TWI612976B - 膠囊之封存組合物及其封存方法 - Google Patents

Description

膠囊之封存組合物及其封存方法

本發明提供一種用於封存膠囊之組合物，以及使用該組合物封存膠囊的方法；該方法之特徵係使用易揮發性溶劑以及利用毛細現象，使膠囊密封。

膠囊是一種發展迅速的藥物劑型，厚度約略為0.07毫米至0.7毫米，廣泛應用到醫藥、保健食品等內服藥物，具有方便保存、劑量準確、可控制藥物釋放等優點，且可掩蓋藥物活性成分的不良氣味、維持藥物活性，因此服用者易於接受。膠囊劑型可將藥物封存於膠囊內部，由於其密封的特徵，膠囊其中的藥物可避免因與外界空氣、水分接觸而降低活性或受潮，因此保持長期穩定。

市售膠囊依外型可區分為硬膠囊和軟膠囊。硬膠囊為二件式組合，包含囊體與上蓋，但其不易完全密合。考量上述特性，液態藥物通常使用軟膠囊包覆。軟膠囊的生產方式係包覆與裝填同時進行，為避免軟膠囊於製作過程中破裂，該製作過程需調整、加厚膠囊厚度。若膠囊外殼過厚，則有可能造成服用膠囊後不易吸收，甚至內容物無法有效釋出膠囊造成無效或不適。因此若能以更加密合方法製造硬膠囊，以取代軟膠囊過厚的缺點，消費者的醫藥及保健的目的更得到保障！

膠囊原料可為明膠(gelatin)、山梨醇(sorbital)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose，縮寫作HPMC)，以及非必要性添加物，如不透明食用色素、乳白劑、甘油或其他添加物，用以塑型或改變外觀顏色。

傳統膠囊製造原料為明膠(gelatin)，係自動物表皮、骨、或結締組織所萃取之蛋白質或胜肽，內含膠原(collagen)，在水中煮沸之後可得親水性淡黃色之蛋白質層，即為明膠。

另經常使用之膠囊原料可為羥丙基甲基纖維素，亦有簡化作羥丙甲纖維素(hydroxypropyl methylcellulose，縮寫作HPMC)，是一種具有黏性的聚合物，常於在口服藥物中充當賦型劑、乳化劑、增稠劑、懸浮劑或明膠的替代品。纖維素用鹼處理後，羥基去質子化生成的烷氧負離子可對環氧丙烷進行加成，生成羥丙基纖維素醚；也可以與氯甲烷縮合，生成甲基纖維素醚。兩種反應同時進行時便會產生羥丙基甲基纖維素。

另有多種膠囊原料之替代物，包括海藻的萃取物即多醣膠體為替代原料，植物性原料可避免與膠囊內含之動物性蛋白發生交聯反應，可維持膠囊囊體的強度，且因為近年美國狂牛病之流行漸起，改良軟膠囊原料逐漸受到重視。其他替代原料，如瓊脂膠、水溶性醚化澱粉衍生物、HPMC、即角叉菜膠等，也逐漸具有市占率。

硬膠囊由上下殼組成，上殼通稱為上蓋，下殼通稱為囊體；且在填充內容物之前已事先製作以備裝填，填充內容物時先將囊體與上蓋分別放置，囊體以開口向上方式放置於特定孔模，欲填充物質經傳輸管填充入囊體，將上蓋與囊體施加適當壓力使其組合，膠囊封存程序即完成。

在使用上述方法包裝藥粉、固體顆粒藥物、藥物溶液、或副料等需用低水分含量的乾燥粉末如澱粉、乳糖、油性佐劑等，而不適合包覆水分於膠囊中，因為遇水將造成膠囊融化及破裂，且水分容易自膠囊外殼逸散。

中國專利CN1182842C揭示，由於某些藥用活性物質必須以複合載體介質的形式給藥，其中多以1,2-丙二醇或異山梨醇二甲醚作為溶劑，用於載體介質。但1,2-丙二醇等溶劑易從膠囊中遷移而進入膠囊外殼，造成膠囊的軟化，並且明膠與1,2-丙二醇的混和具有高度且不必要的黏性。

美國專利US4756902A揭示，膠囊外殼的封存方法可藉由將酒精水溶液塗抹於膠囊上蓋與囊體的接合處，並且加熱該膠囊至大約100℃使該接合處成為半溶解狀態，再於接合處覆蓋一層明膠。另，歐洲專利EP0152517B也揭示，將酒精水溶液塗抹於膠囊接合處，並且施加熱能使該處融合。但上述方法有其缺點，包括水溶液容易使膠囊殼受潮變形或是皺縮。

由於上述限制，於封裝膠囊時使用醇類(包含乙醇、丙醇、或丙二醇)，仍有其缺點存在，使膠囊封存方法有待改良，並且現今膠囊封存方法易造成膠囊變形或是膠囊內藥物外洩，增加膠囊製造的瑕疵以及製造成本。且若欲使膠囊殼原料如明膠、HPMC等呈現半溶解狀態，往往需施與熱量或是以低濃度水溶液溶解，經發明人測試，若要使膠囊溶接部分適量溶解，應以微量的溶劑，精準的位置才能達到密封而不破壞膠囊殼。

為解決前述膠囊於封存過程中，由於封存溶液之特性產生膠 囊變形，並且造成填充物外漏，本發明之目的係提供一新穎膠囊封存組合物及其封存方法，用以改良膠囊封存方法。

為達前述之目的，本發明之膠囊之封存方法，包括：利用溶劑將溶質稀釋至溶質不傷害膠囊之濃度；並利用溶劑的揮發性及毛細作用，在溶劑向空間揮發的過程逐漸增加溶液中溶質的濃度，同時借由溶液的毛細作用將尚未揮發之溶液引導至膠囊囊體與膠囊上蓋所形成之夾角頂端；以及直到溶劑揮發完成，溶液溶質濃度足以局部溶解膠囊接觸面，並使膠囊上蓋與膠囊囊體溶為一體。

為達前述之目的，本發明之封存組合物包括一溶質以及一易揮發性溶劑，該溶質含酸性溶液或鹼性溶液，該溶質可以水替代。

其中，該溶質與該易揮發性溶劑之比例為1比1至1比15。

其中，該溶質與易揮發性溶劑之較佳比例為1比4至1比6。

其中，該鹼性溶液係鹼金屬氧化物或鹼土金屬氧化物水溶液，鹼金屬氧化物可為氫氧化鉀或氫氧化鈉，前述溶液濃度為0.1莫耳/公升至飽和溶液。

其中，該酸性溶液為有機酸或無機酸水溶液，有機酸可為檸檬酸或醋酸，無機酸可為鹽酸或硫酸，前述溶液濃度為0.1莫耳/公升至飽和溶液。

其中，該易揮發性溶劑係甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、或丁醇。

其中，該封存組合物可進一步包含明膠、羥丙甲纖維素、瓜爾膠、或洋菜膠，以及藥學上可接受之可塑劑、遮光劑等添加劑。

其中，該可塑劑係可選自以下所組成之群組：甘油、山梨糖 醇、麥芽糖、葡萄糖、多糖、蔗糖、木糖醇、甘露糖醇、1,2-丙二醇、以及聚乙二醇。

其中，該遮光劑係可選自以下所組成之群組：焦糖、氧化鈦、以及氧化鐵。

為達前述之目的，本發明之封存膠囊之方法，包括以下步驟：結合膠囊上蓋與膠囊囊體；使前述之封存組合物，附著於該膠囊上蓋內側與該膠囊囊體外側之間一側或二側之間；待該易揮發性溶劑經毛細現象充滿於該膠囊上蓋內側與該膠囊囊體外側之間並且隨溶劑揮發使封存組合物溶質濃度上升，其濃度足夠將所接觸膠囊局部溶為一體即可密封；該膠囊為密封膠囊。

其中，該封存方法製成之膠囊，其填充物可為液狀、懸浮狀、糊狀、粉末狀、顆粒狀等型態之醫藥組合物或保健食品。

1‧‧‧膠囊上蓋

2‧‧‧膠囊囊體

3‧‧‧填充空間

4‧‧‧封存組合物

5‧‧‧溶合部

第1圖係本發明之膠囊封存方法所使用膠囊之示意圖。

第2圖係本發明之膠囊封存方法所使用膠囊另一示意圖。

第3圖係本發明之膠囊封存方法所使用膠囊之塗抹封存組合物示意圖。

第4圖係本發明之膠囊封存方法所使用膠囊之密封示意圖。

本說明書中所述之所有技術性及科學術語，除非另外有所定義，皆為該所屬領域具有通常技藝者可共同瞭解的意義。本發明係以下面的實施例予以示範闡明，但本發明不受下述實施例所限制。本發明所用之材料皆市售易於取得，下列僅為示例可取得之管道。

本發明係提供一膠囊封存組合物，該膠囊封存組合物包含溶質與載體，該溶質可為酸性溶液或鹼性溶液，該載體為易揮發性溶劑。

本發明另提供一膠囊封存方法，該膠囊封存方法係塗抹前述膠囊封存組合物於膠囊上蓋與囊體接合處，待該組合物因毛細能力滲入上蓋與囊體之間，溶解膠囊外殼表面，進而形成密封圈。

關於前述之方法，其使用之膠囊尺寸雖無特別限定，可將內容物量調整至約1毫克至10克的範圍即可。

關於前述之方法，該毛細能力係指液體在細微空間內側，由於內聚力與附著力的差異、克服重力而上升的現象。

本發明之膠囊原料係為一種即使乾燥後，仍具有可逆性凝膠(reversible gelling)之性質的物質。該物質，例如由HPMC、明膠、洋菜、澱粉、藻酸、瓜爾膠(guar gum)等膠內物質所形成，係以包含有明膠或HPMC、與可塑劑者來做為膠囊之原料較佳。此外，膠囊原料係可因應需要而包含有遮光劑等添加劑。

關於前述明膠，係可使用由牛、豬等動物所獲取、將膠原蛋白經水解萃取出，而得之明膠。並且，作為具有前述之可逆性凝膠性質的明膠，係包括鹼處理、酸處理、或化學修飾(chemical modification)明膠等。 酸處理明膠係為水解劑使用鹽酸或硫酸等酸者；鹼處理明膠係為水解劑使用石灰等鹼類；化學修飾明膠係為將明膠之胺基與琥珀酸(succinic acid)或鄰苯二甲酸(phthalic acid)等有機酸反應所得者。

關於前述可塑劑，可包含但不受限於甘油、山梨糖醇、麥芽糖、葡萄糖、多糖、蔗糖、木糖醇、甘露糖醇、丙二醇、聚乙二醇等。

關於前述遮光劑，可包含但不受限於焦糖、氧化鈦、氧化鐵等。

本發明適用膠囊填充物之型態不限定，可為液狀、懸浮狀、糊狀、粉末狀、顆粒狀等。

本發明之硬膠囊之厚度僅需可發揮膠囊之機能即可，並無特別限制，但以0.01-5毫米(mm)厚度為佳，較佳厚度為0.05-1mm。

本發明之膠囊可用於醫藥品、準醫藥品、食品、化妝品等用途，可依照填充物之組成而定。

關於前述醫藥品、準醫藥品，充填於本發明之膠囊之藥效成分若為不損及膠囊機能者即可，無特殊限定。藥品類包括但不限於以下列舉之維生素類、解熱劑、鎮痛劑、消炎劑、抗潰瘍劑、強心劑、抗凝固劑、止血劑、抗骨質再吸收劑、抑制血管新生劑、抗鬱劑、抗腫瘤劑、鎮咳止痰劑、筋遲緩劑、抗癲癇劑、抗過敏劑、心律不整治療劑、血管擴張劑、降壓利尿劑、糖尿病治療劑、抗結核劑、荷爾蒙製劑、止痛劑、抗細菌劑、抗真菌劑及抗病毒劑等，但並非限定於前述之藥理作用群，包含所有對水相對溶解性較差之藥效成分均為本發明硬膠囊之對象。宜為難溶解性之活性物質。

茲配合第1圖至第4圖將本發明較佳之實施例詳細說明如下。

本發明之封存方法所使用之膠囊外型如第1圖所示，但不限於該外型，可達成本發明所提供之封存方法之膠囊外型均適用於本發明。

本發明之封存方法所使用之膠囊外型如第1圖所示，膠囊上蓋(1)外緣直徑(b)需大於膠囊囊體(2)外緣直徑(a)，並且該膠囊上蓋(1)內圈一處直徑(a)與該膠囊囊體(2)外緣直徑(a)相近似，該膠囊囊體(2)與該膠囊上蓋(1)組合後如第2圖所示，該膠囊上蓋(1)內緣並未與該膠囊囊體(2)氣密，而該膠囊囊體(2)與該膠囊上蓋(1)之間存在一填充空間(3)，該填充空間(3)係存在一該膠囊囊體(2)與該膠囊上蓋(1)所形成之夾角，且該填充空間(3)係用於塗抹或注入封存組合物。

實施例一

本發明提供之膠囊封存組合物係用於使膠囊密合，該組合物包含(A)溶質以及(B)易揮發性溶劑二成分。前述溶質可為酸性溶液，如鹽酸、檸檬酸、醋酸、硫酸等，亦可為鹼性溶液，如氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液等等，該溶質可以水替代；前述易揮發性溶劑可為醇類，包括甲醇、乙醇、丙醇(1-propanol)、異丙醇(2-propanol)、丁醇(1-butanol)等。前述組合物包含之溶質以及易揮發性溶劑比例可為1比1至1比15；前述組合物包含之溶質以及易揮發性溶劑比例較佳為1比3至1比10；前述組合物包含之溶質以及易揮發性溶劑比例較佳為1比4至1比6；另前述溶質之濃度可為1莫耳/升至飽和溶液。前述組合物可同時包含明膠或植物膠，例如羥丙甲纖維素(hydroxypropyl methylcellulose，HPMC)、瓜爾膠(guar gum)、或洋菜膠。

膠囊上蓋(1)與膠囊囊體(2)套合後(第2圖)，具有一填充空間 (3)，該填充空間係介於該膠囊上蓋(1)與該膠囊囊體(2)之間，其中可以塗抹、注入、噴灑、或其他達成相同目的之方法，使該封存組合物(4)附著於該膠囊上蓋(1)內側與該膠囊囊體(2)外側之重疊空間(第3圖)，而後該封存組合物(4)由於附著於膠囊，且因該封存組合物(4)具有液體之毛細現象，可沿膠囊表面將附著後之封存組合物(4)載至該膠囊上蓋(1)與該膠囊囊體(2)接觸之處，即該膠囊上蓋(1)具有直徑a之內圈與該膠囊囊體(2)具有a直徑之外緣接觸之區域，使該封存組合物(4)位於原填充空間(3)之處。再者，由於該封存組合物(4)包含一易揮發性溶劑，該溶劑隨時間增加，由開放面揮發，揮發過程中由於溶劑量減少、溶質量不變，溶質濃度漸增；溶質濃度增加後，足以溶解所接觸的膠囊表面，於原填充空間(3)之處形成一溶合部(5)。

形成該溶合部(5)之後，膠囊即可密封，且因為僅有微量溶質，即該封存組合物(4)可因為毛細現象而上升至該填充空間(3)頂端，同時因為該封存組合物(4)僅有微量，可溶解該填充空間(3)的膠囊外殼卻又不使膠囊變形，導致膠囊內藥物外漏；並且阻絕外界空氣進入，避免藥物接觸空氣而變質。

上列詳細說明係針對本發明之可行實施例之具體說明，惟該實施例並非用以限制本發明之專利範圍，凡未脫離本發明技藝精神所為之等效實施或變更，均應包含於本案之專利範圍中。

上述多項功效，實屬充分符合新穎性及進步性之法定發明專利要件，爰依法提出申請，懇請 貴局核准本件發明專利申請案，以勵發明。

1‧‧‧膠囊上蓋

2‧‧‧膠囊囊體

3‧‧‧填充空間

Claims (17)

1. 一種膠囊之封存方法，包括以下步驟：利用溶劑將溶質稀釋至溶質不傷害膠囊之濃度，該溶質係酸性水溶液或鹼性水溶液；並利用溶劑的揮發性及毛細作用，在溶劑向空間揮發的過程逐漸增加溶液中溶質的濃度，同時借由溶液的毛細作用將尚未揮發之溶液引導至膠囊囊體與膠囊上蓋所形成之夾角頂端；以及直到溶劑揮發完成，溶液溶質濃度足以局部溶解膠囊接觸面，並使膠囊上蓋與膠囊囊體溶為一體。
2. 一種膠囊之封存組合物，包括一溶質；以及一易揮發性溶劑；該溶質係酸性水溶液或鹼性水溶液。
3. 如申請專利範圍第2項之封存組合物，該溶質與易揮發性溶劑之比例為1比1至1比15。
4. 如申請專利範圍第3項之封存組合物，該溶質與易揮發性溶劑之比例為1比4至1比6。
5. 如申請專利範圍第2項之封存組合物，該鹼性溶液係鹼金屬氧化物或鹼土金屬氧化物水溶液。
6. 如申請專利範圍第5項之封存組合物，該鹼金屬氧化物係氫氧化鉀或氫氧化鈉。
7. 如申請專利範圍第5項之封存組合物，該鹼性溶液濃度為0.1莫耳/公升至飽和溶液。
8. 如申請專利範圍第2項之封存組合物，該酸性溶液為有機酸或無機酸 水溶液。
9. 如申請專利範圍第8項之封存組合物，該有機酸水溶液可為檸檬酸或醋酸。
10. 如申請專利範圍第8項之封存組合物，該無機酸水溶液可為鹽酸或硫酸。
11. 如申請專利範圍第8項之封存組合物，該酸性溶液濃度為0.1莫耳/公升，至飽和溶液。
12. 如申請專利範圍第2項之封存組合物，該易揮發性溶劑係甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、或丁醇。
13. 如申請專利範圍第2項之封存組合物，該封存組合物可進一步包含明膠、羥丙甲纖維素、瓜爾膠、或洋菜膠，以及藥學上可接受之可塑劑、遮光劑等添加劑。
14. 如申請專利範圍第13項之封存組合物，該可塑劑係可選自以下所組成之群組：甘油、山梨糖醇、麥芽糖、葡萄糖、多糖、蔗糖、木糖醇、甘露糖醇、1,2-丙二醇、以及聚乙二醇。
15. 如申請專利範圍第13項之封存組合物，該遮光劑係可選自以下所組成之群組：焦糖、氧化鈦、以及氧化鐵。
16. 一種使用申請專利範圍第2-15項之封存組合物封存膠囊之方法，包括以下步驟：結合膠囊上蓋與膠囊囊體；使申請專利範圍第2-15項之封存組合物，附著於該膠囊上蓋內側與該膠囊囊體外側之間；以及待該易揮發性溶劑經毛細現象充滿於該膠囊上蓋內側與該膠囊囊體外側之間並且隨溶劑揮發使封存組合物溶質濃度上升，其濃度足夠將 所接觸膠囊局部溶為一體即可密封，該溶質係酸性水溶液或鹼性水溶液；該膠囊為密封膠囊。
17. 如申請專利範圍第16項之封存膠囊之方法，該膠囊之填充物可為液狀、懸浮狀、糊狀、粉末狀、顆粒狀等型態之醫藥組合物或保健食品。