TWI541029B - Can reduce the body of urine toxins adsorbent - Google Patents

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可降低體內尿毒素的吸附劑
本發明係關於一種用於腎臟疾病治療或預防的口服物質，特別關於一種可降低體內尿毒素的吸附劑，用於降低個體內尿毒素，減緩腎功能惡化速度。
由腎臟排出人體的代謝廢物通稱為尿毒素，血清中尿毒素的濃度可作為腎功能指標。一種尿毒素：硫酸吲哚酚(indoxyl sulfate)被認為是造成慢性腎病變惡化的主因之一。硫酸吲哚酚的生成過程是腸道中的細菌將由食物攝取來的色胺酸(Tryptophan)代謝為吲哚(Indole)，吲哚於肝臟再代謝成硫酸吲哚酚，後經由腎臟排出體外。當腎功能衰退時，硫酸吲哚酚及其他尿毒素，例如肌酸酐(creatinine)及尿素氮(blood urea nitrogen)等，會累積在體內，最終造成腎衰竭。腎衰竭的病患必須進行腎臟移植或透析治療才能維持生命。然腎臟移植不易；透析治療易伴隨血管栓塞等併發症。因此，若能在腎功能衰退初期即減少尿毒素於體內的累積量，便能減緩腎功能衰退的進行速率，減少透析治療的發生率。
優良的可降低尿毒素吸附劑經由口服進入腸道後應當對尿毒素前驅物如吲哚有高吸附力，但對腸道內酵素蛋白如脂解酵素(Lipase)有低吸附力，具有如此選擇性地吸附功能的吸附劑，才能減少體內尿毒素累積量，卻又不干擾腸胃道正常功能。習知的可降低尿毒素吸附劑對尿毒素 前驅物的吸附力不佳，且無選擇性地吸附功能。因此習知的吸附劑減緩腎功能衰退的效果有限，且無法避免干擾腸胃道的正常功能。
本發明之目的在於提供一種可降低體內尿毒素吸附劑，能有效將腸胃道內尿毒素前驅物移除且不影響腸道內酵素蛋白，降低體內尿毒素累積的速率，減緩腎功能衰退的進行速率，減少透析治療的發生率。
為達上述之目的，本創作之可降低體內尿毒素吸附劑包含有：具有以下特性的聚丙烯腈活性碳纖維：(1)平均直徑為5~30μm、(2)BET比表面積為390m2/g以上、(3)總酸性基大於1.2meq/g或總鹼性基大於1meq/g。本發明較習知的吸附劑對尿毒素前驅物有較高的吸附力，且對腸道內酵素蛋白有較低的吸附力，能有效減少體內尿毒素的累積量，且不干擾腸胃道的正常功能，能作為腎臟疾病的治療劑以減緩腎功能衰退的進行速率，或做為腎臟疾病的預防劑以減少透析治療的發生率。
10‧‧‧聚丙烯腈活性碳纖維
20‧‧‧腎絲球
22‧‧‧腎小管
24‧‧‧變性或再生的腎小管
第1圖為本發明的實施例一所包含的聚丙烯腈活性碳纖維的電子顯微鏡照片。
第2圖為本發明的實施例一至五與比較例對吲哚及脂解酵素的吸附率體外測試結果。
第3圖為活體測試中，正常鼠(WT)、對照鼠(Nep)、實驗鼠(Nep-ACF)血清中硫酸吲哚酚濃度之變化。
第4圖為活體測試中，正常鼠(WT)、對照鼠(Nep)、實驗鼠(Nep-ACF)血清中尿素氮濃度之變化。
第5圖為活體測試中，正常鼠(WT)、對照鼠(Nep)、實驗鼠(Nep-ACF) 血清中肌酸酐濃度之變化。
第6圖為為正常鼠腎臟染色切片圖。
第7圖為對照鼠腎臟染色切片圖。
第8圖為餵食實施例一的實驗鼠腎臟染色切片圖。
茲利用下列各實施例以說明本發明的技術特徵及功效。各實施例中所提及的特性係用下述法測量。
平均直徑及長度係利用掃描式電子顯微鏡(例如日本Hitachi公司製S-4800)之量測功能計算得出。
BET比表面積及微孔(直徑小於2nm)/中孔(直徑為2-50nm)/巨孔(直徑大於50nm)百分比係以高解析比表面積分析儀(例如美國Micromeritics公司製ASAP2020)對多孔性材料的分析。
密度係以真密度測定方法，將樣品置於一密閉空間中抽真空，把在孔徑中的水氣抽掉後再回充氦氣，計算回填氦氣量以確定樣品之真實體積及重量，最後計算出真密度。
總酸性基之測定方式係將1g樣品加入50ml 0.05N氫氧化鈉(NaOH)，室溫下震盪48小時，過濾後以0.05N鹽酸(HCl)滴定至中性，計算用於滴定之鹽酸用量，即可算出每克樣品之總酸性基(meq/g)。總鹼性基之測定方式係將1g樣品加入50ml 0.05N鹽酸，室溫下震盪24小時，過濾後以0.05N氫氧化鈉滴定至中性，計算用於滴定之氫氧化鈉用量，即可算出每克樣品之總鹼性基(meq/g)。
吲哚及脂解酵素體外吸附試驗係預先製備一模擬腸道環境之溶液，其含100ppm吲哚、100ppm脂解酵素及5%膽酸(bile acid)。取模擬 腸道環境之溶液10ml加入0.01g樣品，於37℃作用3小時後測定溶液中殘留的吲哚及脂解酵素濃度。吸附率係為100-(殘留濃度/原濃度)*100。
食用安全性係將樣品以每日5%飲食量餵食BALB/c小鼠30天，觀察小鼠存活率、行為、及排泄物顏色。
尿毒素前驅物活體吸附測試係選用三隻雄性Sprague-Dawley大鼠，其重量為200~250g，再分為正常鼠(WT)、對照鼠(Nep)及實驗鼠(Nep-ACF)。正常鼠未經手術進行腎切除，餵食一般飼料；對照鼠經手術將5/6腎切除，餵食一般飼料；實驗鼠經手術將5/6腎切除，並餵食含5%本發明之吸附劑的飼料。餵食10週，每週測定血清中硫酸吲哚酚、尿素氮及肌酸酐濃度。
腎臟組織病理診斷係尿毒素前驅物活體吸附測試完成後，製備該等大鼠的腎臟組織切片，並以蘇木素-伊紅染色(hematoxylin and eosin stain,H&E stain)。腎臟組織病理診斷之損害程度分級依據2002年Shackelford et.al.於Toxicologic Pathology,vol.30,no.1,pp 93-96所記載之方法，判讀一固定範圍的腎臟組織中，有無腎小管變性或再生情形，並依變性或再生之程度或發生的次數予以分級，可分為：第一級(極少，<1%)、第二級(輕微，1-25%)、第三級(中度，26-50%)、第四級(中度嚴重，51-75%)及第五級(嚴重，76-100%)。
<實施例一>
本實施例提供一種可降低體內尿毒素的吸附劑，該吸附劑係以一膠囊包覆聚丙烯腈活性碳纖維，該聚丙烯腈活性碳纖維係由聚丙烯腈碳纖維布(Panex®30,Zoltek Companies,Inc.)經氧化後在含水的二氧化碳氣體 中於1000℃下經過5分鐘，再經過研磨所形成。該聚丙烯腈碳纖維布係由90wt%的聚丙烯腈加上10wt%的嫘縈(Rayon)或瀝青(petroleum pitch)組成。該活性碳纖維的平均直徑為7.6μm、BET比表面積為964m2/g、密度為2.13g/m3、微孔/中孔/巨孔百分比為22/78/0%、長度為23.2±6.9μm、總酸性基為1.092meq/g、總鹼性基為1.30meq/g。第1圖係本實施例的活性碳纖維的外觀。
第2圖顯示體外吸附測試結果，實施例一可吸附89.6%尿毒素先驅物吲哚，而吸附2.33%脂解酵素。食用安全性測試結果顯示小鼠存活率、行為皆無異常，另可觀察到其排泄物顏色較深，推論該吸附劑經消化後通過腸胃道排出，因此該吸附劑具食用安全性。
第3圖顯示硫酸吲哚酚活體吸附測試結果，食用該吸附劑僅一週後，實驗鼠(Nep-ACF)體內之硫酸吲哚酚濃度(1.55ng/ml)即低於對照鼠(Nep)體內之硫酸吲哚酚濃度(2.6ng/ml)。食用十週間，實驗鼠(Nep-ACF)體內之硫酸吲哚酚濃度皆低於對照鼠(Nep)體內之硫酸吲哚酚濃度，證明食用該吸附劑確能降低腎功能衰退大鼠體內硫酸吲哚酚的累積量。
第4圖顯示尿素氮活體吸附測試結果，食用該吸附劑僅一週後，實驗鼠(Nep-ACF)體內的尿素氮濃度(36mg/dl)即低於對照鼠(Nep)體內的尿素氮濃度(38mg/dl)。食用十週後，實驗鼠(Nep-ACF)體內的尿素氮濃度(30mg/dl)較正常鼠(WT)體內的尿素氮濃度(22mg/dl)僅高出8mg/dl，但對照鼠(Nep)體內的尿素氮濃度(56mg/dl)較正常鼠(WT)體內的尿素氮濃度高出34mg/dl，換言之，實驗鼠(Nep-ACF)體內的尿素氮累積濃度僅有對照鼠(Nep)體內的尿素氮累積濃度的24%(8/34=0.24)，證明食用該吸附劑確能降低腎功能衰退大鼠體內尿素氮的累積量。
第5圖顯示肌酸酐活體吸附測試結果，食用該吸附劑僅一週後，實驗鼠(Nep-ACF)體內的肌酸酐濃度(0.6mg/dl)即低於對照鼠(Nep)體內的肌酸酐濃度(0.75mg/dl)。食用十週後，實驗鼠(Nep-ACF)體內的肌酸酐濃度(0.61mg/dl)較正常鼠(WT)體內的肌酸酐濃度(0.36mg/dl)僅高出0.25mg/dl，但對照鼠(Nep)體內的肌酸酐濃度(0.86mg/dl)較正常鼠(WT)體內的肌酸酐濃度高出0.5mg/dl，換言之，實驗鼠(Nep-ACF)體內的肌酸酐累積濃度僅有對照鼠(Nep)體內的肌酸酐累積濃度的50%(0.25/0.5=0.5)，證明食用該吸附劑確能降低腎功能衰退大鼠體內肌酸酐的累積量。
第6圖至第8圖顯示大鼠腎臟組織損害程度之結果。第6圖顯示正常鼠(WT)具有正常的腎絲球20及腎小管22。第7圖顯示對照鼠(Nep)具有變性或再生的腎小管24，其損害程度為第三級。第8圖顯示實驗鼠(Nep-ACF)具有變性或再生的腎小管24，其損害程度為第二級。對照第6圖至第8圖證明食用該吸附劑十週後，能降低腎功能衰退大鼠腎臟損害的程度。
綜合以上結果可知，實施例一所提供之吸附劑具有對尿毒素前驅物有較高的吸附力、對腸道內酵素有較低的吸附力、具有食用安全性、能降低體內尿毒素的濃度、且能降低腎臟損害的程度。因此，實施例一能在不干擾腸胃道的正常運作之情形下，減緩腎功能衰退的進行速率，減少透析治療的發生率。
<比較例>
比較例係以一種市售食用級活性竹炭粉作為吸附劑，該活性竹碳粉之性質如下：為不規則顆粒狀、平均粒徑為2.9±1.4μm、BET比表面積為329m2/g、微孔/中孔/巨孔百分比為15.7/83.5/0.7%。第2圖顯示該比較例 的體外吸附測試結果，其可吸附17.1%吲哚及23.25%脂解酵素，亦即該比較例對尿毒素前驅物有較低的吸附力並對腸道內酵素有較高的吸附力，因此無法有效減少體內尿毒素的累積量，且會干擾腸胃道的正常功能。
實施例一相較於比較例對尿毒素前驅物有較高吸附力，但對腸道內酵素蛋白有較低的吸附力。因此，能達到減緩腎功能衰退的進行速率之目的，且不干擾腸道正常功能。進一步實驗結果顯示，除實施例一外，下列舉出的實施例二~五亦具有類似功效。
<實施例二>
本實施例的吸附劑係以一膠囊包覆聚丙烯腈活性碳纖維，該聚丙烯腈活性碳纖維係由聚丙烯腈碳纖維布(Panex®30,Zoltek Companies,Inc.)經氧化後在含水的二氧化碳氣體中於900℃下經過20分鐘，再經過研磨後所形成，其性質如下：平均直徑為9.3μm、BET比表面積為398m2/g、密度為1.749g/m3、微孔/中孔/巨孔百分比為18/82/0%、長度為27.1±2.4μm、總酸性基為1.559meq/g、總鹼性基為0.9meq/g。體外吸附測試結果如第2圖所示，該實施例二可吸附75.3%的吲哚，而吸附6.3%脂解酵素，說明該實施例二具有對尿毒素前驅物有較高的吸附力、對腸道內酵素有較低的吸附力。
<實施例三>
本實施例的吸附劑係以一膠囊包覆聚丙烯腈活性碳纖維，該聚丙烯腈活性碳纖維係由聚丙烯腈碳纖維布(Panex®30,Zoltek Companies,Inc.)經氧化後在含水的二氧化碳氣體中於900℃下經過40分鐘，再經過研磨後所形成，其性質如下：平均直徑為8.6μm、BET比表面積為921m2/g、密度為2.043g/m3、微孔/中孔/巨孔百分比為21/79/0%、長度為21.9±1.4μm、總酸 性基為1.384meq/g、總鹼性基為1.26meq/g。體外吸附測試結果如第2圖所示，該實施例三可吸附84.7%的吲哚，而吸附4.4%脂解酵素，說明該實施例三具有對尿毒素前驅物有較高的吸附力、對腸道內酵素有較低的吸附力。
<實施例四>
本實施例的吸附劑係以一膠囊包覆聚丙烯腈活性碳纖維，該聚丙烯腈活性碳纖維係由聚丙烯腈碳纖維布(Panex®30,Zoltek Companies,Inc.)經氧化後在含水的二氧化碳氣體中於1000℃下經過20分鐘，再經過研磨後所形成，其性質如下：平均直徑為6μm、BET比表面積為1244m2/g、密度為2.153g/m3、微孔/中孔/巨孔百分比為18/82/0%、長度為26.2±2.5μm、總酸性基為1.253meq/g、總鹼性基為1.685meq/g。體外吸附測試結果如第2圖所示，該實施例四可吸附84.3%的吲哚，而吸附8.9%脂解酵素，說明該實施例四具有對尿毒素前驅物有較高的吸附力、對腸道內酵素有較低的吸附力。
<實施例五>
本實施例的吸附劑係以一膠囊包覆聚丙烯腈活性碳纖維，該聚丙烯腈活性碳纖維係由聚丙烯腈碳纖維布(Panex®30,Zoltek Companies,Inc.)經氧化後在含水的二氧化碳氣體中於1000℃下經過40分鐘，再經過研磨後所形成，其性質如下：平均直徑為5.6μm、BET比表面積為1494m2/g、密度為2.163g/m3、微孔/中孔/巨孔百分比為19/81/0%、長度為22.7±4.5μm、總酸性基為1.7meq/g、總鹼性基為0.969meq/g。體外吸附測試結果如第2圖所示，該實施例五可吸附81.2%的吲哚，而吸附24.5%脂解酵素，說明該實施例五具有對尿毒素前驅物有較高的吸附力、對腸道內酵素有較低的吸附力。
進一步的實驗結果顯示，吸附劑中包含具有下列特性的聚丙烯腈活性碳纖維：(1)平均直徑5-30μm、(2)BET比表面積為390m2/g以上、(3)總酸性基大於1.2meq/g或總鹼性基大於1meq/g，即對尿毒素前驅物高的吸附力，對腸道內酵素蛋白有低的吸附力，因此可在不干擾腸胃道的正常運作之情形下，減緩腎功能衰退的進行速率，減少透析治療的發生率。其中，當該活性碳纖維的平均直徑為5~10μm，該吸附劑降低體內尿毒素的效果較為優良。當該活性碳纖維的平均長度為20μm以上，該吸附劑降低體內尿毒素的效果較為優良。當該活性碳纖維的BET比表面積為900~1500m2/g，該吸附劑降低體內尿毒素的效果較為優良。當該活性碳纖維的總酸性基為大於1.2~1.7meq/g或總鹼性基為大於1~1.7meq/g，該吸附劑降低體內尿毒素的效果較為優良。當該活性碳纖維的總酸性基為1.253~1.7meq/g或總鹼性基為1.26~1.685meq/g，該吸附劑降低體內尿毒素的效果更優良。
進一步的實驗發現，本發明所提供的吸附劑，其包含的聚丙烯腈活性碳纖維可由Zoltek Companies,Inc.之聚丙烯腈碳纖維布(Panex®30,)經氧化後在含水的二氧化碳氣體中於700~1000℃下經過1~60分鐘，再經過研磨後所形成，亦可由其他廠牌(含或不含嫘縈或瀝青)的聚丙烯腈碳纖維，在相同條件下製成。
經過進一步的實驗發現，於聚丙烯腈活性碳纖維表面附著銀、金、鋁、鉛、鋅、銅或二氧化鈦的活性顆粒將提升本發明之吸附劑減少腸道細菌之能力，進而減少大鼠血清中硫酸吲哚酚濃度。其中以該等活性顆粒的直徑為1nm-500μm其效果較佳。
上述僅為本發明不同較佳實施例之說明，不能作為限定本發明實施之範圍，舉凡未超脫本創作精神所作的簡易變化，仍應屬於本發明意欲保護之範疇。
10‧‧‧聚丙烯腈活性碳纖維

Claims (10)

  1. 一種可降低體內尿毒素的吸附劑，包含有：具有以下特性的聚丙烯腈活性碳纖維：(1)平均直徑為5~30μm；(2)BET比表面積為390m2/g以上；(3)總酸性基大於1.2meq/g或總鹼性基大於1meq/g。
  2. 根據請求項1之可降低體內尿毒素的吸附劑，其中該聚丙烯腈活性碳纖維之總酸性基為大於1.2meq/g~1.7meq/g或總鹼性基為大於1meq/g~1.7meq/g。
  3. 根據請求項1之可降低體內尿毒素的吸附劑，其中該聚丙烯腈活性碳纖維之總酸性基為1.253meq/g~1.7meq/g或總鹼性基為1.26meq/g~1.685meq/g。
  4. 根據請求項1之可降低體內尿毒素的吸附劑，其中該聚丙烯腈活性碳纖維之平均長度為20μm以上。
  5. 根據請求項1之可降低體內尿毒素的吸附劑，其中該聚丙烯腈活性碳纖維係由經氧化的聚丙烯腈碳纖維在含水的二氧化碳氣體中於700~1000℃下經過1~60分鐘所形成。
  6. 根據請求項1之可降低體內尿毒素的吸附劑，其中該聚丙烯腈活性碳纖維係由聚丙烯腈碳纖維布經氧化後在含水的二氧化碳氣體中於700~1000℃下經過1~60分鐘所形成，該聚丙烯腈碳纖維係由90wt%的聚丙烯腈加上10wt%的嫘縈(Rayon)或瀝青(petroleum pitch)所組成。
  7. 根據請求項1之可降低體內尿毒素的吸附劑，其中該聚丙烯腈活性碳纖維之平均直徑為5~10μm。
  8. 根據請求項1之可降低體內尿毒素的吸附劑，其中該聚丙烯腈活性碳纖維之BET比表面積為900~1500m2/g。
  9. 根據請求項1之可降低體內尿毒素的吸附劑，更包含有多數活性顆粒附著於該聚丙烯腈活性碳纖維表面，該活性顆粒之成份為銀、金、鋁、鉛、鋅、銅或二氧化鈦。
  10. 根據請求項9之可降低體內尿毒素的吸附劑，其中該等活性顆粒之粒徑為1nm~500μm。
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