CN103314116A - 用于诊断和治疗眼长度相关病症的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于诊断眼长度相关病症(包括近视)的方法。本发明也提供用于治疗并限制眼长度相关病症(包括近视)的方法。此外，本发明提供与眼长度相关病症(包括近视和博恩霍姆眼病)相关联的某些单元型。

Description

用于诊断和治疗眼长度相关病症的方法
交叉引用
本申请要求2011年1月14日提交的美国临时专利申请系列号61/432984的优先权，所述文献通过引用的方式完整并入本文。
美国政府资助声明
本项工作由国家健康研究基金R01EY09620、P30EY01931和P30EY01730支持。美国政府享有本发明中的某些权利。
技术领域
本发明涉及用于检测和治疗眼长度相关病症(包括近视)的方法。此外，本发明涉及与眼长度相关病症相关联的某些单元型。
背景技术
在称作正视化的过程中，眼长度的增长受视觉经验调节以匹配眼光学并且补偿角膜/晶状体曲率和度数的遗传性变异。高锐度明视并且因此引导正视化的信号由长波长(L)和中等波长(M)易感性视锥光受体中存在的感光色素中的光吸收引发。表征模糊与精确对焦图像的视网膜图像中亮和暗样式的变化由协调的平面护目镜(中性的)光学的正确长度达到时终止眼增长的生物过程监督。然而，在近视个体中，相对于总体眼尺寸的眼的相对轴长度在发育期间继续增加，超过了提供远处物体的次最佳对焦的长度，导致日益明显的近视。
近视的发生率在世界许多区域正以惊人的速度增长。直至最近，认为在儿童期间过多阅读是与近视发生关联的唯一可确定性环境或行为因素，不过疑似存在遗传因素。限制阅读(并鼓励更多户外运动)目前是用于预防儿童中眼过度变长的唯一实用技术，并且校正透镜(包括眼镜和隐形眼镜)代表用于缓解眼长度相关病症(包括近视)的主要手段。尽管这些措施在光学上校正与眼长度相关病症相关联的屈光不正，它们并不解决眼长度过度增长的基础性病因。
因此，仍需要用于检测对眼长度相关病症的易感性的方法，和用于这类个体的会预防眼过度变长的疗法。
发明概述
本发明提供一种用于确定患者患近视的可能性的方法，所述方法包括：检测从该患者获得的生物样品以确定所述患者的L:M视蛋白基因单元型；以及使所述单元型与预测的等效球镜屈光（spherical equivalentrefraction）相关联。在另一个方面，该方法还包括步骤：确定患者眼中的L:M视锥比；以及使L:M视蛋白基因单元型和L:M视锥比与预测的等效球镜屈光相关联。
本发明也提供一种用于诊断患者对眼长度相关病症的易感性的方法，所述方法包括检测从该患者获得的生物样品以确定所述患者的L:M视蛋白基因单元型；并且使所述单元型与预测的等效球镜屈光相关联；其中如果预测的等效球镜屈光不正(以屈光度计量)具有负度数，则该患者易感（susceptible to）眼长度相关病症。在一个方面，该方法还包括步骤：确定患者眼中的L:M视锥比；并且使L:M视蛋白基因单元型和L:M视锥比与预测的等效球镜屈光相关联。
本发明还提供一种用于诊断患者对眼长度相关病症的易感性的方法，所述方法包括对从患者获得的生物样品检测由该患者的L视蛋白基因或M视蛋白基因编码的特定氨基酸组合，其中如果表1中所示的氨基酸组合之一存在，则该患者易感眼长度相关病症。
此外，本发明提供一种用于治疗眼长度相关病症的方法，所述方法包括：检测从该患者获得的生物样品以确定所述患者的L:M视蛋白基因单元型；确定该患者眼中的L:M视锥比，使所述单元型和所述L:M视锥比与预测的等效球镜屈光相关联；如果该患者的预测等效球镜屈光不正具有负度数，则为该患者提供包含波长依赖性滤光片的治疗装置。
在一个方面，由所述波长依赖性滤光片过滤的波长基于所述患者的L:M视蛋白基因单元型和L:M视锥比来选择。
在另一个方面，在本发明方法中所用的治疗装置是一副包含致模糊透镜的眼镜。在某些方面，这种致模糊透镜通过以下一项或多项引起模糊：在透镜的一个或两个中的小隆起物或凹陷；在所述透镜内部包含与透镜材料不同的材料；在所述透镜中并入更高水平的像差；通过一个或两个透镜提供相邻视锥光受体的活动之间增加的相关性；并且将涂层或薄膜施加至所述透镜的一个或两个表面以产生漫射模糊或衍射模糊。
在又一个方面，在本发明方法中所用的治疗装置包括致模糊隐形眼镜。在某些方面，这种致模糊隐形眼镜通过以下一项或多项引起模糊：在所述透镜内部包含与透镜材料不同的材料；在所述透镜中并入更高水平的像差；和施加至所述透镜的一个或两个表面的通过漫射、衍射或光散射产生模糊的涂层或薄膜。
在某些方面，在本发明方法中鉴定的L:M视蛋白基因单元型是如表1中所示的单元型1至13之一。
发明也提供一种用于确定患者对眼长度相关病症的易感性的微阵列，其包含一组能够鉴定如表1中所示的单元型1至13至少之一的等位基因特异性寡核苷酸。
本发明还提供了用于确定患者是否易感眼长度相关病症的试剂盒。在一个方面，本发明的试剂盒包含：可以鉴定如表1中所示的单元型1至13至少之一的至少一对寡核苷酸；和使用说明书。在另一个方面，本发明的试剂盒包含一种用于检测如表1中所示的单元型1至13至少之一的测定法。
在另一个方面，本发明提供一种用于限制在受试者的眼中引入因暴露于显示器引起的屈光不正的方法，所述方法包括该受试者佩戴包含波长依赖性滤光片的治疗性光学装置，所述波长依赖性滤光片能够在从所述显示器发射的红光进入所述受试者眼之前偏好地阻断所述红光，因而限制在所述受试者的眼中引入屈光不正。
在又一个方面，本发明提供一种用于限制眼长度相关病症在受试者中形成的方法，所述方法包括该受试者佩戴包含波长依赖性滤光片的治疗性光学装置，所述波长依赖性滤光片能够在从所述显示器发射的红光进入所述受试者眼之前偏好地阻断所述红光，因而限制眼长度相关病症在所述受试者中形成。在一个实施方案中，眼长度相关病症包括近视。
本发明的具体的优选实施方案将从某些优选实施方案的以下更详细描述和权利要求书显而易见。
附图简述
图1.与正常对照(A)相比，具有LIAVA变体(B、C、D)的参与者的视锥镶嵌模式的平均化适应性光学视网膜图像。对于B、C和D中所显示的受试者，与正常视锥相比，表达LIAVA变体的视锥具有低反射比并且在镶嵌模式中显示为暗区域。在表达LIAVA变体的视锥的比例方面存在巨大变异性。B、C和D具有低、中等和高比例表达近视遗传变体的视锥，所述近视遗传变体与轴长度(E)并且也与屈光不正相关联。
图2.不同人种群体的轴长度和视锥比之间的关联。在人种群体之间存在L:M视锥比和轴长度(和近视发生率)之间的高度正相关。
图3.(A)来自159位男性的13种不同L/M感光色素单元型的近视可能性，以渐增近视可能性的顺序排列。在右侧给出具有每种单元型的个体的数目。单元型命名使用单字母氨基酸代码：M=甲硫氨酸，I=异亮氨酸；S=丝氨酸，V=缬氨酸，A=丙氨酸，和L=亮氨酸。平均SER是对于每种单元型从最近视的半数受试者中计算的平均等效球镜屈光，±1SEM。(B)11位受试者的预测与观察的等效球镜屈光(SER)，所述受试者具有与(A)中描述的那些相对应的单元型。对每位受试者比估计L:M锥并且表述为L视锥外加作为L视锥的M视锥的百分比。
图4.(A)由每日暴露于红光2小时产生的近视漂移。在实验方法开始之前测量每位受试者的轴长度。随后，每位受试者每日玩黑白色视屏游戏2小时，同时佩戴其中右侧透镜未染色并且左侧透镜染色从而L视锥比M视锥更多活化的护目镜。对于(B)20只佩戴实验透镜的眼和(C)对于20只充当每只实验眼的对照的跟踪眼，随时间变化而变化的归一化轴长度量值带有误差线的黑线代表全部眼的平均值(误差线±2SEM)。实验透镜显著降低近视儿童的眼变长速率。(D)佩戴实验透镜的眼的变长速率是相对于左侧而言，并且对于佩戴对照透镜的眼是相对于右侧而言的。
发明详述
本文中显示的具体内容是举例性的并且目的在于仅示意性讨论本发明的优选实施方案并且出于以下原因呈现：提供据信是本发明多种实施方案的原理和构思方面的最有用和容易理解的描述。在这方面，不试图以为基本理解本发明所需要的更多细节显示本发明的结构细节，附图和/或实例中采用的描述使得本领域技术人员显而易见在实践中可以怎样实现本发明的几种形式。
除非在以下实例中清晰且毫不含混地修改或当该含义的应用使任何结构毫无意义或基本上毫无意义时，否则以下定义和解释意指并且意在任何未来构造中起到主导作用。在其中术语的结构将使其毫无意义或基本上毫无意义的情况下，该定义应当取自韦氏词典（Webster'sDictionary），第3版或本领域技术人员已知的词典，如生物化学和分子生物学牛津词典（Oxford Dictionary of Biochemistry and MolecularBiology）(Anthony Smith编著，Oxford University Press,Oxford,2004)。
如本文所用并且除非另外说明，否则术语“一个”和“一种”意指“一”、“至少一”或“一或多”。除非上下文所要求，所用的单数术语应当包括复数并且复数术语应当包括单数。
在某些实施方案中，本发明提供多种方法，所述方法可以用来确定用于眼长度病症的预防性疗法的益处并且用来对患者确定预防性光学装置的特征的适宜规定，其中所述患者经鉴定为对眼长度相关病症具有易感性。如本文中讨论，这类预防性光学装置包括可以防止眼长度变长的光谱特征和/或弥散性能，其中如果放任不加控制，则所述眼长度变长将导致眼长度相关病症。
在一个实施方案中，本发明提供一种用于诊断患者对眼长度相关病症的易感性的方法，所述方法包括检测从该患者获得的生物样品以确定所述患者的L:M视蛋白基因单元型；并且使所述单元型与预测的等效球镜屈光相关联；其中如果所述预测的等效球镜屈光是负屈光度，则该患者易感眼长度相关病症。
如本文所用，术语“使…相关联”指以下步骤：使用关于患者视锥比和视蛋白单元型的信息组合以确定患者对如本文所示并讨论的眼长度相关病症的易感性。
如本文所用，短语“眼长度相关病症”包括但不限于近视。
在一个实施方案中，通过鉴定患者DNA的核苷酸序列以确定该患者的Xq28视蛋白基因座单元型，确定L:M视蛋白基因单元型。可以通过鉴定OPN1LW和OPN1MW基因的外显子2、3和4的核苷酸序列，确定这种单元型。如本文中讨论，这种单元型由OPN1LW和OPN1MW基因的密码子65、111、116、153、171、178、180、230、233和236编码的氨基酸产生。在一个具体实施方案中，这种单元型由外显子3中的密码子153、171、178和180以及外显子4中的密码子236编码的氨基酸决定。在一个优选实施方案中，L:M视蛋白基因单元型是表1中显示的13种单元型之一，这些单元型在本文中首次显示与近视相关联(见实施例和图3A)。因此，如果患者具有表1中鉴定的13种单元型之一，则诊断该患者为易感眼长度相关病症。具体而言，诊断具有表1中所示单元型之一的患者为易感近视。在一个实施方案中，如果在患者中鉴定到表1中所示的与L-视蛋白基因相关联的变体氨基酸组合之一，则诊断该患者为易感近视。在另一个实施方案中，如果在患者中鉴定到表1中所示的与M-视蛋白基因基因相关联的变体氨基酸组合之一，则诊断该患者为易感近视。
表1
近视单元型
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于诊断患者对眼长度相关病症的易感性的方法，所述方法包括检测从该患者获得的生物样品以确定所述患者的L:M视蛋白基因单元型；确定该患者眼中的L:M视锥比；并且使L:M视蛋白基因单元型和L:M视锥比与预测的等效球镜屈光相关联；其中如果预测的等效球镜屈光不正是负度数(以屈光度为单位)，则患者易感眼长度相关病症。
可以使用本领域技术人员已知的方法确定L:M视锥比。例如，适应性光学视网膜成像法可以如本文所述那样使用，或可以使用视网膜电图(ERG)(如闪烁量光ERG)和个体化视锥谱。L:M视锥比测量也可以涉及遗传学，例如，如Neitz和Neitz,J.Vis.2:531-42,2002中所述那样。测量L:M视锥比的另一个非限制性例子包括宽域彩色焦距ERG，如Kuchenbecker等人,Vis.Neurosci.25(3):301-6,2008中所述。测量L:M视锥比的另一个非限制性例子的另一个非限制性例包括使用心理物理异色闪烁光度法测量被察觉到具有最小闪烁的红光对绿光比率，如Gunther和Dobkins Vision Research42:1367-1378,2002中所述。
在一个实施方案中，本发明提供一种用于确定患者的近视可能性的方法，所述方法包括：检测从该患者获得的生物样品以确定该患者的L:M视蛋白基因单元型。
如本文所用，术语“近视可能性”指与L:M视蛋白单元型相关的预测等效球镜屈光，其与患者具有或可能具有的预测近视程度相关联。具体而言，近视可能性指基于患者的特定L:M视蛋白基因单元型(例如，如图3A中所显示)所预测的某个等效球镜屈光。
在一个具体实施方案中，近视可能性可以更具体地通过以下方式确定：测量患者的L:M视锥比并且使该比率与针对特定L:M视蛋白基因单元型所预测的等效球镜屈光相关联。例如，如下文实例中所讨论，可以对具有某种L:M视蛋白单元型(如表1中显示的一种单元型)的患者确定L:M视锥比。确定L:M视锥比，并且进行计算以获得更具体的预测近视可能性。例如，如果某人具有单元型8(图3A)，则其近视可能性是-4.5屈光度。如此人具有1:1视锥比，则预期他将具有屈光不正的全-4.5屈光度。然而，如果他具有几乎100%L视锥，则预期他会是几乎屈光正常的。75%L视锥落在1:1视锥比(50%L)和100%L之间中间，因此预测具有单元型8和75%L视锥的人将具有50%的SER(或-4.5/2=-2.25屈光度)。
如本文所用，短语“对眼长度相关病症的易感性”指当某种L:M视蛋白基因单元型存在时形成眼长度相关病症(如近视)的高度可能性。在一个实施方案中，如果表1中所示的单元型之一存在，则认为一位患者易感眼长度相关病症，其中所述单元型以渐增近视可能性的顺序列出。
在如本文所述鉴定出易感眼长度相关病症和/或具有与负屈光度相关联的近视可能性的患者后，眼护理提供者可以开具治疗方案和/或建议意在治疗或降低患者近视可能性的某些行为。例如，患者可以用治疗装置(如本文所述，例如)治疗或给予药理学介入治疗。额外或替代这类治疗，可以告知患者限制暴露于红光或绿光(取决于患者的具体L:M变体)、在幼龄限制阅读并且花费更多时间进行户外活动。
如本文所用的术语“生物样品”包括但不限于血液、唾液、来自口颊拭子的细胞、皮肤活组织检查样品、羊水、各种其他组织等。从生物样品纯化或部分纯化核酸以便用于诊断测定法中的方法是本领域熟知的。核酸可以例如是基因组DNA、RNA或cDNA。可以例如使用QIAampDNA Blood Maxi Kits(Qiagen,Valencia,CA)从外周血白细胞分离基因组DNA。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于诊断患者中博恩霍姆眼病(BED)的方法，所述方法包括从该患者获得生物样品和鉴定患者的L视蛋白基因和M视蛋白基因的核苷酸序列，其中如果该患者具有一个正常视蛋白基因和一个变体视蛋白基因，则该患者诊断为患有BED。在一个优选实施方案中，这种变体视蛋白基因包含在L视蛋白基因或M视蛋白基因中在氨基酸位置153(L153)处的亮氨酸，在位置171(V171)处的缬氨酸、在174(A174)处的丙氨酸，在178(V178)处的缬氨酸和在180(A180)处的丙氨酸(“LVAVA”)或者在氨基酸位置153(L153)处的亮氨酸、在位置171(I171)处的异亮氨酸、在174(A174)处的丙氨酸、在178(V178)处的缬氨酸和在180(A180)(“LIAVA”)处的丙氨酸。在另一个实施方案中，第二基因具有在氨基酸位置153、171、174、178、和180处甲硫氨酸、缬氨酸、缬氨酸、缬氨酸和丙氨酸的组合(“MVVVA”)。
本发明的诊断方法涉及使用标准分子生物学方法，包括在一个非限制性实施方案中使用聚合酶链反应(PCR)，以确定患者的L:M视蛋白基因单元型。目前存在可用的多种分子生物学方法，这些方法允许检验L视蛋白基因和M视蛋白基因的DNA序列。例如，可以使用聚合酶链反应(PCR)扩增基因片段。所述基因可以如先前所述那样单独并选择性地扩增(Neitz等人,Vision Research35:2395-2407,1995)。
扩增的基因片段将优选地经历提供关于DNA序列信息的一种或多种以下方法：
1)如先前所描述，PCR产物的直接DNA测序(J.Neitz、M.Neitz和Grishok，上文，1995)。
2)限制酶切消化分析(先前在J.Neitz、M.Neitz和Grishok，上文，1995中描述)。
3)单链构象多态性或其他相似方法。将扩增的DNA片段以荧光或放射方式标记，变性成单链，并且将链电泳分离。基于链在电场中的迁移，可以推导关于DNA序列的信息。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗眼长度相关病症的方法，所述方法包括：检测从患者获得的生物样品以确定所述患者的L:M视蛋白基因单元型；确定该患者眼中的L:M视锥比，使所述单元型和所述L:M视锥比与预测的等效球镜屈光相关联；如果患者的预测等效球镜屈光是负屈光度，则为该患者提供包含波长依赖性滤光片的治疗装置。在一个实施方案中，L:M视蛋白基因单元型是如表1中所示的单元型1至13之一。
如国际专利申请公开号WO2010/075319中讨论，所述专利的完整内容是因而通过引用的方式完整并入，视蛋白基因中的遗传性变异影响视蛋白光受体蛋白的吸收特征。因此，本发明方法中所用的波长依赖性滤光片意在光进入眼中之前过滤光，以便调节变体视蛋白光受体蛋白的有效吸收光谱。在具有由变体M-视蛋白基因引起的比正常M光受体蛋白吸收更少光的缺陷性M光受体蛋白的患者中，这种波长依赖性滤光片可以偏好地阻断红光。在另一方面，在具有由变体M-视蛋白基因引起的比正常L光受体蛋白吸收更少光的缺陷性L光受体蛋白的患者中，这种波长依赖性滤光片可以偏好地阻断绿光。
在某些实施方案中，可以基于患者的L:M视蛋白基因单元型(其确定特定的光受体变体)和/或患者的L:M视锥比(其确定患者眼中存在的L光受体相对于M光受体的数目)选择本发明方法中所用的具体波长依赖性滤光片。基于特定的L:M视蛋白基因单元型和/或L:M比率，可以将滤光片设计成阻断和/或传播非常特异的波长以恢复缺陷性光受体蛋白的相对吸收特征。因此，本发明还提供了基于特定患者的L:M视蛋白基因单元型和/或L:M视锥比为该患者定制治疗装置的方法。例如，如果该患者具有与更活跃的红色(M)视锥相关联的视蛋白变体，可以将滤光片设计成阻断红光；而如果该患者具有与更活跃的绿色(L)视锥相关联的视蛋白变体，可以将滤光片设计成阻断绿光。
在某些实施方案中，该治疗装置包含致模糊透镜，例如，如国际专利申请公开号WO2010/075319中所述。在一个实施方案中，该装置是一副包含致模糊透镜的眼镜，其中将模糊设计成减少视网膜中相邻视锥光受体之间的相对活动，其中已经在本文中显示所述相对活动产生刺激眼在长度方面异常增长的信号。可以制得致模糊透镜以便例如通过以下一项或多项引起模糊：在透镜的一个或两个中的小隆起物或凹陷；在所述透镜内部包含与透镜材料不同的材料；在所述透镜中并入更高水平的像差；和施加至所述透镜的一个或两个表面的通过衍射、散射或漫射引起模糊的涂层或薄膜。
在又一个实施方案中，该治疗装置包含致模糊隐形眼镜。可以制得致模糊隐形眼镜以便例如通过以下一项或多项引起模糊：在所述透镜内部包含与透镜材料不同的材料；在所述透镜中并入更高水平的像差；在一个或两个透镜中从透镜中心至透镜底部提供渐进性负校正；和施加至所述透镜的一个或两个表面的通过衍射、散射或漫射引起模糊的涂层或薄膜。
在又一个方面，本发明提供一种用于限制在受试者的眼中引入因暴露于显示器引起的屈光不正的方法，所述方法包括该受试者佩戴包含波长依赖性滤光片的治疗性光学装置，所述波长依赖性滤光片能够在从所述显示器发射的红光进入所述受试者眼之前偏好地阻断所述红光，因而限制在所述受试者的眼中引入屈光不正。
在仍又一个方面，本发明提供一种用于限制眼长度相关病症在受试者中形成的方法，所述方法包括该受试者佩戴包含波长依赖性滤光片的治疗性光学装置，所述波长依赖性滤光片能够在从所述显示器发射的红光进入所述受试者眼之前偏好地阻断所述红光，因而限制制眼长度相关病症在所述受试者中形成。在一个实施方案中，眼长度相关病症包括近视。
这些方法可以用来限制由过度暴露于来自荧光屏显示器的红光引起的眼损伤。在各种非限制性实施方案中，荧光屏显示器可以是计算机监视器、平板监视器、电视屏幕、手持设备屏幕、视频游戏屏幕、头戴式显示器和影院屏幕。
如本文所用，“限制”意指以下一种或多种情况:(a)减少在受试者的眼中引起屈光不正的发生率和/或减少治疗过的受试者中眼长度相关病症形成的发生率；(b)减少受试者眼中随后形成的屈光不正在的严重性和/或受试者眼中随后形成的眼长度相关病症的严重性；和/或(c)限制或预防受试者眼中屈光不正特征性症状和/或眼长度相关病症的形成。
在这些其他方面的每一方面，治疗性光学装置还可以包含致模糊透镜，包括但不限于，在WO2010/075319中公开和如上文公开的那些。在一个实施方案中，致模糊透镜包含施加至所述透镜表面的全息散射器，例如，如下文实例中所述。全息散射器可以例如用于在所需角度范围内传播来自显示器的入射光线以产生光模糊和因此减少相邻视锥之间的活动性差异。在这些实施方案的任一个中，治疗性光学装置可以是任何适合类型，包括但不限于眼镜和隐形眼镜。
任何适合的受试者可以就这些方面进行治疗，包括年龄21岁或更小、优选地年龄3-21、3-20、3-19，或3-18之间的儿童。在可以与以上实施方案的任一项组合的另一个实施方案中，受试者易感眼长度相关病症，如近视。这个实施方案可以包括治疗存在如任意在先公开中所讨论的风险的任何受试者。在一个具体实施方案中，如果受试者具有如表1中所示的L:M视蛋白基因单元型，则所述受试者易感眼长度相关病症。
在一个实施方案中，本发明提供可以用于例如诊断眼长度相关病症的试剂盒。在某些实施方案中，本发明的试剂盒包含一组单元型特异性寡核苷酸以鉴定在L:M视蛋白基因单元型(如表1中确定的那些)的存在或不存。例如，试剂盒包含：一组用于扩增与本文所述的单元型(如在1表中列出的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13种单元型)相关的外显子3和4的部分的引物对；一组可以杂交与本文所述的单元型相关联的外显子3和4的部分的探针；和/或微阵列，如SNP芯片。可以由本领域技术人员，通过参考与本文所述的单元型相关的外显子3和4的部分的序列，容易地设计引物和探针。也可以用与本文所述的单元型相关的外显子3和4的部分对应的本发明寡核苷酸容易地设计微阵列。可选地，使用专门设计的PCR引物，随后质谱法，可以使用允许在已知多态性位点基因分型的质谱仪(例如，MassArrayTM仪)进行分析。这种技术适于诊断充分理解其遗传基础的多种病状，如本文中所述的轴长度病症。MassArrayTM引物延伸方法在单核苷酸水平检测序列差异。初始轮次的PCR从基因组DNA扩增出围绕SNP的短长度DNA。随之而来是直接毗邻于SNP复性的引物的单碱基延长。根据模板序列延长引物，导致延长产物之间在质量方面的等位基因特异性差异。这种质量差异允许使用MALDI TOF质谱区分SNP等位基因。
在另一个实施方案中，本发明提供如本文实施例中所述的眼长度相关病症小鼠模型，其包含与近视相关的变体绿色(L)感光色素蛋白。本发明还提供表达变体红色(M)感光色素蛋白和正常或变体绿色(L)感光色素蛋白的小鼠模型，其中所述变体蛋白具有与近视相关的氨基酸序列。这类小鼠可以如本文中提供的方法描述那样产生。已经使用本文所述的方法产生这类小鼠，其中这种方法的杂合小鼠包含红色和绿色感光色素蛋白。在某些实施方案中，本发明的小鼠模型可以用来检测眼长度相关病症介入治疗，如药理学或遗传介入治疗。
在某些实施方案中，本发明提供可机读存储介质，其包含引起诊断装置测量患者L:M视锥比或L:M视蛋白基因单元型的指令集。在其他实施方案中，本发明提供包含指令的可机读存储介质，所述指令用于引起处理器执行使患者L:M视蛋白基因单元型和L:M视锥比相关联的自动化方法步骤，以便对患者确定预防性光学装置的特征的适宜规定，其中所述患者经鉴定为对眼长度相关病症具有易感性。如本文所用，术语“计算机可读取存储介质”包括CPU可读取的磁盘、光盘、有机存储器和任何其他易失性(例如，随机存取存储器(“RAM”)或非易失性(例如，只读存储器(“ROM”)大容量储存系统。这种计算机可读取介质包括共操作或互联的计算机可读取介质，其完全存在于处理系统中或分布于多个互联处理系统之间，所述多个互联处理系统可以相对于该处理系统是本地或远程的。如本文所用，“诊断装置”意指能够实施L:M视锥比测量或L:M视蛋白基因单元型测定以实施发明方法的装置，包括但不限于微阵列读数仪或质谱仪。
将本文中引用的参考文献特别通过引用方式并入至这样的程度，从而它们为本文所述的那些内容提供示例性方法细节或其他细节。
然而，根据本公开，本领域技术人员将理解可以对本文中公开的实施方案做出明显修改而不脱离本发明的精神和范围。可以根据本公开在不进行过多实验的情况下产生并执行本文中公开的全部实施方案。本发明的完整范围在本公开和其等同实施方案中阐述。本说明书不应当解读成过度限定授予本发明的完整保护范围。
实施例
仅出于说明目提供以下实例，包括实施的实验和实现的结果，并且不得将它们解释为限制本发明。
实施例1
博恩霍姆眼病中的突变体OPN1LW和OPN1MW系列
首个鉴定的高度近视基因座定位至染色体Xq28并且命名为MYP1(M.Schwartz,M.Haim,D.Skarsholm,Clinical Genetics38,281(1990年10月))。这种表型也称作博恩霍姆眼病(BED)，并且是一种X连锁的视锥功能障碍综合征，伴发近视、散光和视神经变化(T.L.Young等人,Archives of Ophthalmology122,897(June,2004)；U.Radhakrishna等人,Investigative Ophthalmology&Visual Science增刊(摘要#3814)(2005)；M.Michaelides等人,Ophthalmology112,1448(2005))。伴有X连锁视锥功能障碍综合征的BED表型的部分是异常视锥视网膜电图(ERG)。OPN1LW基因和OPN1MW基因位于Xq28处并编码负责产生视锥ERG的初始事件的视锥感光色素。
将L视锥视蛋白基因和M视锥视蛋白基因评定为BED表型的候选物。由Young等人(T.L.Young等人,Archives of Ophthalmology122,897(2004年6月))描述的两个不相关联的X连锁近视功能障碍家族具有颜色视觉缺陷，所述颜色视觉缺陷由OPN1MW基因在原始BED家族中的视锥视蛋白基因阵列内头两个位置的任一个位置中不存在引起(M.Schwartz,M.Haim,D.Skarsholm,Clinical Genetics38,281(1990年10月))并且在Minnesota(MN)家族的情况下由完整OPN1LW基因不存在引起。在印度存在的第三家族中，患病男性(U.Radhakrishna等人,Investigative Ophthalmology&Visual Science增刊(摘要#3814)(2005))具有正常颜色视觉。将X-染色体视蛋白阵列中的第一基因选择性扩增并且对来自MN家族、BED1家族中患病和不患病男性的各个外显子直接测序。也将第一基因下游的视蛋白基因选择性扩增，并且对外显子直接测序。对于MN家族中的全部患病男性，该阵列中的第一位置(5'端)视蛋白基因编码具有由外显子3中双态密码子所指定的异常氨基酸组合的M视蛋白。这种组合是在氨基酸位置153(L153))处的亮氨酸、在位置171(V171))处的缬氨酸、在174(A174))处的丙氨酸、在178(V178))处的缬氨酸和在180(A180))处的丙氨酸(下文缩写为“LVAVA”)。该阵列中的第二基因编码在这些位置处的氨基酸组合(“”MVVVA“”)，所述氨基酸组合通常地存在于无视觉异常的个体的M视蛋白中。
也发现由Young等人(T.L.Young等人,Archives of Ophthalmology122,897(2004年6月))报道的不相关联第二BED家族(BED1)和印度家族(U.Radhakrishna等人,Investigative Ophthalmology&Visual Science增刊(摘要#3814)(2005))的患病成员具有LVAVA组合，但是位于L视蛋白中。在后两个家族中，患病男性中的下游基因编码具有正常视觉的个体常见的变体。BED家族中的未患病男性不具有LVAVA变体。作为对照实验，对来自无严重视觉异常的男性的261个OPN1MW基因和320个OPN1LW测序。这些基因均不指定LVAVA组合。
发现5个额外家族中的患病男性(M.Michaelides等人,Ophthalmology112,1448(2005)；McClements,M.Neitz,A.Moore,D.M.Hunt,Invest Ophthalmol Vis Sci,ARVO E(2010))和具备BED表型的一个不相关联其他个体具有LVAVA组合或相似组合，其中异亮氨酸代替缬氨酸在位置171(I171)处存在。这种组合命名为“LIAVA”并且先前证实造成光受体在成人中功能(J.Carroll,M.Neitz,H.Hofer,J.Neitz,D.R.Williams,Proceedings of the National Academy of Sciences of theUnited States of America101,8461(2004)；M.Neitz等人,VisualNeuroscience21,205(2004)；M.A.Crognale等人,Visual Neuroscience21,197(2004))。发现据报道具有X连锁视锥功能障碍综合征的第七家族的患病成员具有突变，所述突变在L视蛋白和M视蛋白中将正常在位置203处存在的半胱氨酸替换为精氨酸(C203R)(M.Michaelides等人,Ophthalmology112,1448(2005))，一种已知使视蛋白无功能的突变(M.Michaelides等人,Ophthalmology112,1448(2005；J.Winderickx等人,Nature Genetics1,251(1992)；J.Nathans等人,Science245,831(1989))。
BED视蛋白突变在具有定向基因替换的小鼠中的视锥表型
虽然先前已经记录在一些家族中存在的LIAVA和C203R突变造成视锥光受体功能障碍，但是从未确定许多BED家族中的LVAVA氨基酸组合及其对视锥功能和生存力的影响。在其唯一表达的X连锁视锥色素基因中编码LVAVA的个体具有视锥营养不良，这表明表现这种单元型的视锥功能异常并最终变性。为验证与LVAVA相关联的异常视锥功能，产生小鼠品系，其中将小鼠M视蛋白基因的外显子2至6替换为含有指定LVAVA组合的人L视蛋白基因外显子2-6的cDNA。也产生对照小鼠品系，所述品系在X-染色体视蛋白基因替换的结构方面是相同的，除了它指定具有正常视觉的个体中常见的组合LIAIS之外。利用L视锥隔离刺激，使用ON-OFF ERG检测小鼠。与对照小鼠相比，ERG幅度在具有LVAVA突变的小鼠中缩减，与BED患者中的异常ERG研究结果一致(T.L.Young等人,Archives of Ophthalmology122,897(2004年6月))。与对照小鼠相比，LVAVA小鼠中ERG-a-波(与光受体功能最相关联的组分)的幅度缩减一半。
BED表型的视锥比和严重性
在个体具有LIAVA或C203R突变(二者均使视锥表现无功能)的情况下，剩下在中等至长波长吸收的单一视锥类型，这解释了其颜色视觉缺损。在个体具有LVAVA突变和颜色视觉缺损的情况下，视锥含有LVAVA视蛋白功能，但是阵列中的头两个基因编码相同的视蛋白类型，BED1家族的L和MN家族的M。相反，在印度家族中，L视锥表达功能异常的LVAVA感光色素，但是正常M视蛋白在独立视锥亚群中表达并且这个家族中存在BED近视的个体具有正常颜色视觉。
通常，X-染色体视蛋白基因阵列中仅头两个基因表达。然而，BED/X连锁的高度近视患者具有一个X连锁视蛋白基因，其带有造成视锥光受体功能失常的突变，和第二正常基因。来自该阵列的头两个视蛋白基因各自以其自身视锥亚镶嵌模式表达，其中两种视锥随机交错。发现与BED/X连锁高度近视相关联的每种突变产生衰竭更重的视觉病症(在LVAVA的情况下视锥营养不良)或当它仅仅个体视网膜中表达的L/M视蛋白时，一种在成人中L和M视锥功能完全不存在的视觉病症(在LIAVA和C203R的情况下蓝色视锥全色盲)。从衰竭更重的视网膜表型中挽救高度近视患者的手段似乎是是存在以视锥的亚镶嵌模式表达的正常X-染色体色素基因。然而，具有交错的正常视锥和突变视锥似乎是高度近视的原因。
在正常群体中存在L:M视锥比的广泛变异性。在LIAVA BED受试者之间发现相似的视锥比变异(图1)。从适应性光学(AO)图像中显而易见，与BED相关联的突变破坏视锥镶嵌模式，最可能损坏眼通过比较相邻视锥活动而提取关于存在精确聚焦、细粒度图像的可靠信息的能力，并且因此干扰正视化。3位个体的成像显示视锥镶嵌模式破裂程度怎样与轴长度和近视严重性相关联的形象图示(图IE)。
在LVAVA BED患者中，突变体视锥有功能，但是正常和突变视锥之间的反应差异比本来由两个正常视锥(一个在图像中精确对焦的暗-光边缘的亮侧上和一个在其暗侧上)产生的反应差异大。在成年期，含有存在LIAVA组合的视蛋白的视锥是完全无功能的(J.Carroll,M.Neitz,H.Hofer,J.Neitz,D.R.Williams,Proceedings of the National Academy ofSciences of the United States of America101,8461(2004)；M.Neitz等人,Visual Neuroscience21,205(2004)；M.A.Crognale等人,VisualNeuroscience21,197(2004))，然而，存在它们在儿童中某种程度有功能的证据(L.Mizrahi-Meissonnier,S.Merin,E.Banin,D.Sharon,Investigative Ophthalmology and Visual Science(2010年3月20日))。
因此，首次确定一种近视形式的完整病因学(即，博恩霍姆眼病)。
实施例2
与近视相关的视蛋白突变和单元型
在存在正常颜色视觉的人之间，存在通过不等同源重组产生的L和M视蛋白的氨基酸序列的巨大变异性(J.Nathans,T.P.Piantanida,R.L.Eddy,T.B.Shows,D.S.Hogness,Science232,203(1986)；M.Drummond-Borg,S.S.Deeb,A.G.Motulsky,Proceedings of theNational Academy of Sciences of the United States of America86,983(1989)；B.C.Verrelli,S.A.Tishkoff,American Journal of HumanGenetics75,363(2004))。例如，在上文描述的对照样品中，在320位受试者中存在34种不同的L视蛋白序列，并且在261位受试者中存在17种不同的M视蛋白序列。L视锥对M视锥的比率也在人类之间广泛变化。例如，在存在正常颜色视觉的白种人男性当中，L视锥对M视锥的比率是从1.1:1至19:1，其中平均值是2.7:1(J.Carroll,M.Neitz,J.Neitz,Journal of Vision2,531(2002);H.Hofer,J.Carroll,J.Neitz,M.Neitz,D.R.Williams,Journal of Neuroscience25,9669(2005年10月))。
为了确定偏倚的L:M视锥比是否将保护免遭近视，将3个人种群体的平均轴长度对平均L:M视锥比作图。事先从ERG和自称为白种人的男性(n=86)(H.Hofer,J.Carroll,J.Neitz,M.Neitz,D.R.Williams,Journal of Neuroscience25,9669(2005年10月)；J.Carroll,C.McMahon,M.Neitz,J.Neitz,Journal of the Optical Society of AmericaA17,499(2000年3月))和自称为非洲人的男性(n=86)(C.McMahon,J.Carroll,S.Awua,J.Neitz,M.Neitz,Journal of Vision8,1(2008))的遗传学估计L:M视锥比。也确定5位不相关的日本男性的样品(n=5)的L:M比率。这些值范围从48.13%L至38%L视锥，其中平均数是43.4%L视锥，其对应于平均比率0.8L:1M。甚至对于这个小样品，结果显示在白种人男性对日本男性的平均L:M视锥比方面统计显著差异(p<0.0001；Mann Whitney U)(图2)。对于种族分类为白种人、非洲裔美国人和亚洲人中最近度过12岁生日的男孩，平均轴长度数据来自Twelker等人(J.D.Twelker等人,Optometry and Vision Science86,918(2009))。L:M视锥比偏倚与轴长度强地负相关(R2=0.99)，并且因此具有近视易感性。
随后将OPN1LW和OPN1MW基因的编码序列评价为造成近视的候选物。受试者是336位自称的白种人男性，年龄21岁或更大，他们均经证实具有正常颜色视觉。用Zeiss IOL Master在不麻痹睫状肌的情况下测量轴长度和角膜曲率，并且使用下文方法中描述的等式计算它们的等效球镜屈光(SER)。通过选择性地扩增OPN1LW和OPN1MW基因的外显子2、3和4并对其测序，确定每位受试者的视蛋白基因单元型。使用由OPN1LW和OPN1MW基因的密码子65、111、116、153、171、178、180、230、233和236编码的氨基酸产生单元型。获得303位受试者的完整单元型。将单元型鉴定为在变体位置由外显子2、3和4编码的氨基酸的组合。超过50%或159位男性属于13个单元型，每个组至少3位受试者(见图3A)。在13单元型分组的每个分组内部，在二种基因的任一者中密码子65、111、116、230或233处不存在变异或者在OPN1MW基因的密码子236中不存在变异。
在每种单元型内部，预期受试者在视锥比方面不同，并且具有高度偏倚的L:M视锥比的受试者将受到保护免受这种单元型的近视-遗传作用影响。将每种单元型的平均SER计算为该单元型内部最近视的半数受试者的平均SER。基于以下前提：这些个体将具有几乎更相等的L:M视锥比并且是每种单元型造成近视的可能性的更精确反映，考虑来自每个组的50%最近视个体。将单元型以近视可能性的顺序排列，其中单元型编号1具有造成近视的最小可能性，并且单元型编号13具有造成近视的最大可能性，并且近视可能性从平均SER-1屈光度增加至SER-9屈光度(图3A)。将单因素方差分析用来检验单元型和等效球镜屈光(SER)之间的相关性；存在高度显著的相关性(p<0.0001)。
使用闪烁测光ERG和个体化视锥谱，从图3A估计11位受试者的L:M视锥比(J.Carroll,C.McMahon,M.Neitz,J.Neitz,Journal of theOptical Society of America A17,499(2000年3月))。对于11位受试者的每一位，通过从图3A取得单元型组的平均SER并且根据L视锥加M视锥的百分比评定它，计算预测的SER，其中所述L视锥加M视锥是每位受试者的L视锥。例如，如果某人具有单元型8(图3A)，则其近视可能性是-4.5屈光度。如此人具有1:1视锥比，则预期他将具有屈光不正的全-4.5屈光度。然而，如果他具有几乎100%L视锥，则预期他将是几乎屈光正常的。75%L视锥落在1:1视锥比(50%L)和100%L之间中间，因此预测具有单元型8和75%L视锥的人将具有50%的SER(或-4.5/2=-2.25屈光度)。
通过合并的单元型和视锥比数据，将每位受试者的SER与预测的SER比较(图3B)。相关系数(R2)是0.86，表明通过知道这份样品中每位受试者的Xq28视蛋白基因座单元型和L:M视锥比，可以预测86%的SER。L:M视锥比也由X连锁视蛋白基因阵列中的遗传性变异编码。
实施例3
视屏游戏的红色内容造成增加的屈光不正
如下评价视屏游戏的红色内容引起近视的潜力。获得7位18岁老年受试者的基线轴长度量值，并且此后以2周间距，持续2月，在此时间期间，每位受试者在佩戴专用护目镜时每日玩视屏游戏1小时。视屏游戏为黑和白样式，并且在玩游戏的同时，受试者通过一对护目镜观察计算机监视器，在所述护目镜中，右侧透镜透明，从而L和M视锥几乎同等地活化，并且左侧透镜染色，从而仅活化L视锥但不活化M视锥。在图4A中作图的数据显示相对于受试者的右侧对照眼，观察红色视屏游戏的左眼中显著近视漂移的趋势线(p=0.0076)。相对于黑白色视屏游戏，暴露于红色视屏游戏的眼的轴长度增加对应于屈光不正增加每年1/3屈光度。
实施例4
控制抵达视网膜的光的光谱分布的眼镜可以预防近视
评价改良型眼镜在儿童常规佩戴时影响眼轴长度变长的能力。研究眼镜的两片透镜对于每位受试者具有最佳校正，如参与者的配镜师确定。每副眼镜中一片透镜是实验透镜，其经着色并使全息散射器施加至表面。该色调移除红光并且扩散器使入射光线在0.5度的范围内扩展，以便产生轻微模糊以减少相邻视锥之间的活动差异。每副眼镜中的另一片透镜是对照透镜，所述对照透镜用同等活化L视锥和M视锥的中性滤光片调色，并且经如此选择，从而双眼暴露于相同的光强度。确定每位受试者的优势眼，并且全部受试者在优势眼上佩戴实验透镜持续头3个月时间。在3个月后，为受试者提供再报名的机会，并且选择再报名的那些受试者在接下来的3个月时间期间在非优势眼上佩戴实验透镜。
在参与者开始佩戴实验眼镜之前，测量使用Zeiss IOL Master双眼的轴长度，所述轴长度先前已经建立以便在儿童中产生精确和可重复的量值，其中儿童中轴长度的重复量值之间的标准偏差是±0.019(A.Carkeet,S.M.Saw,G.Gazzard,W.Tang,D.T.Tan,Optometry andVision Science81,829(2004)；J.Gwiazda等人,InvestigativeOphthalmology&Visual Science44,1492(2003))。图4中作图的每个轴长度量值是每只眼的20个量值的平均数。表2中给出报名参与本研究的13位受试者的总体基线特征。在研究开始时测定双眼的等效球镜屈光(SER)，并且在儿童接受其改良型眼镜的当日，测定每只眼的轴长度量值。给出的值是每只眼的20个量值的平均数。最末列指示哪只眼相对于对照透镜而佩戴实验透镜(OS左眼，OD右眼)。
表2
Figure BDA00003459867500221
Figure BDA00003459867500231
全部参与者均用优势眼作为实验眼并用另一只眼作为内对照完成本研究。7位参与者再报名以第二次完成本研究，但是在非优势眼上佩戴实验透镜。表2中列出哪种透镜并且因此哪只眼相对于对照透镜而佩戴实验透镜。通过睫状肌麻痹自动验光法测量初始等效球镜屈光(SER)以确定参与研究的合格性，并且它是从最小屈光度-1.00至最大屈光度-8.50。右眼(OD)的基线轴长度是从22.93至27.53毫米(mm)，并且左眼(OS)的基线轴长度是从23.08至27.84mm。
轴长度变长是用来在3个月后评价实验透镜相对于对照透镜的效果的主要转归量度。测定佩戴实验透镜的20只眼和佩戴对照透镜的20只眼的相对轴长度增长。20个试验的各自增长曲线展示实验性组与对照组中的明显差异(图4B和C)。佩戴实验透镜的眼的增长曲线簇集在基线周围，代表眼拉伸减少，而佩戴对照透镜的眼的增长曲线偏向正增长，代表眼继续拉伸。20个试验中有16个符合这种增长模式，其中实验透镜减少增长并且对照透镜具有持续的增长。总体上，通过两样品配对t检验评价对照眼和实验眼之间轴长度的归一化差异。作为一个组，两只眼之间增长的绝对差异截止30日达到统计显著。分别而言，两只眼之间增长差异达到显著的日数是从30日至75日。
也评价了佩戴实验透镜与佩戴对照透镜的眼的轴延长率(图4D)。在佩戴实验透镜的眼中平均轴长度增长率是0.063±0.33μm/日(均数±SE)，在佩戴对照透镜的眼中平均轴长度增长率是1.43±0.24μm/日。再次，对于佩戴实验透镜的眼与佩戴对照透镜的眼，20个试验中有16个导致降低的轴延长率。相对于对照组，实验组中总体增长速率的降低是统计显著的(p=0.0019，图4D)。
平均而言，佩戴实验透镜的眼增长比佩戴对照透镜的眼慢几乎十倍。
方法
颜色视觉检测：使用Nagel色盲镜和Richmond HRR2004版假同色表试验，对参与者筛查遗传性红-绿颜色视觉缺损。
确定L:M视锥比：使用如先前所描述的闪烁光度法和遗传学估计L:M视锥比(H.Hofer,J.Carroll,J.Neitz,M.Neitz,D.R.Williams,Journal of Neuroscience25,9669(2005年10月)；J.Carroll,C.McMahon,M.Neitz,J.Neitz,Journal of the Optical Society of AmericaA17,499(2000年3月))。
适应性光学成像：使用如先前所描述的适应性光学获得视网膜图像(J.Carroll,M.Neitz,H.Hofer,J.Neitz,D.R.Williams,Proceedings ofthe National Academy of Sciences of the United States of America101,8461(2004);J.Carroll等人,Proceedings of the National Academy ofSciences of the United States of America106,20948(2009)；J.Carroll等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA已递交(2010))。
轴长度、角膜曲率和等效球镜屈光(SER)：将使用Zeiss IOL Master对每位受试者测量双眼的轴长度和角膜曲率，并且使用公式计算预测的等效球镜屈光(SERs)，所述公式源自400位男性受试者组的实际SER、轴长度(AL)和角膜曲率(CC)数据集的线性回归。该公式为：SER=-(AL*2.03+0.94*CC)+88.58，其中AL值是每只眼20个量值的平均数，并且CC是测量角膜曲率的两种不同方法的平均数。对双眼进行测量。
遗传分析：使用PureGene试剂盒从全血或从口颊拭子分离DNA。如先前所述，使用聚合酶链反应来选择性地扩增OPN1LW和OPN1MW基因，并且对外显子2、3和4直接测序(M.Neitz等人,VisualNeuroscience21,205(2004))。对来自每位受试者的DNA样品进行定量性实时PCR以便使用先前所述的测定法估计OPN1LW和OPN1MW基因的相对数目(M.Neitz,J.Neitz,Color Research&Application26,S239(2001))。
人类受试者研究：按照IRB批准的方案在威斯康星医学院并遵循赫尔辛基宣言的宗旨，实施全部人类受试者研究。
敲入/敲除小鼠构建体将靶向载体设计成用人L视蛋白cDNA替代X-染色体上的内源性小鼠OPN1MW基因。5'同源性臂长11,917bp，从小鼠X-染色体上OPN1MW基因上游的核苷酸位置71,366,218延伸至小鼠OPN1MW基因的外显子2的密码子65(核苷酸位置71,378,135，小鼠基因组组装2007年7月版)。位点定向诱变(QuickChange试剂盒，Stratagene)是用来改变小鼠密码子58、62、和65以编码与人OPN1LW中相应密码子相同的氨基酸。氨基酸58和62在人OPNILW当中不变，但是密码子65确实变动，并且在我们的构建体中，这个密码子指定苏氨酸(T65)。将小鼠密码子58从ACC变成GTC，将小鼠密码子62从CTT变成TTT，并且将小鼠密码子65从GTT变成ACT。来自质粒hs7(M.Drummond-Borg,S.S.Deeb,A.G.Motulsky,Proceedings of theNational Academy of Sciences of the United States of America86,983(1989))的人cDNA区段从密码子66延伸直至多聚腺苷化信号(质粒hs7中的核苷酸1679外加来自hs7的142碱基对多接头与5'同源性臂符合可读框地连接。侧翼分布有lox P位点的PGK-NEO盒连接在人cDNA片段下游，并且其下游连接小鼠X-染色体核苷酸71,389,460延伸至71,392,250的3'同源性臂。3'同源性臂对应于小鼠OPN1MW基因的内含子5内部的2823碱基对区段。通过对完整载体直接测序验证全部载体。由Ozgene Inc.完成所用最终载体和敲入/敲除小鼠的产生。将靶向构建体电穿孔至胚胎干细胞中，并且通过的DNA印迹杂交针对正确靶向的事件筛选新霉素抗性细胞，并通过测序验证。显示种系传递正确靶向的基因座的小鼠与Cre小鼠交配以删除PGK Neo盒。通过PCR针对最终改变的基因座筛选动物，并通过直接测序验证。一旦从Ozgene接收到首建小鼠，对来自每只小鼠的基因组DNA测序以证实存在正确靶向的基因座。
在所靶向的基因座处的基因表达受小鼠内源性调节DNA序列控制，并且编码的视蛋白的N端尾对应于小鼠外显子1编码N端尾。由外显子编码的N末端部分与人类N末端部分不同，在于氨基酸4至8缺失和并且该序列在其他以下位置不同：在位置11处苏氨酸替代丙氨酸，在位置13处谷氨酸替代精氨酸，在位置14处谷氨酰胺替代组氨酸，在位置15处苏氨酸替代脯氨酸，在位置16处亮氨酸替代谷氨酰胺，在位置18处组氨酸替代丝氨酸，并且在位置37处赖氨酸替代精氨酸。人L视蛋白在外显子2编码的氨基酸位置65、111和116处以及外显子4编码的氨基酸位置230、233和236处变动。靶向的基因座指定T65、I116、S116、I230、A233和M236。对于外显子3指定的氨基酸序列，构建两种形式的靶向的基因座。对照基因座指定L153、I171、A174、I178、S180(LIAIS)，它们对应于黑猩猩L视蛋白中存在的序列，并且所研究的突变体指定L153、V171、A174、V178、A180(LVAVA)。
小鼠ERG：将小鼠用氯胺酮/赛拉嗪麻醉并且在实验期间自始至终保持在加温的桌上。将记录电极置于角膜上，将参比电极置于眼皮下并接地电极接触舌。使用525nm LED刺激以脉冲宽度调制控制的5种不同光强度(0.3log强度步骤)进行开-关ERG(轮换30秒开，30秒关)。525nm光产生由转基因编码的人L视锥视蛋介导而不是内源小鼠UV视蛋白介导的反应。在视杆细胞饱和的光适应条件下进行记录。
应当理解，前述发明公开强调了本发明的某些具体实施方案并且全部修改或与其等同的替代方案处于如所附权利要求书中所述的本发明精神和范围内。

Claims (35)

1.一种用于确定患者的患近视的可能性的方法，包括：
a)检测从所述患者获得的生物样品以确定所述患者的L:M视蛋白基因单元型；以及
b)使所述单元型与预测的等效球镜屈光相关联。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述L:M视蛋白基因单元型是如表1中所示的单元型1至13之一。
3.根据权利要求1或2所述的方法，还包括以下步骤：
a.确定所述患者的眼中的L:M视锥比；并且
b.使所述L:M视蛋白基因单元型和所述L:M视锥比与预测的等效球镜屈光相关联。
4.一种用于诊断患者对眼长度相关病症的易感性的方法，所述方法包括对从患者获得的生物样品检测所述患者的L视蛋白基因或M视蛋白基因中的特定氨基酸组合，其中如果表1中所示的氨基酸组合之一存在，则所述患者易感眼长度相关病症。
5.一种用于诊断患者对眼长度相关病症的易感性的方法，所述方法包括：
a.检测从患者获得的生物样品以确定所述患者的L:M视蛋白基因单元型；以及
b.使所述单元型与预测的等效球镜屈光相关联；
其中如果所述预测的等效球镜屈光是负屈光度，则所述患者易感眼长度相关病症。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述L:M视蛋白基因单元型是如表1中所示的单元型1至13之一。
7.根据权利要求5或6所述的方法，还包括以下步骤：
a.确定所述患者的眼中的L:M视锥比；并且
b.使所述L:M视蛋白基因单元型和所述L:M视锥比与预测的等效球镜屈光相关联。
8.所述根据权利要求5-7中任一项所述的方法，其中所述眼长度相关病症是近视。
9.一种治疗眼长度相关病症的方法，其包括：
a.检测从患者获得的生物样品以确定所述患者的L:M视蛋白基因单元型；
b.确定所述患者的眼中的L:M视锥比；
c.使所述单元型和所述L:M视锥比与预测的等效球镜屈光相关联；
d.如果所述患者的预测等效球镜屈光是负屈光度，则为所述患者提供包含波长依赖性滤光片的治疗装置。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述L:M视蛋白基因单元型是如表1中所示的单元型1至13之一。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中所述波长依赖性滤光片阻断红光。
12.根据权利要求9-11中任一项所述的方法，其中所述波长依赖性滤光片阻断绿光。
13.根据权利要求9-12中任一项所述的方法，其中由所述波长依赖性滤光片过滤的波长基于所述患者的L:M视蛋白基因单元型和L:M视锥比来选择。
14.根据权利要求9-13中任一项所述的方法，其中所述治疗装置是一副包含致模糊透镜的眼镜。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述致模糊透镜通过以下一项或多项引起模糊：在所述透镜的一个或两个表面中的小隆起物或凹陷；在所述透镜内部包含与透镜材料不同的材料；在所述透镜中并入更高水平的像差；和施加至所述透镜的一个或两个表面的通过衍射散射或漫射产生模糊的涂层或薄膜。
16.根据权利要求9-13中任一项所述的方法，其中所述治疗装置包含致模糊隐形眼镜。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述致模糊隐形眼镜通过以下一项或多项引起模糊：在所述透镜内部包含与透镜材料不同的材料；在所述透镜中并入更高水平的像差；和施加至所述透镜的一个或两个表面的通过衍射散射或漫射产生模糊的涂层或薄膜。
18.一种微阵列，其包含一组能够鉴定如表1中所示的单元型1至13至少之一的等位基因特异性寡核苷酸。
19.一种试剂盒，其包含：
a.可以鉴定如表1中所示的单元型1至13至少之一的至少一对寡核苷酸；和
b.使用说明书。
20.一种试剂盒，其包含用于检测如表1中所示的单元型1至13至少之一的测定。
21.眼长度相关病症的小鼠模型，其中所述小鼠模型包含与近视相关联的变体红色感光色素蛋白。
22.根据权利要求21所述的小鼠模型，其还包含绿色感光色素蛋白。
23.根据权利要求22所述的小鼠模型，其中所述绿色感光色素蛋白是与近视相关联的变体L视蛋白感光色素蛋白。
24.一种用于限制在受试者的眼中引入因暴露于显示器引起的屈光不正的方法，其包括所述受试者佩戴包含波长依赖性滤光片的治疗性光学装置，所述波长依赖性滤光片能够在从所述显示器发射的红光进入所述受试者眼之前偏好地阻断所述红光，从而限制在所述受试者的眼中引入屈光不正。
25.一种用于限制眼长度相关病症在受试者中形成的方法，包括所述受试者佩戴包含波长依赖性滤光片的治疗性光学装置，所述波长依赖性滤光片能够在从所述显示器发射的红光进入所述受试者眼之前偏好地阻断所述红光，因而限制眼长度相关病症在所述受试者中形成。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述眼长度相关病症是近视。
27.根据权利要求24-26中任一项所述的方法，其中所述治疗性光学装置还包含致模糊透镜。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述致模糊透镜包含施加至所述透镜表面的全息散射器。
29.根据权利要求24-28中任一项所述的方法，其中所述治疗性光学装置包括眼镜。
30.根据权利要求24-28中任一项所述的方法，其中所述治疗性光学装置包括隐形眼镜。
31.根据权利要求24-30中任一项所述的方法，其中所述显示器选自计算机监视器、平板监视器、电视屏幕、手持设备屏幕、视频游戏屏幕、头戴式显示器和影院屏幕。
32.根据权利要求24-31中任一项所述的方法，其中所述受试者是18岁或更小年龄。
33.根据权利要求24-32中任一项所述的方法，其中所述受试者易感眼长度相关病症。
34.根据权利要求33所述的方法，其中如果所述受试者具有如表1中所示的L:M视蛋白基因单元型，则所述受试者易感眼长度相关病症。
35.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中使用质谱法确定所述患者的L:M视蛋白基因单元型。
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