TWI631334B - 診斷及治療眼球長度相關病症之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供用以診斷眼球長度相關病症(包括近視)之方法。本發明亦提供用以治療及限制眼球長度相關病症(包括近視)之方法。此外，本發明提供與眼球長度相關病症(包括近視及博恩霍姆眼病(Bornholm Eye Disease))有關之某些單體型(haplotype)。

Description

診斷及治療眼球長度相關病症之方法
本發明係關於用以檢測及治療眼球長度相關病症(包括近視)之方法。此外，本發明係關於與眼球長度相關病症有關之某些單體型。
本申請案主張2011年1月14日申請之美國臨時專利申請案系列編號61/432984之優先權，其全文係以引用的方式併入本文中。
此著作係由國家健康研究所授權案R01EY09620、P30EY01931及P30EY01730之支持。美國政府對本發明具有特定權利。
在稱之為正視化(emmetropization)的過程中，眼球長度的生長會被視覺經歷所調節，以便與眼睛光學相配並用以補償遺傳學上角膜/晶體曲率及放大率之變異。長波長(L)及中波長(M)敏感錐狀光感受體中所發現的光色素吸收光可以啟動引導正視化之高度視銳度明視覺(high acuity photopic vision)及因此的訊號。視網膜中以模糊相對清晰對焦影像為特徵的明暗圖樣變化是被一生物程序所監控，以便當座標平面(非彩色)視覺達到正確距離時，阻止眼球的生長。然而，在近視個體中，由於發育期間眼球相對整體眼球尺寸之相對軸長持續的增加，超過可提供遠處物件靠近最佳距離聚焦之長度，因而導致近視日益明顯。
近視發生率在世界許多地區正以驚人的速度增加。迄 今，咸信孩童期過度閱讀是與近視的發生具有關聯性之唯一確定性環境或行為因子，雖然遺傳因子被懷疑是可能存在的。限制閱讀(及鼓勵更多戶外活動)是目前可用於預防孩童眼球過度變長之唯一實務技術，而矯正鏡片(包括眼鏡及隱形眼鏡)則是可用於舒緩眼球長度相關病症(包括近視)之主要方法。儘管該等措施在視力上可矯正眼球長度相關病症造成的屈光不正，但是該等措施無法解決眼球長度過度生長的基本原因。
因此，仍有用以檢測易罹患眼球長度相關病症之個體的方法及針對可避免該等個體眼球過度變長之治療的需要。
本發明提供一種用以確定患者具有近視潛在可能性之方法，該包括：檢測取自患者之生物樣本，以確定該患者L：M視蛋白基因單體型；並建立該單體型與經預測等效球面屈光度(predicted spherical equivalent refraction)之關聯性。於另一態樣中，該方法進一步包括以下步驟：確定患者眼睛中L：M錐狀細胞比率；並建立該L：M視蛋白基因單體型及該L：M錐狀細胞比率與經預測等效球面屈光度的關聯性。
本發明亦提供一種用以診斷患者對眼球長度相關病症之易感性之方法，該方法包括：檢測取自患者之生物樣本，以確定該患者L：M視蛋白基因單體型；並建立該單體型與經預測等效球面屈光度之關聯性；其中如果該經預測等效球面屈光不正(以屈光度測得)具有負屈光度，則該患者易 罹患眼球長度相關病症。於一個態樣中，該方法進一步包括以下步驟：確定患者眼睛中L：M錐狀細胞比率；並建立該L：M視蛋白基因單體型及該L：M錐狀細胞比率與經預測等效球面屈光度之關聯性。
本發明進一步提供一種用以診斷患者對眼球長度相關病症之易感性之方法，該方法包括檢測病患生物樣本中由該患者L視蛋白基因或M視蛋白基因所編碼之胺基酸的特定組合，其中如果存有表1所示之該等胺基酸組合其中之一者，則該患者易罹患眼球長度相關病症。
此外，本發明提供一種治療眼球長度相關病症之方法，該方法包括：檢測取自患者之生物樣本，以確定該患者L：M視蛋白基因單體型；確定該患者眼睛中L：M錐狀細胞比率；建立該單體型及該L：M錐狀細胞比率與經預測等效球面屈光度之關聯性；如果該患者的經預測等效球面屈光不正具有負屈光度，則提供該患者包括隨波長變化之濾光片之治療裝置。
於一個態樣中，經該隨波長變化之濾光片過濾之該等波長係以該患者L：M視蛋白基因單體型及L：M錐狀細胞比率為基礎進行選擇。
於另一態樣中，用於本發明方法中之治療裝置是一副包括誘發模糊化鏡片之眼鏡。於某些態樣中，該等誘發模糊化眼鏡可藉由以下中之一或多者引起模糊：一或兩鏡片之表面的微小凸起或凹入；該等眼片中含有不同於鏡片材料之材料；該等鏡片中併有較高程度之像差；藉由一或兩鏡 片增加鄰近錐狀光感受體之活性之間的關聯性；及在一或兩片鏡片表面上施加可以產生漫射性或繞射性模糊之塗層或薄膜。
於又一態樣中，用於本發明方法中之治療裝置包括誘發模糊化隱形鏡片。於某些態樣中，該等誘發模糊化隱形鏡片係藉由以下中之一或多者引起模糊：該等鏡片中含有不同於鏡片材料之材料；該等鏡片中併有較高程度之像差；及在一或兩片鏡片表面上施加可藉由漫射、繞射或光散射引起模糊之塗層或薄膜。
於某些態樣中，本發明方法所確定之L：M視蛋白基因單體型為表1所列單體型1至13中其中之一。
本發明亦提供一種用以確定患者對眼球長度相關病症易感性之微陣列，該微陣列包括可確定表1所列單體型1至13中至少一者之對偶基因特定寡核苷酸組。
本發明進一步提供用以確定患者是否易罹患眼球長度相關病症之套組。於一個態樣中，本發明套組包括：至少一對可確定表1所列單體型1至13中至少一者之寡核苷酸；及使用說明。於另一態樣中，本發明套組包括用以檢測表1所列單體型1至13中至少一者之分析。
於另一態樣中，本發明提供用以限制因曝露於顯示螢幕而造成引入個體眼睛屈光不正的方法，該方法包括令該個體配戴治療光學裝置，該治療光學裝置包括隨波長變化之濾光片，該濾光片能夠讓從顯示螢幕發出的紅光在進入該個體眼睛之前優先被阻擋，藉此限制引入該個體眼睛之屈 光不正。
於另一態樣中，本發明提供用以限制個體眼球長度相關病症發展之方法，該方法包括令該個體配戴治療光學裝置，該治療光學裝置包括隨波長變化之濾光片，該濾光片能夠讓從顯示螢幕發出的紅光在進入該個體眼睛之前優先被阻擋，藉此限制該個體眼球長度相關病症的發展。於一個實施例中，該眼球長度相關病症包括近視。
從下列一些較佳實施例及申請專利範圍請求項的詳細描述可更清楚本發明特定的較佳實施例。
本發明詳細內容係以實例方式呈現，且目的係僅為實現例示本發明較佳實施例之論述，並認為最適用及可輕易明瞭本發明不同實施例之原理及概念態樣之描述而提出。有關於此，未試圖以比基本理解本發明所需方式更為詳細的方式呈現本發明之內容細節、連同圖式及/或實例說明，熟習此項相關技術者明瞭本發明若干形式如何在實務上予以體現。
除非清楚及明白地修改在下列實例中或在應用該含義時使得所有解釋無意義或基本上無意義，否則下列定義及說明意指及意欲讓任何未來解釋意義能在範圍之內。當其中術語的解釋是無意義或基本上無意義的情況下，該術語定義應取自於Webster's Dictionary，第3版或熟習此項相關技術者悉知之字典，諸如生物化學及分子生物學牛津詞典(Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology)(Anthony Smith編輯，牛津大學出版社，Oxford,2004年)。
如本文中所用及除非另有所指，採用術語「一」及「一種」意指「一種」、「至少一種」或「一或多種」。除非本文另有需要，本文所用單數術語應包括複數，而複數術語應包括單數。
於一些實施例中，本發明提供可用以確定預防性治療眼球長度病症之效益，及確定針對特徵為易罹患眼球長度相關病症患者之適宜處方之方法。如文中所述，該等預防性光學包括可以預防眼球長度生長之光譜特徵及/或散佈性質，如果其不受控制將會導致眼球長度相關病症的產生。
於一個實施例中，本發明提供一種用以診斷患者對眼球長度相關病症之易感性之方法，該方法包括：檢測取自患者之生物樣本，確定患者L：M視蛋白基因單體型，並建立該單體型與經預測等效球面屈光度之關聯性；其中如果該經預測等效球面屈光度是負屈光度，則該患者易罹患眼球長度相關病症。
如文中所用，術語「建立...關聯性」係指利用患者錐狀細胞比率及視蛋白單體型之組合資訊，以決定該患者對本文所示及所述眼球長度相關病症之易感性的步驟。
如文中所用，術語「眼球長度相關病症」包括(但不限於)近視。
於一個實施例中，該L：M視蛋白基因單體型係藉由確定患者DNA之核苷酸序列，決定患者Xq28視蛋白基因座單體型。藉由確定OPN1LW及OPN1MW基因之外顯子2、3及4的核苷酸序列可決定該單體型。如文中所討論，該等單體型係由OPN1LW及OPN1MW密碼子65、111、116、153、 171、178、180、230、233及236所編碼的胺基酸建立的。於一特定實施例中，該單體型係由外顯子3的密碼子153、171、178及180及外顯子4的密碼子236所編碼之胺基酸決定的。於一較佳實施例中，該L：M視蛋白基因單體型為表1所列13種單體型其中之一者，本文首次證明其與近視具有關聯性(參見實例及圖3A)。因此，如果患者具有表1中所確定之13種單體型其中之一者，則該患者診斷為易罹患眼球長度相關病症。明確言之，具有表1所列單體型其中之一者之患者係經確診易罹患近視。於一個實施例中，如果表1所列與L-視蛋白基因相關之變異體胺基酸組合其中一者確定發生在患者中，則病患係經確診易罹患近視。於另一實施例中，如果表1所列與M-視蛋白基因相關之變異體胺基酸組合其中一者確定發生在患者中，則患者係經確診易罹患近視。
於另一實施例中，本發明提供一種用以診斷患者對眼球長度相關病症易感性之方法，該方法包括：檢測取自患者之生物法樣本以測定該患者L：M視蛋白基因單體型，測定患者眼睛L：M錐狀細胞比率，並建立L：M視蛋白基因單體型及該L：M錐狀細胞比率與經預測等效球面屈光度之關聯性，其中如果該經預測等效球面屈光不正為負屈光度(單位為屈光度)，則該患者易罹患眼球長度相關病症。
利用熟習此項相關技術者所悉知之方法可測得該L：M錐狀細胞比率。例如，如本文所述可採用適應性光學視網膜成像法，或可採用網膜電圖(ERG)(諸如閃爍光度ERG)及個別化錐狀光譜。該L：M錐狀細胞比率量測亦涉及述於例如Neitz及Neitz,J.Vis.2：531-42,2002中之遺傳學。量測L：M錐狀細胞比率之另一非限制性實例包括如Kuchenbecker等人，Vis.Neurosci.25(3)：301-6,2008中所述之寬視野彩色多焦點ERG。量測L：M錐狀細胞比率之另一非限制性實例包括量測採用如述於Gunther及Dobkins Vision Research 42：1367-1378,2002中之心理物理多色閃爍光度計察覺到的最小閃爍之紅與綠光比率。
於一個實施例中，本發明提供一種用以決定患者近視潛可能性之方法，該方法包括檢測取自患者之樣本以測定該患者L：M視蛋白基因單體型。
如文中所用，術語「近視潛在可能性」係指與L：M視蛋白單體型具有關聯性之經預測等效球面屈光度，其與患者具有或可能具有之近視的程度有關聯性。明確言之，該近 視潛在可能性係指以患者特定L：M視蛋白基因單體型(例如，圖3A中所列)為基礎所預測的某等效球面屈光度。
於一特定實施例中，更明確言之，近視潛在可能性係藉由患者L：M錐狀細胞比率，及建立該比率與該特定L：M視蛋白基因單體型所預測等效球面屈光度之關聯性加以決定的。例如，如下列實例所論述，針對具有諸如表1所列單體型之特定L：M視蛋白單體型之患者決定出該L：M錐狀細胞比率。確定L：M錐狀細胞比率，然後計算出較為具體之經預測近視潛在可能性。例如，如果某個體具有單體型8，其近視潛在可能性為-4.5屈光度(圖3A)。如果該個體具有1：1錐狀細胞比率，咸預期其屈光不正是為全部-4.5屈光度。然而，如果該個體具有幾乎100% L錐狀細胞，咸預期該個體幾乎為正視眼。單體型8具有75% L錐狀細胞會落在介於1：1錐狀細胞比率(50%)及100% L錐狀細胞之間，因而預測75% L錐狀細胞具有SER之50%(或-4.5/2=-2.25屈光度)。
如文中所用，術語「易罹患眼球長度相關病症」係指當某L：M視蛋白基因單體型存在時，發展成眼球長度相關病症(諸如近視)之可能性極高。於一個實施例中，如果存有表1中所列單體型其中之一者(係以近視潛在可能性漸增的順序列示)，則患者被認為易罹患眼球長度相關病症。
確定患者易罹患眼球長度相關病症及/或具有與本文所述負屈光度關聯之近視潛在可能性之後，護眼工作者可囑咐規定治療方案及/或建議一些欲治療或減輕患者近視可 能性之行為。例如，患者可利用治療裝置進行治療(例如，如文中所述)或可提供藥物介入。除此之外，或替代該等治療，可告知患者要限制曝露於紅光或綠光(取決於患者的特定L：M變異體)、限制幼年時的閱讀並花費較多時間進行室外活動。
本文所用術語「生物樣本」包括(但不限於)血液、唾液、口腔黏膜細胞、皮膚切片、羊水、其他各種組織及類似物。從生物樣本中純化或部分純化出核酸以用於診斷分析法之方法是技藝所習知的。該核酸可以是(例如)基因組DNA、RNA或cDNA。基因組DNA可(例如)利用QIAamp DNA Blood Maxi Kit之套組從周邊血液白細胞分離出來。
於另一實施例中，本發明提供一種用以診斷患者博恩霍姆眼病(Bornholm Eye Disease；BED)之方法，該方法包括自患者獲得生物樣本及確定該患者L及M視蛋白基因之核苷酸序列，其中如果該患者具有一正常視蛋白基因及一變異體視蛋白基因，則該患者確診患有BED。於一較佳實施例中，該變異體視蛋白基因包括L或M視蛋白基因兩者任一者之胺基酸位置153處之白胺酸(L153)、位置171處之纈胺酸(V171)、位置174處之丙胺酸(A174)、位置178處之纈胺酸(V178)，及位置180處之丙胺酸(A180)(「LVAVA」)或胺基酸位置153處之白胺酸(L153)、位置171處之異白胺酸(I171)、位置174處之丙胺酸(A174)、位置178處之纈胺酸(V178)，及位置180處之丙胺酸(A180)(「LIAVA」)。於另一實施例中，第二個基因在位置153、171、174、178及 180胺基酸處具有甲硫胺酸、纈胺酸、纈胺酸、纈胺酸及丙胺酸之組合(「MVVVA」)。
本發明診斷方法涉及標準分子生物學方法之使用，於一個非限制性實施例中，包括聚合酶鏈反應(PCR)，以測定患者L：M視蛋白基因單體型。目前，有多種分子生物學方法可用於檢驗L及M視蛋白基因之DNA序列。例如，基因片段可利用聚合酶鏈反應(PCR)進行擴增。該等基因可如前述(Neitz等人，Vision Research 35：2395-2407,1995)方法加以分離或選擇性地擴增。
經擴增基因片段較佳地係經受下列可以提供有關DNA序列訊息的一或多個程序：
1)如前面所述(J.Neitz,M.Neitz與Grishok,supra,1995)，將PCR產物直接DNA定序。
2)進行限制消化分析(前述於J.Neitz,M.Neitz與Grishok，supra,1995)，
3)進行單股構形多形性(single strand conformation polymorphism)或其他類似程序。將該經擴增DNA片段在末端標記螢光或放射性標誌、變性成為單股形式，並以電泳將該等股分開。以該等股於電場中之遷移率為基礎，可推論出關於DNA序列之資訊。
於另一實施例中，本發明提供一種治療眼球長度相關病症之方法，該方法包括：檢測取自患者之生物樣本以確定該患者L：M視蛋白基因單體型；確定該患者眼睛L：M錐狀細胞比率；建立該單體型及該L：M錐狀細胞比率與經預測 等效球面屈光度的關聯性；如果該患者經預測等效球面屈光度為負屈光度，則提供給該患者包括隨波長變化之濾光片之治療裝置。於一個實施例中，該L：M視蛋白基因單體型為表1所列單體型1至13其中之一者。
如其整體內容全文係以引用的方式併入本文中之國際專利申請公開案第WO 2010/075319號中所述，視蛋白基因之遺傳變異會影響該視蛋白光感受體蛋白之吸光特性。因此，用於本發明方法中之隨波長變化之濾光片意欲過濾進入眼睛之前的光線，以調整變異體視蛋白光感受體蛋白有效吸收光譜。在具有較正常M光感受體蛋白吸收較少光線而係由變異體M視蛋白基因所引起之缺陷性M光感受體蛋白之患者中，該隨波長變化之濾光片可優先阻擋紅色光線。另一方面，在具有較正常L光感受體蛋白吸收較少光線而係由變異體L視蛋白基因所引起之缺陷性L光感受體蛋白之患者中，該隨波長變化之濾光片可優先阻擋綠色光線。
於一些實施例中，用於本發明方法之特定隨波長變化之濾光片係根據患者L：M視蛋白基因單體型加以選擇的，病患L：M視蛋白基因單體型可以確定特定的光感受體變異體及/或患者L：M錐狀細胞比率、可確定患者眼睛中所存在相對M光感受體之L光感受體數目。根據該特定的L：M視蛋白基因單體型及/或該L：M比率，可設計出用以阻擋及/或傳輸極其特殊的波長的濾光片以恢復該缺陷性光感受體蛋白之相對吸光特性。因此，本發明進一步根據患者之L：M視 蛋白基因單體型及/或L：M錐狀細胞比率，針對特殊患者特製治療裝置之方法。例如，如果該患者具有引起較具活性紅(M)錐狀細胞之視蛋白變異體，則該濾光片係設計成阻擋紅色光線；然而，如果患者具有引起較為活性綠(L)錐狀細胞之視蛋白變異體，則該濾光片係設計成阻擋綠色光線。
於一些實施例中，該治療裝置包括例如述於國際專利申請公開案第WO 2010/075319中之誘發模糊化透鏡。於一個實施例中，該裝置是一副包括誘發模糊化鏡片之眼鏡，其中該模糊情況係設計成會減小本文所示產生刺激眼球長度異常生長之訊號的視網膜中鄰近錐狀光感受體之間的相對活性。該等誘發模糊化透鏡係(例如)藉由下列之一或多者種方式引起模糊：在該等鏡片中的一片或兩片的表面具有微小凸起或凹入；該等鏡片中含有不同於鏡片材料之材料；該等鏡片中併有較高程度之像差；及在一或兩片鏡片表面上施加可以產生光散射、漫射及繞射性模糊之塗層或薄膜。
於又一實施例中，該治療裝置包括誘發模糊化隱形鏡片。該等誘發模糊化隱形鏡片可(例如)藉由下列之一或多者方式引起模糊：該等鏡片中含有不同於鏡片材料之材料；該等鏡片中併有較高程度之像差；提供從鏡片中心至鏡片底部具有漸近式負向矯正之一或兩片鏡片；及在一或兩片鏡片上施加可以產生光散射、漫射或繞射之塗層或薄膜。
於另一態樣中，本發明提供限制因曝露於顯示螢幕導致引入個體眼睛屈光不正之方法，包括令該個體配戴治療光學裝置，該治療光學裝置包括藉此限制引入該個體眼睛屈光不正之隨波長變化之濾光片，在顯示螢幕所發出紅色光線進入該個體眼睛之前優先被該濾光片阻擋。
於又一態樣中，本發明提供用以限制個體眼球長度相關病症發展之方法，包括令該個體配戴治療光學裝置，該治療光學裝置包括藉此限制該個體眼球長度相關病症發展之隨波長變化之濾光片，在顯示螢幕所發出紅色光線進入該個體的眼之前優先被該濾光片阻擋。於一個實施例中，該眼球長度相關病症包括近視。
該等方法可用以限制因過度曝露於從螢幕顯示器發出的紅色光線所導致對眼睛的傷害。於各種非限制性實施例中，該螢幕顯示器可為電腦監視器、平板監視器、電視螢幕、手持裝置螢幕、視訊遊戲螢幕、頭戴式顯示器螢幕及電影院螢幕。
如文中所用，「限制」意指以下中之一或多者：(a)降低引入個體眼睛屈光不正之發生率及/或降低待治療個體眼球長度相關病症發展之發生率；(b)減小個體眼睛屈光不正隨後發展之嚴重度及/或減小個體眼球長度相關病症隨後發展之嚴重度；及/或(c)限制或預防個體眼睛屈光不正之症狀特徵發展及/或眼球長度相關病症。
於該等其他態樣中每一者中，該治療光學裝置可進一步包括誘發模糊化鏡片，包括(但不限於)揭示於WO 2010/075319及如以上所揭示之彼等。於一個實施例中，該等誘發模糊化眼鏡包括(例如)如下列實例所述施用至眼鏡表面之全像散射片(holographic diffuser)。該全像散射片可例如用以在所預期的角度範圍內散佈源自顯示器之入射光射線產生輕微模糊且因此降低相鄰錐狀細胞間之活性差異。於該等實施例之任一實施例中，治療光學裝置可為包括(但不限於)眼鏡(glasses)/眼鏡(spectacles)及隱形眼鏡之任何適宜類型。
任何適宜之個體可以該等態樣進行治療，包括21歲或更年輕的孩童，較佳介於3至21歲、3至20歲、3至19歲，或3至18歲之間。在另一可與上述任一實施例組合之實施例中，其中該個體係易罹患諸如近視之眼球長度相關病症。該實施例包括治療處於如前述發明內容中任一項所述之風險之任何個體。於一個特定實施例中，如果該個體具有表1所列L：M視蛋白基因單體型，則該個體係易罹患眼球長度相關病症。
於一個實施例中，本發明提供可用於(例如)眼球長度相關病症診斷之套組。於一些實施例中，本發明套組包括一組對單體型具有專一性的寡核苷酸，以確定諸如表1所列之彼等L：M視蛋白基因單體型之有或無。例如，套組包括：用以擴增與本文所述單體型(諸如表1所列單體型之1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13)具有關聯性之外顯子3及4部分之一組引子對；可雜合至與本文所述單體型之外顯子3及4部分之一組探針；及/或微陣列，諸 如SNP晶片。熟習此項相關技術者參考配合本文所述單體型之外顯子3及4部分之序列可輕易地及簡單地設計出引子及探針。利用與配合本文所述單體型之外顯子3及4部分對應之本發明寡核苷酸亦可簡單地及輕易地設計出微陣列。或者，可使用質譜分析儀(例如，MassArrayTM儀器)利用特殊設計之PCR引子在已知的多型性位置處進行基因定型而後接著進行質譜分析進行分析。該技術適合於其遺傳基礎是吾人充分明瞭之諸如此處所述軸長病症之病況之診斷。MassArrayTM引子擴展程序可偵測到單一核苷酸層次的序列差異。PCR開始循環時係從一段SNP附近之短片段的基因組DNA開始擴增。此後，直接鏈合至鄰近SNP的引子會以單一鹼基進行延伸擴展。該引子會依賴模板序列進行延伸擴展，導致延伸擴展產物間之對偶基因專一性的質量差。該質量差利用MALDI TOF質譜分析儀可以在SNP對偶基因間造成區別。
於另一實施例中，本發明提供一種如本文實例所述之眼球長度相關病症之小鼠模式，其包括與近視具有關聯性之變異體綠(L)光色素蛋白質。本發明進一步提供一種可以表現變異體紅(M)及正常或變異體綠(L)光色素蛋白質之小鼠模式，其中變異體蛋白質具有與近視關聯性之胺基酸序列。該等小鼠可以例如一如本文所提供方法中所述獲得。已採用本文所述方法獲得該等小鼠，其中該方法之異型合子小鼠包括紅及綠光色素蛋白質。於一些實施例中，本發明小鼠模式可用以檢測眼球長度相關病症的介入，諸如藥 理學或遺傳學的介入。
於一些實施例中，本發明提供一種可以機器讀取之儲存媒介物，包括一組用以導致量測患者L：M錐狀細胞比率或L：M視蛋白基因單體型之診斷裝置的指令。於其他實施例中，本發明提供一種可以機器讀取之儲存媒介物，該媒介物包括用以導致處理器執行自動方法步驟，以建立患者L：M視蛋白基因單體型及L：M錐狀細胞比率關聯性，以決定經確認易罹患眼球長度相關病症之患者之適當預防性光學特性之適宜處方之指令。本文所用術語「可以電腦讀取儲存媒介體」包括磁碟、光碟、有機記憶體，及任何其他可藉由CPU讀取之消失性(例如，隨機存取記憶體(「RAM」))或非消失性(例如，只讀記憶體(「ROM」))大容量儲存系統。該可以電腦讀取媒介體包括相互配合或互連的可以電腦讀取媒介體，其僅僅存於處理系統上或分佈於可於該處理系統之本端或遠端之多個互連處理系統中。如本文所用，「診斷裝置」意指可實施L：M錐狀細胞比率量測或L：M視蛋白基因單體型測定，以實現本發明方法之裝置，包括(但不限於)微陣列讀取器或質譜分析儀。
明確言之，本文所引用之參考文獻於其提供補充本文所述彼等之例示性程序或其他細節程度上係以引用的方式併入。
熟習此項相關技術者根據本發明揭示內容明瞭可在不脫離本發明精神及範圍下明顯改變本文所揭示之實施例。本文所揭示所有實施例可根據本發明揭示內容在沒有進行不 適當實驗下製作並執行。本發明全範圍顯示於該揭示內容及其等效實施例中。本說明書不應視為過度地窄化本發明標題化保護之全範圍。
實例
下列實例(包括所完成的實驗及所得結果)僅為達說明之目的，而非視為用以限制本發明。
實例1 博恩霍姆眼病之突變體OPN1LW及OPN1MW基因
第一個經確認之高度近視基因座係座落在染色體Xq28，並命名為MYP1(M.Schwartz,M.Haim,D.Skarsholm,Clinical Genetics 38,281(1990年10月))。該表現型亦稱為博恩霍姆眼病(Bornholm Eye Disease；BED)，且為一種具有近視、散光及視神經變化之X-聯結錐狀細胞功能障礙症候群(T.L.Yong等人，Archives of Ophthalmology 122,897(2004年6月)；U.Radhakrishna等人，Investigative Ophthalmology & Visual Science supplement(摘要編號#3814)(2005年)；M.Michaelides等人，Ophthalmology 112,1448(2005年))。具有X-聯結錐狀細胞功能障礙症候群之BED的部分表現型具有異常的錐狀細胞網膜電圖(electroretinogram；ERG)。該等OPN1LW及OPN1MW基因座落在Xq28，且可編碼錐狀細胞光色素，該色素負責產生錐狀細胞ERG之最開始事件。
該等L及M錐狀細胞視蛋白基因經評估可作為BED表現型之候選者。Young等人(T.L.Young等人，Archives of Ophthalmology 122,897(2004年6月))描述兩種不相關之X-聯結近視/錐狀細胞功能障礙家族患有色盲，其係在原始BED(M.Schwartz,M.Haim,D.Skarsholm,Clinical Genetics 38,281(1990年10月))家族中錐狀細胞視蛋白基因陣列前兩個位置任一者缺少OPN1MW基因，而在Minnesota(MN)家族中缺少完整OPN1LW基因。居住在印度的第三個家族中，受影響男性(U.Radhakrishna等人，Investigative Ophthalmology & Visual Science supplement(摘要編號#3814)(2005年))具有正常之顏色視覺。將X-染色體視蛋白陣列之第一個基因以選擇性方式擴增且將源自MN、BED1及印度家族中受影響及未受影響男性之個別外顯子直接定序。該第一個基因之視蛋白基因下游亦以選擇性方式進行擴增，及將外顯子直接定序。以MN家族中所有受影響的男性而言，陣列中第一個位置處(大多數是5'-端)係編碼M視覺蛋白，該M視覺蛋白具有由外顯子3雙型態密碼子所編碼之具體限定胺基酸的獨特組合。此組合在胺基酸位置153處為白胺酸(L153)、位置171處為纈胺酸(V171)、位置174處為丙胺酸(A174)、位置178處為纈胺酸(V178)，及位置180處為丙胺酸(A180)，此後簡稱為「LVAVA」。該陣列中第二個基因係編碼此等位置處的胺基酸組合(「MVVVA」)，該等通常發現於不具有視覺異常之個體的M視蛋白中。
Young等人(T.L.Young等人，Archives of Ophthalmology 122,897(2004年6月))所報告的第二個不相關BED家族
(BED1)及印度家族(U.Radhakrishna等人，Investigative Ophthalmology & Visual Science supplement(摘要編號#3814)(2005年))之受影響成員亦被發現具有LVAVA組合，但是在L視蛋白。在此後兩種家族中，受影響男性的下游基因會編碼具有正常視覺個體中典型之變異體。BED家族中未受影響之男性並不具有LVAVA變異體。作為對照實驗之用，將源自未有嚴重視覺異常之男性的261個OPN1MW基因及320個OPN1LW定序。該等基因無法具體指出具有LVAVA組合。
發現5個另外家族(M.Michaelides等人，Ophthalmology 112,1448(2005年)；M.McClements,M.Neitz,A.Moore,D.M.Hunt,Invest Ophthalmol Vis Sci,ARVO E(2010年))中受影響男性及具有BED表現型之另一不相關個體具有LVAVA組合或類似之組合，其中異白胺酸係替代位置171處之纈胺酸(I171)。該組合命名為「LIAVA」，且於前文證實會致使成人的光感受體變成不具功能性(J.Carroll,M.Neitz,H.Hofer,J.Neitz,D.R.Williams,Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America 101,8461(2004年)；M.Neitz等人，Visual Neuroscience 21,205(2004年)；M.A.Crognale等人，Visual Neuroscience 21,197(2004年))。報告具有X-聯結錐狀細胞功能障礙症候群之第個7家族的受影響成員被發現L及M視蛋白兩者中均有位置203處以精胺酸置換半胱胺酸(C203R)之突變(M.Michaelides等人，Ophthalmology 112， 1448(2005年))，此突變已知是讓視蛋白變成不具功能性的突變(M.Michaelides等人，Ophthalmology 112,1448(2005年)；J.Winderickx等人，Nature Genetics 1,251(1992年)；J.Nathans等人，Science 245，831(1989年))。
利用標靶基因置換小鼠中BED視蛋白突變之錐狀細胞表現型
儘管前文經文獻證實，某些家族所發現的LIAVA及C203R突變會導致錐狀細胞光感受體失去功能，但是卻從未確定許多BED家族中所見的LVAVA胺基酸組合及其對錐狀細胞功能及活力之影響。具有以LVAVA編碼唯一表現之X-聯結錐狀細胞色素基因之個體具有錐狀細胞營養發育不全現象，此點說明錐狀細胞表現出該單體型功能異常且最終會退化。為了驗證與LVAVA具有關聯性之異常錐狀細胞的功能，建立小鼠細胞株，其中該小鼠M視蛋白基因之外顯子2至6係經含明確限定為LVAVA組合之人類L視蛋白基因之cDNA外顯子2至6置換。亦建立對照小鼠細胞株系，除了其具有明確限定組合LIAIS之外，X-染色體視蛋白基因置換之結構相同，此點常見於具有正常視覺之個體中。該等小鼠係利用L錐狀細胞絕緣刺激以ERG開-關進行檢測。相較於對照組小鼠，具有LVAVA突變之小鼠的ERG振幅減小，此與BED患者所發現的異常ERG一致(T.L.Young等人，Archives of Ophthalmology 122,897(2004年6月))。相較於對照組小鼠，LVAVA小鼠中最與光感受體功能具關聯性之要件(ERG-a-波)的振幅減半。
BED表現型的錐狀細胞比率及嚴重度
就患有LIAVA或C203R突變之個體而言，此兩者突變均會使錐狀細胞表現出不具功能性，留下吸收中波至長波波長的單一錐狀細胞，此點說明其色盲的原因。就具有LVAVA突變及色盲之個體而言，除了陣列前兩個基因之外所包括LVAVA視蛋白功能之錐形細胞係編碼同一視蛋白類型外，L係針對BED1家族，而M係針對MN家族。相比之下，於印度家族中，L錐狀細胞會表現出功能異常的LVAVA光色素，但正常M視蛋白則係表現在另一錐狀細胞子群中，且該家族中患有BED近視個體者具有正常顏色視覺。
通常地，X-染色體視蛋白基因陣列僅會表現前兩個基因。然而，該BED/X-聯結高度近視患者具有一個會造成錐狀細胞光感受體失去功能的X-聯結視蛋白基因及第二個正常基因。此該陣列之前兩個視蛋白基因每一者係以此兩者隨機穿插之方式表現在其錐狀細胞鑲嵌體。咸發現與BED/X-聯結高度近視具有關聯性的每一突變會產生更弱之視覺障礙(就LVAVA而言之是錐狀細胞營養發育不全現象)，或者在其個體視網膜所表現之唯一L/M視蛋白之情況下成人中L及M錐狀細胞功能完全缺乏者(就LIAVA及C203R而言之藍錐狀細胞全盲)。顯示挽救高度近視患者避免更弱視網膜表現型是錐狀細胞鑲嵌體中所存在的經表現正常X-染色體色素基因。然而，具有穿插性正常及突變錐狀細胞顯似乎是高度近視的原因。
正常群體中L：M錐狀細胞比率是具有廣泛差別變化。 LIAVA BED個體發現錐狀細胞比率具有類似變化(圖1)。明顯地，藉由反映出與BED具有關聯性突變之適應光學(AO)可以破壞錐狀細胞鑲嵌體，設法取得關於藉由比較鄰近錐狀細胞活力之銳聚焦高級圖像相關之可靠資訊且因而干擾正視化是最可能修補眼睛的能力。3位個體之成像顯示，錐狀細胞鑲嵌體的破壞與軸長及近視嚴重度具有關聯性之程度具有令人關注的圖解(圖1E)。
於LVAVA BED患者中，該突變體錐狀細胞具有功能性，但介於正常及突變體錐狀細胞間之反應差異大於兩正常錐狀細胞(一者位於圖像中銳聚焦暗光邊緣之光側及一者位於暗側)所呈現的反應。成人時期，包含具有LIAVA組合之視蛋白的錐狀細胞完全不具有功能性(J.Carroll,M.Neitz,H.Hofer,J.Neitz,D.R.Williams,Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 101,8461(2004年)；M.Neitz等人，Visual Neuroscience 21,205(2004年；M.A.Crognale等人，Visual Neuroscience 21,197(2004年)；但有證據顯示，其於孩童期會有某程度的功能(L.Mizrahi-Meissonnier,S.Merin,E.Banin,D.Sharon,Investigative Ophthalmology and Visual Science(2010年3月20日))。
本文首次確定近視形式(即博恩霍姆眼病)之完整病源學。
實例2 與近視相關之視蛋白突變及單體型
在具有正常顏色視覺的人類中，憑藉著不對等同源性重組作用產生的L及M視蛋白之胺基酸序列具有極大的變化(J.Nathans,T.P.Piantanida,R.L.Eddy,T.B.Shows,D.S.Hogness,Science 232,203(1986年)；M.Drummond-Borg,S.S.Deeb,A.G.Motulsky,Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 86,983(1989年)；B.C.Verrelli,S.A.Tishkoff,American Journal of Human Genetics 75,363(2004年))。例如，上述對照樣本中，320位個體中就有34種不同視蛋白序列，而261位個體中就有17種不同M視蛋白序列。在人類之中，L對M錐狀細胞之比率亦廣泛地呈現不同。例如，具有正常顏色視覺的高加索男性中，L：M錐狀細胞之比率為1.1：1至19：1，平均值為2.7：1(J.Carroll,M.Neitz,J.Neitz,Journal of Vision 2,531(2002年)；H.Hofer,J.Carroll,J.Neitz,M.Neitz,D.R.Williams,Journal of Neuroscience 25,9669(2005年10月))。
為了判定經偏離L：M錐狀細胞比率是否對於近視具有防護性，針對3種種族群組之平均軸長與平均L：M錐狀細胞比率繪圖。L：M錐狀細胞比率係以先前自述為高加索人(n=86)(H.Hofer,J.Carroll,J.Neitz,M.Neitz,D.R.Williams,Journal of Neuroscience 25,9669(2005年10月)；J.Carroll,C.McMahon,M.Neitz,J.Neitz,Journal of the Optical Scoiety of America A 17,499(2000年3月))及非洲人(n=28)(C.McMahon,J.Carroll,S.Awua,J.Neitz,M. Neitz,Journal of Vision 8,1(2008年))的男性從ERG及遺傳學估算而得。亦測得5位無關聯日本男性(n=5)樣本之L：M比率。相當於0.8L：1M平均比率的數值範圍為48.13% L至38% L錐狀細胞，平均值43.4% L錐狀細胞。即使就該小樣本而言，該等結果顯示高加索男性對日本男性而言，平均L：M錐狀細胞比率具有統計學上的意義(p<0.0001；Mann Whitney U)(圖2)。對於白種人、非洲裔美國人及亞洲人中已滿12歲之男孩而言，平均軸長數據係來自Twelker等人(J.D.Twelker等人，Optometry and Vision Science 86,918(2009年))。L：M錐狀細胞比率偏離是與軸長呈現強烈地負關聯性(R2=0.99)，及因而是與易罹患近視有關。
然後，評估會造成近視的候選者之OPN1LW及OPN1MW基因編碼序列之變化。336位自述是高加索男性(21歲或更大)個體均證實具有正常顏色視覺。在未接受睫狀肌麻痺下使用Zeiss IOL master量測軸長及角膜曲率，並利用後文方法中所述之公式計算其等效球面屈光度(SER)。針對每一個體，選擇性擴增及定序OPN1LW及OPN1MW基因之外顯子2、3及4，而判定出視蛋白基因單體型。利用OPN1LW及OPN1MW基因的密碼子65、111、116、153、171、178、180、230、233及236所編碼之胺基酸建立單體型。獲得303位個體的完整單體型。由外顯子2、3及4所編碼變異位置上之胺基酸組合來確立單體型。50%以上(或159位男性)是屬於該等13組單體型群組，每組的單體型至 少有3位個體(參見圖3A)。於該等13組單體型群組每一組中，兩種基因任一者之密碼子65、111、116、230或233或OPN1MW基因之密碼子236中均無變化。
於每一單體型中，咸預期個體之錐狀細胞比率會有所不同，且具有高度偏離L：M錐狀細胞比率之個體可避免遭受該單體型之近視遺傳作用。依照單體型中最可能患有近視之半數個體的平均SER計算出每一單體型之平均SER。每組中最可能患有近視之50%個體是以該等個體具有較接近相等之L：M錐狀細胞比率為前提，且更能精確地反映出每一單體型造成近視之潛在可能性。單體型排列方式是以會引起近視潛在可能性最小的編號1號排至具有最大潛在可能性的編號13號，而近視潛在可能性係從平均SER為-1增加至-9屈光度(圖3A)。利用單因子變異數分析測試單體型及等效球面光度(SER)之間的關聯性；其具有高度顯著關聯性(p<0.0001)。
利用閃爍光度ERG及個別化錐狀細胞光譜評量圖3A個體中11位個體之L：M錐狀細胞比率(J.Carroll,C.McMahon,M.Neitz,J.Neitz,Journal of the Optical Society of America A 17,499(2000年3月))。針對該等11位個體，每一位採用圖3A之單體型群組之平均SER及根據每一個體中按L錐狀細胞占L加M錐狀細胞之百分率比例而計算出經預測SER。例如，如果一個體具有單體型8(圖3A)，其近視潛在可能性為-4.5屈光度。假若該個體具有1：1錐狀細胞比率，咸預期其具有完全為屈光異常-4.5屈光度。然而，假若該個體 具有約100% L錐狀細胞，咸預期該個體幾乎是正視化。75% L錐狀細胞會落在介於1：1錐狀細胞比率(50% L)及100% L中間，咸預期具有單體型8及75% L錐狀細胞的個體會具有50% SER(或-4.5/2=-2.25屈光度)。
每一個體的SER與藉由經組合單體型及錐狀細胞比率數據所預測之SER相互比較(圖3B)。相關係數(R2)為0.86，此推論86%的SER係可藉由瞭解該樣本中每一個體的Xq28視蛋白基因座位單體型及L：M錐狀細胞比率而加以預測。L：M錐狀細胞比率亦可以係被X-聯結視蛋白基因陣列相關之遺傳變數編碼。
實例3 電動遊戲中紅色內容會造成屈光不正增加
電動遊戲中紅色內容促成近視結果的潛在可能性是以下列方式評估。從7位18歲個體測得基軸長量測值的基線，且其後每位個體以每2週為間隔每日玩電動遊戲1小時歷時2個月，玩電動遊戲時配戴專用護目鏡。該電動遊戲係為黑與白畫面，且在玩遊戲時，個體係透過護目鏡觀看電腦螢幕，其中右眼鏡片係透明的，如此L及M錐狀細胞幾乎係以平均方式被活化，而左眼鏡片係有色的，以致只有L而非M錐狀細胞被活化。繪製於圖4A之數據顯示觀看紅色電動遊戲之左眼相對於該等個體的對照右眼有明顯近視漂移的趨向線(p=0.0076)。相對於黑及白電動遊戲，曝露於紅色電動遊戲所增加的眼睛軸長相當於每年屈光不正增加1/3屈光度。
實例4 控制光線到達視網膜之光譜分佈之眼鏡可以預防近視
評估經改造眼鏡當孩童慣常配戴情況下影響眼睛軸長生長的能力。該研究眼鏡的兩片鏡片依照參與者驗光師確定針對每位個體得到最佳的校正。每副眼鏡其中一個鏡片是實驗鏡片，該鏡片是經過著色的，且有一施用於其表面上之全像散射片。該鏡片色彩可以消除掉紅光，而該散射片會將入射光線以超過0.5度角度散佈而呈現略為模糊現象，以減小鄰近錐狀細胞間的活性差異。每副眼鏡的另一鏡片則為對照鏡片，該鏡片係以可平均活化L及M錐狀細胞之中性濾光片著色，且係為了使雙眼均曝露於相同光強度下而選擇的。確定出每位個體的優勢眼，且在前3個月期間，所有個體的優勢眼均配戴實驗鏡片。3個月後，提供個體再參與研究的機會，而選擇再參與研究的個體於第二次3個月期間內，是在非優勢眼配戴實驗鏡片。
參與者開始配戴實驗眼鏡之前，先以Zeiss IOL Master測定雙眼之軸長，此在先前用以獲得孩童的精確及再現性量測值已建立，且孩童軸長之重複量測值間之標準偏差為±0.019(A.Carkeet,A.M.Saw,G.Gazzard,W.Tang,D.T.Tan,Optometry and Vision Science 81,829(2004年)；J.Gwiazda等人，Investigative Ophthalmology & Visual Science 44,1492(2003年))。繪製於圖4中每一軸長量測值是每隻眼睛量測20次數值的平均值。13位參與研究的個體之一般性基線特徵示於表2中。研究開始時，針對雙眼測 定等效球面屈光度(SER)，而在孩童配戴其改造眼鏡之日時測量每隻眼睛軸長。該等所示數值是每隻眼睛測量20次數值之平均值。最後一欄是指配戴實驗鏡片相對配戴對照鏡片的眼睛(OS左眼，OD右眼)。
所有參與者係以優勢眼為實驗眼而另一眼為內部對照組完成研究。再參與的7位參與者完成第二次研究，但實驗鏡片是配戴在非優勢眼上。配戴實驗鏡片相對對照鏡片的眼睛及因此列於表2中。開始時，藉由睫狀肌麻痺自動驗光儀測定等效球面屈光度(SER)，以決定個體對於該研究的資格，而其範圍為-1.00屈光度(最小值)至-8.50屈光度(最大值)。右眼(OD)基線軸長範圍為22.93至27.53毫米(mm)，而左眼(OS)則為23.08至27.84毫米(mm)。
軸長生長是用以評估實驗鏡片相對對照鏡片於3個月過程的效果之主要結果量測值。針對配戴實驗鏡片的眼睛量測20次及配戴對照鏡片的眼睛量測20次，確定軸長的相對生長。每20次試驗的生長曲線顯示實驗鏡片組與對照鏡片組有明顯差異(圖4B及C)。配戴實驗鏡片的眼睛生長曲線群集在基線周圍，其表示眼睛伸長率減小，但是配戴對照鏡片組的眼睛生長曲線則朝向正向生長發展，其表示該眼睛持續的延長。該20次試驗有16次是依循著該生長模式，其中實驗鏡片組具有較低生長率而對照鏡片組則持續生長。總言之，對照組及實驗組眼睛間之軸長的標準化差異係以配對雙樣本t檢定加以評估的。以群體而言，雙眼間生長的絕對差異在第30天前呈現統計學上的意義。以個別性而言，雙眼間生長的差異會在第30日至第75日呈現統計學上的意義。
配戴實驗鏡片相對照組鏡片的眼睛軸向伸長之速率亦加以評估(圖4D)。配戴實驗鏡片眼睛的平均軸長生長速率為0.063±0.33 μm/日(平均±SE)，而配戴對照鏡片眼睛之平均軸長生長速率為1.43±0.24 μm/日。另外，配戴實驗鏡片眼睛相配戴對照鏡片眼睛而言，在20次實驗中有16次軸向伸長速率減小。實驗組相對對照組所減小的總體生長速率在統計學上具有意義(p=0.0019，圖4D)。
平均而言，配戴實驗鏡片眼睛的生長相較於配戴對照鏡片眼睛者將近慢10倍。
方法
色盲測試：利用Nagel色盲檢查鏡及Richmond HRR 2004版色盲圖測試篩選參與試驗者存在有遺傳性紅-綠色盲。
L：M錐狀細胞比率之測定：採用閃爍測光術及先前所述遺傳學(H.Hofer,J.Carroll,J.Neitz,M.Neitz,D.R.Williams,Journal of Neuroscience 25,9669(2005年10月)；J.Carroll,C.McMahon,M.Neitz,J.Neitz,Journal of the Optical Society of America A 17,499(2000年3月))估算出L：M錐狀細胞比率。
適應性光學成像：利用先前所述之適應性光學(J.Carroll,M.Neitz,H.Hofer,J.Neitz,D.R.Williams,Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 101,8461(2004年)；J.Carroll等人，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 106,20948(2009年)；J.Carroll等人提交，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2010年))可獲得視網膜之影像。
軸長、角膜曲率及等效球面屈光度(spherical equivalent refraction；SER)：利用Zeiss IOL Master測定每一個體雙眼之軸長及角膜弧度，並利用從400位男性個體群組的實際SER、軸長(AL)與角膜曲率(CC)所得之線性迴歸導出的公式計算出經預測等效球面屈光度(SER)。該公式為：SER=-(AL＊2.03+0.94＊CC)+88.58，其中AL數值是每眼20次量測之平均值，而CC為兩種不同方法量測角膜曲率之平均值。量測係針對兩眼進行。
遺傳學分析：利用PureGene套組從全血或口腔黏膜細胞中分離出DNA。使用聚合酶鏈反應以選擇性地擴增該等OPN1LW及OPN1MW基因，而外顯子2、3及4係以如前所述(M.Neitz等人，Visual Neuroscience 21,205(2004年))直接加以定序。利用先前所述之分析法(M.Neitz,J.Neitz,Color Research & Application 26,S239(2001年))進行每一個體DNA樣本之即時定量PCR，以估算OPN1LW及OPN1MW基因之相對數量。
人類個體研究：所有人類個體研究係於IRB核准計畫書條件下在Wisconsin醫學院進行且遵循Helsinki聲明之原則。
敲入/敲除小鼠建構體。用人類L視蛋白cDNA設計用以置換X-染色體上之內源性小鼠OPN1MW基因之標靶載體。5'同源性片段是從核苷酸位置71,366,218延伸出長度11,917 bp，該同源性片段位於小鼠染色體之小鼠OPN1MW基因外顯子2的密碼子65之OPN1MW基因上游(此為2007年7月版之小鼠基因體組合的核苷酸位置71,378,135)。利用定點突變(快速調換Kit，Stratagene)改變小鼠密碼子58、62及65，以便編碼如對應人類OPN1LW密碼子之相同胺基酸。人類OPN1LW之胺基酸58及62沒有改變，但密碼子65會改變，而在吾等建構體，此密碼子是蘇胺酸(T65)。小鼠密碼子58從ACC變成GTC，小鼠密碼子62從CTT變成TTT，而小鼠密碼子65從GTT變成ACT。將源自質體hs7(M.Drummond-Borg,S.S.Deeb,A.G.Motulsky,Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 86,983(1989年))經過聚腺苷酸化訊號從密碼子延伸之人類片片(質體hs7之核苷酸1679加上hs7之多酶切點接頭之142鹼基對)以框架形式接合至該5'同源性片段。將兩側為lox P位點之PGK-NEO卡匣接合人類cDNA片段的下游，而其下游則接合小鼠X-染色體核苷酸71,389,460至71,392,250之3'同源性片段。該3'同源性片段係對應小鼠OPN1MW基因之內含子5之內的2823鹼基對片段。所有的載體係以直接定序全部的載體加以確認。創造出所用最終載體及敲入/敲除小鼠係由Ozgene有限公司完成的。將該等標靶建構體以電穿孔法送進至胚胎幹細胞內，及藉由南方雜交法篩選出抗新黴素細胞含有正確標靶構築體者，並以定序確認。將顯示生殖細胞已正確傳遞有標靶基因座的小鼠與Cre小鼠交配，以刪除掉PGK Neo卡匣。藉由PCR篩選動物中最終改變的基因座，且直接定序加以確認。在收到Ozgene所開創的小鼠時，每一小鼠的基因組DNA要經定序以確認正確標靶基因座的存在。
在標靶基因座的基因表現是被內源性小鼠調節DNA序列所控制，而經編碼視蛋白的N端是對應於小鼠外顯子1所編碼者。外顯子1所編碼的N端部分不同於人類，其中刪去胺基酸4至8，且如下7個其他位置處的序列不同：位置11處以蘇胺酸替代丙胺酸、位置13處以麩胺酸替代精胺酸、位置14處以榖胺醯胺替代組胺酸、位置15處以蘇胺酸替代脯胺酸、位置16處以白胺酸替代榖胺醯胺、位置18處以組胺 酸替代絲胺酸，及位置37處以離胺酸替代精胺酸。人類L視蛋白由外顯子2所編碼的位置65處、位置111處及位置116處胺基酸及由外顯子4所編碼的位置230處、位置233處及位置236處胺基酸會有變化。標靶基因座具體言之是指T65、I116、S116、I230、A233及M236。2種標靶基因座之樣式是依據外顯子3具體指定的胺基酸序列所建構。對應於黑猩猩L視蛋白所發現的序列之對照組基因座具體言之是指L153、I171、A174、I178、S180(LIAIS)，及研究的突變體具體言之是指L153、V171、A174、V178、A180(LVAVA)。
小鼠ERG：小鼠以酮胺/甲苯噻嗪麻醉，並於整個實驗過程中保持於暖臺上。將記錄電極置於角膜上，參照電極置於眼瞼下，且接地電極碰觸到舌頭。藉由脈衝寬度調變所控制之5種不同光強度(0.3 log強度步驟)，利用525 nm LED刺激進行ERG開-關(交替開30秒鐘及關30秒鐘)。該525 nm光線會產生由轉殖基因編碼之人類L錐狀細胞視蛋白而非內源性小鼠UV視蛋白所介導之反應。在其中桿狀細胞為飽和狀態的光線適應條件下進行記錄。
咸應明瞭，前述揭示內容係強調本發明一些特定實施例及針對其所有修改及變化係如隨附請求項所述之本發明精神及範圍內。
圖1.為相較於正常對照組(A)，具有LIAVA變異體(B、C、D)參與者之錐狀鑲嵌體之平均性適應光學視網膜圖 像。針對B、C及D所示個體所表現LIAVA變異體之錐狀細胞，相較於正常錐狀細胞而言，具有低反射比且係以該鑲嵌體之黑暗區域呈現。表現LIAVA變異體之錐狀細胞比率的變化性極大。B、C及D具有低、中及高比例之表現近視遺傳變異體之錐狀細胞係與軸長(E)及屈光不正之具有關聯性。
圖2.不同種族之軸長及錐狀細胞比率間之關係。跨種族之L：M錐狀細胞比率及軸長(及近視發生率)之間存有高度正相關。
圖3.(A)從159位男性所得13種不同L/M光色素單體型罹患近視潛在可能性，以近視潛在可能性的漸增順序排列。每一單體型之個體數目示於右邊。單體型命名係使用單字母胺基酸代碼：M=甲硫胺酸，I=異白胺酸；S=絲胺酸，V=纈胺酸，A=丙胺酸，及L=白胺酸。平均SER是指平均等效球面屈光度，其係針對每一單體型最可能患有近視的半數受試者計算所得(±1 SEM)。(B)針對對應於(A)所述單體型的11位受試者之經預測等效球面屈光度與所觀察到等效球面屈光度(SER)。預估每一受試者L：M錐狀細胞比率，並以L加上M錐狀細胞中為L錐狀細胞之百分比方式表示。
圖4.(A)每日曝露於紅色光線2小時所產生的近視漂移。實驗步驟開始前，測定每一受試者的軸長。隨後，每一受試者每日玩黑及白視訊遊戲2小時，玩遊戲當時右眼配戴未著色護目鏡片，而左眼配戴可致使L錐狀細胞激活遠多於M錐狀細胞之護目鏡片。(B)將配戴實驗鏡片的眼睛測量 20次的標準化軸長與時間建立函數關係及(C)針對作為每一實驗眼睛對照組之配對眼睛的20次量測標準化軸長與時間建立函數關係。包括誤差棒在內的黑線表示所有眼睛的平均值(誤差棒±2 SEM)。該等實驗鏡片明顯地減小近視孩童之眼球生長速率。(D)配戴實驗鏡片之眼睛之生長速率如右側，及配戴對照鏡片之眼睛者如左側。

Claims (11)

  1. 一種用以確定患者近視潛在可能性之方法，該方法包括：a)檢測取自患者之生物樣本，以確定該患者L：M視蛋白基因單體型；及b)當該L：M視蛋白基因單體型係選自於由下列組成之群組時，建立該單體型與增加之近視潛在可能性之關聯性：(i)(A)L視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處及位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處及位置178處之纈胺酸、及位置180處之丙胺酸；(ii)(A)L視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處及位置178處之纈胺酸、及位置180處之丙胺酸；(iii)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處及位置178處之纈胺酸、及位置180處之丙胺酸；(iv)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之丙胺酸；(v)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之丙胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之丙胺酸；(vi)(A)L視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之丙胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之丙胺酸；(vii)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之白胺酸或甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之丙胺酸；(viii)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之丙胺酸；(ix)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之異白胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之纈胺酸、及位置180處之丙胺酸；(x)(A)L視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之纈胺酸、位置180處之丙胺酸、及位置236處之纈胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之丙胺酸；(xi)(A)L視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之纈胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之纈胺酸、及位置180處之丙胺酸；(xii)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之絲胺酸；及(xiii)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之丙胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之白胺酸或甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之丙胺酸。
  2. 一種用以確定患者對眼球長度相關病症之易感性之方法，該方法包括：a)檢測取自患者之生物樣本，以確定該患者L：M視蛋白基因單體型；及b)當該L：M視蛋白基因單體型係選自於由下列組成之群組時，建立該單體型與對眼球長度相關病症增加之易感性之關聯性：(i)(A)L視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處及位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處及位置178處之纈胺酸、及位置180處之丙胺酸；(ii)(A)L視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處及位置178處之纈胺酸、及位置180處之丙胺酸；(iii)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處及位置178處之纈胺酸、及位置180處之丙胺酸；(iv)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之丙胺酸；(v)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之丙胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之丙胺酸；(vi)(A)L視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之丙胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之丙胺酸；(vii)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之白胺酸或甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之丙胺酸；(viii)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之丙胺酸；(ix)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之異白胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之纈胺酸、及位置180處之丙胺酸；(x)(A)L視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之纈胺酸、位置180處之丙胺酸、及位置236處之纈胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之丙胺酸；(xi)(A)L視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之纈胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之纈胺酸、及位置180處之丙胺酸；(xii)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之絲胺酸；及(xiii)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之丙胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之白胺酸或甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之丙胺酸。
  3. 如請求項1或2之方法，其進一步包括：建立該L：M視蛋白基因單體型與如圖3所示之等效球面屈光度之關聯性。
  4. 如請求項2之方法，其中該眼球長度相關病症為近視。
  5. 一種用於治療其等效球面屈光度為負屈光度的患者之眼球長度相關病症的治療裝置，其中該裝置包含隨波長變化之濾光片，且其中該患者之等效球面負屈光度係藉由下列步驟而確定：a)檢測取自患者之生物樣本，以確定該患者L：M視蛋白基因單體型，其中該L：M視蛋白基因單體型係選自於由下列組成之群組：(i)(A)L視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處及位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處及位置178處之纈胺酸、及位置180處之丙胺酸；(ii)(A)L視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處及位置178處之纈胺酸、及位置180處之丙胺酸；(iii)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處及位置178處之纈胺酸、及位置180處之丙胺酸；(iv)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之丙胺酸；(v)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之丙胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之丙胺酸；(vi)(A)L視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之丙胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之丙胺酸；(vii)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之白胺酸或甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之丙胺酸；(viii)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之丙胺酸；(ix)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之異白胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之纈胺酸、及位置180處之丙胺酸；(x)(A)L視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之纈胺酸、位置180處之丙胺酸、及位置236處之纈胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之丙胺酸；(xi)(A)L視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之纈胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之纈胺酸、及位置180處之丙胺酸；(xii)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之絲胺酸；及(xiii)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之丙胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之白胺酸或甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之丙胺酸；b)建立該單體型與如圖3A所示之等效球面負屈光度之關聯性。
  6. 如請求項5之治療裝置，其中該隨波長變化之濾光片優先阻擋紅色光線。
  7. 如請求項6之治療裝置，其中該隨波長變化之濾光片在從顯示螢幕發出之紅色光線進入該個體眼睛之前就優先阻擋該紅色光線，藉此限制該個體眼睛屈光不正之引入。
  8. 如請求項6之治療裝置，其中該隨波長變化之濾光片在從顯示螢幕發出的紅色光線進入該個體眼睛之前就優先阻擋該紅色光線，藉此限制該個體眼球長度相關病症之發展。
  9. 如請求項5至8中任一項之治療裝置，其中該治療裝置係選自包含誘發模糊化鏡片及誘發模糊化隱形鏡片之一副眼鏡。
  10. 一種套組，其係用於判定至少一種選自於由下列組成之群組之L：M視蛋白基因單體型：(i)(A)L視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處及位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處及位置178處之纈胺酸、及位置180處之丙胺酸；(ii)(A)L視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處及位置178處之纈胺酸、及位置180處之丙胺酸；(iii)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處及位置178處之纈胺酸、及位置180處之丙胺酸；(iv)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之丙胺酸；(v)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之丙胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之丙胺酸；(vi)(A)L視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之丙胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之丙胺酸；(vii)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之白胺酸或甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之丙胺酸；(viii)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之丙胺酸；(ix)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之異白胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之纈胺酸、及位置180處之丙胺酸；(x)(A)L視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之纈胺酸、位置180處之丙胺酸、及位置236處之纈胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之丙胺酸；(xi)(A)L視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之纈胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之纈胺酸、及位置180處之丙胺酸；(xii)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之絲胺酸；及(xiii)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之丙胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之白胺酸或甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之丙胺酸；其中該套組包含：a)一或多組用於擴增下列核酸之引子對：(i)編碼L視蛋白153處胺基酸之核酸；(ii)編碼L視蛋白171處胺基酸之核酸；(iii)編碼L視蛋白178處胺基酸之核酸；(iv)編碼L視蛋白180處胺基酸之核酸；及(v)編碼L視蛋白236處胺基酸之核酸；及b)一或多組用於擴增下列核酸之引子對：(vi)編碼M視蛋白153處胺基酸之核酸；(vii)編碼M視蛋白171處胺基酸之核酸；(viii)編碼M視蛋白178處胺基酸之核酸；及(ix)編碼M視蛋白180處胺基酸之核酸。
  11. 一種生產眼球長度相關病症的小鼠模式之方法，其包含：以選自於由下列組成之群組之L：M視蛋白基因單體型之一者置換該小鼠的OPN1MW基因之一個對偶基因：(i)(A)L視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處及位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處及位置178處之纈胺酸、及位置180處之丙胺酸；(ii)(A)L視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處及位置178處之纈胺酸、及位置180處之丙胺酸；(iii)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處及位置178處之纈胺酸、及位置180處之丙胺酸；(iv)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之丙胺酸；(v)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之丙胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之丙胺酸；(vi)(A)L視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之丙胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之丙胺酸；(vii)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之白胺酸或甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之丙胺酸；(viii)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之丙胺酸；(ix)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之異白胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之纈胺酸、及位置180處之丙胺酸；(x)(A)L視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之纈胺酸、位置180處之丙胺酸、及位置236處之纈胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之丙胺酸；(xi)(A)L視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之纈胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之纈胺酸、及位置180處之丙胺酸；(xii)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之絲胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之絲胺酸；及(xiii)(A)L視蛋白：位置153處之白胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、位置180處之丙胺酸、及位置236處之甲硫胺酸；及(B)M視蛋白：位置153處之白胺酸或甲硫胺酸、位置171處之纈胺酸、位置178處之異白胺酸、及位置180處之丙胺酸。
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