TWI638654B

TWI638654B - 用以治療中樞神經系統疾病之包含苯甲酸鹽化合物及鞣酸的組合物

Info

Publication number: TWI638654B
Application number: TW106126285A
Authority: TW
Inventors: 蔡果荃; 黃勁勳; 王景正; 謝天嵐
Original assignee: 心悅生醫股份有限公司
Priority date: 2016-08-04
Filing date: 2017-08-03
Publication date: 2018-10-21
Also published as: WO2018024245A1; EP3493850A1; US20180036267A1; US10617660B2; TW201815385A; CN110072555A; IL264534B; JP2019523286A; EP3493850A4; RU2019105731A; KR102403047B1; KR20190034638A; US20190060263A1; RU2756812C2; RU2019105731A3; US10064833B2; JP7204213B2; CA3032698A1; IL264534A

Abstract

本發明提供組合物(例如：藥學組合物或營養組合物)以及其用於治療中樞神經系統疾病的用途，其中該組合物包含苯甲酸鹽化合物及賦形劑，且該賦形劑為鞣酸。

Description

用以治療中樞神經系統疾病之包含苯甲酸鹽化合物及鞣酸的組合物

本發明是關於一種組合物，特別是一種用以治療中樞神經系統疾病之包含苯甲酸鹽化合物及鞣酸的組合物。

中樞神經系統(central nervous system, CNS)包括大腦以及脊髓。中樞神經系統易受到各種疾病的影響，特別是肇因於包括創傷、感染、變性、結構缺陷及/或損傷、腫瘤、血流中斷、以及自體免疫疾病等因素的疾病。中樞神經系統疾病的症狀會取決於所涉及的神經系統之區域以及該疾病的成因。

由於中樞神經系統疾病的複雜性以及缺乏可通過血腦障壁遞送治療劑的有效技術，針對這類疾病的有效療法的發展已經落後其他治療領域。因此，業界對於開發針對中樞神經系統疾病的新穎治療方法具有相當大的興趣。

本揭示內容至少部分是基於發明人意外發現鞣酸可強化苯甲酸鹽對中樞神經系統疾病之相關症狀(舉例來說：於中樞神經系統疾病之小鼠模型中觀察到的運動活動力及感覺運動功能)的治療效果。

據此，本發明一態樣係提供一種組合物(例如：一種藥學組合物或一種保健食品產物)，其包含一苯甲酸鹽化合物及一賦形劑，其中該賦形劑是單種鞣酸或是由多種鞣酸所組成的混合物，或是其藥學上可接受之鹽類。

在某些實施方式中，組合物的苯甲酸鹽化合物為約100毫克至約1200毫克，且鞣酸為約2.0毫克至約1200毫克。在某些實施方式中，苯甲酸鹽化合物以及鞣酸的比例是1：100至100：1。

在某些實施方式中，本發明揭示之任一種組合物可以是一藥學組合物，其更包含一藥學上可接受的載體。可將本揭示內容任一種藥學組合物配製為用於口服投予或非口服投予的劑型。

在其他實施方式中，組合物可為保健食品產物(例如：營養製劑組合物、醫療食品或保健食品)，其可包含食用性載體。可將這類的組合物製備為錠劑、膠囊、軟咀嚼片或膠體。

本發明的另一態樣提供一種用以治療中樞神經系統疾病的方法，該方法包含對一亟需治療之個體投予一治療有效量之本揭示內容所述之任一種組合物。在某些實施方式中，組合物的治療有效量包含約100毫克至約1000毫克的苯甲酸鹽化合物，以及約2.5毫克至約1000毫克的鞣酸。

例示性中樞神經系統疾病包含，但不限於，注意力缺失過動症(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)、精神分裂症(schizophrenia)、精神病疾患(psychotic disorders)、重度憂鬱症(major depressive disorder)、阿茲海默症(Alzheimer’s disorder)、疼痛、憂鬱症、躁鬱症(bipolar disorders)、飲食障礙(eating disorders)、成癮症(addiction disorders)、人格障礙(personality disorders)、抽搐症(tic disorders)、創傷後精神壓力障礙(post-traumatic stress disorder)、焦慮症(anxiety disorder)、社交焦慮症(social anxiety disorders)、恐慌症(panic disorders)、自閉譜系疾患(autism spectrum disorders)、亞斯伯格症(Asperger’s disorder)、脆弱X染色體症候群(Fragile X syndrome，FXS)、強迫症(obsessive-compulsive disorder，OCD)、學習障礙(learning disorders)、妥瑞氏症(Tourette’s syndrome)、輕度知能障礙(mild cognitive disorder，MCI)、良性健忘(benign forgetfulness)、顱內受傷(closed head injury)、失智症(dementia，例如：血管型失智症(vascular dementia)、額顳葉失智症(frontotemporal dementia)、雷維體失智症(dementia with Lewy bodies)、老年失智症(senile dementia)以及阿茲海默症的輕度失智症(mild dementia of Alzheimer))、帕金森氏症(Parkinson’s disorder)、亨丁頓氏症(Huntington’s disease)、夜間遺尿症(nocturnal enuresis)、眼瞼痙攣(blepharospasm)、非癲癇發作(non-epileptic seizure)、經前症候群(premenstrual syndrome)以及肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)。

在某些實施方式中，亟需治療之個體是患有或疑似患有中樞神經系統疾病的人類病患。在某些實施方式中，個體是曾經接受或正在接受另一中樞神經系統疾病療程的人類患者。在某些實施方式中，以一日四次至一月一次的頻率對個體投予本發明組合物。在某些實施方式中，是將組合物配製為口服投予或非口服投予之劑型後，藉由全身性給藥途徑投予至個體體內。

本揭示內容之範疇也包含(i)任一種用以治療如本揭示內容所述之中樞神經系統疾病/疾患的組合物，該組合物包含本揭示內容所述之苯甲酸鹽化合物以及鞣酸(例如：藥學組合物或保健食品產物)；以及(ii)該些組合物於製備用以治療任一種如本揭示內容所述之疾病/疾患之藥物的用途。

以下說明將詳細闡明本發明的一或多個實施方式。在參閱下文圖式、實施方式以及後附的申請專利範圍之後，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可輕易瞭解本發明之基本精神及其他發明目的，以及本發明所採用之技術手段與實施態樣。

本揭示內容提供組合物、套組及利用該組合物或套組來改善亟需治療之個體的基礎功能及認知行為的方法，及/或於治療與中樞神經系統疾病有關之疾病與病症的方法。本揭示內容提供的組合物包含苯甲酸鹽化合物(例如：諸如苯甲酸鋰及苯甲酸鈉等苯甲酸鹽)以及一賦形劑，其中賦形劑是鞣酸(包含單種鞣酸或是由多種鞣酸所組成的混合物)、或其藥學上可接受之鹽類。

組合物

本揭示內容之一態樣係關於包含苯甲酸鹽化合物(例如，苯甲酸鈉或苯甲酸鋰)及賦形劑的組合物，其中賦形劑是鞣酸(單一種類的鞣酸或由多種鞣酸所組成之混合物)、或其藥學上可接受之鹽類。在某些實施方式中，該組合物是一藥學組合物，其更包含一藥學上可接受的載體。在某些實施方式中，該組合物是營養組合物、醫療食品或保健食品。

本揭示內容的組合物可用以緩解一或多種與本揭示內容所述之中樞神經系統疾病相關的症狀(例如：過動及/或感覺運動缺損)，或用以治療標的中樞神經系統疾病。本揭示內容實施例證實鞣酸可增強苯甲酸鹽對中樞神經系統疾病之症狀的保護作用，其包含運動活動力以及感覺運動功能。合併投予鞣酸與苯甲酸鈉可減少可產生治療功效之苯甲酸鈉的投予劑量。舉例來說，在中樞神經系統疾病的小鼠模型中，合併投予每公斤60毫克之鞣酸與每公斤200毫克之苯甲酸鈉所產生的治療效果與單獨投予每公斤1000毫克之苯甲酸鈉的治療效果相似(第2圖)。此外，鞣酸可以劑量相關的形式來增強苯甲酸鈉之效果(第2圖及第3圖)。觀察結果指出，單獨投予鞣酸僅會些微改善或無法改善由MK-801所造成的前脈衝抑制；然而，與苯甲酸鈉化合物合併投予時，鞣酸可顯著增強苯甲酸鈉化合物的治療效果。

據此，本揭示內容提供了包含苯甲酸鹽化合物及賦形劑的組合物，其中賦形劑是鞣酸(一種或多種鞣酸的混合)或其藥學上可接受之鹽類，以及該組合物於治療中樞神經系統疾病或緩解其一或多種症狀的用途。本揭示內容另揭示針對預期目的合併使用苯甲酸鹽化合物以及鞣酸，其中苯甲酸鹽化合物以及鞣酸可被分別製成獨立的組合物。

苯甲酸鹽化合物以及鞣酸含量

本揭示內容的組合物包含一苯甲酸鹽化合物以及一賦形劑(其中該賦形劑是鞣酸)，或其藥學上可接受之鹽類。可藉由慣常使用之化學合成技術來製備苯甲酸鹽化合物及鞣酸，或是直接向供應商購買。另外，可從合適的植物來源萃取或分離鞣酸混合物。可經由一或多道精製或純化程序(舉例來說：凝膠過濾法、分餾法以及色層分析法(例如HPLC)或其組合)來處理鞣酸萃取物或分離物。

任一種本揭示內容所述之組合物所包含的「苯甲酸鹽化合物」是指具有以下化學式的化合物：，其中R¹ 分別為氫、C_1-3 烷基、鹵素、-CN、-NO₂ 、-N₃ 、C₂ -C₄ 烯基、C₂ -C₄ 炔基、-OR、-NH₂ 、或–SR，R為氫、鹵素、-CN、-NO₂ 、-N₃ 、醯基、C₁ -₃ 烷基、C₂ -₄ 烯基、C₂ -₄ 炔基；以及a為0、1、2、3、4、或5。在某些實施方式中，苯甲酸鹽化合物或其藥學上可接受之鹽類是苯甲酸鈉化合物或苯甲酸鋰化合物。任一種本揭示內容所述之組合物所包含的「苯甲酸鈉化合物」是指具有以下化學式的化合物：，其中R¹ 分別為氫、C_1-3 烷基、鹵素、-CN、-NO₂ 、-N₃ 、C₂ -C₄ 烯基、C₂ -C₄ 炔基、-OR、-NH₂ 、或–SR，R為氫、鹵素、-CN、-NO₂ 、-N₃ 、醯基、C_1-3 烷基、C_2-4 烯基、C_2-4 炔基；以及a是0、1、2、3、4或5。在特定實施方式中，苯甲酸鈉化合物是(苯甲酸鈉)。在特定實施方式中，該苯甲酸鋰化合物是苯甲酸鋰。

「C_1-3 烷基」一詞是指具有1至3個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團的一殘基，例如：1至2個碳原子(「C_1–2 烷基」)或1個碳原子(「C1烷基」)。除非另有指明，否則烷基團的各例子可以是獨立地未經取代的(一「無取代基的烷基」)或經一或多個取代基(例如鹵素，如F)取代的(一「有取代基的烷基」)。在特定實施方式中，烷基團是未經取代的C_1–3 烷基(例如–CH₃ 或–CF₃ )。「鹵」或「鹵素」是指氟(氟基，–F)、氯(氯基，–Cl)、溴(溴基，–Br)、或碘(碘基，–I)。

「C_2-4 烯基」是指具有從2至4個碳原子、一個以上碳-碳雙鍵以及無三鍵的直鏈或支鏈烴基團的一殘基。在一些實施方式中，一C_2-4 烯基團具有2、3、或4個碳原子。除非另有指明，一烯基團的各例子是獨立地選擇性地經取代的，亦即：未經取代的(一「無取代基的烯基」)或經一個或多個取代基取代的(一「有取代基的烯基」)。在特定的實施方式中，烯基團是未經取代的C_2–4 烯基。在特定實施方式中，烯基團是經取代的C_2–4 烯基，例如：經鹵素(像是F或Cl)或是C_1-3 烷基(像是–CH₃ )取代的。在一烯基基團中，C=C雙鍵的立體化學並非特定(例如：–CH=CHCH₃ 或)可以是一(E)-或(Z)-雙鍵。

「C_2-4 炔基」是指具有2至4個碳原子、一或多個碳-碳三鍵、或可選擇性地具有一個或多個雙鍵的一直鏈或支鏈烴基團的一殘基。在某些實施方式中，炔基團具有2、3或4個碳原子。除非另有說明，一炔基團的各例子是獨立地選擇性地經取代，亦即：未經取代的 (一「無取代基的炔基」) 或經一個或多個取代基取代的，例如：經鹵素(像是F或Cl)、或C_1-3 烷基(像是–CH₃ )取代的(一「有取代基的炔基」)。

任一種本揭示內容組合物包含之作為賦形劑的鞣酸是指含有2-12個沒食子醯基團(galloyl moiety)的聚沒食子醯基葡萄糖或是聚沒食子醯基奎尼酸酯的混合物。組合物可包含有著各種數量的沒食子醯基團的鞣酸混合物，或是實質上具有特定數目的沒食子醯基團的鞣酸均質族群。以下提供含有10個沒食子醯基團(該些沒食子醯基團連接至葡萄糖基團)的例示性鞣酸之分子結構。

在某些實施方式中，本揭示內容之組合物所含的鞣酸是具有各種數量(例如2至12個)的沒食子醯基團之鞣酸混合物，或其藥學上可接受之鹽類。在某些實施方式中，鞣酸混合物包含具有至少四個沒食子醯基團(例如：4至12個沒食子醯基團、5至12個沒食子醯基團、6至12個沒食子醯基團、7至12個沒食子醯基團或8至12個沒食子醯基團)的鞣酸或是其藥學上可接受之鹽類。非必要性地，組合物中的鞣酸可實質上不含具有4個或少於4個的沒食子醯基團的鞣酸。本揭示內容使用的「實質上不含」(substantially free)4個或少於4個的沒食子醯基團之鞣酸是指這類鞣酸在組合物中的總量不超過該組合物的重量百分比的10%。在某些實施例中，本揭示內容組合物所包含之具有4個或少於4個沒食子醯基團的鞣酸總量可小於8%、5%、2%、1%或更少。

在其他實施方式中，本揭示內容的組合物所含的鞣酸是實質上同質的組群。這樣的鞣酸族群可包含具有一定數目(舉例來說，在2個及12個之間的數目(包含2及12))的沒食子醯基團之鞣酸，或是其藥學上可接受之鹽類。本文使用的「實質上同質的」(substantially homogenous)表示具有已界定數目的沒食子醯基團的鞣酸構成本發明組合物中總鞣酸含量之至少 85% (例如：90%、95%、97%、98%、99%、或以上)(重量百分比)。在某些實施例中，實質上同質的鞣酸族群含有具5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個或12個沒食子醯基團的鞣酸。

「藥學上可接受之鹽類」(pharmaceutically acceptable salt)一詞是指在可靠的醫學判斷範圍內，適於人類及較低等之動物的組織接觸使用，且在合理的利益/風險比例下，不會造成不適當的毒性、刺激性、過敏性反應等的鹽類。本發明所屬技術領域具有通常知識者皆知藥學上可接受之鹽類。舉例來說，Berge et al.於J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1–19中所描述的藥學上可接受之鹽類，在此併入本揭示內容做為參考。

本發明化合物之藥學上可接受之鹽類包括該些自合適的無機和有機酸或鹼衍生的鹽類。藥學上可接受的、無毒的酸加成鹽的實施例是胺基的鹽類，其係由胺基與無機酸(如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或與有機酸(如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成或通過使用本領域中已知的其它方法(如離子交換法)而形成的鹽類。

其他藥學上可接受之鹽類包含己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2–羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2–萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3–苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等等。從適當的鹼中衍生出來的鹽包括自鹼金屬、鹼土金屬、銨和N⁺ (C_1-4 烷基)^4- 衍生出來的鹽。例示性之鹼金屬或鹼土金屬鹽類包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂鹽等等。此外，藥學上可接受之鹽類包括，在合適的時候，由無毒的銨、四級銨和胺陽離子與相對離子(如鹵化物(halide)、氫氧化物(hydroxide)、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級烷基磺酸根和芳基磺酸根)所共同形成的鹽類。

在某些實施方式中，組合物可包含約100毫克至約1200毫克或更多的苯甲酸鹽化合物，且包含約 2.0毫克至約1200毫克或更多的鞣酸。在一些實施方式中，本發明組合物包含約100毫克、約150毫克、約200毫克、約 300毫克、約 400毫克、約500毫克、約600毫克、約700毫克、約800毫克、約900毫克、約1000毫克、約1100毫克、及約1200毫克或更多的苯甲酸鹽化合物，且包含約2.0毫克、約2.5毫克、約5毫克、約10毫克、約15毫克、約20毫克、約30毫克、約40毫克、約50毫克、約60毫克、約70毫克、約80毫克、約90毫克、約100毫克、約200毫克、約300毫克、約400毫克、約500毫克、約600毫克、約700毫克、約800毫克、約900毫克、約1000毫克、約1100毫克、以及約1200毫克的鞣酸。

可調整組合物中苯甲酸鹽化合物與鞣酸之比例。在某些實施方式中，苯甲酸鹽化合物與鞣酸的比例是1：100至100：1。在某些實施方式中，苯甲酸鹽化合物與鞣酸的比例是1：100、1：90、1：80、1：70、1：60、1：50、1：40、1：30、1：20、1：10、1：9、1：8、1：7、1：6、1：5、1：4、1：3、1：2、1：1、2：1、3：1、4：1、5：1、6：1、7：1、8：1、9：1、10：1、20：1、30：1、40：1、50：1、60：1、70：1、80：1、90：1、或100：1。

藥學組合物

在某些實施方式中，包含本文所述的苯甲酸鹽化合物及鞣酸的組合物可與藥學上可接受的載體混合以形成一藥學組合物，該藥學組合物可用於治療本文所載的任一種標的疾病。「可接受的」(Acceptable)表示該載體應可與組合物的活性成分相容(較佳是能夠穩定該活性成分)且不會對接受治療的個體造成危害。藥學上可接受的賦形劑(載體)(包括緩衝劑)是所屬技術領域的通常知識。請參閱Remington：The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. (2000) Lippincott Williams and Wilkins, Ed. K. E. Hoover。

藥學上可接受的載體包含稀釋劑、填充劑、鹽類、緩衝劑、安定劑、助溶劑以及其他本技術領域已知的材料。具體來說，美國專利號5,211,657已記載胜肽之例示性藥學上可接受的載體。製劑可常規地含有鹽類、緩衝劑、防腐劑、相容載體以及其他任選的治療劑。當用於醫藥品時，鹽類應該是藥學上可接受之鹽類。但也可能利用非藥學上可接受之鹽類來簡便地製備其藥學上可接受之鹽類，因此不應被排除在本發明之範疇外。這類的藥理學上或藥學上可接受之鹽類包含，但不限於，從下列酸所製備的鹽類：氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、順丁烯二酸、醋酸、水楊酸、檸檬酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸等等。同時，藥學上可接受之鹽類也可製備成鹼金屬鹽或鹼土鹽，例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。

包含如本文所述之苯甲酸鹽化合物以及鞣酸的藥學組合物可包含藥學上可接受的載體、賦形劑或安定劑，而以凍乾製劑或水性溶液形式存在。(Remington：The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. (2000) Lippincott Williams and Wilkins, Ed. K. E. Hoover)。使用者所使用的劑量及濃度中的可接受的載體、賦形劑或安定劑必須是無毒的，且可包含緩衝劑(像是磷酸鹽、檸檬酸鹽、以及其他有機酸)；抗氧化劑(包括抗壞血酸以及甲硫胺酸)；防腐劑(例如：十八烷二甲基苄基氯化銨(octadecyldimethylbenzyl ammonium chloride)、氯化六甲雙銨(hexamethonium chloride)、氯化苯甲烷銨(benzalkonium chloride)、氯化本索寧(benzethonium chloride)、酚、丁基或苄基醇)；烷基對羥基苯甲酸酯(例如：甲基或丙基對羥基苯甲酸酯)；兒茶酚；間苯二酚(resorcinol)；環己醇(cyclohexanol)；3-戊醇(3-pentanol)；及間甲酚(m-cresol)；低分子量(小於約10個殘基)的多肽；蛋白質(像是血清白蛋白、明膠、或免疫球蛋白)；親水性聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮；胺基酸(例如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣以及其他碳水化合物(例如：葡萄糖、甘露糖或聚葡糖)；螯合劑(例如EDTA)；糖類(例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇)；成鹽相對離子(例如鈉)；金屬複合物(例如：鋅-蛋白質(Zn-protein)複合物)；以及/或非離子型界面活性劑(例如TWEEN^TM 、PLURONICS^TM 或聚乙二醇(PEG))。

在其他實施例中，本發明的藥學組合物可為持續釋放之製劑(sustained-release)。持續釋放之製劑的合適實施例包括含有鞣酸的固體疏水性聚合物之半透性基質，其中該基質是以有形固體存在，例如膜、或微粒膠囊。持續釋放基質的實施例包含聚酯、水膠(舉例來說：聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯(poly(2-hydroxyethyl-methacrylate))、或聚(乙烯醇)(poly(vinylalcohol))、聚乳酸(polylactides)(美國專利號：3,773,919))、L-麩胺酸與7乙基-L-麩胺酸化物的共聚物(copolymers of L-glutamic acid and 7 ethyl-L-glutamate)、非降解型乙烯-乙酸乙烯酯(ethylene-vinyl acetate)、降解型乳酸-羥乙酸共聚物例如 LUPRON DEPOT^TM (含有乳酸-羥乙酸共聚物以及利普安醋酸鹽(leuprolide acetate)的可注射微球體)、蔗糖乙酸異丁酯(sucrose acetate isobutyrate)、以及聚-D-(-)-3-羥丁酸(poly-D-(-)-3- hydroxybutyric acid)。

用於活體內投藥的藥學組合物必須為無菌。舉例來說，可透過無菌過濾膜過濾來完成滅菌。治療組合物通常放置於具有一無菌入口的容器中，舉例來說，一靜脈注射溶液袋或具有可被皮下注射針刺穿的瓶塞之藥劑瓶。

本揭示內容的藥學組合物可以是單位劑量劑型存在的錠劑、丸劑、膠囊、粉末、顆粒、溶液或懸浮液或塞劑，並可透過口服、非口服或經直腸的給藥途徑投藥、或是藉由吸入或吹藥法(insufflation)之給藥途徑投藥。

為了製備固體的組合物(例如錠劑)，可混合主要的活性成分與藥學載體以及其他藥學稀釋劑，以形成含有本發明之化合物的同質混合物或是其無毒性的藥學上可接受鹽之固體預配方組合物。藥學載體可以是習用的錠劑型的成分，像是玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、或膠類。其他藥學稀釋劑則可以是水。當指這些預配方組合物為同質物時，是表示活性成分是平均地分散在組合物中，藉此可容易地將組合物平分成相等的有效單位劑型，像是錠劑、丸劑以及膠囊。固體預配方組合物接著可被平分成前述的單位劑量形式，其含有本發明之約0.1毫克至約500毫克的本發明活性成分。新穎組合物的錠劑或丸劑可另以包衣包覆或是或以其他方式化合(compounded)，以提供可給予延長活性之優勢的劑型。舉例來說，錠劑或丸劑可包含內劑量以及外劑量組成，後者是覆蓋前者的套膜形式。可以利用腸溶層將兩個組成隔開，腸溶層可在胃中作為抵抗解體且允許內成分完整地穿過進入十二指腸或可延緩釋放。各種材料可用於前述的腸溶層或腸溶包衣，這類的材料通常包含一些聚合酸以及聚合酸與蟲膠、十六烷醇以及乙酸纖維素等材料的混合物。

合適的表面活性劑特別包含非離子型試劑，例如聚氧乙烯山梨醇酐(例如： Tween^TM 20、40、60、80或85)以及其他山梨醇酐(例如：Span^TM 20、40、60、80或85)。具有表面活性劑的組合物包含介於0.05％與5%之間的表面活性劑，其可介於0.1％與2.5%之間。顯然地，必要時，也可添加其他成分，舉例來說，可加入甘露醇或其他藥學上可接受的載體。

可從市售的脂肪乳化劑來製備合適的乳化液，該脂肪乳化劑像是Intralipid^TM 、Liposyn^TM 、Infonutrol^TM 、Lipofundin^TM 以及Lipiphysan^TM 。可將活性成分溶解在預先混合的乳化組合物中或溶解於油(例如：大豆油、紅花油、棉花籽油、芝麻油、玉米油或杏仁油)中，當其再與磷脂(例如卵磷脂、大豆磷脂或大豆卵磷脂)以及水混合時，即可形成乳化液。應當被理解的是，也可以加入其他成分，例如甘油或葡萄糖以調整乳化液的張力。合適的乳化液通常含有高達20%的油，例如介於5%至20%之間的油。脂肪乳化劑可包含介於0.1與1.0 mm之間的脂肪微滴，特別是0.1與0.5 mm之間的脂肪微滴，且具有5.5至8.0之間的pH值。

用於吸入或吹藥法的藥學組合物包括溶解或懸浮在藥學上可接受的水溶液或有機溶劑或其組合中的溶液以及懸浮液，以及粉末。液體或固體組合物可含有前述之合適的藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方式中，可透過口服或經鼻呼吸路徑投藥以達成局部或全身性效果。

可使用氣體將溶在無菌、藥學上可接受的溶劑中的組合物霧化。透過呼吸從霧化裝置直接吸入霧化溶液，或霧化裝置可與面罩(face mask)、氣罩(tent)或是間歇性正壓呼吸器連接。可能以合適方式遞送製劑的裝置優先經口或經鼻投予本發明之溶液、懸浮液或粉末組合物。

在某些實施方式中，任一種含有苯甲酸鹽化合物及鞣酸的藥學組合物，可基於該組合物意欲達成的治療用途而更包含一額外治療劑。

在其他實施例中，該額外治療劑是用於治療一中樞神經系統(CNS)疾病/病症之藥劑。這樣的治療劑可以是一抗精神病藥。例示性抗精神病藥包含(但不限於)：丁醯苯(butyrophenone)(例如：氟哌啶醇(haloperidol)(商品名：哈泊度(HALDOL^TM ))、啡噻𠯤(phenothiazine)(例如：氯苯噻𠯤(chlorpromazine)(商品名：THORAZINE^TM ))、氟奮乃靜(fluphenazine)(商品名：PROLIXIN^TM )、奮乃靜(perphenazine)(商品名：TRILAFON^TM )、普氯拉嗪(prochlorperazine)(商品名：COMPAZINE^TM )、硫利達嗪(thioridazine)(商品名：MELLARIL^TM )、三氟拉嗪(trifluoperazine)(商品名：STELAZINE^TM )、美索達嗪(mesoridazine)、普馬嗪(promazine)、三氟丙嗪(triflupromazine)(商品名：VESPRIN^TM )、左美丙嗪(levomepromazine)(商品名：NOZINAN^TM )、異丙嗪(promethazine)(商品名：PHENERGAN^TM )、硫雜蒽(thioxanthene)(例如：氯丙硫蒽( chlorprothixene)、氟哌噻噸(flupenthixol)(商品名：DEPIXOL^TM 、 FLUANXOL^TM )、替沃噻噸(thiothixene)(商品名：NAVANE^TM )、氯哌噻噸(zuclopenthixol)(商品名：CLOPIXOL^TM 、ACUPHASE^TM )、氯氮平(clozapine)(商品名：CLOZARIL^TM )、奥氮平(olanzapine)(商品名：ZYPREXA^TM )、利培酮(risperidone)(商品名：RISPERDAL^TM 、RISPERDAL CONSTA^TM )、喹硫平(quetiapine)(商品名：SEROQUEL^TM )、齊拉西酮(ziprasidone)(商品名：GEODON^TM )、氨磺必利(amisulpride)(商品名：SOLIAN^TM )、阿塞那平(asenapine)、帕潘立酮(paliperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)(商品名：ABILIFY^TM )、多巴胺部分拮抗劑(商品名：BIFEPRUNOX^TM 、NORCLOZAPINE^TM (ACP-104))、拉莫三嗪(lamotrigine)(商品名：LAMICTAL^TM )、美金胺(memantine)(商品名：AXURA^TM 、AKATINOL^TM 、NAMENDA^TM 、EBIXA^TM 、ABIXA^TM )、丁苯那嗪(tetrabenazine)(商品名：NITOMAN^TM 、XENAZINE^TM )、大麻二酚(cannabidiol)、LY2140023等)。

或是，該額外治療劑可以是抗憂鬱劑及/或情緒穩定劑。在特定實施方式中，抗憂鬱劑包含單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、三環抗鬱劑(TCA，像是IMIPRAMINE^TM )、四環抗憂鬱劑(TeCA)、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)、去甲腎上腺素及專一性血清素抗憂鬱劑(NASSA)、正腎上腺素(去甲腎上腺素)再吸收抑制劑、正腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑、及/或血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)。例示性SSRI包含氟西汀(fluoxetine)(商品名：PROZAC^TM )、帕羅西汀(paroxetine)(商品名：PAXIL^TM 、SEROXAT^TM )、依地普侖(escitalopram)(商品名：LEXAPRO^TM 、ESIPRAM^TM )、西酞普蘭(citalopram)(商品名：CELEXA^TM )、舍曲林(sertraline)(商品名：樂復得(ZOLOFT^TM ))、氟伏沙明(fluvoxamine)(商品名：無鬱寧(LUVOX^TM ))。例示性的SNRI包含萬拉法辛(venlafaxine)(商品名：EFFEXOR^TM )、米那普侖(milnacipran)以及杜洛西汀(duloxetine)(商品名：千憂解(CYMBALTA^TM ))。其他額外的抗憂鬱劑包含去甲腎上腺素及專一性血清素抗憂鬱劑(NASSA)(例如：米達紗賓(mirtazapine)(商品名：AVANZA^TM 、ZISPIN^TM 、REMERON^TM )、或米塞林(mianserin))、正腎上腺素(去甲腎上腺素)再吸收抑制劑(NRI)(例如：瑞波西汀(reboxetine)(商品名：EDRONAX^TM ))、正腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑(例如：安非他酮(bupropion)(商品名：WELLBUTRIN^TM 、 ZYBAN^TM ))、阿米替林(amitriptyline)、去甲替林(Nortriptiline)、普羅替林(Protriptyline)、地昔帕明(Desipramine)、曲米帕明(Trimipramine)、安莫散平(Amoxapine)、安非他酮、安非他酮SR、S-西酞普蘭(S-Citalopram)、可洛米普明(Clomipramine)、地昔帕明(Desipramine)、多慮平(Doxepin)、異噁唑醯肼(Isocarboxazid)、萬拉法辛XR、反苯環丙胺(Tranylcypromine)、曲唑酮(trazodone)、萘法唑酮(Nefazodone)、苯乙肼(Phenelzine)、拉莫三嗪(Lamatrogine)、鋰、托比拉邁(Topiramate)、加巴噴丁(Gabapentin)、卡巴馬平(Carbamazepine)、奧卡西平(Oxacarbazepine)、丙戊酸鹽(Valporate)、馬普替林(Maprotiline)、米達紗賓(Mirtazapine)、溴法羅明(Brofaromine)、吉哌隆(Gepirone)、嗎氯苯甲醯胺(moclobemide)、異菸肼(isoniazid)、異丙菸肼(iproniazid)等。

在其他實施例中，額外治療劑可以是用於治療ADD及/或ADHD的藥劑。合適的ADHD藥品包含，但不限於，司他汀(Statins)、安非他命(amphetamine)、莫達非尼(modafinil)、右旋甲基苯丙胺(desoxyn)、甲基安非他命(methamphetamine)、古柯鹼(cocaine)、檳榔鹼(arecoline)、右哌甲酯(dexmethylphenidate)(商品名：Focalin、Focalin XR)、右旋安非他命(dextroamphetamine)(商品名：迪西卷(Dexedrine)、迪西卷膠囊(Dexedrine Spansule)、右旋安非他命ER(Dextroamphetamine ER)、Dextrostat)、甲基芬尼特(methylphenidate)(商品名：專思達(Concerta)、Daytrana、Metadate CD、Metadate ER、Methylin、Methylin ER、利他能(Ritalin)、持續型利他能(Ritalin-LA)、緩釋利他能(Ritalin-SR))、二甲磺酸賴右苯丙胺(lisdexamfetamine dimesylate)(商品名：Vyvanse)、安非他命混合鹽類(商品名：Adderall、Adderall XR)、阿托西汀(atomoxetine)(商品名：思銳(Strattera))、鹽酸克氯尼定(clonidine hydrochloride)(商品名：降保適錠(Catapres))、鹽酸胍法辛(guanfacine hydrochloride)(商品名：Tenex)、檳榔鹼以及匹莫林(pemoline)。

進一步，額外治療劑可以是能治療認知異常及/或具有神經退化性疾病病徵的狀態(例如阿茲海默症或帕金森氏症)。這類的治療劑包括但不限於：多奈哌齊(Donepezil)(商品名：愛憶欣(Aricept^TM ))、他克林(Tacrine)、卡巴拉汀(rivastigmine)、美金胺(memantine)(商品名：AXURA^TM 、AKATINOL^TM 、NAMENDA^TM 、EBIXA^TM 、ABIXA^TM )、毒扁豆鹼(physostigmine)、菸鹼(nicotine)、檳榔鹼、石杉鹼甲(huperzine alpha)、希利治林(selegiline)、利鲁唑(riluzole)(商品名：銳力得(rilutek^TM )、維生素C、維生素E、類胡蘿蔔素、銀杏(ginkgo biloba)等。

例示性的額外治療劑包含，但不限於，卡利拉嗪(cariprazine)、依匹哌唑(brexpiprazole)、丁醯苯(butyrophenone)、啡噻𠯤(phenothiazine)、氯苯嗪(chlorpromazine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、奮乃靜(perphenazine)、普氯拉嗪(prochlorperazine)、硫利達嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、美索達嗪(mesoridazine)、普馬嗪(promazine)、三氟丙嗪(triflupromazine)、左美丙嗪(levomepromazine)、異丙嗪(promethazine)、硫雜蒽(thioxanthene)、氯丙硫蒽(chlorprothixene)、氟哌噻噸(flupenthixol)、替沃噻噸(thiothixene)、氯哌噻噸(zuclopenthixol)、氯氮平(clozapine)、奥氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)、齊拉西酮(ziprasidone)、氨磺必利(amisulpride)、阿塞那平(asenapine)、帕潘立酮(paliperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、拉莫三嗪(lamotrigine)、丁苯那嗪(tetrabenazine)、大麻二酚(cannabidiol)、LY2140023、達哌啶醇(droperidol)、呱咪清(pimozide)、布他哌嗪(butaperazine)、卡奮乃靜(carphenazine)、瑞莫必利(remoxipride)、哌西他嗪(piperacetazine)、舒必利(sulpiride)、阿坎酸鹽(acamprosate)、維拉佐酮(vilazodone)、左米那普侖(levomilnacipran)、沃替西汀(vortioxetine)、氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)、依地普侖(escitalopram)、西酞普蘭(citalopram)、舍曲林(sertraline)、氟伏沙明(fluvoxamine)、萬拉法辛(venlafaxine)、米那普侖(milnacipran)、杜洛西汀(duloxetine)、米達紗賓(mirtazapine)、米塞林(mianserin)、瑞波西汀(reboxetine)、安非他酮(bupropion)、阿米替林(amitriptyline)、去甲替林(nortriptyline)、普羅替林(protriptyline)、地昔帕明(desipramine)、曲米帕明(trimipramine)、安莫散平(amoxapine)、可洛米普明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多慮平(doxepin)、異噁唑醯肼(isocarboxazid)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、曲唑酮(trazodone)、萘法唑酮(nefazodone)、苯乙肼(phenelzine)、拉莫三嗪(lamatrogine)、鋰、托比拉邁(topiramate)、加巴噴丁(gabapentin)、卡巴馬平(carbamazepine)、奧卡西平(oxcarbazepine)、丙戊酸鹽(valproate)、馬普替林(maprotiline)、米達紗賓(mirtazapine)、溴法羅明(brofaromine)、吉哌隆(gepirone)、嗎氯苯甲醯胺(moclobemide)、異菸肼(isoniazid)、異丙菸肼(iproniazid)、司他汀(statin)、安非他命(amphetamine)、莫達非尼(modafinil)、右旋甲基苯丙胺(desoxyn)、甲基安非他命(methamphetamine)、古柯鹼(cocaine)、檳榔鹼(arecoline)、右哌甲酯(dexmethylphenidate)、右旋安非他命(dextroamphetamine)、甲基芬尼特(methylphenidate)、二甲磺酸賴右苯丙胺(lisdexamfetamine dimesylate)、安非他命混合鹽(mixed salts amphetamine)、阿托西汀(atomoxetine)、可尼丁鹽酸鹽(clonidine hydrochloride)、胍法辛鹽酸鹽(guanfacine hydrochloride)、檳榔鹼(arecoline)、匹莫林(pemoline)、多奈哌齊(donepezil)、他克林(tacrine)、卡巴拉汀(rivastigmine)、美金胺(memantine)、毒扁豆鹼(physostigmine)、鋰鹽、菸鹼、石杉鹼甲(huperzine alpha)、希利治林(selegiline)、利鲁唑(riluzole)、維生素C、維生素E、類胡蘿蔔素以及銀杏萃取物。

保健食品產物

在某些實施方式中，本發明含有苯甲酸鹽化合物及鞣酸的組合物為保健食品產物，其是可滋補人類及動物的的任一種液體及固體/半固體材料，藉以改善基礎行為功能及/或認知功能，或用於改善本說明書所述任一種標的疾病(例如：包括本文揭露的中樞神經系統疾病)之治療。保健食品產物可為食品產物(例如：茶基底的飲料、果汁、咖啡、奶類、果凍、餅乾、穀物、巧克力、營養棒、草藥萃取物、乳製品(例如冰淇淋和優格))、食品/飲食補充品、或營養製劑。本揭示內容的保健食品產物可包含一或多個額外治療劑(例如用於治療中樞神經系統疾病/病症的額外治療劑)，其包含本文前述的那些額外治療劑。

本揭示內容中含有苯甲酸鹽化合物及鞣酸(例如：本文所述之苯甲酸鈉及鞣酸)的保健食品產物可包含一或多個可食用載體，其授予本揭示內容的產物中的鞣酸一或多種益處。可食用載體包括澱粉、環糊精(cyclodextrin)、麥芽糊精(maltodextrin)、甲基纖維素(methylcellulose)、羧甲基纖維素(carbonmethoxy cellulose)、黃原膠(xanthan gum)以及其水性溶液。如本發明所述技術領域中具有通常知識者所知，其他實例包含溶劑、分散介質、塗料、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗菌劑及抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、安定劑、凝膠、結合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染劑等相關材料及其組合。在某些實施例中，本揭示內容所述之保健食品產物可更包含神經保護食品，例如魚油、及/或亞麻仁油。

在某些實施例中，保健食品產物是營養組合物，其指包含源自食物來源的成分且提供食物內基本營養價值外的額外健康效益的組合物。本揭示內容所述之營養組合物包含本發明鞣酸成分(例如鞣酸混合物或如本文描述的實質上同質的鞣酸族群)以及其他成分及補充劑，藉以促進健康及/或增加該鞣酸的穩定度及生物活性。

本揭示內容的營養組合物可具有快速或短期性的作用，亦可幫助患有與中樞神經系統疾病相關的疾病、或是具有與中樞神經系統疾病相關之風險的人類個體達到如本文所述的中長期健康之目的，例如：增進基礎行為功能及/或認知功能。營養組合物可包含於可食用載體中，舉例來說，膳食補充劑或藥物製劑。膳食補充劑可包含其他營養物質，例如維生素、礦物質或胺基酸。組合物亦可是飲品或食物產品，例如茶、汽水、果汁、牛奶、咖啡、餅乾、穀物、巧克力及營養棒。若有需要，可於組合物中加入諸如山梨醇(sorbitol)、麥芽糖醇(maltitol)、氫化葡萄糖漿(hydrogenated glucose syrup)、氫化澱粉水解物(hydrogenated starch hydrolysate)、高果糖玉米糖漿(high fructose corn syrup)、蔗糖(cane sugar)、甜菜糖(beet sugar)、果膠(pectin)或蔗糖素(sucralose)等甜味劑。

可將本揭示內容所述之營養組合物製備為溶液形式。舉例來說，可將營養組合物配製於介質中，例如緩衝液、溶劑、稀釋劑、惰性載體、油或霜劑。在某些實施例中，是將製劑配製於水性溶液中，其可非必要性地包含一非水性共溶劑，例如酒精。亦可將營養組合物製備為粉末、糊劑、膠凍、膠囊或錠劑等形式。乳糖及玉米澱粉為製備膠囊時常見的稀釋劑，亦為製備錠劑時常見的載體。通常會添加潤滑劑(像是硬脂酸鎂)來形成錠劑。

可依適當的投予路徑(舉例來說，口服給藥)來配製保健食品產物。若為口服給藥，可以習知方法及可接受的賦形劑，將組合物配製為錠劑或膠囊；其中該可接受的賦形劑可以是結合劑(舉例來說，預膠化之玉米澱粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)、填充劑(舉例來說，乳糖、微晶質纖維素或磷酸氫鈣)、潤滑劑(舉例來說，硬脂酸鎂、滑石或二氧化矽)、崩解劑(舉例來說，馬鈴薯澱粉或澱粉羥乙酸鈉)或潤溼劑(舉例來說，月桂基硫酸鈉)。可以習知方法來包覆錠劑。本揭示內容亦包含條棒及其他可咀嚼的製劑。

在某些實施例中，可將保健食品產物配製為液體形式，且一或多種可食用之載體可以是溶劑或分散介質，其包含，但不限於，乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇)、脂質(例如三酸甘油酯、植物油或微脂體)或其組合。可維持適當的流動性，舉例來說，藉由使用卵磷脂等包衣、藉由分散於液體多元醇或脂質等載體來維持特定的顆粒大小、藉由使用羥丙基纖維素等界面活性劑，或是其組合。在許多例子中，較佳是包含等張劑，舉例來說，糖、氯化鈉或其組合。

用以口服給藥的液體劑型可以是，舉例來說，溶液、糖漿或懸浮液，或是可將其配製為使用前以水或其他適合之載體重組的乾燥產物。在一實施方式中，可將液體製劑配製為以果汁給藥的劑型。可以習知方法及藥學上可接受之添加物來配製液體製劑，其中該添加物可以是懸浮劑(舉例來說，山梨醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂肪)、乳化劑(舉例來說，卵磷脂或阿拉伯膠)、非水性載體(舉例來說，杏仁油、油酯(oily esters)、乙醇或經分餾之植物油)，以及防腐劑(舉例來說，對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯或山梨酸)。

在某些實施方式中，組合物是一種醫療食品。醫療食品是一種配製為可經腸內消耗或給藥的食物產品。該種食物產品通常可在醫護人員監控下針對標的疾病(例如本揭示內容所述之疾病)進行特定的飲食管理時使用。在某些情況下，該醫療食品組合物是針對極需治療之病患(例如罹患疾病之人類病患，或需要產品作為主要活性劑、藉由特定飲食管理來減緩疾病或病狀之人類個體)所特別配製及加工(相對於天然狀態下使用的天然食物)的組合物。在某些實施例中，本揭示內容所述之醫療食品組合物不是醫護人員簡單推薦而作為管理症狀或減少罹患疾病或病症之整體飲食一部分的組合物。

可將本揭示內容中任一種包含苯甲酸鹽化合物與鞣酸及至少一載體(例如本揭示內容所述之該些載體)之醫療食品組合物，配製為液體溶液、粉末、條棒、薄片(wafer)或懸浮於適當液體或適當乳化劑中的懸浮液。該至少一載體可以是天然或合成(非天然)的載體，可賦予組合物中的苯甲酸鹽化合物及鞣酸一或多種效益，舉例來說，穩定度、生物利用性及/或生物活性。可利用本揭示內容所述之任一種載體來製備本發明醫療食品組合物。在某些實施方式中，醫療食品組合物更包含一或多種額外添加的成分，其係選自包含有，但不限於，天然香料、人造香料、主要微量及超微量礦物質、礦物質、維生素、燕麥、堅果、香料、牛奶、蛋、鹽、麵粉、卵磷脂、黃原膠及/或甜味劑所組成的群組。可將醫療食品組合物置於適當的容器中，其可更包含至少一種額外治療劑(例如本揭示內容所述之治療劑)。

治療中樞神經系統疾病之方法

本發明的另一態樣是關於一種用於治療中樞神經系統疾病的方法，該方法包含對一亟需治療之個體投予一治療有效量之任一種本發明組合物。例示性中樞神經系統疾病包含，但不限於，注意力缺失過動症、精神分裂症、精神病疾患、重度憂鬱症、阿茲海默症、疼痛、憂鬱症、躁鬱症、飲食障礙、成癮症、人格障礙、抽搐症、創傷後精神壓力障礙、焦慮症、社交焦慮症、恐慌症、自閉譜系疾患、亞斯伯格症、脆弱X染色體症候群、強迫症、學習障礙、妥瑞氏症、輕度知能障礙、良性健忘、顱內受傷、失智症(例如：血管型失智症、額顳葉失智症、雷維體失智症、老年失智症、以及阿茲海默症的輕度失智症)、帕金森氏症、亨丁頓氏症、夜間遺尿症、眼瞼痙攣、非癲癇發作、經前症候群以及肌肉萎縮性脊髓側索硬化症。

在其他實施方式中，中樞神經系統疾病是指具有過動症狀的中樞神經系統疾病。例示性之具有過動症狀的中樞神經系統疾病包含，但不限於，精神分裂症、躁鬱症、注意力缺失過動症、強迫症、妥瑞氏症、自閉譜系疾患、脆弱X染色體症候群、帕金森氏症、雷維體失智症、以及老年失智症。

在其他實施方式中，中樞神經系統疾病是指具有感覺運動缺損的中樞神經系統疾病。例示性之具有感覺運動缺損的中樞神經系統疾病包含，但不限於，精神分裂症、重度憂鬱症、躁鬱症、注意力缺失症(attention deficit disorder)、注意力缺失過動症、抽搐症、強迫症、妥瑞氏症、眼瞼痙攣、創傷後精神壓力障礙、恐慌症、亞斯伯格症、阿茲海默症、阿茲海默症的輕度失智症、雷維體失智症、亨丁頓氏症、人格障礙、夜間遺尿症以及非癲癇發作。

在特定實施方式中，神經精神疾病是注意力缺損過動症，其包含注意力缺失症。在特定實施方式中，神經精神疾病是精神分裂症。在特定實施方式中，神經精神疾病是一精神病疾患。在特定實施方式中，神經精神疾病是重度憂鬱症。在特定實施方式中，神經精神疾病是阿茲海默症。在特定實施方式中，神經精神疾病是疼痛。在特定實施方式中，神經精神疾病是憂鬱症，其包含輕鬱症(dysthymia)及傷慟(bereavement)。在特定實施方式中，神經精神疾病是躁鬱症，其包含第一型躁鬱症以及第二型躁鬱症。在特定實施方式中，神經精神疾病是飲食障礙，其包含暴食症(bulimia)及厭食症(anorexia)。在特定實施方式中，神經精神疾病是成癮症。在特定實施方式中，神經精神疾病是人格障礙，其包含妄想性人格疾患(paranoid personality disorder)、類分裂性人格疾患(schizoid personality disorder)、分裂病性人格疾患(schizotypal personality disorder)、反社會人格疾患(antisocial personality disorder)、邊緣型人格(borderline personality disorder)、做作型人格疾患(histrionic personality disorder)、自戀型人格疾患(narcissistic personality disorder)、迴避性人格疾患(avoidant personality disorder)、依賴性人格疾患(dependent personality disorder)以及強迫性人格疾患(obsessive-compulsive personality disorder)。在特定實施方式中，神經精神疾病是一抽搐症。在特定實施方式中，神經精神疾病是創傷後精神壓力障礙。在特定實施方式中，神經精神疾病是焦慮症，其包含恐慌症及恐懼症(phobic disorder)。在特定實施方式中，神經精神疾病為社交焦慮症。在特定實施方式中，神經精神疾病是恐慌症。在特定實施方式中，神經精神疾病是自閉譜系疾患，其包含亞斯伯格症。在特定實施方式中，神經精神疾病是脆弱X染色體症候群。在特定實施方式中，神經精神疾病是強迫症。在特定實施方式中，神經精神疾病是學習障礙。在特定實施方式中，神經精神疾病是妥瑞氏症。在特定實施方式中，神經精神疾病是輕度知能障礙。在特定實施方式中，神經精神疾病是良性健忘症。在特定實施方式中，神經精神疾病是顱內受傷。在特定實施方式中，神經精神疾病是失智症，舉例來說，血管型失智症、額顳葉失智症、老年失智症、阿茲海默症的輕度失智症、雷維體失智症等等。在特定實施方式中，神經精神疾病是帕金森氏症。在特定實施方式中，神經精神疾病是亨丁頓氏症。在特定實施方式中，神經精神疾病是夜間遺尿症。在特定實施方式中，神經精神疾病是眼瞼痙攣。在特定實施方式中，神經精神疾病是非癲癇發作。在特定實施方式中，神經精神疾病是經前症候群。在特定實施方式中，神經精神疾病是肌肉萎縮性脊髓側索硬化症。

在特定實施方式中，個體是患有或疑似患有本文所述之中樞神經系統疾病的人類病患。

在某些實施方式中，組合物的治療有效量包含約100毫克至約1200毫克的苯甲酸鹽化合物以及約2.0毫克至約1200毫克的鞣酸。在某些實施方式中，組合物的治療有效量包含約100毫克至約1000毫克的苯甲酸鹽化合物以及約2.5毫克至約1000毫克的鞣酸。在某些實施方式中，組合物包含約100毫克至約800毫克的苯甲酸鈉及約20毫克至約80毫克的鞣酸。

在某些實施方式中，組合物是藉由全身性途徑投予至個體體內。在特定實施方式中，全身性途徑是口服投予或非口服投予。

在某些實施方式中，以一日四次至一月一次的頻率對個體投予本發明組合物。

在某些實施方式中，個體正在接受另一中樞神經系統疾病療程。用於另一中樞神經系統疾病療程的治療劑是選自本文所述的額外治療劑。

套組

本揭示內容亦提供套組，其可用以改善基本行為功能及/或認知功能，及/或用以治療本揭示內容所述之標的疾病(例如中樞神經系統疾病)。該些套組可包含一或多個含有本發明苯甲酸鹽化合物及鞣酸之組合物的容器，且非必要性地包含本揭示內容所述之一或多種額外治療劑。

在某些實施方式中，本發明套組包含根據前述任一種方法的使用操作說明。該些使用操作說明可包含，舉例來說，含有苯甲酸鹽化合物及鞣酸的組合物之投藥方法的描述，以及非必要性地包含額外治療劑的投藥方法的說明，藉此以改善基礎行為功能及/或認知功能、或用於治療本文所載之標的疾病。套組可更包含一用以挑選可接受治療之個體的說明，其係基於鑑別該個體是否具有該疾病或是患有該疾病之風險來進行挑選。在其他的實施方式中，使用操作說明包含對患有該疾病之風險的個體或亟需改善基礎行為功能及/或認知功能的個體投予兩種或多種本揭示內容藥劑之給藥說明。

關於使用含有苯甲酸鹽化合物及鞣酸之組合物來達成目標治療效果的操作說明，通常會包含針對標的疾病的劑量、給藥順序以及給藥途徑的資訊。容器可以是單位劑量、定量包裝(例如多劑量包裝)或子單位劑量。本發明的套組提供的使用操作說明通常是將使用操作說明書寫在標籤或仿單(例如套組內的文件)上，但也可接受可藉由機器讀取的使用操作說明(例如：利用磁碟或光碟儲存的使用操作說明檔案)。

標籤或仿單上可載明針對目標治療用途的組合物之用途。使用操作說明可提供任一種本文所述之方法的執行方式。

透過合適的包裝包裝本發明的套組。合適的包裝包括但不限於，小管、瓶、罐、軟質包裝(例如：密封聚酯薄膜(sealed Mylar)或塑膠袋)等等。也考慮在內的是可用於與特定裝置，像是跟吸入器、鼻腔給藥裝置(例如噴霧器)或輸液裝置(例如微量泵)等裝置結合的包裝。套組可具有無菌入口(舉例來說，容器可以是靜脈注射溶液袋或具有可被皮下注射針刺穿的瓶塞之藥劑瓶)。容器也可具有無菌入口(舉例來說，容器可以是靜脈注射溶液袋或具有可被皮下注射針刺穿的瓶塞之藥劑瓶)。

套組還可選擇性地提供額外的成分諸如緩衝劑以及說明性資訊。正常來說，套組包含容器以及在該容器上或與容器相連的標籤或是仿單。在某些實施方式中，本發明提供含有前述套組之內容物的製品。

含有苯甲酸鹽化合物及鞣酸的組合物之應用

本揭示內容提供對一亟需治療之個體治療其中樞神經系統疾病、降低其罹患中樞神經系統疾病之風險、或延遲其中樞神經系統疾病之發作的方法，該些方法包含對該個體投予一有效量(例如治療有效量)之包含苯甲酸鹽化合物(例如苯甲酸鋰或苯甲酸鈉)及一賦形劑之組合物，其中該賦形劑是鞣酸或其藥學上可接受之鹽類。

本文所使用的「治療」(treating)一詞是指，以治療、治癒、緩和、舒緩、改變、補救、改善、改進或影響病症、疾病的症狀或該疾病或病症之體質為目的，將包含一或多種活性劑之組合物應用於一亟需治療的個體、或對一亟需治療之個體投予包含一或多種活性劑之組合物。所謂亟需治療之個體，舉例來說，該個體罹患標的疾病或病症、具有該疾病/病症之症狀、或有該疾病/病症之體質。

緩和(alleviating)標的疾病/病症包括延遲該疾病的進程或發展、或降低疾病嚴重性。緩和疾病不一定要有具有療效的結果。本文使用的「延遲」(delaying)標的疾病或病症的發展是表示延緩、阻止、減緩、推遲、穩定、及/或延長疾病的進程。延遲的時間長度可取決於被治療之個體及/或該疾病的病史。「延遲」或緩和疾病之發展的方法、或延遲該疾病發作的方法，是指在一給定時間框架內，減低疾病一或多種症狀發展的機率及/或減低症狀之程度的方法(相較於非使用該方法的狀況而言)。通常是基於透過能提供統計學上顯著之結果的數目的受試者所進行的臨床研究來達成前述的比較。

疾病的「發展」(development)或「進程」(progression)表示疾病的初始表現及/或該疾病隨後的發展。疾病的發展可透過本領域技術人員所嫻熟習知標準臨床技術來偵測及評估。然而，疾病的發展也可以是無法覺察的疾病進程。針對本發明的目的，疾病發展或是疾病進程是指症狀的生物演進。「發展」包括發生(occurrence)、復發(recurrence)、以及發作(onset)。在本文中，一標的疾病或病症的「發作」或是「發生」包含初始的發作及/或復發。

為了達到本發明預期的任一種治療效果，可透過合適的路徑將一有效量的組合物投予至需要治療的個體體內，其中該組合物包含苯甲酸鹽化合物及鞣酸或其藥學上可接受之鹽類。

在本文中，「受試者」(subject)、「個體」(individual)以及「患者」(patient)可互換地使用，且可指稱正接受評估是否要治療及/或正進行治療的哺乳類。個體可以是人類，但也可包括其他哺乳類動物，特別是那些可當作人類疾病的實驗模式的哺乳類動物(例如小鼠、大鼠、兔子、狗等等)。

需要治療的人類個體可以是罹患目標中樞系統疾病/病症、具有罹患目標中樞系統疾病/病症之風險、或是疑似患有目標中樞系統疾病/病症的人類病患。可藉由常規醫學檢測(例如實驗室測試、器官功能檢測、及/或行為測試)來找出罹患標的疾病或病症的個體。疑似患有任一種這類標的疾病/病症的個體會表現出一或多個該疾病/病症的症狀。具有罹患該疾病/病症風險的個體可以是具有一或多個該疾病/病症之風險因素的個體，舉例來說，遺傳因素。在一些情況中，人類個體是指患有與孩童相關的中樞神經系統疾病的孩童、疑似患有該些疾病、或是具有罹患該些疾病風險的孩童。該些疾病例如是注意力缺失過動疾患、自閉症、學習障礙以及亞斯伯格症。

需要治療的人類個體可以是曾經接受過、或近期正在接受中樞神經系統疾病/病症治療的人類病患。舉例來說，個體可曾經接受精神分裂症的治療或是正在接受精神分裂症的治療，也可能是透過本文描述之組合物來治療精神分裂症。在另一實施例中，個體可曾經接受阿茲海默症的治療或是近期正在接受阿茲海默症的治療，也可能是透過本文所述的組合物來治療阿茲海默症。曾經接受中樞神經系統疾病/病症治療的個體可以是在本文描述的療程之前(例如：兩週、一個月、一年或更早於本文描述之療程)接受治療的個體，且在對該個體施用之本文描述的治療方法的同時可能並未接受原有的療程。曾經接受中樞神經系統疾病/病症治療的個體可以是在接受本揭示內容之治療之前接受過一次、兩次或是更多次該中樞神經系統疾病/病症治療的個體。近期正在接受中樞神經系統疾病/病症治療的個體是指當施用本揭示內容之治療方法時，該個體仍在接受該中樞神經系統疾病/病症原本的療程。

本揭示內容的方法及組合物可用於處理中樞神經系統疾病，其包含，但不限於，具有過動症狀的中樞神經系統疾病，以及具有感覺運動缺損的中樞神經系統疾病。可透過本揭示內容之方法及組合物治療的例示性中樞神經系統疾病包含，但不限於，注意力缺失過動症、精神分裂症、精神病疾患、重度憂鬱症、阿茲海默症、疼痛、憂鬱症、躁鬱症、飲食障礙、成癮症、人格障礙、抽搐症、創傷後精神壓力障礙、焦慮症、社交焦慮症、恐慌症、自閉譜系疾患、亞斯伯格症、脆弱X染色體症候群(FXS)、強迫症(OCD)、學習障礙、妥瑞氏症、輕度知能障礙(MCI)、良性健忘、顱內受傷、失智症(例如：血管型失智症、額顳葉失智症、阿茲海默症的輕度失智症、雷維體失智症(DLB)、老年失智症)、帕金森氏症、亨丁頓氏症、夜間遺尿症、眼瞼痙攣、非癲癇發作、經前症候群以及肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)。

例示性之具有過動症狀的中樞神經系統疾病包含，但不限於，精神分裂症、躁鬱症、注意力缺失過動症、強迫症、妥瑞氏症、自閉譜系疾患、脆弱X染色體症候群、帕金森氏症、雷維體失智症、老年失智症。

例示性之具有感覺運動缺損的中樞神經系統疾病包含，但不限於，精神分裂症、重度憂鬱症、躁鬱症、注意力缺失症、注意力缺失過動症、抽搐症、強迫症、妥瑞氏症、眼瞼痙攣、創傷後精神壓力障礙、恐慌症、亞斯伯格症、阿茲海默症、阿茲海默症的輕度失智症、雷維體失智症、亨丁頓氏症、人格障礙、夜間遺尿症以及非癲癇發作。

本文使用的「人格障礙」(personality disorders)一詞是指具有行為、認知以及內在體驗的持續不良適應模式(enduring maladaptive patterns)特性的心理疾病，該持續不良適應模式在許多情境下展現並明顯地偏離個體所屬文化所接受的範疇。該些模式發展得早、難以改變且與極大痛苦或殘疾有關。舉例來說，人格障礙可包含但不限於：妄想性人格疾患、類分裂性人格疾患、分裂病性人格疾患、反社會人格疾患、邊緣型人格疾患、做作型人格疾患、自戀型人格疾患、迴避性人格疾患、依賴性人格疾患以及強迫性人格疾患。

本發明含有苯甲酸鹽化合物及鞣酸之組合物的一「治療有效量」(therapeutically effective amount)是指在治療一病狀時，或是延緩或減少與該病狀相關之一或多種病徵時，足以產生治療效益的劑量。一包含苯甲酸鹽化合物及鞣酸之組合物的治療有效量是指治療藥劑的劑量，其不論是單獨投予或與其他治療合併投予，皆能對該病狀產生治療效益。「治療有效量」一詞可包含能夠改善整體治療、減少或避免該病狀之病徵、徵兆或病因，及/或提高另一種治療藥劑之治療功效的劑量。

本文使用的「一有效量」(an effective amount)是指可確保對個體具有治療效果的每一種活性成分的量(例如本揭示內容的苯甲酸鹽化合物及鞣酸)，不論是單獨施用或與一或多種其他活性成分(像是本揭示內容的一或多個額外治療劑)合併施用。在某些實施方式中，治療效果是增進NMDA受體功能、及/或增進基礎行為功能、及/或增進認知功能。在一些實施方式中，治療效果是緩和任一種與本揭示內容所述之中樞神經系統疾病相關的一或多個症狀。

本揭示內容中組合物的量是否有達到治療效果的判定方法是本技術領域中的通常知識。所屬技術領域中具有通常知識者理解的有效量(effective amount)，會根據治療的特定病症、病症的嚴重程度、病患個體的身體狀況(包括年齡、物理狀況、體型、性別和體重)、治療的期間、合併治療的疾病種類(如果有的話)、給藥的特定途徑以及健康從業人員的通常知識及專業知識中的其他類似因素而有所調整。該些因素對所屬技術領域中具有通常知識者而言是習知技術，且不需過度實驗就可以推知並實施。在較佳的實施方式中，係使用個別成分或合併使用該等成分的最大劑量，也就是根據合理醫學判斷所示的最高安全劑量。

可根據經驗法則(例如半衰期)決定前述劑量。通常，但非必要地，基於治療及/或抑制及/或緩和及/或延遲標的疾病/病症的目的，在治療過程中測定及調整給藥的頻率。或者是，本揭示內容之組合物的緩釋配方也適合用於給藥。用於達成緩釋目的之各種配方以及裝置是本發明所屬技術領域的通常知識。

一般而言，在投予任一種組合物時，例示性之本發明組合物的每日投予劑量為約100毫克至約1200毫克或更高的苯甲酸鹽化合物，以及為約2.0毫克至約1200毫克或更多的鞣酸，此劑量會因前述因素而改變。為了數天內或更長期間重複給藥，基於特定狀況，治療需持續至一抑制症狀的預期效果產生，或持續直到足以達成緩和標的疾病或病症、或其症狀的治療程度為止。例示性之劑量方案包含在一合適期間內以合適間隔投予一或多個初始劑量。必要的話也可在合適期間以合適間隔對個體投予多個維持劑量。然而，也可以依據醫療從業人員預期完成的藥物動力學衰退模式，提供其他給藥方案。舉例來說，可以一日一次至四次，或是一月一次或四次的頻率對個體投予本發明組合物。在一些實施方式中，苯甲酸鹽化合物的投予劑量為約100毫克至約1200毫克(例如約100毫克、約150毫克、約200毫克、約300毫克、約400毫克、約500毫克、約600毫克、約700毫克、約800毫克、約900毫克、約1000毫克、約1100毫克、及約1200毫克)，且鞣酸的投予劑量為約2.0毫克至約1200毫克(例如約2.0毫克、約2.5毫克、約5毫克、約10毫克、約15毫克、約20毫克、約30毫克、約40毫克、約50毫克、約60毫克、約70毫克、約80毫克、約90毫克、約100毫克、約200毫克、約300毫克、約400毫克、約500毫克、約600毫克、約700毫克、約800毫克、約900毫克、約1000毫克、約1100毫克、以及約1200毫克)。在某些實施方式中，給藥的頻率可以每日一次、每日兩次、每隔日一次，每週一次、每兩週一次或每四週一次。劑量方案可隨著時間改變。

在某些實施方式中，針對正常體重的成人病患，投予的苯甲酸鹽化合物的劑量為約100毫克至約1200毫克，且鞣酸的劑量為約2.0毫克至約1200毫克。在某些實施方式中，針對正常體重的成人病患，投予的苯甲酸鹽化合物的劑量為約100毫克至約1000毫克，且鞣酸的劑量為約2.5毫克至約1000毫克。在某些實施方式中，針對正常體重的成人病患，投予的苯甲酸鹽化合物之劑量約為每公斤100毫克至每公斤500毫克，且投予的鞣酸之劑量約為每公斤5毫克至每公斤50毫克。給定的劑量方案(亦即，劑量、時間以及重複次數)是取決於特定個體以及該特定個體的用藥史，還有該個別藥劑的特性(例如藥劑的半衰期、以及本發明所屬技術領域中通知的考量)。

為了本發明之目的，本揭示內容之苯甲酸鹽化合物與鞣酸之組合物的合適劑量將取決於特定的苯甲酸鹽化合物、鞣酸或鞣酸混合物，及/或其他採用的活性成分、病症/疾病的種類與嚴重程度、是否為了預防或治療之目的投予組合物、先前的治療、病患的臨床病史與對拮抗物的反應、以及主治醫師的判斷。通常來說，臨床人員會投予一組合物，直到可達到期望結果的劑量為止。

可藉由醫學領域中具有通常知識者已知的常規方法對一個體投予該組合物(例如藥學組合物或營養組合物)，其取決於被治療的疾病種類或該疾病的位置。可透過其他常規路徑投予本發明之組合物，例如：口服給藥、非口服給藥、噴霧吸入給藥、局部給藥、直腸內給藥、鼻腔內給藥、頰內給藥、陰道內給藥或透過植入型藥盒( implanted reservoir)給藥。本揭示內容所使用的「非口服」(parenteral)包括皮下、皮內、靜脈內、肌內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、脊髓內、病灶內、以及顱內注射或輸液技術。此外，可經由可注射的儲存器投藥路徑投予個體，例如使用1個月、3個月、或6個月的可注射儲存器或生物可降解材料及方法。在一些實施例中，藥學組合物是經眼內或玻璃體內投予。

可注射的組合物可包含各種載體，例如蔬菜油、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、乳酸乙酯、碳酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯(isopropyl myristate)、乙醇、以及多元醇(甘油、丙二醇、液體聚乙二醇以及其類似物)。針對靜脈內注射、可藉由滴注法投予水溶性抗體，藉此輸注含有苯甲酸鹽化合物與鞣酸以及生理上可接受的賦形劑的藥物配方。生理上可接受的賦形劑可包含，舉例來說，5%的右旋糖、0.9%的食鹽水、林格氏液或其他合適的賦形劑。肌內製劑(例如：苯甲酸鹽化合物或鞣酸的合適可溶性鹽類形式的無菌製品)可溶解於藥學賦形劑，諸如注射用水(water-for-Injection)、0.9%食鹽水或5%葡萄糖，並在其中被投予。

在一實施方式中，含有苯甲酸鹽化合物與鞣酸的組合物是透過部位特異性或標的性局部遞藥技術投予。部位特異性或標的性局部遞送技術的實施例包含組合物的各種可植入儲存器來源或各種局部遞送導管，諸如輸液導管、留置導管、針導管、合成植入物、外膜包裝、分流器與支架或其他可植入裝置、部位特異性載體、直接注射或直接施予。請參閱例如PCT公開號WO 00/53211以及美國專利號：5,981,568。

將本文所述的苯甲酸鹽化合物與鞣酸合併使用以治療中樞神經系統疾病或緩解其症狀也包含在本發明之範疇中。可將苯甲酸鹽化合物及鞣酸配製成獨立組合物，而可以本文所述之苯甲酸鹽化合物及鞣酸之劑量，及/或苯甲酸鹽化合物/鞣酸的比例，依序地或同時地將苯甲酸鹽化合物及鞣酸投予至一亟需之個體。

可透過本發明所屬技術領域中已知的方法評估本發明組合物對標的疾病/病症的治療功效。

合併治療

本揭示內容的合併治療是指使用任一種本發明之含有苯甲酸鹽化合物與鞣酸的組合物，以及如本文前述的額外治療劑。本文使用的合併治療一詞包含依序地投予該些治療劑(例如：含有苯甲酸鹽化合物及鞣酸之組合物以及一抗中樞神經系統疾病藥劑)，也就是說，每個治療劑是在不同時間點被投予，或是實質上同時投予這些治療劑，或實質上同時投予至少兩種治療劑。依序地投予藥劑或實質上同時投予藥劑可受到任何適當的給藥途徑所影響，給藥途徑包括但不限於：口服途徑、靜脈內途徑、肌內、皮下途徑以及透過黏膜組織的直接吸收。可透過相同途徑或不同途徑投予該些藥劑。舉例來說，第一藥劑(例如：包含苯甲酸鹽化合物及鞣酸的組合物)可經口服給藥，而額外治療劑(例如抗中樞神經系統疾病藥劑)可經靜脈內給藥。

除非本文另有說明，否則本文所使用的「依序」(sequential)一詞表示正常的順序或次序。舉例說明，如果一劑量方案是包括含有苯甲酸鹽化合物及鞣酸組合物及抗中樞神經系統疾病藥劑的給藥，依序劑量方案可包括在投予抗中樞神經系統疾病藥劑之前投予含苯甲酸鹽化合物及鞣酸之組合物、同時投予含苯甲酸鹽化合物及鞣酸之組合物、實質上同時投予含苯甲酸鹽化合物及鞣酸之組合物、或之後投予含苯甲酸鹽化合物及鞣酸之組合物，但兩種藥劑均以正常順序或次序投予。除非另有說明，「分開、分離、隔開」(separate)一詞指保持一個與另一個脫離的狀態。除非另有說明，「同時」(simultaneously)一詞的意思是指在相同的時間發生或完成，亦即，本發明的藥劑是在同時間給予。「實質上同時」(substantially simultaneously)是指投予的藥劑彼此之間的差距在幾分鐘之內(例如在10分鐘之內)且意圖包含聯合給藥(joint administeraton)以及連貫給藥(consecutive administeration)，但若給藥是連貫的話，是指在時間上間隔很短(例如醫藥從業人員分別給予兩個藥劑所花的時間)的分離給藥。如本文所使用的，同時給藥(concurrent administration)以及實質上同時給藥可交替使用。依序給藥(sequential administeration)是指在不同時間投予本發明的藥劑。

合併治療也可包含將本揭示內容的藥劑(例如含苯甲酸鹽化合物及鞣酸以及抗中樞神經系統疾病之藥劑)進一步與其他生物活性成分(例如另一個不同的抗中樞神經系統疾病之藥劑)以及非藥物療法(例如：手術)合併投予至個體體內。

應當理解的是，可以任意順序使用含苯甲酸鹽化合物及鞣酸的組合物以及額外治療劑(例如：抗中樞神經系統疾病藥劑)的任意組合來治療標的疾病。可根據一些因素挑選本揭示內容的組合，該些因素包括，但不限於：增加NMDA受體功能之效率、改善基本行為功能之效率、增進認知功能之效率、及/或緩解與標的疾病相關的至少一病徵之效率、或緩和組合中另一藥劑副作用的效率。舉例來說，本發明的合併治療可減低與組合物中每一個別成分相關的任何副作用，例如，與額外治療劑相關的副作用。

通用技術

除非另有說明，實施本發明所採用分子生物學(包含重組技術)、微生物學、細胞生物學、生物化學以及免疫學之常規技術是本發明所屬技術領域所習知的。該些技術已被完整地在公開文獻中解釋，諸如：Current protocol in Neuroscience (Developmental Editor: Eric Prager, Online ISBN: 9780471142300, DOI: 10.1002/0471142301)；Molecular Cloning: A Laboratory Manual, second edition (Sambrook, et al., 1989) Cold Spring Harbor Press；Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait, ed., 1984)；Methods in Molecular Biology, Humana Press；Cell Biology: A Laboratory Notebook (J. E. Cellis, ed., 1998) Academic Press；Animal Cell Culture (R. I. Freshney, ed., 1987)；Introduction to Cell and Tissue Culture (J. P. Mather and P. E. Roberts, 1998) Plenum Press；Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J. B. Griffiths, and D. G. Newell, eds., 1993-8) J. Wiley and Sons；Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.)；Handbook of Experimental Immunology (D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds.)；Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J. M. Miller and M. P. Calos, eds., 1987)；Current Protocols in Molecular Biology (F. M. Ausubel, et al., eds., 1987)；PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis, et al., eds., 1994)；Current Protocols in Immunology (J. E. Coligan et al., eds., 1991)；Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999)；Immunobiology (C. A. Janeway and P. Travers, 1997)；Antibodies (P. Finch, 1997)；Antibodies: a practical approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989)；Monoclonal antibodies: a practical approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000)；Using antibodies: a laboratory manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999)；The Antibodies (M. Zanetti and J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995)。

無須進一步說明，據信所屬技術領域中具有通常知識者可根據上述描述，最大限度地利用本發明。據此本文提出多個實驗例來說明本發明的某些態樣，以利本發明所屬技術領域中具有通常知識者實作本發明，且不應將這些實驗例視為對本發明範圍的限制。此處所引用的所有公開文獻，其全文皆視為本說明書的一部分。實施例

下文提出多個實驗例來說明本發明的某些態樣，以利本發明所屬技術領域中具有通常知識者實作本發明。本文提出多個實驗例來說明本發明含有苯甲酸鹽化合物及鞣酸之組合物以及其用途，且不應將這些實驗例視為對本發明範圍的限制。

實施例 1：鞣酸與苯甲酸鹽化合物之組合對經MK-801處理之小鼠的防護/保護功效

本實驗的目的是藉由對小鼠投予MK801(已知的NMDA受體拮抗劑，(Kovacic et al., Oxid Med Cell Longev, 3(1):13-22 [2010]))，誘導其產生與中樞神經系統疾病相關之徵狀，據以評估包含苯甲酸鹽化合物及鞣酸之組合物於緩解該些徵狀的潛在作用機制。已知MK801可誘導NMDA受體機能低下(NMDA receptor hypofunction)，因此在行為測試(即開放空間試驗及前脈衝抑制)前，透過腹膜內(i.p.)注射或透過口服路徑分別對小鼠投予MK801及含有苯甲酸鈉及/或鞣酸之組合物。

MK801會藉由誘導NMDA受體機能低下，使個體產生與中樞神經系統疾病相關之症狀(包括刻板化行為、失樂症、學習及記憶缺陷、工作記憶以及感覺運動功能異常) (Furuya et al., Eur J Pharmacol, 364(2-3):133-140 [1999]; McLamb et al., Pharmacol Biochem Behav, 37(1):41-45 [1990]; Vardigan et al., Pharmacol Biochem Behav, 95(2):223-229 [2010]; White et al., Pharmacol Biochem Behav, 59(3):613-617 [1998]; Wu et al., Psychopharmacology (Berl), 177(3):256-263 [2005])。這類的症狀與各種中樞神經系統疾病有關，該些中樞神經系統疾病包含：注意力缺失過動症(ADHD)、精神分裂症、精神病疾患、重度憂鬱症、阿茲海默症、疼痛、憂鬱症、躁鬱症、飲食障礙、成癮症、人格障礙、抽搐症、創傷後精神壓力障礙、焦慮症、社交焦慮症、恐慌症、自閉譜系疾患、亞斯伯格症、脆弱X染色體症候群、強迫症、學習障礙、妥瑞氏症、輕度知能障礙(MCI)、良性健忘、顱內受傷、失智症(例如：血管型失智症、額顳葉失智症、雷維體失智症、老年失智症以及阿茲海默症的輕度失智症)、帕金森氏症、亨丁頓氏症、夜間遺尿症、眼瞼痙攣、非癲癇發作、經前症候群以及肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)。

第1圖闡述了本實驗例示性設計。

材料與方法

動物以及飼養條件

將C57BL/6J雄性小鼠分群圈養(每籠3-5隻小鼠)於動物房的聚碸的通風鼠籠(購自Alternative Design, AR，美國)中，使其任意採食食物與水。室內溫度維持在 22 ± 2 °C，且飼養環境維持在12/12小時的光/暗循環，而所有的行為實驗均在暗循環期間進行。本實驗使用的動物均為成鼠(至少2.5個月大)。

藥物投予

分群 1 將小鼠隨機地分成如下列出的六個組：第1組：載體 + 食鹽水(控制組) 第2組：載體 + MK801 第3組：苯甲酸鈉(每公斤1000毫克) + MK801 第4組：苯甲酸鈉(每公斤200毫克) + MK801 第5組：苯甲酸鈉(每公斤200毫克) + 鞣酸(每公斤30毫克) + MK801 第6組：苯甲酸鈉(每公斤200毫克) + 鞣酸(每公斤60毫克) + MK801。

在行為測試前20分鐘，第2組至第6組的每隻小鼠接受溶解於普通食鹽水的MK-801急性給藥處理(每公斤0.1毫克，腹腔投予)。在投予MK801前20分鐘，第3組至第6組的每隻小鼠透過餵食管灌食接受苯甲酸鈉、或苯甲酸鈉與鞣酸(溶於PBS，每公斤30或60毫克)之組合的急性給藥處理。

分群 2 將小鼠隨機地分成如下列出的十個組：第7組：載體 + 食鹽水(控制組) 第8組：載體 + MK801 第9組：苯甲酸鈉(每公斤1000毫克) + MK801 第10組：苯甲酸鈉(每公斤200毫克) + MK801 第11組：苯甲酸鈉(每公斤600毫克) + MK801 第12組：苯甲酸鈉(每公斤200毫克) + 鞣酸(每公斤30毫克) + MK801 第13組：苯甲酸鈉(每公斤200毫克) + 鞣酸(每公斤60毫克) + MK801 第14組：苯甲酸鈉(每公斤600毫克) + 鞣酸(每公斤10毫克) + MK801 第15組：苯甲酸鈉(每公斤600毫克) + 鞣酸(每公斤30毫克) + MK801 第16組：苯甲酸鈉(每公斤600毫克) + 鞣酸(每公斤60毫克) + MK801。

在行為測試前20分鐘，第8組至第16組的每隻小鼠接受溶解於普通食鹽水的MK-801急性給藥處理(每公斤0.1毫克，腹腔投予)。在投予MK801前20分鐘，第9組至第16組的每隻小鼠透過餵食管灌食接受苯甲酸鈉、或苯甲酸鈉與鞣酸(溶於PBS，每公斤10、30或60毫克)之組合的急性給藥處理。

分群 3 將小鼠隨機地分成如下列出的五個組：第17組：PBS + 食鹽水(控制組) 第18組：PBS + MK801 第19組：鞣酸 (每公斤10毫克) + MK801 第20組：鞣酸 (每公斤30毫克) + MK801 第21組：鞣酸 (每公斤100毫克) + MK801。

在行為測試前20分鐘，第18組至第21組的每隻小鼠接受溶解於普通食鹽水的MK-801(一種NMDA受體拮抗劑)的急性給藥處理(每公斤0.1毫克，腹腔投予)。另一方面，在投予MK801前20分鐘，第19組至第21組的每隻小鼠透過餵食管灌食接受鞣酸的急性給藥處理(其中該鞣酸是溶於包含30% PEG400的PBS溶液，每公斤10、30或100毫克)。

檢測苯甲酸鹽與鞣酸之組合對經MK801處理小鼠之功效

本實驗中所有分群1的小鼠被指定進行本文描述的開放空間試驗。本實驗中分群2及分群3中的小鼠被指定進行本文描述的前脈衝抑制試驗。

以開放空間試驗測定自發性運動活動力

開放空間試驗是用於檢測小鼠及大鼠對於新奇誘導的探索行為與綜合活動的常用試驗方法。本實驗是將小鼠放置在壓克力製作的鼠籠(商品名：PLEXIGLAS^® ，尺寸：37.5公分× 21.5公分× 18公分)中，並放置於光強度50-65流明(lux)照明下。使用 EthoVision影像追蹤系統(購自Noldus Information Technology, the Netherlands)測試小鼠的自發性運動活動力60分鐘。測量每隻小鼠的移動距離則做為運動活動力之指標。所產生的過動症狀通常可應用到包括但不限於：精神分裂症、躁鬱症、注意力缺失過動症、強迫症、妥瑞氏症、自閉譜系疾患、脆弱X染色體症候群、帕金森氏症、雷維體失智症以及老年失智症的小鼠模型上(請參閱Rubia et al., 2010; Sheppard and Bradshaw, 1999; Bent et al., 2014; Powell and Miyakawa, 2006; Nestler and Hyman, 2010; Bubenı´kova´ -Valesˇova et al., 2008; Gobira et al., 2013; Lai et al., 2014; Maio et al., 2014; Sontag et al., 2010; Ding et al., 2014; Walitza et al., 2007; Finestone et al., 1982; Golimstok et al., 2011)。

前脈衝抑制測試測定感覺運動功能

前注意處理程序(pre-attentive process)通常是自動且快速、同時不是在清醒意識下運作，反之，需要意識參與的注意程序(deliberate attention process)的資源有限，需要花更多力氣、且是以更慢的速度在運作。一種普遍用於檢測前注意處理程序的方法是前脈衝抑制。此實驗普遍用於一些精神疾病之小鼠模型進行檢測，這是因為這些小鼠的缺損表現方式與人類症狀類似的緣故，其包含，但不限於：精神分裂症、重度憂鬱症、躁鬱症、注意力缺失症、注意力缺失過動症、抽搐症、強迫症、妥瑞氏症、眼瞼痙攣、創傷後精神壓力障礙、恐慌症、亞斯伯格症、阿茲海默症、阿茲海默症的輕微失智症、雷維體失智症、亨丁頓氏症、人格障礙、夜間遺尿症以及非癲癇發作(請參閱：McAlonan et al., 2002; Braff et al., 2001; Giakoumaki et al., 2007; Ueki et al., 2006; Perriol et al., 2005; Ludewig et al., 2002; Castellanos et al., 1996; Cadenhead et al., 2000; Matsuo et al., 2017; Lai et al., 2014; McCool et al., 2003; Arguello & Gogos, 2006)。

藉由SR-LAB驚嚇反應測試裝置(購自San Diego Instruments, San Diego, CA，美國)檢測前脈衝抑制，以作為感覺運動門控功能之指標。起始刺激是40 ms，120 dB的白噪音爆發。在前脈衝處理的(pp)+脈衝試驗中，先給82 dB (pp10)或90 dB (pp18)的20 ms白噪音前脈衝刺激，100 ms後，再給予一 40 ms的120 dB脈衝。該試驗是在72 dB的背景噪音存在之情況下，以偽隨機方式(pseudo-randomly)進行，且各試驗之間的間隔平均為15秒(從10秒至20秒不等)。前脈衝抑制的百分比是以下列公式計算：% PPI = 100 × [(PA分數) - (pp-P分數)] / (PA分數)，其中PA分數是在中間區段的平均PA值。

結果

苯甲酸鈉及鞣酸的組合對經MK801處理小鼠之運動活動力的功效

本實施例是利用開放空間試驗來評估合併使用苯甲酸鈉與鞣酸對分群1之小鼠(MK801誘發其過動)之一般活動力的影響。投予每公斤1000毫克之苯甲酸鈉防護/保護小鼠避免因MK801誘導產生過動行為的效果高於每公斤200毫克之劑量(第2圖)。合併投予每公斤200毫克的苯甲酸鈉與每公斤60毫克的鞣酸可產生與單獨投予每公斤1000毫克的苯甲酸鈉相似的明顯防護功效(第2圖)。因此，實驗結果顯示鞣酸可增強苯甲酸鈉對經MK801誘導產生過動行為之小鼠的防護/保護功效。

苯甲酸鈉與鞣酸之組合對經MK801處理小鼠的感覺運動門控功能之功效

本實施例是利用前脈衝抑制來評估合併使用苯甲酸鈉與鞣酸對於經MK801處理之分群2小鼠的感覺運動功能的功效。單獨投予每公斤200毫克或每公斤600毫克的苯甲酸鈉並不會對MK801阻斷的PPI有太多的影響。相較於單獨投予每公斤1000毫克的苯甲酸鈉之組別，逐漸增加鞣酸劑量的組別(例如合併投予每公斤200毫克之苯甲酸鈉及每公斤30或60毫克之鞣酸的組別，或是合併投予每公斤600毫克之苯甲酸鈉及每公斤10、30或60毫克之鞣酸的組別)均顯著地展現較高的前脈衝抑制的百分比(第3圖)。不論在82 dB及90 dB的前脈衝強度條件下均獲得相似的結果(第3圖)。此外，亦觀察到單獨投予鞣酸僅會些微或無法改善由MK801誘導產生的過動行為。請參閱以下討論。因此，實驗結果顯示鞣酸可以劑量相關的方式增強苯甲酸鈉對經MK-801誘導的小鼠前脈衝抑制缺失的防護/保護功效。

鞣酸對經MK801處理的小鼠之感覺運動門控功能的功效

本實施例是利用前脈衝抑制試驗來評估鞣酸對經MK801處理之分群3小鼠之感覺運動門控功能的功效。每公斤10、30或100毫克的鞣酸僅會些微或不會影響由MK801阻斷的PPI。不論在82 dB及90 dB的前脈衝強度條件下均獲得相似的結果(第4圖)。因此，實驗結果顯示單獨使用鞣酸不會對經MK-801誘導的小鼠前脈衝抑制缺失產生防護/保護效應。均等範圍

除非另有所指，否則在本文及申請專利範圍中，諸如「一」(a, an)及「該」(the)等詞彙所述及之單數型式詞均涵蓋其複數形式。除非另有所指，否則當一個、一個以上或所有的群組元件皆包含於、使用於或與一特定產物或流程相關時，可於本文及申請範圍所述之群組的一或多個元件間使用「或」(or)一詞。本發明包含特定產物或流程的實施方式，其係包含、使用該群組之一特定元件或與該特定元件相關。本發明包含特定產物或流程的實施方式，其係包含、使用該群組之一個以上或所有的群組元件或與該等群組元件相關。

此外，本發明包含當其中一或多個請求項所述之限制、元件、字詞及敍述性詞彙皆可引用至另一請求項中的所有變異、組合及排列。舉例來說，可將任何依附於另一請求項的請求項修飾為包含來自依附於相同請求基礎之任何其他請求項所述的一或多個限制條件。當以馬庫西群組形式(Markush group format)等方式條列元件時，亦揭示了各元件的次群組，且可將任何元件由該群組中移除。當可想見，一般來說，當發明或發明態樣包含特定元件及/或特徵時，該發明的某些實施方式或發明態樣是由該些元件及/或特徵所組成，或是主要是由該些元件及/或特徵所組成。為求簡潔，未在本揭示內容中具體闡述該些實施例。「包含」(comprising, containing) 應當被理解為開放式的詞彙，且允許包含額外的元件或步驟。當給予一數值範圍時，該數值範圍應包含其端點值。此外，除非另有所指、或文中已有說明且本發明所屬技術領域具有通常知識者能夠理解，否則在不同實施方式中，以範圍表示之數值可以為該範圍內的任何數字或次範圍，至該範圍下限單位的十分之一。

本申請案包含不同的核准專利、公開專利申請案、期刊文獻及其他公開文件，該些文件在此一併納入全文以供參照。若參照文獻及本案說明書有任何衝突矛盾之處，應以本案說明書揭示內容為準。此外，若本發明之特定實施方式落入前案的揭示範圍，可由一或多項請求項中明確排除。基於該些實施方式應視為本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的內容，即使本文未明確排除，亦可排除該些內容。無論是否與前案的揭示內容相關，本案請求項可基於任何理由排除本發明的特定實施方式。

本發明所屬技術領域中具有通常知識者在僅使用常規實驗的情況下，將會認識到、或者能夠確定本揭示內容描述的具體實施例的許多同等方案。本揭示內容的本發明實施例的範圍非旨在限制前述實施方式一節，而應是被包含在後附的申請專利範圍所闡述的範疇內。本發明所屬技術領域中具有通常知識者應當理解到，在不悖離本發明之精神或範疇的情形下，當可對其進行各種更動與修飾，因此本發明之保護範圍當以附隨申請專利範圍所界定者為準。

無

第1圖為本發明例示性實驗設計之流程圖。在注射MK801前15分鐘，以口服管餵方式對每隻小鼠投予苯甲酸鈉、鞣酸、包含苯甲酸鈉及鞣酸之組合物，或是控制組載體。接著在行為測試前20分鐘，對每隻小鼠以腹腔注射方式投予 MK801。

第2圖之柱狀圖繪示了對經MK-801處理的小鼠僅投予苯甲酸鈉或投予包含苯甲酸鈉與鞣酸之組合物後，小鼠於開放空間試驗中的總移動距離。MK801會誘發小鼠過動，投予每公斤1000毫克的苯甲酸鈉可完全防止該過動現象，相較之下，投予每公斤200毫克的苯甲酸鈉則具有較差的治療功效。然而，投予每公斤60毫克的鞣酸可增強每公斤200毫克之苯甲酸鈉的功效，而投予每公斤30毫克的鞣酸則無此功效。

第3圖之柱狀圖繪示了對經MK-801處理的小鼠僅投予苯甲酸鈉或是投予包含苯甲酸鈉及鞣酸之組合物後，小鼠的前脈衝抑制(pre-pulse inhibition)百分比。MK801會減少小鼠的前脈衝抑制，而投予每公斤200毫克、每公斤600毫克或每公斤1000毫克的苯甲酸鈉則可增加小鼠的前脈衝抑制。同時，鞣酸會以劑量相關的方式(dose-dependently)進一步改善苯甲酸鈉對前脈衝抑制的作用。

第4圖之柱狀圖繪示了單獨投予鞣酸僅可些微改善或無法改善MK-801造成的前脈衝抑制。

Claims

一種組合物，其包含一苯甲酸鹽化合物及一賦形劑，其中該賦形劑是鞣酸或其藥學上可接受之鹽類，其中在該組合物中，該苯甲酸鹽化合物為100毫克至1,200毫克，且該鞣酸為2.0毫克至1,200毫克。
如請求項1所述之組合物，其中該苯甲酸鹽化合物是一苯甲酸鈉化合物或一苯甲酸鋰化合物。
如請求項2所述之組合物，其中該苯甲酸鈉化合物是苯甲酸鈉，或該苯甲酸鋰化合物是苯甲酸鋰。
如請求項1所述之組合物，其中該苯甲酸鹽化合物及該鞣酸在該組合物中的重量比是介於100：1至1：100之間。
如請求項4所述之組合物，其中該苯甲酸鹽化合物及該鞣酸在該組合物中的重量比是介於1：1至100：1之間。
如請求項1所述之組合物，其中在該組合物中，該苯甲酸鹽化合物為100毫克至500毫克，且該鞣酸為2.5毫克至500毫克。
如請求項6所述之組合物，其中在該組合物中，該苯甲酸鹽化合物為100毫克至500毫克，且該鞣酸為5毫克至50毫克。
如請求項1所述之組合物，更包含一用以治療中樞神經系統疾病的額外治療劑。
如請求項8所述之組合物，其中該用以治療中樞神經系統疾病的額外治療劑是選自由卡利拉嗪、依匹哌唑、丁醯苯、啡噻
、氟奮乃靜、奮乃靜、普氯拉嗪、硫利達嗪、三氟拉嗪、美索達嗪、普馬嗪、三氟丙嗪、異丙嗪、硫雜蒽、氯丙硫蒽、氟哌噻噸、替沃噻噸、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齊拉西酮、氨磺必利、阿塞那平、帕潘立酮、阿立哌唑、拉莫三嗪、達哌啶醇、呱咪清、布他哌嗪、卡奮乃靜、瑞莫必利、哌西他嗪、舒必利、阿坎酸鹽、丁苯那嗪、維拉佐酮、左米那普侖、氟西汀、帕羅西汀、依地普侖、西酞普蘭、舍曲林、氟伏沙明、萬拉法辛、米那普侖、杜洛西汀、米達紗賓、米塞林、瑞波西汀、安非他酮、阿米替林、去甲替林、普羅替林、地昔帕明、曲米帕明、安莫散平、可洛米普明、多慮平、反苯環丙胺、希利治林、曲唑酮、萘法唑酮、苯乙肼、拉莫三嗪、鋰鹽、托比拉邁、加巴噴丁、卡巴馬平、奧卡西平、丙戊酸鹽、馬普替林、米達紗賓、溴法羅明、嗎氯苯甲醯胺、異菸肼、異丙菸肼、安非他命、安非他命混合鹽類、莫達非尼、右旋甲基苯丙胺、甲基安非他命、古柯鹼、檳榔鹼、右哌甲酯、右旋安非他命、甲基芬尼特、二甲磺酸賴右苯丙胺、阿托西汀、可尼丁、胍法辛、檳榔鹼、匹莫林、多奈哌齊、他克林、卡巴拉汀、美金胺、毒扁豆鹼、檳榔鹼、希利治林、利鲁唑、鞣酸以及銀杏萃取物所組成之群組。
如請求項1所述之組合物，其中該組合物是口服投予製劑或是非口服投予製劑。
如請求項1所述之組合物，其中該組合物是一錠劑、一膠囊、一軟咀嚼片或一膠體。
如請求項1所述之組合物，其中該組合物是一藥學組合物，其更包含一藥學上可接受的載體。
如請求項1所述之組合物，其中該組合物是一營養製劑組合物、一醫療食品或一保健食品。
一種如請求項1-13任一項所述之組合物用以製備一藥物的用途，其中該藥物用以治療一個體之中樞神經系統疾病，據以減輕該個體之過動性或防護該個體之感覺運動缺損症狀。
如請求項14所述之用途，其中該中樞神經系統疾病是選自由注意力缺失過動症、精神分裂症、重度憂鬱症、阿茲海默症、躁鬱症、人格障礙、抽搐症、創傷後精神壓力障礙、恐慌症、自閉譜系疾患、亞斯伯格症、脆弱X染色體症候群、強迫症、妥瑞氏症、失智症、帕金森氏症、亨丁頓氏症、夜間遺尿症、眼瞼痙攣以及非癲癇發作所組成之群組。
如請求項14所述之用途，其中該中樞神經系統疾病是具有選自由精神分裂症、躁鬱症、注意力缺失過動症、強迫症、妥瑞氏症、自閉譜系疾患、脆弱X染色體症候群、帕金森氏症、雷維體失智症以及老年失智症所組成之群組的過動症狀的中樞神經系統疾病。
如請求項14所述之用途，其中該中樞神經系統疾病是具有選自由精神分裂症、重度憂鬱症、躁鬱症、注意力缺失症、注意力缺失過動症、抽搐症、強迫症、妥瑞氏症、眼瞼痙攣、創傷後精神壓力障礙、恐慌症、亞斯伯格症、阿茲海默症、阿茲海默症的輕度失智症、雷維體失智症、亨丁頓氏症、人格障礙、夜間遺尿症以及非癲癇發作所組成之群組的感覺運動缺損的一中樞神經系統疾病。
如請求項14所述之用途，其中該個體是患有該中樞神經系統疾病的一人類病患。
請求項14所述之用途，其中該組合物的治療有效量包含100毫克至1200毫克的苯甲酸鹽化合物以及2.0毫克至1200毫克的鞣酸。
如請求項19所述之用途，其中該組合物的治療有效量包含100毫克至500毫克的苯甲酸鹽化合物以及2.5毫克至500毫克的鞣酸。
如請求項20所述之用途，其中該組合物的治療有效量包含100毫克至500毫克的苯甲酸鹽化合物以及5毫克至50毫克的鞣酸。
如請求項14所述之用途，其中該組合物是藉由一全身性途徑投予至該個體。
如請求項22所述之用途，其中該全身性途徑是口服投予或非口服投予。
如請求項14所述之用途，其中以一日四次至一月一次的頻率對該個體投予該組合物。
如請求項14所述之用途，其中該個體正在接受該中樞神經系統疾病的另一療程。