TWI523653B - 使用４－甲基吡唑治療人類個體之基因型特異性方法 - Google Patents

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Description

使用4-甲基吡唑治療人類個體之基因型特異性方法
本申請案主張2009年6月10日申請之美國專利申請案第61/185,884號之權利，該揭示案之全文以引用的方式併入本文中。
文中提供一種包括投與4-甲基吡唑(4-MP)或其生理上可接受鹽至表現醇脫氫酶及醛脫氫酶基因之特異性多態性之遺傳亞群的個體之方法。文中亦提供一種預防或改善乙醇不耐性、降低或改善伴隨乙醇飲用而出現與乙醛累積相關的症狀、或降低由飲用乙醇引起的疾病或失調症的風險之方法，其包括投與4-MP或其生理上可接受鹽至此等亞群之個體。
人類因各種社會、娛樂及醫學目的而飲用乙醇。過多的乙醇飲用會對各種各樣的組織(其包括肝、大腦、骨骼及心肌)造成損害，且係大多數公共健康發病與死亡的重要原因。
許多乙醇之此等作用係由乙醛調節，其係在乙醇代謝期間於兩步途徑中產生，其中乙醇被醇脫氫酶(ADH)氧化成乙醛，進而快速被醛脫氫酶(ALDH)(一種粒線體肝酶)代謝成乙酸(參見圖1)。
ADH及ALDH基因表現之多態性可隨個別差異調節醇氧化能力(Bosron等人，Hepatology 1986,6,502-510)。東亞人群具有編碼經R47H胺基酸取代之ADH酶之醇脫氫酶亞型2(ADH2*2)之等位基因變體(Matsuo等人，Carcinogenesis 2006,27(5),1018-1023；Tamakoshi等人，Alcohol 2003,38,407-410)。該H47 ADH酶係「超活性」，其表現的Vm比編碼「典型的」等位基因(ADH2*1)之較低活性的R47 ADH酶高約40倍(Bosron等人，Hepatology 1986,6,502-510；Yoshida等人，Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1991,40,255-287)。該ADH2*2等位基因係與乙醛的累積有關(Crabb等人，Proc. Nutr. Soc. 2004,63(1),49-63)。
在東亞族群中亦普遍出現編碼經E487K胺基酸取代之ALDH酶的醛脫氫酶亞型2(ALDH2*2)之等位基因變體(Chen等人，Am. J. Hum. Genet. 1999,65(3),795-807)。K487 ALDH酶的活性減少，使其乙醛移除速率比由該「典型」等位基因(ALDH2*1)編碼之較高活性的E487 ALDH2酶降低40%-90%，使得表現等位基因變體的人表現減少或沒有ALDH2活性。
乙醛係與急性症狀(諸如面潮紅、心動過速、呼吸短促、眩暈、噁心、嘔吐及頭痛)相關，並與上消化道癌症、乳癌、肝病、阿茲海默氏症、高血壓及心肌梗塞之長期健康風險增加相關(參見Visap等人，Gut 2004,53,871-876;Yokoyama等人，Jpn. J. Clin. Oncol. 2003,33(3),111-121；Ohsawa等人，J. Hum. Genet. 2003,48,404-409；及其中所引用之參考文獻)。表現ALDH2*2等位基因之人具有減少或沒有ALDH2活性，在飲用少量的乙醇時會表現與酒精相關的敏感性，例如面潮紅、心動過速等(Goedde等人，Hum. Genet. 1992,88,344-346；Xiao等人，J. Clin. Invest. 1995,96,2180-2186)。因此，在減少或沒有ALDH2活性的人中降低乙醛濃度，可能有助於此等人在飲用乙醇時降低其經歷急性之全身性及長期健康之風險。
已知投與4-甲基吡唑(亦稱為甲吡唑(fomepizole)或4-MP)可改善高乙醛濃度的症狀。參見例如WO 2005/085392及日本未經審查專利申請公開案第S57-106620號。然而，越來越多證據顯示4-MP治療並不適用於所有人類基因亞群。與個別基因因子相關的資訊將有助於所尋求使用4-MP之有效治療。
一項態樣中，提供一種在減少或沒有醛脫氫酶亞型2(ALDH2)活性之個體中預防、減少或改善其乙醇不耐性之症狀、或乙醛累積之方法。在某些實施例中，該個體亦為醇脫氫酶亞型2*1(ADH2*1/ADH2*1)之同合子或醇脫氫酶亞型2*1及2*2(ADH2*1/ADH2*2)之雜合子。
在某些態樣中，提供一種在減少或沒有醛脫氫酶亞型2(ALDH2)活性之個體中預防或改善乙醇不耐性之症狀之方法，其包括投與4-MP或4-MP之生理上可接受鹽至該個體。在某些實施例中，該個體亦為醇脫氫酶亞型2*1(ADH2*1/ADH2*1)之同合子或醇脫氫酶亞型2*1及2*2(ADH2*1/ADH2*2)之雜合子。
在某些態樣中，提供一種在減少或沒有醛脫氫酶亞型2(ALDH2)活性之個體中預防、減少或改善與乙醛累積相關的症狀之方法，其包括投與4-MP或4-MP之生理上可接受鹽至該個體。在某些實施例中，該個體亦為醇脫氫酶亞型2*1(ADH2*1/ADH2*1)之同合子或醇脫氫酶亞型2*1及2*2(ADH2*1/ADH2*2)之雜合子。在某些實施例中，該乙醛累積伴隨出現在飲用乙醇時。
個體中乙醇不耐性或乙醛累積之症狀係選自由面潮紅、心跳速率加快、心悸、低血壓、噁心、眩暈、頭痛、嘔吐、腹瀉、胃痛、共濟失調、及意識混亂組成之群。
另一態樣中，提供一種在減少或沒有醛脫氫酶亞型2(ALDH2)之個體中減少由飲用乙醇引起的疾病或失調症之可能性或風險之方法。在某些實施例中，該個體亦為醇脫氫酶亞型2*1(ADH2*1/ADH2*1)之同合子或醇脫氫酶亞型2*1及2*2(ADH2*1/ADH2*2)之雜合子。與乙醇飲用相關之病症或疾病包括例如(但不限於)宿醉、酒精性胃炎、酒精引起的肝損傷、上呼吸消化道癌症、消化道癌、乳癌、遲發型阿茲海默氏症、高血壓、心肌梗塞、帕金森氏症、肌萎縮性側索硬化症、及腦缺血。在較佳實施例中，與飲用乙醇相關之疾病包括上呼吸消化道癌症、消化道癌、乳癌、遲發型阿茲海默氏症、高血壓、心肌梗塞、帕金森氏症、肌萎縮性側索硬化症、及腦缺血。
在某些實施例中，提供一種用於在個體中減少由乙醇飲用引起的疾病或失調症之可能性或風險之方法，其包括對需要該治療之個體投與能提高該個體中乙醛分解代謝之有效量之4-MP或4-MP之生理上可接受鹽，藉此減少該個體中因暴露至乙醛而引起疾病或失調症之可能性或風險。在某些實施例中，該乙醛係飲用乙醇之產物。
在某些實施例中，所提供之方法包括對該個體每公斤個體身體質量投與約0.1 mg至約5 mg 4-MP或等效質量的呈生理上可接受鹽形式的4-MP。在某些實施例中，所提供之方法包括對該個體每公斤個體身體質量投與約0.1 mg至約4 mg 4-MP或等效質量的呈生理上可接受鹽形式的4-MP。在某些實施例中，所提供之方法包括對該個體每公斤個體身體質量投與約1 mg至約4 mg 4-MP或等效質量的呈生理上可接受鹽形式的4-MP。
在某些實施例中，所提供之方法包括對該個體每公斤個體身體質量投與約0.1 mg至約5 mg、約0.1 mg至約4.5 mg、約0.1 mg至約4 mg、約0.1 mg至約3.5 mg、約0.1 mg至約3 mg、約0.1 mg至約2.5 mg、約0.1 mg至約2 mg、約0.1 mg至約1.5 mg、約0.1 mg至約1 mg、約0.1 mg至約0.5 mg、約1 mg至約4.5 mg、約1 mg至約4 mg、約1 mg至約3.5 mg、約1 mg至約3 mg、約1 mg至約2.5 mg、約1 mg至約2 mg、約1 mg至約1.5 mg、約0.1 mg至約3 mg、約0.5 mg至約2 mg、或約2 mg至約4 mg的4-MP、或等效質量的呈生理上可接受鹽形式之4-MP。
在某些實施例中，所提供之方法包括對該個體每公斤個體身體質量投與約0.1 mg、約0.5 mg、約1 mg、約1.5 mg、約2 mg、約2.5 mg、約3 mg、約3.5 mg、約4 mg、約4.5 mg、或約5 mg 4-MP，或等效質量的呈生理上可接受鹽形式之4-MP。
在某些實施例中，4-MP係經口投與。
在某些實施例中，4-MP係在該個體飲用乙醇之前經口投與。
在某些實施例中，4-MP係在該個體飲用乙醇之前約兩小時至約十五分鐘經口投與。
在其他實施例中，4-MP係在該個體飲用乙醇的同時或在該個體已經飲用乙醇之後經口投與。
在某些實施例中，該個體之乙醇排除速率比未投與4-MP之個體之乙醇排除速率減少之百分比不超過約10%。
在某些實施例中，該方法包括投與有效量的4-MP，使其乙醛累積量比未投與4-MP之個體減少約25%至約60%。
在某些實施例中，該方法包括投與減少或抑制個體中醇脫氫酶之乙醇氧化活性有效量之4-MP或4-MP之生理上可接受鹽。
在某些實施例中，係投與有效量的4-MP之鹽酸鹽。
在某些實施例中，在投與4-MP之前確定個體之ALDH2及ADH2基因型。
在另一態樣中，所提供之組合物包括4-MP或其生理上可接受鹽，及適用於口服投與個體之生理上可接受賦形劑。
在某些實施例中，該組合物可用於在減少或沒有ALDH2活性之個體中預防、減少或改善乙醇不耐性之症狀，或伴隨乙醇飲用而出現與乙醛累積相關之症狀。在某些實施例中，該組合物可用於在減少或沒有ALDH2活性之個體中減少由飲用乙醇引起的疾病或失調症之風險。
在另一態樣中，提供一種以4-MP或視需要選用其醫藥上可接受鹽於製造藥劑上之用途，用於在減少或沒有ALDH2活性之個體中預防、減少或改善乙醇不耐性之症狀，或伴隨乙醇飲用而出現與乙醛累積相關之症狀。
在又另一態樣中，提供一種以4-MP或視需要選用其醫藥上可接受鹽於製造藥劑上之用途，用於在減少或沒有ALDH2活性之個體中減少由飲用乙醇引起的疾病或失調症之風險。
術語
一般而言，文中所用之系統命名法及文中所述之醫藥化學、生物化學及藥理學中的實驗室程序係眾所周知且通常用於技藝中。除非另外指出，否則文中所用的所有技術及科學術語具有與本揭示案所屬之一般技術者通常所瞭解之相同的意義。若文中所用之一個術語存在多個定義，除非另外指出，否則此部份中者優先。
如文中所用，「約」係指+/-10%的範圍。舉例而言，「約4 mg 4-MP」意指3.6 mg至4.4 mg 4-MP的範圍。
術語「個體」係指動物，諸如哺乳動物，其包括(但不限於)靈長類(例如人類)、猴、牛、羊、山羊、馬、犬、貓、兔、豬、鹿、熊、大鼠、小鼠及類似動物。在較佳實施例中，個體係人類。
術語「治療」如文中所用，係指一種減緩或消除失調症及/或其伴隨症狀之方法。
術語「預防」在某些實施例中係指一種防止個體患有失調症及/或其伴隨症狀之方法。在某些實施例中，術語「預防」係指減少個體患有失調症及/或其伴隨症狀的可能性或風險之方法。
術語「生理上可接受鹽」如文中所用，係指本發明化合物之相對非毒性、無機及有機酸加成鹽。
如文中所用片語「伴隨乙醇飲用而出現與乙醛累積相關之症狀」，係指減少或沒有醛脫氫酶亞型2(ALDH2)活性之個體在飲用乙醇時所經歷之任何症狀。症狀包括(但不限於)面潮紅、心跳速率加快、心悸、低血壓、噁心、眩暈、頭痛、嘔吐、腹瀉、胃痛、共濟失調、或意識混亂。
片語「減少或沒有醛脫氫酶亞型2(ALDH2)活性之個體」係指該個體為如Goedde等人，Hum. Genet. 1992,88,344-346，及Xiao等人，J. Clin. Invest. 1995,96,2180-2186中所述之ALDH2基因之ALDH2*2等位基因變體的同合子或雜合子載體之個體，該等文獻已以引用的方式併入本文中，或該個體為表現任何ALDH2酶變體之個體，其在根據Xiao等人，J. Clin. Invest. 1995,96,2180-2186中所述之醛脫氫酶活性分析中測定的活性低於表現正常ALDH2酶之個體中的活性。
片語「個體為醇脫氫酶亞型2*1(ADH2*1/ADH2*1)之同合子或醇脫氫酶亞型2*1及2*2(ADH2*1/ADH2*2)之雜合子」係指該個體為「典型」ADH2*1等位基因之同合子或雜合子載體。
如文中所用，「乙醇不耐性」係指一種讓個體經歷伴隨乙醇飲用所出現與乙醛累積相關的症狀之狀態。
如文中所用，「乙醇消除速率」係指個體攝入乙醇後，個體血流中乙醇濃度隨著時間之減少。一般而言，乙醇消除速率可採用毫莫耳乙醇/公斤個體身體質量/小時之形式表述。血液取樣之技術及血液中乙醇濃度之分析係熟悉此項技術者所熟知。參見Inoue等人Alcoholism：Clinical and Experimental Research 1984，8，319-322，該案之全文以引用的方式併入本文中。「乙醇消除速率之變化百分比」可根據以下計算：
其中EtOH代表乙醇，及小於100的乙醇消除之百分比變化之數字係EtOH消除百分比變化之減少程度。亦可(例如)基於運算法則利用個體所飲用的乙醇量、個體身體質量、及自飲用乙醇開始的歷經時間計算血液乙醇濃度，或在另一實例中，可分析個體的呼吸，等等，依熟悉此項技術者習知之方法外插推算血液乙醇濃度。
如文中所用，「乙醛累積」係指在已飲用乙醇之個體中產生的乙醛。用於血液取樣之技術及血液中乙醛濃度之分析法係熟悉此項技術者所熟知。參見例如Inoue等人，Alcoholism：Clinical and Experimental Research 1984,8,319-322。亦參見Stowell，Clin. Chim. Acta. 1979,98,201-5，McCarver-May等人，Journal of Analytical Toxicology 1997,21,134-141，及Nagy等人，Rapid Communications in Mass Spectrometry 2004,18,2473-2478，該等案件之全文以引用的方式併入本文中。乙醛累積之最大濃度一般出現在減少或沒有ALDH2活性之個體飲用乙醇之後十五分鐘至一小時。當文中使用「乙醛累積之百分比變化」時，此應瞭解意指在減少或沒有ALDH2活性之個體中乙醛最大濃度的平均變化，其可根據以下計算：
其中，小於100之乙醛累積之變化百分比之數字係乙醛累積之變化百分比之減少程度。血液乙醛濃度亦可自個體呼吸之分析中或自熟悉此項技術者所知曉的其他參數(諸如心率或面潮紅及類似參數)中可測量的生理學變化外插推算。
如文中所定義，當特別指出4-MP之質量時，例如「2 mg 4-MP」之量意指呈游離鹼形式之4-MP之等效質量。因此，例如，若欲以本文所揭示之方法投與呈指定鹽形式之2 mg 4-MP，則熟悉此項技術者可使用4-MP之鹽形式的分子質量及4-MP之游離鹼形式的分子質量進行必要換算，以決定獲得呈游離鹼形式之2 mg 4-MP的等效質量所需之4-MP鹽形式之實際質量。作為另一實例，若欲以本文所揭示之方法投與呈游離鹼形式之2 mg 4-MP，則不需要任何換算。
文中所用術語「有效量」係指當接觸時，或另一實例當投與個體時，4-MP或其生理上可接受鹽例如對醇脫氫酶足以產生所需或有利作用之量。在某些實施例中，「有效量」係例如預防、減少或改善個體乙醇飲用伴隨之乙醛累積相關之症狀，或減少個體由乙醇飲用引起疾病或失調症之可能性或風險之量。
文中所用術語「症狀」可與「徵兆」交換使用。因此，如文中所用，「症狀」係指可在罹患特定疾病或失調症之個體中檢測到或不需要該個體之言語信息而可由該個體以外的人檢測到指示特別疾病或失調症之生理狀況(例如Longman Dictionary of Contemporary English 1995.第三版)。
文中所用術語「AUC」係指投與4-MP至個體之後，血清乙醛濃度對時間圖的曲線下方面積。在某些實施例中，AUC限制在0至8小時內(AUC0-8H)。
文中所用術語「平均AUC」係指係指投與4-MP至抽樣人群個體之後，血清乙醛濃度平均值對時間圖的曲線下方面積。在某些實施例中，平均AUC限制在0至8小時內(平均AUC0-8H)。
文中所用術語「Cmax」係指投與4-MP至個體之後的最大血清乙醛濃度。
文中所用術語「平均Cmax」係指投與4-MP至個體之後的平均最大血清乙醛濃度。
如文中所用術語「P-值」係指獲得某一結果之可能性。P-值越低，可能性越小，且因此該結果之統計顯著性更高。在某些實施例中，0.05的P-值等於獲得某一結果之機率為5%。
如文中所用術語「SE」係指抽樣人群之平均標準誤差。在某些實施例中，SE係指自抽樣人群中所測得的抽樣數據所計算之標準差之估算值。
本發明提供一種適用於減少或改善個體中伴隨乙醇飲用而出現與乙醛累積相關之有害生理症狀之嚴重度或預防個體中伴隨乙醇飲用而出現與乙醛累積相關之有害生理症狀之方法，其中該個體係表現醇脫氫酶及醛脫氫酶基因之特異性多態性的遺傳亞群之一員。
如下所述，所提供之方法包括投與4-MP或4-MP之生理上可接受鹽。在無意受任何特定理論或機制限制下，據信4-MP具有抑制醇脫氫酶(ADH)之作用，以減少因飲用乙醇所引起的乙醛產生之累積。在無意受任何特定理論或機制限制下，亦據信以下所確定的不耐醇性人類個體之某些遺傳亞群將更加可能藉由文中所述方法獲益，而其他如以下所確定的不耐醇性人類個體之其他遺傳亞群則較不可能藉由文中所述方法獲益。
預防或改善表現ALDH2及ADH2基因之特異性多態性的人類個體之遺傳亞群中乙醇不耐性之症狀或乙醛累積之方法
在一項態樣中，提供一種在減少或沒有醛脫氫酶亞型2(ALDH2)活性之個體中預防、減少或改善乙醇不耐性之症狀或乙醛累積之方法。在某些實施例中，該個體亦為醇脫氫酶亞型2*1(ADH2*1/ADH2*1)之同合子或醇脫氫酶亞型2*1及2*2(ADH2*1/ADH2*2)之雜合子。
在某些實施例中，該方法包括投與4-甲基吡唑(4-MP)至該個體。
4-甲基吡唑(4-MP，亦稱為甲吡唑)係購自化學品供應商，例如Sigma Aldrich(St. Louis，MO)，及亦很容易依醫藥級之商業用量合成。
在某些實施例中，該個體之ALDH2及ADH2基因型係在投與4-MP之前測定。
在某些實施例中，該方法包括每公斤個體身體質量投與約1 mg至約4 mg 4-MP至該個體。
在某些實施例中，用於該方法中之化合物係4-MP之游離鹼。在其他實施例中，4-MP之生理上可接受鹽可用於該方法中。在某些實施例中，4-MP鹽酸鹽可用於文中所述方法中。
4-MP可單獨投與或與其他物質或活性劑組合一起投與。在某些實施例中，如以下所述係投與包含4-MP及其他成份之組合物。
4-MP可根據熟悉此項技術者所知曉的任何技術投與。在某些實施例中，4-MP可經皮輸送。在較佳實施例中，該個體可自行投與4-MP給其本身。在較佳實施例中，4-MP可經口投與。當口服投與時，4-MP可呈固體形式，例如呈粉末、錠劑、膠囊及類似形式，或呈液體形式。
在某些實施例中，4-MP之投與量可在約0.1 mg/kg至約5 mg/kg之間。在某些實施例中，4-MP之投與量可在約0.1 mg/kg至約4 mg/kg之間。在某些實施例中，4-MP之投與量可在約1 mg/kg至約5 mg/kg之間。在某些實施例中，4-MP之投與量可在約1 mg/kg至約4 mg/kg之間。如熟悉此項技術者所瞭解，4-MP之投與量如文中所述係基於該個體之身體質量(以公斤表示)決定。在某些實施例中，對減少或沒有醛ALDH2活性之個體投與約0.1 mg/kg、約0.5 mg/kg、約1.5 mg/kg、約2 mg/kg、約2.5 mg/kg、約3 mg/kg、約3.5 mg/kg、約4 mg/kg、約4.5 mg/kg、或約5 mg/kg的4-MP。在某些實施例中，4-MP之投與量係在0.1 mg/kg至3 mg/kg的範圍內，在0.5 mg/kg至2 mg/kg的範圍內，或在2 mg/kg至4 mg/kg的範圍內。
在某些實施例中，4-MP或其生理上可接受鹽之投與量可有效減少或抑制該個體中醇脫氫酶之乙醇氧化活性。
在某些實施例中，4-MP可在個體飲用乙醇之前投與。在某些實施例中，4-MP可在個體飲用乙醇之前約一分鐘、約十五分鐘或約一小時投與。在某些實施例中，4-MP可在該個體飲用乙醇之前兩小時至約十五分鐘投與。
在某些實施例中，可在飲用乙醇時同時投與4-MP。在某些實施例中，4-MP可在飲用乙醇之前或之後立即投與。在某些實施例中，4-MP可在該個體已飲用乙醇之後投與。
在不同時降低乙醇消除速率下，使減少或沒有ALDH2活性之個體的血液中乙醛最高濃度最小化係特別有利，從而避免該個體在相當長時間下受到乙醇影響。在文中所預期的4-MP之某些劑量下，換言之，在約0.1 mg/kg至約4 mg/kg之間，乙醇消除速率之減少百分比可忽略或如下所論述受到最低限度之影響。
在某些實施例中，提供一種包括投與4-MP之方法，其中消除乙醇之減少百分比係在約0%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%或約6%至不大於約10%之範圍內。例如，若個體未經4-MP處理，則具有2.50 mmol/kg/hr的乙醇消除速率，及當用4-MP處理時具有2.30 mmol/kg/hr的乙醇消除速率，則消除乙醇之減少百分比係8%。
在某些實施例中，所提供的方法可使個體乙醇消除速率之減少百分比在無減少或乙醇消除速率減少1-2%至個體的乙醇消除速率減少小於約7%、約8%、約9%、或約10%的範圍內。在某些實施例中，所提供的方法可造成乙醇消除速率減少約5%至約10%。在某些實施例中，相較於未經4-MP處理之個體的乙醇消除速率而言，個體中乙醇消除速率之減少百分比不超過約10%。
本方法所預期之4-MP劑量中，可在減少ALDH2活性之個體中降低最高血液乙醛濃度之減少百分比。
在某些實施例中，所提供之方法相較於未投與4-MP至該個體時而言，可使減少或沒有ALDH2活性之個體中的乙醛累積減少約50%至約60%。在某些實施例中，最高乙醛累積可有效地消除或減少約95%、90%、85%、80%、75%、70%、65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%或約5%。
在某些實施例中，所提供之方法可預防或改善個體中選自由面潮紅、心跳速率加快、心悸、低血壓、噁心、眩暈、頭痛、嘔吐、腹瀉、胃痛、共濟失調、及意識混亂組成之群的乙醇不耐性之症狀或乙醛累積。
在表現ALDH2及ADH2基因之特異性多態性的人類個體之遺傳亞群中減少個體由飲用乙醇所引起的疾病或失調症之可能性或風險之方法
在另一態樣中，提供一種在減少或沒有醛脫氫酶亞型2(ALDH2)活性之個體中減少由飲用乙醇而引起的疾病或失調症的可能性或風險之方法。在某些實施例中，該個體亦為醇脫氫酶亞型2*1(ADH2*1/ADH2*1)之同合子或醇脫氫酶亞型2*1及2*2(ADH2*1/ADH2*2)之雜合子。
在某些實施例中，用於該方法中之化合物係4-MP之游離鹼。在其他實施例中，可於該方法中使用4-MP之生理上可接受鹽。在某些實施例中，可於文中所述之方法中使用4-MP鹽酸鹽。
在某些實施例中，該方法包括對該個體每公斤個體身體質量投與約1 mg至約4 mg 4-MP。
在某些實施例中，在投與4-MP之前測定該個體之ALDH2及ADH2基因型。
在某些實施例中，該方法可有效地增加該個體中乙醛之分解代謝，藉此減少由該個體中所暴露的乙醛所引起的疾病或失調症之可能性或風險。
在某些實施例中，乙醛係個體飲用乙醇之產物。
在某些實施例中，該疾病或失調症包括上呼吸消化道癌症、消化道癌或乳癌。在另一項實施例中，該上呼吸消化道癌症包括食道癌、口咽癌、下咽癌、喉癌、頭或頸部癌。在另一實施例中，該消化道癌症包括胃癌或結腸癌。
在某些實施例中，該疾病或失調症包括遲發型阿茲海默氏症、高血壓、心肌梗塞、帕金森氏症、肌萎縮性側索硬化症、及腦缺血。
實例
在表現ALDH2及ADH2基因之特異性多態性的人類個體之遺傳亞群中減少乙醛濃度
該實例證實4-MP能夠在表現ALDH2及ADH2基因之特異性多態性的人類個體之遺傳亞群中減少伴隨乙醇飲用而出現之乙醛累積。
方法
在具有天生變異乙醇代謝同時伴隨暴露乙醇之症狀的個體中進行緩解乙醛相關的毒性之4-MP的盲法、以個體自身為對照組、單一劑量、劑量遞增研究。
在試驗族群中選出21至50歲已知會在飲用乙醇之後出現面潮紅、心悸、及/或噁心病史而具有乙醇不耐性並在皮膚乙醇斑貼試驗中表現陽性結果之三十二(n=32)位日本血統健康人類個體。
隨機選出二十四位個體(n=24)並口服投與1 mg/kg、3 mg/kg、或5 mg/kg的4-MP，30分鐘之後投與口服劑量20%乙醇(5 mg/kg)。劑量設計顯示於表1中。
使用相同的設計，其中4-MP係用安慰劑替代，以二十四位隨機選出的每位個體充當自己的對照。
隨後使隨機選出的二十四位個體在飲用乙醇之後所選定的時間點接受血液抽樣，及分析抽樣血液之乙醛濃度。
分析乙醛時，血液樣品之製法係使用內標物(乙醛-d4)稀釋，於鹽酸中使用二硝基苯基肼使乙醛衍化，進行液體-液體分溶及溶劑交換。該衍化法形成乙醛-二硝基苯基肼(DNPH)衍生物，其大幅提高了分子沸點，及因此相較於乙醛本身而言，提高其相對穩定性(Nagy等人，Rapid Communications in Mass Spectrometry 2004,18,2473-2478)。使用Jones層析法(Grace-Vydac)，將50 mm×2.1 mm，3 μm管柱保持在設定為28℃的烘箱中，分離所衍化的分析物。在由30:70乙腈：水相對於含0.1%甲酸之90:10乙腈：水組成之梯度中使用這兩種移動相。於裝備有質譜儀之高性能液相層析(HPLC/MS/MS)上檢測所衍化的分析物。使用線性回歸曲線擬合經1/x加權之雜質標準物(其係由乙醛於水中之稀釋液製備)進行定量。注入2 μL樣品及標準物。
隨後在印第安那大學(Indiana University)之酒精研究中心，使用(i)基因組DNA單離法及(ii) TaqMan分析法檢測等位基因，判別所有三十二位個體之ALDH2及ADH2基因型。
i.　基因組DNA單離法：首先針對單離PCR品質基因組DNA使用「HotSHOT」方法單離DNA(Truett等人，Biotechniques 2000,29(1),52，54)。簡言之，將點在濾紙上之血液(3 mm圓圈)置於96-孔板之孔中，並用75 μL 25 mM NaOH/0.3 mM EDTA溶液混合並加熱至95℃ 40分鐘，繼而用75 μL 40 mM Tris-HCl(pH 5)溶液中和。每次PCR使用1-5微升。
ii.　等位基因鑑別之TagMan分析法：該等位基因鑑別分析係使用多元(每個反應使用一對以上之引物/探針)、終點(在PCR製程結束時收集數據)分析法。各分析混合物包含兩種不同TaqMan探針(Applied BioSystems,Foster City,CA)，標記VIC或FAM螢光報告染料，其優先結合等位基因中之一。各樣品之基因型係由報告染料之螢光程度測定，且簇集在一個含有相同基因型之其他樣品之圖上。各反應包含5 μL的2XTaqMan Universal PCR Mastermix，No AmpErase UNG，3.75 μL的水，0.25 μL的40X分析混合物，及1 μL的DNA樣品。各96-孔板包括八個或十一個對照：兩個無模板對照、兩個或三個雜合子樣品、及兩個或三個各同合子樣品。在MJ Research PTC-200溫度循環器中進行熱循環。隨後在ABI PRISM 7300序列檢測系統(SDS)儀器中分析PCR產物。SDS軟體1.3.1將原始數據轉換成純染料組分，並在等位基因X對等位基因Y(例如ADH2*1對ADH2*2)之散點圖上繪製等位基因鑑別的結果；各基因型呈聚集點出現在該圖上。
基於上述ALDH2及ADH2基因型鑑別，發現個體可分為七個基因型組(A、B、C、D、E、F及G組)：
A組：醛脫氫酶亞型2*1及2*2(ALDH2*1/ALDH2*2)之雜合子，及醇脫氫酶亞型2*1(ADH2*1/ADH2*1)之同合子；此組中有兩位個體(n=2)；
B組：醛脫氫酶亞型2*2(ALDH2*2/ALDH2*2)之同合子，及醇脫氫酶亞型2*1(ADH2*1/ADH2*1)之同合子；此組中有一位個體(n=1)；
C組：醛脫氫酶亞型2*1(ALDH2*1/ALDH2*1)之同合子，及醇脫氫酶亞型2*1及2*2(ADH2*1/ADH2*2)之雜合子；此組中有四位個體(n=4)；
D組：醛脫氫酶亞型2*1及2*2(ALDH2*1/ALDH2*2)之雜合子，及醇脫氫酶亞型2*1及2*2(ADH2*1/ADH2*2)之雜合子；此組中有六位個體(n=6)；
E組：醛脫氫酶亞型2*1(ALDH2*1/ALDH2*1)之同合子，及醇脫氫酶亞型2*2(ADH2*2/ADH2*2)之同合子；此組中有五位個體(n=5)；
F組：醛脫氫酶亞型2*1及2*2(ALDH2*1/ALDH2*2)之雜合子，及醇脫氫酶亞型2*2(ADH2*2/ADH2*2)之同合子；此組中有十三位個體(n=13)；及
G組：醛脫氫酶亞型2*2(ALDH2*2/ALDH2*2)之同合子，及醇脫氫酶亞型2*2(ADH2*2/ADH2*2)之同合子；此組中有一位個體(n=1)。
表2出示各三十二位個體之ADLH2及ADH2基因型。
與自來自上述各七組個體之血液樣品所測量的乙醛濃度有關的數據作為基因型之函數進行比較。
結果
A及D組
圖2表示繼投與1 mg/kg 4-MP的劑量之後，在減少ALDH2活性之六位個體(n=6)(其亦為ADH2*1/ADH2*1同合子或ADH2*1/ADH2*2雜合子(A組及D組))中所測量的平均血清乙醛濃度圖，並與安慰劑組比較。
表3表示自圖2中所示之數據使用熟悉此項技術者所知曉之標準數學模型計算所得之藥物動力學參數「平均Cmax」及「平均AUC0-8H」。P-值及標準誤差係自該數據之統計分析測定，亦示於表3中。
圖2出示繼投與1 mg/kg 4-MP之後，可以在減少ALDH2活性之個體(其亦為ADH2*1/ADH2*1同合子或ADH2*1/ADH2*2雜合子)血液中減少因飲用乙醇而達到之最高平均乙醛濃度。
表3證實，在減少ALDH2活性之個體(其亦為ADH2*1/ADH2*1同合子或ADH2*1/ADH2*2雜合子)中，在投與1 mg/kg 4-MP之後，其因飲用乙醇而達到之血液中乙醛濃度之平均Cmax及平均AUC0-8H比彼等不使用4-MP之個體在飲用乙醇後所達到的血液中乙醛濃度之平均Cmax及平均AUC0-8H明顯減少。例如，根據表3，相對於安慰劑，平均Cmax係自64.7±8.4 μg/mg減少至41.3±5.2 μg/mg，及平均AUC0-8H係自186±14.8 μg*hr/mL減少至162±18.7μg*hr/mL。平均Cmax之減少代表減少約36%。
此等結果證實1 mg/kg 4-MP可在減少ALDH2活性之個體之某些遺傳亞群中(例如彼等亦為ADH2*1/ADH2*1同合子或ADH2*1/ADH2*2雜合子之個體)有效減少伴隨乙醇飲用而出現之乙醛累積。
F及G組
圖3表示在減少或沒有ALDH2活性之六位個體(n=6)(其亦為ADH2*2/ADH2*2同合子)(F組及G組)中，繼投與1 mg/kg 4-MP之劑量之後，所測得平均血清乙醛濃度圖，並與安慰劑組比較。
表4表示自圖3中所示之數據使用熟悉此項技術者所知曉之標準數學模型計算所得之藥物動力學參數「平均Cmax」及「平均AUC0-8H」。P-值及標準誤差係自該數據之統計分析測定及亦示於表4中。
圖3證實在減少或沒有ALDH2活性之個體(其亦為ADH2*2/ADH2*2同合子)中，繼投與1 mg/kg 4-MP之後，因飲用乙醇而達到之血液中最大平均乙醛濃度並未減少。
表4證實，在減少或沒有ALDH2活性之個體(其亦為ADH2*2/ADH2*2同合子)中，繼投與1 mg/kg 4-MP之後，因飲用乙醇而達到之血液中乙醛濃度之平均Cmax及平均AUC0-8H並未比彼等未使用4-MP的個體在飲用乙醇後之平均Cmax及平均AUC0-8H明顯減少。
此等結果證實，減少或沒有ALDH2活性之個體之某些遺傳亞群，例如彼等亦為ADH2*2/ADH2*2同合子之個體，較不易因投與某劑量的4-MP(例如1 mg/kg 4-MP)而受益。此結果顯示，在不耐醇性人類個體中投與4-MP會出現不同反應。
A、B、D、F及G組
圖4表示，在減少或沒有ALDH2活性(A、B、D、F及G組)之二十三位個體(n=23)中，繼投與1 mg/kg、3 mg/kg或5 mg/kg 4-MP後之平均乙醛濃度圖，並與安慰劑組比較。
表5表示自圖4中所示之數據使用熟悉此項技術者所知之標準數學模型計算所得之藥物動力學參數「平均Cmax」及「平均AUC0-8H」。P-值及標準誤差係自該數據之統計分析測定及亦示於表5中。
圖4證實在所有減少或沒有ALDH2活性之個體中，繼投與1 mg/kg、3 mg/kg或5 mg/kg 4-MP之後，因飲用乙醇而達到之血液中最大平均乙醛濃度並未減少。
表5證實，在所有減少或沒有ALDH2活性之個體中，繼投與1 mg/kg、3 mg/kg或5 mg/kg 4-MP之後，因飲用乙醇而達到之血液中乙醛濃度之平均Cmax及平均AUC0-8H並未比彼等不使用4-MP的個體在飲用乙醇後之平均Cmax及平均AUC0-8H明顯減少。
此等結果顯示，在減少或沒有ALDH2活性之個體之某些遺傳亞群(例如彼等亦為ADH2*2/ADH2*2同合子之個體)中，較不易於因投與1-5 mg/kg範圍內劑量的4-MP而受益。
結合所有上述研究顯示，在不耐醇性人類個體中投與4-MP會出現不同反應：不耐醇性人類個體之某些遺傳亞群(例如亦為ADH2*1/ADH2*1同合子或ADH2*1/ADH2*2雜合子之減少ALDH2活性之個體)比不耐醇性人類個體之其他亞群(例如亦為ADH2*2/ADH2*2同合子之減少ALDH2活性之個體)較容易因投與1-5 mg/kg範圍內之4-MP而受益。
示範性投與4-MP至人類個體
以下實例闡述投與4-MP至人類個體之實例。
將呈液體形式之4-MP游離鹼與橙汁混合，製備0.5%(w/v)4-MP溶液。該4-MP可儲存於附有相關的施配杯之容器中，該杯上針對待投與4-MP之不同身體質量的人標記不同溶液用量。針對身體質量約75 kg之減少或沒有ALDH2活性且將飲用乙醇的人，將約60毫升的4-MP倒入施配杯中，並讓減少或沒有ALDH2之人在飲用酒精之前數分鐘或數小時自該杯飲用4-MP溶液。
雖然前述本發明已以某些詳盡方式藉由闡釋及實例針對明確瞭解之目的闡述，但應瞭解熟悉此項技術者應明瞭可進行某些變化及改變。因此，闡述及實例不應被視為限制本發明之範疇，其僅受限於隨附申請專利範圍。
如個別公開案或專利申請案經特別及分別指出係以引用的方式併入本文中，此說明書中所引用之所有公開案及專利申請案係以引用的方式併入本文中。
圖1係乙醇之代謝。
圖2係對減少ALDH2活性之個體(其亦為ADH2*1/ADH2*1同合子或ADH2*1/ADH2*2雜合子)投與1 mg/kg 4-MP(實心圓點)的劑量之後，與安慰劑(空心圓點)比較其所測量的平均血清乙醛濃度之圖形。
圖3係對減少或沒有ALDH2活性之個體(其亦為ADH2*2/ADH2*2同合子)投與1 mg/kg 4-MP(實心圓點)的劑量之後，與安慰劑(空心圓點)比較其所測量的平均血清乙醛濃度之圖形。
圖4係對所有減少或沒有ALDH2活性之個體投與4-MP(實心圓點)的劑量之後，與安慰劑(空心圓點)比較其平均血清乙醛濃度之圖形。
(無元件符號說明)

Claims (22)

  1. 一種4-甲基吡唑(4-MP)之用途，其係用於製備在個體中預防或改善乙醇不耐性症狀之藥劑，其中該4-MP之劑量為每公斤個體身體質量約0.5毫克至約2毫克的4-甲基吡唑(4-MP)，及其中藉由基因型鑑別，該個體係醇脫氫酶亞型2*1(ADH2*1/ADH2*1)之同合子或醇脫氫酶亞型2*1及2*2(ADH2*1/ADH2*2)之雜合子，且其中該個體具下述基因型：i)ADH2*1/ADH2*1及ALDH2*1/ALDH2*2；ii)ADH2*1/ADH2*2及ALDH2*1/ALDH2*2；或iii)ADH2*1/ADH2*2及ALDH2*1/ALDH2*1。
  2. 如請求項1之用途，其中該乙醇不耐性之症狀係選自由面潮紅、心跳速率加快、心悸、低血壓、噁心、眩暈、頭痛、嘔吐、腹瀉、胃痛、共濟失調、及意識混亂組成之群。
  3. 如請求項1之用途，其中4-MP係呈游離鹼形式。
  4. 如請求項1之用途，其中4-MP係呈生理上可接受鹽形式。
  5. 如請求項1之用途，其中該藥劑係用於在該個體飲用(consumes)乙醇之前經口投與。
  6. 如請求項5之用途，其中該藥劑係用於在該個體飲用乙醇之前約一小時至約十五分鐘經口投與。
  7. 如請求項1之用途，其中該藥劑係用於在該個體飲用乙醇的同時或在該個體已經飲用乙醇之後經口投與。
  8. 一種4-甲基吡唑(4-MP)之用途，其係用於製備在個體中預防或降低乙醇飲用伴隨之乙醛累積相關症狀之藥劑，其中該4-MP之量係界於0.5及2.0mg/kg之間且可使乙醛累積量比未投與4-MP之個體減少約50%至約60%，及其中藉由基因型鑑別，該個體係醇脫氫酶亞型2*1(ADH2*1/ADH2*1)之同合子或醇脫氫酶亞型2*1及2*2(ADH2*1/ADH2*2)之雜合子，且其中該個體具下述基因型：i)ADH2*1/ADH2*1及ALDH2*1/ALDH2*2；ii)ADH2*1/ADH2*2及ALDH2*1/ALDH2*2；或iii)ADH2*1/ADH2*2及ALDH2*1/ALDH2*1。
  9. 如請求項1或8之用途，其中該個體乙醇消除速率相較於未投與4-MP之個體乙醇消除速率之減少百分比不超過約10%。
  10. 一種4-甲基吡唑(4-MP)或4-MP之生理上可接受鹽之用途，其係用於製備在個體中改善乙醇飲用伴隨之乙醛累積症狀之藥劑，其中該4-MP或4-MP之生理上可接受鹽之量係界於0.5及2.0mg/kg之間且可減少或抑制個體中醇脫氫酶之乙醇氧化活性，及其中藉由基因型鑑別，該個體係醇脫氫酶亞型2*1(ADH2*1/ADH2*1)之同合子或醇脫氫酶亞型2*1及2*2(ADH2*1/ADH2*2)之雜合子，且其中該個體具下述基因型：i)ADH2*1/ADH2*1及ALDH2*1/ALDH2*2；ii)ADH2*1/ADH2*2及ALDH2*1/ALDH2*2；或 iii)ADH2*1/ADH2*2及ALDH2*1/ALDH2*1。
  11. 如請求項8或10之用途，其中該乙醛累積之症狀係選自由面潮紅、心跳速率加快、心悸、低血壓、噁心、眩暈、頭痛、嘔吐、腹瀉、胃痛、共濟失調、及意識混亂組成之群。
  12. 一種4-甲基吡唑(4-MP)或4-MP之生理上可接受鹽之用途，其係用於製備在個體中減少該個體因飲用乙醇引起疾病或失調症風險之藥劑，其中該4-MP或4-MP之生理上可接受鹽之量係界於0.5及2.0mg/kg之間且可提高乙醛在個體中分解代謝，其中該乙醛係該個體飲用乙醇之產物，且其中提高乙醛分解代謝可降低該個體由飲用乙醇引起疾病或失調症之風險，及其中藉由基因型鑑別，該個體係醇脫氫酶亞型2*1(ADH2*1/ADH2*1)之同合子或醇脫氫酶亞型2*1及2*2(ADH2*1/ADH2*2)之雜合子，且其中該個體具下述基因型：i)ADH2*1/ADH2*1及ALDH2*1/ALDH2*2；ii)ADH2*1/ADH2*2及ALDH2*1/ALDH2*2；或iii)ADH2*1/ADH2*2及ALDH2*1/ALDH2*1。
  13. 如請求項1、8、10及12中任一項之用途，其中該個體係人類。
  14. 如請求項12之用途，其中該疾病或失調症包含上呼吸消化道癌、消化道癌或乳癌。
  15. 如請求項14之用途，其中該上呼吸消化道癌包含食道癌、口咽癌、下咽癌、喉癌、頭或頸癌。
  16. 如請求項14之用途，其中該消化道癌包含胃癌或結腸癌。
  17. 如請求項10或12之用途，其中投與有效量之4-MP之鹽酸鹽。
  18. 如請求項8、10及12中任一項之用途，其中該藥物包含每公斤個體身體質量約1毫克的4-MP。
  19. 一種用於在個體中預防或改善乙醇不耐性症狀之組合物，其包含4-甲基吡唑(4-MP)，其中當該組合物係經口投與至該個體時，該4-MP之劑量為每公斤個體身體質量0.5及2毫克之間的4-MP，及其中藉由基因型鑑別，該個體係醇脫氫酶亞型2*1(ADH2*1/ADH2*1)之同合子或醇脫氫酶亞型2*1及2*2(ADH2*1/ADH2*2)之雜合子，且其中該個體具下述基因型：i)ADH2*1/ADH2*1及ALDH2*1/ALDH2*2；ii)ADH2*1/ADH2*2及ALDH2*1/ALDH2*2；或iii)ADH2*1/ADH2*2及ALDH2*1/ALDH2*1。
  20. 一種用於在個體中預防或降低乙醇飲用伴隨之乙醛累積相關症狀之組合物，其包含4-甲基吡唑(4-MP)，其中當該組合物投與至該個體時，該4-MP之量係界於0.5及2.0mg/kg之間且可使乙醛累積量比未投與該組合物之個體減少約50%至約60%，及其中藉由基因型鑑別，該個體係醇脫氫酶亞型2*1(ADH2*1/ADH2*1)之同合子或醇脫氫酶亞型2*1及2*2(ADH2*1/ADH2*2)之雜合子，且其中該個體具下述基因型： i)ADH2*1/ADH2*1及ALDH2*1/ALDH2*2；ii)ADH2*1/ADH2*2及ALDH2*1/ALDH2*2；或iii)ADH2*1/ADH2*2及ALDH2*1/ALDH2*1。
  21. 一種用於在個體中改善乙醇飲用伴隨之乙醛累積症狀之組合物，其包含4-MP或4-MP之生理上可接受鹽，其中當該組合物投與至該個體時，該4-MP或4-MP之生理上可接受鹽之量係界於0.5及2.0mg/kg之間且可減少或抑制個體中醇脫氫酶之乙醇氧化活性，及其中藉由基因型鑑別，該個體係醇脫氫酶亞型2*1(ADH2*1/ADH2*1)之同合子或醇脫氫酶亞型2*1及2*2(ADH2*1/ADH2*2)之雜合子，且其中該個體具下述基因型：i)ADH2*1/ADH2*1及ALDH2*1/ALDH2*2；ii)ADH2*1/ADH2*2及ALDH2*1/ALDH2*2；或iii)ADH2*1/ADH2*2及ALDH2*1/ALDH2*1。
  22. 一種用於在個體中減少該個體因飲用乙醇引起疾病或失調症風險之組合物，其包含4-MP或4-MP之生理上可接受鹽，其中當該組合物投與至該個體時，該4-MP或4-MP之生理上可接受鹽之量係界於0.5及2.0mg/kg之間且可提高乙醛在個體中分解代謝，其中該乙醛係該個體飲用乙醇之產物，且其中提高乙醛分解代謝可降低該個體由飲用乙醇引起疾病或失調症之風險，及其中藉由基因型鑑別，該個體係醇脫氫酶亞型2*1(ADH2*1/ADH2*1)之同合子或醇脫氫酶亞型2*1及2*2(ADH2*1/ADH2*2)之雜合子，且其中該個體具下述基因型： i)ADH2*1/ADH2*1及ALDH2*1/ALDH2*2；ii)ADH2*1/ADH2*2及ALDH2*1/ALDH2*2；或iii)ADH2*1/ADH2*2及ALDH2*1/ALDH2*1。
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