊，該組合物另外包含在該第二部分中之丙烯酸系單體組分、引發劑組分、在該第一部分及/或其他部分中之丙烯酸系聚合物珠粒第一亞群、在該第一部分及/或其他部分中之丙烯酸系乳液聚合型微粒第二亞群及視情況一或多個丙烯酸系聚合物珠粒其他亞群及/或丙烯酸系乳液聚合型微粒其他亞群、以及不透輻射填料，該引發劑組分之存在量有效使該丙烯酸系單體組分在與其混合及/或經其活化後聚合，該組合物之特徵在於，該不透輻射填料中至少一些係封裝在該丙烯酸系聚合物珠粒第一亞群內及/或吸附於該丙烯酸系聚合物珠粒第一亞群上。
如請求項8或16之可硬化多部分丙烯酸系組合物，其中該等乳液聚合型微粒係呈聚結之乳液聚合型微粒之網狀物的形式，通常係藉由乾燥液體乳液以形成粉末來製造。
如請求項17之可硬化多部分丙烯酸系組合物，其中該聚結之乳液聚合型微粒之網狀物本身為多孔的較大聚結顆粒，其至少部分由於該等顆粒中存在空隙而通常具有較大表面積，且其中該等較大聚結顆粒具有在1與100m²/g之間之平均表面積。
如請求項18之可硬化多部分丙烯酸系組合物，其中該等較大聚結顆粒具有在0.005與0.5cm³/g之間之平均總孔隙體積。
如請求項1、2及16中任一項之可硬化多部分丙烯酸系組合物，其中在該可硬化組合物中，無論是在該第二部分抑或其他部分中單體之量係在10-70% w/w範圍內。
如請求項1、2及16中任一項之可硬化多部分丙烯酸系組合物，其中該組合物中該總不透輻射填料之至少90% w/w係存在於該丙烯酸系聚合物組合物第一部分中。
如請求項1、2及16中任一項之可硬化多部分丙烯酸系組合物，其中該丙烯酸系單體組分及該不透輻射填料之全部或實質上全部係位於該組合物之個別部分中，由此在該最終硬化材料之聚合物基質中該不透輻射填料實質上不存在或減少。
如請求項1或2之可硬化多部分丙烯酸系組合物，其中該組合物中封裝及/或吸附有不透輻射填料之該等總第一或其他(若存在的話)亞群丙烯酸系聚合物顆粒之至少90% w/w係存在於該丙烯酸系聚合物組合物第一部分中。
如請求項1或2之可硬化多部分丙烯酸系組合物，其中該組合物中具有較小平均粒度之該等總第二或其他(若存在的話)亞群丙烯酸系聚合物顆粒之至少90% w/w係存在於該丙烯酸系聚合物組合物第一部分中。
如請求項8或16之可硬化多部分丙烯酸系組合物，其中在該組合物中，無論在該第二亞群抑或其他亞群中存在的該等總乳液聚合型微粒之至少90% w/w係存在於該丙烯酸系聚合物組合物第一部分中。
如請求項10或16之可硬化多部分丙烯酸系組合物，其中在該組合物中，無論在該第一亞群抑或其他亞群中的封裝及/或吸附有不透輻射填料之該總丙烯酸系聚合物珠粒之至少90% w/w係存在於該丙烯酸系聚合物組合物第一部分中。
如請求項1、2及16中任一項之可硬化多部分丙烯酸系組合物，其中該可硬化多部分丙烯酸系組合物為骨水泥組合物或牙科用組合物。