TWI556802B - 在生物可再吸收基板上之可植入生物醫學裝置 - Google Patents

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TWI556802B
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金大亨
費倫索 歐曼尼托
大衛 開普蘭
布萊恩 利特
強納森 維凡提
黃永剛
傑森 阿姆斯頓
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賓夕法尼亞大學董事會
美國西北大學
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Description

在生物可再吸收基板上之可植入生物醫學裝置
本發明係屬於生物醫學裝置領域，且大體而言係關於用於感測與目標組織相關聯之參數及/或用於致動目標組織的可植入裝置。提供用於製造、植入及使用可植入生物醫學裝置之方法。
本申請案主張以下各申請案之權利及以下各申請案之優先權：2010年9月30日申請之美國臨時申請案61/388,529、2010年3月12日申請之美國臨時申請案61/313,397、2010年3月17日申請之美國臨時申請案61/314,739；2010年12月15日申請之美國申請案12/968,637及2010年9月28日申請之美國申請案12/892,001；2010年12月15日申請之PCT國際申請案PCT/US10/60425及2010年9月28日申請之PCT國際申請案PCT/US10/50468；該等申請案中之每一者特此在與本申請案一致之範圍內以全文引用的方式併入本文中。
關於聯邦贊助研究或發展之聲明
本發明係在美國政府支援下依據以下各者進行：由美國能源部授予之第DE-FG02-07ER46471號及第DE-FG02-91ER45439號合同，及由美國陸軍研究實驗室授予之第W911 NF-07-1-0618號合約。美國政府具有本發明中之特定權利。
可植入生物醫學裝置具有用於一系列重要臨床應用的潛力，該等臨床應用諸如治療及/或監視：神經性病症(例如，癲癇症及帕金森氏症)、心臟病症(例如，心律不整)、血管病症、肌肉及/或神經病症(例如，作為用於控制人造器官之腦機介面)。然而，可植入生物醫學裝置之有效使用部分地取決於提供習知積體電路及醫學裝置之硬的平面表面與生物系統之軟的曲線組織之間的相容性的設計策略。克服此實體失配係重要的，此係因為形式之差異傳統上導致生物性/非生物性介面處的低逼真度耦合，及與一些習知可植入裝置有關之有限的長期組織健康。
在一些狀況下，改良裝置-組織耦合之嘗試由於捨棄習知的基於矽之電子組件而改為使用展現出顯著地劣於對應的基於單晶矽之裝置的電子性質(諸如，場效應遷移率、接通/關斷比率等)之非晶矽有機或混合有機-無機半導體而犧牲了電子效能。雖然此等非晶矽及基於有機之材料可能在電子上劣於單晶矽，但其確實具有可用於生物醫學應用之特定性質，諸如撓曲性、化學生物相容性及(在一些狀況下)生物降解性。
近來，若干專利及公開案已揭示可植入、生物可降解裝置。舉例而言，國際專利申請公開案WO 2008/085904揭示了生物可降解電子裝置，該等生物可降解電子裝置可包括一生物可降解半導體材料及一生物可降解基板。國際專利申請公開案WO 2008/108838揭示了用於將流體及/或生物材料遞送至組織之生物可降解裝置。國際專利申請公開案WO 2008/127402揭示了含有嵌入之生物材料之生物可降解感測器。國際專利申請公開案WO 2008/103464揭示了具有奈米結構化表面之醫學裝置，該等奈米結構化表面視情況而塗佈有生物可降解聚合物。類似地，國際專利申請公開案WO 99/45860揭示了具有生物相容性(且視情況可再吸收)基板之裝置，該等基板具有突出物，該等突出物取決於其間距而促進或阻止細胞黏著。
其他專利及公開案已揭示了可植入電子裝置。舉例而言，美國專利第5,403,700號揭示了具有支撐圖案化金屬導體之聚醯亞胺基板的裝置。美國專利第7,190,051號揭示了使用絕緣體上矽技術製造的氣密封裝且可植入電子器件。國際專利申請公開案WO 2009/111641及WO 2009/114689揭示了可伸展及可撓性電子裝置及感測器陣列。
本發明提供用於生物醫學應用之可植入系統之裝置及方法，該等應用包括在一系列生物環境中對組織的活體內感測及/或致動。在一些實施例中，例如，本發明之可植入裝置將高效能單晶無機電子材料及/或薄電極陣列與生物可再吸收基板組合，該等生物可再吸收基板在與一目標生物組織接觸時能夠至少部分地被再吸收。在一些實施例中，奈米結構化單晶無機電子材料及/或薄電極陣列之併入提供了與一系列生物環境的生物相容性，且提供了可用於建立該裝置與一目標生物組織之間的保形接觸的機械性質(例如，彎曲勁度、楊氏模數、曲率半徑等)及裝置屬性(例如，可撓性、可伸展性等)。在一些實施例中，具有一可控制及/或可選擇再吸收率之生物可再吸收基板之併入提供了一生物相容性方式，該生物相容性方式有效地部署該可植入裝置及將該可植入裝置與一所關心生物組織介接。在一些實施例中，例如，該可再吸收基板之至少部分再吸收在該裝置與一目標生物組織之間建立一提供實體接觸、電接觸、熱接觸及/或光學連通的介面。在一些實施例中，例如，本發明之裝置併有一高度生物相容性的絲基板，該基板在經提供為與一寬廣類別之目標組織接觸時提供有用及可控制之再吸收率。
本發明允許實現適合於寬廣範圍之生物醫學應用的支援一類別之可植入生物醫學系統、材料及方法的通用組織感測及致動平台，該等生物醫學應用包括感測、電化學致動、藥物遞送及病症之治療。奈米結構化單晶無機電子材料或薄電極陣列與生物可再吸收基板之組合提供了抑制或完全避免植入時的不當發炎及/或免疫反應的可植入系統。將奈米結構化單晶矽或薄電極陣列與絲可再吸收基板以及視情況的具有網結構之障壁層組合的實施例提供與一寬廣類別之組織類型相容的可植入系統，該等組織類型諸如心臟組織、腦組織、肌肉組織、神經組織、上皮組織或血管組織。另外，奈米結構化單晶無機電子材料或薄電極陣列與生物可再吸收基板之組合提供了支援寬廣範圍之先進裝置功能性的可植入系統，該等功能性包括光學、電子、電化學及化學感測及/或致動。
本文中提供可植入生物醫學裝置及製造及使用可植入生物醫學裝置之方法。舉例而言，本發明之裝置可用於活體內感測與目標組織及/或生物環境相關聯之一參數，諸如化學組合物(例如，pH、離子強度、生物指標、蛋白質、碳水化合物之存在或濃度等)、電化學參數(例如，電流或電壓)、溫度，及/或光學參數(例如，吸收、散射等)。舉例而言，本發明之裝置可用於活體內致動一生物環境中之目標組織，諸如電化學致動、藥物遞送、光學致動等。亦揭示製造一可植入生物醫學裝置之方法及將一可植入生物醫學裝置投予至一生物環境中之一目標組織上的方法。當將該可植入生物醫學裝置投予至目標組織上時，該可植入生物醫學裝置之一生物可再吸收基板至少部分地再吸收至該生物環境之周圍組織中，藉此允許構形改變以建立該可植入生物醫學裝置與該目標組織之間的保形接觸及/或電接觸及/或光學接觸。
此態樣之一可植入裝置包含一生物可再吸收基板；直接地或間接地由該生物可再吸收基板支撐之一電子裝置，該電子裝置包含複數個無機半導體組件或一電極陣列之電極，其中該等無機半導體組件中之至少一者具有小於或等於100微米之至少一實體尺寸；及具有一網結構之一薄(例如，厚度小於或等於100微米)障壁層，該障壁層囊封該等無機半導體組件或一電極陣列之電極之至少一部分，視情況完全囊封該等無機半導體組件或一電極陣列之電極。視情況，該可植入裝置進一步包含一或多個額外基板層，諸如一或多個額外障壁層或生物相容性層，該一或多個額外基板層提供於該生物可再吸收基板與該等無機半導體組件之間，以進一步提供對該等無機半導體組件中之至少一些無機半導體組件之囊封及/或選擇性電隔離及/或化學隔離。
在一實施例中，例如，提供一可植入生物醫學裝置，該可植入生物醫學裝置用於致動一生物環境中之一目標組織或感測與該目標組織相關聯之一參數，該裝置包含：(1)一生物可再吸收基板；(2)由該生物可再吸收基板支撐之一電子裝置，該電子裝置包含複數個無機半導體組件，其中該等無機半導體組件中之至少一者具有小於或等於100微米之至少一實體尺寸；及(3)一障壁層，該障壁層囊封該等無機半導體組件之至少一部分；其中在與該生物環境接觸時，該生物可再吸收基板至少部分地被再吸收，藉此建立該可植入生物醫學裝置與該生物環境中之該目標組織之間的保形接觸。一態樣之可植入裝置進一步包含一生物相容性層，該生物相容性層提供於該生物可再吸收基板上，例如，提供於該生物可再吸收基板與該電子裝置或該電子裝置之組件的至少一部分之間。在一實施例中，該障壁層及/或該生物相容性層具有支撐及/或實體接觸該裝置之該等無機半導體組件之至少一部分的網結構。在一些實施例中，該電子裝置由該生物可再吸收基板支撐，且與該生物可再吸收基板實體接觸。在一些實施例中，該電子裝置由該生物相容性層及/或該障壁層囊封，且與該生物相容性層及/或該障壁層實體接觸。在一實施例中，所有該等無機半導體組件具有小於或等於100微米之至少一實體尺寸。
在一些實施例中，例如，該障壁層及視情況該生物相容性層起作用以囊封該電子裝置之部分或全部，藉此防止電流洩漏至該局部生物環境及/或該裝置之電短路。在一實施例中，該障壁層及/或生物相容性層囊封該裝置之該等無機半導體組件之至少50%，視情況囊封該裝置之該等無機半導體組件之至少90%，且視情況囊封該裝置之所有該等無機半導體組件。視情況，該可植入裝置進一步包含與該等半導體組件之至少一部分電接觸的一或多個電極，例如，包含一生物相容性或生物可再吸收金屬之電極及/或至少部分地且視情況完全由該障壁層、該生物可再吸收基板及/或該生物相容性層囊封的電極。
在一實施例中，例如，提供一可植入生物醫學裝置，該可植入生物醫學裝置用於致動一生物環境中之一目標組織或感測與該目標組織相關聯之一參數，該裝置包含：一電極陣列，該電極陣列包含複數個可個別定址之金屬電極，其中每一金屬電極具有小於或等於100微米之至少一實體尺寸；具有一網結構之一障壁層，其中該障壁層至少部分地支撐該電極陣列；及一生物可再吸收基板，該生物可再吸收基板支撐該電極陣列、該障壁層或該電極陣列與該障壁層兩者；其中在與該生物環境接觸時，該生物可再吸收基板至少部分地被再吸收，藉此建立該電極陣列與該生物環境中之該目標組織之間的保形接觸。在一實施例中，該電極陣列之該等電極之至少一部分及視情況全部電極彼此實體分離。在一實施例中，該障壁層與該電極陣列之至少一部分實體接觸，且視情況與該陣列之該等電極中之每一者實體接觸。在一實施例中，該生物可再吸收基板與該電極陣列之至少一部分實體接觸，及/或與該障壁層之至少一部分實體接觸。在一實施例中，該陣列之該等電極中之每一者與至少一電子互連件電接觸，該至少一電子互連件視情況而經組態以用於接收來自該陣列之該等可個別定址之電極的電子信號及/或將電子信號傳輸至該陣列之該等可個別定址之電極。
此態樣之裝置可大體用於活體內生物醫學應用，包括感測、致動、成像及/或將治療劑遞送至一局部生物環境。在一實施例中，例如，本發明之裝置可用於進行一生物環境中之一目標組織之電生理學量測或用於以電物理方式致動一生物環境中之一目標組織，其中該生物環境可為一活體內生物環境，且其中該目標組織可選自(但不限於)以下各者：心臟組織、腦組織、肌肉組織、神經組織、上皮組織及血管組織。
該生物可再吸收基板之再吸收可用於在一給定生物環境中部署(或以其他方式定位)、操縱及/或介接電子裝置(例如，其一表面、一部分及/或組件)。在一些實施例中，例如，藉由一過程使該電子裝置與一目標組織保形接觸，該過程涉及該可再吸收基板之再吸收，例如，其中該再吸收過程使該電子裝置與該目標組織接觸(例如，實體接觸、電接觸、熱接觸等)，且視情況，其中該再吸收過程引起該電子裝置之保形及/或形態改變，從而輔助介接該裝置與該目標組織。在一些實施例中，經由一過程在一生物環境中部署或以其他方式定位該裝置、操縱該裝置及/或將該裝置與生物環境介接，該過程涉及該生物可再吸收基板之完全再吸收，例如，以便提供與一目標組織實體接觸、電接觸或光學連通之電子裝置。因此，在此態樣之一些實施例中，該可再吸收層在部署期間充當一犧牲層，以便促進介接該電子裝置與該目標組織。或者，在其他實施例中，經由一過程在一生物環境中部署或以其他方式定位該裝置、操縱該裝置及/或將該裝置與生物環境介接，該過程涉及該生物可再吸收基板之部分而非完全再吸收，例如，以便提供與一目標組織實體接觸、電接觸或光學連通之電子裝置。因此，在此態樣之一些實施例中，該可再吸收層在部署期間充當一部分犧牲層，但在使用期間保持作為該裝置之一結構及/或功能組件。在本發明裝置及方法中，該生物可再吸收基板之再吸收提供一最小侵襲性及/或生物相容性途徑，以建立該電子裝置與該目標組織之間的保形接觸及視情況的實體接觸、保形接觸、熱接觸及/或電接觸。在一些實施例中，例如，該生物可再吸收基板之部分或完全再吸收提供一選擇性地調整及/或操縱該電子裝置之實體尺寸、構形、形態及/或形狀之方式，以便促進建立與一目標組織之保形接觸。在一些實施例中，該生物可再吸收基板之部分或完全再吸收提供一選擇性地調整該可植入裝置之該化學組合物的方式，以便以一生物相容性方式建立與一目標組織之保形接觸，諸如以一抑制不當免疫反應及/或發炎之方式。
本發明中之可再吸收材料之併入亦可以一促進本發明可植入裝置及其組件之移除、生物降解及/或清除的方式來實施。在一實施例中，本發明之一裝置具有一組合物、幾何形狀及/或實體尺寸，以使得在該生物可再吸收基板至少部分被再吸收時，該裝置分解成由一受試者有效率地處理及清除之片段。在一實施例中，例如，該裝置經組態以使得在該生物可再吸收基板至少部分被再吸收時，該裝置分解成具有小於100微米之橫向及厚度尺寸的片段，視情況小於10微米且視情況小於1微米，以便促進由一受試者處理及清除該裝置。或者，本發明包括具有電子裝置組件之可植入裝置，在該生物可再吸收基板至少部分被再吸收時且視情況在該生物可再吸收基板被完全再吸收時，該等電子裝置組件保持基本上完整(例如，至少70%完整或視情況至少90%完整)。本發明之此態樣之實施例可用於生物醫學應用，在該等生物醫學應用中，該裝置經設計以便可經由一外科手術程序移除。在一態樣中，例如，在該生物可再吸收基板至少部分被再吸收之後，該電子裝置組件展現出實體尺寸及/或機械性質(例如，剛度、硬度、楊氏模數等)，以使得可在植入之後以實體方式移除該裝置(例如，由一外科醫生)。
多種材料可用於本發明裝置之生物可再吸收基板，包括可被有效率地處理及/或重新模型化而不會在與一生物環境接觸時形成生物活性、毒性及/或有害副產物的材料。用於該生物可再吸收基板之可用材料包括，例如，生物聚合物(例如，蛋白質、肽、碳水化合物、聚核苷酸等)、合成聚合物、蛋白質、多醣、絲、聚(甘油-癸二酸酯)(PGS)、聚二氧環己酮、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚乳酸(PLA)、膠原蛋白、聚葡萄胺糖、絲蛋白，及此等之組合。用於生物可再吸收基板之可用絲材料包括，例如，蠶絲蛋白、改質之蠶絲蛋白、蜘蛛絲、昆蟲絲、重組性絲，及此等之任何組合。如本文中所使用，改質之蠶絲蛋白指代經由蠶絲蛋白之化學改質得到的聚合組合物。
該生物可再吸收基板之實體尺寸及實體性質為用於支援一系列裝置功能性及與不同組織類型之相容性的重要參數。在一些實施例中，該生物可再吸收基板具有一小於或等於10,000 μm之厚度，且視情況在一些實施例中小於或等於1000 μm，且視情況在一些實施例中小於或等於100 μm，且視情況在一些實施例中小於或等於10 μm；且視情況在一些實施例中小於或等於1 μm。一薄生物可再吸收基板(例如，厚度小於或等於100 微米，視情況小於或等於10微米且視情況小於或等於1微米)之使用可用於提供一可撓性或可以其他方式變形的可植入裝置，該裝置能夠建立與寬廣範圍之組織類型(包括具有複雜、輪廓分明的表面之組織)的保形接觸。在一些實施例中，該生物可再吸收基板具有一在100奈米與10000 μm之範圍內選擇的厚度，視情況對於一些應用在1 μm與1000 μm之範圍內選擇，且視情況對於一些實施例在1 μm與10 μm之範圍內選擇。在一些實施例中，該生物可再吸收基板之組合物及實體性質(例如，楊氏模數、淨彎曲勁度、韌性等)經選擇以提供對於該電子裝置組件之足夠結構支撐，同時亦提供一在部署時達成高度的保形接觸之能力。在一些實施例中，該生物可再吸收基板為一低模數層。或者，本發明包括具有一為高模數層之生物可再吸收基板的裝置。在一些實施例中，例如，該生物可再吸收基板具有一小於或等於10 GPa之楊氏模數，對於一些應用較佳具有一小於或等於100 MPa之楊氏模數，視情況對於一些應用小於或等於10 MPa。在一些實施例中，例如，該生物可再吸收基板具有一在0.5 MPa與10 GPa間之範圍內選擇的楊氏模數，且視情況對於一些應用在0.5 MPa與100 MPa間之範圍內選擇，且視情況對於一些應用在0.5 MPa與10 MPa間之範圍內選擇。在一些實施例中，例如，該生物可再吸收基板具有一小於或等於1×109 GPa μm4之淨彎曲勁度，視情況對於一些應用小於或等於1×107 GPa μm4，且視情況對於一些應用小於或等於1×106 GPa μm4。在一些實施例中，例如，該生物可再吸收基板具有一在0.1×104 GPa μm4與1×109 GPa μm4間之範圍內選擇的淨彎曲勁度，且視情況對於一些應用在0.1×104 GPa μm4與5×105 GPa μm4之間的淨彎曲勁度。
在一些實施例中，該裝置包括一生物可再吸收基板，當經提供為與一生物環境中之一目標組織接觸時，該生物可再吸收基板具有一可控制及/或可選擇的活體內再吸收率。本發明包括具有生物可再吸收基板之可植入裝置，該等生物可再吸收基板展現出一系列再吸收率，該等再吸收率係基於一預定生物應用、裝置功能性、組織類型等而選擇。在一些實施例中，例如，該生物可再吸收基板展現出大的活體內再吸收率，以便在投予時提供快速及完全的再吸收，例如，以促進介接該裝置與一目標組織及/或促進可用於在一特定組織環境中部署該裝置之構形及/或形態改變。在其他實施例中，例如，該生物可再吸收基板展現出小的活體內再吸收率，以便在投予時提供緩慢及不完全的再吸收，例如，以提供對該裝置之該等電子組件之囊封及/或提供可用於部署或移除該裝置之結構性質。
在一些生物環境中，諸如一活體內生物環境，該生物可再吸收基板之該降解係經由酶促降解而發生，例如，經由蛋白酶介導降解。另外，在一些實施例中，降解係自該生物可再吸收基板之曝露於存在有降解酶之生物環境的表面發生，諸如，在與組織及/或生物流體之界面處發生。因此，可選擇該生物可再吸收基板之特定參數以有效地控制該再吸收率。在一實施例中，選擇該生物可再吸收基板之化學組合物、實體狀態及/或厚度以便控制該再吸收率。在一實施例中，例如，該生物可再吸收基板包含展現出對於一選定生物環境有用之再吸收率的生物聚合物，諸如展現出有用再吸收率之絲生物聚合物。本發明包括生物可再吸收基板，該等生物可再吸收基板包含非晶形材料、結晶材料、部分非晶形材料及部分結晶材料。在一實施例中，本發明之該可植入裝置包括一至少部分結晶材料，其中該生物可再吸收基板之結晶程度經選擇以提供對於一選定生物環境及裝置應用有用及/或預先選擇之再吸收率。在一些實施例中，該生物可再吸收基板之結晶度愈大，在經提供為與該目標組織接觸時該再吸收率就愈緩慢。舉例而言，本發明包括具有一生物可再吸收基板之可植入裝置，該生物可再吸收基板具有一小於或等於55%之結晶度，且視情況具有一小於或等於30%之結晶度且視情況具有一小於或等於20%之結晶度，且視情況具有一小於或等於5%之結晶度。舉例而言，本發明包括具有一生物可再吸收基板之可植入裝置，該生物可再吸收基板具有一在0至55%之範圍內選擇的結晶度，且視情況對於一些實施例具有一在1至30%之範圍內選擇的結晶度，且視情況對於一些實施例具有一在5至20%之範圍內選擇的結晶度。如本文中所使用，0%結晶度指代完全非晶形材料，且給定結晶度對應於相對於材料之總量而言的以結晶狀態提供的材料之量。在一些實施例中，例如，具有絲生物可再吸收基板之彼等實施例，該結晶度指代該絲生物可再吸收基板之β摺疊含量(beta sheet content)。
用於一些應用之生物可再吸收基板為生物相容性材料，其受到處理及/或重新模型化而在與一目標組織接觸時不形成生物活性、毒性及/或有害副產物。
該生物可再吸收基板之幾何形狀及/或形態為對於建立本發明可植入裝置之功能能力而言重要的其他特性。在一實施例中，該生物可再吸收基板為具有近似均勻厚度之一連續層(例如，厚度在該層之平均厚度之10%內)。或者，本發明包括具有一生物可再吸收基板之裝置，該生物可再吸收基板包含一不連續層及/或具有一非均勻厚度剖面之一層。本發明包括具有額外生物可再吸收基板及/或層之可植入裝置，該等基板及/或層(例如)用於對電子裝置組件(例如，半導體、電極、介電質等)之部分或完全囊封及/或電子隔離。
在一些實施例中，該生物可再吸收基板及/或障壁層及/或第二介電層具有一平面或非平面(例如，曲面、凹面、凸面等)接觸表面以用於實體接觸一目標組織之表面。舉例而言，此等實施例可用於提供在一目標組織之表面處的感測及/或致動。在其他實施例中，該生物可再吸收基板及/或障壁層及/或第二介電層具有一奈米結構化或微結構化接觸表面以用於實體接觸該目標組織。對於一些應用，奈米結構化或微結構化接觸表面包含實體接觸及/或穿透一目標組織之表面的複數個起伏特徵。在一些實施例中，該等起伏特徵自該生物可再吸收基板及/或障壁層及/或第二介電層之一表面延伸一長度，該長度選自10奈米至1000奈米之範圍且對於一些應用較佳選自10奈米至500奈米之範圍。可用起伏特徵包括(但不限於)倒鉤、尖峰、柱狀物(column)、突起，及此等之任何組合。具有一奈米結構化生物可再吸收層之裝置在一些實施例中可用於提供在一目標組織之表面下方及/或在該目標組織內的感測及/或致動。
在一些實施例中，該電子裝置之該複數個無機半導體組件之至少一部分及視情況全部結合至該生物可再吸收基板、障壁層及/或生物相容性層。該電子裝置與該生物可再吸收基板、障壁層及/或生物相容性層之間的結合可直接涉及層及材料之間的共價及非共價結合(例如，凡得瓦爾力、氫結合、倫敦分散力等)來達成。或者，結合可藉由併入有提供於該電子裝置與該生物可再吸收基板、障壁層及/或生物相容性層之間的黏著層來達成。用於結合之可用黏著層包含聚合物、彈性體(例如，PDMS)、預聚物、薄金屬層、絲層等。
該可植入生物醫學裝置具有一中性機械平面且，在一些實施例中，該複數個半導體組件或該電極陣列之電極的至少一部分及視情況全部經定位為最接近於(例如，在10微米內，且視情況在1微米內)該中性機械平面。可選擇該障壁層之一厚度及該生物可再吸收基板之一厚度，以便將該複數個半導體組件或該電極陣列之電極的至少一部分定位為最接近於該中性機械平面。半導體組件或電極陣列之電極經定位為最接近於該中性機械平面的實施例可用於裝置在部署時經歷顯著構形改變的應用，例如，藉由增強在以一非平面(例如，彎曲、曲面、凸面、凹面等)構形及/或以一伸展構形提供時的裝置之結構完整性。
可用無機半導體組件包括(但不限於)可撓性半導體結構、可伸展半導體結構及/或能夠經歷一形狀改變以便保形於一目標組織之表面的半導體結構。在一實施例中，例如，該等無機半導體組件包含一微結構化材料或一奈米結構化材料，諸如一奈米帶、一奈米隔膜或一奈米線。如本文中所使用，術語「微結構化」指代具有在1微米至1000微米之範圍內選擇的至少一實體尺寸的一結構，且術語「奈米結構化」指代具有在10奈米至1000奈米之範圍內選擇的至少一實體尺寸的一結構。在一實施例中，該等無機半導體元件包含一半導體裝置，諸如一電晶體、一電晶體通道、一個二極體、一p-n接面、一光電二極體、一發光二極體、一雷射、一電極、一整合式電子裝置，或此等之組合及/或陣列。
該電子裝置及該電子裝置之組件以及該可植入裝置的實體尺寸及形狀為用於以下各者的重要參數：用於建立該可植入生物醫學裝置與該目標組織之間的恰當保形接觸，及用於最小化對該裝置之免疫反應，諸如最小化在與一目標組織接觸時之發炎。薄無機半導體組件(例如，厚度小於或等於100微米，視情況小於或等於10微米且視情況小於或等於1微米)之使用可用於提供一可撓性或可以其他方式變形的可植入裝置，該裝置能夠建立與寬廣範圍之組織類型(包括具有複雜、輪廓分明表面之組織)的保形接觸。在一些實施例中，該電子裝置之該等無機半導體組件中之至少一些無機半導體組件及視情況所有無機半導體組件具有一小於或等於100微米之厚度，且對於一些應用具有一小於或等於10微米之厚度，且對於一些應用具有一小於或等於1微米之厚度，且對於一些應用具有一小於或等於500奈米之厚度，且對於一些應用具有一小於或等於100奈米之厚度。在一些實施例中，該電子裝置之該等無機半導體組件中之至少一些無機半導體組件及視情況所有無機半導體組件具有一選自50 nm至100 μm之範圍的厚度，視情況對於一些應用選自50 nm至10 μm之範圍，且視情況對於一些應用選自100 nm至1000 nm之範圍。在一些實施例中，該電子裝置之該等無機半導體組件中之至少一些無機半導體組件及視情況所有無機半導體組件具有小於或等於10000 μm之橫向實體尺寸(例如，長度、寬度、直徑等)，且對於一些應用具有小於或等於1000 μm之橫向實體尺寸，且對於一些應用具有小於或等於100 μm之橫向實體尺寸，且對於一些應用具有小於或等於1 μm之橫向實體尺寸。在一些實施例中，該電子裝置之該等無機半導體組件中之至少一些無機半導體組件及視情況所有無機半導體組件具有選自100 nm至10000 μm之範圍的橫向實體尺寸，視情況對於一些應用選自500 nm至1000 μm之範圍，視情況對於一些應用選自500 nm至100 μm之範圍，且視情況對於一些應用選自500 nm至10 μm之範圍。
如同該可植入生物醫學裝置之其他組件，該等無機半導體組件之實體性質(例如，楊氏模數、淨彎曲勁度、韌性等)允許該可植入生物醫學裝置達成與一目標組織之高度的保形接觸。在一些實施例中，例如，該電子裝置之該等無機半導體組件之至少一部分及視情況全部具有一小於或等於10 GPa之楊氏模數，視情況對於一些應用小於或等於100 MPa，視情況對於一些應用小於或等於10 MPa。在一些實施例中，例如，該電子裝置之該等無機半導體組件之至少一部分及視情況全部具有一在0.5 MPa與10 GPa間之範圍內選擇的楊氏模數，且視情況對於一些應用在0.5 MPa與100 MPa間之範圍內選擇，且視情況對於一些應用在0.5 MPa與10 MPa間之範圍內選擇。在一些實施例中，該電子裝置之該等無機半導體組件之至少一部分及視情況全部具有一小於或等於1×108 GPa μm4之淨彎曲勁度，視情況對於一些應用小於或等於5×105 GPa μm4，且視情況對於一些應用小於或等於1×105 GPa μm4。在一些實施例中，該電子裝置之該等無機半導體組件之至少一部分及視情況全部具有一在0.1×104 GPa μm4與1×108 GPa μm4間之範圍內選擇的淨彎曲勁度，且視情況對於一些應用具有一在0.1×10 GPa μm4與5×105 GPa μm4之間的淨彎曲勁度。
在一些實施例中，該電子裝置或該電子裝置之組件係經由一基於印刷或基於模製之製程而裝配於該生物可再吸收基板上，例如，藉由轉移印刷、乾式接觸轉移印刷、基於溶液之印刷、軟微影印刷、複本模製、壓印微影等。因此，在此等實施例中之一些實施例中，該電子裝置或該電子裝置之組件包含可印刷半導體材料及/或裝置。經由一基於印刷之技術進行的電子裝置與生物可再吸收基板組件之整合在一些實施例中係有益的，此係因為該整合允許半導體裝置/材料之獨立處理及生物可再吸收基板之獨立處理。舉例而言，該基於印刷之裝配途徑允許經由將與一些生物可再吸收基板不相容之技術來處理半導體裝置/材料。在一些實施例中，例如，首先經由高溫處理、物理及化學沈積處理、蝕刻處理及/或水性處理(例如，顯影等)來處理該等半導體裝置/材料，且接著隨後經由一基於印刷之技術將該等半導體裝置/材料裝配在該生物可再吸收基板上。此途徑之一優點在於，此途徑避免了按可能負面地影響生物可再吸收基板之化學及/或物理性質的方式(例如，藉由負面地影響該生物可再吸收基板之生物相容性、毒性及/或再吸收性質(例如，再吸收率等))處理該生物可再吸收基板上之該等半導體裝置/材料。在一些實施例中，例如，此途徑允許有效製造該電子裝置，而不將該生物可再吸收基板曝露至水性處理，例如，涉及將該生物可再吸收基板曝露至蝕刻劑、脫模劑(stripper)或顯影劑的處理。
用於該等無機半導體組件之可用材料包括高品質半導體材料，諸如單晶半導體材料，包括純單晶半導體材料及經摻雜單晶半導體材料。將單晶半導體材料整合至一可植入生物醫學裝置中特別有益於提供展現出極佳電子性質之可植入裝置。在一實施例中，該等半導體組件包含一選自由以下各者組成之群之材料：Si、Ge、Se、金剛石、芙、SiC、SiGe、SiO、SiO2、SiN、AlSb、AlAs、AlIn、AlN、AlP、AlS、BN、BP、BAs、As2S3、GaSb、GaAs、GaN、GaP、GaSe、InSb、InAs、InN、InP、CsSe、CdS、CdSe、CdTe、Cd3P2、Cd3As2、Cd3Sb2、ZnO、ZnSe、ZnS、ZnTe、Zn3P2、Zn3As2、Zn3Sb2、ZnSiP2、CuC1、PbS、PbSe、PbTe、FeO、FeS2、NiO、EuO、EuS、PtSi、TlBr、CrBr3、SnS、SnTe、PbI2、MoS2、GaSe、CuO、Cu2O、HgS、HgSe、HgTe、HgI2、MgS、MgSe、MgTe、CaS、CaSe、SrS、SrTe、BaS、BaSe、BaTe、SnO2、TiO、TiO2、Bi2S3、Bi2O3、Bi2Te3、BiI3、UO2、UO3、AgGaS2、PbMnTe、BaTiO3、SrTiO3、LiNbO3、La2CuO4、La0.7Ca0.3MnO3、CdZnTe、CdMnTe、CuInSe2、銅銦硒化鎵(CIGS)、HgCdTe、HgZnTe、HgZnSe、PbSnTe、Tl2SnTe5、Tl2GeTe5、AlGaAs、AlGaN、AlGaP、AlInAs、AlInSb、AlInP、AlInAsP、AlGaAsN、GaAsP、GaAsN、GaMnAs、GaAsSbN、GaInAs、GaInP、AlGaAsSb、AlGaAsP、AlGaInP、GaInAsP、InGaAs、InGaP、InGaN、InAsSb、InGaSb、InMnAs、InGaAsP、InGaAsN、InAlAsN、GaInNAsSb、GaInAsSbP，及此等之任何組合。在一些實施例中，該等無機半導體組件包括一選自由以下各者組成之群之材料：Si、SiC、SiGe、SiO、SiO2、SiN，及此等之任何組合。在一些實施例中，該等無機半導體組件包含單晶矽、多孔矽及/或多晶矽。在一些實施例中，該等無機半導體組件包含一單晶無機半導體材料。在一些實施例中，該無機半導體組件為一生物可再吸收材料或一生物惰性材料。用於生物可再吸收無機半導體組件之可用材料包括(但不限於)多孔矽、多晶矽，及此等之任何組合。
在一些實施例中，此態樣之電子裝置包含一或多個互連之島狀物及橋接器結構。舉例而言，一島狀物結構可包含該電子裝置之一或多個半導體電路組件。一橋接器結構可包含提供元件之間(例如，不同島狀物結構之間)的電連通的一或多個可撓性及/或可伸展電互連件。以此方式，本發明之電子裝置可包含可伸展電子裝置，該等可伸展電子裝置具有包含一或多個島狀物結構的複數個電互連之無機半導體組件，及提供電互連之一或多個可撓性及/或可伸展橋接器結構；例如，可伸展電子互連件。
在一些實施例中，該電子裝置可包括選自由以下各者組成之群之一或多個額外裝置組件：一電極、一介電層、一化學或生物感測器元件、一pH感測器、一光學感測器、一光源、一溫度感測器，及一電容性感測器。該額外裝置組件可包含一生物惰性材料或一生物可再吸收材料。可用生物惰性材料包括(但不限於)鈦、金、銀、鉑，及此等之任何組合。可用生物可再吸收材料包括(但不限於)鐵、鎂，及此等之任何組合。
在一些實施例中，該複數個無機半導體組件之至少一部分包含以下各者中之一或多者：一放大器電路、一多工電路、一限流電路、一積體電路、一電晶體或一電晶體陣列。可用多工電路包括經組態以個別地定址在空間上配置於該生物可再吸收基板之上的複數個電極中之每一者的彼等多工電路。
電極之實體尺寸、組合物及幾何形狀為本發明之可植入電極陣列及電子裝置的重要參數。在一實施例中，該電極陣列之該等電極為金屬膜，例如，薄(例如，厚度<100微米)金屬膜。薄電極(例如，厚度小於或等於100微米，視情況小於或等於10微米且視情況小於或等於1微米)之使用可用於提供一可撓性或可以其他方式變形的可植入裝置，該裝置能夠建立與寬廣範圍之組織類型(包括具有複雜、輪廓分明表面之組織)的保形接觸。在一實施例中，該等電極之至少一部分及視情況全部包含一生物相容性金屬，諸如鈦、金、銀、鉑及此等之任何組合。在一實施例中，該等電極之至少一部分及視情況全部包含一生物可再吸收金屬，諸如鐵、鎂及此等之任何組合。在一實施例中，該陣列包含至少10個電極且視情況包含10至10000個電極，視情況對於一些實施例具有10至1000個電極，且視情況對於一些實施例具有20至100個電極。在一實施例中，該等電極中之每一者具有一小於或等於10微米之厚度，且視情況該等電極中之每一者具有一小於或等於1微米之厚度，且視情況該等電極中之每一者具有一小於或等於500奈米之厚度。在一實施例中，該等電極中之每一者具有一在100奈米至10微米之範圍內選擇的厚度，且視情況具有一在100奈米至1微米之範圍內選擇的厚度，且視情況具有一在100奈米至500奈米之範圍內選擇的厚度。在一實施例中，該等電極中之每一者具有小於或等於10000微米之橫向尺寸，且視情況具有小於或等於1000微米之橫向尺寸，且視情況具有小於或等於100微米之橫向尺寸，且視情況具有小於或等於10微米之橫向尺寸。在一實施例中，該電極陣列中之電極與鄰近電極分離一大於或等於10微米之距離，且視情況分離一大於100微米之距離。在一實施例中，鄰近電極彼此分離一距離，該距離選自10微米至10毫米之範圍，且視情況選自10微米至1000微米之範圍，且視情況選自10微米至100微米之範圍。
在一實施例中，該裝置之該等電極及/或無機半導體組件之至少一部分及視情況全部係由具有一網結構之一障壁層支撐。具有一網結構之一障壁層之使用在本發明中可有益於提供一支撐層，該支撐層允許對該可植入裝置之有效率握持及投予，而同時提供可用於建立與該目標組織之保形接觸的機械性質(例如，可撓性、可變形性、可彎曲性等)。在一實施例中，例如，一網結構指代佔據該裝置之佔據面積區域之一部分而非全部的一層或其他結構組件，例如，佔據該裝置之介接該目標組織之區域的一部分而非全部。在一實施例中，例如，該裝置之該佔據面積區域為對應於該裝置之與一目標組織建立介面之周邊的一區域，且該障壁層之該網結構佔據該佔據面積區域之一部分而非全部。在一些實施例中，網結構佔據該裝置之該佔據面積區域及/或組織介面區域之75%或小於75%，且視情況佔據該佔據面積區域及/或組織介面區域之50%或小於50%；且視情況佔據該裝置之該佔據面積區域及/或組織介面區域之25%或小於25%。在一實施例中，例如，該障壁層具有一網結構，該網結構為一晶格結構、一有孔結構或一觸手結構。在一實施例中，例如，該障壁層為具有結構區之一網結構，該等結構區至少部分地支撐該等無機半導體組件或電極或視情況與該等無機半導體組件或電極實體接觸，其中該障壁層之結構區藉由不存在該障壁層之空隙而彼此分離。因此，在此等實施例中，該等空隙區之存在提供一網結構的障壁層，該障壁層佔據小於該裝置之佔據面積區域之區域。在一實施例中，例如，具有一網結構之障壁層為一不連續層，而非一諸如連續膜或薄片的連續層。
該障壁層之組合物及實體尺寸亦為用於提供一可用於建立與一目標組織之保形接觸之可植入裝置的有用參數。一薄障壁層(例如，厚度小於或等於100微米，視情況小於或等於10微米，且視情況小於或等於1微米)之使用可用於提供一可撓性或可以其他方式變形的可植入裝置，該裝置能夠建立與寬廣範圍之組織類型(包括具有複雜、輪廓分明表面之組織)的保形接觸。在一實施例中，該障壁層包含一聚合物材料，諸如一彈性體聚合物材料、一熱固性聚合物材料、一熱塑性聚合物材料或一複合聚合物材料。在一實施例中，例如，該障壁層為聚醯亞胺。本發明包括包含其他材料之障壁層，其他材料例如SU-8、絕緣體、聚醯亞胺、介電質，及無機介電質、Si3N4。在一實施例中，該障壁層具有一小於或等於10000 μm之厚度，且視情況具有一小於或等於1000 μm之厚度，且視情況具有小於或等於100 μm之一厚度，且視情況具有小於或等於10 μm之一厚度。在一實施例中，該障壁層具有一選自500奈米至1000 μm之範圍的厚度，且視情況具有一選自500奈米至100 μm之範圍的厚度，且視情況具有一選自500奈米至10 μm之範圍的厚度。在一些實施例中，該障壁層為一低模數層。或者，本發明包括具有一為高模數層之障壁層的裝置。
如本文中所使用，「在空間上配置於該生物可再吸收基板之上」指代元件(例如，裝置組件)分佈於一生物可再吸收基板之表面區域上，使得每一元件位於一不同位置處。元件間間距可為均勻的或可變的。在一些實施例中，該等元件在空間上配置成具有相等元件間間距之一規則陣列圖案，例如，配置成2D陣列。在一些實施例中，該等元件在空間上配置成一行(例如，1D陣列)。可用空間配置包括元件之規則及不規則分佈。
在一些實施例中，障壁層及/或生物可再吸收基板囊封該電子裝置之所有無機半導體組件及/或電極。在其他實施例中，障壁層及/或生物可再吸收基板完全囊封該電子裝置自身。在一些實施例中，例如，障壁層、生物相容性層、第一介電層、第二介電層及/或生物可再吸收基板具有小於或等於10000 μm之一厚度，視情況對於一些實施例具有小於或等於1000 μm之一厚度，且視情況對於一些實施例具有小於或等於100 μm之一厚度，且視情況對於一些實施例具有小於或等於10 μm之一厚度。在一些實施例中，例如，障壁層、生物相容性層、第一介電層、第二介電層及/或生物可再吸收基板具有選自1 μm至10000 μm之範圍的一厚度，視情況對於一些應用選自1 μm至1000 μm之範圍，且視情況對於一些應用選自1 μm至100 μm之範圍。在一些實施例中，障壁層及/或生物可再吸收基板將在部署於一活體內生物環境中時的來自該電子裝置之淨漏電流限制為10 μA/μm2或10 μA/μm2以下。
用於障壁層及/或生物相容性層及/或第一介電層及/或第二介電層之可用材料包括(例如)：聚合物、有機聚合物、SU-8、絕緣體、聚醯亞胺、介電質、無機介電質、Si3N4，及此等之任何組合。在一特定實施例中，該障壁層及/或生物相容性層包含一電絕緣體。在一些實施例中，該障壁層及/或生物相容性層包含一生物可再吸收材料或一生物惰性材料。
在一實施例中，該可植入生物醫學裝置及/或電極陣列之實體性質(例如，楊氏模數、淨彎曲勁度、韌性等)提供用於裝置自支撐之剛度，同時亦能夠達成與目標組織之高度保形接觸。在一實施例中，該生物可再吸收基板、具有複數個無機半導體元件之電子裝置及該障壁層為該可植入生物醫學裝置提供小於1×109 GPa μm4之一淨彎曲勁度，或選自0.1×104 GPa μm4至1×108 GPa μm4之範圍的一淨彎曲勁度，視情況選自1×105 GPa μm4至1×108 GPa μm4之範圍。在一些實施例中，該生物可再吸收基板、該電子裝置及該障壁層各自獨立地包含一生物可再吸收材料。在一實施例中，該生物可再吸收基板、該生物相容性層、包含複數個電極之該電極陣列及該障壁層為該可植入生物醫學裝置提供小於1×109 GPa μm4之一淨彎曲勁度，或選自0.1×104 GPa μm4至1×109 GPa μm4之範圍的一淨彎曲勁度，視情況選自0.1×104 GPa μm4至1×106 GPa μm4之範圍。
在一實施例中，電子裝置及障壁層具有一網結構，該網結構係藉由以下操作而形成：移除位於最接近於一電子裝置組件(例如，無機半導體元件、電極等)處之一或多個支撐層或囊封層之至少一部分，以提供具有一或多個孔之一有孔結構，或一觸手結構，在該觸手結構中，半導體組件在一近端處實體連接但在一末稍端處實體分離。
在一實施例中，該可植入裝置及/或該可植入裝置之組件相對於可見光及/或紅外線電磁輻射至少部分光學上透明。在一實施例中，例如，電子裝置、生物可再吸收基板、電極陣列及/或障壁層組件展現出對於電磁波譜之可見光區中之光的一百分比透射，該百分比透射等於或大於70%且對於一些應用等於或大於90%。至少部分光學上透明之可植入裝置可用於在投予、使用及/或移除期間視覺化及/或成像該裝置。另外，至少部分光學上透明的本發明之裝置可用於將電磁輻射耦合至該裝置中及/或耦合到該裝置外。本發明包括例如具有一用於照明一目標組織或光學感測之LED或雷射陣列組件的可植入裝置，其中該裝置能夠使來自該電子裝置組件之光透射穿過該裝置之其他組件，諸如該生物可再吸收基板。
在另一態樣中，提供用於投予及使用一可植入生物醫學裝置之方法。此態樣之一方法包含以下步驟：提供一可植入生物醫學裝置，該可植入生物醫學裝置包含一生物可再吸收基板、由該生物可再吸收基板支撐的包含複數個無機半導體組件之一電子裝置，其中該等無機半導體組件中之至少一者具有小於或等於100微米之至少一實體尺寸，及一障壁層，該障壁層囊封該等無機半導體組件之至少一部分；使該可植入生物醫學裝置接觸一生物環境中之一受試者之一目標組織；及在該生物環境中至少部分地再吸收該生物可再吸收基板，藉此建立該可植入生物醫學裝置與該生物環境中之該目標組織之間的保形接觸。
此態樣之方法可用於將一可植入生物醫學裝置投予至一生物環境中之目標組織上，其中該生物環境為一活體內生物環境且其中該目標組織可選自(但不限於)：心臟組織、腦組織、肌肉組織、神經組織、上皮組織及血管組織。
在一些實施例中，在該生物可再吸收基板之完全或部分再吸收後，該可植入生物醫學裝置之該楊氏模數便減小達至少20%，或視情況減小達至少50%，或視情況減小達至少70%。在一些實施例中，在該生物可再吸收基板之完全或部分再吸收後，該可植入生物醫學裝置之該淨彎曲勁度便減小達至少20%，或視情況減小達至少50%，或視情況減小達至少70%。
在另一態樣中，提供致動一目標組織或感測與一受試者之目標組織相關聯之一參數的方法。此態樣之一方法包含以下步驟：提供一可植入生物醫學裝置，該可植入生物醫學裝置包含一生物可再吸收基板、由該生物可再吸收基板支撐的包含複數個無機半導體組件之一電子裝置，其中該等無機半導體組件中之至少一者具有小於或等於100微米之至少一實體尺寸，及一障壁層，該障壁層囊封該等無機半導體組件之至少一部分；使該可植入生物醫學裝置接觸該生物環境中之該目標組織；在該生物環境中至少部分地再吸收該生物可再吸收基板，藉此建立該可植入生物醫學裝置與該生物環境中之該目標組織之間的保形接觸；及致動與該可植入生物醫學裝置保形接觸之該目標組織或感測與該目標組織相關聯之該參數。
在另一態樣中，本發明提供用於致動一生物環境中之一受試者之一目標組織或感測與該目標組織相關聯之一參數的方法，該方法包含：(1)提供一可植入生物醫學裝置，該可植入生物醫學裝置包含：一包含複數個可個別定址之金屬電極之電極陣列，其中每一金屬電極具有小於或等於100微米之至少一實體尺寸；具有一網結構之一障壁層，其中該障壁層至少部分地支撐該電極陣列；及一生物可再吸收基板，該生物可再吸收基板支撐該電極陣列、該障壁層或該電極陣列與該障壁層兩者；使該可植入生物醫學裝置接觸一生物環境中之該目標組織；其中在與該生物環境接觸時，該生物可再吸收基板至少部分地被再吸收，藉此建立該電極陣列與該生物環境中之該目標組織之間的保形接觸；及致動與該可植入生物醫學裝置保形接觸之該目標組織或感測與該目標組織相關聯之該參數。
在一實施例中，此態樣之方法進一步包含量測該目標組織之一表面處之一電壓及/或在該目標組織之一表面處產生一電壓。在一些實施例中，在該目標組織之該表面處產生之該電壓足以用電物理方式致動該目標組織。在一實施例中，此態樣之方法進一步包含量測該目標組織之一表面處之電磁輻射及/或在該目標組織之一表面處產生電磁輻射。在一些實施例中，在該目標組織之該表面處產生之該電磁輻射具有一足以用光學方式致動該目標組織之功率。在一實施例中，此態樣之方法進一步包含量測該目標組織之一表面處之一電流及/或在該目標組織之一表面處產生一電流。在一些實施例中，在該目標組織之該表面處產生之該電流具有一足以用電物理方式致動該目標組織之值。
在另一態樣中，提供用於例如使用一諸如轉移印刷之基於印刷之技術製造一可植入生物醫學裝置的方法。在一實施例中，本發明之一方法包含以下步驟：(1)提供具有一接納表面之一生物可再吸收基板；及(2)藉由轉移印刷在該生物可再吸收基板之該接納表面上裝配複數個無機半導體組件或一電極陣列之電極。在一實施例中，該藉由轉移印刷在該生物可再吸收基板之該接納表面上裝配該複數個無機半導體組件或該電極陣列之電極的步驟係使用乾式接觸轉移印刷來執行，例如，使用一彈性體印模或一複合印模。在一實施例中，該方法進一步包含提供一障壁層，該障壁層囊封該生物可再吸收基板之該接納表面上的該等無機半導體組件或該電極陣列之電極之至少一部分及視情況全部，例如，具有一網結構之一障壁層。此等態樣中之障壁層可完全地或部分地囊封該等無機半導體組件或該電極陣列之電極。在此態樣之一方法中，該等無機半導體組件或該電極陣列之電極具有小於或等於100微米之厚度，視情況小於或等於10微米，且視情況小於或等於1微米。在一實施例中，該囊封該等無機半導體組件或該電極陣列之電極之至少一部分及視情況全部的步驟係在藉由轉移印刷在該生物可再吸收基板之該接納表面上裝配該複數個無機半導體組件或該電極陣列之電極的該步驟之前執行。在一實施例中，該方法進一步包含在藉由轉移印刷在該生物可再吸收基板之該接納表面上裝配該複數個無機半導體組件或該電極陣列之電極的該步驟之前，在該生物可再吸收基板之該接納表面上提供一黏著層。
在一實施例中，本發明提供一製造一可植入電子裝置之方法，該方法包含以下步驟：(1)提供具有一接納表面之一生物可再吸收基板；(2)提供具有一犧牲層之一處置型基板；(3)在該基板之該犧牲層上產生複數個半導體元件或一電極陣列之電極；(4)在該複數個半導體元件或該電極陣列之電極上提供一障壁層；(5)移除該處置型基板上之該犧牲層，藉此釋放該複數個半導體元件或該電極陣列之電極；(6)藉由轉移印刷在該生物可再吸收基板之該接納表面上裝配該複數個無機半導體組件或一電極陣列之電極。此等態樣中之該障壁層可完全地或部分地囊封該等無機半導體組件或該電極陣列之電極。在一實施例中，藉由轉移印刷在該生物可再吸收基板之該接納表面上裝配該複數個無機半導體組件或該電極陣列之電極的該步驟係使用乾式接觸轉移印刷來執行，例如，使用一彈性體印模或一複合印模。在一實施例中，該方法進一步包含(例如)經由濕式蝕刻或乾式蝕刻(例如，反應性氧蝕刻)移除該障壁層之選定區中之材料以產生一網結構。在此態樣之一方法中，該等無機半導體組件或該電極陣列之電極具有小於或等於100微米之厚度，視情況小於或等於10微米，且視情況小於或等於1微米。在一實施例中，該方法進一步包含在藉由轉移印刷在該生物可再吸收基板之該接納表面上裝配該複數個無機半導體組件或一電極陣列之電極的該步驟之前，在該生物可再吸收基板之該接納表面上提供一黏著層。
一系列轉移印刷方法可用於本發明中，包括使用一可保形轉移裝置之轉移印刷方法。在一實施例中，藉由轉移印刷在該生物可再吸收基板之該接納表面上裝配該複數個無機半導體組件或該電極陣列之電極的該步驟包含以下步驟：(1)使該等半導體組件或該電極陣列之電極之一或多個接觸表面接觸一可保形轉移裝置之一轉移表面，藉此產生具有安置於一轉移表面上之該等半導體組件或該電極陣列之電極的一可保形轉移裝置；(2)使具有該等半導體組件或該電極陣列之電極的該可保形轉移裝置之該轉移表面以一方式接觸該生物可再吸收基板之該接納表面以建立該可保形轉移裝置之該轉移表面與該生物可再吸收基板之該接納表面之間的保形接觸；及(3)將該可保形轉移裝置與該等半導體組件或該電極陣列之電極分離，藉此將該等半導體組件或該電極陣列之電極轉移至該生物可再吸收基板之該接納表面。在一實施例中，該等半導體組件或該電極陣列之電極至少部分地由障壁層囊封，且該可保形轉移裝置之該轉移表面接觸提供於該等半導體組件或該電極陣列之電極之該等接觸表面上的障壁層。在一實施例中，該可保形轉移裝置為一印模，諸如一彈性體印模或一複合彈性體印模。
本發明提供一製造一可植入裝置之方法，該方法包含以下步驟：(1)提供具有一犧牲層之一基板；在該基板之該犧牲層上塗覆一第一介電層；(2)在該第一介電層上提供至少一無機半導體組件；(3)用一第二介電層覆蓋該至少一無機半導體組件之一部分，藉此產生具有一曝露之末稍端的經覆蓋之一無機半導體組件；(4)提供一電極，該電極實體接觸該無機半導體組件之該曝露之末稍端；(5)移除該第一介電層、該第二介電層或該第一介電層與該第二介電層兩者之至少一部分，藉此產生一網結構；(6)移除該基板上之該犧牲層以留下一網結構；及(7)將該網結構轉移至一生物可再吸收基板之一接納表面。在一實施例中，移除該第一介電層及該第二介電層之至少一部分以產生該網結構之該步驟包含蝕刻，例如，氧反應性離子蝕刻。在一實施例中，在該第一介電層上提供至少一無機半導體組件之該步驟係經由轉移印刷而執行，例如，經由乾式接觸轉移印刷。在一實施例中，將該網結構轉移至一生物可再吸收基板之一接納表面的該步驟係經由轉移印刷而執行，例如，經由乾式接觸轉移印刷。在實施例中，根據此態樣之方法來製造上文所描述之可植入生物醫學裝置。在一實施例中，該無機半導體組件具有小於或等於100微米之一尺寸，視情況對於一些實施例小於或等於10微米且視情況對於一些實施例小於或等於1微米。
在另一態樣中，提供用於製造一可植入生物醫學裝置之方法。此態樣之一方法包含以下步驟：(1)在一基板上提供一犧牲層；(2)在該基板上之該犧牲層上塗覆一第一聚合物層；(3)在該第一聚合物層上提供一電極陣列，其中該電極陣列包含複數個電極；(4)移除該第一聚合物層之至少一部分，藉此產生一網結構；(5)移除該基板上之該犧牲層；及(6)將該網結構及該電極陣列轉移至一生物可再吸收基板之一接納表面。在一實施例中，移除該第一聚合物之至少一部分的該步驟包含溶解或蝕刻，例如，氧反應性離子蝕刻。在一實施例中，在該第一聚合物層上提供一電極陣列之該步驟係經由轉移印刷而執行，例如，經由乾式接觸轉移印刷。在一實施例中，將該網結構及該電極陣列轉移至一生物可再吸收基板之一接納表面的該步驟係經由轉移印刷而執行，例如，經由乾式接觸轉移印刷。
在實施例中，根據此態樣之方法來製造上文所描述之可植入生物醫學裝置。
用於該基板上之該犧牲層之可用材料包括(但不限於)聚合物、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚醯亞胺、聚對苯二甲酸伸乙酯(PET)、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚乙烯醇(PVA)、聚苯并咪唑、四氟乙烯、SU-8、聚對二甲苯、聚酯、聚-二甲基-矽氧烷(PDMS)，及此等之任何組合。
上文所描述之該等可植入生物醫學裝置可用於所揭示方法中。
在一些實施例中，電子裝置之幾何形狀可用以提供可伸展性、可撓性、可保形性及/或可壓縮性。在一實施例中，該等裝置可利用經組態成結構形狀之無機半導體材料，該等無機半導體材料可在幾何上適應大的機械變形而不在該等材料自身中賦予顯著應變。舉例而言，連接硬質裝置島狀物之橋接器可為波狀、屈曲、蜿蜒蛇形或蜿蜒曲折的，如以下專利申請案中進一步描述：美國專利申請案第11/851,182號(美國公開案第2008/0157235號)；美國專利申請案第12/405,475號(美國公開案第2010/059863號)；及美國專利申請案第12/398,811號(美國公開案第2010/0002402號)，該等案中之每一者特此以引用的方式併入本文中。
在一態樣中，本文中所揭示之裝置包含一或多個可伸展組件，諸如以下各專利申請案中所揭示：美國專利申請案第11/851,182號及/或美國專利申請案第12/405,475號及/或美國專利申請案第12/398,811號，且本文中所揭示之裝置係藉由本文中所揭示之製程中之一或多者來製造。美國專利申請案第11/851,182號；美國專利申請案第12/405,475號；及美國專利申請案第12/398,811號特此以引用的方式併入本文中。
不希望受任何特定理論束縛，本文中可能存在對與本文中所揭示之裝置及方法有關之基礎原理的看法或理解的論述。應認識到，不管任何機械解釋或假設之最終正確性如何，本發明之實施例仍可為可操作的及可用的。
大體而言，本文中所使用之術語及片語具有其在此項技術中公認之意義，該等意義可藉由參考熟習此項技術者已知之標準課本、雜誌參考及上下文找到。提供以下定義以澄清該等術語及片語在本發明之內容脈絡中的特定用途。
「功能層」指代賦予裝置某種功能性之層。舉例而言，功能層可含有半導體組件。或者，功能層可包含多個層，諸如藉由支撐層分離之多個半導體層。功能層可包含複數個圖案化元件，諸如在電極或島狀物之間延伸之互連件。功能層可為異質的或可具有非均勻之一或多個性質。「非均勻性質」指代可在空間上變化從而影響多層裝置內之中性機械平面之位置的實體參數。
「結構層」指代(例如)藉由支撐及/或囊封裝置組件而賦予結構功能性之層。
「半導體」指代在極低溫下為絕緣體但在約300開爾文之溫度下具有可觀導電率的任何材料。在本發明描述中，術語「半導體」之使用意欲與此術語在微電子器件及電子裝置技術領域中之使用一致。可用半導體包括包含以下各者之半導體：元素半導體(諸如，矽、鍺及金剛石)，及化合物半導體，諸如第IV族化合物半導體(諸如，SiC及SiGe)、第III-V族半導體(諸如，AlSb、AlAs、AlN、AlP、BN、BP、BAs、GaSb、GaAs、GaN、GaP、InSb、InAs、InN及InP)、第III-V族三元半導體合金(諸如，AlxGa1-xAs)、第II-VI族半導體(諸如，CsSe、CdS、CdTe、ZnO、ZnSe、ZnS及ZnTe)、第I-VII族半導體(諸如，CuCl)、第IV-VI族半導體(諸如，PbS、PbTe及SnS)、層半導體(諸如，PbI2、MoS2及GaSe)、氧化物半導體(諸如，CuO及Cu2O)。術語「半導體」包括純質半導體及摻雜有一或多種選定材料以提供可用於給定應用或裝置之有益電子性質的外質半導體，包括具有p-型摻雜材料及n-型摻雜材料之半導體。術語「半導體」包括包含半導體及/或摻雜劑之混合物的複合材料。可用於一些實施例之特定半導體材料包括(但不限於)以下各者：Si、Ge、Se、金剛石、芙、SiC、SiGe、SiO、SiO2、SiN、AlSb、AlAs、AlIn、AlN、AlP、AlS、BN、BP、BAs、As2S3、GaSb、GaAs、GaN、GaP、GaSe、InSb、InAs、InN、InP、CsSe、CdS、CdSe、CdTe、Cd3P2、Cd3As2、Cd3Sb2、ZnO、ZnSe、ZnS、ZnTe、Zn3P2、Zn3As2、Zn3Sb2、ZnSiP2、CuCl、PbS、PbSe、PbTe、FeO、FeS2、NiO、EuO、EuS、PtSi、TlBr、CrBr3、SnS、SnTe、PbI2、MoS2、GaSe、CuO、Cu2O、HgS、HgSe、HgTe、HgI2、MgS、MgSe、MgTe、CaS、CaSe、SrS、SrTe、BaS、BaSe、BaTe、SnO2、TiO、TiO2、Bi2S3、Bi2O3、Bi2Te3、BiI3、UO2、UO3、AgGaS2、PbMnTe、BaTiO3、SrTiO3、LiNbO3、La2CuO4、La0.7Ca0.3MnO3、CdZnTe、CdMnTe、CuInSe2、銅銦硒化鎵(CIGS)、HgCdTe、HgZnTe、HgZnSe、PbSnTe、Tl2SnTe5、Tl2GeTe5、AlGaAs、AlGaN、AlGaP、AlInAs、AlInSb、AlInP、AlInAsP、AlGaAsN、GaAsP、GaAsN、GaMnAs、GaAsSbN、GaInAs、GaInP、AlGaAsSb、AlGaAsP、AlGaInP、GaInAsP、InGaAs、InGaP、InGaN、InAsSb、InGaSb、InMnAs、InGaAsP、InGaAsN、InAlAsN、GaInNAsSb、GaInAsSbP，及此等之任何組合。多孔矽半導體材料可用於本文中所描述之態樣。半導體材料之雜質為除半導體材料自身或提供至半導體材料之任何摻雜劑之外的原子、元素、離子及/或分子。雜質為存在於半導體材料中的不合需要之材料，雜質可不利地影響半導體材料之電子性質，且包括(但不限於)氧、碳及金屬(包括重金屬)。重金屬雜質包括(但不限於)元素週期表上在銅與鉛之間的元素族、鈣、鈉及其所有離子、化合物及/或錯合物。
「半導體組件」廣泛地指代任何半導體材料、組合物或結構，且明確地包括高品質單晶及多晶半導體、經由高溫處理製造之半導體材料、經摻雜半導體材料、無機半導體，及複合半導體材料。
「組件」廣泛地用以指代裝置之個別零件。「互連件」為組件之一實例且指代能夠與另一組件或在組件之間建立電連接的導電結構。詳言之，互連件可在分離之組件之間建立電接觸。取決於所要裝置規格、操作及應用，由合適材料製成互連件。合適導電材料包括半導體。
其他組件包括(但不限於)薄膜電晶體(TFT)、電晶體、電極、積體電路、電路元件、控制元件、微處理器、轉導器(transducer)、島狀物、橋接器及其組合。舉例而言，可(諸如)藉由金屬蒸鍍、線結合及塗覆固體或導電膏而將組件連接至如此項技術中已知之一或多個接觸墊。
「中性機械平面」(NMP)指代存在於裝置之橫向(b)方向及縱向(l)方向上的假想平面。與裝置之位於沿著裝置之垂直(h)軸線之多個極端位置處及/或在裝置之更可彎曲層內的其他平面相比，NMP較不易受彎曲應力。因此，NMP之位置由裝置之厚度與形成裝置之該(等)層之材料兩者判定。
「重合」指代兩個或兩個以上物件、平面或表面之相對位置，例如，定位於一層(諸如，功能層、基板層或其他層)內或鄰近於一層的表面(諸如，中性機械平面)。在一實施例中，中性機械平面經定位為對應於該層內的對應變最敏感之層或材料。
「最接近」指代兩個或兩個以上物件、平面或表面之相對位置，例如，緊跟一層(諸如，功能層、基板層或其他層)之位置同時仍提供所要可保形性而對對應變敏感之材料實體性質無不利影響的中性機械平面。「對應變敏感」指代回應於相對較低位準之應變而發生斷裂或以其他方式受損的材料。大體而言，具有高應變敏感性且因此傾向於為斷裂之第一層的層位於功能層中，諸如，含有相對脆性半導體或其他對應變敏感之裝置元件的功能層。最接近於一層之中性機械平面不需要約束於彼層內，而是可經定位為最接近或足夠接近，以提供減少在裝置保形於組織表面時在對應變敏感之裝置元件上的應變的功能益處。
「電子裝置」大體上指代併有複數個組件且包括大面積電子器件、印刷線路板、積體電路、組件陣列、生物及/或化學感測器及物理感測器(例如，溫度等)的裝置。
「感測」指代偵測物理及/或化學性質之存在、不存在、量、量值或強度。用於感測之可用電子裝置組件包括(但不限於)電極元件、化學或生物感測器元件、pH感測器、溫度感測器及電容性感測器。
「致動」指代刺激、控制或以其他方式影響外部結構、材料或流體(例如，生物組織)。用於致動之可用電子裝置組件包括(但不限於)電極元件、電磁輻射發射元件、發光二極體、雷射及加熱元件。
「島狀物」指代包含複數個半導體組件之電子裝置之相對硬質組件。「橋接器」指代將兩個或兩個以上島狀物互連或將一個島狀物互連至另一組件的結構。特定橋接器結構包括半導體互連件。
「囊封」指代使得一結構至少部分地且在一些狀況下完全地被一或多個其他結構環繞的結構之定向。「部分地囊封」指代使得一結構部分地被一或多個其他結構環繞的結構之定向。「完全地囊封」指代使得一結構完全地被一或多個其他結構環繞的結構之定向。本發明包括具有部分地或完全地囊封之無機半導體組件及/或電極的可植入裝置。
「障壁層」指代在空間上分離兩個或兩個以上其他組件或在空間上分離一組件與裝置外部之一結構、材料或流體的組件。在一實施例中，一障壁層囊封一或多個組件。在一些實施例中，一障壁層將一或多個組件與一水溶液、一生物組織或水溶液與生物組織兩者分離。
可蝕刻一(或多個)障壁層及視情況的在基板上之犧牲層以產生「網結構」，其中該(等)障壁層之至少一部分及視情況的在基板上之犧牲層被移除。舉例而言，經安置為距一無機半導體組件或額外組件約10奈米或10奈米以上的該(等)障壁層之一部分被移除。該(等)障壁層之至少一部分及視情況的在基板上之犧牲層的移除可產生：(i)在該(等)障壁層內之一或多個孔，及/或(ii)在近端處藉由一(或多個)障壁層實體接合且在末稍端處實體分離的電組件。在一實施例中，網結構可安置於鄰接生物可再吸收基板上，該鄰接生物可再吸收基板在裝置部署至生物環境中期間為裝置提供結構支撐。
「鄰接」指代材料或層自始至終以一不被打破的序列觸碰或連接。在一實施例中，並未蝕刻可植入生物醫學裝置之鄰接層以移除最初提供之材料或層之一實質部分(例如，10%或10%以上)。
「主動式電路」指代經組態以用於執行特定功能之一或多個組件。可用主動式電路包括(但不限於)放大器電路、多工電路、限流電路，積體電路、電晶體及電晶體陣列。
「基板」指代能夠支撐一或多個組件或電子裝置的具有一表面(諸如，接納表面)之材料、層或其他結構。「結合」至基板之組件指代與基板實體接觸且不能夠相對於所結合至之基板表面實質上移動之組件。與此對比，未結合的組件或組件之部分能夠相對於基板實質上移動。
「生物可再吸收」指代容易由於天然存在於生物環境中之試劑而化學分解成較低分子量化學部分的材料。在活體內應用中，該等化學部分可被同化至人類或動物組織中。「實質上完全」被再吸收的生物可再吸收材料係被高度再吸收(例如，95%再吸收，或98%再吸收，或99%再吸收，或99.9%再吸收，或99.99%再吸收)，但並非被完全(亦即，100%)再吸收。
「生物相容性」指代當安置於活體內生物環境中時不會引起免疫排斥或有害效應之材料。舉例而言，當將生物相容性材料植入至人類或動物中時，指示免疫反應之生物標記自基線值之改變小於10%、或小於20%、或小於25%、或小於40%、或小於50%。
「生物惰性」指代當安置於活體內生物環境內時不會引起來自人類或動物之免疫反應的材料。舉例而言，當將生物惰性材料植入至人類或動物中時，指示免疫反應之生物標記保持實質上恆定(在基線值之±5%內)。
「奈米結構化接觸表面」及「微結構化接觸表面」分別指代具有奈米大小及微米大小之起伏特徵的裝置表面，其用於接觸及穿透目標組織且改良可植入生物醫學裝置與目標組織之間的黏著力。該等起伏特徵自裝置表面之實質上鄰接平面延伸長度x。結構化接觸表面之定量描述語(descriptor)包括表面粗糙度參數(諸如，Rmax、Ra，及正規化粗糙度(Ra/Rmax))，所有此等參數可藉由原子力顯微法(AFM)來量測。Rmax為最高峰值與最低谷之間的最大高度。Ra為中心線平均粗糙度，其為粗糙度曲線之中心線距粗糙度曲線的偏差之絕對值的平均值。對於本發明之目的而言，若基板或障壁層之表面具有100 nm或100 nm以下之Ra值，則該表面為「實質上平滑的」。對於本發明之目的而言，若表面具有大於100 nm之Ra值，則將該表面視為「結構化表面」。結構化表面可含有選自由以下各者組成之群的至少一特徵：倒鉤、尖峰、突起，及此等之任何組合。
「介電質」指代非傳導或絕緣材料。在一實施例中，無機介電質包含實質上無碳之介電材料。無機介電材料之特定實例包括(但不限於)氮化矽、二氧化矽及聚合物。
「聚合物」指代由藉由共價化學鍵連接之重複結構單元或一或多個單體之聚合產物組成的巨分子，其常常以高分子量為特徵。術語「聚合物」包括均聚物，或基本上由單一重複單體子單元組成之聚合物。術語「聚合物」亦包括共聚物，或基本上由兩種或兩種以上單體子單元組成之聚合物，諸如無規共聚物、嵌段共聚物、交替共聚物、分段共聚物(segmented copolymer)、接枝共聚物、梯度共聚物及其他共聚物。可用聚合物包括有機聚合物或無機聚合物，有機聚合物或無機聚合物可為非晶形狀態、半非晶形狀態、結晶狀態或部分結晶狀態。具有聯結單體鏈之交聯聚合物特別可用於一些應用。可用於該等方法、裝置及組件中之聚合物包括(但不限於)塑膠、彈性體、熱塑性彈性體、彈性塑膠、熱塑性塑膠及丙烯酸酯。例示性聚合物包括(但不限於)乙縮醛聚合物、生物可降解聚合物、纖維素聚合物、含氟聚合物、耐綸、聚丙烯腈聚合物、聚醯胺-醯亞胺聚合物、聚醯亞胺、聚芳酯化合物、聚苯并咪唑、聚丁烯、聚碳酸酯、聚酯、聚醚醯亞胺、聚乙烯、聚乙烯共聚物及改質聚乙烯、聚酮、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基戊烯、聚苯醚及聚苯硫醚、聚鄰苯二甲醯胺、聚丙烯、聚胺基甲酸酯、苯乙烯類樹脂、碸基樹脂、乙烯基樹脂、橡膠(包括天然橡膠、苯乙烯-丁二烯、聚丁二烯、新平橡膠、乙烯-丙烯、丁基、腈、聚矽氧)、丙烯酸系聚合物、耐綸、聚碳酸酯、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚烯烴或此等之任何組合。
「彈性體印模」及「彈性體轉移裝置」可互換地使用，且指代具有可接納材料以及轉移材料之表面的彈性體材料。例示性彈性體轉移裝置包括印模、模及遮罩。轉移裝置影響及/或促進材料自供體材料轉移至受體材料。
「彈性體」指代可伸展或變形且返回至其原始形狀而無實質永久變形的聚合材料。彈性體通常經歷實質上彈性變形。可用彈性體包括包含以下各者之彈性體：聚合物、共聚物、複合材料或聚合物與共聚物之混合物。彈性體層指代包含至少一彈性體之層。彈性體層亦可包括摻雜劑及其他非彈性體材料。可用彈性體包括(但不限於)熱塑性彈性體、苯乙烯類材料、烯烴材料、聚烯烴、聚胺基甲酸酯熱塑性彈性體、聚醯胺、合成橡膠、PDMS、聚丁二烯、聚異丁烯、聚(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯)、聚胺基甲酸酯、聚氯丁二烯及聚矽氧。在一些實施例中，彈性體印模包含彈性體。例示性彈性體包括(但不限於)含矽聚合物，諸如聚矽氧烷，包括聚(二甲基矽氧烷)(亦即，PDMS及h-PDMS)、聚(甲基矽氧烷)、部分烷化聚(甲基矽氧烷)、聚(烷基甲基矽氧烷)及聚(苯基甲基矽氧烷)、矽改質彈性體、熱塑性彈性體、苯乙烯類材料、烯烴材料、聚烯烴、聚胺基甲酸酯熱塑性彈性體、聚醯胺、合成橡膠、聚異丁烯、聚(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯)、聚胺基甲酸酯、聚氯丁二烯及聚矽氧。在一實施例中，聚合物為彈性體。
「可保形」指代具有足夠低的彎曲勁度以允許裝置、材料或基板採取任何所要輪廓剖面(contour profile)的裝置、材料或基板，該所要輪廓剖面例如允許與具有起伏特徵之圖案的表面保形接觸的輪廓剖面。在特定實施例中，所要輪廓剖面為生物環境中之組織的輪廓剖面。
「保形接觸」指代在裝置與接納表面之間建立之接觸，該接納表面可(例如)為一生物環境中之一目標組織。在一態樣中，保形接觸涉及可植入裝置之一或多個表面(例如，接觸表面)相對於組織表面之總體形狀的巨觀調適。在另一態樣中，保形接觸涉及可植入裝置之一或多個表面(例如，接觸表面)相對於組織表面之微觀調適，從而導致實質上無空隙之密切接觸。在一實施例中，保形接觸涉及可植入裝置之一(或多個)接觸表面相對於組織之一(或多個)接納表面之調適，以使得達成密切接觸，例如，其中可植入裝置之接觸表面之表面積的20%以下不實體接觸該接納表面，或視情況可植入裝置之接觸表面之10%以下不實體接觸該接納表面，或視情況可植入裝置之接觸表面之5%以下不實體接觸該接納表面。
「楊氏模數」為材料、裝置或層之機械性質，其指代給定物質的應力對應變之比率。可藉由下列陳述式來提供楊氏模數：
其中E為楊氏模數，L 0 為均衡長度，ΔL為受到所施加應力時的長度改變，F為施加之力，且A為受力面積。亦可依據拉梅常數(Lame constant)經由下列等式來表示楊氏模數：
其中λ及μ為拉梅常數。高楊氏模數(或「高模數」)及低楊氏模數(或「低模數」)為在給定材料、層或裝置中的楊氏模數之量值的相對描述語。在一些實施例中，高楊氏模數大於低楊氏模數，對於一些應用較佳約為10倍，對於其他應用更佳約為100倍，且對於又其他應用甚至更佳約為1000倍。在一實施例中，低模數層具有小於100 MPa之楊氏模數，視情況小於10 MPa，且視情況具有選自0.1 MPa至50 MPa之範圍的楊氏模數。在一實施例中，高模數層具有大於100 MPa之楊氏模數，視情況大於10 GPa，且視情況具有選自1 GPa至100 GPa之範圍的楊氏模數。
「非均勻楊氏模數」指代具有在空間上變化(例如，隨著表面位置而改變)之楊氏模數的材料。可視情況依據整個材料之「主體」或「平均」楊氏模數來描述具有非均勻楊氏模數之材料。
「低模數」指代具有小於或等於10 MPa、小於或等於5 MPa或小於或等於1 MPa之楊氏模數的材料。
「彎曲勁度」為材料、裝置或層之機械性質，其描述材料、裝置或層對所施加彎曲力矩的抗性。大體而言，將彎曲勁度界定為材料、裝置或層之模數與面積慣性矩(area moment of inertia)的乘積。可視情況而依據整個材料層之「主體」或「平均」彎曲勁度來描述具有非均勻彎曲勁度之材料。
本文中描述用於感測與生物環境中之一目標組織相關聯之參數及/或致動一目標組織的可植入生物醫學裝置，以及用於製造及使用可植入生物醫學裝置之方法。此等裝置能夠密切地整合於生物組織之軟的曲線表面上且可用於即時地且以高空間精度監視及/或治療醫學病況。所揭示之裝置及方法亦包括特別適合於監視及/或致動活體內組織之裝置及方法。該等途徑依賴於可溶解、生物相容性及生物可再吸收基板，其中溶解及毛細管力驅動纏繞過程(wrapping process)。純粹被動式電極系統用以示範此等系統之優點及基礎態樣，但相同途徑與完全主動式電子器件及光電器材相容。
現在將參看諸圖描述可植入生物醫學裝置以及製造及使用該等裝置之方法。為清晰起見，一圖內之多個項目可能未被標記且該等圖可能未按比例繪製。多個圖中之相似數字表示相似項目，且用圓括號編號之項目(例如，可植入生物醫學裝置100(1)至100(7))表示可在無圓括號之情況下寬泛地提及的一屬(例如，可植入生物醫學裝置100)內之物質。
圖1a展示可植入生物醫學裝置100(1)之俯視平面圖，可植入生物醫學裝置100(1)具有形成一電子裝置之部分的複數個電子互連件106及電極108，其安置於由生物可再吸收基板102(1)支撐之障壁層104(1)上或囊封於障壁層104(1)內。各向異性導電膜(ACF)纜線110與可植入生物醫學裝置100(1)之連接允許與電路板112之連通，可結合已知軟體、記憶體裝置、使用者介面及電源(未圖示)使用該電路板以分析自裝置100(1)獲得之資料及/或將電磁輻射遞送至裝置100(1)。圖1b展示經由藉由線B-B界定之平面截取的可植入生物醫學裝置100(1)的橫截面圖。互連件106經展示為囊封於障壁層104(1)內且與裝置之中性機械平面(NMP)重合。圖1c展示經由藉由線C-C界定之平面截取的可植入生物醫學裝置100(1)的橫截面圖。互連件106保持安置於障壁層104(1)內，但電極108經展示為曝露至周圍條件。在其他實施例(未圖示)中，包括電極108之整個電子裝置可囊封於一障壁層內。
圖2提供可植入生物醫學裝置100(1)之俯視透視圖，可植入生物醫學裝置100(1)具有包括以下各者之實體尺寸：垂直尺寸或高度h、橫向尺寸或寬度b，及縱向尺寸或長度L。可植入生物醫學裝置100(1)可具有任何規則或不規則形狀，但常常將呈正方形或矩形平行四邊形形式。
圖3展示可植入生物醫學裝置100(2)之俯視平面圖，可植入生物醫學裝置100(2)具有形成一電子裝置之部分的島狀物302及橋接器304。島狀物302及橋接器304至少部分由障壁層104(2)囊封且由生物可再吸收基板102(2)支撐。島狀物302可(例如)為藉由橋接器304鏈接之硬質半導體組件，橋接器304可具有允許高度可撓性、可彎曲性、可保形性或可壓縮性之波狀、蜿蜒蛇形或蜿蜒曲折組態。橋接器304可完全地安置於島狀物平面內或橋接器304之至少一部分可在島狀物平面上方垂直地延伸，以使得空隙空間存在於每一橋接器304之至少一部分之下。
圖4展示可植入生物醫學裝置100(3)之側視平面圖，可植入生物醫學裝置100(3)具有生物相容性層402以及生物可再吸收基板102(3)、障壁層104(3)及電子裝置組件404(諸如，互連件、電極、島狀物、橋接器等)。
圖5a及圖5b提供具有網結構之可植入生物醫學裝置100(4)及100(5)的示意性說明。圖5a展示具有觸手網結構之電子裝置，其中半導體組件502至少部分地由一障壁層及/或生物相容性層508囊封。層508以實體方式接合半導體組件502之近端504，但半導體組件502之末稍端506實體分離。在一些實施例中，每一半導體組件502在其末稍端506處與所有其他半導體組件分離。在其他實施例中，兩個或兩個以上半導體組件502之群組可與相鄰半導體組件502之其他群組實體分離。生物可再吸收基板102(4)提供對網電子裝置之支撐。
圖5b展示具有一有孔網結構之電子裝置，其中呈島狀物302及橋接器304之形式的半導體組件至少部分地由一障壁層及/或生物相容性層510囊封。層510含有孔512，在該等孔512處，已(例如)藉由反應性離子蝕刻移除了層510之材料。生物可再吸收基板102(5)提供對網電子裝置之支撐。有孔網結構不限於包含島狀物及橋接器之電子裝置。可移除障壁及/或生物相容性層材料以在本文中所描述之該等電子裝置中之任一者中形成孔。舉例而言，移除半導體組件502之間的材料但使近端504與末稍端506均保持接合的可植入生物醫學裝置100(4)(圖5a)的蝕刻將產生一有孔網結構。
圖6提供說明用於製造具有網結構之可植入生物醫學裝置100(例如，100(4)及100(5))之例示性步驟的流程圖600。在步驟604中，在基板上提供一犧牲層。在步驟606中，將第一介電層塗覆至基板上之犧牲層，且在步驟608中，將至少一無機半導體組件定位或以其他方式裝配於第一介電層上。在步驟610中，對該至少一無機半導體組件之一部分塗佈一第二介電層，以產生具有一曝露之末稍端的經覆蓋之無機半導體組件。在步驟612中，將一電極定位為實體接觸該無機半導體組件之該曝露之末稍端。在步驟614中，接著移除該第一介電層及該第二介電層之一部分以產生一網結構。在步驟616中，移除(例如，溶解或蝕刻)基板上之犧牲層，以留下一實質上無基板的網結構。在步驟618中，(例如)使用轉移印刷(諸如，乾式接觸轉移印刷)將該實質上無基板的網結構轉移至生物可再吸收基板。
圖7提供說明用於進行以下操作之例示性步驟的流程圖700：植入生物醫學裝置100，及視情況使用經植入生物醫學裝置致動一目標組織及/或感測與該目標組織相關聯之參數。在步驟704中，提供一可植入生物醫學裝置100。在步驟706中，接著使該可植入生物醫學裝置接觸一生物環境中之一目標組織，且在步驟708中，該可植入生物醫學裝置之生物可再吸收基板被至少部分地再吸收，以建立該可植入生物醫學裝置與該目標組織之間的保形接觸。在可選步驟710中，致動目標組織。在可選步驟712中，可在目標組織之表面處產生一電壓、電磁輻射或電流。在另一可選步驟714中，可感測與目標組織相關聯之參數。在可選步驟716中，可量測目標組織之表面處之一電壓、電磁輻射或電流。用於致動目標組織之步驟710及712與用於感測與組織相關聯之參數的步驟714及716並不相互排斥。舉例而言，在一實施例中，可植入生物醫學裝置之半導體組件之一部分可致動目標組織，而另一部分感測與該目標組織相關聯之參數。在另一實施例中，可植入生物醫學裝置之所有半導體組件可(例如)根據一回饋迴路交替地感測及致動。
圖8a及圖8b展示可植入生物醫學裝置100(6)及100(7)之側視平面圖，可植入生物醫學裝置100(6)及100(7)分別具有平面接觸表面802及奈米結構化或微結構化接觸表面804。如圖8中所展示，障壁層104介接目標組織。然而，在替代實施例中，生物可再吸收基板102可介接目標組織，且生物可再吸收基板102可為平面的或結構化的。結構化接觸表面804具有奈米大小或微米大小之起伏特徵806，諸如倒鉤808、尖峰810及突起812，該等起伏特徵806可自可植入生物醫學裝置100(7)之表面延伸長度x。
在一些實施例中，可植入生物醫學裝置有利地利用絲作為生物可再吸收基板。薄膜形式之絲係生物相容性的、美國食品藥物管理局(FDA)核准的、光學上透明的、機械上穩固的(高機械模數及韌性)及可撓性的。絲亦與水性處理相容，水性處理保留敏感性電子功能，且可經受化學及生物官能化。多種多樣的胺基酸側鏈之存在促進了用於使絲官能化之耦合化學。絲亦為水可溶的，具有可在數分鐘至數小時乃至數年之範圍內程式化的蛋白水解生物降解(產生非炎性胺基酸)速率。
展現出類似於或相似於絲之性質的一些其他天然聚合物包括(但不限於)聚葡萄胺糖、膠原蛋白、明膠、瓊脂糖、殼糖、聚羥基烷酸酯、普蘭(pullan)、澱粉(直鏈澱粉支鏈澱粉)、纖維素、玻尿酸，或此等之任何組合。
可自各種天然源獲得絲，例如，自蠶(Bombyx mori)或自蜘蛛(Nephila clavipes)獲得。根據本發明之實施例使用之絲溶液可(例如)自含有溶解之蠶絲(例如，來自Bombyx mori)、溶解之蜘蛛絲(例如，來自Nephila clavipes)的溶液獲得，或自含有重組性絲(諸如，來自細菌、酵母、哺乳動物細胞、基因轉殖動物或基因轉殖植物)之溶液獲得。
在一實施例中，生物可再吸收基板之絲可為絲蛋白蛋白質(silk fibroin protein)，其由反平行β摺疊層組成且具有一主要結構，該主要結構主要由循環胺基酸序列(Gly-Ser-Gly-Ala-Gly-Ala)n組成。已知絲蛋白按三種結構(稱為I、II及III)配置。絲I為天然的非晶形絲蛋白，如自Bombyx mori絲腺發射者。絲II指代絹絲中之絲蛋白分子之結晶配置，其具有較大強度。絲III主要形成於絲蛋白溶液中的界面(例如，空氣-水界面、水-油界面等)處。在所揭示之可植入生物醫學裝置中，可使用絲I、II及/或III。
絲基板通常係根據已公佈之程序自源自Bombyx mori繭之材料來製備。參見以下文件：Sofia,S.,McCarthy,M.B.,Gronowicz,G. & Kaplan,D.L. Functionalized silk-based biomaterials for bone formation. J. Biomed. Mater. Res.54,139-148(2001)；Perry,H.,Gopinath,A.,Kaplan,D.L.,Negro,L.D. & Omenetto,F.G. Nano-and micropatterning of optically transparent,mechanically robust,biocompatible silk fibroin films. Adv. Mater. 20,3070-3072(2008)；及WO 2008/108838。簡言之，將繭在0.02 M碳酸鈉水溶液中煮沸歷時60分鐘移除絲膠(一種水溶醣蛋白，其黏合繭中之絲蛋白長絲，但可誘發不當免疫反應)。在60℃下用溴化鋰水溶液使絲蛋白纖維溶解且隨後透析移除溴化鋰。微過濾之後的離心消除顆粒以產生具有最少污染物的8%至10%絲蛋白溶液。
使用替代方法，可使用有機溶劑來製備絲溶液，如特此以全文引用的方式併入本文中的WO 2008/108838中所描述。在製備絲材料的過程中使用有機溶劑可變更絲材料之生物相容性及實體性質。舉例而言，將絲膜浸沒於有機溶劑(諸如，甲醇)中可引起水合或膨潤結構之脫水，從而導致結晶且因此，導致失去水中之溶解度。另外，有機溶劑之使用可使絲材料不易降解。
如上文所提及，與水溶劑相比較，絲溶液中之有機溶劑之存在可產生具有更多結晶結構(與非晶形結構相比較)之絲基板。此現象可用以控制(例如)絲之生物再吸收速率。因此，取決於所要再吸收速率，可使用任何合適比率之水：有機溶液來製備絲溶液，例如，100%水、約80%水、約60%水、約50%水、約40%水、約20%水或約10%水。
可使用額外技術來控制絲基板之生物再吸收速率。舉例而言，可藉由變更以下各者來特製發生再吸收之速率：基板材料、基板厚度、交聯、鏈間氫結合或凡得瓦爾力之程度，及/或分子對準(例如，經由單軸或雙軸伸展、撚成纖維，及/或編織)。在一實施例中，可能需要在植入裝置時快速地再吸收生物可再吸收基板。可(例如)藉由用水或鹽水洗滌植入之裝置而加速生物再吸收。
可單獨將包括(但不限於)以下各者之額外生物可再吸收聚合物用作生物可再吸收基板，或可將包括(但不限於)以下各者之額外生物可再吸收聚合物添加至絲溶液以產生複合絲基板：生物聚合物、合成聚合物、蛋白質、多醣、聚(甘油-癸二酸酯)(PGS)、聚二氧環己酮、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚乳酸(PLA)、膠原蛋白、聚葡萄胺糖，或此等之任何組合。在一實施例中，一基板包含按體積計約50份至約99.99份(體積%)之絲蛋白質溶液及約0.01體積%至約50體積%之額外聚合物。
在一些態樣中，本文中所描述之可植入生物醫學裝置可用於藥物遞送。在一實施例中，可將一或多個治療劑以液體、凝膠、分散固體或任何其他適當實體形式囊封於基板材料中，以在基板被再吸收時投予給患者。為了形成此等治療增強之基板材料，可在形成基板之前，將絲或其他生物可再吸收聚合物溶液與一或多種治療劑混合，且視情況與醫藥學上可接受之載體混合。可使用不溶解生物可再吸收材料之任何醫藥載體。
在一些實施例中，可使用本發明之可植入生物醫學裝置來投予、遞送及/或活化提供至受試者之治療劑。在此態樣之一實施例中，生物可再吸收基板為一多功能組件，其在投予至生物環境及/或接觸目標組織時釋放治療劑。本發明包括(例如)具有嵌入之治療劑之生物可再吸收基板，嵌入之治療劑諸如藥物(例如，小分子治療劑)、奈米粒子及/或生物分子，諸如蛋白質、肽、寡核苷酸(例如，DNA或RNA)等。本發明之此態樣可用於一系列治療應用，包括治療劑向選定組織類型的受控釋放及/或有目的的投予。此等實施例中之治療劑之釋放可由於受與目標組織接觸之生物可再吸收基板之再吸收介導的過程而發生。本發明包括可植入裝置及系統，其中電子裝置組件經由熱方式介導治療劑自生物可再吸收基板之釋放，例如，藉由對可植入裝置之組件(諸如，生物可再吸收基板)之局部加熱。本發明包括可植入裝置及系統，其中電子裝置組件經由受局部電場之產生及控制驅動的過程(諸如，用於釋放蛋白質或肽之電泳過程)而介導治療劑自生物可再吸收基板之釋放。本發明包括可植入裝置及系統，其中電子裝置組件經由受電磁輻射之吸收驅動的過程而介導治療劑自生物可再吸收基板之釋放及/或活化。在一實施例中，可植入裝置包括能夠在自生物可再吸收基板釋放治療劑期間及/或在釋放了治療劑時以光學方式活化治療劑的電子裝置組件，諸如雷射或LED陣列。本發明之此態樣可用於包括光電治療術之治療應用。
可結合本文中所描述之裝置使用的治療劑包括(但不限於)：小分子；蛋白質；肽；核苷酸；核酸；碳水化合物；單糖；細胞；基因；抗血栓藥；抗新陳代謝藥；抗凝血劑；抗有絲分裂劑；纖維蛋白分解藥；消炎類固醇；單株抗體；維生素；鎮靜劑；類固醇；安眠藥；抗傳染劑(諸如，抗生素及抗病毒劑)；化學療劑(亦即，抗癌劑)；前列腺素、放射性藥品、抗排斥劑；鎮痛藥；消炎劑；激素(諸如，類固醇)；生長因子(抑制劑及促進劑)，諸如表皮生長因子、纖維母細胞生長因子、衍生自血小板之生長因子、似胰島素生長因子、轉型生長因子，及血管內皮生長因子；抗血管生成蛋白質(諸如，內皮生長抑素)；多醣；醣蛋白；脂蛋白；及此等之任何組合。
舉例而言，在活體內生物環境內循環之治療劑可在接收來自植入於治療位點處之生物醫學裝置之電磁輻射時被活化。詳言之，電磁波譜之紫外線及可見光區內之能量可為有用的。
可進一步藉由以下非限制性實例來理解本發明。
實例1：作為至生物可再吸收可植入裝置之路徑的絲上之矽電子器件
許多現存的及預想的類別之可植入生物醫學裝置需要高效能電子器件/感測器。避免生物相容性之較長期挑戰中的一些挑戰的途徑涉及系統之一些部分或全部隨著時間的過去再吸收於身體中的建構。此實例描述用於將單晶矽電子器件(其中矽呈奈米隔膜形式)整合至水可溶且生物相容性絲基板上的策略。電氣、彎曲、水溶解及動物毒性研究暗示：此途徑可能提供用於未來生物醫學裝置及臨床應用之許多機會。
先進可植入生物醫學裝置在臨床應用中具有很大潛力。允許插入至身體中以建立與各種器官之曲線表面之保形接觸的系統必須為可撓性的及生物相容性的。可藉由近來所報告的基於有機、無機及奈米材料之電子器件來實現該等保形及可撓性特性。另一方面，達成生物相容性可為有挑戰性的，此係歸因於對許多有機及無機材料之生物反應之複雜性。此問題之理想解決方案(很大程度上避免較長期問題)涉及由可溶且生物可降解材料建構電子器件；此處，裝置僅隨著時間的過去而消失或再吸收。或者，可設計裝置之較大部分以再吸收，以使得足夠少量之材料保留，以致其所誘發之生物反應可忽略。此途徑具有優點：此途徑不要求開發整個生物可降解電子材料集合，但仍產生以適合於應用之速率耗散主體材料(bulk material)特徵的總體系統。此實例描述組合基於矽奈米隔膜之矽電子器件與絲蛋白質之生物可降解薄膜基板，以產生很大程度上可再吸收於身體中的可撓性系統及裝置。矽之使用提供高效能、良好可靠性，及穩固操作。與諸如聚(乙醇酸)、聚(L-乳酸)及膠原蛋白之其他生物可降解聚合物相比較，絲係有吸引力的，此係由於絲之以下特性：穩固機械性質、特製溶解之能力，及/或自數小時至數年之生物降解速率、非炎性胺基酸降解產物之形成，及在周圍條件下製備材料以保留敏感的電子功能之選項。
圖9展示示意性製造過程。使用矽之單晶奈米隔膜(厚度為~260 nm，p-型，SOITEC，France)建構聚醯亞胺(PI)超薄薄片上之電晶體。簡言之，將經摻雜矽奈米隔膜轉移印刷至澆鑄於在矽晶圓(亦即，用於處理之載體晶圓)上的聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA，~100 nm，A2 PMMA，MicroChem，USA)之薄犧牲層上的PI膜(PI，~1.2 μm，Sigma Aldrich，USA)上。在印刷之後，一系列製造過程(包括光微影、反應性離子蝕刻、氧化物之電漿增強化學氣相沈積，及金屬之電子束蒸鍍)形成由金屬線連接之矽金屬氧化物場效電晶體。接著，旋塗一PI層(~1.2 μm)，從而囊封主動式裝置，且使主動式裝置位於接近中性機械平面處。乾式蝕刻聚合物層，從而完成PMMA上之隔離裝置陣列之製造，如圖9(a)中所展示。接著，用丙酮溶解PMMA，從而將裝置自載體晶圓釋放。將此等裝置提至聚(二甲基矽氧烷)(PDMS，Sylgard 184，Dow Corning，USA)之轉移印模之表面上，如圖9(b)中所展示。轉移印刷將裝置遞送至矽基板上之旋轉澆鑄絲膜(圖9(c))或獨立式絲隔膜(圖9(d))。為了實現高產量之轉移，將~7%絲水溶液旋塗於裝置之背側上，同時旋塗於PDMS印模上，旋轉速率在2000 rpm與3000 rpm之間，歷時30秒。此絲層用作用於轉移之黏著層，該轉移涉及首先在處於熱板(~110℃)上的同時建立與絲基板之保形接觸，且接著緩慢地擷取印模。此過程產生一系統，在該系統中，基板為水可溶的且可再吸收的，但裝置並非水可溶的及可再吸收的，如圖9(d)中之示意圖中所展示。重要點在於：可以極小尺寸(取決於應用而互連或不互連)以及極小的總材料量建構裝置，藉此提供使裝置對生物之影響最小化的可能性。另外，可設計處理絲之模式以產生快速溶解速率(如此處之狀況)，或在數年內降解。
圖10(a)展示具有經轉移印刷之矽裝置的獨立式絲膜。圖10(a)之中心圖框及右側圖框示範系統之機械可撓性。在此等位準之彎曲(曲率半徑R為~5 mm)下，觀測不到機械或黏著劑失效。估計：絲膜之頂面處的彎曲誘發應變(~25 μm，~5 mm彎曲半徑)在~0.25%之範圍內。典型n通道裝置之電量測結果展示期望的性質(圖10(b)之實線)。此處，通道長度及寬度分別為13 μm及100 μm，且閘極氧化物厚度為50 nm。自圖10(b)之左側圖框中的轉移曲線計算的電子遷移率、臨限電壓及接通/關斷比率分別為~500 cm2/V s、~0.2 V及>104。不同閘極偏壓下之電流-電壓特性展示於圖10(b)之右側圖框中。閘極漏電流小於數十微微安。又，在將絲基板溶解於水中且接著將裝置過濾出至濾紙上之後，特徵化nMOS電晶體(圖10(b)之虛線)。甚至在溶解之後，電晶體亦起作用，僅發生適度性質改變。自轉移曲線估計的電子遷移率、臨限電壓及接通/關斷比率為~440 cm2/V s、~0.5 V及>104。
此溶解過程依賴於絲之以下能力：絲在水中分解，留下蛋白質作為產物，該等產物接著由於蛋白分解活性而降解。所得絲蛋白蛋白質為美國食品藥物管理局(FDA)核准的生物相容性材料，其產生可用於細胞新陳代謝功能中的非炎性胺基酸降解產物。另外，可基於處理模式而特製絲基板之機械性質，以匹配所需韌性位準。為了說明該過程，在於室溫下將典型裝置浸漬於填充有水之皮氏培養皿中之後的各個時間收集影像。在~25 μm厚之絲基板之情況下，觀測到在3分鐘內完全溶解，如圖11(a)及圖11(b)中所展示。圖11(c)展示回收至濾紙片上之裝置。由於此類型之可植入裝置之大多數係由基板組成且因為可藉由使用標準微電子技術更進一步減小主動式裝置之大小，所以不可再吸收材料之極微小或可忽略之殘餘物可在溶解之後保留。
可將類似類型之裝置植入至動物中以判定發炎反應。此處，裝置係由用PI囊封的經摻雜矽、二氧化矽及金屬層組成，類似於先前所描述之裝置。由於已知PI及金為生物相容性的，故主要關注點係針對矽及二氧化矽。關於矽及二氧化矽之多孔奈米粒子之生物相容性的新近報告暗示在用於電晶體中之Si/SiO2組件中之生物相容性的可能性。為了直接檢驗此問題，將樣品以皮下方式植入於小鼠中(圖12之左側圖框及中心圖框)，且在兩週之後擷取樣品。結果展示：在此時間範圍中，膜部分溶解，以及在植入位點周圍無任何發炎。小鼠未展現出膿腫或液體聚集之任何徵象，且可觀測到絲載體向皮下層內之初始整合。估計植入物之大小比最初植入之裝置小15%與20%之間，且可觀測到少數電晶體結構之分離，如圖12之右側圖框中所展示。雖然需要額外研究，但此等初始活體內測試暗示此形式之生物可降解電子器件的使用前景。
總之，已針對很大程度但並非完全生物可再吸收的一類別之可植入生物醫學裝置開發了非習知材料處理及裝置製造程序。該等系統組合了FDA核准之生物材料基板、絲，與矽奈米材料電子裝置。初步的活體內毒性及發炎性評估展示對活動物無有害影響。此類型之技術可開拓用於將高效能可撓性電子器件插入至可植入生物醫學裝置中的各種可能應用。另外，由於絲為纖維形式的最堅韌的已知天然生物聚合物，故此基板提供了可基於其開發一系列此等可植入裝置的合適之基底基板，其中可將組件之活體內壽命特製為短期至長期、數小時至數年。
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實例2：用於超薄保形生物整合式電子器件的可溶解絲蛋白膜
能夠與生物組織之軟的曲線表面密切地非侵襲性整合的電子器件提供用於診斷及治療疾病及用於改良腦機介面的重要機會。此實例描述用於一類型之生物介接系統之材料策略，該生物介接系統依賴於由絲蛋白之生物可再吸收基板支撐的超薄電子器件。將此等裝置安裝於組織上且接著允許絲溶解及再吸收，從而起始了在生物性/非生物性界面處受毛細管力驅動之自發性保形纏繞過程。用於電子器件之專門網設計及超薄形式確保了對組織之最小應力及高度保形覆蓋，甚至對於複雜曲線表面亦如此。對材料與基礎機械結構之組合的實驗及理論研究顯露關鍵機制。對貓科動物模型之活體內神經映射實驗說明此類別技術之一使用模式。此等概念提供在基於晶圓之技術或已知形式之可撓性電子器件的能力之外的可植入或外科手術裝置的能力。
用於生物整合電子器件之策略必須克服與以下情形相關聯的挑戰：半導體晶圓之硬的平面表面與生物系統之軟的曲線組織之間的失配。機械結構及形式之此等差異導致(幾乎總是)生物性/非生物性界面處之低逼真度耦合及有限的長期組織健康。在經設計用於腦機介面(BCI)之系統中困難係最顯著的且解決方案可能為最重要的。由尖銳插腳(通常為，具有~80 μm之基底寬度、~1.5 mm之長度及~400 μm之間距的10×10插腳陣列)組成的連接至習知基於晶圓之電子器件的扁平平台的穿透微電極陣列對於BCI中之研究為有價值的，但其損傷組織且不提供長期電介面穩定性。可藉由具有最小侵襲性且提供極大改良之穩定性的非穿透表面電極系統來達成相當的BCI效能。標準臨床硬膜下電極陣列可用於BCI，但其隔開距離較寬(~1 cm)的較大接觸電極(~0.35 cm直徑)在空間上對存在於腦表面上之電信號取樣過疏(undersample)。減小量測點之間距及大小可藉由提供對高時間及空間頻率信號之存取而改良BCI效能。然而，此等設計要求在高度迴旋之腦表面上的極佳保形覆蓋，以確保腦表面與電極之間的直接耦合。
減少基板之厚度會減小彎曲剛度，藉此改良保形接觸。不幸地是，臨床陣列及甚至經設計以用於研究之最薄裝置具有大於所要厚度之厚度(分別為700 μm及>10 μm)。在習知設計中，超薄幾何形狀(亦即，<10 μm；愈薄愈好)為不實際的，此係因為膜的自支撐性不足以使其可在製造或植入期間被有效地操縱。另一缺點在於：甚至極其薄的可撓性系統亦僅可纏繞具有零高斯曲率(亦即，諸如圓柱形及圓錐形之可顯影表面)之形狀。不可能在不引入褶皺或摺疊之情況下纏繞類似腦之組織的複雜表面。此實例經由組合使用安裝於生物可再吸收絲蛋白犧牲基板上的呈高度開放網幾何形狀的超薄電子器件(薄至<3 μm)而呈現對此等兩個問題之解決方案。
絲為用於此應用的吸引人的生物聚合物，此係因為：薄膜形式之絲在光學上透明、在機械上穩固且可撓性，與水性處理相容，可經受化學及生物官能化，且絲為生物相容性的、生物可再吸收的且水可溶的(具有可程式化的溶解速率)。另外，已示範絲膜用作電晶體及各種類別之光子裝置之平台的能力。用於製備絲基板以用於此處所報告之目的的製程係以自Bombyx mori繭得到的材料開始，且遵循已公開之程序。簡言之，將繭在0.02 M碳酸鈉水溶液中煮沸歷時60分鐘，移除絲膠(一種水可溶醣蛋白，其黏合繭中之絲蛋白長絲，但可誘發不當免疫反應)。在60℃下用溴化鋰水溶液使纖維溶解且隨後透析移除溴化鋰。離心繼之以微過濾消除顆粒以產生具有最少污染物的8%至10%絲蛋白溶液。將少量溶液澆鑄於聚(二甲基矽氧烷)(PDMS)扁平片上，繼之在空氣中進行結晶(~12 h)，從而產生均勻膜(厚度為20 μm至50 μm)(圖13a)，隨後將均勻膜自PDMS中移除以用於與分開製造之電子器件整合。
對於下文中所描述之系統，聚醯亞胺(PI)用作經設計以用於進行被動式神經記錄之電極陣列的支撐件。控制裝置係由在其他方面類似之佈局組成，但係使用直接應用於具有25 μm及75 μm之厚度的商業PI膜(Kapton,DuPont)(圖14)上的標準光微影程序而形成。將各向異性導電膜(ACF)結合至陣列之一端處的電極墊，從而提供至外部資料擷取系統(圖15)之電連接。無法有效地操縱具有或無網佈局之超薄PI膜以用於處理、互連或植入於腦上，此係歸因於超薄PI膜之極端可撓性及機械易碎性。對於此等狀況，製造過程利用旋轉澆鑄至塗佈有聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)犧牲膜之矽晶圓上的PI層(圖13b之左側圖框)。在製造電極之後，網結構裝置經歷進一步蝕刻以移除PI之不想要之部分。藉由以下操作完成處理：用丙酮溶解PMMA層，將整個裝配件轉移印刷至絲膜且連接ACF，從而產生容易操縱之生物可再吸收神經記錄系統。參見圖13b之示意性說明及影像。在所有狀況下，電極陣列係由呈6×5組態之30個量測電極(Au，150 nm)組成，每一量測電極具有500 μm×500 μm之尺寸且隔開2 mm。至每一電極之互連線由薄(~1.2 μm)PI塗飾層保護以防止接觸組織。製造步驟之細節顯現於方法章節中。藉由將電極陣列置放於腦上且接著用鹽水沖洗電極陣列以溶解絲，藉此誘發裝置之自發性保形纏繞來植入電極陣列，如針對圖13c中之網設計示意性說明。
圖16a中之影像序列展示針對插入至溫水(~35℃)中之代表性狀況(7 μm厚PI膜，連接至具有~25 μm之厚度之絲基板上的ACF)的溶解過程。隨著絲基板消失，總的彎曲勁度EI戲劇性地減弱(歸因於其對厚度之立方相依性)。針對2.5 μm及7 μm之PI厚度的計算結果顯現於圖16b及圖16d中。為了強調顯示減小厚度之益處，插圖展示針對此兩種狀況的EI之比率。透過經由改質絲蛋白質次級結構而對溶解速率之程式化控制，EI之此等改變可視要求而經設計以在自數秒至數年之範圍內的時間週期內發生。圖16c展示(作為實例)用乙醇輕微處理的絲膜之溶解速率(左側圖框)及使用更徹底之乙醇處理的裝置中的EI之經計算的時間相依性(右側圖框)。詳細情況參見下文。可藉由將處理時間延長至數日或數週而將此溶解時間加長更多；對應的EI之時間相依性顯現於圖17中。
為了檢驗此等系統保形於相關表面之能力，在圖13c中所展示之基本步驟之後，使用人腦模型來執行實驗。圖18提供針對用鹽水洗滌之後的各種狀況(包括未併有絲之相對較厚對照裝置)的影像。清楚地，保形覆蓋之範圍隨著厚度減小而增加；網設計提供進一步改良，如圖18d、圖19及圖20中所展示。為了顯露基礎機械結構，對俘獲腦之曲率之特定基本特徵的良好界定之表面執行系統及定量研究。第一組實驗探索了將裝置纏繞於隔離及重疊之圓柱形表面上。圖21a展示纏繞於半徑為R之圓柱體上的具有彎曲勁度EI、厚度h、寬度b及長度2L之裝置的最簡單狀況。可依據材料性質及幾何形狀寫出針對圖13之多層結構的EI之解析陳述式，如下文所描述。未纏繞狀態(圖21a之頂部圖框)對應於零能量。纏繞狀態之能量(圖21a之中心圖框)由兩部分組成：薄膜之彎曲能Ub=EIL/R 2 ，及薄膜與圓柱體之間的黏著能Ua=-2γbL，其中γ為每單位面積之黏著能。為了使纏繞狀態在能量方面有利，Ub+U a 0，此情形給出下式：
圖21a之底部圖框將上述關係與一系列實驗(圖22)比較。資料與大約為10 mJ/m2(該值與濕界面之報告值相當)的每單位面積之黏著能γ一致。減少厚度提供了明顯的益處，例如，當h<~15 μm時，對於R~1 cm，僅使用毛細管黏著力纏繞圓柱體係可能的。
一對重疊之圓柱體表示腦迴之簡單模型。圖21b展示具有半徑R，中心距2d，且在角位置θ0sin-1[d/(R+r0)]處藉由半徑r 0的平滑圓弧連接之圓柱體。如同單一圓柱體，選擇未纏繞狀態之能量(圖21b之頂部圖框)為零。纏繞組態涉及膜之彎曲能及界面處之黏著能，根據下式(細節參見下文)：
其中γc在等式(1)中給出，且θ為薄膜與一個圓柱體之接觸角，θ係藉由使U 2最小化來判定，給出下式：
等式3之解採用形式θ=θ(d/R,γ/γc)。對於γc<γc，能量在θ=θ時具有最小值，且膜不纏繞圓柱體。對於γc γ<γ'c的接觸角θ(亦即，針對在θ與θ<θ0之間的角度之接觸)發生部分纏繞，其中γ'c係自等式(3)獲得，其中θ=θ0，如γ c=γ c{1+(1+λ)R 2/[(1-λ)]}，且。對於γγ'c，纏繞係完整的(亦即，在0與θ0之間的角度的保形接觸)。藉由比較等式(3)與圖23中之實驗，發現提取的每單位面積之黏著能為γ=10 mJ/m2。結果顯現於圖21b之底部圖框中，其中參數粗略對應於腦模型上之特徵：R=6.14 mm，d=5.93 mm且r 0=1.72 mm。(實驗影像顯現於圖23中。)保形接觸之臨界厚度為h 0=4.9 μm，亦即，比~4.9 μm薄之裝置達成此表面上之保形接觸。實驗結果與此計算一致。
類似圖21a及圖21b之圓柱形表面的圓柱形表面為可顯影的；腦不可顯影。作為非可顯影表面之模型，檢驗半球形基板之狀況。圖21c展示具有7 μm及2.5 μm之厚度之薄片設計以及2.5 μm厚度之開放式網佈局的電極陣列之結果，每一者在具有6.3 mm的曲率半徑之玻璃半球體上。在僅有水毛細管力作為黏著力之情況下，網電極陣列達成極佳保形接觸。薄片展示比較差之接觸，具有大褶皺，甚至對於最薄狀況(亦即，2.5 μm)亦如此。對簡單模型之機械分析顯露基礎物理學。圖21d之左側圖框展示纏繞於具有半徑R之球體上的具有半徑r+w之圓形膜的狀況。中心綠色部分表示具有半徑r、張力勁度(Eh) PI 及均等雙軸彎曲勁度(EI) PI 的PI板。黃色環對應於具有寬度w、張力勁度(Eh) composite ，及均等雙軸彎曲勁度(EI) composite 的PI及Au之多層結構。對於纏繞球體之膜，解析地按下式獲得所需的每單位面積之最小黏著能：
僅由PI及Au之對應多層之圓形條帶組成的用於網設計之模型顯現於圖21d之右側圖框中。在此狀況下，每單位面積之最小黏著能為：
對於w<<r之狀況，等式(4)中之γ c sheet 始終大於等式(5)中之γ c mesh ，亦即γ c sheet >γ c mesh 。推論為：開放式網設計需要比對應薄片低得多的黏著能，藉此導致大大改良之保形覆蓋能力，如圖21e之左側圖框中所展示。圖24a展示具有高達80 μm之厚度之膜的臨界黏著能。對於厚度為2.5 μm且w/r=4之情況，薄片之γ c sheet =29.1 mJ/m2，該值為網的γ c mesh =2.4 mJ/m2之12倍以上。另外，與具有類似厚度之薄片相比較，網設計涉及約略為薄片設計之隔膜應變的w/r的隔膜應變。對於實驗網系統，此比率大約為1/4。因此，對於0.1%之代表性臨界皺紋應變，接近三分之二之薄片將起皺紋。在相同條件下，整個網給出完美的保形接觸。最後，網之正(剝離)界面應力僅為薄片之正(剝離)界面應力的1/4(圖21e之右側圖框及圖24b)，從而導致改良之黏著及施加至基板的減小之力。細節參見下文。
在貓科動物模型上進行之活體內神經監視實驗示範了此等有利機械結構之實際蘊涵。測試涉及安裝於立體定向設備(sterotaxic apparatus)中之經麻醉貓，其中貓之眼睛聚焦於對向28×22度空間之監視器上。初始腦剜除術及硬腦膜切口術(durotomy)曝露皮質之一2×3 cm區。電極陣列覆蓋大量視覺皮質，如圖25a、圖25b及圖25c之左側圖框中所展示。視覺刺激由全域漂移格柵(full-field drifting grating)組成，在2 Hz下呈現歷時1秒，其中空間頻率為0.5循環/度。格柵係在2個不同方向上在8個不同定向上(16個唯一刺激)呈現。
使用以下三種電極陣列用於比較：76 μm及2.5 μm厚之薄片及2.5 μm厚之網。76 μm及2.5 μm厚之薄片包括可溶解絲支撐件。圖25a、圖25b及圖25c之左側影像說明在厚度減少之情況下(亦即，76 μm至2.5 μm，分別在圖25a及圖25b中)及在引入網之情況下(亦即，圖25c)的逐漸改良之保形接觸。圖25a、圖25b及圖25c之右側圖框示範了減小電極厚度及網結構對腦活動之生理量測的有效性。詳言之，此等圖框展示在每一電極處所量測之平均誘發反應，每一圖框係按對應於左側圖框中之影像的空間定向繪製。每一曲線之背景色彩說明彼電極上之誘發反應與來自整個陣列之所有反應的平均值之間的零滯後交叉相關性。圖25c之底部處的彩條提供了圖25a、圖25b及圖25c中所用之所有色彩的數字比例尺。此量測用作電極效能之定量量度，此係因為預期刺激之均勻性可誘發在整個視覺皮質上之類似反應。在每一狀況下，記錄30個電極通道中之28個電極通道且評估所誘發的電位反應，如按綠色至紅色著色。指示為灰色之兩個通道用作局部參考。具有與平均反應之高相關性及低相關性的通道分別著色為綠色及紅色。76 μm(圖25a)電極陣列展現出最少的具有良好反應之通道，此係歸因於許多電極處之不良接觸。2.5 μm陣列(圖25b)展示較好的保形接觸及對應更多的具有良好反應之通道。2.5 μm網電極(圖25c)展示最佳效能，其中幾乎所有通道皆處於良好接觸且具有高度相關之反應。圖25d展示來自2.5 μm網電極中之一者的代表性單一通道資料。觀測到具有良好信號振幅及信雜比之睡眠紡錘波。此觀測之集體集合與先前所描述之系統機械結構研究一致。
總之，此實例引入一類別之保形電子器件，該類別之保形電子器件能夠密切地整合於生物組織之軟的曲線表面上。該等途徑依賴於可溶解、生物相容性及生物可再吸收基板，其中溶解及毛細管力以非侵襲性方式驅動纏繞過程。雖然純粹被動式電極系統用以示範此等系統之優點及基礎態樣，但相同途徑與完全主動式電子器件及光電器材相容。因此，藉由提供了使用既定類別之可植入裝置不可獲得的能力，此等概念可具有產生用於人類健康之重要技術的潛力。
方法。厚電極陣列(>25 μM)製造。將具有25 μm及75 μm之厚度的商業PI膜(Kapton,Dupont,USA)附著至由塗佈有PDMS之玻璃載片組成的臨時載體基板。在用丙酮、異丙醇(IPA)及去離子(DI)水清洗表面之後，進行電子束蒸鍍，從而形成均勻金屬塗層(Cr/Au，50/1450 A)。光微影及圖案化蝕刻產生互連線陣列。旋轉澆鑄薄PI層(厚度為~1.2 μm)且藉由反應性離子蝕刻來圖案化，僅留下該等線路之末端曝露。額外沈積及圖案化界定此等位置處之正方形金屬電極墊。使用單獨章節中所描述之程序，將正方形金屬電極墊自塗佈有PDMS之玻璃載片剝離且結合至ACF纜線，從而完成製造。圖14提供該製程之示意圖及影像。
薄電極陣列(<10 μM)製造。此狀況下之製造使用塗佈有薄的(~1.2 μm)聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA,A2,MicroChem,USA)旋轉澆鑄層的載體矽晶圓。裝置基板由旋轉澆鑄至PMMA上之PI膜(Sigma Aldrich,USA)組成。類似於針對厚裝置所描述之彼等程序的程序形成金屬電極及PI塗飾層。在製造之後，藉由溶解犧牲PMMA層而釋放超薄裝置。用PDMS印模進行轉移印刷將裝置遞送至乾絲膜基板，用作為黏著劑之~9%絲溶液塗佈。最後步驟涉及結合ACF纜線。
網電極陣列(<10 μM)製造。製造序列之第一部分及最後部分與先前章節中概述之步驟相同。唯一差別在於添加一步驟：藉由氧反應性離子蝕刻經由遮罩(圖26中之設計)移除聚合物層(亦即，PI及下伏PMMA)之特定區，以界定網結構。詳細尺寸如下：厚度~2.5 μm，接觸電極大小500 μm×500 μm，網寬度~250 μm。(參見圖19中的更多細節)此蝕刻緊接在形成電極墊之後執行。
A CF連接。首先使電極陣列上之接觸墊與ACF纜線對準。使用金屬夾片施加壓力，使用插入於ACF與夾片之間的PDMS片均勻地散佈於接觸墊區域上。接下來，將經夾鉗之樣品及ACF置於預先加熱至~150℃之烘箱中歷時~15分鐘。此製程在電極陣列與具有低電阻之ACF之間形成強機械結合。
擷取系統。經由各向異性導電膜(ACF)及自訂電極介面板將電極陣列連接至Neuralynx DigitalLynx資料擷取系統。板顯現於圖27中。圖15展示經連接之電極陣列、ACF帶及電路板。
動物實驗。根據協定進行動物實驗。藉由戊硫代巴比妥(25 mg/kg)之腹膜內注射達到麻醉。隨後在股靜脈之分支之套管插入術期間投予吸入劑異氟烷(inhalent isofluroane)。在套管插入術之後，經由戊硫代巴比妥輸注(8-12 mg/hr)維持麻醉，且以間歇戊硫代巴比妥團注補充。經由使用EEG(「睡眠紡錘波」及慢波振盪之存在)、CO2監視器(~4%)及血壓及心跳速率監視器(~180-200 bpm)恆定地監視麻醉之程度。
補充資訊。絲溶解測試。可藉由變更絲膜之次級結構而程式化膜溶解於水中所花費之時間量。在一些實施例中，需要膜在數分鐘內溶解，或在數小時內溶解。使膜在數分鐘內溶解不需要任何處理。藉由曝露至70%乙醇歷時約5秒產生某一β摺疊結構，從而將溶解時間增加至約1小時。為了判定溶解速率，製造51平方吋膜，將膜曝露至乙醇歷時5秒，於室溫下將膜置放於水浴中，且在於水浴中特定時間之後量測膜之乾重。參見圖16c。
薄膜之彎曲勁度。在圖26a中說明薄膜之橫截面幾何形狀。存在由PI(大小為b×h，楊氏模數為E PI =2.5 GPa，且泊松比率為v PI =0.34)環繞之n塊金磚(大小為b m ×h m ，楊氏模數為E Au =78 GPa，且泊松比率為v Au =0.44)。薄膜之中性軸與底部之間的距離為：
其中h'為金磚之底部與薄膜之間的距離。薄膜之彎曲勁度為：
絲背襯基板上之薄膜的彎曲勁度。在圖26b中說明絲背襯基板上之薄膜的橫截面幾何形狀。絲背襯基板具有厚度H及楊氏模數E Silk =2.8 GPa。薄膜之中性軸與底部之間的距離為：
薄膜之彎曲勁度為：
纏繞兩個重疊圓柱體之薄膜。樑理論(beam theory)給出：薄膜之未纏繞部分(在圖21b之中心圖框中之連接圓弧上方)為半徑為r之圓(的部分)，r藉由下式給出：
如下獲得薄膜中之彎曲能：
黏著能為：
纏繞狀態之總能量為上述彎曲能與黏著能之總和，
其中Yc在等式(1)中給出。
網設計之機械結構模型。對於如圖21d之左側圖框中所展示的薄片設計，將薄膜模型化為板。中心綠色部分表示半徑為r、張力勁度為(Eh) PI =且均等雙軸彎曲勁度為(EI) PI =(1+v PI )h 3/12之PI板，其中=E PI /(1-)為PI之平面應變模數。
黃色環為具有寬度w、張力勁度及
的PI及Au之夾入複合物，其中為薄膜之中性軸與底部之間的距離，且=E Au /(1-)為Au之平面應變模數。纏繞狀態之總能量由薄膜中之彎曲能及隔膜能以及薄膜與球體之間的黏著能構成，該總能量被解析地給出為：
對於纏繞球體之薄膜，U sheet 0，此情形給出等式(4)中的所需的每單位面積之最小黏著能Y c sheet 。最大圓周隔膜應變為：
如下獲得最大界面正(剝離)應力：
對於如圖21d之右側圖框中所展示的網設計，纏繞狀態之總能量亦由黃色複合環中之彎曲能及隔膜能以及薄膜與球體之間的黏著能構成，該總能量被解析地給出為：
根據纏繞球體之薄膜的U mesh 0，獲得等式(5)中的所需的每單位面積之最小黏著能γ c mesh 。最大圓周隔膜應變為：
如下獲得最大界面正(剝離)應力：
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關於以引用方式之併入及變化的聲明
貫穿本申請案之所有參照案(例如，包括已頒予或已授予之專利或等效物之專利文件；專利申請公開案；及非專利文獻文件或其他原始材料(source material)；)特此以全文引用的方式併入本文中，就仿佛個別地以引用的方式併入本文中一般，在至少部分地與本申請案中之揭示內容一致的程度上併入每一參照案(例如，將部分不一致之參照案的除了部分不一致之部分之外的部分以引用的方式併入本文中)。
以下參照案大體而言係關於可撓性及/或可伸展半導體材料及裝置且各自特此以全文引用的方式併入本文中：2010年5月12日申請之美國專利申請案第12/778,588號、2005年6月2日申請且於2005年12月22日按第WO2005/122285號公開的PCT國際申請案第PCT/US05/19354號、2010年3月12日申請之美國臨時專利申請案第61/313,397號、2007年9月6日申請且於2008年7月3日按第2008/0157235號公開的美國專利申請案第11/851,182號，及2007年9月6日申請且於2008年3月13日按第WO2008/030960公開的PCT國際申請案第PCT/US07/77759號。
以下參照案大體而言係關於生物可再吸收基板及製造生物可再吸收基板之方法，且各自特此以全文引用的方式併入本文中：2003年6月24日申請之PCT專利申請案PCT/US03/19968、2004年1月7日申請之PCT專利申請案PCT/US04/000255、2004年4月12日申請之PCT專利申請案PCT/US04/11199、2005年6月13日申請之PCT專利申請案PCT/US05/20844，及2006年7月28日申請之PCT專利申請案PCT/US06/029826。
本文中已使用之術語及表述用作描述術語且並非限制，且在使用此等術語及表述的過程中不存在排除所展示及描述之特徵或其部分之任何等效物的意圖，而應認識到，在所主張的本發明之範疇內，各種修改係可能的。因此，應理解，雖然已藉由較佳實施例、例示性實施例及可選特徵特別地揭示本發明，但熟習此項技術者可採用本文中所揭示之概念的修改及變化，且此等修改及變化欲視為在如藉由附加申請專利範圍界定的本發明之範疇內。本文中所提供之特定實施例為本發明之可用實施例之實例，且熟習此項技術者將顯而易見，可使用本發明描述中所闡述之裝置、裝置組件、方法步驟之大量變化來執行本發明。如熟習此項技術者將顯而易見，可用於本發明方法之方法及裝置可包括大量可選組合物及處理元件及步驟。
當在本文中揭示一取代基群組時，應理解，彼群組及所有子群組中之所有個別成員(包括群組成員之任何異構體、對映異構體及非對映異構體)係分別揭示的。當在本文中使用馬庫西群組(Markush group)或其他分群時，群組中之所有個別成員及群組可能的所有組合及子組合意欲個別地包括於本發明中。當在本文中描述化合物而未(例如)以化學式或化學名稱指定該化合物之一特定異構體、對映異構體或非對映異構體時，彼描述意欲包括該化合物之個別描述或以任何組合描述的每一異構體及對映異構體。另外，除非另外指定，否則本文中所揭示之化合物之所有同位素變體意欲由本發明包括。舉例而言，應理解，可用氘或氚來替換所揭示之分子中之任何一或多個氫。分子之同位素變體大體上可用作分子檢定中及與分子或其用途有關的化學及生物研究中的標準物。用於製造此等同位素變體之方法係此項技術中已知的。化合物之特定名稱意欲為例示性的，此係因為已知一般熟習此項技術者可以不同方式來對相同化合物命名。
須注意，除非上下文另外明確規定，否則如本文中及附加申請專利範圍中所使用之單數形式「一」及「該」包括複數個所提及物。因此，例如，對「一細胞」之提及包括複數個此等細胞及熟習此項技術者已知的其等效物，等等。又，術語「一」、「一或多個」及「至少一個」在本文中可互換地使用。亦應注意，術語「包含」、「包括」及「具有」可互換地使用。表述「請求項XX-YY中任一項之」(其中XX及YY指代請求項編號)意欲以替代形式提供多個附屬請求項，且在一些實施例中，該表述可與表述「如請求項XX-YY中任一項之」互換。
除非另外界定，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬之技術者通常所理解的意義相同的意義。雖然類似或等效於本文中所描述之彼等方法及材料之任何方法及材料可用於實踐或測試本發明中，但現在描述較佳方法及材料。不應認為本文中承認本發明無權先於先前發明之此揭示內容。
無論何時在說明書中給予一範圍(例如，整數範圍、溫度範圍、時間範圍、組合物範圍或濃度範圍)，所有中間範圍及子範圍以及該等給定範圍中所包括之所有個別值意欲包括於本發明中。如本文中所使用，範圍特別包括被提供作為範圍之端點值的值。如本文中所使用，範圍特別包括範圍之所有整數值。舉例而言，1至100之範圍特別包括端點值1及100。應理解，本文中之申請專利範圍可排除本文中之描述中所包括的一範圍或子範圍中之任何子範圍或個別值。
如本文中所使用，「包含」與「包括」、「含有」或「以...為特徵」同義且可互換地使用，且為包括性的或開放式的，且不排除額外的、未陳述之元件或方法步驟。如本文中所使用，「由...組成」排除所主張元件中未指定的任何元件、步驟或成份。如本文中所使用，「基本上由...組成」不排除本質上不影響請求項之基本及新穎特性的材料或步驟。在本文中之每一例項中，術語「包含」、「基本上由...組成」及「由...組成」中之任一者可用另外兩個術語中之任一者來替換。可在不存在本文中未特別揭示之任何一或多個元件、一或多個限制的情況下適當地實踐本文中說明性描述之本發明。
一般熟習此項技術者將瞭解，除特別舉例說明的彼等之外的起始材料、生物材料、試劑、合成法、純化方法、解析方法、檢定方法及生物學方法可用於本發明之實踐中，而無須過度實驗。任何此等材料及方法之所有技術中已知之功能等效物意欲包括於本發明中。已使用之術語及表述用作描述術語且並非限制，且在使用此等術語及表述中不存在排除所展示及描述之特徵或其部分之任何等效物的意圖，而應認識到，在所主張的本發明之範疇內，各種修改係可能的。因此，應理解，雖然已藉由較佳實施例及可選特徵特別地揭示本發明，但熟習此項技術者可採用本文中所揭示之概念的修改及變化，且此等修改及變化應視為在如由附加申請專利範圍界定的本發明之範疇內。
100．．．生物醫學裝置
100(1)．．．可植入生物醫學裝置
100(2)．．．可植入生物醫學裝置
100(3)．．．可植入生物醫學裝置
100(4)．．．可植入生物醫學裝置
100(5)．．．可植入生物醫學裝置
100(6)．．．可植入生物醫學裝置
100(7)．．．可植入生物醫學裝置
102．．．生物可再吸收基板
102(1)．．．生物可再吸收基板
102(2)．．．生物可再吸收基板
102(3)．．．生物可再吸收基板
102(4)．．．生物可再吸收基板
102(5)．．．生物可再吸收基板
104．．．障壁層
104(1)．．．障壁層
104(2)．．．障壁層
104(3)．．．障壁層
106．．．電子互連件
108．．．電極
110．．．各向異性導電膜(ACF)纜線
112．．．電路板
302．．．島狀物
304．．．橋接器
402．．．生物相容性層
404．．．電子裝置組件
502．．．半導體組件
504．．．近端
506．．．末稍端
508．．．障壁層及/或生物相容性層
510．．．障壁層及/或生物相容性層
512．．．孔
600．．．說明用於製造具有網結構之可植入生物醫學裝置之例示性步驟的流程圖
700．．．說明用於進行以下操作之例示性步驟的流程圖：植入生物醫學裝置，及視情況使用經植入生物醫學裝置致動一目標組織及/或感測與該目標組織相關聯之參數
802．．．平面接觸表面
804．．．奈米結構化或微結構化接觸表面
806．．．起伏特徵
808．．．倒鉤
810．．．尖峰
812．．．突起
NMP．．．中性機械平面
圖1a、圖1b及圖1c提供根據例示性實施例之可植入生物醫學裝置的俯視平面圖及橫截面圖。
圖2提供圖1之可植入生物醫學裝置之俯視透視圖。
圖3提供根據例示性實施例之具有島狀物及橋接器之可植入生物醫學裝置的俯視平面圖。
圖4提供根據例示性實施例之具有生物相容性層之可植入生物醫學裝置的側視平面圖。
圖5a及圖5b提供根據多個實施例的製造具有網結構之可植入生物醫學裝置的處理流程示意圖。
圖6提供說明用於製造具有網結構之可植入生物醫學裝置之例示性步驟的流程圖。
圖7提供流程圖，其說明用於植入生物醫學裝置，及視情況使用經植入生物醫學裝置致動一目標組織及/或感測與該目標組織相關聯之參數之例示性步驟。
圖8a及圖8b提供可植入生物醫學裝置之側視平面圖，圖8a及圖8b分別展示平面接觸表面及奈米結構化或微結構化接觸表面。
圖9a、圖9b、圖9c及圖9d提供具有單晶矽電子器件之可植入生物醫學裝置的示意圖及影像。(a)載體晶圓上之超薄裝置的示意圖(左側)、對應高解析度影像(右側)及顯微鏡影像(插圖)，(b)提至PDMS印模之表面上的裝置，及(c)用於轉移印刷至澆鑄於矽晶圓上之絲膜上的製程。(d)轉移印刷至獨立式絲膜上(左側)及溶解(右側)之示意圖。
圖10a及圖10b提供展示圖9之可植入生物醫學裝置之彎曲性質及電子性質的影像及資料。(a)呈扁平組態(左側)及彎曲組態(中心及右側)的可撓性絲基板上之超薄裝置。(b)在溶解之前(實線曲線)及之後(虛線曲線)的轉移曲線(左側)及IV曲線(右側)，其中Id、Vg及Vd分別表示汲極電流、閘極電壓及汲極電壓。右側圖框中之每一IV曲線之電壓表示閘極偏壓電壓。
圖11a、圖11b及圖11c展示活體外生物可再吸收基板溶解之影像。在各種時間階段的在絲上之矽電子器件系統之水溶解的影像(左側)與放大圖(右側)：(a)在開始時及(b)在3分鐘之後。(c)在絲完全溶解之後在濾紙上回收之裝置的影像(左側)與放大圖(右側)。
圖12提供植入於小鼠模型中的生物醫學裝置之像片。動物毒性測試之程序及結果：植入之前的影像(左側)及植入之後不久的影像(中心)及植入之後兩週時的影像(右側)。
圖13a、圖13b及圖13c提供對應於用於製造絲支撐之可植入生物醫學裝置之步驟的示意性說明及影像。對應於用於製造保形絲支撐之PI電極陣列之步驟的示意性說明及影像。a，在臨時PDMS基板上澆鑄絲蛋白溶液且使其乾燥；在於室溫下乾燥歷時12小時之後形成5至15 μm厚的絲膜。b，用於製造電極陣列、將電極陣列轉移印刷至絲上且將其連接至ACF纜線的步驟。c，具有可溶解絲支撐件的呈超薄網幾何形狀之代表性裝置的臨床使用之示意性說明。
圖14a、圖14b及圖14c提供使用厚聚醯亞胺膜之可植入生物醫學裝置製造過程的影像。使用厚PI膜(Kapton,Dupont,USA)之電極陣列製造過程。a，將PI膜附著至塗佈有PDMS之玻璃。b，電極陣列製造。c，ACF連接。
圖15a及圖15b分別提供在連接各向異性導電膜纜線與電路板之後的在絲及聚醯亞胺上之可植入生物醫學裝置的影像。在連接ACF與電路板之後的電極陣列之影像。a，具有薄(<10 μm)基板厚度之電極陣列。b，具有厚(>10 μm)基板厚度之電極陣列。
圖16a、圖16b、圖16c展示隨著絲基板溶解的時間相依性改變。隨著絲基板溶解的時間相依性改變。a，經由淹沒於溫水中進行的絲之溶解。b，依據支撐絲膜之厚度的在支撐絲膜上之7 μm及2.5 μm電極陣列的總彎曲勁度；插圖展示7 μm與2.5 μm之間的彎曲勁度之比率。c，在溶解期間的絲膜之體積之時間相依性改變(左側圖框)及針對兩種不同陣列厚度的對在70%乙醇中處理歷時5秒的絲計算的彎曲勁度(右側圖框)。5秒乙醇處理將溶解時間自數分鐘增加至約1小時。圖16d展示絲背襯基板上的厚度為7 μm及2.5 μm之神經感測器的彎曲勁度。
圖17展示針對7 μm及2.5 μm之可植入生物醫學裝置之時間相依性彎曲勁度改變。
圖18a、圖18b、圖18c及圖18d展示模擬之腦模型上的具有變化之厚度的神經可植入生物醫學裝置的像片。用以說明可撓性的在模擬之腦模型上的具有變化之厚度的神經電極陣列。a，改良保形接觸的厚度及結構之趨勢的示意性說明。b，說明電極陣列之厚度如何有助於腦模型上之保形接觸的圖片系列。c，此等圖片之放大圖。d，可溶解之絲基板上的具有網設計之電極陣列的影像。箭頭指示網中之有助於在絲溶解之後使Au互連件穩定的支柱。插圖說明一旦絲基板溶解便可在腦模型上達成的高度的保形接觸。
圖19展示用於網電極陣列之設計參數。
圖20a及圖20b分別提供在絲基板溶解之後的在玻璃圓柱體及人腦模型上之網狀可植入生物醫學裝置的影像。
圖21a、圖21b、圖21c、圖21d及圖21e提供可植入生物醫學裝置之機械模型化性質、理論預測性質及量測性質的影像及曲線圖。機械模型化、理論預測及量測性質。a，纏繞半徑為R之圓柱體的薄膜。未纏繞狀態及纏繞狀態分別顯現於頂部圖框及中心圖框中。底部圖框比較機械結構模型與實驗。b，纏繞兩個重疊圓柱體之薄膜。頂部圖框及中心圖框分別展示未纏繞狀態及纏繞狀態。底部圖框展示機械結構模型與實驗之間的比較。c，纏繞至玻璃半球上之電極陣列(左側頂部中之76 μm薄片，右側頂部中之2.5 μm薄片，及底部面板中之2.5 μm網)的影像。d，薄片設計(左側圖框)及網設計(右側圖框)之機械結構模型。e，薄片設計及網設計的臨界黏著能(左側圖框)及膜與球體表面之間的正(剝離)應力(右側圖框)。
圖22a、圖22b、圖22c及圖22d提供不同直徑(直徑為：a，3.5 cm，b，1.3 cm，c，0.4 cm及d，0.1 cm)之玻璃圓柱體上之纏繞實驗的影像。
圖23a及圖23b提供重疊圓柱體上之纏繞實驗的影像(a，成角度視圖。b，側視圖)。
圖24a及24b分別提供臨界黏著能及正(剝離)應力之模型化結果。a，薄片設計及網設計之臨界黏著能。b，薄片設計及網設計之膜與球體表面之間的正(剝離)應力。
圖25a、圖25b、圖25c及圖25d提供來自動物確認實驗之像片及資料。來自動物確認實驗之像片及資料。針對75 μm(a)、2.5 μm(b)及2.5 μm網(c)電極陣列的在貓腦上之電極陣列之影像(左側)及來自每一電極的平均誘發回應，其中色彩展示每一電極上之誘發回應與所有回應之平均值之間的交叉相關的程度(右側)。d，來自2.5 μm網電極陣列中之單一電極的代表性電壓資料，其展示睡眠紡錘波。
圖26a及圖26b提供可植入生物醫學裝置之示意圖。解析模型及其模型化結果的示意圖。a，神經感測器之橫截面，其中說明了幾何參數。b，絲背襯基板上之神經感測器的橫截面。
圖27展示電路板之設計。
100(1)．．．可植入生物醫學裝置
102(1)．．．生物可再吸收基板
104(1)．．．障壁層
106．．．電子互連件
108．．．電極
110．．．各向異性導電膜(ACF)纜線
112．．．電路板

Claims (51)

  1. 一種可植入生物醫學裝置(implantable biomedical device)，該可植入生物醫學裝置用於致動(actuating)一生物環境中之一目標組織(target tissue)或感測與該目標組織相關聯之一參數，該裝置包含：一電極陣列，該電極陣列包含複數個可個別定址(individually addressable)之金屬電極，其中每一金屬電極具有小於或等於100微米之至少一實體尺寸；具有一網結構(mesh structure)之一障壁層，其中該障壁層至少部分地支撐該電極陣列；一生物可再吸收基板(bioresorbable substrate)，其支撐該電極陣列、該障壁層或該電極陣列與該障壁層兩者；其中該生物可再吸收基板、該電極陣列及該障壁層為該可植入生物醫學裝置提供小於1×109GPa μm4之一淨彎曲勁度(net bending stiffness)；及一組件，其分析自該可植入生物醫學裝置獲得之資料或將電磁輻射遞送至該可植入生物醫學裝置；其中該可植入生物醫學裝置具有用於接觸該目標組織之一表面的一平面(planar)接觸表面；及其中當與該生物環境接觸時，該生物可再吸收基板至少部分地被再吸收。
  2. 如請求項1之裝置，其中該電極陣列之該等電極彼此實體分離。
  3. 如請求項1之裝置，其中該障壁層與該電極陣列之該等 電極之至少一部分實體接觸。
  4. 如請求項1之裝置，其中該生物可再吸收基板與該電極陣列之至少一部分實體接觸，或與該障壁層之至少一部分實體接觸。
  5. 如請求項1之裝置，其中該電極陣列之該等電極中之每一者與至少一電子互連件電接觸。
  6. 如請求項1之裝置，其中該生物可再吸收基板包含生物聚合物、合成聚合物、蛋白質、多醣、絲或此等之任何組合。
  7. 如請求項1之裝置，其中該生物可再吸收基板包含聚(甘油-癸二酸酯)(PGS)、聚二氧環己酮、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚乳酸(PLA)、膠原蛋白、聚葡萄胺糖、絲蛋白，或此等之任何組合。
  8. 如請求項1之裝置，其中該生物可再吸收基板包含蠶絲蛋白、蜘蛛絲、昆蟲絲、重組性絲，或此等之任何組合。
  9. 如請求項1之裝置，其中該生物可再吸收基板具有小於或等於10000μm之一厚度。
  10. 如請求項1之裝置，其中該生物可再吸收基板具有選自100奈米至10000μm之範圍的一厚度。
  11. 如請求項1之裝置，其中該生物可再吸收基板具有選自0.5MPa與10GPa間之範圍的一楊氏模數。
  12. 如請求項1之裝置，其中該生物可再吸收基板具有小於或等於1×109GPa μm4之一淨彎曲勁度。
  13. 如請求項1之裝置，其中該生物可再吸收基板具有選自0.1×104GPa μm4與1×109GPa μm4間之範圍的一淨彎曲勁度。
  14. 如請求項1之裝置，其中該生物可再吸收基板具有小於55%之一結晶度。
  15. 如請求項1之裝置，其中該生物可再吸收基板具有在0至55%之範圍內選擇的一結晶度。
  16. 如請求項1之裝置，其中該生物可再吸收基板具有用於接觸該目標組織之該平面接觸表面。
  17. 如請求項1之裝置，其中該生物可再吸收基板具有用於接觸該目標組織之一奈米結構化或微結構化接觸表面。
  18. 如請求項17之裝置，其中該生物可再吸收基板具有複數個起伏特徵，其中該等起伏特徵在該可植入生物醫學裝置與該目標組織之間的接觸時穿透該目標組織。
  19. 如請求項18之裝置，其中該等起伏特徵自該生物可再吸收基板之一表面延伸一長度，該長度選自10奈米至1000奈米之範圍。
  20. 如請求項1之裝置，其中該生物可再吸收基板之再吸收建立該電極陣列與該目標組織之間的實體接觸、保形接觸或電接觸。
  21. 如請求項1之裝置，其中該障壁層之該網結構為一有孔網結構或一觸手網結構。
  22. 如請求項1之裝置，其中該電極陣列包含10至1000個電極。
  23. 如請求項1之裝置，其中該等金屬電極中之每一者具有小於或等於10微米之一厚度。
  24. 如請求項1之裝置，其中該等金屬電極中之每一者具有在100奈米至10微米之範圍內選擇的一厚度。
  25. 如請求項1之裝置，其中該等金屬電極中之每一者具有小於或等於10000微米之橫向尺寸。
  26. 如請求項1之裝置，其中該等金屬電極中之每一者具有在1微米至10000微米之範圍內選擇的橫向尺寸。
  27. 如請求項1之裝置，其中該網結構中之鄰近金屬電極彼此分離大於或等於10微米之一距離。
  28. 如請求項1之裝置，其中該網結構中之鄰近金屬電極彼此分離選自10微米至10毫米之範圍的一距離。
  29. 如請求項1之裝置，其中該可植入生物醫學裝置具有一中性機械平面且該複數個可個別定址之金屬電極之至少一部分經定位為最接近於該中性機械平面。
  30. 如請求項29之裝置，其中該障壁層之一厚度及該生物可再吸收基板之一厚度經選擇，以便將該複數個可個別定址之金屬電極之至少一部分定位為最接近於該中性機械平面。
  31. 如請求項1之裝置，其中該等金屬電極包含生物惰性金屬、生物相容性金屬或生物可再吸收金屬。
  32. 如請求項31之裝置，其中該生物惰性金屬選自由以下各者組成之群：鈦、金、銀、鉑，及此等之任何組合。
  33. 如請求項31之裝置，其中該生物可再吸收金屬選自由以 下各者組成之群：鐵、鎂，及此等之任何組合。
  34. 如請求項1之裝置，其中該障壁層或該生物可再吸收基板完全地囊封該電極陣列。
  35. 如請求項1之裝置，其中該障壁層包含選自由以下各者組成之群之材料：聚合物、有機聚合物、SU-8、絕緣體、聚醯亞胺、介電質、無機介電質、Si3N4，及此等之任何組合。
  36. 如請求項1之裝置，其中該障壁層包含一電絕緣體。
  37. 如請求項1之裝置，其中該障壁層將來自該電極陣列之淨漏電流限制為10μA/μm2或以下。
  38. 如請求項1之裝置，其中該障壁層包含生物可再吸收材料或生物惰性材料。
  39. 如請求項1之裝置，其中該障壁層具有小於或等於100μm之厚度。
  40. 如請求項1之裝置，其中該障壁層具有選自1μm至100μm之範圍的一厚度。
  41. 如請求項1之裝置，其中該障壁層具有用於接觸該目標組織之該平面接觸表面。
  42. 如請求項1之裝置，其中該障壁層具有用於接觸該目標組織之一奈米結構化或微結構化接觸表面。
  43. 如請求項42之裝置，其中該障壁層具有複數個起伏特徵，其中該等起伏特徵在該可植入生物醫學裝置與該目標組織之間的接觸時穿透該目標組織。
  44. 如請求項43之裝置，其中該等起伏特徵自該障壁層之一 表面延伸一長度，該長度選自10奈米至1000奈米之範圍。
  45. 如請求項1之裝置，其進一步包含由該生物可再吸收基板支撐之複數個無機半導體組件，其中該等無機半導體組件中之至少一者具有小於或等於100微米之至少一實體尺寸。
  46. 如請求項1之裝置，其進一步包含由該生物可再吸收基板支撐之複數個島狀物及橋接器結構。
  47. 如請求項1之裝置，其進一步包含提供於該生物可再吸收基板上之一生物相容性層，其中該生物相容性層定位於該生物可再吸收基板與該電極陣列之間。
  48. 如請求項1之裝置，其進一步包含由該生物可再吸收基板支撐之一或多個可撓性半導體結構或可伸展半導體結構。
  49. 如請求項1之裝置，其進一步包含由該生物可再吸收基板支撐之一或多個額外裝置組件，該一或多個額外裝置組件係選自由以下各者組成之群：一電極、一介電層、一化學或生物感測器元件、一pH感測器、一光學感測器、一光源、一溫度感測器，及一電容性感測器。
  50. 如請求項1之裝置，其進一步包含由該生物可再吸收基板支撐之以下各者中之一或多者：一放大器電路、一多工電路、一限流電路、一積體電路、一電晶體或一電晶體陣列。
  51. 如請求項50之裝置，其中該多工電路經組態以個別地定 址由該生物可再吸收基板支撐之複數個電極中之每一者。
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