JPWO2020158503A1 - 近視の発症リスクを判定する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(1) 第15番染色体の85,692,651位(配列番号1における201位)にあるSNP ID番号rs72748160のSNP、又はこれと連鎖不平衡にあるSNP
(2) 第3番染色体の69,229,747位(配列番号2における201位)にあるSNP ID番号rs74633073のSNP、又はこれと連鎖不平衡にあるSNP
(3) 第12番染色体の130,041,322位(配列番号3における201位)にあるSNP ID番号rs76903431のSNP、又はこれと連鎖不平衡にあるSNP
(4) 第1番染色体の204,974,863位(配列番号4における201位)にあるSNP ID番号rs2246661のSNP、又はこれと連鎖不平衡にあるSNP
(5) 第1番染色体の219,605,617位(配列番号5における201位)にあるSNP ID番号rs12032649のSNP、又はこれと連鎖不平衡にあるSNP
(6) 第1番染色体の41,867,932位(配列番号6における201位)にあるSNP ID番号rs698047のSNP、又はこれと連鎖不平衡にあるSNP
(7) 第3番染色体の1,739,832位(配列番号7における201位)にあるSNP ID番号rs17029206のSNP、又はこれと連鎖不平衡にあるSNP
(8) 第15番染色体の34,709,241位(配列番号8における201位)にあるSNP ID番号rs589135のSNP、又はこれと連鎖不平衡にあるSNP
(9) 第15番染色体の79,092,508位(配列番号9における201位)にあるSNP ID番号rs28415942のSNP、又はこれと連鎖不平衡にあるSNP
から選択される少なくとも1つのSNPの遺伝子型を調べることを含む、近視の発症リスクを判定する方法(ただし、(5)のSNPと連鎖不平衡にあるSNP、(8)のSNPと連鎖不平衡にあるSNP、及び(9)のSNPと連鎖不平衡にあるSNPから選択される1〜3個のSNPの遺伝子型のみを調べる方法を除く)を提供する。
また、本発明は、ヒト被検者から分離したゲノムDNA試料を用いて、下記(1)〜(9)の一塩基多型(SNP):
(1) 第15番染色体の85,692,651位(配列番号1における201位)にあるSNP ID番号rs72748160のSNP
(2) 第3番染色体の69,229,747位(配列番号2における201位)にあるSNP ID番号rs74633073のSNP
(3) 第12番染色体の130,041,322位(配列番号3における201位)にあるSNP ID番号rs76903431のSNP
(4) 第1番染色体の204,974,863位(配列番号4における201位)にあるSNP ID番号rs2246661のSNP
(5) 第1番染色体の219,605,617位(配列番号5における201位)にあるSNP ID番号rs12032649のSNP
(6) 第1番染色体の41,867,932位(配列番号6における201位)にあるSNP ID番号rs698047のSNP
(7) 第3番染色体の1,739,832位(配列番号7における201位)にあるSNP ID番号rs17029206のSNP
(8) 第15番染色体の34,709,241位(配列番号8における201位)にあるSNP ID番号rs589135のSNP
(9) 第15番染色体の79,092,508位(配列番号9における201位)にあるSNP ID番号rs28415942のSNP
から選択される少なくとも1つのSNPの遺伝子型を調べることを含む、近視の発症リスクを判定する方法であって、近視発症の高リスクの指標となるリスクアリルは、(1)がTであり、(2)がTであり、(3)がAであり、(4)がCであり、(5)がGであり、(6)がGであり、(7)がTであり、(8)がGであり、(9)がTである、方法を提供する。
対象
強度近視(少なくとも片眼がSE < -9.0 D)を有する非血縁の日本人患者計1,668名、及び非血縁の日本人健常コントロール(両眼とも-0.5 D < SE < +2.0 D)計1,601名をGWASのdiscoveryステージの対象とした。患者症例および健常者症例の収集は神奈川県横浜市の横浜市立大学、岡田眼科及びあおと眼科において実施された。対象者は全員、眼軸長(AL)、眼底検査、球面屈折力、角膜曲率を含む包括的な眼科検査(オートレフラクターはARK-730A (ニデック), ARK-700A (ニデック), KP-8100P (トプコン)を、バイオメーター/パキメーターはAL-2000 (トーメー)を使用)により診断した。強度近視患者は、近視ないしは強度近視の少なくともいずれかに関連することが知られている遺伝性疾患(緑内障、円錐角膜、マルファン症候群など)を有していないことを確認した。末梢血リンパ球の採取及び末梢血細胞からのゲノムDNAの抽出にはQIAamp DNA Blood Maxi Kit (QIAGEN) を使用した。DNA品質のばらつきを防ぐため、実験操作は標準条件下で行なった。
日本人discoveryサンプルを対象としたGWASジェノタイピングは、GeneChip Human Mapping 500K Array Set (500,568 SNPs) (Affymetrix)、又はHuman OmniExpress chip (727,413 SNPs) (Illumina) を用いて、各製造者の推奨する標準プロトコールに基づいて行なわれた。まず、GeneChip Human Mapping 500K Array Setを用いて1,042サンプル(強度近視患者504名、健常者538名)のジェノタイピングを行なった。残りの2,227サンプル(強度近視患者1,164名、健常者1,063名) のジェノタイピングにはHuman OmniExpress chipを使用した。サンプルの評価基準を、最小SNPコール率97%以上に設定し、SNPコール率が97%未満のサンプルを除外した。また、SNPの評価基準については、下記4点のクオリティーコントロール基準に基づいてSNPを除外した。
・コール率98%未満
・強度近視患者−健常者間で欠損データ率に有意差あり(P < 1.0×10-6)
・マイナーアリルの頻度が1%未満
・健常者群でハーディ−ヴァインベルク平衡(HWE)から大きな逸脱あり(P < 0.0001)
Michigan Imputation Server (https://imputationserver.sph.umich.edu) [6]を用いてGWASデータのインピュテーション解析を実行した。インピュテーションのリファレンスパネルには、1000 Genomes Phase 3 v5のデータ(http://www.1000genomes.org) [7]を使用した。インピュテーションされたSNPの評価基準をHWE P > 0.001、マイナーアリル頻度 > 1%、R-squared(インピュテーションされた遺伝子型と実際の遺伝子型の間の一致率を示す決定係数)> 0.7と設定し、最終的に、強度近視患者1,632名及び健常者1,586名における常染色体上の5,046,652個のSNPが評価基準をクリアし、統計解析に用いられた。
GWASのdiscoveryステージの結果を評価するために追認試験を行なった。以前に実施した日本人集団を対象としたGWAS研究[8,9]のデータを基に、日本人集団における追認試験を実施した。
全ての関連解析はHelixTree SVSソフトウェア(Golden Helix, Inc.)を用いて実施した。GWASの日本人集団における集団階層化に起因する偽陽性の結果を避けるため、GWASステージで得られたP値をinflation factorの値(λ= 1.06)で補正した。GWASステージとreplicationステージの集団間のメタ解析はPLINK [10]を使用して固定効果モデルの下で実施した。ゲノムワイド有意水準の閾値をP < 5.0×10-8に設定した。
GWASのdiscoveryステージでは、強度近視を有する日本人患者1,632名及び日本人健常コントロール1,586名(日本人集団1)を対象に、常染色体上の計5,046,652個のSNPについて関連解析を実施した。その結果、アリルベースの関連解析において、P < 0.0001で強度近視と相関を示す62個の候補遺伝子領域を同定した。
1. Miyake M, Yamashiro K, Nakanishi H, Nakata I, Akagi-Kurashige Y, Kumagai K, et al. Evaluation of pigment epithelium-derived factor and complement factor I polymorphisms as a cause of choroidal neovascularization in highly myopic eyes. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013;54(6):4208-4212.
2. Miyake M, Yamashiro K, Nakanishi H, Nakata I, Akagi-Kurashige Y, Tsujikawa A, et al. Association of paired box 6 with high myopia in Japanese. Mol Vis. 2012;18:2726-2735.
3. Miyake M, Yamashiro K, Nakanishi H, Nakata I, Akagi-Kurashige Y, Tsujikawa A, et al. Insulin-like growth factor 1 is not associated with high myopia in a large Japanese cohort. Mol Vis. 2013;19:1074-1081.
4. Miyake M, Yamashiro K, Tabara Y, Suda K, Morooka S, Nakanishi H, et al. Identification of myopia-associated WNT7B polymorphisms provides insights into the mechanism underlying the development of myopia. Nat Commun. 2015;6:6689.
5. Nakata I, Yamashiro K, Kawaguchi T, Nakanishi H, Akagi-Kurashige Y, Miyake M, et al. Calcium, ARMS2 genotype, and Chlamydia pneumoniae infection in early age-related macular degeneration: a multivariate analysis from the Nagahama study. Sci Rep. 2015;5:9345.
6. Das S, Forer L, Schonherr S, Sidore C, Locke AE, Kwong A, et al. Next-generation genotype imputation service and methods. Nat Genet. 2016;48(10):1284-1287.
7. 1000 Genomes Project Consortium, Abecasis GR, Auton A, Brooks LD, DePristo MA, Durbin RM, et al. An integrated map of genetic variation from 1,092 human genomes. Nature. 2012;491(7422):56-65.
8. Khor CC, Miyake M, Chen LJ, Shi Y, Barathi VA, Qiao F, et al. Genome-wide association study identifies ZFHX1B as a susceptibility locus for severe myopia. Hum Mol Genet. 2013;22(25):5288-5294.
9. Hosoda Y, Yoshikawa M, Miyake M, Tabara Y, Shimada N, Zhao W, et al. CCDC102B confers risk of low vision and blindness in high myopia. Nat Commun. 2018;9(1):1782.
10. Purcell S, Neale B, Todd-Brown K, Thomas L, Ferreira MA, Bender D, et al. PLINK: a tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses. Am J Hum Genet. 2007;81(3):559-575.
Claims (4)
- ヒト被検者から分離したゲノムDNA試料を用いて、下記(1)〜(9)の一塩基多型(SNP):
(1) 第15番染色体の85,692,651位(配列番号1における201位)にあるSNP ID番号rs72748160のSNP、又はこれと連鎖不平衡にあるSNP
(2) 第3番染色体の69,229,747位(配列番号2における201位)にあるSNP ID番号rs74633073のSNP、又はこれと連鎖不平衡にあるSNP
(3) 第12番染色体の130,041,322位(配列番号3における201位)にあるSNP ID番号rs76903431のSNP、又はこれと連鎖不平衡にあるSNP
(4) 第1番染色体の204,974,863位(配列番号4における201位)にあるSNP ID番号rs2246661のSNP、又はこれと連鎖不平衡にあるSNP
(5) 第1番染色体の219,605,617位(配列番号5における201位)にあるSNP ID番号rs12032649のSNP、又はこれと連鎖不平衡にあるSNP
(6) 第1番染色体の41,867,932位(配列番号6における201位)にあるSNP ID番号rs698047のSNP、又はこれと連鎖不平衡にあるSNP
(7) 第3番染色体の1,739,832位(配列番号7における201位)にあるSNP ID番号rs17029206のSNP、又はこれと連鎖不平衡にあるSNP
(8) 第15番染色体の34,709,241位(配列番号8における201位)にあるSNP ID番号rs589135のSNP、又はこれと連鎖不平衡にあるSNP
(9) 第15番染色体の79,092,508位(配列番号9における201位)にあるSNP ID番号rs28415942のSNP、又はこれと連鎖不平衡にあるSNP
から選択される少なくとも1つのSNPの遺伝子型を調べることを含む、近視の発症リスクを判定する方法(ただし、(5)のSNPと連鎖不平衡にあるSNP、(8)のSNPと連鎖不平衡にあるSNP、及び(9)のSNPと連鎖不平衡にあるSNPから選択される1〜3個のSNPの遺伝子型のみを調べる方法を除く)。 - ヒト被検者から分離したゲノムDNA試料を用いて、下記(1)〜(9)の一塩基多型(SNP):
(1) 第15番染色体の85,692,651位(配列番号1における201位)にあるSNP ID番号rs72748160のSNP
(2) 第3番染色体の69,229,747位(配列番号2における201位)にあるSNP ID番号rs74633073のSNP
(3) 第12番染色体の130,041,322位(配列番号3における201位)にあるSNP ID番号rs76903431のSNP
(4) 第1番染色体の204,974,863位(配列番号4における201位)にあるSNP ID番号rs2246661のSNP
(5) 第1番染色体の219,605,617位(配列番号5における201位)にあるSNP ID番号rs12032649のSNP
(6) 第1番染色体の41,867,932位(配列番号6における201位)にあるSNP ID番号rs698047のSNP
(7) 第3番染色体の1,739,832位(配列番号7における201位)にあるSNP ID番号rs17029206のSNP
(8) 第15番染色体の34,709,241位(配列番号8における201位)にあるSNP ID番号rs589135のSNP
(9) 第15番染色体の79,092,508位(配列番号9における201位)にあるSNP ID番号rs28415942のSNP
から選択される少なくとも1つのSNPの遺伝子型を調べることを含む、近視の発症リスクを判定する方法であって、近視発症の高リスクの指標となるリスクアリルは、(1)がTであり、(2)がTであり、(3)がAであり、(4)がCであり、(5)がGであり、(6)がGであり、(7)がTであり、(8)がGであり、(9)がTである、方法。 - 前記(1)〜(9)のうちの少なくとも5つのSNPの遺伝子型を調べることを含む、請求項1又は2記載の方法。
- 前記(1)〜(9)のSNPの遺伝子型を調べることを含む、請求項1又は2記載の方法。
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CLINICAL OPHTHALMOLOGY, 2017, VOL.11, PP.2151-2156, JPN6021040245, ISSN: 0004615276 * |
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