TWI492786B - 製造剪切敏感材料之溶液的方法與裝置 - Google Patents

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Description

製造剪切敏感材料之溶液的方法與裝置
本案請求2008年5月19日申請的美國臨時申請案第61/071,812號的優先權，在此以引用方式將其全文倂入本文。
本揭示內容一般係有關製造剪切敏感材料之溶液的裝置及方法。在一個具體實施例中，此新穎方法製造含有葡萄糖酸N1 -(3,4-二氯苯甲基)-N5 -辛基-雙胍(奧蘭西丁(olanexidine))的水溶液。
在習用製程中，由必需過濾以除去不想要的雜質之初始漿液製造剪切敏感材料之溶液產生各種缺點。例如，在處理容器中攪動起始漿液會產生隨後可能阻塞過濾單元的孔之減小的粒徑。此外，利用產物饋入流流過該過濾器的孔之傳統過濾系統過濾該漿液會產生低滲透流流速和阻塞孔。
在該習用製程中，設備的佈置可以變化，但是有些必需生產大批剪切敏感材料之溶液的設備經常常設於處理設施中。該過濾器單元可位於漿液容器下方使重力可助於將內容物抽取至該過濾器上。此習用製程所用的所有裝置除了水、電力和加壓氣體以外需要適當的輔助支援功能。此外，所有的個別單元均需要人力干涉。事實上，此習用製程所用的各個批次操作需要人工輸入及/或人工轉移。
例如，在此習用製程中，葡萄糖酸N1 -(3,4-二氯苯甲基)-N5 -辛基-雙胍濃縮物水溶液經常以一系列人工批次程序的方式進行多個個別操作而製造。第1圖顯示此習用製程的步驟，其包含除鹽程序和溶解程序。
在此除鹽程序中，氫氧化鈉係加至含有酸N1 -(3,4-二氯苯甲基)-N5 -辛基-雙胍鹽的含水漿液之容器中以產生游離鹼，亦呈漿液的形態。接著將此游離鹼漿液轉移至過濾單元，其中將氫氧化鈉和所釋放的氯化物移至濾液中。為了確保適當的移除，將所得的游離鹼濾餅再懸浮於水中且再過濾的程序係重複多次。接著獲得經清洗的溼游離鹼濾餅。
在此溶解程序中，將該游離鹼加至含有表面活性劑普羅沙姆(poloxamer；PluronicTM )的水溶液之清潔容器。此係經由適當開口(坑道等等)以人力將溼濾餅挖至反應容器中，或先以漿液的形態將該游離鹼懸浮於水中且在真空下或藉由泵引起將其拉入該反應器中而進行。接著添加葡萄糖酸(葡萄糖酸-δ-內酯溶液)，造成該漿液溶解以形成透明溶液。經過體積調整之後，抽取樣品以供pH測量且經由添加適當量的酸或鹼以人工調整pH。其後，引出樣品以供定量化且將計算量的水加至此溶液以達到目標的葡萄糖酸N1 -(3,4-二氯苯甲基)-N5 -辛基-雙胍濃度。等該溶液通過0.45μm澄清過濾器之後，隨時可用於測試及進一步處理成產物。
然而，有關大規模的程序，在自含型處理單元中的自動化程序提供優於該習用製程的優點。這些優點可包括可攜性、自動化、需要最少處理且使人工介入最少化的全含型系統、經控制的化學藥品導入及供清潔該自含型處理單元而不需拆卸該單元的自動化機構。
此自動化的自含型程序的許多優點源於製程的再循環本質。此自含型處理單元使材料的循環流能在該單元內循環。此外，該循環本質使該程序所需的其他化學藥品能經由一或多個泵導入該循環處理流。
再者，循環處理流能利用切線流過濾系統透過至少一個過濾器連續過濾想要的產物。為了維持穿過該等切線流過濾器的適當高滲透液流速，可串聯增加過濾器。與使用單一個過濾器相比，預期串聯放置兩個過濾器將會造成小於兩倍的滲透液流速且串聯放置三個過濾器將會造成小於三倍的滲透液流速。意外的是，頃發現對於兩個串聯過濾器該等滲透液流速係大於兩倍且對於三個串聯過濾器大於三倍。
此外，粒子(阻留物)流過過濾器上方且液體(滲透液)通過該過濾器單元的中空膜之切線流過濾系統使乾淨液體能反洗流動穿過該過濾器以排除粒子且替代以該滲透流形態流失的液體體積。因此，本發明係朝向處理一或多個上述需求。
本發明係有關製造剪切敏感材料之溶液的新穎裝置與方法。在一個具體實施例中，此新穎的方法製造含有葡萄糖酸N1 -(3,4-二氯苯甲基)-N5 -辛基-雙胍(奧蘭西丁)的水溶液。
在一個方面中，本發明係有關製造剪切敏感材料之溶液的裝置，其包含：處理容器，其包含添加乾燥成分的入口、攪動器、浸入管和出口閥；第一泵，其係連至該出口閥；至少一個切線流過濾器，其係同時連至該第一泵和該處理容器的浸入管，其中該處理容器、該第一泵和該至少一個切線流過濾器係配置以形成循環迴路；及至少一個添加槽和至少一個添加泵，其中該添加泵係配置以將試劑自該添加槽泵抽至該循環迴路中。
在另一個方面中，本發明係有關製造剪切敏感材料之溶液的方法，其包含：
a)將液體加至剪切敏感材料以形成漿液；
b)將第一試劑加至該漿液，其中該第一試劑改變該漿液的性質或組成；
c)使含有該剪切敏感材料之漿液通過至少一個切線流過濾器；
d)經由過濾以滲透流的形態自該漿液分離出濾液；
e)將一數量的液體加至該漿液以替代至少一些以該滲透流形態流失的液體之體積；及
f)將第二試劑加至該漿液，其中該第二試劑改變該剪切敏感材料的溶解度以產生溶液。
在另一個方面中，本發明係有關製造葡萄糖酸奧蘭西丁之溶液的方法，其包含：
a)將含水的鹼加至奧蘭西丁鹽的含水漿液；
b)使該含有奧蘭西丁的漿液通過至少一個切線流過濾器；
c)經由過濾以滲透流的形態自該奧蘭西丁的漿液分離出濾液；
d)將一數量的水加至該奧蘭西丁的漿液以替代至少一些以該滲透流形態流失的水之體積；及
e)將葡萄糖酸-δ-內酯(葡萄糖酸)溶液加至該奧蘭西丁的漿液以產生葡萄糖酸奧蘭西丁的第一水溶液。
在另一個方面中，本發明係有關製造葡萄糖酸奧蘭西丁之方法，其包含：
a)將氫氧化鈉水溶液加至鹽酸奧蘭西丁的第一水溶液；
b)使該含有奧蘭西丁的漿液通過至少一個切線流過濾器；
c)經由過濾以滲透流的形態自該奧蘭西丁的漿液分離出濾液；
d)將一數量的水加至該奧蘭西丁的漿液以替代至少一些以該滲透流形態流失的水之體積；
e)將表面活性劑溶液加至該奧蘭西丁的漿液以產生第二含水漿液；及
f)將葡萄糖酸-δ-內酯(葡萄糖酸)溶液加至該第二含水漿液以產生葡萄糖酸奧蘭西丁的第一水溶液。
在另一個方面中，本發明係有關製造葡萄糖酸奧蘭西丁之方法，其包含：
a)將氫氧化鈉水溶液加至鹽酸奧蘭西丁的第一水溶液；
b)使該含有奧蘭西丁的漿液通過至少一個切線流過濾器；
c)經由過濾以滲透流的形態自該奧蘭西丁的漿液分離出濾液；
d)將一數量的水加至該奧蘭西丁的漿液以替代至少一些以該滲透流形態流失的水之體積；
e)將普羅沙姆溶液加至該奧蘭西丁的漿液以產生第二含水漿液；
f)將葡萄糖酸-δ-內酯(葡萄糖酸)溶液加至該第二含水漿液以產生葡萄糖酸奧蘭西丁的第一水溶液；及
g)將水加至該第一水溶液以產生濃度介於約0.1%至約75%(W/V)的葡萄糖酸奧蘭西丁之第二水溶液。
本發明的額外目的及優點將在後續說明部分中說明，且一部分從此說明將顯而易見，或可經由實現本發明而學習。本發明的目的及優點能藉由後附申請專利範圍中特別指出的元件和組合予以實現及達成。
附圖，其係倂入且構成本說明書的一部分，例示數個本發明的具體實施例，且與此說明內容一起用以解釋發明原理。
咸瞭解前述一般說明及後續圖式和詳細說明僅為示範和解釋，且不欲限制所請求的發明。
參照下列本發明的特定具體實施例和工作實施例的詳細說明將可更輕易地瞭解本揭示內容。
依據本發明的目的，本發明的特定具體實施例係於本發明的發明內容中說明且進一步說明於下文。而且，在此處說明本發明的其他具體實施例。
除非另行指明，否則據瞭解表達說明書和申請專利範圍所用的成分、性質、反應條件等之數量的所有數目在所有例子中均由此措辭"約"予以修飾。因此，除非指明為不同意義，否則下列說明書和後附申請專利範所說明的數值參數均為可依據本發明欲獲得的想要性質而變化的近似值。最起碼，各個數值參數應該按照所記載的有效數字數目且應用普通四捨五入技術予以解釋。另外，此揭示內容和申請專利範圍所陳述的範圍試圖明確包括整個範圍而非僅端點而已。例如，據述為0至10的範圍試圖揭示0與10之間所有的數字，像是，例如1、2、3、4等等以及端點0與10。
儘管說明本發明廣大範圍的數值範圍和參數為近似值，但是特定實施例所說明的數值將儘可能精確記載。然而，任何數值本質上無法避免含有源於分別測量的標準偏差之誤差。
如說明書和後附申請專利範圍所用的，除非上下文另行清楚指明，否則單數形態"一"和"該"包括其複數語詞。例如，言及"漿液"的處理和過濾意欲包括多種漿液的處理和過濾。同樣地，言及含有或包括"一種"特定零件或產物的組成意欲包括除了所稱者之外，還有其他成分或其他零件或產物。
"包含"或"含有"或"包括"我們意指至少所稱的化合物、元件、粒子或方法步驟等等，存在於組成或物品或方法中，但是除非申請專利範圍明確排除，否則我們並不排除存在其他化合物、觸媒、材料、粒子、方法步驟等等，即使是其他此等化合物、材料、粒子、方法步驟等等，具有與所稱者相同的功能亦同。
咸亦瞭解言及一或多個方法步驟並不排除經明確分辨的那些步驟之間仍有額外的方法步驟存在於經組合的列舉步驟或介入方法步驟之前或之後。再者，處理步驟或成分的編號或字母為辨別不同活性或成分的便利手段且並不一定暗示添加成分或執行步驟的特定順序。
如此處所用的措辭"將近"試圖具有與"約"相同的意義。
如此處所用的措辭"連續"，說明有一個循環處理流自該槽經過至少一個切線流過濾器回到該槽的程序。此連續程序與過濾能以使漿液懸浮、過濾、清洗和獲取的一系列個別單元操作的方式進行過濾之批次程序(其一部分或全部操作員可能必須進行多次)形成對照。
如此處所用的措辭"原地清潔"說明用於清潔該自含型處理單元而不需拆卸此單元的機制(可為自動化的)。此措辭係縮寫為"CIP"。
如此處所用的措辭"滲濾"，說明切線流過濾方法，藉以使不想要的物種被洗出再循環產物漿液進入滲透液流。
在本說明書和申請專利範圍中，水溶液中的各種成分之濃度為，除非另行指明，否則表示為每份體積百分比的重量"%(W/V)"，即每公升水溶液中的各種成分的重量(kg)乘以100。縮寫"kg"表示以公斤表示的重量且縮寫"L"表示以公升表示的體積。
如此處所用的，縮寫(W/W)表示重量除以溶液重量。
該剪切敏感材料之溶液可為，例如，含有活性成分的防腐劑溶液。各種防腐劑溶液活性成分在此技藝中均為習知，其包括，但不限於，羥基氯苯銨(benzalkonium chloride)；氯化苄乙氧銨(benzethonium chloride)；葡萄糖酸洗必太(chlorhexidine gluconate)；含醇的葡萄糖酸洗必太；氯二甲苯酚(chloroxylenol)；氯氟苯脲(cloflucarban)；氟溴柳胺(fluorosalan)；六氯酚；己基間二酚類；含碘的化合物；聚烯吡酮碘(povidone iodine)；含醇的聚烯吡酮碘；及其組合。
在特定具體實施例中，該防腐劑溶液可包括雙胍衍生物及/或其鹽類，例如奧蘭西丁[N1 -(3,4-二氯苯甲基)-N5 -辛基-雙胍]及其鹽類，作為活性成分，例如美國專利第5,376,686號所揭示的。美國專利第5,376,686號揭示製造奧蘭西丁鹽類的方法，以引用方式將該等方法倂入本文。這些奧蘭西丁的鹽類包括鹽酸、乳酸、葡萄糖酸、單甲磺酸、氫溴酸、磷酸、二甲磺酸及二鹽酸之鹽類。
包含漿液及/或剪切敏感材料之溶液的液體可為有機溶劑或水。在特定的具體實施例中，該液體為水。在其他具體實施例中，該有機溶劑可包括，但不限於，乙醇、異丙醇、其他醇類及其組合。
在特定的具體實施例中，該剪切敏感材料之溶液可以各種濃度製造。例如，在特定的具體實施例中，該剪切敏感材料可以介於約0.1%至約75%(剪切敏感成分的W/V)的濃度存在。在特定的具體實施例中，該剪切敏感材料的濃度可為約0.1至約50%；約0.1%至約25%；約0.1%至約20%；約0.1%至約15%；及約0.1%至約10%(剪切敏感成分的W/V)。
該剪切敏感材料之溶液也可以變化的數量加入特定的表面活性劑(例如，聚氧乙烯為底的非離子型表面活性劑、山梨醇酐類、聚山梨酸類、聚羥氧基-烷-表面活性劑)、離子型表面活性劑(例如月桂基硫酸鈉鹽)及/或醇類(例如乙醇、異丙醇及其他醇類)、水。有用的表面活性劑為熟於此藝之士所習知，例如，普羅沙姆124(亦稱為聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物124，其可自BASF取得且也被稱為Pluronic L44)、POE(9)月桂醚(可以'BL-9EX'自Nikko Chemicals Co.,Ltd.,Tokyo,Japan取得),POE(10)月桂醚，也稱為nonoxynol-10或NP-10(可以'Emulin NL-100'自Sanyo Chemical Industries,Ltd.,Kyoto Japan取得)。
現在參照圖式，第2圖中以一般化方塊格式例證依據本發明的一些具體實施例製造剪切敏感材料之溶液的裝置。
在本發明的一個方面中，該裝置為自含型處理單元，其含有經連接至泵150的槽100。該泵150可經過過濾系統200抽取含有該剪切敏感材料的漿液，該過濾系統200接著連回至該槽100，形成循環處理流。該添加系統300能藉由泵301將想要的試劑抽至該循環處理流。在一些具體實施例中，想要的試劑可在該處理流通過該過濾系統200之後被抽至該循環處理流中。在一些具體實施例中，想要的試劑可在該處理流通過該過濾系統200之前被抽至該循環處理流中。在特定的具體實施例中，處理水50可經由閥51加至該槽100。在特定的具體實施例，處理水50可經由閥201加至該過濾系統200。水直接添加經過該過濾系統200使純水能反洗流動穿過該過濾器的孔以移走粒子同時替代以該滲透流形態流失的液體體積。
一旦製成剪切敏感材料之溶液，該循環處理流中的閥120即可開啟以使該溶液能轉移至經連接的轉移槽400。在特定的具體實施例中，該溶液可通過過濾器401以在進入該轉移槽之前淨化該溶液。在特定的具體實施例中，該轉移槽可包括輪子。
第3圖以局部斷面圖例示第2圖中的處理容器100之特定零件。攪動器101可攪拌該處理容器的內容物。在一些具體實施例中，攪拌可根據編製程序的攪動順序。浸入管102可延伸至該處理容器中且連接返回該處理容器的循環處理流。該浸入管102可使該循環處理流在該漿液或溶液表面下加至該處理容器。當該處理流返回該處理容器時利用該浸入管102也可減少發泡。入口103可用於添加乾燥成分。槽出口閥104可自藉由閥120控制而被導引至該循環處理流泵150或該轉移槽過濾器401的處理容器釋出該處理流。
本發明的方法可加入習用製程所有的個別操作。所有操作的設備可內含於單一滑架內，該滑架可移至及位於處理室中。此單元可移至另一個位置。此方法可以使人工介入消除或最少化的方式自動化。透過閥排列、泵裝置等等自動化控制可使程序能自動發生，免除熟練操作員的需求。此系統可搭配特定的清潔順序、噴灑裝置和泵予以設計。
在本發明的一個方面中，在該過濾系統200使用至少一個切線流過濾器以使能與批次過濾相反地連續過濾。第4圖顯示使用至少一個切線流過濾器的過濾系統200之流程。在特定的具體實施例中，該至少一個切線流過濾器可具有產物流流過的中央通道。不想要的滲透流(且不是產物)流過的小過濾孔可垂直於該中央通道且經由閥202導引而廢棄。適合的過濾器包括中空纖維過濾器、不銹鋼過濾器及陶瓷過濾器。此切線流過濾系統可使該漿液能被抽出該處理容器，經過可移除一部分滲透液的過濾器，且使產物漿液可接著返回該槽。當此滲透液係移除時，溶劑(例如水)可加至該循環處理流或處理容器以維持接近固定的槽體積。在本發明各種方面中，該溶劑可在間斷性基礎上經由閥201以相反方向通過該過濾被導引至該滲透液流，而閥202係關閉以自該等孔除去任何停留的材料，藉以維持適當的滲透液流速。此反洗方法也可替代以該滲透流形態流失的溶劑體積。根據本發明具有反洗的過濾系統也可運用於多重過濾器排列(串聯、並聯或串聯-並聯)且也可運用於多重反應容器系統，其中該過濾系統可自一個容器間斷切換至下一個而使用。
在特定的具體實施例中，額外的過濾器可以串聯方式加入以維持穿過該過濾系統200的適當滲透液流速。預期自一個過濾器變成兩個過濾器能使表面積變兩倍且因此最多使該滲透液流速變兩倍，且自一個過濾器變成三個過濾器能使表面積變三倍且因此最多使該滲透液流速變三倍。意外地，頃發現在本發明的連續過濾方法中所觀察到的滲透液流速為兩個過濾器大於兩倍及三個過濾器大於三倍，藉以當該等過濾器係串聯排列時將提高切線流過濾的效率。提高穿透該過濾系統的滲濾速率也會降低本發明方法的運行時間且藉以顯著降低該系統的產物泵和攪動器流動等等對於產物的剪切。實施例3說明此意外的結果。
由此等實施例，熟於此藝之士可設計出利用至少兩個串聯或並聯排列的過濾器之批次或連續切線流過濾程序。熟於此藝之士可增加，例如2、3、4、5、7、10或50個或在此之間的任何數量之串聯或並聯排列的過濾器。當所加入的過濾器對該漿液加入太多剪切且使該滲透液流速減慢至不想要的程度時將會達到串聯或並聯加入的額外過濾器的上限。不欲受到限制，我們推測額外的串聯過濾器和對於系統的背壓將提高橫越該過濾器的壓力梯度而以不會產生明顯漿液粒子剪切的方式增加滲透液流速。有關過濾器的並聯陣列，熟於此藝之士也可能必需增加管尺寸和泵容量以維持並聯陣列需要的多重流徑所引起的流速。
在本發明的另一個方面中，添加系統300可使其他化學藥品能經由一或多個個別泵301加入該循環處理流，如第2圖所示。此方法可用以加入一或多種化學藥品。在特定的具體實施例中，各種化學藥品可在過濾該處理流之後經由各自的泵加入該循環處理流。在特定的具體實施例中，各種化學藥品可在過濾該處理流之前經由各自的泵加入該循環處理流。在特定的具體實施例中，化學藥品可在過濾該處理流之前和之後經由各自的泵加入該循環處理流。經由各自的泵所加入的化學藥品可包括，例如，鹼溶液、表面活性劑溶液、酸溶液或調節pH的藥劑。此外，此方法可用以加入用於CIP的清潔用化學藥品。
再者，本發明的裝置和方法可使材料處理最少化且藉以可降低不小心污染的機會及減少操作員暴露於化學試劑和產物。例如，利用根據本發明的方法，不需要獲得溼的游離鹼濾餅或再將其填入空的反應容器，因為此材料可維持循環漿液的形態且以此形態處理。此藉由本發明的方法將材料處理最少化會造成接近100%的提高和一致產率。習用方法的產率介於91至99%且通常平均95%。習用方法產率由於操作員介入的變異性使得一批一批之間大幅變化。
下列具體實施例將進一步說明本發明。
在一個具體實施例中，本發明係有關製造剪切敏感材料之溶液的裝置，其包含：處理容器，其包含添加乾燥成分的入口、攪動器、浸入管和出口閥；第一泵，其係連至該出口閥；至少一個切線流過濾器，其係同時連至該第一泵和該處理容器的浸入管，其中該處理容器、該第一泵和該至少一個切線流過濾器係配置以形成循環迴路；及至少一個添加槽和至少一個添加泵，其中該添加泵係配置以將試劑自該添加槽泵抽至該循環迴路中。
在一些具體實施例中，該浸入管可延伸至該處理容器內所含的內容物之表面水位下方。
在特定的具體實施例中，該裝置可包含控制器以控制攪動。
在不同的具體實施例中，該控制器可被自動化。
在一些具體實施例中，該裝置可包含控制器以控制試劑自該添加槽加至該循環迴路中。
在特定的具體實施例中，該控制器可被自動化。
在不同的具體實施例中，該添加泵可經配置以將試劑自該添加槽泵抽至該至少一個切線流過濾器之後的循環迴路中。
在一些具體實施例中，該裝置可包含第二閥和轉移槽，其中該第二閥係配置以控制該出口閥與該轉移槽之間的流動。
在特定的具體實施例中，該裝置可包含該第二閥與該轉移槽之間的澄清過濾器。
在不同的具體實施例中，該裝置可包含至少兩個切線流過濾器，其中該等過濾器係串聯配置。
在一些具體實施例中，該裝置可包含至少三個切線流過濾器，其中該等過濾器係串聯配置。
在特定的具體實施例中，該裝置可包含至少兩個添加槽和至少兩個添加泵，其中該第一添加泵係配置以將第一試劑自該第一添加槽泵抽至該循環迴路中，且該第二添加泵係配置以將第二試劑自該第二添加槽泵抽至該循環迴路中，且其中該第一添加泵係與該第二添加泵相互獨立。
在不同的具體實施例中，該裝置可包含至少三個添加槽和至少三個添加泵，其中該第一添加泵係配置以將第一試劑自該第一添加槽泵抽至該循環迴路中，該第二添加泵係配置以將第二試劑自該第二添加槽泵抽至該循環迴路中，且該第三添加泵係配置以將第三試劑自該第三添加槽泵抽至該循環迴路中，且其中各個添加泵係與其他添加泵相互獨立。
在一些具體實施例中，該裝置可包含至少四個添加槽和至少四個添加泵，其中該第一添加泵係配置以將第一試劑自該第一添加槽泵抽至該循環迴路中，該第二添加泵係配置以將第二試劑自該第二添加槽泵抽至該循環迴路中，該第三添加泵係配置以將第三試劑自該第三添加槽泵抽至該循環迴路中，且該第四添加泵係配置以將第四試劑自該第四添加槽泵抽至該循環迴路中，且其中各個添加泵係與其他添加泵相互獨立。
在特定的具體實施例中，該裝置可包含連至液體來源閥的液體來源，其中該液體來源閥係配置以控制往該至少一個切線流過濾器的流動。
在不同的具體實施例中，該液體來源可為水源。
在一些具體實施例中，該液體來源閥可使液體能流過該至少一個切線流過濾器的孔進入該循環迴路。
在特定的具體實施例中，該液體可為水。
在不同的具體實施例中，本發明係有關製造剪切敏感材料之溶液的方法，其包含：
a)將液體加至剪切敏感材料以形成漿液；
b)將第一試劑加至該漿液，其中該第一試劑改變該漿液的性質或組成；
c)使含有該剪切敏感材料之漿液通過至少一個切線流過濾器；
d)經由過濾以滲透流的形態自該漿液分離出濾液；
e)將一數量的液體加至該漿液以替代至少一些以該滲透流形態流失的液體之體積；及
f)將第二試劑加至該漿液，其中該第二試劑改變該剪切敏感材料的溶解度以產生溶液。
在一些具體實施例中，該過濾可為連續的。
在特定的具體實施例中，該過濾可利用至少兩個串聯的切線流過濾器進行。
在不同的具體實施例中，該過濾可利用至少三個串聯的切線流過濾器進行。
在一些具體實施例中，該步驟e)所添加的液體可透過該至少一個切線流過濾器的孔加入該循環流中。
在不同的具體實施例中，該步驟e)所添加的液體數量可為大約等於以該滲透流形態流失的液體體積。
在特定的具體實施例中，該所添加的液體可為水。
在不同的具體實施例中，該等試劑可透過至少一個泵加至循環處理流中。
在一些具體實施例中，各種試劑可經由各自的泵將該試劑加至該循環處理流中。
在特定的具體實施例中，本發明係有關製造葡萄糖酸奧蘭西丁之方法，其包含：
a)將含水的鹼加至奧蘭西丁鹽的含水漿液；
b)使該含有奧蘭西丁的漿液通過至少一個切線流過濾器；
c)經由過濾以滲透流的形態自該奧蘭西丁的漿液分離出濾液；
d)將一數量的水加至該奧蘭西丁的漿液以替代至少一些以該滲透流形態流失的水之體積；及
e)將葡萄糖酸-δ-內酯(葡萄糖酸)溶液加至該奧蘭西丁的漿液以產生葡萄糖酸奧蘭西丁的第一水溶液。
在不同的具體實施例中，該過濾可為連續的。
在特定的具體實施例中，該過濾可利用至少兩個串聯的切線流過濾器進行。
在不同的具體實施例中，該過濾可利用至少三個串聯的切線流過濾器進行。
在不同的具體實施例中，該含水的鹼可為氫氧化鈉。
在一些具體實施例中，該奧蘭西丁鹽可為鹽酸鹽。
在特定的具體實施例中，該步驟d)所添加的水可透過該至少一個切線流過濾器的孔加入循環處理流中。
在一些具體實施例中，該步驟d)所添加的水量可為大約等於以該滲透流形態流失的水之體積。
在不同的具體實施例中，該方法可包含將水加至該第一水溶液以產生濃度介於約0.1%至約75%(W/V)的葡萄糖酸奧蘭西丁之第二水溶液。
在一些具體實施例中，試劑可透過至少一個泵加至循環處理流中。
在特定的具體實施例中，各種試劑可經由各自的泵將該試劑泵抽至該循環處理流中。
在不同的具體實施例中，在步驟d)中添加水之後可將表面活性劑溶液加至該奧蘭西丁的漿液。
在一些具體實施例中，本發明係有關製造葡萄糖酸奧蘭西丁之方法，其包含：
a)將氫氧化鈉水溶液加至鹽酸奧蘭西丁的第一含水漿液；
b)使該含有奧蘭西丁的漿液通過至少一個切線流過濾器；
c)經由過濾以滲透流的形態自該奧蘭西丁的漿液分離出濾液；
d)將一數量的水加至該奧蘭西丁的漿液以替代至少一些以該滲透流形態流失的水之體積；
e)將表面活性劑溶液加至該奧蘭西丁的漿液以產生第二含水漿液；及
f)將葡萄糖酸-δ-內酯(葡萄糖酸)溶液加至該第二含水漿液以產生葡萄糖酸奧蘭西丁的第一水溶液。
在特定的具體實施例中，該過濾可連續進行。
在不同的具體實施例中，該過濾可利用至少兩個串聯的切線流過濾器進行。
在一些具體實施例中，該過濾可利用至少三個串聯的切線流過濾器進行。
在特定的具體實施例中，該表面活性劑可為普羅沙姆溶液。
在不同的具體實施例中，該步驟d)所添加的水係透過該至少一個切線流過濾器的孔加入循環處理流中。
在特定的具體實施例中，該步驟d)所添加的水量可為大約等於以該滲透流形態流失的水之體積。
在一些具體實施例中，該方法可包含將水加至該第一水溶液以產生濃度介於約0.1%至約75%(W/V)的葡萄糖酸奧蘭西丁之第二水溶液。
在特定的具體實施例中，該第二水溶液的濃度可為約6.95%(W/V)。
在不同的具體實施例中，試劑可透過至少一個泵加至循環處理流中。
在一些具體實施例中，各種試劑可經由各自的泵將該試劑泵抽至該循環處理流中。
在特定的具體實施例中，本發明係有關製造葡萄糖酸奧蘭西丁之方法，其包含：
a)將氫氧化鈉水溶液加至鹽酸奧蘭西丁的第一含水漿液；
b)使該含有奧蘭西丁的漿液通過至少一個切線流過濾器；
c)經由過濾以滲透流的形態自該奧蘭西丁的漿液分離出濾液；
d)將一數量的水加至該奧蘭西丁的漿液以替代至少一些以該滲透流形態流失的水之體積；
e)將普羅沙姆溶液加至該奧蘭西丁的漿液以產生第二含水漿液；
f)將葡萄糖酸-δ-內酯(葡萄糖酸)溶液加至該第二含水漿液以產生葡萄糖酸奧蘭西丁的第一水溶液；及
g)將水加至該第一水溶液以產生濃度介於約0.1%至約75%(W/V)的葡萄糖酸奧蘭西丁之第二水溶液。
在不同的具體實施例中，該第二水溶液的濃度可為約6.95%(W/V)。
在一些具體實施例中，該過濾可連續進行。
在特定的具體實施例中，該過濾可利用至少兩個串聯的切線流過濾器進行。
在不同的具體實施例中，該過濾可利用至少三個串聯的切線流過濾器進行。
在一些具體實施例中，該步驟d)所添加的水可透過該至少一個切線流過濾器的孔加入循環處理流中。
在不同的具體實施例中，該步驟d)所添加的水量可為大約等於以該滲透流形態流失的水之體積。
在特定的具體實施例中，試劑可透過至少一個泵加至循環處理流中。
在不同的具體實施例中，各種試劑可經由各自的泵將該試劑泵抽至該循環處理流中。
下列實施例進一步例示本發明的方法可如何進行及評估，且不欲限制本發明的範圍，該範圍係說明於申請專利範圍中。除非另行指明，否則份數為重量份且溫度係以℃為單位或在室溫下。
實施例
實施例1說明製造200L標稱批料的6.95% W/V葡萄糖酸N1 -(3,4-二氯苯甲基)-N5 -辛基-雙胍的方法。
實施例1
以241kg純水填入單一槽且起動攪動器。對此，歷經大約50分鐘經由管式粉末饋入裝置的螺旋鑽添加10.2kg的鹽酸N1 -(3,4-二氯苯甲基)-N5 -辛基-雙胍。經由簡單提高攪動器速度使攪動"產生脈動"以將粉末自該氣-液界面牽引至大量液體中以產生漿液。接著，經由添加系統將24kg的40%(w/w)氫氧化鈉(NaOH)加入該槽。藉由位於滑架上的蠕動泵將該氫氧化鈉溶液抽入再循環迴路。熟於此藝之士將能代換其他強的含水鹼類。其他強的含水鹼類之實例包括氫氧化鉀、氫氧化鈣及氫氧化鋇。
使所得的懸浮液在該槽中攪動60分鐘，其包括間斷攪動速度脈衝，其中將該攪動器的rpm提高大約40%達20秒以產生含有N1 -(3,4-二氯苯甲基)-N5 -辛基-雙胍游離鹼的漿液。開始使該漿液循環通過再循環迴路，其包括三個串聯的陶瓷過濾器。各個過濾器為長度大約100公分且具有5微米的孔。各個過濾器含有19個中央通道，各自測量其直徑為6mm，以供該漿液通過。該氫氧化物和所釋放的氯化物，與水一起，係透過該等過濾器的5微米孔移除，在該產物流滲濾的期間形成滲透液流。間斷脈衝的攪動持續進行。等該槽重量藉該滲透液流降至初始值的90%之後，加水作為陶瓷過濾器反洗液使該槽重量回到初始值。經由在高壓下依正常滲過液流動方向的相反方向導引新鮮的水穿過該過濾器的孔達成反洗以促成過濾器的孔再生。所添加的補充水量係根據槽體積等效量測定。10份10%替代量相當於1個槽體積被替代。在滲濾期間，替代6個槽體積(60×10%替代量)以降低氫氧化物和氯化物的量。透過該等過濾器移除6個槽體積且替代溶液體積之後，停止替代且自該漿液移除水(脫水)使得該漿液具有預定的量(例如，141.5kg)。該脫水步驟能添加普羅沙姆表面活性劑、葡萄糖酸和水以達成後續程序中有200L的標稱批料規模。在大約2小時內完成滲濾和脫水步驟。
利用該添加系統中的第二蠕動泵將10公斤的普羅沙姆124(亦稱為PluronicL44)表面活性劑溶液加至含有N1 -(3,4-二氯苯甲基)-N5 -辛基-雙胍之經脫水的(且除氯的)游離鹼漿液。在最終的批料體積時，這相當於大約5%普羅沙姆124W/V。熟於此藝之士能在評估該表面活性劑溶液與N1 -(3,4-二氯苯甲基)-N5 -辛基-雙胍的反應性、該表面活性劑的生物刺激可能性和其溶解力之後取代另一種適合的非離子型表面活性劑溶液。
接著，經由該添加系統中的第三蠕變泵(亦位於該滑架上)將最初填入的11.5kg之36%(w/w)含水葡萄糖酸溶液加入該再循環漿液中。所添加的葡萄糖酸數量為相對於N1 -(3,4-二氯苯甲基)-N5 -辛基-雙胍的理論1：1莫耳當量之95%。歷經不到1小時添加普羅沙姆和初始的葡萄糖酸且攪動所得的混合物直到所得的溶液澄清為止。接著透過相同的泵但是在較慢的泵速率下將葡萄糖酸加入該再循環的澄清流中，將pH調節至低於5.2且目標值在4.8與5.2之間。此時在該程序中，利用新鮮水流先將該再循環迴路的內容物推回至該槽內，接著添加水直到達到190kg的想要重量為止，使量被補充至最初標稱批料規模的95%。
抽取樣品以供過程中的UV定量化。各個樣品係以適當溶劑稀釋。參考標準物，N1 -(3,4-二氯苯甲基)-N5 -辛基-雙胍，也在相同溶劑中製造。在237nm下測量過程中的樣品和標準物二者的UV吸收。結果係用以計算有關葡萄糖酸鹽的N1 -(3,4-二氯苯甲基)-N5 -辛基-雙胍之濃度。
由在標稱批料規模的95%下所測量的UV數值，算出產率經常為98至101%(此產率由於分析和重量測量的變異性有時候可能大於100%)。這些UV數值係用以計算加至該槽的水量以達到6.95%(W/V)的標稱產物濃度。所得的最終產物體積經常為小於200L的標稱批料規模1至2%說明了98至101%的典型產率、樣品牽引及與最終過濾滯流量有關的體積流失等等。添加水且在透過0.45微米孔大小的Nylon 66澄清過濾器在中等壓力下將該溶液排放至儲槽之前攪動該溶液。本發明的方法所製造的材料通常經進一步處理以藉由已付諸實行的手段製造最終藥物產物。例如，本發明的方法所製造的濃度液可稀釋成想要的濃度，無菌過濾且分配至最終產物容器中。
在製造操作之後，利用商業上可取得的系統(如含有清潔劑的羥基醋酸(CIP-220)、含有清潔劑的氫氧化鉀(CIP-100)及水洗)進行原地清潔(CIP)順序。經由該添加系統的試劑泵將CIP溶液引入該循環清潔流。製造洗和清潔程序係藉由程式控制，該等程式利用閥順序使該槽滑架的每個相關部分暴露於建議的溫度下之清潔化學藥品及水洗達到特定的時間量。此清洗程序需要最少的操作員互動。
實施例2說明製造200L標稱批料的6.95% W/V葡萄糖酸N1 -(3,4-二氯苯甲基)-N5 -辛基-雙胍之方法。
實施例2
以241kg純水填入單一槽且起動攪動器。對此，歷經大約50分鐘經由管式粉末饋入裝置的螺旋鑽添加10.2kg的鹽酸N1 -(3,4-二氯苯甲基)-N5 -辛基-雙胍。經由簡單提高攪動器速度使攪動"產生脈動"以將粉末自該氣-液界面牽引至大量液體中以產生漿液。接著，經由再循環迴路藉由滑架上的蠕動泵將24kg的40%(w/w)氫氧化鈉(NaOH)加入該槽。
使所得的懸浮液在該槽中攪動60分鐘，其包括間斷攪動速度脈衝以產生含有N1 -(3,4-二氯苯甲基)-N5 -辛基-雙胍游離鹼的漿液。開始使該漿液循環通過再循環迴路，其包括三個串聯的陶瓷過濾器。該氫氧化物和所釋放的氯化物，與水一起，係透過該等過濾器的5微米孔移除，在該產物流滲濾的期間形成滲透液流。間斷脈衝的攪動持續進行且加水以替代自該滲透液流所流失的水。等該槽重量藉該滲透液流降至初始值的90%之後，加水作為陶瓷過濾器反洗液使該槽重量回到初始值。在滲濾期間，替代6個槽體積(60×10%替代量)以降低氫氧化物和氯化物的量。透過該等過濾器移除6個槽體積且替代溶液體積之後，停止替代且自該漿液移除水(脫水)使得該漿液具有預定的量(例如，141.5kg)。在大約2小時內完成滲濾和脫水步驟。
接著，經由第三蠕變泵(亦位於該滑架上)將最初填入的11.5kg之36%(w/w)含水葡萄糖酸溶液加入該再循環漿液中。歷經不到1小時添加初始的葡萄糖酸且攪動所得的混合物直到所得的溶液澄清為止。接著透過相同的泵，但是在較慢的泵速率下，將葡萄糖酸加入該再循環的澄清流中，將pH調節至低於5.2且目標值在4.8與5.2之間。此時在該程序中，利用新鮮水流先將該再循環迴路的內容物推回至該槽內，接著添加水直到達到190kg的想要重量為止，使量被補充至最初標稱批料規模的95%。
抽取樣品以供過程中的UV定量化。各個樣品係以適當溶劑稀釋。參考標準物，N1 -(3,4-二氯苯甲基)-N5 -辛基-雙胍，也在相同溶劑中製造。在237nm下測量過程中的樣品和標準物二者的UV吸收。結果係用以計算有關葡萄糖酸鹽的N1 -(3,4-二氯苯甲基)-N5 -辛基-雙胍之濃度。
由在標稱批料規模的95%下所測量的UV數值，算出產率經常為98至101%。這些UV數值係用以計算加至該槽的水量以達到6.95%(W/V)的標稱產物濃度。所得的最終產物體積經常為小於200L的標稱批料規模1至2%說明了98至101%的典型產率、樣品牽引及與最終過濾滯流量有關的體積流失等等。添加水且在透過0.45微米孔大小的Nylon 66澄清過濾器在中等壓力下將該溶液排放至儲槽之前攪動該溶液。本發明的方法所製造的材料通常經進一步處理以藉由己付諸實行的手段製造最終藥物產物。例如，本發明的方法所製造的濃度液可稀釋成想要的濃度，無菌過濾且分配至最終產物容器中。在製造操作之後，進行實施例1所述的原地清潔(CIP)順序。
實施例3
為了透過過濾系統維持適當的滲透液流速，以串聯方式增加過濾器。預期從一個過濾器變為兩個過濾器將會使表面積變成兩倍，且因此使該滲透液流速變成兩倍，且從一個過濾器變為三個過濾器將會使表面積變成三倍，且因此使該滲透液流速變成三倍。此預期表示最大值提高且熟於此藝之士將會明白實際的滲透液流速將由於不理想的情況(包括壓損，特別是橫跨於第二過濾器由第一過濾器所產生)而更差，意外的是，頃發現在本發明的連續過濾方法中所觀察到的滲透液流速為事實上對於兩個過濾器大於兩倍且對於三個過濾器大於三倍。表1顯示已經滲濾1個槽體積的等效量(10份各佔該槽體積10%的水替代量)之後所作的結果。
結果顯示對於兩個串聯的過濾器所測得的滲透液流速大於單一過濾器之流速的三倍。對於三個串聯的過濾器，所測得的滲透液流速大於單一過濾器之流速的四倍。不欲受到限制，我們推測額外的過濾器可提供額外的背壓且藉以提高該滲透流速率，而不會造成原先推測的壓損。
提高穿透該過濾系統的滲濾速率也會降低本發明方法的運行時間。降低該運行時間對於處理剪切敏感材料係重要的，因為所加諸的剪切正比於運行時間。表2比較用於150和200L批料規模二者的一個、兩個和三個串聯過濾器之滲濾和使該漿液脫水所需的時間。
本發明已經參照此處所揭示的具體實施例詳細說明，但是咸瞭解可在本發明的精神和範疇以內促成變化和修飾。
50．．．處理水
51．．．閥
100．．．槽
101．．．攪動器
102．．．浸入管
103．．．入口
104．．．槽出口閥
120．．．閥
150．．．循環處理流泵
200．．．過濾系統
201．．．閥
202．．．閥
300．．．添加系統
301．．．泵
400．．．轉移槽
401．．．轉移槽過濾器
第1圖為顯示有關葡萄糖酸N1 -(3,4-二氯苯甲基)-N5 -辛基-雙胍之習用製程的步驟之流程圖，其包含除鹽程序和溶解程序。
第2圖例示根據本發明的具體實施例之製造裝置。
第3圖為第2圖的處理容器之局部斷面透視圖。
第4圖例示第2圖的連續切線流過濾系統。
50．．．處理水
51．．．閥
100．．．槽
120．．．閥
150．．．循環處理流泵
200．．．過濾系統
201．．．閥
202．．．閥
300．．．添加系統
301．．．泵
400．．．轉移槽
401．．．轉移槽過濾器

Claims (51)

  1. 一種用於製造剪切敏感材料之溶液之裝置，其包含：處理容器，其包含將乾燥成分送至處理容器內部的入口、延伸至處理容器內部的浸入管以將處理流送至處理容器內部、將處理容器內部所含內容物攪動之攪動器、和將處理流自處理容器內部釋出的出口閥；第一泵，其係連至該出口閥；串聯配置之至少兩個切線流過濾器，其中第一個切線流過濾器係連至該第一泵而最末一個切線流過濾器係連至該處理容器的浸入管，使得該處理容器、該第一泵和該至少兩個切線流過濾器係配置以形成循環迴路；及至少一個添加槽，其係連至至少一個添加泵，其中該添加泵係連至該循環迴路且配置以將試劑自該添加槽泵抽至該循環處理流中。
  2. 如申請專利範圍第1項之裝置，其另外包含操作地連接(operatively connected)之控制器以控制攪動。
  3. 如申請專利範圍第2項之裝置，其中該控制器係自動化。
  4. 如申請專利範圍第1項之裝置，其另外包含操作地連接之控制器以控制試劑自該添加槽加至該循環迴路中。
  5. 如申請專利範圍第4項之裝置，其中該控制器係自動化。
  6. 如申請專利範圍第1項之裝置，其中該添加泵係連至該至少兩個切線流過濾器之後的循環迴路。
  7. 如申請專利範圍第1項之裝置，其另外包含第二閥和轉移槽，其中該第二閥係連至該出口閥且配置以控制該出口閥與該轉移槽之間的流動。
  8. 如申請專利範圍第7項之裝置，其另外包含於該第二閥與該轉移槽之間的澄清過濾器。
  9. 如申請專利範圍第1項之裝置，其包含至少三個切線流過濾器，其中該等過濾器係串聯連接。
  10. 如申請專利範圍第1項之裝置，其包含至少兩個添加槽，各連至不同的添加泵，其中第一添加泵係連至該循環迴路且配置以將第一試劑自該第一添加槽泵抽至該循環處理流中，且第二添加泵係連至該循環迴路且配置以將第二試劑自該第二添加槽泵抽至該循環處理流中，且其中該第一添加泵係與該第二添加泵相互獨立。
  11. 如申請專利範圍第1項之裝置，其包含至少三個添加槽，各連至不同的添加泵，其中第一添加泵係連至該循環迴路且配置以將第一試劑自該第一添加槽泵抽至該循環處理流中，第二添加泵係連至該循環迴路且配置以將第二試劑自該第二添加槽泵抽至該循環處理流中，且第三添加泵係連至該循環迴路且配置以將第三試劑自該第三添加槽泵抽至該循環處理流中，且其中各個添加泵係與其他添加泵相互獨立。
  12. 如申請專利範圍第1項之裝置，其包含至少四個 添加槽，各連至不同的添加泵，其中第一添加泵係連至該循環迴路且配置以將第一試劑自該第一添加槽泵抽至該循環處理流中，第二添加泵係連至該循環迴路且配置以將第二試劑自該第二添加槽泵抽至該循環處理流中，第三添加泵係連至該循環迴路且配置以將第三試劑自該第三添加槽泵抽至該循環處理流中，且第四添加泵係連至該循環迴路且配置以將第四試劑自該第四添加槽泵抽至該循環處理流中，且其中各個添加泵係與其他添加泵相互獨立。
  13. 如申請專利範圍第1項之裝置，其另外包含連至液體來源閥的液體來源，其中該液體來源閥係連至該循環迴路且配置以控制往該至少兩個切線流過濾器的流動。
  14. 如申請專利範圍第13項之裝置，其中該液體來源為水源。
  15. 如申請專利範圍第13項之裝置，其中該液體來源閥使液體能流過該至少兩個切線流過濾器的孔進入該循環處理流中。
  16. 如申請專利範圍第15項之裝置，其中該液體來源為水源。
  17. 一種製造剪切敏感材料之溶液之方法，其包含：a)將液體加至處理容器中的剪切敏感材料以形成含該剪切敏感材料之第一漿液；b)將第一試劑加至該含該剪切敏感材料之第一漿液，其中該第一試劑改變該第一漿液的性質或組成；c)使含該剪切敏感材料之第一漿液連續過濾通過串 聯配置之至少兩個切線流過濾器，造成含該剪切敏感材料之第二漿液與滲透流的分離；d)測定以該滲透流形態流失的液體體積；e)將一數量的液體加至該含該剪切敏感材料之第二漿液以替代至少一些以該滲透流形態流失的液體之體積；及f)將第二試劑加至該含該剪切敏感材料之第二漿液，其中該第二試劑改變該剪切敏感材料的溶解度以產生溶液。
  18. 如申請專利範圍第17項之方法，其包含至少三個串聯的切線流過濾器。
  19. 如申請專利範圍第17項之方法，其中該步驟e)所添加的液體係透過該至少兩個切線流過濾器的孔加入。
  20. 如申請專利範圍第17項之方法，其中該步驟e)所添加的液體數量為大約等於以該滲透流形態流失的液體體積。
  21. 如申請專利範圍第17或19項之方法，其中該所添加的液體為水。
  22. 如申請專利範圍第17項之方法，其中試劑係透過至少一個泵加至含該剪切敏感材料之循環漿液中。
  23. 如申請專利範圍第22項之方法，其中各試劑係經由各自的泵(a separate pump)進行添加。
  24. 一種製造葡萄糖酸奧蘭西丁(olanexidine gluconate)之方法，其包含： a)將含水的鹼加至處理容器中的奧蘭西丁鹽的第一含水漿液以形成含奧蘭西丁的第二漿液；b)使該含奧蘭西丁的第二漿液連續過濾通過串聯配置之至少兩個切線流過濾器，造成含奧蘭西丁的第三漿液與含水滲透流的分離；c)測定以該含水滲透流形態流失的水體積；d)將一數量的水加至該含奧蘭西丁的第三漿液以替代至少一些以該含水滲透流形態流失的水之體積；及e)將葡萄糖酸-δ-內酯(葡萄糖酸)溶液加至該含奧蘭西丁的第三漿液以產生葡萄糖酸奧蘭西丁的第一水溶液。
  25. 如申請專利範圍第24項之方法，其包含至少三個串聯的切線流過濾器。
  26. 如申請專利範圍第24項之方法，其中該含水的鹼為氫氧化鈉。
  27. 如申請專利範圍第24項之方法，其中該奧蘭西丁鹽為鹽酸鹽。
  28. 如申請專利範圍第24項之方法，其中該步驟d)所添加的水係透過該至少兩個切線流過濾器的孔加入。
  29. 如申請專利範圍第24項之方法，其中該步驟d)所添加的水量為大約等於以該含水滲透流形態流失的水之體積。
  30. 如申請專利範圍第24項之方法，其另外包含將水加至該葡萄糖酸奧蘭西丁的第一水溶液以產生濃度介於 約0.1%至約75%(W/V)的葡萄糖酸奧蘭西丁之第二水溶液。
  31. 如申請專利範圍第24項之方法，其中試劑係透過至少一個泵加至含奧蘭西丁的循環漿液中。
  32. 如申請專利範圍第31項之方法，其中各試劑係經由各自的泵進行添加。
  33. 如申請專利範圍第24項之方法，另包括在步驟d)中添加水之後將表面活性劑溶液加至該含奧蘭西丁的第三漿液。
  34. 一種製造葡萄糖酸奧蘭西丁之方法，其包含：a)將氫氧化鈉水溶液加至處理容器中的鹽酸奧蘭西丁的第一含水漿液以形成含奧蘭西丁的第二漿液；b)使該含奧蘭西丁的第二漿液連續過濾通過串聯配置之至少兩個切線流過濾器，造成含奧蘭西丁的第三漿液與含水滲透流的分離；c)測定以該含水滲透流形態流失的水體積；d)將一數量的水加至該含奧蘭西丁的第三漿液以替代至少一些以該含水滲透流形態流失的水之體積；e)將表面活性劑溶液加至該含奧蘭西丁的第三漿液以產生第四含水漿液；及f)將葡萄糖酸-δ-內酯(葡萄糖酸)溶液加至該第四含水漿液以產生葡萄糖酸奧蘭西丁的第一水溶液。
  35. 如申請專利範圍第34項之方法，其包含至少三個串聯的切線流過濾器。
  36. 如申請專利範圍第34項之方法，其中該表面活性劑溶液為普羅沙姆(poloxamer)溶液。
  37. 如申請專利範圍第34項之方法，其中該步驟d)所添加的水係透過該至少兩個切線流過濾器的孔加入。
  38. 如申請專利範圍第34項之方法，其中該步驟d)所添加的水量為大約等於以該含水滲透流形態流失的水之體積。
  39. 如申請專利範圍第34項之方法，其另外包含將水加至該葡萄糖酸奧蘭西丁的第一水溶液以產生濃度介於約0.1%至約75%(W/V)的葡萄糖酸奧蘭西丁之第二水溶液。
  40. 如申請專利範圍第39項之方法，其中該第二水溶液的濃度為約6.95%(W/V)。
  41. 如申請專利範圍第34項之方法，其中試劑係透過至少一個泵加至含奧蘭西丁的循環漿液中。
  42. 如申請專利範圍第41項之方法，其中各試劑係經由各自的泵進行添加。
  43. 一種製造葡萄糖酸奧蘭西丁之方法，其包含：a)將氫氧化鈉水溶液加至處理容器中的鹽酸奧蘭西丁的第一含水漿液以形成含奧蘭西丁的第二漿液；b)使該含奧蘭西丁的第二漿液連續過濾通過串聯配置之至少兩個切線流過濾器，造成含奧蘭西丁的第三漿液與含水滲透流的分離；c)測定以該含水滲透流形態流失的水體積； d)將一數量的水加至該含奧蘭西丁的第三漿液以替代至少一些以該含水滲透流形態流失的水之體積；e)將普羅沙姆溶液加至該含奧蘭西丁的第三漿液以產生第四含水漿液；f)將葡萄糖酸-δ-內酯(葡萄糖酸)溶液加至該第四含水漿液以產生葡萄糖酸奧蘭西丁的第一水溶液；及g)將水加至該葡萄糖酸奧蘭西丁的第一水溶液以產生濃度介於約0.1%至約75%(W/V)的葡萄糖酸奧蘭西丁之第二水溶液。
  44. 如申請專利範圍第43項之方法，其中該第二水溶液的濃度為約6.95%(W/V)。
  45. 如申請專利範圍第43項之方法，其包含至少三個串聯的切線流過濾器。
  46. 如申請專利範圍第43項之方法，其中該步驟d)所添加的水係透過該至少兩個切線流過濾器的孔加入。
  47. 如申請專利範圍第43項之方法，其中該步驟d)所添加的水量為大約等於以該含水滲透流形態流失的水之體積。
  48. 如申請專利範圍第43項之方法，其中試劑係透過至少一個泵加至含奧蘭西丁的循環漿液中。
  49. 如申請專利範圍第48項之方法，其中各試劑係經由各自的泵進行添加。
  50. 如申請專利範圍第17項之方法，其中以該滲透流形態流失的液體體積之測定藉由過濾後處理容器的重量 與過濾前處理容器的重量進行比較得出。
  51. 如申請專利範圍第24或34或43項之方法，其中以該含水滲透流形態流失的水體積之測定藉由過濾後處理容器的重量與過濾前處理容器的重量進行比較得出。
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