TW202041674A - 判定近視發病風險的方法 - Google Patents

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Abstract

本案發明人等以高度近視之患病率高的日本人為對象，自大量之高度近視患者及健康者的集團取得樣品而深入進行了基因分析的結果，鑑定出以全基因體顯著水準(genome-wide significance level)顯示與高度近視相關的9個之單核苷酸多型性(SNP)。與高度近視之發病風險顯著相關的SNP，係可謂對近視發病風險為遺傳效果高的SNP。可藉由以該SNP作為指標，而更適當地評估對於近視之發病風險的遺傳影響。

Description

判定近視發病風險的方法
本發明係關於使用遺傳效果高的單核苷酸多型性(SNP)來判定近視發病風險的方法。
近視係被定義為等效球鏡度(spherical equivalent，SE)為-0.5D(屈光度)或超過該值者，為世界上最常見的屈光不正。高度近視一般被定義為SE＜-6.0D或眼軸長＞26.0mm，提高了可能引起失明或嚴重的視力障礙的視網膜剝離、青光眼、白內障、黃斑部出血、黃斑變性等之各式各樣的眼疾及全身性疾病的發病風險(非專利文獻1、2)。已有報告近視於亞洲人族群較非亞洲人族群更常見(非專利文獻3-8)且與非亞洲各國(2.0-2.3%)相比，年輕成人(young adults)層中的高度近視之患病率在亞洲地區(6.8-21.6%)為極高(非專利文獻9)。於過去數十年間，近視的患病率係於全世界急遽地持續上升(非專利文獻10)，依據近年的報告，預測至2050年為止，全世界的近視患者數應該會達到約50億人(約世界人口的一半)，高度近視患者數應該會達到約10億人(世界人口的約10%)(非專利文獻11)。近視的病因雖尚未被精確地闡明，但被認為近視為各式各樣的環境因子及遺傳因子複合地參與而發病的多因子疾病(非專利文獻12-17)。有暗示遺傳因子的影響係近視的度數越高就越強(非專利文獻18-20)。
全基因體關聯分析(genome-wide association study，GWAS)係以網羅基因體全部區域的基因多型為對象，而檢索在無血緣的患者集團與健康者集團之間會顯示顯著頻率差異的基因多型的手法，於闡明多因子疾病的遺傳因子上非常有效。2009年以後，已實施多次以近視為對象的GWAS，迄今為止，已於各式各樣人種集團中鑑定出許多近視及近視相關特徵的感受性基因區域(非專利文獻21-24)。於匯集了作為論文而被報告的GWAS研究的結果之資料庫的NHGRI-EBI GWAS Catalog (https://www.ebi.ac.uk/gwas/)，已有報告約200處與近視及近視相關特徵有關的候補基因區域(非專利文獻25)。然而，推測此等之約200處的候補基因區域僅為近視及近視相關特徵之遺傳因子全體的一部分。依據與近視及屈光不正之大規模GWAS有關的2013年之2篇論文，已報告30個以上之感受性基因區域(非專利文獻26、27)，但推測此等之基因區域甚至不及近視及屈光不正的表現型分散全體的12%(非專利文獻17)。而且，認為於約200處的候補基因區域的多數中，近視或近視相關特徵與候補基因區域之相關性的強度或相關性之有無於人種集團之間或近視的嚴重度之間並不相同。此等之事實暗示著：有許多會對近視・近視相關特徵造成影響之未被鑑定出的遺傳因子存在。 [先前技術文獻] [非專利文獻]
[非專利文獻1]Saw SM, Gazzard G, Shih-Yen EC, Chua WH. Myopia and associated pathological complications. Ophthalmic Physiol Opt. 2005;25(5):381-391. [非專利文獻2]Burton TC. The influence of refractive error and lattice degeneration on the incidence of retinal detachment. Trans Am Ophthalmol Soc. 1989;87:143-157. [非專利文獻3]Wilson A, Woo G. A review of the prevalence and causes of myopia. Singapore Med J. 1989;30(5):479-484. [非專利文獻4]Lam CS, Goldschmidt E, Edwards MH. Prevalence of myopia in local and international schools in Hong Kong. Optom Vis Sci. 2004;81(5):317-322. [非專利文獻5]Kempen JH, Mitchell P, Lee KE, Tielsch JM, Broman AT, Taylor HR, et al. The prevalence of refractive errors among adults in the United States, Western Europe, and Australia. Arch Ophthalmol. 2004;122(4):495-505. [非專利文獻6]Sawada A, Tomidokoro A, Araie M, Iwase A, Yamamoto T; Tajimi Study Group. Refractive errors in an elderly Japanese population: the Tajimi study. Ophthalmology. 2008;115(2):363-370. [非專利文獻7]Pan CW, Klein BE, Cotch MF, Shrager S, Klein R, Folsom A, et al. Racial variations in the prevalence of refractive errors in the United States: the multi-ethnic study of atherosclerosis. Am J Ophthalmol. 2013;155(6):1129-1138. [非專利文獻8]Pan CW, Zheng YF, Anuar AR, Chew M, Gazzard G, Aung T, et al. Prevalence of refractive errors in a multiethnic Asian population: the Singapore epidemiology of eye disease study. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013;54(4):2590-2598. [非專利文獻9]Wong YL, Saw SM. Epidemiology of Pathologic Myopia in Asia and Worldwide. Asia Pac J Ophthalmol (Phila). 2016;5(6):394-402. [非專利文獻10]Dolgin E. The myopia boom. Nature. 2015;519(7543):276-278. [非專利文獻11]Holden BA, Fricke TR, Wilson DA, Jong M, Naidoo KS, Sankaridurg P, et al. Global Prevalence of Myopia and High Myopia and Temporal Trends from 2000 through 2050. Ophthalmology. 2016;123(5):1036-1042. [非專利文獻12]Baird PN, Schache M, Dirani M. The GEnes in Myopia (GEM) study in understanding the aetiology of refractive errors. Prog Retin Eye Res. 2010;29(6):520-542. [非專利文獻13]Au Eong KG, Tay TH, Lim MK. Education and myopia in 110,236 young Singaporean males. Singapore Med J. 1993;34(6):489-492. [非專利文獻14]Au Eong KG, Tay TH, Lim MK. Race, culture and myopia in 110,236 young Singaporean males. Singapore Med J. 1993;34(1):29-32. [非專利文獻15]Morgan IG, Rose KA. Myopia and international educational performance. Ophthalmic Physiolog Opt. 2013;33(3):329-338. [非專利文獻16]French AN, Ashby RS, Morgan IG, Rose KA. Time outdoors and the prevention of myopia. Exp Eye Res. 2013;114:56-68. [非專利文獻17]Fan Q, Verhoeven VJ, Wojciechowski R, Barathi VA, Hysi PG, Guggenheim JA, et al. Meta-analysis of gene-environment-wide association scans accounting for education level identifies additional loci for refractive error. Nat Commun. 2016;7:11008. [非專利文獻18]Guggenheim JA, Kirov G, Hodson SA. The heritability of high myopia: a reanalysis of Goldschmidt’s data. J Med Genet. 2000;37(3):227-231. [非專利文獻19]Farbrother JE, Kirov G, Owen MJ, Guggenheim JA. Family aggregation of high myopia: estimation of the sibling recurrence risk ratio. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2004;45(9):2873-2878. [非專利文獻20]Peet JA, Cotch MF, Wojciechowski R, Bailey-Wilson JE, Stambolian D. Heritability and familial aggregation of refractive error in the Old Order Amish. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2007;48(9):4002-4006. [非專利文獻21]Li J, Zhang Q. Insight into the molecular genetics of myopia. Mol Vis. 2017;23:1048-1080. [非專利文獻22]Fan Q, Barathi VA, Cheng CY, Zhou X, Meguro A, Nakata I, et al. Genetic variants on chromosome 1q41 influence ocular axial length and high myopia. PLoS Genet. 2012;8(6):e1002753. [非專利文獻23]Solouki AM, Verhoeven VJ, van Duijn CM, Verkerk AJ, Ikram MK, Hysi PG, et al. A genome-wide association study identifies a susceptibility locus for refractive errors and myopia at 15q14. Nat Genet. 2010;42(10):897-901. [非專利文獻24]Hysi PG, Young TL, Mackey DA, Andrew T, Fernandez-Medarde A, Solouki AM, et al. A genome-wide association study for myopia and refractive error identifies a susceptibility locus at 15q25. Nat Genet. 2010;42(10):902-905. [非專利文獻25]MacArthur J, Bowler E, Cerezo M, Gil L, Hall P, Hastings E, et al. The new NHGRI-EBI Catalog of published genome-wide association studies (GWAS Catalog). Nucleic Acids Res. 2017;45(D1):D896-D901. [非專利文獻26]Kiefer AK, Tung JY, Do CB, Hinds DA, Mountain JL, Francke U, et al. Genome-wide analysis points to roles for extracellular matrix remodeling, the visual cycle, and neuronal development in myopia. PLoS Genet. 2013;9(2):e1003299. [非專利文獻27]Verhoeven VJ, Hysi PG, Wojciechowski R, Fan Q, Guggenheim JA, Hohn R, et al. Genome-wide meta-analyses of multiancestry cohorts identify multiple new susceptibility loci for refractive error and myopia. Nat Genet. 2013;45(3):314-318.
[發明欲解決之課題]
如上述，近視被認為是遺傳因子與環境因子複合地參與而發病的疾病(非專利文獻12～17)，且有暗示遺傳因子的影響係近視的強度越高就越強(非專利文獻18～20)。歷來已報告的顯示與近視之發病風險相關的基因多型，雖然是藉由以主要包含低度近視或中度近視的近視病例群為對象的基因研究而經鑑定的基因多型，但低度～中度之近視病例群中包含許多環境因素的影響為大的病例。以該病例群為對象而鑑定的基因多型，因難謂為近視發病的遺傳效果高的多型，而未必有效作為用於近視發病風險之判定的基因多型。又，以此種基因多型，要於高度近視的患病率高的地域中正確地判定近視發病風險係有困難。本發明係以提供以下手段為目的，其可於亦包含高度近視之患病率高的地域的各式各樣的地域・人種中，較先前技術還更正確地判定近視之發病風險。 [用以解決課題之手段]
本案發明人等以高度近視之患病率高的日本人為對象，自大量的高度近視患者及健康者的集團獲得樣品，而專一進行了基因分析的結果，以至於鑑定出以全基因體顯著水準顯示與高度近視相關的9個之單核苷酸多型性(SNP)，而完成了本案之發明。
即，本發明係提供一種判定近視發病風險的方法，其包含使用自人類被驗者分離的基因體DNA樣品，而調查選自下述(1)～(9)之單核苷酸多型性(SNP)之至少一個之SNP的基因型： (1) 位於第15號染色體之85,692,651位(序列識別號1中的201位)的SNP ID編號rs72748160之SNP、或與其連鎖不平衡(linkage disequilibrium)的SNP， (2) 位於第3號染色體之69,229,747位(序列識別號2中的201位)的SNP ID編號rs74633073之SNP、或與其連鎖不平衡的SNP， (3) 位於第12號染色體之130,041,322位(序列識別號3中的201位)的SNP ID編號rs76903431之SNP、或與其連鎖不平衡的SNP， (4) 位於第1號染色體之204,974,863位(序列識別號4中的201位)的SNP ID編號rs2246661之SNP、或與其連鎖不平衡的SNP， (5) 位於第1號染色體之219,605,617位(序列識別號5中的201位)的SNP ID編號rs12032649之SNP、或與其連鎖不平衡的SNP， (6) 位於第1號染色體之41,867,932位(序列識別號6中的201位)的SNP ID編號rs698047之SNP、或與其連鎖不平衡的SNP， (7) 位於第3號染色體之1,739,832位(序列識別號7中的201位)的SNP ID編號rs17029206之SNP、或與其連鎖不平衡的SNP， (8) 位於第15號染色體之34,709,241位(序列識別號8中的201位)的SNP ID編號rs589135之SNP、或與其連鎖不平衡的SNP， (9) 位於第15號染色體之79,092,508位(序列識別號9中的201位)的SNP ID編號rs28415942之SNP、或與其連鎖不平衡的SNP， (其中，僅調查選自與(5)之SNP連鎖不平衡的SNP、與(8)之SNP連鎖不平衡的SNP、及與(9)之SNP連鎖不平衡的SNP的1～3個之SNP的基因型的方法除外)。 又，本發明係提供一種方法，其係判定近視發病風險的方法，其包含使用自人類被驗者分離的基因體DNA樣品，而調查選自下述(1)～(9)之單核苷酸多型性(SNP)之至少一個之SNP的基因型： (1) 位於第15號染色體之85,692,651位(序列識別號1中的201位)的SNP ID編號rs72748160之SNP， (2) 位於第3號染色體之69,229,747位(序列識別號2中的201位)的SNP ID編號rs74633073之SNP， (3) 位於第12號染色體之130,041,322位(序列識別號3中的201位)的SNP ID編號rs76903431之SNP， (4) 位於第1號染色體之204,974,863位(序列識別號4中的201位)的SNP ID編號rs2246661之SNP， (5) 位於第1號染色體之219,605,617位(序列識別號5中的201位)的SNP ID編號rs12032649之SNP， (6) 位於第1號染色體之41,867,932位(序列識別號6中的201位)的SNP ID編號rs698047之SNP， (7) 位於第3號染色體之1,739,832位(序列識別號7中的201位)的SNP ID編號rs17029206之SNP， (8) 位於第15號染色體之34,709,241位(序列識別號8中的201位)的SNP ID編號rs589135之SNP， (9) 位於第15號染色體之79,092,508位(序列識別號9中的201位)的SNP ID編號rs28415942之SNP， 成為近視發病的高風險指標的風險對偶基因(risk allele)係：(1)為T，(2)為T，(3)為A，(4)為C，(5)為G，(6)為G，(7)為T，(8)為G，(9)為T。 [發明之效果]
依據本發明，而提供可較先前技術還更正確地判定近視之發病風險的手段。與高度近視之發病風險顯著相關的SNP，係可謂對於近視發病風險而遺傳效果高的SNP。藉由以該SNP作為指標，可更適當地評價遺傳對於近視之發病風險的影響，可較先前技術還更正確地判定近視之發病風險(輔助藉由醫師等的近視發病風險判定)。除了以瞭解近視之發病風險本身為目的的基因檢査之外，可以近視發病前之被驗者為對象來實施本發明，而有助於下述的早期實施：用以抑制近視進行的生活指導(電腦、智慧型手機、TV遊戲、讀書等之生活環境的改善之建議)、或角膜塑形術(orthokeratology)、低濃度阿托品(atropine)治療等之抑制近視進行的醫療處置。
[用以實施發明的形態]
將本案發明人等鑑定之與高度近視顯著相關的9個之SNP示於表1。
[表1]
SNP 染色體 區域 染色體上位置 (GRCh38) 基因區域 對偶基因 風險 對偶基因 P值 勝算比(odds ratio)* 序列表**
(1) rs72748160 15q25.3 85,692,651 AKAP13 G/T T 3.76E-10 1.93 序列識別號1
(2) rs74633073 3p14.1 69,229,747 FRMD4B C/T T 6.43E-13 1.91 序列識別號2
(3) rs76903431 12q24.33 130,041,322 LINC02418 A/T A 1.41E-09 1.66 序列識別號3
(4) rs2246661 1q32.1 204,974,863 NFASC C/T C 2.48E-09 1.31 序列識別號4
(5) rs12032649 1q41 219,605,617 ZC3H11B G/T G 1.58E-11 1.31 序列識別號5
(6) rs698047 1p34.2 41,867,932 HIVEP3 C/G G 4.35E-10 1.28 序列識別號6
(7) rs17029206 3p26.3 1,739,832 CNTN4-CNTN6 C/T T 2.25E-09 1.28 序列識別號7
(8) rs589135 15q14 34,709,241 GJD2 A/G G 4.16E-10 1.28 序列識別號8
(9) rs28415942 15q25.1 79,092,508 RASGRF1 C/T T 3.19E-09 1.27 序列識別號9
* 於實施例，藉由以日本人集團1、2為對象的整合分析(meta-analysis)所算出的風險對偶基因之勝算比。** 任一者SNP之位置皆為201位。
又，於本說明書，任意之鹼基之染色體上的位置係根據人類基因體參照序列GRCh38而呈示。以rs起始的SNP ID編號係美國生物技術資訊中心(National Center for Biotechnology Information：NCBI)之SNP數據庫的dbSNP(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/)中的參考SNP ID編號。若為所屬技術領域中具通常知識者，則可根據此SNP ID編號，輕易地取得SNP之染色體上的物理的位置及其附近的鹼基序列等之資訊。於本案序列表之序列識別號1～9，呈示各SNP之前後200bp的基因體鹼基序列，但關於與此等之區域鄰接的基因體鹼基序列，若為所屬技術領域中具通常知識者亦可輕易地取得。
表1所示的SNP，係藉由以日本人之高度近視患者集團及健康者集團為對象的GWAS，而網羅地鑑定為與高度近視顯著相關的SNP者。不過，以日本人集團為對象是因為包含日本的亞洲區域中的高度近視之患病率與其它區域相比顯示顯著高的值，且可取得許多被認為遺傳因子的影響特別大的高度近視患者之樣品的緣故。可藉由本發明之方法來進行近視發病風險之正確判定的對象人種並未限於日本人，於日本以外之亞洲區域、及歐美其它之非亞洲區域的人的判定亦為可能。因此，於可實施本發明之方法的對象，廣泛地包含了包含日本人的亞洲人、及歐美人等之非亞洲人。於將本發明之方法活用於被驗者之近視進行的抑制的情形，年輕人(例如15歲左右以下)之被驗者可成為主要的對象。
本發明之方法中，係調查表1所示的9個之SNP中至少1個，例如，2個以上、3個以上、4個以上、5個以上、6個以上、7個以上、8個以上、或9個全部的基因型。因以健康者群1,586名為對象而算出的風險對偶基因之平均保有個數為4.39±1.21個(參照下述實施例)，所以冀望能調查至少5個，更佳為9個全部的基因型。僅調查9個中之僅一部分的情形，可選擇任一SNP，但可優先選擇勝算比高者，即表1中記載於上位的SNP。例如，於調查(1)～(9)之中5個以上之SNP的基因型的情形，較佳為選擇包含(1)～(5)的5個以上之SNP。
又，亦可調查與各SNP連鎖不平衡的SNP之基因型來替代(1)～(9)之SNP。如於此領域周知，複數之SNP為強的連鎖不平衡狀態時，該等之SNP會顯示相同的舉動。例如，於SNP-A、SNP-B、SNP-C為強的連鎖不平衡狀態的情形，於SNP-A顯示與疾病X顯著相關時，SNP-B與SNP-C亦顯示與疾病X顯著相關。因此，若為與(1)～(9)之各SNP為強連鎖不平衡狀態的SNP，則因與(1)～(9)之SNP同樣地與高度近視顯著相關，而可用於近視發病風險判定。
就表示連鎖不平衡的強度的值而言，已知D’、r2 等之連鎖不平衡係數。D’及r2 係可藉由Gabriel等人之算出法(Gabriel SB, Schaffner SF, Nguyen H, Moore JM, Roy J, Blumenstiel B, et al. The structure of haplotype blocks in the human genome. Science. 2002;296(5576):2225-2229.)而求得。一般而言，為r2 ＞0.7之關係的SNP彼此係被當作為強連鎖不平衡狀態。於本發明，與某SNP為「為連鎖不平衡的SNP」這樣的情形，指該與SNP為r2 ＞0.7之關係的SNP。特定之SNP與「為連鎖不平衡的SNP(為r2 ＞0.7之關係的SNP)」之資訊，係可輕易地在例如，為美國國立癌症研究所(National Cancer Institute：NCI)之連鎖不平衡數據庫的LDlink(https://ldlink.nci.nih.gov/)內之LDproxy(https:// ldlink.nci.nih.gov/?tab=ldproxy)檢索。
於本發明，調查複數之SNP的基因型的情形，例如，可依保有風險對偶基因(顯示與高度近視之發病風險為正相關的對偶基因)的基因型(高風險基因型)之個數，而判定被驗者之近視發病風險。於此情形，顯示高風險基因型之個數越多則近視之發病風險越高。因健康者之高風險基因型的平均保有個數為4.39±1.21個，而可將超過此平均值的「高風險基因型為5個以上」作為判定近視發病風險高的標準。
再者，可對各風險對偶基因依據勝算比給予加權。即使於具有2個高風險基因型的被驗者之中，若比較對於(4)(rs2246661、勝算比1.31)及(6)(rs698047、勝算比1.28)之2個保有高風險基因型的被驗者A、與對於(1)(rs72748160、勝算比1.93)及(2)(rs74633073、勝算比1.91)之2個保有高風險基因型的被驗者B，則可評價被驗者B係近視之發病風險較高。於本發明之方法，除了高風險基因型之個數，可亦考慮檢測的高風險基因型之勝算比的高度(高風險基因型之種類及組合)來判定近視之發病風險。可為例如下述的判定方法：將勝算比、或因應勝算比的大小的適當數值設定為各SNP之風險對偶基因的分數，將於被驗者檢測的高風險基因型之分數加算或積算，而將被驗者之近視發病風險進行分數評價。可利用表1所示的勝算比之數值，亦可進一步以許多高度近視患者為對象進行分析而算出勝算比，將獲得的數值替換表1之勝算比而利用。
本發明之方法所使用的基因體DNA樣品係可藉由通常方法從自被驗者採取的末梢血液或口腔黏膜等而輕易地調製。
調查SNP之基因型的手法本身為周知，於本發明中，該手法亦未特別限定。例如，可藉由將SNP部位之鹼基序列定序而決定而調查基因型。又，作為SNP分型方法，已知侵入法(invader assay)、TaqMan-PCR法、對偶基因特異性引子(Allele Specific Primer(ASP))法、利用搭載了SNP檢測用探針的晶片的分型法等之各種之方法。任一者皆為通常方法，亦已市售各種已包含對此等之手法為必要之試藥類的套組。於本發明調查SNP之基因型之際，可使用周知之任一手法。對基因型之檢測為必要之引子、探針等，若為本項技術領域中具通常知識者，則可根據SNP附近的鹼基序列情報而輕易地設計、調製。
於TaqMan-PCR法等之SNP分型方法所使用的SNP檢測用之探針，係通常具有因應必要而將如連接子(linker)或接合子(adapter)之附加的核酸部分，連結於由下述鹼基序列而成的核酸部分(與標的之基因體區域雜交的部分)之結構，該鹼基序列係與包含檢査對象之SNP的前後數個鹼基的基因體部分區域之鹼基序列相同的鹼基序列、或與其互補的鹼基序列。與標的之基因體區域雜交的部分之全長(於未包含附加的核酸部分的情形，探針的全長)為大約15～30個鹼基左右，例如16～30個鹼基左右，17～30個鹼基左右，或18～30個鹼基左右。
(1) 用以檢測rs72748160之基因型之探針，係包含由下述鹼基序列而成的核酸部分，作為與標的之基因體區域雜交的部分，該鹼基序列係包含序列識別號1之201位(rs72748160之SNP)及其前後數鹼基的15～30個鹼基左右之鹼基序列、或與其互補的鹼基序列。例如，可為由下述鹼基序列而成的探針，該鹼基序列係與序列識別號1所示的鹼基序列中之包含197～205位的15～30個鹼基左右之部分區域相同的鹼基序列、或與其互補的鹼基序列。此情形之探針，作為序列識別號1中之197～205位的序列或與其互補的序列，而包含TTAG[G]GCAA、TTAG[T]GCAA、TTGC[C]CTAA、或TTGC[A]CTAA([]為SNP部分)。
(2) 用以檢測rs74633073之基因型之探針，係包含由下述鹼基序列而成的核酸部分，作為與標的之基因體區域雜交的部分，該鹼基序列係包含序列識別號2之201位(rs74633073之SNP)及其前後數鹼基的15～30個鹼基左右之鹼基序列、或與其互補的鹼基序列。例如，可為由下述鹼基序列而成的探針，該鹼基序列係與序列識別號2所示的鹼基序列中之包含197～205位的15～30個鹼基左右之部分區域相同的鹼基序列、或與其互補的鹼基序列。此情形之探針，作為序列識別號2中之197～205位的序列或與其互補的序列，而包含CTGT[C]GCCA、CTGT[T]GCCA、TGGC[G]ACAG、或TGGC[A]ACAG([]為SNP部分)。
(3) 用以檢測rs76903431之基因型之探針，係包含由下述鹼基序列而成的核酸部分，作為與標的之基因體區域雜交的部分，該鹼基序列係包含序列識別號3之201位(rs76903431之SNP)及其前後數鹼基的15～30個鹼基左右之鹼基序列、或與其互補的鹼基序列。例如，可為由下述鹼基序列而成的探針，該鹼基序列係與序列識別號3所示的鹼基序列中之包含197～205位的15～30個鹼基左右之部分區域相同的鹼基序列、或與其互補的鹼基序列。此情形之探針，作為序列識別號3中之197～205位的序列或與其互補的序列，而包含ATAG[A]TCAA、ATAG[T]TCAA、TTGA[T]CTAT、或TTGA[A]CTAT([]為SNP部分)。
(4) 用以檢測rs2246661之基因型之探針，係包含由下述鹼基序列而成的核酸部分，作為與標的之基因體區域雜交的部分，該鹼基序列係包含序列識別號4之201位(rs2246661之SNP)及其前後數鹼基的15～30個鹼基左右之鹼基序列、或與其互補的鹼基序列。例如，可為由下述鹼基序列而成的探針，該鹼基序列係與序列識別號4所示的鹼基序列中之包含197～205位的15～30個鹼基左右之部分區域相同的鹼基序列、或與其互補的鹼基序列。此情形之探針，作為序列識別號4中之197～205位的序列或與其互補的序列，而包含GGGA[C]AAGG、GGGA[T]AAGG、CCTT[G]TCCC、或CCTT[A]TCCC([]為SNP部分)。
(5) 用以檢測rs12032649之基因型之探針，係包含由下述鹼基序列而成的核酸部分，作為與標的之基因體區域雜交的部分，該鹼基序列係包含序列識別號5之201位(rs12032649之SNP)及其前後數鹼基的15～30個鹼基左右之鹼基序列、或與其互補的鹼基序列。例如，可為由下述鹼基序列而成的探針，該鹼基序列係與序列識別號5所示的鹼基序列中之包含197～205位的15～30個鹼基左右之部分區域相同的鹼基序列、或與其互補的鹼基序列。此情形之探針，作為序列識別號5中之197～205位的序列或與其互補的序列，而包含GCCA[G]CTGG、GCCA[T]CTGG、CCAG[C]TGGC、或CCAG[A]TGGC([]為SNP部分)。
(6) 用以檢測rs698047之基因型之探針，係包含由下述鹼基序列而成的核酸部分，作為與標的之基因體區域雜交的部分，該鹼基序列係包含序列識別號6之201位(rs698047之SNP)及其前後數鹼基的15～30個鹼基左右之鹼基序列、或與其互補的鹼基序列。例如，可為由下述鹼基序列而成的探針，該鹼基序列係與序列識別號6所示的鹼基序列中之包含197～205位的15～30個鹼基左右之部分區域相同的鹼基序列、或與其互補的鹼基序列。此情形之探針，作為序列識別號6中之197～205位的序列或與其互補的序列，而包含CCCC[C]TCCC、CCCC[G]TCCC、GGGA[G]GGGG、或GGGA[C]GGGG([]為SNP部分)。
(7) 用以檢測rs17029206之基因型之探針，係包含由下述鹼基序列而成的核酸部分，作為與標的之基因體區域雜交的部分，該鹼基序列係包含序列識別號7之201位(rs17029206之SNP)及其前後數鹼基的15～30個鹼基左右之鹼基序列、或與其互補的鹼基序列。例如，可為由下述鹼基序列而成的探針，該鹼基序列係與序列識別號7所示的鹼基序列中之包含197～205位的15～30個鹼基左右之部分區域相同的鹼基序列、或與其互補的鹼基序列。此情形之探針，作為序列識別號7中之197～205位的序列或與其互補的序列，包含GAAA[C]TTAC、GAAA[T]TTAC、GTAA[G]TTTC、或GTAA[A]TTTC([]為SNP部分)。
(8) 用以檢測rs589135之基因型之探針，係包含由下述鹼基序列而成的核酸部分，作為與標的之基因體區域雜交的部分，該鹼基序列係包含序列識別號8之201位(rs589135之SNP)及其前後數鹼基的15～30個鹼基左右之鹼基序列、或與其互補的鹼基序列。例如，可為由下述鹼基序列而成的探針，該鹼基序列係與序列識別號8所示的鹼基序列中之包含197～205位的15～30個鹼基左右之部分區域相同的鹼基序列、或與其互補的鹼基序列。此情形之探針，作為序列識別號8中之197～205位的序列或與其互補的序列，而包含GAAG[A]GGCT、GAAG[G]GGCT、AGCC[T]CTTC、或AGCC[C]CTTC([]為SNP部分)。
(9) 用以檢測rs28415942之基因型之探針，係包含由下述鹼基序列而成的核酸部分，作為與標的之基因體區域雜交的部分，該鹼基序列係包含序列識別號9之201位(rs28415942之SNP)及其前後數鹼基的15～30個鹼基左右之鹼基序列、或與其互補的鹼基序列。例如，可為由下述鹼基序列而成的探針，該鹼基序列係與序列識別號9所示的鹼基序列中之包含197～205位的15～30個鹼基左右之部分區域相同的鹼基序列、或與其互補的鹼基序列。此情形之探針，作為序列識別號9中之197～205位的序列或與其互補的序列，而包含CACA[C]CCAC、CACA[T]CCAC、GTGG[G]TGTG、或GTGG[A]TGTG([]為SNP部分)。
依據本發明之高度近視發病風險之判定方法，係與其它之基因診斷方法組合而實施亦無妨。例如，可使用組合了檢測與疾病之風險或體質等關連的多型之基因型的探針、與檢測表1所示之SNP的探針的微陣列晶片，而進行藉由本發明的高度近視發病風險的判定作為以各式各樣的項目為對象的基因檢査之中的1項目。
可依據本發明，而對被判定為高風險的被驗者，提供近視發病的風險為高的資訊或建議。藉由提供該資訊，而能夠早期實行藉由生活環境(電腦、智慧型手機、TV遊戲、讀書等之環境)之改善的近視預防的建議、或利用角膜塑形術或低濃度阿托品治療之近視進行的抑制等之用於近視之預防或進行抑制的處置。 [實施例]
以下，根據實施例而更具體地説明本發明。然而，本發明並未限定於下述實施例。
材料及方法 對象 將具有高度近視(至少單眼為SE > -9.0D)的無血緣的日本人患者共計1,668名、及無血緣的日本人健康對照組(兩眼皆-0.5D > SE > +2.0D)共計1,601名，作為GWAS之探索階段(discovery stage)的對象。患者症例及健康者症例之收集係於神奈川縣橫濱市之橫濱市立大學、岡田眼科及Aoto眼科實施。對象者係全體利用包含眼軸長(AL)、眼底檢査、球面屈光力、角膜曲率的全面的眼科檢査(自動驗光儀為使用ARK-730A (NIDEK)、ARK-700A (NIDEK)、KP-8100P (TOPCON)，生物測定計(biometer)/測厚計(pachymeter)使用AL-2000 (Tomey))來進行了診斷。已確認高度近視患者並沒有已知之與近視或高度近視之至少一者有關連的遺傳性疾病(青光眼、圓錐角膜(keratoconus)、馬方氏症候群(Marfan’s syndrome)等)。於末梢血液淋巴球的採取及自末梢血細胞的基因體DNA的提取係使用了QIAamp DNA Blood Maxi Kit (QIAGEN)。為了防止DNA品質的波動，實驗操作係於標準條件下進行。
為了重複試驗階段(Replication stage(驗證試驗)，而追加了與GWAS階段不同的無血緣的日本人集團(兩眼AL＞26.0mm之患者500名、健康對照組4,869名)。日本人之高度近視症例係自京都高度近視群組(cohort)[1-3]收集。又，將於2008～2010年自滋賀縣長濱市居住的一般市民募集的來自用於全面性的人類生物科學(Human bioscience)數據組之長濱前瞻性基因體群組(Nagahama Study)的一般健康者[4,5]設為日本人健康對照組。驗證試驗參加者係全體利用全面性的眼科檢査來進行了診斷(自動驗光儀使用ARK-530A (NIDEK)，生物測定計/測厚計使用AL-2000、UD-6000 (Tomey)、IOL Master (Carl Zeiss Meditec)。
研究方法係遵守赫爾辛基宣言(Helsinki Declaration)的教義，由參加的各施設之倫理委員會認可。對全部的患者及對照組健康者説明研究的細節，由參加者全體取得書面知情同意。
GWAS之探索階段中的基因分型 以日本人探索樣品為對象的GWAS基因分型，係使用GeneChip Human Mapping 500K Array Set (500,568 SNPs) (Affymetrix)、或Human OmniExpress chip (727,413 SNPs) (Illumina)，而根據各製造者的推薦標準程序進行。首先，使用GeneChip Human Mapping 500K Array Set，進行了1,042樣品(高度近視患者504名、健康者538名)之基因分型。於剩餘2,227樣品(高度近視患者1,164名、健康者1,063名)之基因分型，使用了Human OmniExpress chip。將樣品的評價基準設定為最小SNP判讀率(call rate)97%以上，排除了SNP判讀率低於97%的樣品。又，關於SNP之評價基準，根據下述4點的品質控制基準而排除了SNP。 ・判讀率低於98% ・高度近視患者-健康者之間，於缺失數據率有顯著差異(P > 1.0×10-6 ) ・次對偶基因之頻率(minor allele frequency)低於1% ・於健康者群組，大幅偏離哈代-溫伯格平衡定律(Hardy-Weinberg equilibrium，HWE)(P > 0.0001)
再者，根據同源性而算出樣品間之潛在的近緣性，排除顯示PI-HAT值 > 0.1875之近緣的樣品。最後，使用通過了上述之評價基準之Affymetrix GeneChip Human Mapping 500K Array Set上的體染色體SNP 320,897個(高度近視患者494名、健康者538名)、及Illumina Human OmniExpress chip上的體染色體SNP 556,905個(高度近視患者1,138名、健康者1,048名)而進行了差補(imputation)分析。
基因型(genotype)差補 使用Michigan Imputation Server (https:// imputationserver.sph.umich.edu) [6]，而實行了GWAS數據之差補分析。於差補之參考模板(Reference panel)，使用了1000 Genomes Phase 3 v5之數據(http:// www.1000genomes.org) [7]。將差補的SNP之評價基準設定為HWE P > 0.001、次對偶基因頻率 > 1%、R-squared(顯示差補的基因型與實際之基因型之間的一致率的決定係數) > 0.7，最後，高度近視患者1,632名及健康者1,586名中的體染色體上之5,046,652個之SNP通過評價基準，並被用於統計分析。
驗證試驗 進行用以評價GWAS之探索階段的結果的驗證試驗。根據先前實施的以日本人集團為對象的GWAS研究[8,9]之數據，實施日本人集團的驗證試驗。
統計分析 全部的關連分析係使用HelixTree SVS軟體(Golden Helix, Inc.)而實施。為了避免GWAS之起因於日本人集團中的集團階層化的偽陽性之結果，將GWAS階段所獲得的P值以膨脹因子(inflation factor)的值(λ= 1.06)補正。GWAS階段與重複階段的集團間的整合分析係使用PLINK [10]而於固定效果模型下實施。將全基因體顯著水準之閾值設定為P > 5.0×10-8 。
結果 於GWAS之探索階段，係以具有高度近視的日本人患者1,632名及日本人健康對照組1,586名(日本人集團1)為對象，而對於體染色體上之共計5,046,652個之SNP實施了關連分析。其結果，於對偶基因鹼基的關連分析，鑑定出以P > 0.0001顯示與高度近視相關的62個之候補基因區域。
為了查驗於GWAS階段所鑑定之顯示P > 0.0001的62個之候補基因區域，使用與上述之日本人集團1不同的日本人集團2(高度近視患者500名、健康者4,869名)而實施了驗證試驗。62個之候補基因區域中，9個之候補基因區域內之SNP於以2個日本人集團為對象的整合分析中顯示了全基因體顯著水準(P > 5.0×10-8 )之相關。將此等9個之SNP示於表2。以日本人集團1之健康者群組1,586名為對象算出風險SNP之平均保有個數的結果，為4.39±1.21個。於本研究鑑定的9個之候補基因區域之中，1q41之ZC3H11B區域、15q14之GJD2區域及15q25.1之RASGRF1區域的3基因區域，為被鑑定為顯示與近視或近視相關特徵的發病風險相關的區域之基因區域(非專利文獻22-24)，但於本研究，於此等3基因區域內，新穎地鑑定了顯示與高度近視強烈相關的SNP。
[表2]
於日本人集團，以全基因體顯著水準 (P > 5×10-8 )，顯示與高度近視相關的SNPs
            以日本人集團1及2為對象的整合分析 日本人集團1： 高度近視患者1,632名、 健康者1,586名 日本人集團2： 高度近視患者500名、 健康者4,869名
            風險對偶 基因頻率   風險對偶 基因頻率
SNP 染色體 區域 染色體上位置(GRCh38) 基因區域 對偶基因 風險對偶基因 P 值 勝算比 患者 健康者 P 值 勝算比 患者 健康者 P 值 勝算比
rs698047 1p34.2 41,867,932 HIVEP3 C/G G 4.35E-10 1.28 0.512 0.451 8.13E-07 1.28 0.524 0.460 1.22E-04 1.29
rs2246661 1q32.1 204,974,863 NFASC C/T C 2.48E-09 1.31 0.278 0.233 3.25E-05 1.27 0.276 0.215 1.07E-05 1.39
rs12032649 1q41 219,605,617 ZC3H11B G/T G 1.58E-11 1.31 0.423 0.493 1.33E-08 1.33 0.418 0.479 2.43E-04 1.28
rs17029206 3p26.3 1,739,832 CNTN4-CNTN6 C/T T 2.25E-09 1.28 0.346 0.398 1.43E-05 1.25 0.330 0.398 2.56E-05 1.34
rs74633073 3p14.1 69,229,747 FRMD4B C/T T 6.43E-13 1.91 0.063 0.041 5.06E-05 1.59 0.064 0.026 1.98E-11 2.54
rs76903431 12q24.33 130,041,322 LINC02418 A/T A 1.41E-09 1.66 0.077 0.049 2.27E-06 1.64 0.068 0.042 1.06E-04 1.68
rs589135 15q14 34,709,241 GJD2 A/G G 4.16E-10 1.28 0.508 0.452 5.73E-06 1.25 0.490 0.418 1.17E-05 1.34
rs28415942 15q25.1 79,092,508 RASGRF1 C/T T 3.19E-09 1.27 0.422 0.483 1.09E-06 1.28 0.404 0.460 7.31E-04 1.26
rs72748160 15q25.3 85,692,651 AKAP13 G/T T 3.76E-10 1.93 0.051 0.028 1.92E-06 1.88 0.044 0.022 2.17E-05 2.02
日本人集團1：使用全基因體關聯分析(GWAS)的集團
日本人集團2：於驗證試驗(replication study)使用的集團
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無。
無。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
無。

Claims (4)

  1. 一種判定近視發病風險的方法，其包含使用自人類被驗者分離的基因體DNA樣品，而調查選自下述(1)～(9)之單核苷酸多型性(SNP)之至少一個之SNP的基因型(其中，僅調查選自與(5)之SNP連鎖不平衡的SNP、與(8)之SNP連鎖不平衡的SNP、及與(9)之SNP連鎖不平衡的SNP之1～3個之SNP的基因型的方法除外)： (1) 位於第15號染色體之85,692,651位(序列識別號1中的201位)的SNP ID編號rs72748160之SNP、或與其連鎖不平衡(linkage disequilibrium)的SNP； (2) 位於第3號染色體之69,229,747位(序列識別號2中的201位)的SNP ID編號rs74633073之SNP、或與其連鎖不平衡的SNP； (3) 位於第12號染色體之130,041,322位(序列識別號3中的201位)的SNP ID編號rs76903431之SNP、或與其連鎖不平衡的SNP； (4) 位於第1號染色體之204,974,863位(序列識別號4中的201位)的SNP ID編號rs2246661之SNP、或與其連鎖不平衡的SNP； (5) 位於第1號染色體之219,605,617位(序列識別號5中的201位)的SNP ID編號rs12032649之SNP、或與其連鎖不平衡的SNP； (6) 位於第1號染色體之41,867,932位(序列識別號6中的201位)的SNP ID編號rs698047之SNP、或與其連鎖不平衡的SNP； (7) 位於第3號染色體之1,739,832位(序列識別號7中的201位)的SNP ID編號rs17029206之SNP、或與其連鎖不平衡的SNP； (8) 位於第15號染色體之34,709,241位(序列識別號8中的201位)的SNP ID編號rs589135之SNP、或與其連鎖不平衡的SNP； (9) 位於第15號染色體之79,092,508位(序列識別號9中的201位)的SNP ID編號rs28415942之SNP、或與其連鎖不平衡的SNP。
  2. 一種方法，其係判定近視發病風險的方法，其包含使用自人類被驗者分離的基因體DNA樣品，而調查選自下述(1)～(9)之單核苷酸多型性(SNP)之至少一者之SNP的基因型，其中成為近視發病的高風險指標的風險對偶基因(risk allele)係：(1)為T，(2)為T，(3)為A，(4)為C，(5)為G，(6)為G，(7)為T，(8)為G，(9)為T： (1) 位於第15號染色體之85,692,651位(序列識別號1中的201位)的SNP ID編號rs72748160之SNP； (2) 位於第3號染色體之69,229,747位(序列識別號2中的201位)的SNP ID編號rs74633073之SNP； (3) 位於第12號染色體之130,041,322位(序列識別號3中的201位)的SNP ID編號rs76903431之SNP； (4) 位於第1號染色體之204,974,863位(序列識別號4中的201位)的SNP ID編號rs2246661之SNP； (5) 位於第1號染色體之219,605,617位(序列識別號5中的201位)的SNP ID編號rs12032649之SNP； (6) 位於第1號染色體之41,867,932位(序列識別號6中的201位)的SNP ID編號rs698047之SNP； (7) 位於第3號染色體之1,739,832位(序列識別號7中的201位)的SNP ID編號rs17029206之SNP； (8) 位於第15號染色體之34,709,241位(序列識別號8中的201位)的SNP ID編號rs589135之SNP； (9) 位於第15號染色體之79,092,508位(序列識別號9中的201位)的SNP ID編號rs28415942之SNP。
  3. 如請求項1或2之方法，其包含調查前述(1)～(9)中之至少5個之SNP的基因型。
  4. 如請求項1或2之方法，其包含調查前述(1)～(9)之SNP的基因型。
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