TWI648250B - 沙庫比曲鈉鹽新晶型 - Google Patents

Abstract

本發明係關於藥物合成領域，特別是沙庫比曲鈉鹽的新晶型A、B、C、D和E及其製備方法。

Description

沙庫比曲鈉鹽新晶型

本發明係關於藥物合成領域，特別是沙庫比曲鈉鹽的新晶型A、B、C、D及E以及其製備方法。

沙庫比曲（Sacubitril），化學名為4-{[(2S,4R)-1-([1,1’-聯二苯]-4-基)-5- 乙氧基-4-甲基-5-氧代戊-2-基]氨基}-4-氧代丁酸，為一種腦啡肽酶抑制劑，結構如下所示：。

腦啡肽酶(NEP) 為一種金屬蛋白酶，表現於體內多個組織，以腎臟表現最多，可催化多種內源性肽之降解，如 NP、緩激肽、P物質等，所以，NEP抑制劑可增加尿鈉肽（NP）的量。NP對體液平衡發揮了重要的作用，NP有3種亞型，A型(ANP)、B型(BNP) 及C型(CNP)。當血管血容量超負荷引起心房壓力增大時，心房釋放ANP，ANP也稱為心房尿鈉肽。左心室充盈壓增加可促使BNP釋放，ANP及BNP具有舒張血管及排鈉、利尿的作用。CNP主要表現於中樞神經系統、腎臟及血管內皮細胞，具有抗血栓的作用。過量的血漿容量及左心室充盈壓可刺激NP的釋放增加，心臟衰竭患者體內NP量的上調尤為明顯。NP的直接血管舒張作用可降低心室前負荷、全身血管阻力及動脈壓，NP可藉由降低心室前負荷、全身血管阻力及動脈壓發揮直接的血管舒張作用。另外，NP還能增加腎小球的濾過率，促進鈉、水排泄。NP也能減少腎素之釋放，降低血漿血管收縮素II的量，舒張血管。

血管收縮素II(AngII)為強效血管收縮劑，為腎素-血管收縮素-醛固酮系統(RAAS) 中最重要的活性激素，在心血管疾病中具有主要作用，可發揮直接的升壓效應。AngII受體至少存在2種亞型，AT1及AT2，AngII對AT1受體具有高度選擇性，比AT2受體高300 倍。AngII與AT1受體結合後會啟動相應細胞通道，藉以表現出AngII的主要作用，如血管收縮、醛固酮分泌、腎小管鈉、水再吸收等。AT1受體拮抗劑可抑制AngII介導之血管收縮，以及腎小管鈉、水再吸收等作用；並且抑制RAAS對壓力感受器的反射調控，對交感神經興奮具有抑制作用。AT1受體拮抗劑已被廣泛應用於高血壓之治療。

當沙庫比曲或其鹽與血管收縮素II AT1受體拮抗劑，如纈沙坦等，聯合給藥時，能夠同時抑制腦啡肽酶及血管收縮素受體，即能同時作用於腎素-血管收縮素系統並促進腦鈉肽迴圈， 以多種方式作用於心臟的神經內分泌系統，阻斷施加有害影響的受體，促進保護性機制。諾華公司開發之LCZ-696(Entresto)，即沙庫比曲鈉與纈沙坦二鈉組成的共晶，用於治療慢性心臟衰竭及/或高血壓，其效果顯著，安全性良好。現該藥物已在美國、歐盟等多個國家申請新藥上市許可，並已獲得FDA批准，成為近10年來首個獲得批准用於慢性心臟衰竭的新藥。

諾華公司將沙庫比曲鈉與纈沙坦二鈉開發成共晶LCZ-696，其原因之一為LCZ-696之吸濕性低於沙庫比曲鈉，更利於生產及貯存。該LCZ-696共晶雖然在物理性質方面有所改善， 但由於其中組成比例固定，限制了沙庫比曲鈉與不同比例纈沙坦或其可藥用鹽，或其他AT1受體拮抗劑的組合用藥，不利於臨床中根據不同情況的用藥調整。沙庫比曲游離酸由於其熔點低、水溶性不佳，不適合用於製劑，特別是口服固體製劑。無定形形式的沙庫比曲鈉鹽吸濕性強，且不易製備。US5217996中公開了一種固體形式的沙庫比曲鈉鹽X，依照其方法製備得到沙庫比曲鈉鹽X，研究發現其吸濕性強。因此有必要進一步對沙庫比曲鈉鹽之固態形式進行研究，以期獲得製備流程簡單，且吸濕性等物理性質改善的沙庫比曲鈉鹽。

已證實，形成具有所需有利性質之沙庫比曲鈉鹽非常困難，大多數情況下獲得的是穩定性很差的鈉鹽形式，研究表明，本發明之沙庫比曲鈉鹽晶型特別有利。

本發明之一目的在於提供沙庫比曲鈉鹽的晶型A、B、C、D及E。

本發明之另一目的在於提供沙庫比曲鈉鹽的晶型A、B、C、D及E的製備方法。

本發明所提供之沙庫比曲鈉鹽晶型A的特徵在於：其使用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末繞射光譜在約6.0±0.2，7.0±0.2，11.8±0.2， 18.2±0.2，19.7±0.2，23.5±0.2處有峰；較佳在約6.0±0.2，7.0±0.2，11.8±0.2，12.6±0.2，16.3±0.2，18.2±0.2，19.7±0.2，23.5±0.2處有峰。

在一具體實施例中，沙庫比曲鈉鹽晶型A，在加熱速度為10℃/分的條件下，其差示掃描量熱圖在接近168℃處有吸熱峰。

在一具體實施例中，沙庫比曲鈉鹽晶型A，在加熱速度為10℃/分的條件下，其差示掃描量熱圖在166-169℃處有吸熱峰。

在一具體實施例中，沙庫比曲鈉鹽晶型A具有實質上與圖1所示之粉末繞射圖譜相同的粉末X光繞射光譜。

在一具體實施例中，在加熱速度為10℃/分的條件下，沙庫比曲鈉鹽晶型A具有實質上與圖2所示之差熱分析吸熱曲線相同的吸熱曲線。

沙庫比曲晶型A的DSC圖顯示在166℃左右出現吸熱峰，焓值為98.31J/g。較高之吸熱峰溫度及焓值說明該晶型的晶格具有高穩定性。值得注意的是，該晶型在敞口容器中，溫度為25℃，相對濕度為43.5%的條件下，保持3小時，吸水程度為1.4%，而同等條件下之無定形形式，吸水程度高達12.8%。

本發明所提供之沙庫比曲鈉鹽的晶型B的特徵在於，其使用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末繞射光譜在約5.1±0.2，10.4±0.2，11.2±0.2， 19.2±0.2，19.7±0.2，21.3±0.2，21.8±0.2處有峰；較佳在約5.1±0.2，8.6±0.2，10.4±0.2，11.2±0.2，12.1±0.2，19.2±0.2，19.7±0.2，21.3±0.2，21.8±0.2處有峰。

在一具體實施例中，沙庫比曲鈉鹽之晶型B，在加熱速度為10℃/分的條件下，其差示掃描量熱圖在接近133℃及接近159℃處有吸熱峰。

在一具體實施例中，沙庫比曲鈉鹽之晶型B，在加熱速度為10℃/分的條件下，其差示掃描量熱圖在130-134℃及149-160℃處有吸熱峰。

在一具體實施例中，沙庫比曲鈉鹽晶型B具有實質上與圖3所示之粉末繞射圖譜相同的粉末X光繞射光譜。

在一具體實施例中，在加熱速度為10℃/分的條件下，沙庫比曲鈉鹽晶型B具有實質上與圖4所示之差熱分析吸熱曲線相同的吸熱曲線。

本發明所提供之沙庫比曲鈉鹽晶型C的特徵在於：其使用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末繞射光譜在約6.5±0.2，10.5±0.2，11.2±0.2，19.3±0.2，21.4±0.2，22.0±0.2處有峰；較佳在約6.5±0.2，10.5±0.2，11.2±0.2，12.7±0.2，14.5±0.2，16.8±0.2，19.3±0.2，21.4±0.2，22.0±0.2，27.2±0.2處有峰。

在一具體實施例中，沙庫比曲鈉鹽晶型C，熔點在約136±5℃。

在一具體實施例中，沙庫比曲鈉鹽晶型C具有實質上與圖5所示之粉末繞射圖譜相同的粉末X光繞射光譜。

值得注意的是，該晶型在敞口容器中，溫度為25℃，相對濕度為43.5%的條件下，保持3小時，吸水程度為2.4%，而同等條件下之無定形形式，吸水程度高達12.8%。

本發明所提供之沙庫比曲鈉鹽晶型D的特徵在於：其使用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末繞射光譜在約5.2±0.2，8.7±0.2，10.4±0.2，12.2±0.2，15.7±0.2處有峰。

在一具體實施例中，沙庫比曲鈉鹽晶型D，熔點在約117±5℃。

在一具體實施例中，沙庫比曲鈉鹽晶型D具有實質上與圖6所示之粉末繞射圖譜相同的粉末X光繞射光譜。

本發明所提供之沙庫比曲鈉鹽晶型E的特徵在於：其使用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末繞射光譜在約8.2±0.2，10.4±0.2，11.0±0.2，13.9±0.2，16.7±0.2，21.3±0.2處有峰。

在一具體實施例中，沙庫比曲鈉鹽晶型E，熔點在約130±5℃。

在一具體實施例中，沙庫比曲鈉鹽晶型E具有實質上與圖7所示之粉末繞射圖譜相同的粉末X光繞射光譜。

本發明提供包含治療有效量的本發明之沙庫比曲鈉鹽的晶型A、B、C、D或E與藥用載體混合形成之醫藥組合物，醫藥組合物可以使用胃腸給藥或非胃腸給藥，可以是片劑、膠囊、溶液、懸浮液等形式向病人給藥。

本發明之沙庫比曲鈉鹽的晶型A、B、C、D或E，或包含其之醫藥組合物，可用於例如預防或治療腦啡肽酶相關疾病或病症。

主要應用包括心臟衰竭，高血壓，心肌病。

所屬技術領域中具有通常知識者完全能夠選擇相關之標準動物實驗模型來證明上下文所指出的治療適應症及有益效果。

本發明中「相同的粉末X光繞射光譜」，係指以度2θ表示的峰之位置實質上相同，峰位置之相對強度實質上相同。其中相對強度係指，粉末 X-射線繞射光譜之所有繞射峰中強度最高的峰之強度為 100%時，其他峰之強度與最強峰之強度進行比較的比值。需要說明的是，X-射線粉末繞射光譜中的2θ角有時由於各種因素會出現之若干測定誤差，該實測值會出現通常為±0.3，較佳為±0.2，更較佳為±0.1之程度變動。因此，本說明書中，基於對特定樣品的實測值之2θ角應理解為包含這些可容許之誤差的含義。本發明中「實質上與圖1所示的粉末X光繞射圖譜相同」係指粉末X-射線繞射光譜中至少50%，或至少60%，或至少70%，或至少80%，或至少90%，或至少95%，或至少99%的峰出現在所給出的粉末X光繞射圖譜中。

需要說明的是，差示掃描量熱分析中的吸收峰係本發明各晶型具有之固有物性，但在實際的測定中，除了測定誤差外，有時會由於混入可容許的量之雜質等原因導致熔點發生變動，這種可能性也是不能否定的。因此，所屬技術領域中具有通常知識者能夠充分理解本發明中之吸熱峰溫度的 實測值可以以何種程度發生變動，舉例來說，可以設想的誤差是，某些情況下為±5℃左右，較佳為±3℃左右，更較佳為±2℃左右，又更佳為為±1℃左右。

本發明中的「熔點」係指晶型熔化的初始熔融溫度。

本發明使用之分析方法：

（1）X光粉末繞射

使用Bruker D8 advance繞射儀，室溫下使用Cu Ka填充管（40 kV ,40 mA）作為具有廣角測角儀的X光源、0.6 mm發散狹縫、2.5°初級索拉狹縫、2.5°次級索拉狹縫、8 mm防散射狹縫、0.1 mm探測器狹縫及LynxEye探測器。在2θ連續掃描模式下，以2.4°/分的掃描速度、在3°-40°的範圍內以0.02°的掃描步長完成資料獲取。

（2）差示掃描量熱儀

使用TA Q200及Mettler DSC 1+，在50 mL/min的流速之N2保護下，以10℃/min從室溫升溫至降解溫度前，完成資料獲取。

（3）熱重分析儀

使用TA Q500，在50 mL/min的流速之N₂ 保護下，以10℃/min從室溫升溫至降解至30%以下，完成資料獲取。

以下藉由實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述發明內容做進一步詳細說明，但不應理解為本發明的內容僅限於以下實施例，凡基於本發明上述內容所做出的發明均屬於本發明的範圍。

比較例1：沙庫比曲鈉鹽X的製備

沙庫比曲鈉鹽X參照US5217996中實例1之方法製備，所得沙庫比曲鈉鹽X熔點159-160℃。

比較例2：沙庫比曲鈉鹽無定形的製備

將1.0g沙庫比曲游離酸懸浮于10mL水中，滴加氫氧化鈉水溶液（97mg/1mL），室溫下攪拌0.5h，將溶液凍乾，得白色粉末狀固體。

實施例1：沙庫比曲鈉鹽晶型A之製備

將112mg 沙庫比曲溶解於2 mL乙醇中，滴加每0.1 mL含有10.9mg 氫氧化鈉之乙醇溶液，攪拌0.5小時，減壓濃縮，得到之殘留物以乙醇/正庚烷（1/19，體積比）300 mL懸浮攪拌過夜，過濾，40℃真空乾燥，得到固體。將該固體加入至10 mL異丙醇中，攪拌72小時後，離心棄上清液，得到之固體置於40℃烘箱中烘乾，得到白色固體，即A型沙庫比曲鈉鹽。

利用X-射線粉末繞射及差示掃描量熱法對沙庫比曲鈉鹽晶型A進行了固態表徵，其固態表徵參數及圖譜如本文中所述。

藉由熔點儀測定，A型沙庫比曲鈉鹽在167-168℃左右出現熔融現象。

實施例2：沙庫比曲鈉鹽晶型B之製備

將112 mg 沙庫比曲溶解於2 mL乙醇中，滴加每0.5 mL含有9.29 mg 氫氧化鈉之乙醇溶液，攪拌0.5小時，減壓濃縮，得到乾燥固體。將30 mg 該乾燥固體溶解在0.6 mL的乙醇中，將該溶液所在的小號玻璃瓶用封口膜封口，戳孔之後置於含有5 mL乙酸乙酯的玻璃瓶中，旋緊瓶蓋。室溫下放置15天後，取出小號玻璃瓶，離心棄上清液，得到白色固體，即B型沙庫比曲鈉鹽。

利用X-射線粉末繞射及差示掃描量熱法對沙庫比曲鈉鹽晶型B進行了固態表徵，其固態表徵參數及圖譜如本文中所述。

藉由熔點儀測定，B型沙庫比曲鈉鹽在133-136℃左右出現熔融現象。

實施例3：沙庫比曲鈉鹽晶型C之製備

將112 mg 沙庫比曲溶解於2mL乙醇中，滴加每0.5 mL含有9.29 mg 氫氧化鈉之乙醇溶液，懸攪拌0.5小時，減壓濃縮，得到乾燥固體。將30 mg該乾燥固體加入至1 mL異丙醇中，攪拌72小時後，離心棄上清液，得到之固體置於40℃烘箱中烘乾，得到白色固體，即C型沙庫比曲鈉鹽。

利用X-射線粉末繞射對沙庫比曲鈉鹽晶型C進行了固態表徵，其固態表徵參數及圖譜如本文中所述。

藉由熔點儀測定，C型沙庫比曲鈉鹽在136±5℃左右出現熔融現象。

實施例4：沙庫比曲鈉鹽晶型D之製備

將112 mg 沙庫比曲溶解於2mL乙醇中，滴加每0.5 mL含有9.29 mg 氫氧化鈉之乙醇溶液，攪拌0.5小時，減壓濃縮，得到乾燥固體。將30 mg 該固體加入至1 mL 3-戊酮中，攪拌72小時後，離心棄上清液，得到之固體置於40℃烘箱中烘乾，得到白色固體，即D型沙庫比曲鈉鹽。

利用X-射線粉末繞射對沙庫比曲鈉鹽晶型D進行了固態表徵，其固態表徵參數及圖譜如本文中所述。

藉由熔點儀測定，D型沙庫比曲鈉鹽在117±5℃左右出現熔融現象。

實施例5：沙庫比曲鈉鹽晶型E之製備

將112 mg 沙庫比曲溶解於2 mL乙醇中，滴加每0.5 mL含有9.29 mg 氫氧化鈉之乙醇溶液，攪拌0.5小時，減壓濃縮，得到乾燥固體。將30 mg 該乾燥固體加入至1 mL 2-丁酮中，溶清，滴加乙酸乙酯至出現渾濁，將渾濁液離心棄上清液，得到之固體置於40℃烘箱中烘乾，得到白色固體，即E型沙庫比曲鈉鹽。

利用X-射線粉末繞射對沙庫比曲鈉鹽晶型E進行了固態表徵，其固態表徵參數及圖譜如本文中所述。

藉由熔點儀測定，E型沙庫比曲鈉鹽在130±5℃左右出現熔融現象。

實施例6 本發明中各沙庫比曲鈉鹽晶型吸濕性之測定

測定方法：

1. 取乾燥之具塞玻璃稱量瓶（外徑為50mm，高為15mm）於前一天置於人工氣候箱（設定溫度為25±1℃，相對濕度為43.5±2%）內，稱重（m1）。

2. 取本發明晶型適量，置上述稱量瓶中並平鋪於稱量瓶內，供試品厚度一般約為1mm，稱重（m2）。

3. 將稱量瓶敞口，並與瓶蓋同置於恆溫恆濕（設定溫度為25±1℃，相對濕度為43.5±2%）條件下。

4. 稱重前蓋好稱量瓶蓋子，稱重（m3），計算各時間點的水分吸收百分率，水分吸收百分率=(m3-m2)/(m2-m1)×100%。

結果： 表1

由表1吸濕性資料可知，本發明晶型相比無定形形式之沙庫比曲鈉鹽，文獻公開之沙庫比曲鈉鹽X均具有顯著改善之水分吸收能力，適於進一步開發。

以上所述僅為本發明的較佳實施方式，應當指出，對於所屬技術領域具有通常知識者而言，在不脫離本發明精神的前提下，還可以做出若干改進及潤飾，這些改進及潤飾也應視為本發明的保護範圍。

無

圖1為沙庫比曲鈉鹽晶型A的粉末X-射線繞射圖（XRD圖）。

圖2為沙庫比曲鈉鹽晶型A的差示掃描量熱圖（DSC圖）。

圖3為沙庫比曲鈉鹽晶型B的粉末X-射線繞射圖（XRD圖）。

圖4為沙庫比曲鈉鹽晶型B的差示掃描量熱圖（DSC圖）。

圖5為沙庫比曲鈉鹽晶型B的熱重分析圖（TGA圖）。

圖6為沙庫比曲鈉鹽晶型C的粉末X-射線繞射圖（XRD圖）。

圖7為沙庫比曲鈉鹽晶型 D的粉末X-射線繞射圖（XRD圖）。

圖8為沙庫比曲鈉鹽晶型 E的粉末X-射線繞射圖（XRD圖）。

Claims (6)

1. 一種沙庫比曲鈉鹽晶型B，其中該晶型具有如下性質：其使用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末繞射光譜在約5.1±0.2，10.4±0.2，11.2±0.2，19.2±0.2，19.7±0.2，21.3±0.2，21.8±0.2處有峰。
2. 如請求項1之沙庫比曲鈉鹽晶型B，其中在加熱速度為10℃/分的條件下，其差示掃描量熱圖在接近133℃及接近159℃處有吸熱峰。
3. 如請求項1之沙庫比曲鈉鹽晶型B，其中在加熱速度為10℃/分的條件下，其差示掃描量熱圖在130-134℃及149-160℃處有吸熱峰。
4. 一種醫藥組合物，其包含請求項1-3中任意一項之沙庫比曲鈉鹽晶型及藥用載體。
5. 一種如申請求項1-3中任意一項之沙庫比曲晶型在製備治療腦啡肽酶相關疾病之藥物之用途。
6. 如請求項5之用途，其中該疾病包括心臟衰竭、高血壓及心肌病。