ES2656489T3 - Métodos para genotipos específicos para tratar sujetos humanos usando 4-metilpirazol - Google Patents

Métodos para genotipos específicos para tratar sujetos humanos usando 4-metilpirazol Download PDF

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Abstract

4-metilpirazol (4-MP), o una sal fisiológicamente aceptable de este, para su uso en un método que previene o mejora los síntomas de la intolerancia al etanol, o de la acumulación de acetaldehído(s) que va unida al consumo de etanol, o un método que reduce el riesgo de padecer una enfermedad causada por el consumo de etanol por parte de un sujeto, de manera que el método incluye la administración oral de 4-MP -o de una sal fisiológicamente aceptable de este- usando dosis de entre alrededor de 0,5 miligramos y alrededor de 2 miligramos de 4-MP -o la masa equivalente de 4-MP-, por cada kilogramo de masa corporal del sujeto, en una forma salina fisiológicamente aceptable; y de manera que el sujeto tiene el siguiente genotipo: i) ADH2*1/ADH2*1 y ALDH2*1/ALDH2*2; ii) ADH2*1/ADH2*2 y ALDH2*1/ALDH2*2; o iii) ADH2*1/ADH2*2 y ALDH2*1/ALDH2*1

Description

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Usando el mismo protocolo, de manera que el 4-MP se sustituyó por un placebo, cada uno de los 24 sujetos seleccionados al azar sirvió como su propio control.
Posteriormente, los 24 sujetos seleccionados al azar se sometieron a un muestreo sanguíneo, y los niveles de acetaldehído de la sangre muestreada se analizaron en puntos temporales específicos tras el consumo de etanol.
Para el análisis de acetaldehído, las muestras de sangre se prepararon mediante dilución con un estándar interno (acetaldehído-d4), con una derivatización de acetaldehído con dinitrofenilhidrazina en ácido hidroclórico, con una división por fracciones (o 'porcionado') líquido-líquido y un intercambio de solvente(s). La derivatización forma un derivado de acetaldehído-dinitrofenilhidrazina (DNPH) que aumenta drásticamente el punto de ebullición de la molécula y, por tanto, su estabilidad relativa, en comparación con el propio acetaldehído (Nagy et al., 'Rapid Communications in Mass Spectometry', 2004, 18, 2473-2478). Los analitos derivados (o derivatizados) se separaron usando una cromatografía Jones (Grace-Vydac), 50 mm x 2,1 mm, con una columna de 3 μm colocada en un horno a 28º C. Se usaron dos fases móviles con un gradiente que consistía en 30:70 acetonitrilo:agua versus 90:10 acetonitrilo:agua con un 0,1% de ácido fórmico. El analito derivatizado se detectó en un cromatógrafo líquido de alto rendimiento con un espectrómetro de masas (HPLC/MS/MS). La cuantificación se realizó usando una curva de regresión lineal ajustada según los estándares de impurezas con una ponderación 1/x, preparada para diluciones de acetaldehído en agua. Las muestras y los estándares se inyectaron a 2 μL.
Después, se genotipificó el ALDH2 y el ADH2 de los 32 sujetos en el 'Alcohol Research Center' de la Universidad de Indiana (Indiana University), en EE. UU., usando (i) un procedimiento de aislamiento de ADN genómico y (ii) un ensayo TaqMan de discriminación alélica.
i. Aislamiento de ADN genómico: primero se aisló el ADN usando el método 'HotSHOT' para aislar ADN genómico de calidad PCR (Truett et al., 'Biotechniques', 2000, 29(1), 52, 54). Durante un breve espacio de tiempo, la sangre transferida a un papel de filtro (círculos de 3 mm) se colocó en el pocillo de una placa de 96 pocillos y se mezcló con una solución de 75 μL, 25 mM de NaOH/0,3 mM de EDTA y se calentó a 95º C durante 40 minutos; después, se llevó a cabo una neutralización con una solución de 75 μL y 40 mM de Tris-HCl (pH 5). Para cada PCR se usaron 1-5 microlitros.
ii. Ensayo TaqMan de discriminación alélica: Para el ensayo de discriminación alélica se usó un ensayo múltiple (más de una pareja cebador/sonda por cada reacción) de punto final (los datos se recogen al final del proceso de PCR). Cada mezcla del ensayo contenía dos sondas TaqMan diferentes (Applied Biosystems, Foster City, California, EE. UU.), marcadas con un tinte reportero fluorescente VIC o FAM, que se unían preferentemente a uno de los alelos. El genotipo de cada muestra se determinó mediante los niveles de fluorescencia de los tintes reporteros y se agrupó en un gráfico con otras muestras con el mismo genotipo. Cada reacción contenía 5 μL de '2XTaqMan Universal PCR Mastermix, No AmpErase UNG', 3,75 μL de agua, 0,25 μL de una mezcla de ensayo 40X, y 1 μL de muestra de ADN. Se incluyeron ocho u once controles en cada placa de 96 pocillos: dos controles sin plantilla, dos o tres muestras heterocigóticas, y dos o tres de cada una de las muestras homocigóticas. Se realizó un termociclado en los termocicladores PTC-200 de MJ Research. Después, los productos de la PCR se analizaron en un instrumento de Sistema de Detección de Secuencia (SDS) ABI PRISM® 7300. Se uso Software de SDS 1.3.1. para convertir los datos en bruto en componentes de tinte puros y los resutados de la discriminación alélica se plasmaron en un gráfico de dispersión de 'Alelo X versus Alelo Y' (por ejemplo, ADH2*1 versus ADH2*2); cada genotipo se veía en el gráfico como un grupo o racimo de puntos.
Basándose en el genotipado de ALDH2 y ADH2 descrito previamente, se descubrió que los sujetos pertenecían a siete grupos genotípicos (Grupos A, B, C, D, E, F y G):
Grupo A: heterocigótico para (en lo referente a) los subtipos 2*1 y 2*2 de aldehído deshidrogenasa (ALDH2*1/ALDH2*2) y homocigótico para el subtipo 2*1 de alcohol deshidrogenasa (ADH2*1/ADH2*1); había dos sujetos (n=2) que pertenecían a este grupo;
Grupo B: homocigótico para el subtipo 2*2 de aldehído deshidrogenasa (ALDH2*2/ALDH2*2) y homocigótico para el subtipo 2*1 de alcohol deshidrogenasa (ADH2*1/ADH2*1); había un sujeto (n=1) que pertenecía a este grupo;
Grupo C: homocigótico para el subtipo 2*1 de aldehído deshidrogenasa (ALDH2*1/ALDH2*1) y heterocigótico para los subtipos 2*1 y 2*2 de alcohol deshidrogenasa (ADH2*1/ADH2*2); había cuatro sujetos (n=4) que pertenecían a este grupo;
Grupo D: heterocigótico para los subtipos 2*1 y 2*2 de aldehído deshidrogenasa (ALDH2*1/ALDH2*2) y heterocigótico para los subtipos 2*1 y 2*2 de alcohol deshidrogenasa (ADH2*1/ADH2*2); había seis sujetos (n=6) que pertenecían a este grupo;
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Tabla 5: 'Cmax promedio' y 'AUC0-8H promedio' calculados a partir de los datos que se muestran en la Figura 4
4-MP (n=23)
Placebo (n=23) Valor de P
Cmax promedio (μg/ml) (SE)
64,2 (7,0) 66,6 (6,3) 0,367
AUC0-8H promedio de acetaldehído (μg*h/mL) (SE)
182 (10,5) 188 (13,5) 0,307
La Figura 4 demuestra que la concentración máxima promedio de acetaldehído en la sangre debido a la ingesta de 5 etanol no se reduce en todos los sujetos con una actividad de ALDH2 reducida o inexistente, tras administrar 1 mg/kg, 3 mg/kg o 5 mg/kg de 4-MP.
La Tabla 5 demuestra que la 'Cmax promedio' y la 'AUC0-8H promedio' de la concentración de acetaldehído en la sangre debido a la ingesta de etanol no se reducen de forma significativa en todos los sujetos con una actividad de
10 ALDH2 reducida o inexistente, tras administrar 1 mg/kg, 3 mg/kg o 5 mg/kg de 4-MP, en comparación con la 'Cmax promedio' y la 'AUC0-8H promedio' en los sujetos tras beber etanol en ausencia de 4-MP.
Estos resultados indican que algunas subpoblaciones genéticas de sujetos con una actividad de ALDH2 reducida o inexistente, por ejemplo, aquellos sujetos que también son homocigóticos para ADH2*2/ADH2*2, tienen menos
15 posibilidades de beneficiarse de la administración de dosis de 4-MP que se encuentran en un rango o intervalo de 15 mg/kg.
Si se consideran en conjunto, los estudios explicados previamente indican la existencia de una respuesta variable a la administración de 4-MP en sujetos humanos intolerantes al alcohol; algunas subpoblaciones genéticas de sujetos
20 humanos intolerantes al alcohol, por ejemplo, los sujetos con una actividad de ALDH2 reducida, los cuales también son homocigóticos para ADH2*1/ADH2*1 o heterocigóticos para ADH2*1/ADH2*2, tienen más posibilidades de beneficiarse de la administración de 4-MP en un rango o intervalo de 1-5 mg/kg que otras subpoblaciones de sujetos humanos intolerantes al alcohol, por ejemplo, los sujetos con una actividad de ALDH2 reducida que también son homocigóticos para ADH2*2/ADH2*2.
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8.2. Administración ejemplar de 4-MP a un sujeto humano
El ejemplo que se ofrece a continuación describe una administración ejemplar de 4-MP a un sujeto humano.
30 El 4-MP en su forma básica, libre y líquida se mezcla con zumo de naranja para obtener una solución de un 0,5% (p/v) de 4-MP. El 4-MP puede guardarse en un recipiente con una copa dispensadora incorporada con marcas que indican las diferentes cantidades de solución que se van a usar con las diferentes masas corporales de las personas a quienes se va a administrar el 4-MP. En el caso de una persona con una masa corporal de alrededor de 75 kg con una actividad de ALDH2 reducida o inexistente que va a beber etanol, se vierten alrededor de 60 mililitros de 4-MP
35 en la copa dispensadora y la persona con una actividad de ALDH2 reducida o inexistente puede beber la solución de 4-MP de la copa en los minutos u horas previos a la ingesta de alcohol.
Si bien la invención precedente se ha descrito con detalle tomando en cuenta las ilustraciones y los ejemplos para hacer más sencilla su comprensión, para aquellas personas versadas en la materia resultará evidente que pueden
40 realizarse diversos cambios y modificaciones. Por lo tanto, no debe interpretarse que la descripción y los ejemplos limitan el alcance de la invención, el cual se determina en las reivindicaciones anexas.
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