TWI604846B - 拮抗性ｃｔｌａ－４適體及其於增進免疫活性之應用 - Google Patents
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Description
本申請案依據35 U.S.C.§119(e)請求於2014年7月31日提申之美國臨時申請案第62/031,406號的優先權，其全部內容以引用的方式併入本文。
本發明提供結合CTLA-4並拮抗CTLA-4的適體及其增進免疫活性與治療癌症和HIV感染的用途。
癌症是導致人類死亡與極大金融損失的最重要疾病。依據2004年的WHO報告，在全世界有超過740萬人因為這個疾病而喪生且罹病者仍逐年增加(Abou-Alfa,G.K.,et al.(2006),J Clin Oncol 24,4293-4300)。癌症的主要治療是外科手術、化學療法以及放射線療法。但是，這些傳統療法會造成嚴重副作用而且也會殺死正常細胞。
因此，開發了標靶療法且經證實能有效治療數種類型的癌症(Van Cutsem,E.,et al.(2009),N Engl J Med 360,1408-1417，Klein,S.and Levitzki A.(2007),Adv Cancer Res 97,295-319)。但是，幾乎沒有腫瘤特異性標記而
且只有少數標靶療法成功應用於臨床上(Jain,R.K.,et al.(2009),Nat Rey Clin Oncol 6,327-3384，Gazdar,A.F.(2009),Oncogene 28 Suppl 1,S24-31)。此外，許多研究已顯示，基因體不穩定促使對標靶療法的抗性(Dassie,J.P.,et al.(2009),Nat Biotechnol 27,839-849,Sica,A.,Schioppa,T.,Mantovani,A.,and Allavena,P.(2006),Eur J Cancer 42,717-727)。最近，報導已指出腫瘤周遭微環境與腫瘤進展(尤其是免疫侵襲)有強烈相關性(Pollard,J.W.(2004),Nat Rev Cancer 4,71-78；de Visser,K.E.,and Coussens,L.M.(2006),Contrib Microbiol 13,118-137,Stewart,T.J.,and 25 Abrams,S.I.(2008),Oncogene 27,5894-5903,Joyce,J.A.,and Pollard,J.W.(2009),Nat Rev Cancer 9,239-252)。
數種細胞類型已被提出在腫瘤微環境中扮演關鍵角色並且參與腫瘤進展，包括腫瘤相關巨噬細胞(TAM)、調節性T細胞(Treg)、天然殺手(NK)細胞以及CD8+ T細胞(Solinas,G.,Germano,G.,Mantovani,A.,and Allavena,P.(2009),J Leukoc Biol 86,1065-1073，Zou,W.(2006),Nat Rev Immunol 6,295-307，Whiteside,T.L.(2006),Cancer Treat Res 130,103-124，Coffelt,S.B.Hughes,R.,and Lewis,C.E.(2009),Biochim Biophys Acta 1796,11-18)。NK以及CD8+ T細胞是藉由細胞媒介之細胞毒性來消滅異常腫瘤細胞的兩種主要有效細胞類型。Treg細胞代表整個CD4+ T細胞的一小部分(5-6%)(Wang,R.F.,Peng,G.,and Wang,H.Y.(2006),Semin Immunol 18,136-142)，而且在腫瘤微環境中是另一種主要調節性細胞類型。在正常環境下，Treg細胞保護宿主免於自身反應性T細胞，因而預防自體免疫疾病形成(Corthay,A.(2009),Scand JImmunol 70,326-336)。但是，在腫瘤微環境中，Treg可分泌諸如IL-10與TGF-β的細胞激素來抑制腫瘤靶定內生性(NK細胞)與順應性(CD8+ T細胞)免疫反應的功能(Bingle,L.,Brown,N.J.,and Lewis,C.E.(2002),J Pathol 196,254-265)以及保護腫瘤細胞免於免疫清除
(Andrew,G.et al.(2006),J Immunol 177,896-904)。
可在腫瘤微環境中下調免疫系統的一種蛋白質受體是細胞毒性T淋巴球抗原4(CTLA-4)，也已知是分化群152(CD152)。CTLA-4是在T細胞表面上被發現到，而T細胞會針對抗原發動細胞免疫攻擊。T細胞可以透過刺激T細胞上的CD28受體而被活化，其亦可透過刺激CTLA4受體而被抑制。
雖然抗體通常使用於靶定疾病蛋白質，但它們有自己的限制性，包括生產成本高、穩定性低，且在許多情況下對它們能夠靶定的表位有所限制。適體擁有許多使其適用於治療應用的優點，諸如分子量較低而容許更容易穿透過組織、化學合成成本低、修飾方法已建立以及高穩定性。因此，開發出對某個目標蛋白質具有高親和力的適宜適體有極大利益。
本揭示內容至少一部分是基於意外發現，靶定CTLA-4(CA21)的核苷酸適體在同系小鼠模型中成功地壓制肺腫瘤細胞生長達超過70%。
因此，本揭示內容的一個態樣是特徵為一種結合至CTLA-4的核酸適體。該適體包含與(i)GATGGTGAAAATGGGCCTAGGGTGGACGGT(SEQ ID NO：1)、(ii)GATGACTGGATGCAAAAATGCTGTGGGGTA(SEQ ID NO：6)、(iii)GTCCACACTCAGAAAACAGAATAGGGGGTA(SEQ ID NO：7)，或(iv)CGATCGAAAATGTCCAGGGAGTTGTCTGTA(SEQ ID NO：8)至少85%(例如90%或95%)一致的核酸序列。此一抗CTLA-4適體可以低於20nM的解離常數(Kd)結合至CTLA-4。在一個實例中，該抗-CTLA4適體包含GATGGTGAAAATGGGCCTAGGGTGGACGGT(SEQ ID NO：1)、
GATGACTGGATGCAAAAATGCTGTGGGGTA(SEQ ID NO：6)、GTCCACACTCAGAAAACAGAATAGGGGGTA(SEQ ID NO：7)，或CGATCGAAAATGTCCAGGGAGTTGTCTGTA(SEQ ID NO：8)的核酸序列。此一抗-CTLA4適體可為具有TCCCTACGGCGCTAACGATGGTGAAAA TGGGCCTAGGGTGGACGGTGCCACCGTGCTACAAC(SEQ ID NO：2)、TCCCTACGGCGCTAACGATGACTGGATGCAAAAATGCTGTGGGGTAGCCACCGTGCTACAAC(SEQ ID NO：3)、TCCCTACGGCGCTAACGTCCACACTCAGAAAACAGAATAGGGGGTAGCCACCGTGCTACAAC(SEQ ID NO：4)，或TCCCTACGGCGCTAACCGATCGAAAATGTCCAGGGAGTTGTCTGTAGCCACCGTGCTACAAC(SEQ ID NO：5)的核酸。
本文所述任一種抗-CTLA-4適體可與聚乙二醇(PEG)接合，聚乙二醇可具有範圍自30kDa至50kDa的分子量，例如40kDa。在一些實例中，PEG接合至該適體的3’端。
在另一個態樣中，本揭示內容提供一種醫藥組成物，其包含本文所述任一種抗-CTLA-4適體以及醫藥上可接受的載劑。
在又另一個態樣中，本揭示內容提供一種治療癌症(例如肺癌、黑色素瘤、結腸直腸癌，或腎細胞癌)的方法，該方法包含向有需要的個體投與(例如靜脈內)有效量的如本文所述任一種醫藥組成物，其包含亦如本文所述的抗-CTLA-4適體。
在一些實例中，受到本文所述方法治療的個體為人類患者，例如患有癌症、懷疑患有癌症或處於癌症風險下的人類患者。
此外，本揭示內容是特徵為一種在個體體內增進免疫活性的
方法，該方法包含向有需要的個體投與(例如靜脈內)有效量(例如足夠增加T細胞活化之量)的本文所述任一種醫藥組成物，其包含亦如本文所述的抗-CTLA-4適體。在一些實例中，該個體可以是患有癌症(例如肺癌、黑色素瘤、結腸直腸癌，或腎細胞癌)、懷疑患有癌症或處於癌症風險下的人類患者。在其他實例中，該患者為患有或懷疑患有HIV感染的人類患者。
亦落在本揭示內容範疇中的是(a)用於治療癌症(例如肺癌、黑色素瘤、結腸直腸癌，或腎細胞癌)或HIV感染的醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含如本文所述的抗-CTLA-4核酸適體(例如包含與(i)GATGGTGAAAATGGGCCTAGGGTGGACGGT(SEQ ID NO：1)、(ii)GATGACTGGATGCAAAAATGCTGTGGGGTA(SEQ ID NO：6)、(iii)GTCCACACTCAGAAAACAGAATAGGGGGTA(SEQ ID NO；7)，或(iv)CGATCGAAAATGTCCAGGGAGTTGTCTGTA(SEQ ID NO：8)至少85%(例如90%或95%)一致的核酸序列的核酸)以及醫藥上可接受的載劑，以及(b)CTLA-4適體用於製造供治療癌症(例如肺癌、黑色素瘤、結腸直腸癌，或腎細胞癌)或HIV感染之藥物的用途。
本發明的一或多個具體例的詳細內容列於下面的說明中。本發明的其他特徵或益處將因為下列圖式與數個具體例的詳細說明，還有因為隨附申請專利範圍而清楚。
圖1包括顯示透過SELEX進化而結合親和力增加的圖。A區是顯示在各種濃度下適體對CTLA-4之結合活性的圖。針對CTLA-4之第4、8、12、16回合中的適體池經擴增並且自500nM起連續稀釋2倍。藉由與經CTLA-4轉染之野生型293T細胞培養，針對每一選定池分析十個劑量點。結合的適體是透過RT-qPCR定量。結果顯示於A區的XY圖中。圓圈表示第4
回合的結果、矩形表示第8回合的結果、指向上方的三角形表示第12回合的結果而反向三角形表示第16回合的結果。虛線表示各個池的擬合曲線。第4、8、12、16回合的解離常數分別為120.7nM、24nM、8.8nM與6.6nM。B-I區顯示對表現在野生型293T細胞上之CTLA-4的適體結合活性的FACS分析圖。SELEX第4、8、12及16回合的適體池是透過PCR而被AlexaFluor 647標記。經標記適體與野生型293T細胞(B、C、D與E區)或經CTLA-4轉染之野生型293T細胞(F、G、H、I區)一起培育。使用流式細胞儀來評估結合訊號。B、C、D與E區顯示野生型293T細胞的結果，而F、G、H與I區顯示經轉染293T細胞的結果。
圖2顯示透過SELEX進化篩選出之適體的CTLA-4結合活性的圖。A區與B區為FACS分析圖，顯示選定適體對表現在野生型293T細胞上之CTLA-4的結合活性。A區顯示經CTLA-4表現質體轉染之293T細胞而B區顯示為做為陰性對照的未轉染293T細胞。如指明，A區與B區的細胞與10nM經AlexaFluor 647標記之CA7、CA21、CA32及CA82適體一起培育。在洗掉未結合的適體後，透過流式細胞儀測定螢光訊號而野生型293T細胞的結果顯示於A區中。表現CTLA-4的野生型293T細胞的結果顯示於B區中。C、D、E與F區分別顯示適體CA7、CA21、CA32與CA82的CTLA-4結合親和力。選出四個適體並特徵鑑定其對CTLA-4表現細胞的結合親和力。首先合成這些適體並且自250nM起連續稀釋2倍。在選定池與穩定表現CTLA-4的293細胞培育之後分析六個劑量點。CA7、CA21、CA32與CA82的解離常數分別為51.48mM、11.84nM、61.75nm與36.51nM。
圖3包括顯示在A區中抗-CTLA-4適體之序列，以及在B區中抗-CTLA-4適體CA21之預測二級結構的圖。在A區之CA21的核苷酸序列(SEQ ID NO：2)中，底線G殘基指出形成G-四股螺旋結構的可能位置。5’端
與3’端的16個灰色核苷酸指出5’引子區及3’引子區。依據Mfold決定的CA21二級結構顯示於B區中，而這個結構的△G為-10.6。
圖4包括顯示抗-CTLA-4適體CA21之抗癌效用的圖。A區是顯示於同系小鼠模型中，單次注射CA21寡核苷酸壓制TC-1細胞之肺腫瘤生長的圖。小鼠TC-1肺癌細胞(3x105)皮下植入至C57BL/6小鼠體內。當腫瘤的短軸達到8mm時，將0.3nmole CA21(於PBS中)或對照PBS注入小鼠的腹膜空間內。注射日記錄為第0天且每週測量腫瘤尺寸兩次。相較於適體CA21治療(參見A區中的下排腫瘤)，在對照組中大略觀察到數個組織反應(參見A區中的上排腫瘤)。B區是顯示對照小鼠與經CA21治療之小鼠的腫瘤體積平均值的圖。C區是顯示經CA21治療的小鼠與經PBS治療的小鼠之腫瘤生長率的圖。透過公式(LxD2)/2計算腫瘤尺寸，其中L為長直徑，而D為短直徑。D區是顯示經CA21或PBS治療之小鼠的體重的圖。E區是顯示CA21對TC-1細胞生長之活體外抑制活性的圖。
圖5包括顯示抗-CTLA-4適體CA21在同系小鼠模型中對CT26結腸癌細胞之抗癌效用的圖。A區顯示皮下注射CT26結腸癌細胞之BALB/c小鼠的腫瘤體積。在腫瘤達到8mm後，於第4、6、8與10天將0.3nmole CA21(於PBS中)(矩形)或對照PBS(圓圈)注入小鼠的腹膜空間內。CT26細胞注射日紀錄為第0天，且每周測量腫瘤尺寸三次。圖顯示經抗-CTLA-4適體CA21治療之小鼠的腫瘤體積減少大約70%。B區顯示經對照PBS治療之C57BL/6小鼠的腫瘤(參見B區的上排腫瘤)或經CA21適體治療之C57BL/6小鼠的腫瘤(參見B區的下排腫瘤)。
圖6包括顯示抗-CTLA-4適體C21在同系小鼠模型中對路易士肺癌細胞之抗癌效用的圖。A區顯示皮下注射路易士肺癌細胞之C57B/6小鼠的腫瘤體積。在腫瘤達到8mm後，於第4、6、8、10與12天將0.3nmole
CA21(於PBS中)(矩形)或對照PBS(圓圈)注入小鼠的腹膜空間內。路易士肺細胞注射日紀錄為第0天，且每周測量腫瘤尺寸三次。圖顯示經抗-CTLA-4適體CA21治療之小鼠的腫瘤體積減少大約50%。B區顯示經對照PBS治療之C57BL/6小鼠的腫瘤(參見B區的上排腫瘤)或經CA21適體治療之C57BL/6小鼠的腫瘤(參見B區的下排腫瘤)。
圖7是顯示CA21適體與聚乙二醇化CA21適體(CA21-PEG)在同系小鼠模型中藉由靜脈內注射對路易士肺癌細胞之抗癌效用的比較圖。圖顯示皮下注射路易士肺癌細胞之C57B/6小鼠的腫瘤體積。在腫瘤達到8mm後，將0.3nmole CA21(於PBS中)(矩形)、0.3nmole CA21-PEG(於PBS中)(三角形)或對照PBS(圓圈)經由尾靜脈注射靜脈內注入小鼠。路易士肺細胞注射日紀錄為第0天，且每週測量腫瘤尺寸兩次。圖顯示，相較於CA21適體，經聚乙二醇化CA21適體(CA21-PEG)治療之小鼠的腫瘤體積減少約50%。
本揭示內容是以下列為基礎：開發特異地結合並抑制CTLA-4的核酸適體(例如CA21)且意外發現此核酸適體在同系小鼠模型中成功地壓制癌細胞生長達超過70%。該抗-CTLA4適體治療不會影響小鼠體重，暗示該適體大體上無毒。因此，諸如CA21的抗-CTLA-4適體將有效增進免疫活性並減低癌症生長。
因此，本文描述諸如CA21的抗-CTLA-4適體、包含抗-CTLA-4適體的醫藥組成物，以及使用本文揭示之抗-CTLA-4適體來增進免疫活性及/或治療諸如癌症與HIV感染之疾病的方法。
本文描述結合至CTLA-4並抑制其活性的核酸適體(抗-CTLA-4適體)，從而增進免疫活性(諸如T細胞活性)。如本文所用核酸適體意指一種對特定目標分子(例如CTLA-4)具有結合活性並因而抑制其活性的核酸分子(DNA或RNA)。本揭示內容的抗-CTLA-4適體呈線性或環狀形式，可以是RNA、DNA(例如單股DNA)、經修飾核酸，或其混合物。該抗-CTLA-4適體可以是非天然分子(例如含有不存在於天然基因中的核苷酸序列或含有自然界中不存在的經修飾核苷酸)。或者或另外，該抗-CTLA-4適體可不含有編碼功能性肽的核苷酸序列。
CTLA-4，稱為細胞毒性T淋巴球相關蛋白4(也已知為CD152)，是一種表現在T細胞上的受體，其反向地調控T細胞活性。舉例而言，人類CTLA-4的胺基酸序列是依據GenBank登錄編號AAH69566所提供。
在一些具體例中，本文揭示的抗-CTLA-4核酸適體可包含與5’-GATGGTGAAAATGGGCCTAGGGTGGACGGT-3’(SEQ ID NO：1)至少70%(例如80%、85%、90%、95%或98%)一致的核苷酸序列。在一些實例中，本文揭示的抗-CTLA-4核酸適體可包含與SEQ ID NO：1的核酸序列至少85%一致的核苷酸序列。在一些實例中，該抗-CTLA-4適體包含5’-GATGGTGAAAATGGGCCTAGGGTGGACGGT-3’(SEQ ID NO：1)的核苷酸序列。在一個具體實例中，該抗-CTLA-4適體由SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的核苷酸序列組成。
在一些具體例中，本文揭示的抗-CTLA4核酸適體可包含與下列序列的粗體區至少70%(例如80%、85%、90%、95%或98%)一致的核苷酸序列：(a)TCCCTACGGCGCTAACGATGACTGGATGCAAAAATGCTGTGGGGTAGCCACCGTGCTACAAC(SEQ ID NO：3)；
(b)TCCCTACGGCGCTAACGTCCACACTCAGAAAACAGAATAGGGGGTAGCCACCGTGCTACAAC(SEQ ID NO：4)；或(c)TCCCTACGGCGCTAACCGATCGAAAATGTCCAGGGAGTTGTCTGTAGCCACCGTGCTACAAC(SEQ ID NO：5)。
在一些實例中，本文揭示的抗-CTLA-4核酸適體可包含與SEQ ID NO：3、4或5的核酸序列至少85%一致的核苷酸序列。在一些實例中，該抗-CTLA-4適體包含SEQ ID NO：3、4或5的核苷酸序列，或其中的粗體區。在一個具體實例中，該抗-CTLA-4適體由SEQ ID NO：3、4或5的核苷酸序列，或其中呈粗體區組成。
兩個核酸的”百分率同一性”是使用Karlin and Altschul Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：2264-68,1990的演算法，經如在Karlin and Altschul Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：5873-77,1993中所修改來決定。此一演算法併入Altschul,et al.J.Mol.Biol.215：403-10,1990的NBLAST及XBLAST程式(第2.0版)中。BLAST核苷酸研究可以使用NBLAST程式進行，計分=100，字長=12，獲得與本發明核酸分子同源的核苷酸序列。若兩個序列之間存在空位，則可如Altschul et al.,Nucleic Acids Res.25(17)：3389-3402,1997中所述使用Gapped BLAST。當採用BLAST及Gapped BLAST程式時，可使用個別程式(例如XBLAST及NBLAST)的預設參數。
在其他具體例中，相比於5’-GATGGTGAAAATGGGCCTAGGGTGGACGGT-3’(SEQ ID NO：1)的核苷酸序列，本文所述抗-CTLA-4適體可包含至多8個(例如至多7、6、5、4、3、2或1個)核苷酸變異。能引入此等變異的位置是可以依據例如CA21的二級結構(其包含參考核苷酸序列)來決定(參見圖3B)。
在一些實例中，抗-CTLA-4適體在5’端、3’端或兩端可包含
引子位點。在一個實例中，該抗-CTLA-4適體具有 TCCCTACGGCGCTAAC GATGGTGAAAATGGGCCTAGGGTGGACGGT GCCACCGTGCTACAAC -3’(SEQ ID NO：2)的核苷酸序列，其中底線/斜體旁側序列意指5’及3’引子位點。亦參見SEQ ID NO：3、4或5的非粗體區。
本文揭示的任一種抗-CTLA-4適體可含有至多200個核苷酸(nt)，例如150個nt、100個nt、80個nt、70個nt、60個nt、50個nt、40個nt或30個nt。在一些實例中，該抗-CTLA-4適體可含有範圍自30-150nt、30-100nt、30-80nt、30-70nt、30-60nt、30-50nt或30-40nt的核苷酸。
在一些具體例中，本文所述抗-CTLA-4適體以低於20nM(例如15nM、10nM、5nm、1nm，或更低)的解離常數(Kd)結合至CTLA-4(例如人類CTLA-4)。該抗-CTLA-4適體可特異地結合人類CTLA-4。或者，該適體可結合至來自不同物種(例如人類及小鼠)的CTLA-4分子。當結合至表現在T細胞表面上的CTLA-4分子時，此一適體可抑制CTLA-4的活性達至少20%(例如40%、50%、80%、100%、2-倍、5-倍、10-倍、100-倍，或1,000-倍)(因而增加T細胞活性)。抗-CTLA-4適體對CTLA-4的抑制活性(以及因而活化增進T細胞活性)可以藉由例如下面實例中所述彼等來測定。
在一些具體例中，本文所述抗-CTLA-4適體可含有非天然核鹼基、糖，或共價核苷間鍵結(骨架)。此一經修飾寡核苷酸賦予期望特性，諸如細胞攝入提高、對目標核酸的親和力增進，以及活體內穩定性增加。
在一個實例中，本文所述適體具有經修飾的骨架，包括彼等保有磷原子者(參見例如美國專利第3,687,808號；第4,469,863號；第5,321,131號；第5,399,676號；以及第5,625,050號)，與彼等不具有磷原子者(參見例如美國專利第5,034,506號；第5,166,315號；以及第5,792,608號)。含磷經修飾骨架的實例包括，但不限於具有3’-5’鍵接或2’-5’鍵接的硫代磷酸酯、對掌
性硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、胺基烷基-磷酸三酯、膦酸甲基酯與其他膦酸烷基酯(包括3’-膦酸伸烷基酯、5’-膦酸伸烷基酯與對掌性膦酸酯)、亞磷酸酯、磷醯胺酯(phosphoramidates)(包括3’-胺基磷醯胺酯與胺基烷基磷醯胺酯)、硫羰代磷醯胺酯、硫羰代烷基膦酸酯、硫羰代烷基磷酸三酯、硒代磷酸酯，以及硼烷磷酸酯。此等骨架也包括彼等具有相反極性者，亦即3’至3’、5’至5’或2’至2’鍵接。不包括磷原子的經修飾骨架是由短鏈烷基或環烷基核苷間鍵結、混合型雜原子與烷基或環烷基核苷間鍵結或一或多個短鏈雜原子或雜環核苷間鍵結所形成。此等骨架包括彼等具有嗎啉基鍵結者(部分由核苷的糖部分所形成)；矽氧烷骨架；硫化物、亞碸和碸骨架；甲醯乙醯基(formacetyl)和硫代甲醯乙醯基骨架；亞甲基甲醯乙醯基和硫代甲醯乙醯基骨架；核糖乙醯基骨架；含烯骨架；胺基磺酸酯骨架；亞甲基亞胺基和亞甲基肼基骨架；磺酸酯和磺醯胺骨架；醯胺骨架；以及其他具有混合的N、O、S和CH2組成部分的骨架。
在另一個實例中，本文所述適體包括一或多個經置換糖部分。此等經置換糖部分可在其2’位置處包括下列基團之一：OH；F；O-烷基、S-烷基、N-烷基、O-烯基、S-烯基、N-烯基；O-炔基、S-炔基、N-炔基及O-烷基-O-烷基。在這些基團中，烷基、烯基及炔基可以是未經置換或經置換C1至C10烷基或C2至C10烯基與炔基。它們也可以在其2’位置處包括雜環烷基、雜環烷芳基、胺基烷基胺基、聚烷基胺基、經置換矽烷基、RNA切割基團、報導子基團、嵌入劑、增進寡核苷酸之藥動學特性的基團，或增進寡核苷酸之藥效學特性的基團。較佳的經置換糖部分包括彼等具有2’-甲氧基乙氧基、2’-二甲基胺基氧基乙氧基，及2’-二甲基胺基乙氧基乙氧基者。參見Martin et al.,Helv.Chim.Acta,1995,78,486-504。
或者或另外，本文所述適體包括一或多個經修飾天然核鹼基
(亦即腺嘌呤、鳥嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶和尿嘧啶)。經修飾核鹼基包括彼等描述於美國專利第3,687,808號中者。The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering,pages 858-859,Kroschwitz,J.I.,ed.John Wiley & Sons,1990、Englisch et al.,Angewandte Chemie,International Edition,1991,30,613，以及Sanghvi,Y.S.,Chapter 15,Antisense Research and Applications,pages 289-302,CRC Press,1993。這些核鹼基中的某一些尤其適用於增加適體分子對其目標位點的結合親和力。這些包括5-經置換的嘧啶、6-氮雜嘧啶及N-2、N-6與O-6經置換嘌呤(例如2-胺基丙基-腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶與5-丙炔基胞嘧啶)。參見Sanghvi,et al.,eds.,Antisense Research and Applications,CRC Press,Boca Raton,1993,pp.276-278)。
任一種本文所述適體可藉由習知方法製備，例如化學合成或活體外轉錄。如本文所述，其所期望的生物活性可經例如彼等描述於下面實例中者來進行驗證。用於表現任一種抗-CTLA-4適體的載體也落在本揭示內容的範疇內。
本文所述任一種適體可經由共價鍵結、非共價鍵結或兩者接合至一或多個聚醚部分，諸如聚乙二醇(PEG)部分。因此，在一些具體例中，本文所述適體經聚乙二醇化。本揭示內容不是要限制特定分子量的PEG部分。在一些具體例中，聚乙二醇部分具有範圍自5kDa至100kDa、10kDa至80kDa、20kDa至70kDa、20kDa至60kDa、20kDa至50kDa，或30kDa至50kDa的分子量。在一些實例中，PEG部分具有40kDa的分子量。接合至本文所述抗-CTLA-4適體的PEG部分可以是線性或具分支。其可接合至核酸適體的5’端、適體的3’端或兩端。若需要的話，PEG部分可以共價接合至核酸適體的3’端。
將PEG部分接合至核酸的方法為技藝中已知且先前已描述
於例如PCT公開案第WO 2009/073820號中，其相關教示以引用的方式併入本文中。應理解，本文所述接合PEG的核酸適體以及用於將PEG接合至核酸適體的方法為例示性且無意具限制性。
本揭示內容也提供本文所述任一種抗-CTLA-4核酸適體的二聚體。在一些具體例中，抗-CTLA-4適體二聚體包含兩個藉由適當聚合物部分連接的抗-CTLA-4適體，適當聚合物部分可為如本文所述彼等PEG部分。在二聚體中，兩個適體之一者或兩者可包含SEQ ID NO：1-2的核苷酸序列。或者，在二聚體中，兩者適體之一者或兩者可包含SEQ ID NO：3、4或5的核苷酸序列或其中粗體區。兩個抗-CTLA-4適體可相同或不同。例如，抗-CTLA-4適體之一者或兩者可包含(SEQ ID NO：1)。在另一個實例中，如本文所述抗-CTLA-4適體二聚體可具有一個包含(SEQ ID NO：1)的適體以及另一個包含(SEQ ID NO：2)的適體。
在一些具體例中，本文提供之任一種抗-CTLA-4適體二聚體的聚合物部分為PEG，其可具有如本文所述的分子量。
在一些具體例中，本文提供之抗-CTLA-4適體二聚體包含經由連接子連接至聚合物部分的適體。在一個實例中，第一適體經由連接子連接至聚合物部分。在另一個實例中，第二適體經由連接子連接至聚合物部分。在又另一個實例中，第一適體及第二適體是經由連接子連接至聚合物部分。「連接子」如本文所用，意指連接兩個分子或部分的化學部分。在一些實例中，連接子包含一或多個核苷酸，其可為去氧核糖核苷酸。在一些實例中，核酸連接子長度為1至50個核苷酸。此等連接子長度可為1至5、1至10、1至15、1至20、1至30、1至40、10至15、10至20、10至30、10至40、10至50、20至30、20至40、20至50、30至40、30至50，或40至50個核苷酸。在一些實例中，連接子長度為11個核苷酸。連接子可包含腺嘌呤
(A)、胞嘧啶(C)、胸腺嘧啶(T)及/或鳥嘌呤(U)。在一些實例中，連接子包含聚T(polyT)片段。「聚T片段」意指2個或更多個連續胸腺嘧啶(T)核苷酸殘基的延伸物。例如，聚T連接子可包含2至50個T殘基。在一些實例中，聚T連接子長度為2至40、2至35、2至30、2至25、2至20、5至15，或10至15個核苷酸。在一些具體例中，聚T連接子包含11個連續胸腺嘧啶(T)核苷酸。
如本文所述任一種抗-CTLA-4適體或PEG接合物可與醫藥上可接受之載劑混合而形成醫藥組成物用來治療目標疾病。「可接受」表示載劑必須與組成物的活性成分相容(且較佳能夠穩定活性成分)並且對於待治療個體無害。醫藥上可接受之賦形劑(載劑)包括技藝中所熟知的緩衝劑。參見例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed.(2000)Lippincott Williams and Wilkins,Ed.K.E.Hoover。
使用於本發明方法中的醫藥組成物可包含醫藥上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑，呈凍乾調配物或水溶液的形式。參見例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed.(2000)Lippincott Williams and Wilkins,Ed.K.E.Hoover)。可接受的載劑、賦形劑或穩定劑在所用劑量與濃度下對接受者來說無毒，且可包含緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽與其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸與甲硫胺酸；防腐劑(諸如十八烷基二甲基芐基氯化銨；氯化六甲双銨；氯化芐二甲烴銨、氯化本索寧；苯酚、丁基或芐基醇；對羥苯甲酸烷基酯，諸如對羥苯甲酸甲基酯或對羥苯甲酸丙基酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及m-甲酚)；低分子量(少於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯烷酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸，或離胺酸；單糖、雙糖，及其他碳水化合物，包
括葡萄糖、甘露糖或右旋糖；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬複合物(例如Zn-蛋白複合物)；及/或非離子性界面活性劑，諸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。
在一些實例中，本文所述醫藥組成物包含含有CTLA-4結合適體(或帶有該適體之核苷酸序列的載劑)的脂質體，其可藉由下列方法製備，諸如彼等描述於Epstein,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82：3688(1985)；Hwang,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77：4030(1980)；以及U.S.專利第4,485,045號與第4,544,545號中者。具有循環時間提高的脂質體揭示於美國專利第5,013,556號中。尤其適用的脂質體可以使用含有磷脂醯膽鹼、膽固醇與PEG衍生之磷脂醯乙醇胺(PEG-PE)的脂質組成物藉由逆相蒸發法來生成。脂質體被擠壓穿過具有限定孔隙之過濾器，以產生具有期望直徑的脂質體。
抗-CTLA-4適體亦可陷入於製備的微膠囊中(例如分別藉由凝聚技術或藉由介面聚合作用(例如羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基甲基丙烯酸酯)微膠囊)、於膠體藥物投遞系統(例如脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米顆粒及奈米膠囊)中或巨乳液中。此等技術為技藝中所熟知，參見例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed.Mack Publishing(2000)。
在其他實例中，本文所述醫藥組成物可調配成持續釋放形式。持續釋放製品的適當實例包括含有抗-CTLA-4適體之固體疏水性聚合物的半通透性基質，該基質是呈有形物品的形式(例如薄膜或微膠囊)。持續釋放基質的實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)，或聚(乙烯基醇)、聚乳酸(美國專利第3,773,919號)、L-麩胺酸與7-麩胺酸乙基酯的共
聚物、非可分解性乙烯-乙酸乙烯酯、可分解性乳酸-乙醇酸共聚物(諸如LUPRON DEPOTTM(乳酸-乙醇酸共聚物和柳菩林組成的可注射微球)、蔗糖乙酸異丁酸酯，及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。
使用於活體內投與的醫藥組成物必須是無菌的。這是透過例如濾過無菌過濾膜而輕易達到。治療性抗-CTLA-4適體組成物可以放置在具有無菌出入口的容器(例如靜脈內溶液袋或具有可被皮下注射針頭穿刺之擋塞的小瓶)中。
本文所述醫藥組成物可以呈諸如錠劑、丸劑、膠囊、粉劑、顆粒、溶液或懸浮液，或栓劑的單位劑型，供用於經口、非經口或直腸投與，或是藉由吸入或吹入投與。
關於製備固體組成物(諸如錠劑)，主要活性成分可與醫藥載劑混合以形成含有本發明化合物之均質混合物的固體預調配組成物，或其醫藥上可接受之無毒鹽，醫藥載劑為例如習知製錠成分，諸如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或膠，以及其他醫藥稀釋劑，例如水。當提到這些預調配組成物為均質時，表示活性成分平均分散在組成物中，使得組成物可容易分成等效單位劑型，諸如錠劑、丸劑與膠囊。此固體預調配組成物接而被分成上述類型的單位劑型，含有0.1至約500mg本發明活性成分。新穎組成物的錠劑或丸劑可經包覆或以其他方式經化合而提供給予延長作用益處的劑型。例如，錠劑或丸劑可包含內劑量組分以及外劑量組分，後者呈包覆前者的包衣形式。兩種組分可被在胃中耐受崩解並允許內組分完整通過進入十二指腸或延遲釋放的腸衣層所分隔。此腸衣層或包衣可使用各種材料，諸如包括一些聚合酸及聚合酸與如蟲膠、十六醇及乙酸纖維素之材料的混合物。
適當表面活性劑尤其包括非離子性試劑，諸如聚氧乙烯山梨
糖醇(例如TweenTM 20、40、60、80或85)以及其他山梨糖醇(例如SpanTM 20、40、60、80或85)。具有表面活性劑的組成物將習知地包含0.05%與5%間的表面活性劑，且可介於0.1%與2.5%。應理解，若需要的話可添加其他成分，例如甘露糖醇或其他醫藥上可接受媒劑。
可使用商業可購得脂質乳液來製備適當乳液，脂質乳液為諸如IntralipidTM、LiposynTM、InfonutrolTM、LipofundinTM及LipiphysanTM。活性成分可溶解於預先混合的乳液組成物中或者其可溶解於油(例如大豆油、葵花油、棉仔油、芝麻油、玉米油或杏仁油)中，在與磷脂(例如蛋磷脂、大豆磷脂或大豆卵磷脂)和水混合之後形成乳液。應理解，可添加其他成分來調整乳液的張力，其他成分為例如甘油或葡萄糖。適當乳液通常含有至多20%的油，例如5%與20%之間。脂質乳液可包含脂質小滴，介於0.1與1.0μm之間，尤其是0.1與0.5μm之間，並具有範圍在5.5至8.0的pH。
乳液組成物可以是彼等透過將抗-CTLA-4適體與IntralipidTM或其組分(大豆油、蛋磷脂、甘油與水)混合來製備。
用於吸入或吹入的醫藥組成物包括於醫藥上可接受水性或有機溶劑或其混合物中的溶液及懸浮液，及粉劑。液體或固體組成物可含有上列適當醫藥上可接受之賦形劑。在一些具體例中，用於局部或全身性效用的組成物是藉由經口或鼻呼吸路徑投與。
較佳於無菌醫藥上可接受溶劑中的組成物可以藉由使用氣體而被霧化。可直接從噴霧裝置吸入霧化溶液或可將噴霧裝置附接到面罩、遮棚或間歇式正壓呼吸器。溶液、懸浮液或粉劑組成物較佳經口或經鼻自以適當方式遞送調配物的裝置被投與。
本文所述任一種抗-CTLA-4適體(包括PEG接合物)可用來增
進免疫活性，尤其是T細胞活性，從而有效治療癌症或諸如病毒性(例如HIV)感染或細菌性感染的傳染病。
為實施本文揭示的方法，有效量之含有至少一種抗-CTLA-4適體的本文所述醫藥組成物可經由適當途徑被投與給有治療需要的個體(例如人類)，適當途徑為諸如靜脈內投與(例如團注(bolus))或經由連續輸注一段時間、藉由肌肉內、腹膜內、腦脊髓內、皮下、關節內、滑膜內、鞘內、經口、吸入或局部路徑。用於液體調配物的商用噴霧器包括可用於投與的噴射噴霧器以及超音波噴霧器。液體調配物可直接被霧化而凍乾粉末可以在還原之後被霧化。或者，如本文所述含有抗-CTLA-4適體的組成物可使用氟碳調配物及計量劑量吸入器被氣溶膠化，或者如凍乾且研磨粉劑被吸入。
如本文所用，「有效量」意指各個活性劑對個體賦予治療效用所需的量，不論是單獨或與一或多種其他活性劑組合。在一些具體例中，治療效用為降低腫瘤負荷、減少癌細胞，或增加免疫活性。決定何量CTLA-4結合適體達到治療效用對於習於技藝者來說將會是明顯的。如技藝中具有通常技術者所認知，有效量會改變，取決於待治療的特定病況、病況的嚴重性、個別患者參數(包括年齡、身體狀況、身高、性別與體重)、治療持續時間、同時治療(若有的話)的特性、特定投與路徑及健康從業人員知識與專業內的類似因素。這些因素為技藝中彼等具有通常技術者所熟知且可在不超出慣常實驗的情況下獲得處理。通常較佳為使用個別組分或其組合的最大劑量，其依據周全醫學判斷為最高安全劑量。
經驗上的考量(諸如半衰期)通常影響劑量的決定。可決定投與頻率並隨著治療過程而調整，且大體上(但非必須)是基於治療及/或壓制及/或改善及/或延遲目標疾病/病症。或者，CTLA-4結合適體的持續連續釋放調配物可能是適合的。用於達到持續釋放的各種調配物及裝置在技藝中
是熟知的。
在一個實例中，如本文所述抗-CTLA-4結合適體在個體中的劑量可以按經驗來決定，該等個體經給予一或多次CTLA-4結合適體投與。給予個體漸增劑量的拮抗劑。為評估拮抗劑的效力，可追蹤疾病/病症的指標。
大體上，就投與任一種本文所述抗-CTLA-4適體來說，初始候選劑量可為約2mg/kg。就本揭示內容之目的而言，典型日劑量範圍可為約0.1μg/kg至3μg/kg至30μg/kg至300μg/kg至3mg/kg，至30mg/kg至100mg/kg或更多中任一者，取決於上述因子。就重複投與超過數日或更久，持續治療直到期望發生症狀壓抑或直到達到充分治療程度以減輕目標疾病或病症或其症狀為止，端視病況而定。例示性給藥方案包含投與約2mg/kg的初始劑量，接著每週約1mg/kg CTLA-4結合適體的維持劑量，接著每隔一週約1mg/kg的維持劑量。但是，其他劑量方案亦可行，取決於從業人員希望達到的藥動學衰退型態而定。例如，預計一週給藥一至四次。在一些具體例中，可採用範圍自約3μg/mg至約2mg/kg(諸如約3μg/mg、約10μg/mg、約30μg/mg、約100μg/mg、約300μg/mg、約1mg/kg，及約2mg/kg)的給藥。在一些具體例中，給藥頻率為為每週、每2週、每4週、每5週、每6週、每7週、每8週、每9週，或每10週一次；或每個月、每2個月，或每3個月或更久一次。此療法的進程可簡單地透過習知技術及分析進行監控。給藥方案(包括所用CTLA-4結合適體)可隨著時間而有所改變。
在一些具體例中，就具有正常體重的成人患者來說，可投與範圍自約0.3至5.00mg/kg的劑量。具體劑量方案(亦即劑量、時間安排及重複)將取決於特定個體以及個體病史，還有個別藥劑的特性(諸如藥劑半衰期，以及其他在技藝中所熟知的考量因素)。
就本揭示內容之目的，如本文所述CTLA-4結合適體的適當劑量將取決於特定CTLA-4結合適體、特定CTLA-4結合適體、疾病/病症類型與嚴重性、CTLA-4結合適體是出於預防或治療目的而投與、先前療法、患者的臨床病史以及對拮抗劑的反應，和參與臨床醫師的斟酌而定。臨床人員可投與CTLA-4結合適體直到達到期望結果之劑量。在一些具體例中，期望結果為腫瘤負荷降低、癌細胞減少或免疫活性增加。決定劑量是否造成期望結果的方法對於習於技藝者來說是明顯的。可連續或間歇投與一或多個CTLA-4結合適體，取決於例如接受者的生理狀況、投與目的為治療或預防，以及其他習於技藝的操作人員所熟知的因素。投與CTLA-4結合適體基本上可為在預選時間段裡連續或者是呈連續間隔劑量，例如在目標疾病或病症長成之前、期間或之後。
如本文所用，術語「治療」意指對個體施用或投與包括一或多種活性劑的組成物，該個體患有目標疾病或病症、該疾病/病症的症狀，或有罹患該疾病/病症的傾向，目的是要治癒、治療、減輕、緩解、改變、治療、改善、增進或影響病症、疾病症狀，或罹患該疾病或病症的傾向。
減輕目標疾病/病症包括延遲疾病生成或進展，或降低疾病嚴重性。減輕疾病不一定需要治療結果。如本文所用，「延遲」目標疾病或病症生成表示推遲、阻礙、減緩、延遲、穩定/或延緩疾病的進展。這個延遲可以是時間長度的改變，取決於待治療疾病及/或個體的病史而定。「延遲」或減輕疾病長成，或延遲疾病發生的方法是當與未使用該方法相比時，在一個給定時間框內降低生成該疾病的一或多個症狀的可能性及/或在給定時間框內降低症狀程度的方法。此等比對通常是基於臨床研究，使用一些足以提供統計上顯著結果的個體。
疾病的「生成」或「進展」表示疾病的初始病徵及/或後續
進展。可使用如技藝中所熟知的標準臨床技術來偵測並評估疾病的生成。但是，生成也意指不能被偵測到的進展。就本揭示內容之目的，生成或進展意指症狀的生物過程。「生成」包括發生、復發與出現。如本文所用，目標疾病或病症的「出現」或「發生」包括起初出現及/或復發。
在一些具體例中，本文所述CTLA-4結合適體呈在活體內足以降低腫瘤負荷或癌細胞生長、或HIV增生達至少5%(例如10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多)的量被投與給有治療需要的個體。在其他具體例中，CTLA-4結合適體呈有效降低CTLA-4活性位準達至少5%(例如10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多)的量被投與。在其他具體例中，CTLA-4結合適體呈有效增加免疫活性達至少5%(例如10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多)的量被投與。
醫學領域中彼等具有通常技術者所熟知的習知方法可用來將醫藥組成物投與給個體，取決於待治療疾病類型或疾病部位而定。這個組成物也可以經由其他習知路徑被投與(例如經口、非經口、藉由吸入噴霧、局部、直腸、經鼻、頰內、陰道或經由植入貯器投與)。術語「非經口」如本文所用包括皮下、皮內、靜脈內、肌肉內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內及顱內注射或輸注技術。此外，可經由可注射貯器投與路徑投與給個體，諸如使用1-、3-或6-個月貯器可注射或生物可分解材料及方法。在一些實例中，醫藥組成物經眼內或經玻璃體內投與。
可注射組成物可含有各種載劑，諸如植物油、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、乙酸乙酯、碳酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、乙醇，及多元醇(甘油、丙二醇、液體聚乙二醇，與類似物)。關於靜脈內注射，可藉由滴注方法投與水溶性CTLA-4結合適體，從而輸注含有CTLA-4結合適體及生
理學上可接受賦形劑的醫藥調配物。生理學上可接受的賦形劑可包括例如5%右旋糖、0.9%食鹽水、林格氏溶液或其他適當賦形劑。肌肉內製品(例如適當可溶鹽形式之CTLA-4結合適體的無菌調配物)可溶解於諸如注射用水、0.9%食鹽水或5%葡萄糖溶液的醫藥賦形劑中並在其中被投與。
在一個具體例中，經由部位特異性或靶定局部投遞技術來投與CTLA-4結合適體。部位特異性或靶定局部投遞技術的實例包括具有CTLA-4結合適體的各種可植入貯器來源或局部投遞導管，諸如輸注導管、留置導管或針頭導管、合成移植物、外包套、分流器及支架或其他可植入裝置、部位特異性載劑、直接注射或直接施用。參見例如PCT公開案第WO 00/53211號及U.S.專利第5,981,568號。
亦可以使用含有反義聚核苷酸、表現載體或次基因體聚核苷酸的治療性組成物的靶定遞送。接受體媒介的DNA遞送技術描述於例如Findeis et al.,Trends Biotechnol.(1993)11：202；Chiou et al.,Gene Therapeutics：Methods And Applications Of Direct Gene Transfer(J.A.Wolff,ed.)(1994)；Wu et al.,J.Biol.Chem.(1988)263：621；Wu et al.,J.Biol.Chem.(1994)269：542；Zenke et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1990)87：3655；Wu et al.,J.Biol.Chem.(1991)266：338中。
含有聚核苷酸(例如本文所述CTLA-4結合適體或用於生產該結合適體的載體)的治療性組成物可在約100ng至約200mg DNA的範圍內在基因療法程序中被投與供局部投與。在一些具體例中，也可在基因療法程序期間使用濃度範圍約500ng至約50mg、約1μg至約2mg、約5μg至約500μg，及約20μg至約100μg或更多的DNA。
要依據本文所述方法治療的個體可以是哺乳動物，諸如農場動物、運動動物、寵物、靈長類、馬、狗、貓、小鼠及大鼠。在一個實例
中，該個體為人類。含有抗-CTLA-4適體的組成物可用於在需要治療的個體中增進免疫活性，例如T細胞活性。在一些實例中，個體可為患有癌症、懷疑患有癌症或處於癌症風險下的人類患者，癌症為諸如肺癌、黑色素瘤、結腸直腸癌，或腎細胞癌。在其他實例中，個體可以是患有或懷疑患有HIV感染的人類患者。此一患者也可以透過慣常醫學實務予以鑑定。
患有目標疾病或病症(例如癌症或諸如HIV感染之病毒性感染或細菌性感染)的個體可以透過慣常醫學檢驗予以鑑定，醫學檢驗為例如實驗室測試、器官功能測試、CT掃描或超音波。懷疑患有此等目標疾病/病症任一者的個體可能表現出該疾病/病症的一或多種症狀。處於該疾病/病症風險下的個體可能是帶有與那個疾病/病症有關之一或多個風險因子的個體。此一個體也可以透過慣常醫學實務予以鑑定。
在本文所述方法中使用的具體劑量方案(亦即劑量、時間安排及重複)將取決於特定個體(例如人類患者)以及個體病史。
在一些具體例中，抗-CTLA-4適體可與另一種適當治療劑(例如抗癌劑或抗HIV劑)共同使用。或者或另外，抗-CTLA-4適體也可以與其他用來增進及/或補充藥劑有效性的藥劑組合使用。
目標疾病/病症的治療效力可以透過例如下面實例中所述方法進行評估。
本揭示內容亦提供用於增進免疫活性(例如T細胞活性)、減輕癌症(例如肺癌、黑色素瘤、結腸直腸癌，或腎細胞癌)，及/或治療或降低HIV感染風險的套組。此等套組可包括一或多個含有例如本文所述彼等任一種結合CTLA-4之適體的容器。
在一些具體例中，套組可包含與本文所述方法任一者一致的
使用說明。所納入的使用說明可包含投與如本文所述那些要治療目標疾病、延遲目標疾病發生，或減輕目標疾病之適體的說明。套組可進一步包含篩選適合治療之個體的說明，其是基於鑑別個體是否患有目標疾病。在又其他具體例中，使用說明包含向處於目標疾病風險下的個體投與適體的說明。
與使用CTLA-4結合適體有關的使用說明通常包括期望治療之劑量、給藥計畫表，以及投與路徑的資訊。容器可以是單位劑量、散裝(例如多劑量包裝)或次單位劑量。在本發明套組中所提供的使用說明通常是標籤或包裝插頁上的書面說明(例如套組中所包括的紙張)，但機器可讀說明(例如磁性或光學儲存碟片上所傳達的說明)也是可接受的。
標籤或包裝插頁指明該等組成物是用於治療癌症相關疾病或病症(諸如本文所述彼等癌症)、延遲癌症相關疾病或病症發生及/或減輕癌症相關疾病或病症。可提供使用說明供實施本文所述任一方法。
本發明套組可以呈適當包裝。適當包裝包括，但不限於小瓶、瓶、罐、可撓性包裝(例如密封麥拉膜(Mylar)或塑膠袋)，以及類似物。也預期包裝可用於與特定裝置組合，特定裝置為諸如吸入器，鼻投與裝置(例如霧化器)或諸如迷你泵的輸注裝置。套組可具有無菌出入口(例如容器可以是靜脈內溶液袋或具有可被皮下注射針頭穿刺過之擋塞的小瓶)。容器也可以具有無菌出入口(例如容器可以是靜脈內溶液袋或具有可被皮下注射針頭穿刺過之擋塞的小瓶)。組成物中的至少一種活性劑是如本文所述彼等CTLA-4結合適體。
套組可視情況提供額外組分，諸如緩衝劑或說明資訊。通常，套組包含容器及標籤或包裝插頁在容器上或附接於容器。在一些具體例中，本發明提供製造包含上述套組內含物的物品。
除非另有指明，否則本發明之實施將採用分子生物學(包括重組技術)、微生物學、細胞生物學、生物化學及免疫學的習知技術，其落在技術技能中。Molecular Cloning：A Laboratory Manual,second edition (Sambrook,et al.,1989)Cold Spring Harbor Press；Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait,ed.,1984)；Methods in Molecular Biology,Humana Press；Cell Biology：A Laboratory Notebook(J.E.Cellis,ed.,1998)Academic Press；Animal Cell Culture(R.I.Freshney,ed.,1987)；Introduction to Cell and Tissue Culture(J.P.Mather and P.E.Roberts,1998)Plenum Press；Cell and Tissue Culture：Laboratory Procedures(A.Doyle,J.B.Griffiths,and D.G.Newell,eds.,1993-8)J.Wiley and Sons；Methods in Enzymology(Academic Press,Inc.)；Handbook of Experimental Immunology(D.M.Weir and C.C.Blackwell,eds.)；Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.Miller and M.P.Calos,eds.,1987)；Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel,et al.,eds.,1987)；PCR：The Polymerase Chain Reaction,(Mullis,et al.,eds.,1994)；Current Protocols in Immunology(J.E.Coligan et al.,eds.,1991)；Short Protocols in Molecular Biology(Wiley and Sons,1999)；Immunobiology(C.A.Janeway and P.Travers,1997)；Antibodies(P.Finch,1997)；Antibodies：a practical approach(D.Catty.,ed.,IRL Press,1988-1989)；Monoclonal antibodies：a practical approach(P.Shepherd and C.Dean,eds.,Oxford University Press,2000)；Using antibodies：a laboratory manual(E.Harlow and D.Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press,1999)；The Antibodies(M.Zanetti and J.D.Capra,eds.,Harwood Academic Publishers,1995)。
在沒有進一步詳細闡述的情況下，咸信習於技藝者可基於以上說明，將本發明利用至其最大程度。因此，下列特定具體例被認為僅是例示說明，在任何方面都對揭示內容的其餘部分不具限制性。本文引用的全部公開資料以引用的方式併入或作為本文引用的技術現況。
本研究採用指數增富的配體系統性進化(SELEX)方法，其中結合分子是選自於一個大型且多樣化的核酸庫(DNA或RNA)。參見例如Mol.Cell Biol(Oliphant A.R.,et al.,1989)；Science(Tuerk C.et al.,1990)；Nature(Ellington A.D.,et al.,1990)。
為增加適體篩選的成功率，採用合併免疫沉澱-SELEX(IP-SELEX)與以細胞為主之SELEX的篩選策略。IP-SELEX可以大幅地降低池(pool)中的非特異性適體，而另一方面，以細胞為主的SELEX可減少無法辨識細胞膜上之目標蛋白質的適體。FOLR-2與CTLA-4分別進行十六個回合的SELEX程序。在第2、3與4回合中使用IP-SELEX，而在其餘回合中使用以細胞為主的SELEX。為顯示適體池的成功進化，篩選並分析CTLA-4篩選的第4、8、12與16回合適體池。藉由與RT-qPCR(如圖1，A區中所示)及流式細胞儀(如圖1，B-I區中所示)偶合的總結合分析來測定結合親和力與特異性。這些數據指出，親和力與特異性會隨著SELEX回合增加而升高。例如，親和力從120.7nM(第4回合)增加至6.6nM(第16回合)(如圖1，A區中所示)。在之後的SELEX回合中成功地降低適體池的非特異性結合(如圖1，B-I區中所示)。這些數據暗示，吾人的SELEX程序在篩選高親和力及特異性適體時充分作用。在16個回合的篩選之後，將適體池定序。
因為結構穩定性較高，選出經由在實例1中所述方法分離的
四個適體(CA7、CA21、CA32與CA82)。藉由流式細胞儀分析這四個適體的結合特異性。所有這四個適體特異地辨識表現CTLA-4的細胞，除了CA7對野生型293細胞的非特異性結合訊號相對較低以外(圖2，A與B區)。這個數據暗示，針對CTLA-4表現細胞的特異性適體被鑑別出。CTLA-4表現細胞的非波形螢光訊號(圖2，B區)是因為瞬時轉染，造成CTLA-4表現位準的大幅變化。這四個適體的結合親和力亦如圖2，C-F區中所示來進行鑑別。
適體CA7、CA32與CA82的核酸序列顯示於下。
CA7：TCCCTACGGCGCTAAC GATGACTGGATGCAAAAATGCTGTGGGGTA GCCACCGTGCTACAAC(SEQ ID NO：3)
CA32：TCCCTACGGCGCTAAC GTCCACACTCAGAAAACAGAATAGGGGGTA GCCACCGTGCTACAAC(SEQ ID NO：4)
CA82：TCCCTACGGCGCTAAC CGATCGAAAATGTCCAGGGAGTTGTCTGTA GCCACCGTGCTACAAC(SEQ ID NO：5)
斜體區意指引子位點而粗體區意指這些抗-CTLA-4適體的核心區。
在分析50個經分離CTLA-4適體之後，鑑別出5個辨識CTLA-4上之B7-1與B7-2蛋白結合位點的適體。適體之一CA21與小鼠CTLA-4交叉反應，其被選出在同系小鼠模型中用於腫瘤抑制分析。圖3顯示CA21適體的序列(圖3，A區)及預測二級結構(圖3，B區)。
將小鼠TC-1肺癌細胞(3x105)皮下植入至C57BL/6小鼠體內。當腫瘤的短軸達到8mm時，將0.3nmole CA21(於PBS中)或對照PBS注入小鼠的腹膜空間內。注射日記錄為第0天且每週測量腫瘤尺寸兩次。結果指出，相較於對照PBS治療對照組，CA21可有效率地抑制腫瘤生長(圖4，A區)。監控腫瘤體積歷時24天，且腫瘤生長在CA21治療之後減少達超過70%
(圖4，B與C區)。相反地，CA21治療不會影響小鼠體重或活體外的腫瘤細胞增生(圖4，D與E區)。這些數據暗示，CA21是透過間接機制來抑制腫瘤細胞生長。
使用同系小鼠模型來證實CTLA-4拮抗性適體CA21在活體內對於結腸癌生長的抑制活性。簡言之，在第0天將小鼠CT26結腸直腸癌細胞(ATCC CRL-2638)皮下植入至BALB/c小鼠體內(每隻小鼠2X105個CT26細胞)。當腫瘤的短軸達到8mm時，將0.3nmole CA21(於PBS中)或對照PBS注入小鼠的腹膜空間內。如圖5，A區中所示，CT26細胞同系小鼠在第4、6、8及10天時注射CA21適體(圖5，A區；箭頭表示注射時間)。每週測量腫瘤尺寸三次。用來計算腫瘤尺寸的公式為(LxD2)/2，其中L為腫瘤的長直徑，而D為腫瘤的短直徑。相較於以對照PBS治療之小鼠的腫瘤尺寸，經CA21治療之小鼠的腫瘤尺寸在腫瘤細胞注射之後第16天減少達約70%(圖5，B區)。這些數據指明，CA21適體可用來治療結腸癌。
使用同系肺癌小鼠模型來證實CTLA-4拮抗性適體CA21在活體內對於肺癌生長的抑制活性。簡言之，在第0天將小鼠路易士肺癌細胞(ATCC，CRL1642)皮下植入至C57BL/6小鼠體內(每隻小鼠1X105個路易士肺細胞)。當腫瘤的短軸達到8mm時，將0.3nmole CA21(於PBS中)或對照PBS注入小鼠的腹膜空間內。如圖6，A區中所示，路易士肺細胞同系小鼠在第4、6、8、10及12天時注射CA21適體(圖6，A區；箭頭表示注射時間)。每週測量腫瘤尺寸三次。用來計算腫瘤尺寸的公式為(LxD2)/2，其中L為腫瘤的長直徑，而D為腫瘤的短直徑。相較於以對照PBS治療之小鼠的腫瘤尺寸，經
CA21治療之小鼠的腫瘤尺寸在腫瘤細胞注射之後第18天減少達約50%(圖5，B區)。這些數據指明，CA21適體可用來治療肺癌。
於本研究中評估CA21的聚乙二醇化形式(CA21-PEG)在活體內對於癌細胞的抑制活性。
使用馬來醯亞胺將CA21適體接合至聚乙二醇(PEG)。為產生CA21-PEG，將20μL之18mM甲酸銨pH 4中的3’-硫醇CA21適體(3nmol)添加至具有分子量為40KDa之30nmol PEG(還原適體對PEG莫耳比為1：5)。混合物在硫醇及馬來醯亞胺反應中於37℃下進行混合。1小時後，混合物進行聚丙烯醯胺凝膠電泳(PAGE)以分離CA21-PEG，而CA21-PEG是使用標準技術由聚丙烯醯胺凝膠中被萃取出來。所使用的PEG分子量為40KDa，其附接至CA21適體的3’端。
在同系肺癌小鼠模型中藉由靜脈內投與來測定CA21-PEG的抗癌活性。在第0天將路易士肺癌細胞(ATCC，CRL1642)皮下植入至C57BL/6小鼠體內(每隻小鼠1X105個路易士肺細胞)。當腫瘤的短軸達到8mm時，將0.3nmole CA21(於PBS中)、0.3nmole CA21-PEG(於PBS中)或對照PBS的一個劑量注入小鼠的尾靜脈內。每週測量腫瘤尺寸兩次。用來計算腫瘤尺寸的公式為(LxD2)/2，其中L為腫瘤的長直徑，而D為腫瘤的短直徑。相較於以CA21治療之小鼠的腫瘤尺寸，經CA21-PEG治療之小鼠的腫瘤尺寸在腫瘤細胞注射之後第16天減少達約50%(圖7)。這些數據指明，聚乙二醇化CA21適體(CA21-PEG)可藉由靜脈內投與用來治療癌症。
此說明書中揭示的所有特徵能以任何組合形式加以組合。此說明書中揭示的個別特徵可被具有相同、相等或類似特性的替代性特徵所
取代。因此，除非他處有清楚說明，否則所揭示的個別特徵僅為具有相等或類似特徵之上位系列實例。
由以上說明，習於技藝者可容易確定本發明的主要特徵，且在不偏離其精神與範疇的情況下做出本發明的各種變化與修飾，以使其適用於不同用途及情況。因此，其他具體例也落在申請專利範圍內。
<110> 中央研究院
<120> 拮抗性CTLA-4適體及其於增進免疫活性之應用
<130> A0988.70056W000
<140> 尚未分派
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<160> 8
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
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Claims (18)
- 一種結合至細胞毒性T淋巴球抗原4(CTLA-4)的核酸適體，其包含選自下列組成之群組的核酸序列：(i)GATGGTGAAAATGGGCCTAGGGTGGACGGT(SEQ ID NO：1)；(ii)GATGACTGGATGCAAAAATGCTGTGGGGTA(SEQ ID NO：6)；(iii)GTCCACACTCAGAAAACAGAATAGGGGGTA(SEQ ID NO：7)；以及(iv)CGATCGAAAATGTCCAGGGAGTTGTCTGTA(SEQ ID NO：8)；其中該適體含有至多200個核苷酸(nt)。
- 如請求項1之核酸適體，其中適體由選自下列組成之群組的核酸序列所組成：(a)TCCCTACGGCGCTAACGATGGTGAAAATGGGCCTAGGGTGGA CGGTGCCACCGTGCTACAAC(SEQ ID NO：2)；(b)TCCCTACGGCGCTAACGATGACTGGATGCAAAAATGCTGTGGG GTAGCCACCGTGCTACAAC(SEQ ID NO：3)；(c)TCCCTACGGCGCTAACGTCCACACTCAGAAAACAGAATAGGGG GTAGCCACCGTGCTACAAC(SEQ ID NO：4)；以及(d)TCCCTACGGCGCTAACCGATCGAAAATGTCCAGGGAGTTGTCTG TAGCCACCGTGCTACAAC(SEQ ID NO：5)。
- 如請求項1至2中任一項之核酸適體，其中包含SEQ ID NO：1的核酸序列之適體以低於20nM的解離常數(Kd)結合至CTLA-4。
- 如請求項1至2中任一項之核酸適體，其中核酸適體與聚乙二醇(PEG)接合。
- 如請求項4之核酸適體，其中PEG接合至核酸適體的3’端。
- 如請求項4之核酸適體，其中PEG具有範圍自30kDa至50kDa的分子量。
- 如請求項6之核酸適體，其中PEG具有40kDa的分子量。
- 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至7中任一項之核酸適體以及醫藥上可接受載劑。
- 一種如請求項8的醫藥組成物用於製造治療個體中癌症的藥物之用途。
- 如請求項9之用途，其中個體為患有癌症、懷疑患有癌症或處於癌症風險下的人類患者。
- 如請求項9或請求項10之用途，其中癌症為肺癌、黑色素瘤、結腸直腸癌，或腎細胞癌。
- 如請求項9或10項之用途，其中醫藥組成物被靜脈內投與至個體，其中該醫藥組成物中的核酸適體係與聚乙二醇(PEG)接合。
- 一種如請求項8之醫藥組成物用於製造在個體內增進免疫活性的藥物之用途。
- 如請求項13之用途，其中個體為患有癌症、懷疑患有癌症或處於癌症風險下的人類患者。
- 如請求項14之用途，其中癌症為肺癌、黑色素瘤、結腸直腸癌，或腎細胞癌。
- 如請求項13之用途，其中個體為患有HIV感染或懷疑患有HIV感染的人類患者。
- 如請求項13至16中任一項之用途，其中醫藥組成物的量有效增加T細胞活化。
- 如請求項13至16中任一項之用途，其中醫藥組成物被靜脈內投與至個體。
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