KR20140138318A - 4-메틸피라졸을 사용하여 인간 대상을 치료하기 위한 유전자형 특이적 방법 - Google Patents

4-메틸피라졸을 사용하여 인간 대상을 치료하기 위한 유전자형 특이적 방법 Download PDF

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토마스 이 데일리
엘리자베스 씨 스콰이어스
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Abstract

본 발명은 알콜 데하이드로게나제 및 알데하이드 데하이드로게나제 유전자의 특이적 다형성을 발현하는 유전자 특정형질군의 대상에게 4-메틸피라졸(4-MP) 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 투여하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 특정형질군의 대상에게 4-MP 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 에탄올 불내성을 예방 또는 개선하거나, 에탄올 섭취에 수반되는 아세트알데하이드 축적과 관련된 증상을 경감 또는 개선시키거나, 에탄올의 섭취에 의해 야기된 질환 또는 질병의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다.

Description

4-메틸피라졸을 사용하여 인간 대상을 치료하기 위한 유전자형 특이적 방법{GENOTYPE SPECIFIC METHODS FOR TREATING HUMAN SUBJECTS USING 4-METHYLPYRAZOLE}
본 발명은 알콜 데하이드로게나제 및 알데하이드 데하이드로게나제 유전자의 특이적 다형성을 발현하는 유전자 특정형질군(subpopulation)의 대상에게 4-메틸피라졸(4-MP) 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 특정형질군의 대상에게 4-MP 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 에탄올 불내성을 예방 또는 개선하거나, 에탄올 섭취에 수반되는 아세트알데하이드 축적과 관련된 증상을 경감 또는 개선하거나, 에탄올의 섭취에 의해 야기된 질환 또는 질병의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
상호 참고
본원은 전체로 본원에 참고로 인용된, 2009년 6월 10일자로 출원된 미국 가출원 제 61/185,884 호에 기초하여 우선권을 주장한다.
에탄올은 인간에서 다양한 사회적, 기분전환용 및 의학적 목적으로 섭취된다. 과잉 에탄올 섭취는 간, 뇌, 골격 및 심장 근육을 포함하여 매우 다양한 조직에 손상을 야기하며 상당한 공중 보건 유병률 및 사망률에 원인이 된다.
에탄올의 상기 영향들 중 대부분은 아세트알데하이드에 의해 매개되는데, 이것은 에탄올이 알콜 데하이드로게나제(ADH)에 의해 아세트알데하이드로 산화되고, 상기 아세트알데하이드는 차례로 미토콘드리아 간 효소인 알데하이드 데하이드로게나제(ALDH)에 의해 신속히 아세트산으로 대사되는 2-단계 경로의 에탄올 대사동안 생성된다(도 1 참조).
ADH 및 ALDH 유전자는 알콜-산화 능력에서 개별적 차이를 조절하는 다형성을 나타낸다[Bosron et al., Hepatology, 6, 502-510 (1986)]. 동아시아 인구는 R47H 아미노산 치환을 갖는 ADH 효소를 암호화하는 알콜 데하이드로게나제 아형 2의 변이 대립유전자(ADH2*2)를 가지고 있다[Matsuo et al., Carcinogenesis, 27(5), 1018-1023 (2006); Tamakoshi et al., Alcohol, 38, 407-410 (2003)]. H47 ADH 효소는 "전형적" 대립유전자(ADH2*1)에 의해 암호화회는 덜 활성인 R47 ADH 효소보다 약 40배 더 높은 Vmax를 나타내는 "초활성"이다[Bosron et al., Hepatology, 6, 502-510 (1986); Yoshida et al., Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., 40, 244-287 (1991)]. ADH2*2 대립유전자는 아세트알데하이드의 축적과 관련된다[Carbb et al., Proc. Natl. Soc., 63(1), 49-63 (2004)].
동아시아 인구에서는 또한 E487K 아미노산 치환을 갖는 ALDH 효소를 암호화하는 알데하이드 데하이드로게나제 아형 2의 변이 대립유전자(ALDH2*2)가 우세하다[Chen et al., Am. J. Hum. Genet., 65(3), 795-807 (1999)]. K487 효소는 감소된 활성을 나타내어 "전형적"인 대립유전자(ALDH2*1)에 의해 암호화된 보다 활성인 E487 ALDH2 효소와 비교할 때 아세트알데하이드의 제거율에 40 내지 90% 감소를 야기하므로, 상기 변이 대립유전자를 발현하는 사람은 ALDH2 활성이 감소되거나 부재한다.
아세트알데하이드는 안면 홍조, 빈맥, 숨가쁨, 현기증, 오심, 구토 및 두통과 같은 급성 증상 뿐 아니라, 상부 소화관 암, 유방암, 간질환, 알츠하이머병, 고혈압 및 심근경색에 대한 증가된 장기 건강상 위험과 관련된다(문헌 [Visapaa et al., Gut, 53, 871-876 (2004); Yokoyama et al., Jpn. J. Clin. Oncol., 33(3), 111-121 (2003); Ohsawa et al., J. Hum. Genet., 48, 404-409 (2003)] 및 그에 인용된 참고문헌 참조). ALDH2 활성이 감소되거나 부재하는 ALDH2*2 대립유전자를 발현하는 사람은 소량의 에탄올을 마신 경우, 알콜-관련 민감성, 예를 들면, 안면 홍조, 빈맥 등을 나타낸다[Goedde et al., Hum. Genet., 88, 344-346 (1992); Xiao et al., J. Clin. Invest., 96, 2180-2186 (1995)]. 그러므로, ALDH2 활성이 감소되거나 부재하는 사람에서 아세트알데하이드 수준을 감소시키는 것은 이러한 사람들이 에탄올을 섭취할 때 이들에 의해 경험되는 급성 증상 및 장기 건강상 위험을 감소시키는데 도움이 될 수 있다.
4-메틸피라졸(포메피졸 또는 4-MP로도 알려져 있음)의 투여는 증가된 아세트알데하이드 수준의 증상을 개선하는 것으로 밝혀졌다(예를 들면, WO 2005/084392 호 및 일본국 미심사 특허출원 공개 S57-106620 호 참조). 그러나, 4-MP 처리가 모든 인간 유전자 특정형질군에 적합하지는 않다는 것이 점차 명백해지고 있다. 4-MP의 효과적 처리에 기여하는 개별화된 유전적 요인에 관한 추가의 정보가 요구된다.
본 발명은 알콜 데하이드로게나제 및 알데하이드 데하이드로게나제 유전자의 특이적 다형성을 발현하는 유전자 특정형질군(subpopulation)의 대상에게 4-메틸피라졸(4-MP) 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 특정형질군의 대상에게 4-MP 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 에탄올 불내성을 예방 또는 개선하거나, 에탄올 섭취에 수반되는 아세트알데하이드 축적과 관련된 증상을 경감 또는 개선하거나, 에탄올의 섭취에 의해 야기된 질환 또는 질병의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
한 양태에서, 알데하이드 데하이드로게나제 아형 2(ALDH2) 활성이 감소되거나 부재하는 대상에서, 에탄올 불내성 또는 아세트알데하이드 축적의 증상을 예방하거나 경감시키거나 개선하기 위한 방법이 제공된다. 특정 태양에서, 상기 대상은 또한 알콜 데하이드로게나제 아형 2*1에 대해 동형접합성(ADH2*1/ADH2*1)이거나 알콜 데하이드로게나제 아형 2*1 및 2*2에 대해 이형접합성(ADH2*1/ADH2*2)이다.
특정 양태에서, 알데하이드 데하이드로게나제 아형 2(ALDH2) 활성이 감소되거나 부재하는 대상에서 에탄올 불내성의 증상을 예방하거나 개선하기 위한 방법이 제공된다. 특정 태양에서, 상기 대상은 또한 알콜 데하이드로게나제 아형 2*1에 대해 동형접합성(ADH2*1/ADH2*1)이거나 알콜 데하이드로게나제 아형 2*1 및 2*2에 대해 이형접합성(ADH2*1/ADH2*2)이다.
특정 양태에서, 4-MP 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 알데하이드 데하이드로게나제 아형 2(ALDH2) 활성이 감소되거나 부재하는 대상에서 아세트알데하이드 축적과 관련된 증상을 예방하거나 경감시키거나 개선하기 위한 방법이 제공된다. 특정 태양에서, 상기 대상은 또한 알콜 데하이드로게나제 아형 2*1에 동형접합성(ADH2*1/ADH2*1)이거나 알콜 데하이드로게나제 아형 2*1 및 2*2에 이형접합성(ADH2*1/ADH2*2)이다. 특정 태양에서, 아세트알데하이드 축적은 에탄올 섭취에 수반된다.
대상에서 에탄올 불내성 또는 아세트알데하이드 축적의 증상은, 예를 들면, 홍조, 심박수 상승, 심계항진, 저혈압, 오심, 현기증, 두통, 구토, 설사, 배탈, 운동실조 및 혼미한 의식으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 양태에서, 알데하이드 데하이드로게나제 아형 2(ALDH2)가 감소되거나 부재하는 대상에서 에탄올 섭취에 의해 야기된 질환 또는 질병에 대한 가능성 또는 위험성을 감소시키는 방법이 제공된다. 특정 태양에서, 상기 대상은 또한 알콜 데하이드로게나제 아형 2*1에 동형접합성(ADH2*1/ADH2*1)이거나 알콜 데하이드로게나제 아형 2*1 및 2*2에 이형접합성(ADH2*1/ADH2*2)이다. 에탄올 섭취와 관련된 병 또는 질환으로는, 예를 들면, 제한하지 않고, 숙취, 알콜성 위염, 알콜-유도성 간 손상, 상부 호흡소화관암, 소화관암, 유방암, 후발성 알츠하이머병, 고혈압, 심근경색, 파킨슨병, 근위축성 측색 경화증 또는 뇌허혈이 포함된다. 바람직한 태양에서, 에탄올 섭취와 관련된 질환은 상부 호흡소화관암, 소화관암, 유방암, 후발성 알츠하이머병, 고혈압, 심근경색, 파킨슨병, 근위축성 측색 경화증 및 뇌허혈이 포함된다.
특정 태양에서, 대상에서 아세트알데하이드의 대사를 증가시키는 효과량의 4-MP 또는 4-MP의 생리학적으로 허용되는 염을 그를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 대상에서 아세트알데하이드에 노출되어 야기된 질환 또는 질병에 대한 가능성 또는 위험성을 감소시키는 것을 포함하는, 대상에서 에탄올 섭취에 의해 야기되는 질환 또는 질병에 대한 가능성 또는 위험성을 감소시키는 방법이 제공된다. 특정 태양에서, 아세트알데하이드는 에탄올 섭취의 산물이다.
특정 태양에서, 제공된 방법은 대상의 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 5 mg의 4-MP, 또는 등가량의 생리학적으로 허용되는 염 형태의 4-MP를 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 태양에서, 제공된 방법은 대상 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 4 mg의 4-MP, 또는 등가량의 생리학적으로 허용되는 염 형태의 4-MP를 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 태양에서, 제공된 방법은 대상 체중 1 kg 당 약 1 내지 약 4 mg의 4-MP, 또는 등가량의 생리학적으로 허용되는 염 형태의 4-MP를 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 태양에서, 제공된 방법은 대상 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 5 mg, 약 0.1 내지 약 4.5 mg, 약 0.1 내지 약 4 mg, 약 0.1 내지 약 3.5 mg, 약 0.1 내지 약 3 mg, 약 0.1 내지 약 2.5 mg, 약 0.1 내지 약 2 mg, 약 0.1 내지 약 1.5 mg, 약 0.1 내지 약 1 mg, 약 0.1 내지 약 0.5 mg, 약 1 내지 약 4.5 mg, 약 1 내지 약 4 mg, 약 1 내지 약 3.5 mg, 약 1 내지 약 3 mg, 약 1 내지 약 2.5 mg, 약 1 내지 약 2 mg, 약 1 내지 약 1.5 mg, 약 0.1 내지 약 3 mg, 약 0.5 내지 약 2 mg, 또는 약 2 내지 약 4 mg의 4-MP, 또는 등가량의 생리학적으로 허용되는 염 형태의 4-MP를 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 태양에서, 제공된 방법은 대상 체중 1 kg 당 약 0.1 mg, 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 3.5 mg, 약 4 mg, 약 4.5 mg 또는 약 5 mg의 4-MP, 또는 등가량의 생리학적으로 허용되는 염 형태의 4-MP를 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 태양에서, 4-MP는 경구 투여된다.
특정 태양에서, 4-MP는 대상이 에탄올을 섭취하기 전에 경구 투여된다.
특정 태양에서, 4-MP는 대상이 에탄올을 섭취하기 약 2 시간 내지 약 15 분전에 경구 투여된다.
다른 태양에서, 4-MP는 대상의 에탄올 섭취와 동시에 또는 대상이 에탄올을 섭취한 후에 경구 투여된다.
특정 태양에서, 대상의 에탄올 제거율에서의 감소율(%)은 4-MP를 투여하지 않은 대상의 에탄올 제거율과 비교하여 약 10% 이하이다.
특정 태양에서, 상기 방법은 4-MP를 투여하지 않은 대상에 비해 약 25 내지 약 60%만큼 아세트알세하이드 축적을 감소시키기에 효과적인 양의 4-MP를 투여하는 것을 포함한다.
특정 태양에서, 상기 방법은 대상에서 알콜 데하이드로게나제의 에탄올-산화 활성을 감소시키거나 억제하는 효과량의 4-MP 또는 4-MP의 생리학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
특정 태양에서, 효과량의 4-MP의 하이드로클로라이드 염이 투여된다.
특정 태양에서, 대상의 ALDH2 및 ADH2 유전자형은 4-MP 투여전에 측정된다.
또 다른 양태에서, 대상에게 경구 투여하기에 적합한, 4-MP 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 및 생리학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물이 제공된다.
특정 태양에서, 상기 조성물은 ALDH2 활성이 감소되거나 부재하는 대상에서, 에탄올 불내성의 증상, 또는 에탄올 섭취에 수반되는 아세트알데하이드 축적과 관련된 증상을 예방하거나 경감시키거나 개선하기 위하여 사용될 수 있다. 특정 태양에서, 상기 조성물은 ALDH2 활성이 감소되거나 부재하는 대상에서 에탄올 섭취에 의해 야기되는 질환 또는 질병에 대한 위험성을 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 선택적으로 약제의 제조에 있어서, ALDH2 활성이 감소되거나 부재하는 대상에서, 에탄올 불내성의 증상, 또는 에탄올 섭취에 수반되는 아세트알데하이드 축적과 관련된 증상을 예방하거나 경감시키거나 개선하기 위한 4-MP 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
또 다른 양태에서, 선택적으로 약제의 제조에 있어서, ALDH2 활성이 감소되거나 부재하는 대상에서, 에탄올 섭취에 의해 야기된 질환 또는 질병에 대한 위험성을 감소시키기 위한, 4-MP 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명에 의하면, 알콜 불내성 인간 대상의 특정 유전자형 특정형질군, 예를 들면, 감소된 ALDH2 활성을 가지며 또한 ADH2*1/ADH2*1 동형접합성 또는 ADH2*1/ADH2*2 이형접합성인 대상이 알콜 불내성 인간 대상의 다른 특정형질군, 예를 들면, 감소된 ALDH2 활성을 가지며 또는 ADH2*2/ADH2*2 동형접합성인 대상보다, 1 내지 5 mg/kg 범위 내의 4-MP의 투여에 의해 에탄올 섭취에 수반되는 아세트알데하이드 축적을 감소시키는데 효과적인 것으로 밝혀졌다.
도 1은 에탄올의 대사를 나타낸 것이다.
도 2는 1 mg/kg의 4-MP 투여후(●), 또한 ADH2*1/ADH2*1 동형접합성 또는 ADH2*1/ADH2*2 이형접합성인, 감소된 ALDH2 활성을 갖는 대상에서 측정된 평균 혈청 아세트알데하이드 농도와; 위약(○)과의 비교를 나타낸 그래프이다.
도 3은 1 mg/kg의 4-MP 투여후(●), 또한 ADH2*2/ADH2*2 동형접합성인, ALDH2 활성이 감소되거나 부재하는 대상에서 측정된 평균 혈청 아세트알데하이드 농도와; 위약(○)과의 비교를 나타낸 그래프이다.
도 4는 4-MP 투여후(●), ALDH2 활성이 감소되거나 부재하는 모든 대상 전체에 걸쳐 측정된 평균 혈청 아세트알데하이드 농도와; 위약(○)과의 비교를 나타낸 그래프이다.
용어
일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 본원에 기술된 의약 화학, 생화학 및 약리학에서의 실험실 절차는 당해 분야에서 공지되어 있으며 통상적으로 사용되는 것들이다. 달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 일반적으로 본 개시내용이 속하는 분야에 통상의 기술을 가진 자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 사용된 한 용어에 대해 다수의 정의가 존재하는 경우, 달리 언급되지 않는 한 이 부분에 나타낸 것들이 유력하다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약"은 +/-10%의 범위를 나타낸다. 예를 들면, 약 4 mg의 4-MP는 3.6 mg 내지 4.4 mg 범위의 4-MP를 의미한다.
용어 "대상"은 영장류(예, 인간), 원숭이, 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 돼지, 사슴, 곰, 래트, 마우스 등을 포함하나 이로 한정되지는 않는 포유동물과 같은 동물을 말한다. 바람직한 태양에서, 대상은 인간이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질병 및/또는 그의 수반 증상을 개선하거나 제거하는 방법을 말한다.
용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"은, 특정 태양에서, 대상이 질병 및/또는 그의 수반 증상에 걸리는 것을 방지하는 방법을 말한다. 특정 태양에서, 용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"은 대상이 질병 및/또는 그의 수반 증상에 걸릴 가능성 또는 위험을 감소시키는 방법을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "생리학적으로 허용되는 염"은 본 발명 화합물의 비교적 무독성인 무기 및 유기산 부가염을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같은, "에탄올 섭취에 수반되는 아세트알데하이드 축적의 증상"이란 어구는 에탄올 섭취시 알데하이드 데하이드로게나제 아형 2(ALDH2) 활성이 감소되거나 부재하는 대상에 의해 경험되는 임의의 증상을 말한다. 상기 증상으로는, 홍조, 심박수 상승, 심계항진, 저혈압, 오심, 현기증, 두통, 구토, 설사, 배탈, 운동실조 또는 혼미한 의식이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
"알데하이드 데하이드로게나제 아형 2(ALDH2) 활성이 감소되거나 부재하는 대상"이란 어구는 본원에 전체로 참고로 인용된 문헌 [Hum. Genet. 88, 344-346 (1992); and Xiao et al., J. Clin. Invest. 96, 2180-2186 (1995)]에 기술된 바와 같이 ALDH2 유전자의 변이 ALDH2*2 대립유전자의 동형접합성 또는 이형접합성 보유자인 대상, 또는 문헌 [Xiao et al., J. Clin. Invest. 96, 2180-2186 (1995)]에 기술된 바와 같은 알데하이드 데하이드로게나제 활성 분석법에 의해 측정될 때 정상 ALDH2 효소보다 낮은 활성을 나타내는 임의의 변이 ALDH2 효소를 발현하는 대상을 말한다.
"대상이 알콜 데하이드로게나제 아형 2*1에 대해 동형접합성(ADH2*1/ADH2*1)이거나 알콜 데하이드로게나제 아형 2*1 및 2*2에 대해 이형접합성(ADH2*1/ADH2*2)이다"란 어구는 "전형적"인 ADH2*1 대립유전자의 동형접합성 또는 이형접합성 보유자인 대상을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "에탄올 불내성"은 대상이 에탄올 섭취에 수반되는 아세트알데하이드 축적의 증상을 경험하는 상태를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "에탄올 제거율"은 대상이 에탄올을 섭취한 후 시간 경과에 따라 대상의 혈류중 에탄올 농도의 감소를 말한다. 전형적으로, 에탄올 제거율은 에탄올 밀리몰/대상 체중 kg/시간의 항으로 나타낼 수 있다. 혈액 채취 및 혈중 에탄올 수준의 분석을 위한 기술은 당해 분야의 기술을 가진 자에게 공지되어 있다(예를 들면, 본원에 전체로 참고로 인용된 문헌 [Inoue et al., Alcoholism: Clinical anc Experimental Research, 8, 319-322 (1984)] 참조). "에탄올 제거율의 변화%"는 다음과 같이 계산할 수 있다:
EtOH 제거율의 변화% = [1-(4-MP 섭취후 대상의 EtOH 제거율/MP-4 섭취전 대상의 EtOH 제거율)] x 100
이때, EtOH는 에탄올을 나타내고, 100 미만의 에탄올 제거율의 변화%에 대한 숫자는 EtOH 제거율의 변화%의 감소이다. 혈중 에탄올 수준은 또한, 예를 들면, 대상에 의해 섭취된 에탄올의 양, 대상의 체중 및 에탄올 섭취이후 시간을 사용한 알고리즘을 기초로 하여 산출할 수 있거나, 또 다른 예로서, 혈중 에탄올 수준은 당해 분야의 기술을 가진 자에게 공지된 바와 같이 대상의 호흡 등의 분석으로부터 추정될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아세트알데하이드 축적"은 에탄올을 섭취한 대상에서 아세트알데하이드의 생성을 말한다. 혈액 채취 및 혈중 아세트알데하이드 수준의 분석을 위한 기술은 당해 분야의 기술을 가진 자에게 공지되어 있다(예를 들면, 문헌 [Inoue et al., Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 8, 319-322 (1984) 참조). 또한, 예를 들면, 본원에 전체로 참고로 인용된 문헌 [Stowell, Clin. Chim. Acta., 98, 201-205 (1979); McCarver-May et al., Journal of Analytical Toxicology, 21, 134-141 (1997); and Magy et al., Rapid Communications in Mass Spectrometry, 18, 2473-2478 (2004)]을 참조하시오. 아세트알데하이드 축적의 최대 농도는 전형적으로 ALDH2 활성이 감소되거나 부재하는 대상에서 에탄올 섭취후 15 분 내지 1 시간에 도달한다. 본원에서 "아세트알데하이드 축적의 변화%"가 사용되는 경우, 상기 어구는 ALDH2 활성이 감소되거나 부재하는 대상에서 아세트알데하이드의 최대 농도에서의 변화를 의미하는 것으로 이해되며, 다음과 같이 산출될 수 있다:
아세트알데하이드 축적의 변화% = [1 - (4-MP 섭취후 최대 아세트알데하이드 농도/MP-4 섭취전 최대 아세트알데하이드 농도)] x 100
이때, 100 미만의 아세트알데하이드 축적의 변화%에 대한 숫자는 아세트알데하이드 축적의 변화%의 감소이다. 혈중 아세트알데하이드 농도는 또한 대상의 호흡의 분석으로부터, 또는 당해 분야의 기술을 가진 자에게 공지된 바와 같이, 심박수 또는 홍조 등과 같은 다른 파라미터에서 측정가능한 생리학적 변화로부터 추정될 수 있다.
본원에 정의된 바와 같이, 예를 들면, "2 mg의 4-MP"와 같이 4-MP의 양이 명시된 경우, 상기 양은 그의 유리 염기 형태의 4-MP의 등가량을 말한다. 따라서, 예를 들면, 주어진 염 형태의 2 mg의 4-MP가 본원에 개시된 방법에 투여될 경우, 당해 분야의 기술을 가진 자라면 그의 유리 염기 형태의 2 mg의 4-MP의 등가량을 수득하기 위해 필요한 4-MP의 상기 염 형태의 실제량을 측정하기 위해 염 형태의 4-MP 및 유리 염기 형태의 4-MP의 분자량을 사용하여 필요한 전환을 수행할 수 있다. 또 다른 예로서, 유리 염기 형태의 2 mg의 4-MP가 본원에 개시된 방법에 투여될 경우, 전환은 필요하지 않다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "효과량"은 예를 들면, 알콜 데하이드로게나제 효소에 접촉될 때, 또는 또 다른 예로, 대상에게 투여되는 경우, 바람직하거나 유리한 효과를 제공하기에 충분한, 4-MP 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염의 양을 말한다. 특정 태양에서, "효과량"은, 예를 들면, 대상에서 에탄올 섭취에 수반되는 아세트알데하이드 축적과 관련된 증상을 예방, 경감 또는 개선시키는 양, 또는 대상에서 에탄올 섭취에 의해 야기되는 질환 또는 질병에 대한 가능성 또는 위험성을 감소시키는 양이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "증상"은 "징후"와 상호교환가능하다. 그러므로, 본원에서 사용된 바와 같이, "증상"은 특정 질환 또는 질병을 앓고 있는 대상에 의해 탐지가능하거나 상기 대상으로부터의 구두적 정보없이 대상 이외의 다른 사람에 의해 탐지가능한 특정 질환 또는 질병(예를 들면, 문헌 [Longman Dictionary of Contemporary English (1995), Third Edition])을 나타내는 신체 상태를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "AUC"는 대상에게 4-MP 투여후 혈청 아세트알데하이드 농도 대 시간의 플롯의 곡선하 면적을 말한다. 특정 태양에서, AUC는 0 내지 8 시간(AUC0 -8H)에 의해 경계가 정해진다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "평균 AUC"는 표본 집단의 대상에게 4-MP 투여후 평균 혈청 아세트알데하이드 농도 대 시간의 플롯의 곡선하 면적을 말한다. 특정 태양에서, 평균 AUC는 0 내지 8 시간(평균 AUC0 -8H)에 의해 경계가 정해진다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "Cmax"는 대상에게 4-MP의 투여후 최대 혈청 아세트알데하이드 농도를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "평균 Cmax"는 표본 집단의 대상에게 4-MP의 투여후 평균 최대 혈청 아세트알데하이드 농도를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "P-값"은 특정 결과를 수득할 가능성을 말한다. P-값이 낮을 수록 가능성도 낮으므로, 결과가 보다 통계적으로 의미있다. 특정 태양에서, 0.05의 P-값은 특정 결과를 수득할 5% 가능성에 상응한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "SE"는 표본 집단의 평균의 표준 오차를 말한다. 특정 태양에서, SE는 표본 집단에서 측정된 표본 데이터로부터 산출된 표준 편차의 평가치를 말한다.
본 발명은 대상에서 에탄올 섭취에 수반되는 아세트알데하이드 축적과 관련되는 불리한 생리학적 증상의 중증도를 경감 또는 개선하거나 상기 증상을 예방하기에 유용한 방법을 제공하며, 이때 상기 대상은 알콜 데하이드로게나제 및 알데하이드 데하이드로게나제 유전자의 특이적 다형성을 발현하는 유전자 특정형질군의 일원이다.
하기에서 설명하는 바와 같이, 제공된 방법은 4-MP 또는 4-MP의 생리학적으로 허용되는 염의 투여를 포함한다. 어떤 특정 이론 또는 메카니즘에 결부되고자 하는 것이 아니라, 4-MP는 에탄올 섭취로부터 야기되는 아세트알데하이드 생성의 축적을 감소시키는 알콜 데하이드로게나제(ADH)를 억제하는 작용을 하는 것으로 생각된다. 어떤 특정 이론 또는 메카니즘에 결부되고자 하는 것이 아니라, 하기에서 확인된 알콜 불내성 인간 대상의 특정 유전자 특정형질군이 본원에 기술된 방법에 의해 이익을 얻기가 보다 용이한 반면, 하기에서 확인된 알콜 불내성 인간 대상의 다른 유전자 특정형질군은 본원에 기술된 방법에 의해 이익을 얻기가 덜 용이한 것으로 또한 생각된다.
ALDH2 및 ADH2 유전자의 특이적 다형성을 발현하는 인간 대상의 유전자 특정형질군에서 에탄올 불내성 또는 아세트알데하이드 축적의 증상을 예방하거나 개선하는 방법
한 양태에서, 알데하이드 데하이드로게나제 아형 2(ALDH2) 활성이 감소되거나 부재하는 대상에서, 에탄올 불내성 또는 아세트알데하이드 축적의 증상을 예방, 경감 또는 개선하기 위한 방법이 제공된다. 특정 태양에서, 대상은 알콜 데하이드로게나제 아형 2*1에 대해 동형접합성(ADH2*1/ADH2*1)이거나 알콜 데하이드로게나제 아형 2*1 및 2*2에 대해 이형접합성(ADH2*1/ADH2*2)이다.
특정 태양에서, 상기 방법은 대상에게 4-메틸피라졸(4-MP)을 투여하는 것을 포함한다.
4-메틸피라졸(4-MP, 포메피졸로도 알려져 있음)은, 예를 들면, 시그마 앨드리치(Sigma Aldrich, 미국 미저리주 세인트루이스)를 포함하여 화학적 공급처로부터 상업적으로 시판되며, 또한 상업적으로 실행가능한 양의 약학적 등급으로 용이하게 합성될 수 있다.
특정 태양에서, 대상의 ALDH2 및 ADH2 유전자형은 4-MP의 투여전에 측정된다.
특정 태양에서, 상기 방법은 대상의 체중 1 kg 당 약 1 내지 약 4 mg의 4-MP를 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 태양에서, 상기 방법에 사용하기 위한 화합물은 4-MP의 유리 염기이다. 다른 태양에서, 4-MP의 생리학적으로 허용되는 염을 상기 방법에 사용할 수 있다. 특정 태양에서, 4-MP 하이드로클로라이드 염을 본원에 기술된 방법에 사용할 수 있다.
4-MP는 단독으로 또는 다른 물질 또는 활성제와 함께 투여될 수 있다. 특정 태양에서, 4-MP 및 하기에 기술하는 바와 같은 다른 성분들을 포함하는 조성물이 투여된다.
4-MP는 당해분야의 기술을 가진 자에게 공지된 임의의 기술에 따라 투여될 수 있다. 특정 태양에서, 4-MP는 경피적으로 전달될 수 있다. 바람직한 태양에서, 대상은 그 또는 그녀 스스로에게 4-MP를 자가-투여할 수 있다. 바람직한 태양에서, 4-MP는 경구 투여될 수 있다. 경구 투여되는 경우, 4-MP는 고체 형태, 예를 들면, 분말, 정제, 캡슐 등, 또는 액체 형태일 수 있다.
특정 태양에서, 투여되는 4-MP의 양은 약 0.1 내지 약 5 mg/kg일 수 있다. 특정 태양에서, 투여되는 4-MP의 양은 약 0.1 내지 약 4 mg/kg일 수 있다. 특정 태양에서, 투여되는 4-MP의 양은 약 1 내지 약 5 mg/kg일 수 있다. 특정 태양에서, 투여되는 4-MP의 양은 약 1 내지 약 4 mg/kg일 수 있다. 당해 분야의 기술을 가진 자에 의해 인지되듯이, 투여될 4-MP의 양은, 본원에 기술된 바와 같이, kg으로 나타낸 대상의 체중을 기초로 한다. 일부 태양에서, 약 0.1, 약 0.5, 약 1.5, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 3.5, 약 4, 약 4.5 또는 약 5 mg/kg의 4-MP가 ALDH2 활성이 감소되거나 부재하는 대상에게 투여된다. 특정 태양에서, 투여되는 4-MP의 양은 0.1 내지 3 mg/kg의 범위, 0.5 내지 2 mg/kg의 범위, 또는 2 내지 4 mg/kg의 범위일 수 있다.
특정 태양에서, 투여되는 4-MP 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염의 양은 대상에서 알콜 데하이드로게나제의 알콜-산화 활성을 감소시키거나 저해하기에 효과적일 수 있다.
특정 태양에서, 4-MP는 대상이 에탄올을 섭취하기 전에 투여될 수 있다. 특정 태양에서, 4-MP는 대상이 에탄올을 섭취하기 약 1 분, 약 15 분 또는 약 1 시간 전에 투여될 수 있다. 특정 태양에서, 4-MP는 대상이 에탄올을 섭취하기 약 2 시간 내지 약 15 분 전에 경구 투여될 수 있다.
특정 태양에서, 4-MP는 에탄올 섭취와 동시에 투여될 수 있다. 특정 태양에서, 4-MP는 에탄올 섭취 직전 또는 직후에 투여될 수 있다. 특정 태양에서, 4-MP는 대상이 에탄올을 섭취한 후에 대상에게 투여될 수 있다.
대상이 에탄올의 영향하에 있는 시간이 비교적 긴 기간이 되는 것을 피하기 위해, 에탄올 제거율의 부수적 감소없이, ALDH2 활성이 감소되거나 부재하는 대상의 혈중 아세트알데하이드의 피크 농도를 최소화시키는 것이 특히 유리할 수 있다. 본원에서 고려되는 4-MP의 특정 용량, 즉, 약 0.1 내지 약 4 mg/kg의 경우, 에탄올 제거율의 감소(%)는 하기에서 논의하는 바와 같이 무시할 정도로 또는 최소한으로 영향을 받을 수 있다.
특정 태양에서, 에탄올 제거율의 감소(%)가 약 0%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5% 또는 약 6% 내지 약 10% 이하의 범위인 4-MP의 투여를 포함하는 방법이 제공된다. 예를 들면, 4-MP로 치료되지 않은 대상이 2.50 밀리몰/kg/hr의 에탄올 제거율을 가지며, 4-MP 투여시 2.30 밀리몰/kg/hr의 에탄올 제거율을 갖는 경우, 에탄올 제거율의 감소(%)는 8%이다.
특정 태양에서, 에탄올 제거율에서 감소가 없거나 1 내지 2% 감소 내지 대상의 에탄올 제거율에서 약 7%, 약 8%, 약 9% 또는 약 10% 미만의 감소 범위의 대상의 에탄올 제거율의 감소(%)를 가질 수 있는 방법이 제공된다. 특정 태양에서, 제공된 방법은 약 5 내지 약 10%의 에탄올 제거율의 감소를 야기한다. 특정 태양에서, 대상의 에탄올 제거율의 감소(%)는 4-MP로 치료되지 않은 대상의 에탄올 제거율과 비교하여 약 10% 이하이다.
본 발명의 방법에서 고려되는 4-MP의 용량을 사용하여, 피크 혈중 아세트알데하이드 농도의 감소(%)은 감소된 ALDH2 활성을 갖는 대상에서 감소될 수 있다.
특정 태양에서, 제공된 방법은 4-MP가 대상에게 투여되지 않은 경우에 비해, ALDH2 활성이 감소되거나 부재하는 대상에서 약 50 내지 약 60%만큼 아세트알데하이드 축적을 감소시킬 수 있다. 특정 태양에서, 피크 아세트알데하이드 축적은 효과적으로 제거되거나 약 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10% 또는 약 5% 만큼 감소될 수 있다.
특정 태양에서, 제공된 방법은 홍조, 심박수 상승, 심계항진, 저혈압, 오심, 현기증, 두통, 구토, 설사, 배탈, 운동실조 및 혼미한 의식으로 이루어진 군으로부터 선택된 대상에서 에탄올 불내성 또는 아세트알데하이드 축적의 증상을 예방하거나 개선한다.
대상에서, ALDH2 및 ADH2 유전자의 특이적 다형성을 발현하는 인간 대상의 유전자 특정형질군에서 에탄올 섭취에 의해 야기된 질환 또는 질병에 대한 가능성 또는 위험성을 감소시키는 방법
또 다른 양태에서, 알데하이드 데하이드로게나제 아형 2(ALDH2) 활성이 감소되거나 부재하는 대상에서 에탄올 섭취에 의해 야기된 질환 또는 질병에 대한 가능성 또는 위험성을 감소시키는 방법이 제공된다. 특정 태양에서, 대상은 또한 알콜 데하이드로게나제 아형 2*1에 동형접합성(ADH2*1/ADH2*1)이거나 알콜 데하이드로게나제 아형 2*1 및 2*2에 이형접합성(ADH2*1/ADH2*2)이다.
특정 태양에서, 상기 방법에 사용하기 위한 화합물은 4-MP의 유리 염기이다. 다른 태양에서, 4-MP의 생리학적으로 허용되는 염을 상기 방법에 사용할 수 있다. 특정 태양에서, 4-MP 하이드로클로라이드 염을 본원에 기술된 방법에 사용할 수 있다.
특정 태양에서, 상기 방법은 대상의 체중 1 kg 당 약 1 내지 약 4 mg의 4-MP를 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 태양에서, 대상의 ALDH2 및 ADH2 유전자형은 4-MP의 투여전에 측정된다.
특정 태양에서, 상기 방법은 대상에서 아세트알데하이드의 이화작용을 증가시킴으로써, 대상에서 아세트알데하이드에 노출됨에 의해 야기된 질환 또는 질병에 대한 가능성 또는 위험성을 감소시키는데 효과적이다.
특정 태양에서, 아세트알데하이드는 대상에 의한 에탄올 섭취의 산물이다.
특정 태양에서, 상기 질환 또는 질병은 상부 호흡소화관암, 소화관암 또는 유방암을 포함한다. 또 다른 태양에서, 상부 호흡소화관암은 식도암, 구강인두암, 하인두암, 후두암 또는 두경부암을 포함한다. 다른 태양에서, 소화관암은 위암 또는 대장암을 포함한다.
특정 태양에서, 상기 질환 또는 질병은 후발성 알츠하이머병, 고혈압, 심근경색, 파킨슨병, 근위축성 측색 경화증 및 뇌허혈을 포함한다.
실시예
1. ALDH2 및 ADH2 유전자의 특이적 다형성을 발현하는 인간 대상의 유전 자 특정형질군에서 아세트알데하이드 농도의 감소
실시예는 4-MP가 ALDH2 및 ADH2 유전자의 특이적 다형성을 발현하는 인간 대상의 유전자 특정형질군에서 에탄올 섭취에 수반되는 아세트알데하이드 축적을 감소시키는 작용을 하는 것을 입증한다.
방법
수반되는 에탄올 노출에 선천적 변형된 에탄올 대사의 증상을 갖는 대상에서 아세트알데하이드 관련 독성의 완화를 위한 4-MP의 맹검, 대상내 제어되는, 단일 용량의, 용량 에스칼레이션 연구를 실행하였다.
에탄올 섭취후 홍조, 심장 심계항진 및/또는 오심의 이력으로 인해 에탄올에 대해 불내성을 갖는 것으로 알려져있으며 피부 에탄올 패치 시험에 대해 양성 결과를 나타내는, 일본 출신의 21 내지 50세의 건강한 인간 대상 32 명(n = 32)을 연구 집단으로 선발하였다.
24 명의 대상(n = 24)을 무작위로 선발하여 20% 에탄올(5 mg/kg)의 경구 투여 30 분후에 1, 3 또는 5 mg/kg의 4-MP를 경구 투여하였다. 투여 프로토콜은 표 1에 나타내었다.
4-MP에 대한 투여 프로토콜
4-MP 용량 4-MP 후 ETOH ETOH 후 4-MP
1 mg/kg 12 명 4 명
3 mg/kg 4 명 4 명
5 mg/kg 8 명
4-MP를 위약으로 대체한 동일한 프로토콜을 사용하여, 24 명의 무작위로 선발된 대상 각각이 그 자체의 대조군으로 임하였다.
이어서, 24 명의 무작위 선발 대상을 혈액을 채취하고 채취한 혈액을 에탄올 섭취후 선택 시점에서 아세트알데하이드 수준에 대해 분석하였다.
아세트알데하이드 분석을 위해, 혈액 샘플은 염산중에서 다이니트로페닐 하이드라진에 의한 아세트알데하이드의 유도체화와 함께, 내부 표준물(아세트알데하이드-d4)로 희석, 액체-액체 분주 및 용매 교환에 의해 제조하였다. 유도체화는 분자의 비점을 현저하게 증가시켜 아세트알데하이드 자체에 비해 그의 상대적 안정성을 현저하게 증가시키는 아세트알데하이드-다이니트로페닐 하이드라진(DNPH) 유도체를 생성한다[Nagy et al., Rapid Communication in Mass Spectrometry, 18, 2473-2478 (2004)]. 유도체화된 분석물은 28 ℃에 설정된 오븐에 유지되는 존스(Jones) 크로마토그래피(그레이스-비닥(Grace-Vydac)), 50 mm x 2.1 mm, 3 ㎛ 컬럼을 이용하여 분리하였다. 두 이동상을 30:70 아세토니트릴:물 대 90:10 아세토니트릴:0.1% 폼산을 포함한 물로 이루어진 구배에 사용하였다. 유도체화된 분석물은 질량 분광계가 장착된 고성능 액체 크로마토그래프(HPLC/MS/MS) 상에서 검출하였다. 정량화는 물중 아세트알데하이드의 희석물로부터 제조된, 1/x 가중치하에 불순물 표준물의 선형 회귀 곡선 핏을 이용하여 수행하였다. 샘플 및 표준물은 2 ㎕로 주입하였다.
이어서, 32 명의 대상 모두를 (i) 게놈 DNA 분리 및 (ii) 대립유전자 판별을 위한 택맨(TaqMan) 분석을 이용하여 인디아나 대학의 알콜 연구 센터(Alcohol Research Center at Indiana University)에서 ALDH2 및 ADH2에 대해 유전자형검사를 하였다.
i. 게놈 DNA 분리: PCR 특성 게놈 DNA를 분리하기 위해 "핫숏(HotSHOT)" 방법을 사용하여 DNA를 먼저 분리하였다[Truett et al., Biotechniques, 29(1), 52-54 (2000)]. 간략하게, 여과지상에 블롯팅된 혈액(3 mm 원)을 96-웰 플레이트의 웰에 놓고 75 ㎕의 25mM NaOH/0.3mM EDTA와 혼합하고 95 ℃로 40 분간 가열한 후 75 ㎕의 40mM 트리스-HCl(pH 5) 용액으로 중화시켰다. 각 PCR에 1 내지 5 ㎕를 사용하였다.
ii. 대립유전자 판별을 위한 택맨 분석: 대립유전자 판별 분석은 다중(반응당 하나보다 많은 프라이머/브로브 쌍), 종료점(데이터는 PCR 과정의 종료시에 수집한다) 분석을 이용하였다. 각 분석 혼합물은, 대립유전자중 하나에 우선적으로 결합된, VIC 또는 FAM 형광성 리포터 염료로 표지된 2개의 상이한 택맨 프로브(어플라이드 바이오시스템즈(Applied BioSystems), 미국 캘리포니아주 포스터 시티)를 함유하였다. 각 샘플의 유전자형은 리포터 염료의 형광 수준에 의해 측정하였으며, 동일 유전자형을 갖는 다른 샘플과 그래프상에서 군집을 이루었다. 각 반응은 5 ㎕의 2x택맨 유니버셜 PCR 마스터믹스, 노 엠프이레이스(No AmpErase) UNG, 3.75 ㎕d의 물, 0.25 ㎕의 40x 분석용 믹스 및 1 ㎕의 DNA 샘플을 함유하였다. 8 또는 11개 대조군이 각각의 96-웰 플레이트상에 포함되었다: 2개의 비 주형 대조군, 2 또는 3개의 이형접합성 샘플 및 2 또는 3개의 각각의 동형접합성 샘플. MJ 리서치 PTC-200 열순환기에서 열순환을 수행하였다. 이어서, PCR 산물을 ABI 프리즘(PRISM, 등록상표) 7300 서열 검출 시스템(Sequence Detection System, SDS) 기기에서 분석하였다. SDS 소프트웨어 1.3.1에 의해 원 데이터를 순수한 염료 성분으로 전환시켰으며 대립유전자 X 대 대립유전자 Y(예를 들면, ADH2*1 대 ADH2*2)의 산점도(scatter plot)상에 대립유전자 판별 결과를 플롯팅하였다; 각각의 유전자형은 점들의 군집으로서 그래프상에 나타났다.
전술한 ALDH2 및 ADH2 유전자형검사를 기초로, 대상들은 여러 유전자형군(군 A, B, C, D, E, F 및 G)에 속하는 것으로 밝혀졌다:
군 A: 알데하이드 데하이드로게나제 아형 2*1 및 2*2에 대해 이형접합성(ALDH2*1/ALDH2*2), 및 알콜 데하이드로게나제 아형 2*1에 대해 동형접합성(ADH2*1/ADH2*1); 이 군에는 2명의 대상(n = 2)이 포함되었다;
군 B: 알데하이드 데하이드로게나제 아형 2*2에 대해 동형접합성(ALDH2*2/ALDH2*2), 및 알콜 데하이드로게나제 아형 2*1에 대해 동형접합성(ADH2*1/ADH2*1); 이 군에는 1명의 대상(n = 1)이 포함되었다;
군 C: 알데하이드 데하이드로게나제 아형 2*1에 대해 동형접합성(ALDH2*1/ALDH2*1), 및 알콜 데하이드로게나제 아형 2*1 및 2*2에 대해 이형접합성(ADH2*1/ADH2*2); 이 군에는 4명의 대상(n = 4)이 포함되었다;
군 D: 알데하이드 데하이드로게나제 아형 2*1 및 2*2에 대해 이형접합성(ALDH2*1/ALDH2*2), 및 알콜 데하이드로게나제 아형 2*1 및 2*2에 대해 이형접합성(ADH2*1/ADH2*2); 이 군에는 6명의 대상(n = 6)이 포함되었다;
군 E: 알데하이드 데하이드로게나제 아형 2*1에 대해 동형접합성(ALDH2*1/ALDH2*1), 및 알콜 데하이드로게나제 아형 2*2에 대해 동형접합성(ADH2*2/ADH2*2); 이 군에는 5명의 대상(n = 5)이 포함되었다;
*군 F: 알데하이드 데하이드로게나제 아형 2*1 및 2*2에 대해 이형접합성(ALDH2*1/ALDH2*2), 및 알콜 데하이드로게나제 아형 2*2에 대해 동형접합성(ADH2*2/ADH2*2); 이 군에는 13명의 대상(n = 13)이 포함되었다;
군 G: 알데하이드 데하이드로게나제 아형 2*2에 대해 동형접합성(ALDH2*2/ALDH2*2), 및 알콜 데하이드로게나제 아형 2*2에 대해 동형접합성(ADH2*2/ADH2*2); 이 군에는 1명의 대상(n = 1)이 포함되었다.
표 2는 32 명의 대상 각각의 ALDH2 및 ADH2 유전자형을 나타낸다.
연구 대상의 ALDH2 및 ADH2 유전자형
ADH2*1/ADH2*1
정상 ADH2 활성		 ADH2*1/ADH2*2
증대된 ADH2 활성		 ADH2*2/ADH2*2
"초활성" ADH2
ALDH2*1/ALDH2*1
정상 ALDH2 활성		 군 C
(4 명)		 군 E
(5 명)
ALDH2*1/ALDH2*2
감소된 ALDH2 활성		 군 A
(2 명)		 군 D
(6 명)		 군 F
(13 명)
ALDH2*2/ALDH2*2
ALDH2 활성 부재		 군 B
(1 명)		 군 G
(1 명)
전술한 7개군 각각으로부터의 대상의 혈액 샘플로부터 측정된 아세트알데하이드 농도에 관한 데이터를 유전자형의 함수로서 비교하였다.
결과
군 A 및 D
도 2는 1 mg/kg의 4-MP 투여후, 감소된 ALDH2 활성을 가지며 또한 ADH2*1/ADH2*1 동형접합성 또는 ADH2*1/ADH2*2 이형접합성(군 A 및 D)인 6명의 대상(n = 6)에서 측정된 평균 혈청 아세트알데하이드 농도 및 위약과의 비교 그래프를 나타낸다.
표 3은 당해 분야의 기술을 가진 자에게 공지된 표준 수학 모델을 이용하여 도 2에 나타낸 데이터로부터 산출된 "평균 Cmax" 및 "평균 AUC0 -8H"의 약동학적 파라미터를 나타낸 것이다. P-값 및 표준 오차는 데이터의 통계적 분석으로부터 측정하였으며 또한 표 3에 나타내었다.
도 2에 나타낸 데이터로부터 산출된 평균 Cmax 및 평균 AUC0 -8H
4-MP(n=6) 위약(n=6) P-값
평균 Cmax(㎍/ml)(SE) 41.3
(5.2)		 64.7
(8.4)		 0.029
아세트알데하이드
평균 AUC0 -8H(㎍*hr/ml)(SE)		 162
(18.7)		 186
(14.8)		 0.071
도 2는 1 mg/kg의 4-MP 투여후, 감소된 ALDH2 활성을 가지며 또한 ADH2*1/ADH2*1 동형접합성 또는 ADH2*1/ADH2*2 이형접합성인 대상에서 에탄올 섭취로 인한 혈중 피크 평균 아세트알데하이드 농도가 감소될 수 있음을 입증한다.
표 3은 4-MP의 부재하에 에탄올 섭취후, 감소된 ALDH2 활성을 가지며 또한 ADH2*1/ADH2*1 동형접합성 또는 ADH2*1/ADH2*2 이형접합성인 대상에서의 평균 Cmax 및 평균 AUC0 -8H에 비해, 1 mg/kg의 4-MP 투여후, 상기 대상에서 에탄올 섭취로 인한 혈중 아세트알데하이드 농도의 평균 Cmax 및 평균 AUC0 -8H가 상당히 감소될 수 있음을 입증한다. 예를 들면, 표 3에 따르면, 위약에 비해, 평균 Cmax는 64.7 ± 8.4 ㎍/mg에서 41.3 ± 5.2 ㎍/mg으로 감소되었으며, 평균 AUC0 -8H는 186 ± 14.8 ㎍*hr/ml에서 162 ± 18.7 ㎍*hr/ml로 감소되었다. 평균 Cmax의 감소는 약 36%의 감소를 나타낸다.
상기 결과들은 1 mg/kg의 4-MP가, 감소된 ALDH2 활성을 갖는 대상의 특정 유전자형 특정형질군, 예를 들면, 또한 ADH2*1/ADH2*1 동형접합성 또는 ADH2*1/AHD2*2 이형접합성인 대상에서 에탄올 섭취에 수반되는 아세트알데하이드 축적을 감소시키는데 효과적임을 입증한다.
군 F 및 G
도 3은 1 mg/kg의 4-MP 투여후, ALDH2 활성이 감소되거나 부재하며, 또한 ADH2*2/ADH2*2 동형접합성인(군 F 및 G) 6명의 대상(n = 6)에서 측정된 평균 혈청 아세트알데하이드 농도 및 위약과의 비교 그래프를 나타낸 것이다.
표 4는 당해 분야의 기술을 가진 자에게 공지된 표준 수학 모델을 이용하여 도 3에 나타낸 데이터로부터 산출된 "평균 Cmax" 및 "평균 AUC0 -8H"의 약동학적 파라미터를 나타낸 것이다. P-값 및 표준 오차는 데이터의 통계적 분석으로부터 측정하였으며 또한 표 4에 나타내었다.
도 3에 나타낸 데이터로부터 산출된 평균 Cmax 및 평균 AUC0 -8H
4-MP(n=6) 위약(n=6) P-값
평균 Cmax(㎍/ml)(SE) 89.2
(10.0)		 83.2
(8.4)		 0.351
아세트알데하이드
평균 AUC0 -8H(㎍*hr/ml)(SE)		 221
(11.6)		 206
(30.0)		 0.338
도 3은 1 mg/kg의 4-MP 투여후, ALDH2 활성이 감소되거나 부재하며 또한 ADH2*2/ADH2*2 동형접합성인 대상에서 에탄올 섭취로 인한 혈중 피크 평균 아세트알데하이드 농도가 감소되지 않음을 입증한다.
표 4는 4-MP의 부재하에 에탄올 섭취후, ALDH2 활성이 감소되거나 부재하며 또한 ADH2*2/ADH2*2 동형접합성인 대상에서의 평균 Cmax 및 평균 AUC0 -8H에 비해, 1 mg/kg의 4-MP 투여후, 상기 대상에서 에탄올 섭취로 인한 혈중 아세트알데하이드 농도의 평균 Cmax 및 평균 AUC0 -8H가 별로 감소되지 않음을 입증한다.
상기 결과들은 1 mg/kg의 4-MP가, ALDH2 활성이 감소되거나 부재하는 대상의 특정 유전자형 특정형질군, 예를 들면, 또한 ADH2*2/ADH2*2 동형접합성인 대상이 특정 용량의 4-MP, 예를 들면, 1 mg/kg의 4-MP의 투여에 의해 이익을 얻기가 쉽지 않음을 시사한다. 이러한 결과는 알콜 불내성 인간 대상에서 4-MP의 투여에 대한 차별 반응의 존재를 시사한다.
군 A, B, D, F 및 G
도 4는 1 mg/kg, 3 mg/kg 또는 5 mg/kg의 4-MP 투여후, ALDH2 활성이 감소되거나 부재하는(군 A, B, D, F 및 G) 23명의 대상(n = 23) 전체에 걸친 평균 혈청 아세트알데하이드 농도 및 위약과의 비교 그래프를 나타낸 것이다.
표 5는 당해 분야의 기술을 가진 자에게 공지된 표준 수학 모델을 이용하여 도 4에 나타낸 데이터로부터 산출된 "평균 Cmax" 및 "평균 AUC0 -8H"의 약동학적 파라미터를 나타낸 것이다. P-값 및 표준 오차는 데이터의 통계적 분석으로부터 측정하였으며 또한 표 5에 나타내었다.
도 4에 나타낸 데이터로부터 산출된 평균 Cmax 및 평균 AUC0 -8H
4-MP(n=23) 위약(n=23) P-값
평균 Cmax(㎍/ml)(SE) 64.2
(7.0)		 66.6
(6.3)		 0.367
아세트알데하이드
평균 AUC0 -8H(㎍*hr/ml)(SE)		 182
(10.5)		 188
(13.5)		 0.307
도 4는 1 mg/kg, 3 mg/kg 또는 5 mg/kg의 4-MP 투여후, ALDH2 활성이 감소되거나 부재하는 모든 대상에서 에탄올 섭취로 인한 혈중 피크 평균 아세트알데하이드 농도가 감소되지 않음을 입증한다.
표 5는 4-MP의 부재하에 에탄올 섭취후, ALDH2 활성이 감소되거나 부재하는 대상에서의 평균 Cmax 및 평균 AUC0 -8H에 비해, 1 mg/kg, 3 mg/kg 또는 5 mg/kg의 4-MP 투여후, ALDH2 활성이 감소되거나 부재하는 모든 대상에서 에탄올 섭취로 인한 혈중 아세트알데하이드 농도의 평균 Cmax 및 평균 AUC0 -8H가 별로 감소되지 않음을 입증한다.
상기 결과들은 ALDH2 활성이 감소되거나 부재하는 대상의 특정 유전자형 특정형질군, 예를 들면, 또한 ADH2*2/ADH2*2 동형접합성인 대상이 1 내지 5 mg/kg 범위내의 용량의 4-MP 투여에 의해 이익을 얻기가 쉽지 않음을 시사한다.
전부 합쳐서, 상기 연구들은 알콜 불내성 인간 대상에서 4-MP의 투여에 대한 차별 반응의 존재를 시사한다: 알콜 불내성 인간 대상의 특정 유전자형 특정형질군, 예를 들면, 감소된 ALDH2 활성을 가지며 또한 ADH2*1/ADH2*1 동형접합성 또는 ADH2*1/ADH2*2 이형접합성인 대상이 알콜 불내성 인간 대상의 다른 특정형질군, 예를 들면, 감소된 ALDH2 활성을 가지며 또는 ADH2*2/ADH2*2 동형접합성인 대상보다, 1 내지 5 mg/kg 범위 내의 4-MP의 투여에 의해 이익을 얻기가 보다 용이하다.
2. 인간 대상에게 4- MP 의 예시적 투여
하기 실시예는 인간 대상에게 4-MP의 예시적 투여를 설명한다.
유리 염기, 액체 형태의 4-MP를 오렌지즙과 혼합하여 0.5%(w/v) 4-MP 용액을 제조하였다. 4-MP는 4-MP가 투여될 사람의 다양한 체중에 사용될 다양한 양의 용액을 나타내는 표식을 갖는 분배 컵이 부착된 용기에 저장될 수 있다. 에탄올을 섭취할, ALDH2 활성이 감소되거나 부재하는 약 75 kg의 체중을 갖는 사람의 경우, 약 60 ml의 4-MP를 분배컵에 붓고, ALDH2 활성이 감소되거나 부재하는 사람은 알콜을 섭취하기 수분 또는 수시간 전에 컵으로부터 4-MP 용액을 섭취할 수 있다.
전술한 본 발명은 이해의 명확성을 위해 예시 및 실시예에 의해 다소 상세히 기술하였지만, 당해 분야에 숙련된 자에게 특정한 변화 및 변형이 실시될 것임은 명백할 것이다. 그러므로, 상기 설명 및 실시예는, 첨부된 특허청구범위에 의해 서술되는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주해서는 안된다.
본 명세서에 인용된 모든 출판물 및 특허 출원은 각각의 개별 출판물 또는 특허출원이 참고로 인용되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 지적된 것처럼 본원에 참고로 인용된다.

Claims (20)

  1. 4-메틸피라졸(4-MP) 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함하는, 대상에서 에탄올 불내성(intolerance)의 증상을 예방 또는 개선시키기 위한 약학 조성물로서,
    대상에게 경구 투여되는 경우, 4-MP 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 투여량이 대상의 체중 1kg당 1mg이고, 상기 대상이 알콜 데하이드로게나제 아형 2*1에 대해 동형접합성(ADH2*1/ADH2*1)이거나 알콜 데하이드로게나제 아형 2*1 및 2*2에 대해 이형접합성(ADH2*1/ADH2*2)인 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    에탄올 불내성의 증상이 홍조, 심박수 상승, 심계항진, 저혈압, 오심, 현기증, 두통, 구토, 설사, 배탈, 운동실조 및 혼미한 의식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    4-MP가 유리 염기 형태로 투여되는 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    4-MP가 생리학적으로 허용되는 염 형태로 투여되는 약학 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    4-MP가 대상이 에탄올을 섭취하기 전에 경구 투여되는 약학 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    4-MP가 대상이 에탄올을 섭취하기 1시간 내지 15분 전에 경구 투여되는 약학 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    4-MP가 대상의 에탄올 섭취와 동시에 또는 대상이 에탄올을 섭취한 후에 경구 투여되는 약학 조성물.
  8. 4-MP 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함하는, 대상에서 에탄올 섭취에 수반되는 아세트알데하이드 축적과 관련된 증상을 예방 또는 경감시키기 위한 약학 조성물로서,
    대상에게 투여되는 경우, 4-MP 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 양이 조성물을 투여하지 않은 대상에 비해 50 내지 60%만큼 아세트알데하이드 축적을 감소시키기에 효과적이고, 상기 대상이 알콜 데하이드로게나제 아형 2*1에 대해 동형접합성(ADH2*1/ADH2*1)이거나 알콜 데하이드로게나제 아형 2*1 및 2*2에 대해 이형접합성(ADH2*1/ADH2*2)이며, 대상의 체중 1kg당 1mg의 4-MP가 투여되는 약학 조성물.
  9. 제 1 항 또는 제 8 항에 있어서,
    대상의 에탄올 제거율의 감소(%)가 4-MP를 투여하지 않은 대상의 에탄올 제거율과 비교하여 10% 이하인 약학 조성물.
  10. 4-MP 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함하는, 대상에서 에탄올 섭취에 수반되는 아세트알데하이드 축적과 관련된 증상을 개선시키기 위한 약학 조성물로서,
    대상에게 투여되는 경우, 4-MP 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 양이 대상에서 알콜 데하이드로게나제의 에탄올-산화 활성을 감소시키거나 억제하기에 효과적이고, 상기 대상이 알콜 데하이드로게나제 아형 2*1에 대해 동형접합성(ADH2*1/ADH2*1)이거나 알콜 데하이드로게나제 아형 2*1 및 2*2에 대해 이형접합성(ADH2*1/ADH2*2)이며, 대상의 체중 1kg당 1mg의 4-MP가 투여되는 약학 조성물.
  11. 제 8 항 또는 제 10 항에 있어서,
    아세트알데하이드 축적의 증상이 홍조, 심박수 상승, 심계항진, 저혈압, 오심, 현기증, 두통, 구토, 설사, 배탈, 운동실조 및 혼미한 의식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  12. 4-MP 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 에탄올 섭취에 의해 야기된 질환 또는 질병에 대한 위험을 감소시키기 위한 약학 조성물로서,
    대상에게 투여되는 경우, 4-MP 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 양이 대상에서 아세트알데하이드의 이화작용을 증가시키기에 효과적이고, 상기 아세트알데하이드가 대상에 의한 에탄올 섭취의 산물이고, 아세트알데하이드의 이화작용의 증가가 에탄올 섭취에 의해 야기된 질환 또는 질병에 대한 위험을 감소시키고, 상기 대상이 알콜 데하이드로게나제 아형 2*1에 대해 동형접합성(ADH2*1/ADH2*1)이거나 알콜 데하이드로게나제 아형 2*1 및 2*2에 대해 이형접합성(ADH2*1/ADH2*2)이며, 대상의 체중 1kg당 1mg의 4-MP가 투여되는 약학 조성물.
  13. 제 1 항, 제 8 항, 제 10 항 및 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상이 인간인 약학 조성물.
  14. 제 12 항에 있어서,
    질환 또는 질병이 상부 호흡소화관암, 소화관암 또는 유방암을 포함하는 약학 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상부 호흡소화관암이 식도암, 구강인두암, 하인두암, 후두암 또는 두경부암을 포함하는 약학 조성물.
  16. 제 14 항에 있어서,
    소화관암이 위암 또는 대장암을 포함하는 약학 조성물.
  17. 제 12 항에 있어서,
    질환 또는 질병이 후발성 알츠하이머병, 고혈압, 심근경색, 파킨슨병, 근위축성 측색 경화증 또는 뇌허혈을 포함하는 약학 조성물.
  18. 제 10 항 또는 제 12 항에 있어서,
    효과량의 4-MP의 하이드로클로라이드 염이 투여되는 약학 조성물.
  19. 제 13 항에 있어서,
    대상이 감소된 알데하이드 데하이드로게나제 아형 2(ALDH2) 활성을 갖거나 상기 활성을 갖지 않는, 약학 조성물.
  20. 4-MP 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함하는, 과잉의 아세트알데하이드 축적을 경험하고 있는 대상에서 에탄올 불내성의 증상을 예방 또는 개선시키기 위한 약학 조성물로서,
    대상에게 경구 투여되는 경우, 4-MP 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 투여량이 대상의 체중 1kg당 1mg이고, 상기 대상이 (i) 알데하이드 데하이드로게나제 아형 2*2에 대해 이형접합성(ALDH2*1/ALDH2*2)이고 (ii) (a) 알콜 데하이드로게나제 아형 2*1에 대해 동형접합성(ADH2*1/ADH2*1)이거나 (b) 알콜 데하이드로게나제 아형 2*1 및 2*2에 대해 이형접합성(ADH2*1/ADH2*2)인 약학 조성물.
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