TW201536277A - 苯甲酸鹽用於製備預防或治療失智症或輕度認知障礙之組成物的用途 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種苯甲酸鹽在製造用於預防或治療失智症或輕度認知障礙,特別是用於預防或治療輕度阿茲海默症或失憶型輕度認知障礙之組成物中之新穎用途。
Description
本發明一般有關失智症或輕度認知障礙之新穎療法,更具體而言,為有關苯甲酸鹽在製造用於預防或治療失智症或輕度認知障礙之組成物中之用途。
在高齡化社會中,失智症在中高齡者中之盛行率迅速增加,且其日益惡化的臨床過程對於患者和其家人雙方而言是沉重的負擔。阿茲海默症(Alzheimer’s disease)(後文中稱為“AD”)之早期偵測和介入對於結果是關鍵的(1)。輕度認知障礙(Mild Cognitive Impairment)(後文中稱為“MCI”),特別是失憶型MCI(後文中稱為“aMCI”),為危險因子,而且可為AD之前驅期。輕度和中度AD之主流療法為乙醯膽鹼酯酶抑制劑(後文中稱為“AChEI”)。然而,乙醯膽鹼酯酶抑制劑之功效和耐受性並不令人滿意。此外,AChEI對MCI並未顯示令人信服的功效(2-4),暗示MCI發病背後有其他機轉。
雖然NMDA受體(後文中稱為NMDAR)活性對於認知功能而言是必要的,尚無法完整了解其於AD中的角色。由麩氨酸導致的NMDAR過度活化造成細胞死亡。興奮性毒性(excitotoxicity)為AD之理論之一,特別是在晚期(54)。在NMDAR過度活化之假說的基礎上(7),發展NMDAR拮抗劑治療AD。美金剛胺(memantine)為具有低親合力之非競爭型NMDAR部分拮抗劑,其據稱可藉由預防鈣之過度流入而阻擋NMDAR過度活化(8-10),而且已用於中度-重度AD之治療。然而,美金剛胺在早期階段(包含MCI和輕度AD)之功效有限(12)。NMDAR拮抗劑,諸如MK-801,在體外和體內研究中亦皆誘發細胞凋亡和神經退化(13)。K他命(Ketamine)是另一種NMDAR拮抗劑,其在雙盲、隨機以及安慰劑控制之試驗中損害健康人類之空間學習和口頭資訊能力(14)。此等發現引起了NMDAR拮抗劑在早期AD中可能損害認知和記憶之疑慮。
最佳NMDAR活化對於突觸可塑性(15)、記憶以及認知功能(16)有關鍵性。NMDAR介導之神經傳導的衰減可在老化的腦中造成神經可塑性之喪失和認知缺陷,其可能說明了為何有臨床症狀惡化和腦部萎縮(17)。在人類可觀察到大腦皮質和海馬迴中之NMDAR密度減少與年齡相關(18)。較早期研究亦從患有AD之患者之屍體檢驗和神經外科組織發現甘胺酸依賴性之放射性結合物與大腦皮質中之NMDAR結合的減少(19,20)。D-環絲胺酸為在NMDAR之甘胺酸位置之部分促效劑,而且在一些臨床研究中報導其
可活化患有AD之患者之腦中的NMDAR(21),且改善該等患者在阿茲海默症評估量表(ADAS-cog)之認知次級量表上之分數(22)。
目前的研究認為NMDAR增強對於早期和輕度失智症可能是有益的。人類大腦皮質和海馬迴中發現麩氨酸之含量和合成的減少與年齡相關(18,55),其中最顯著和一致的發現為在高齡者和患有AD之患者中NMDAR密度減少(18)。在患有AD之患者之血清中亦觀察到較低量之D-絲胺酸和較高量之L-絲胺酸(56)。因此,除了膽鹼系統以外,NMDA神經傳導之功能異常亦可能在AD之病態生理學中扮演重要角色。
有許多增強NMDA活化之方式。其中之一為抑制D-胺基酸氧化酶(DAAO)(其係負責分解D-絲胺酸和D-丙氨酸之過氧小體之黃素酵素)之活性(24-26),藉以提高D-胺基酸(為針對NMDAR之共促效劑位置之神經傳導物)的量。最近數據表示老化與D-絲胺酸量減少相關且藉以損害NMDAR傳導,而且D-絲胺酸治療顯著地減少神經元死亡之程度,暗示D-絲胺酸具有對抗細胞凋亡之神經保護效果(27)。此外,來自出生後之小鼠前腦之神經幹細胞可合成D-絲胺酸,藉以刺激幹細胞之增生和神經細胞分化(28)。
通過抑制DAAO來增強NMDAR可作為一種減少D-絲胺酸之腎毒性之安全方式(29),特別是在高齡者族群中。苯甲酸鈉為DAAO抑制劑。苯甲酸存在於許多植物中,而且為食物(包含乳製品)之天然組分(30)。苯甲酸和其鹽一般
被認為是安全的(GRAS),包含苯甲酸鈉,亦為廣泛用於製造果凍、緩衝劑、醬油、加工肉品等之食物防腐劑(31)。
有許多其他臨床前研究支持DAAO抑制劑之CNS效果,然而卻未檢驗其對記憶之效果(32-34)。NMDAR介導之神經傳導對於學習和記憶是重要的。業經報導NMDAR之功能不足在AD之病態生理學中扮演重要角色,特別在早期階段。增強NMDAR活化可為一種新穎治療方式。增強NMDAR活性之其中一種方法係藉由阻斷NMDA共促效劑之代謝而提高其量。苯甲酸鈉對於疼痛緩解(35,36)等NMDAR模式相關作用有效,而且部分地預防神經膠細胞之細胞死亡(37)。苯甲酸鹽之CNS生物可利用率良好(38)。為了測試DAAO抑制是否對失智症之早期階段是有益的,發明者進行此試驗以檢驗苯甲酸鈉在患有MCI或輕度AD之患者中的功效和安全性。
基於以上證據支持,發明者提出NMDA促進劑因其在學習和記憶以及神經新生和神經可塑性中之角色,而可對於AD之早期衰減過程和MCI是有益的,因此完成本發明。
本發明提供苯甲酸鹽在製造用於預防或治療失智症或MCI之組成物中之用途。
於本申請案之一態樣中,苯甲酸鹽可為苯甲酸鈉、苯甲酸鉀或苯甲酸鈣,而且較佳地,苯甲酸鹽為苯甲酸鈉。
於本申請案之另一態樣中,苯甲酸鹽之有效量可為200毫克(mg)/天至2000mg/天,較佳為500mg/天至900mg/
天,以及更佳為750mg/天。
於本申請案之又一態樣中,苯甲酸鈉之有效量為200mg/天至2000mg/天,較佳為500mg/天至900mg/天,以及更佳為750mg/天。
於本申請案之一態樣中,失智症包括早期失智症。於本申請案之一個具體實施例中,早期失智症包括輕度AD。
於本申請案之一態樣中,MCI包括失憶型MCI。
第1圖顯示兩個處理組之流程圖和配置。
以下闡釋性具體實施例係經提供以闡釋本發明之揭示內容。發明所屬技術領域中具有通常知識者在閱讀此說明書之揭示內容後能明顯理解此等和其他優點以及效果。
如本文所使用,術語“失智症”意指嚴重影響智力和社交能力以致於干擾每日功能,包含記憶喪失、語言問題、無法學習或記得新資訊等之症狀集合(78)。術語“早期失智症”意指患有失智症之患者之CDR(臨床失智症評量表)分數不超過1之病症。
如本文所使用,術語“阿茲海默症(AD)”意指一種由於腦之一般性退化而可能發生於中年或老年,並且符合神經性和溝通性障礙和中風之國家機構及阿茲海默症與相關障礙協會(National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer’s
Disease and Related Disorders Association)標準之漸進式精神惡化疾病。過度的麩胺酸性神經傳導,特別是透過N-甲基-D-天冬胺酸受體(NMDAR),會導致與AD之病態生理學相關之神經毒性(5,6),尤其是晚期AD。術語“輕度阿茲海默症”意指患有失智症之患者之CDR(臨床失智症評量表)分數為0.5或1之病症。
如本文所使用,術語“輕度認知障礙(MCI)”意指一種CDR(臨床失智症評量表)分數小於1之認知障礙。術語“失憶型輕度認知障礙(aMCI)”意指一種其中記憶主要受到影響之MCI。
如本文所使用,術語“臨床失智症評量表(CDR)”意指一種評估失智症之病期嚴重性之評估系統。臨床失智症評比為五分量表,其中CDR-0暗示無認知損害,接著剩餘四分為各期之失智症:0.5至1內之CDR=非常輕度至輕度失智症,1至2內之CDR=輕度至中度,2至3內之CDR=中度至重度,以及CDR>3=重度。
本發明檢驗作為D-胺基酸氧化酶(DAAO)抑制劑之苯甲酸鈉在治療失憶型MCI(aMCI)和輕度AD之功效和安全性。
發明者在台灣之四個主要的醫學機構中進行隨機、雙盲、安慰劑控制之試驗。患有aMCI或輕度AD之60位患者以250至750mg/天之苯甲酸鈉或安慰劑治療24週。每8週,針對阿茲海默症評估量表-認知次級量表(ADAS-cog,
為主要結果判定項目)和整體功能(藉由臨床醫師訪視為基礎的整體改變-附加照護者提供之資訊(Clinician Interview Based Impression of Change plus Caregiver Input)(CIBIC-plus)評估)進行測量。於研究起始點和結束時進行附加認知功能測驗(Additional cognition composite)。
從台灣的四個主要醫學機構-位於高雄的高雄長庚紀念醫院精神科部和神經內科部、位於台中的中國醫藥大學附設醫院精神部、位於台中的台中榮民總醫院精神部以及位於台中的林新醫院神經內科部的門診部門徵募患者。此研究係由該四處之人體試驗委員會(IRB)核准,而且根據修訂版之赫爾辛基宣言(Declaration of Helsinki)進行。在完整的醫學和神經學檢查之後,由研究醫師(包括精神科醫師和神經科醫師)評估患者。
若患者符合下列,則被邀請加入此研究:1)符合NINCDS-ADRDA(神經性和溝通性障礙和中風之國家機構及阿茲海默症與相關障礙協會)(39)之可能AD的標準且其臨床失智症評量表(CDR)(40)分數為1,或符合可能為退化病程之aMCI之標準(41),其被定義為由資料提供者證實之主觀記憶抱怨以及整體認知和功能性的障礙而符合NINCDS-ADRDA之標準且其CDR分數為0.5;2)年齡為50至90歲;3)身體健康且所有實驗室評估(包含尿/血常規、生化測試以及心電圖)在正常範圍內;4)其簡易智能狀態檢查(Mini-Mental State Examination)(MMSE)(42)分數為17至
26;5)具有足夠教育水準而能有效地溝通且能完成研究之評估;以及6)同意參與此研究,並且簽署受試者同意書。對於已進行AChEI療法之患者,必須在加入研究之前持續服用AChEI至少三個月。AChEI劑量必須在研究期間維持不變。至於尚未進行AChEI療法之患者,在研究過期間禁止使用AChEI或其他抗失智症用藥。
排除標準包括明顯有腦血管疾病史;哈金斯氏缺血分數(Hachinski Ischemic Score)>4;有除了AD以外的重大神經、精神或醫學病症;物質(包含酒精)濫用或依賴;有妄想、幻覺或譫妄症狀;嚴重視覺或聽力損失;無法遵循研究程序。
以雙盲方式,隨機指定所有患者接受24週之苯甲酸鈉或安慰劑治療。於研究起始點和第8、16以及24週結束時評估功效和安全性。將250mg之苯甲酸鈉或安慰劑填充入相同囊劑放進經編碼之藥瓶中。至於劑量,首8週以250至500mg/天(每日一次或兩次250mg)開始,接著視臨床需要從第9週開始增加250至500mg/天,第17週開始再增加250至500mg/天。由於研究中之受試者年齡較高,發明者使用劑量為250至750mg/天。由研究藥劑師將受試者以每6位為一組、以1:1之比例、隨機分配接受苯甲酸鈉或安慰劑。
除了研究藥劑師之外,受試者、照護者以及研究人員皆不知此分配。照護者和研究醫師密切監控受試者的醫療
依從性和安全性,並且由研究人員進行藥丸計數。
主要結果為在第0、8、16以及24週測量之阿茲海默症評估量表-認知次級量表(ADAS-cog)(43)。ADAS-cog為AD臨床試驗中最常用的認知評估方法。其係由11個項目所組成,包含字詞回憶、命名能力、命令、結構能力(constructional praxis)、構思能力(ideational praxis)、定向感、字詞辨識、指令記憶、口語能力、找詞困難以及理解力。ADAS-cog分數範圍為0(最佳)至70(最差)。
次要結果包括在第8、16以及24週測量之臨床醫師訪視為基礎的整體改變-附加照護者提供之資訊(CIBIC-plus)(44)以及在研究起始點和結束時進行附加認知功能測驗(Additional cognition composite)。
CIBIC-plus為以全面性、半結構化之面試(包括照護者提供之資訊)為基準之整體性改變評估。CIBIC-plus係範圍為1至7之7分評比量表,其中1表示明顯改善;4表示無改變;以及7表示明顯惡化。
附加認知功能測驗(Additional cognition composite)係藉由處理速度(語文流利度)、工作記憶(WMS-III,空間廣度測驗(Spatial Span))(45)以及口語學習和記憶測驗(WMS-III,字詞測驗)(45)之T分數之平均。將處理速度、工作記憶以及口語學習和記憶測驗之原始分數標準化至平均為50和標準差為10之T分數,以使各試驗可相互比較。附加認知功能測驗與ADAS-cog合併使用可以使認知評估更完
整。業經發現處理速度之降低與老化相關(46,47)。患有AD之患者中之工作記憶(48)及口語學習和記憶(49)功能亦衰退。
治療之全身性副作用係在研究起始點和第8、16以及24週,以身體和神經學的檢查、包含CBC和生化之實驗室檢驗評估,並且以Udvalg for Kliniske Undersogelser(UKU)副作用評估量表(50)查核。
臨床評估係由受過訓練且有評估量表使用經驗之研究精神科醫師和神經科醫師進行。評分者間信度係以ANOVA檢定分析。僅在研究前訓練期間達到0.90之級內相關係數之評分者可對受試者評分。評分者至少每季會面一次以進行訓練和信度再測試,以維持高評分者間信度和避免評分者偏移(drift)。在整個試驗期間,個別患者係由相同的研究精神科醫師或神經科醫師評估,使評分者間變異性減至最小。
以卡方檢定(chi-square test)(或費雪精準檢定(Fisher’s exact test))來比較類別變項之差異,以Student兩樣本t檢定(Student’s two-sample t-test)(若分布非常態,則用曼-惠內U檢定(Mann-Whitney U test))比較兩組之間之連續變項。以廣義估計方程式(GEE)方法(以治療、訪視以及治療-訪視交互作用作為固定效果,截距作為唯一隨機效果,基準值作為共變量)比較重複測量評估(ADAS-cog)中從基準線之改變的平均值以SAS/STAT(SAS Institute,
Cary,North Carolina)“PROC GENMOD”AR(自迴歸)(1)工作相關結構之程序進行GEE分析,但用邊際模式取代混合效果模式。以治療有效程度(柯恩氏d(Cohen’s d))判定苯甲酸鈉治療相較於安慰劑而產生之連續變項之改善幅度(51)。
最終,所有60位經隨機分配之患者完成至少一次追蹤,而且其中50位(90%)完成24週試驗(顯示在第1圖)。GEE分析中沒有針對不完整之數據使用插補。
CIBIC-plus無研究起始點之分數,因其評分是依據自起始點之變化。Student以兩樣本t檢定(或若分布非常態,則用曼-惠內U檢定)評估在第8、16、24週和終點時兩組之間之CIBIC-plus分數差。
以費雪精準檢定比較兩組之間之退出率之差。以柯恩氏w(Cohen’s w)測定類別變數之有效程度(52)。所有數據係用IBM SPSS Statistics(18.0版本;SPSS Inc.)或SAS 9.3版本分析。臨床測量之所有p值係基於雙尾檢定,其具有顯著性水平為0.05。
60位患者符合條件並接受隨機分配(顯示在第1圖)。於研究起始時,苯甲酸鈉組(N=30)和安慰劑組(N=30)之間之人口學特徵、教育程度、發病年齡、病程長短、CDR分數、身體質量指數(BMI)以及AChEI使用等皆相似(p>0.05)(顯示於表1)。AChEI劑量係在治療範圍內,而且兩組之間之AChEI劑量相似(顯示於表1)。在第8、16以及
24週時,苯甲酸鈉之平均劑量分別為275.0±76.3、525.0±100.6以及716.7±182.6mg/天。
AChEI表示乙醯膽鹼酯酶抑制劑;BMI表示身體質量
指數;CDR表示臨床失智症評量表;NA表示無關聯。
a 費雪精準檢定。
b 獨立t試驗。
c 曼-惠內U檢定。
表2中顯示兩組患者之主要和次要結果兩者之平均±SD分數,包含ADAS-cog、附加認知功能測驗及CIBIC-plus。在第0週(研究起始點)時,兩組之ADAS-cog和附加認知功能測驗無顯著差異(分別為p=0.75和0.27)。
24週治療期間以廣義估計方程式(GEE)分析所得之阿茲海默症評估量表-認知次級量表(ADAS-cog)之測量、臨床醫師訪視為基礎的整體改變-附加照護者提供之資訊(CIBIC-plus)之測量的結果。附加認知功能測驗:處理速度、工作記憶以及口語學習和記憶之複合測試分數。
a 估算值為GEE方法多元線性迴歸模式中之治療-訪
視交互作用之係數。第一階自迴歸共變異數矩陣用於患者內部之重複測量。p值係以雙尾檢定為基準。
b 獨立t檢定。
c 使用曼-惠內U檢定,因為CIBIC-plus分數之分布非常態。
至於主要結果,相較於安慰劑治療,苯甲酸鈉在整個研究中對ADAS-cog分數改善更佳(在第8、16和24週和研究結束點時,苯甲酸鈉組之從研究起始點之平均差分別為3.8、5.4、5.9以及5.9,而安慰劑組則分別為2.4、1.7、2.7以及1.7;p分別=0.3730、0.0021、0.0116以及0.0031),而在研究結束點之有效程度為0.86(顯示於表2)。在GEE模式中控制研究起始點之ADAS-cog分數,所得結果亦相似(顯示於表S1)。
*估算值為GEE方法多元線性迴歸模式中之治療-訪視交互作用之係數。自迴歸共變異數矩陣用於患者內部之重複測量。p值係以雙尾檢定為基準。
ADAS-cog:阿茲海默症評估量表-認知次級量表。
粗體p值表示達統計顯著性。
至於次要結果,相較於安慰劑,苯甲酸鈉於研究結束點之附加認知功能測驗較佳(p=0.007,有效程度=0.78)。相較於安慰劑治療,苯甲酸鈉治療亦在第16週(p=0.015)、第24週(p=0.016)以及研究結束點(p=0.012,有
效程度=0.73)產生更佳之CIBIC-plus分數(顯示於表2)。
苯甲酸鈉組之退出率(3.3%)低於安慰劑組之退出率(16.7%),但未達統計之顯著差異(p=0.195)。
至於子群分析,吾等進一步檢驗CDR 0.5和CDR 1子群中之苯甲酸鈉相對於安慰劑之功效。在ADAS-cog方面,在CDR 1子群中,苯甲酸鈉在第16、24週和研究結束點時產生比安慰劑治療更大的改善(p分別=0.0151、0.0387以及0.0092)。然而,在CDR 0.5子群中,苯甲酸鈉在整個研究中並無優於安慰劑治療(p>0.05)(顯示於表3)。
雖然ADAS-cog廣泛用於AD臨床試驗,其對MCI可能較不敏感(67)。改善偵測MCI之反應性的策略之一為增加額外認知測試。業經發現患有MCI者在神經心理功能有受損(68),諸如,處理速度(69)、工作記憶(70)以及口語學習和記憶(71)。在本發明之aMCI子群中,苯甲酸鈉在附加認知功能測驗(其係由處理速度、工作記憶以及口語學習/記憶所組成)方面顯示邊緣顯著性,但在ADAS-cog分數方面則否。吾等結果呼應對於細微缺陷更敏感之額外神經心理測試應用於MCI試驗之建議。
縮寫與表1和2中者相同。
a 估算值為GEE方法多元線性迴歸模式中之治療-訪視交互作用之係數。第一階自迴歸共變異數矩陣用於患者內部之重複測量。p值係以雙尾檢定為基準。
就改善附加認知功能測驗而言,苯甲酸鈉在CDR 1子群中顯示更佳之功效(p=0.041),而且在CDR 0.5子群中有邊緣顯著性(p=0.063)(顯示於表4)。至於CIBIC-plus,在第24週和研究結束點時,苯甲酸鈉在CDR 1子群中較安慰劑治療產生更大的改善(p分別=0.040和0.018),但在CDR 0.5子群中則否(顯示於表5)。
苯甲酸鈉亦無改善aMCI子群中之CIBIC-plus分數。一種可能的解釋為MCI個體中功能性損害很微小所產生之天花板效應,因而限制進一步改善之空間。
p值係以雙尾檢定為基準。附加認知功能測驗表示處理速度、工作記憶、口語學習以及記憶之複合測驗分數。CDR表示臨床失智症評量表。
p值係以雙尾檢定為基準。利用曼-惠內U檢定,因為CIBIC-plus分數之分布非常態。
CDR表示臨床失智症評量表;
CIBIC-plus表示臨床醫師訪視為基礎的整體改變-附加照護者提供之資訊。
儘早辨識和治療AD是重要的,以可能地阻止其病程(53)。本發明係第一個施用DAAO抑制劑,在本文中為苯甲酸鈉,作為早期認知衰減之新穎療法。結果顯示對所有受試者整體而言,苯甲酸鈉在改善ADAS-cog分數、附加認知功能測驗(其係由處理速度、工作記憶、口語學習以及記憶所組成)以及整體性功能方面之功效比安慰劑更佳。子群比較發現在患有輕度AD之患者,苯甲酸鈉在所有結果測量皆較佳。在aMCI子群中,苯甲酸鈉在改善附加認知功能測驗顯示邊緣顯著性。此外,苯甲酸鈉亦展現良好的安全性。
在劑量方面,苯甲酸鈉在第16週和第24週時有較安慰劑更佳之功效,平均劑量分別為525mg/天和716mg/天,這可能暗示500至750mg/天之苯甲酸鈉較250mg/天更有效。另一種可能性為較長的苯甲酸鈉治療期間產生較
佳之治療反應。
AChEI常使用以治療AD(57,58),但由於療效弱且有副作用之風險,而不建議用於治療MCI(59,60)。來自英國精神藥理學會(British Association for Psychopharmacology)之共識聲明認為AChEI和memantine皆對於治療MCI無效(61)。其他常用於治療MCI之化合物,諸如,維生素E(62)、葉酸(63)、ω-3脂肪酸(64)、piracetam(65)以及銀杏(66),亦沒有明確的認知增強效果的證據。苯甲酸鈉一般而言是安全的,而且在此小樣本數研究中,苯甲酸鈉針對aMCI之療效達到改善之趨勢。
成人腦部之小腦中偵測到非常高濃度之DAAO,然而前腦(諸如,前額葉皮質和海馬迴)中儘管表現強,其活性卻低(75,76)。前腦和小腦間DAAO之細胞定位和功能可能不同:DAAO在小腦中為膠細胞性(glial),但在大腦皮質中主要為神經元性(neuronal)。然而,DAAO抑制劑對於前腦D-絲胺酸量之效果不一致。大部分的DAAO抑制劑可在前腦中造成D-絲胺酸可測量的增加(如在小腦中所觀察到),但一些DAAO抑制劑卻可能不會(77)。不過,小腦涉及於認知功能。苯甲酸鈉可能不僅可藉由腦部機制,亦可藉由小腦機制發揮其促認知效果。
本發明意味著作為DAAO抑制劑之苯甲酸鈉對於患有早期AD之患者的認知和整體功能是有益的,而且對於aMCI可能為有益的。使用苯甲酸鈉於早期AD和aMCI將對不斷增加的患有認知衰減之老化族群帶來希望。本申請
案之結果意味著針對早期失智症之苯甲酸鈉治療可能係由於神經新生之活化和抗細胞凋亡。
苯甲酸鈉和安慰劑皆有良好耐受性。僅安慰劑組中一位患者在第16週時報告有頭暈現象。該副作用係輕微的,而且無需要醫學治療。在每次訪視中以UKU副作用評估量表評估後,苯甲酸鈉組中沒有報告有副作用。沒有因為副作用而退出者。
常規血球計數和生化檢驗皆在正常範圍內,而且在治療之後維持不變(數據未顯示)。
此研究成果係由台灣科技部(NSC 99-3114-B-182A-003、NSC 101-2314-B-182A-073-MY2以及NSC-101-2325-B-039-009)、台灣卓越臨床試驗與研究中心(DOH102-TD-B-111-004)以及台灣中國醫藥大學附設醫院(CMU 101-AWARD-13、DMR-99-153)所支持。
上述詳盡的具體實施例僅闡釋以揭露本發明之原理和作用,而不限制本發明之範疇。發明所屬技術領域中具有通常知識者應了解根據本發明之揭示內容中之精神和原理之所有修飾和改變應落入所附加之申請專利範圍之範疇內。說明書和實施例認定為僅為例示性,而本發明之實際範疇係由以下申請專利範圍表示。
本申請案中所列之以下參考文獻係如個別併入般之方式,各以引用方式併入本文。
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Claims (12)
- 一種苯甲酸鹽在製造用於預防或治療失智症或輕度認知障礙之組成物之用途。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中,該苯甲酸鹽為苯甲酸鈉、苯甲酸鉀或苯甲酸鈣。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中,該苯甲酸鹽為苯甲酸鈉。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中,該失智症為早期失智症。
- 如申請專利範圍第4項所述之用途,其中,該早期失智症包括輕度阿茲海默症。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中,該輕度認知障礙包括失憶型輕度認知障礙。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中,該苯甲酸鹽之有效量為200毫克(mg)/天至2000mg/天。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中,該苯甲酸鹽之有效量為500mg/天至900mg/天。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中,該苯甲酸鹽之有效量為750mg/天。
- 如申請專利範圍第3項所述之用途,其中,該苯甲酸鈉之有效量為200mg/天至2000mg/天。
- 如申請專利範圍第3項所述之用途,其中,該苯甲酸鈉之有效量為500mg/天至900mg/天。
- 如申請專利範圍第3項所述之用途,其中,該苯甲酸鈉之有效量為750mg/天。
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