TWI488645B - A method for synthesizing rhenium-188-micro-fat and its device - Google Patents

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一種錸-188-微脂體自動化合成方法及其裝置
本發明係提供一種錸-188-微脂體(Re-188-Liposome)的自動化合成方法及其裝置，特別關於一種利用自動化裝置合成錸-188-微脂體，微脂體包覆錸-188，以利藥物累積於腫瘤部位，而提高核醫藥物治療效率的方法。
錸-188係一種人造放射性同位素，半衰期16.9小時，已被證實可以經由通透性增強及停滯(Enhance Permeability and Retention,EPR)效應，使其專一性的累積在腫瘤組織內，將放射性奈米藥物傳輸到腫瘤細胞血管新生(angiogenesis)處，除了可以阻斷其供應養分通路外，並放出錸-188的β射線，殺死癌細胞，達到治療腫瘤目的。在動物實驗中亦證實對於大腸直腸癌、大腸癌肺轉移、大腸癌腹水轉移等腫瘤移動模式，具有治療效果。
近來以錸-188-微脂體作為移轉性腫瘤部位治療與診斷藥物受到高度矚目。微脂體(Liposome)結構為磷脂雙層，其組成與細胞膜相同，具有良好的生物相容性，且可在生物體內分解。微脂體粒徑在幾十個奈米(nm)到幾十個微米(μ m)之間，當微脂體進入人體血管時，正常組織血管因為血管內皮細胞間隙密合，微脂體不易進入；而腫瘤部位因腫瘤血管新生的內皮細胞間隙較大，形成EPR效應(enhanced permeability and retention effect)，使微脂體較容易進入腫瘤血管細胞間隙，故微脂體可大量累積於腫瘤部位，提升其藥物治療效率。利用錸-188核種，藉由螯合劑BMEDA，使錸-188包埋於微脂體中，發展放射奈米藥物錸-188微脂體(Re-188-Liposome)，而錸-188是一個兼具診斷與治療功能的放射性同位素，其半衰期適中(16.9小時)，並可發射155千電子伏特(keV)加馬射線適合核醫造影診斷上的應用，同時，其所放出的貝它能量高達2.12百萬電子伏特(MeV)，適合做為核醫藥物癌症治療上的應用，此一特性引發錸-188核種用在影像診斷及治療方面的研究。
習見診療藥物錸-188-微脂體的合成方法皆以手動方式，將錸-188洗離液直接導入反應瓶中，將反應的溶液進行加熱，接著導入預處理過之PD-10凝膠過濾管柱，手動進行純化，並進行後續藥物動力學研究與臨床試驗評估。除有關於錸-188-微脂體標誌目前皆以手動為操作方法外，其它自動化標誌硬體之流程、外觀、佈局和配製上皆尚有許多需再優化之地方，不具功能獨特性。且在軟體的部分，亦有操作繁雜度高及軟體龐大等問題，若無適當之改善處理，則可能會造成產率降低和資源浪費之情形發生。
本發明之目的係在於提供一種錸-188-微脂體的自動化合成方法，其係包括依序標誌反應、包埋反應、分離純化以及調劑過濾等四個階段。錸-188-微脂體的合成方法及自動化裝置之操作流程，大致可分為硬體和軟體兩部分。在軟體的部分，傳統合成盒自動化標誌通常依附在其他裝置下進行控制，本發明之自動化裝置以單鍵(One button)之操控方式取代 傳統須依附在其他裝置之標誌方法，將標誌程序以客製化方式完成後，將控制程式燒錄於晶片上。該操控方式之改良，可有效改善放射性同位素標誌之操作繁雜度及軟體龐大等問題。
本發明之另一目的係在於提供一種自動化合成裝置，其係包括將各單元模組配置在一起，用以完成本發明之方法所需的標誌反應、包埋反應、分離純化以及調劑過濾共四個階段，並藉由控制軟體自動操作。使用本裝置時，僅需將反應藥品放入特定反應瓶中，打開電源並以壓力調節閥通入反應用之氣體以利調節所需壓力，主要係使用氮氣(N2 )，其次為氦氣(He)。啟動本發明之操作系統後，可在短時間內自動化完成藥物製備程序，提供臨床診斷與治療使用。
RL1‧‧‧產品瓶
G1‧‧‧反應瓶
T1‧‧‧暫存瓶
F1‧‧‧濾膜
W1‧‧‧廢液瓶
R1~R6‧‧‧第一至第六試劑瓶
P1~P8‧‧‧第一至第八微量泵浦
V1~V7‧‧‧第一至第七電磁閥
C1~C3‧‧‧PD-10凝膠過濾管柱
第1圖係本發明之錸-188-BMEDA溶液製備之流程圖。
第2圖係本發明之錸-188-BMEDA溶液合成方法之一較佳實施例示意圖。
第3圖係本發明之錸-188-BMEDA溶液自動化合成裝置的結構示意圖。
本發明係關於一種製作核子醫學移轉性腫瘤部位治療與診斷藥物錸-188-微脂體的自動化合成方法及其裝置，第1圖係本發明之錸-188-BMEDA溶液合成坊之流程圖，當四個反應階段所需試劑皆已經準備於各試劑瓶內，打開電源並以壓力調節閥加入反應用之氣體至微量泵浦通路中，以調節溶液流動所需壓力。主要分為四個反應階段，其至少包括下列 步驟：
第一階段：標誌反應。
步驟1a：將含有0.68M葡萄糖酸鈉(Sodium gluconate)的10%冰醋酸(Glacial acetic acid)溶液、N,N-雙(2-硫醇乙醇)-N’,N’-二乙基乙烯二胺(N,N-bis(2-mercaptoethyl)-N’,N’-diethylethylenediamine，簡稱BMEDA)及以10mg/mL比例調製的氯化亞錫(SnCl2 )溶液裝入反應瓶G1，再將第一試劑瓶R1中錸-188溶液(放射性強度約65mCi~470mCi)加入至反應瓶G1，並於約80℃以100~500rpm轉速轉動攪伴子輕微攪動之反應瓶G1中反應，得到標誌完成的錸-188-BMEDA溶液。
第二階段：包埋反應。
步驟2a：將第二試劑瓶R2中的氫氧化鈉溶液，加入至反應瓶G1中與步驟1a所得之錸-188-BMEDA溶液混合，以100~500rpm轉速轉動攪伴子輕微攪動使其混合均勻。
步驟2b：將第三試劑瓶R3中的微脂體加入至反應瓶G1中，並於約60℃以100~500rpm轉速轉動攪伴子輕微攪動之反應瓶G1中反應。
步驟2c：反應結束後，將反應瓶G1置於室溫約10分鍾，使其降溫後得到約6ml的錸-188-微脂體溶液。
第三階段：分離純化。
步驟3a：將第一至第三PD-10凝膠過濾管柱C1、C2、C3分別預先以0.9%氯化鈉注射液清洗。
步驟3b：從反應瓶G1中各別加入等量的錸-188-微脂體溶液至第一至第三PD-10凝膠過濾管柱C1、C2、C3中，待錸-188-微脂體溶液完 全排出後，再從第四試劑瓶R4中各別加入等量的0.9%氯化鈉注射液至第一至第三PD-10凝膠過濾管柱C1、C2、C3中，再待氯化鈉溶液完全排出，此步驟中所排出的溶液皆為廢液，並經由第六電磁閥V6流入廢液瓶W1。
步驟3c：待廢液完全排出後，再從第五試劑瓶R5各別加入等量的0.9%氯化鈉注射液至第一至第三PD-10凝膠過濾管柱C1、C2、C3中，經第六電磁閥V6流入暫存瓶T1，即完成分離純化程序。
第四階段：調劑過濾。
步驟4a：從第六試劑瓶R6加入0.9%氯化鈉注射液至暫存瓶T1中，與步驟3c所得的溶液混和。
步驟4b：將步驟4a所得的溶液通過無菌濾膜F1後，填充於無菌玻璃瓶RL1中，即為錸-188-微脂體成品。
第2圖係本發明之錸-188-BMEDA溶液合成方法之一較佳實施例示意圖，其至少包括以下步驟：
第一階段：標誌反應
步驟1a：將約77μL的含有0.68M葡萄糖酸鈉(Sodium gluconate)的10%冰醋酸(Glacial acetic acid)溶液、約3.08mg的N,N-雙(2-硫醇乙醇)-N’,N’-二乙基乙烯二胺(N,N-bis(2-mercaptoethyl)-N’,N’-diethylethylenediamine，簡稱BMEDA)及約74μL的以10mg/mL比例調製的氯化亞錫(SnCl2 )溶液裝入反應瓶G1，再將第一試劑瓶R1中0.9mL的錸-188溶液(放射性強度約65mCi~470mCi)加入至反應瓶G1，於約80℃並以100~500rpm轉速轉動攪伴子輕微攪動之反應瓶G1中反應約60分鐘，得到約1.05ml的標誌完成的錸-188-BMEDA溶液。
第二階段：包埋反應
步驟2a：將第二試劑瓶R2中當量濃度2N的氫氧化鈉溶液約55μ L，加入步驟1a所得之錸-188-BMEDA溶液，輕微搖晃使其混合均勻。
步驟2b：將第三試劑瓶R3中5mL的微脂體加入至反應瓶G1中，於約60℃並適度震盪之反應瓶中反應約30分鐘。
步驟2c：反應結束後，將反應瓶G1置於室溫約10分鍾，使其降溫後得到錸-188-微脂體溶液約6ml。
第三階段：分離純化
步驟3a：將第一至第三PD-10凝膠過濾管柱C1~C3預先經過20mL的0.9%氯化鈉注射液清洗。
步驟3b：從反應瓶G1中各別加入2mL的錸-188-微脂體溶液至PD-10凝膠過濾管柱C1~C3中，待共約6ml的錸-188-微脂體溶液完全排出後，再從第四試劑瓶R4中各別加入約1ml的0.9%氯化鈉注射液至第一至第三PD-10凝膠過濾管柱C1~C3中，再排出共約3ml的氯化鈉溶液，此步驟中所排出的溶液皆經由三通電磁閥V6流入廢液瓶W1。
步驟3c：待廢液完全排出後，再從第五試劑瓶R5各別加入2.5mL的0.9%氯化鈉注射液(共約7.5ml)至第一第三PD-10凝膠過濾管柱C1至C3中，經第六電磁閥V6流入暫存瓶T1，得到約7.5ml之溶液，即完成分離純化程序。
第四階段：調劑過濾
步驟4a：從第六試劑瓶R6加入6.5mL的0.9%氯化鈉注射液至暫存瓶T1中，與步驟3c所得約7.5ml的溶液混和為總體積約14mL之溶液。
步驟4b：將步驟4a所得約14mL的溶液通過0.2μm的無菌濾膜F1後，填充於20mL的無菌玻璃瓶RL1中，即為錸-188-微脂體成品。
第3圖係本發明之錸-188-BMEDA溶液自動化合成裝置的結構示意圖，本裝置係至少包括各組成元件：第一至第六試劑瓶R1~R6、第一至第七電磁閥V1~V7(本裝置係使用三通電磁閥)、第一至第三PD-10凝膠過濾管柱C1~C3、第一至第八微量泵浦P1~P8、一反應瓶G1、一產品瓶RL1、一暫存瓶T1、一濾膜F1、一廢液瓶W1，其中各元件係以微流體晶片上的微流管與微流體晶片上的電路連接，並由微流體晶片上的控制程式控制，由試劑瓶經電磁閥流入反應瓶依序反應。
第一試劑瓶R1與第二試劑瓶R2係連接至第一電磁閥V1，再經由第一微量泵浦P1連接至反應瓶G1；第三試劑瓶R3與第四試劑瓶R4係連接至第二電磁閥V2，再經由第二微量泵浦P2連接至反應瓶G1；第五試劑瓶R5係經由第三微量泵浦P3連接至反應瓶G1；第六試劑瓶R6係經由第四微量泵浦P4連接至暫存瓶T1。
反應瓶G1係分別經由第五至第七微量泵浦P5~P7分別連接至第三至第五電磁閥V3~V5，再分別連接至第一至第三PD-10凝膠過濾管柱C1~C3，該些PD-10凝膠過濾管柱C1~C3再共同經由第六電磁閥V6，分別連接至暫存瓶T1及廢液瓶W1。
暫存瓶T1係經由第八微量泵浦P8連接至第七電磁閥V7，再分別連接至廢液瓶W1及濾膜F1，濾膜F1再連接至產品瓶RL1。
由上所述可知，本創作製作核子醫學造影用錸-188-微脂體的合成方法及其自動化裝置確實具提高生產之效益，有效簡化操控流程、 改善軟體龐大問題等，確已具有產業上之利用性、新穎性及進步性。
惟以上所述者，僅為本創作之一較佳實施例而已，並非用來限定本創作實施之範圍。即凡依本創作申請專利範圍所作之均等變化與修飾，皆為本創作專利範圍所涵蓋。
RL1‧‧‧產品瓶
G1‧‧‧反應瓶
T1‧‧‧暫存瓶
F1‧‧‧濾膜
W1‧‧‧廢液瓶
R1~R6‧‧‧第一至第六試劑瓶
P1~P8‧‧‧第一至第八微量泵浦
V1~V7‧‧‧第一至第七電磁閥
C1~C3‧‧‧PD-10凝膠過濾管柱

Claims (4)

  1. 一種錸-188-微脂體自動化合成裝置，其係至少包括：複數個試劑瓶、複數個電磁閥、複數個凝膠過濾管柱、複數個微量泵浦、一反應瓶、一產品瓶、一暫存瓶、一濾膜、一廢液瓶；其中，該些試劑瓶之第一試劑瓶與該第二試劑瓶係連接至該些電磁閥之第一電磁閥，再經由該些微量泵浦之第一微量泵浦連接至該反應瓶；該些試劑瓶之第三試劑瓶與該第四試劑瓶係連接至該些電磁閥之第二電磁閥，再經由該些微量泵浦之第二微量泵浦連接至該反應瓶；該些試劑瓶之第五試劑瓶係經由該些微量泵浦之第三微量泵浦連接至該反應瓶；該些試劑瓶之第六試劑瓶係經由該些微量泵浦之第四微量泵浦連接至該暫存瓶；該反應瓶係分別經由該些微量泵浦之第五至第七微量泵浦分別連接至該些電磁閥之第三至第五電磁閥，再分別連接至該些凝膠過濾管柱之第一至第三凝膠過濾管柱，該些凝膠過濾管柱再共同經由該些電磁閥之第六電磁閥，分別連接至該暫存瓶及廢液瓶；該暫存瓶係經由該些微量泵浦之第八微量泵浦連接至該些電磁閥之第七電磁閥，再分別連接至該廢液瓶及該濾膜，該濾膜再連接至該產品瓶；其中該第一至第七電磁閥、該第一至第六試劑瓶、該第一至第三凝膠過濾管柱、該第一至第八微量泵浦、該反應瓶、該產品瓶、該暫存瓶、該濾膜、以及該廢液瓶，係以微流管與微流體晶片上的電路連接，並由 該微流體晶片上的控制程式，以單鍵(one-button)操作，完成放射性同位素錸-188-微脂體之自動化合成。
  2. 根據申請專利範圍第1項所述之錸-188-微脂體自動化合成裝置，其中第一至第七電磁閥係使用三通電磁閥。
  3. 根據申請專利範圍第1項所述之錸-188-微脂體自動化合成裝置，其中第一至第三凝膠過濾管柱係使用PD-10管柱。
  4. 一種使用專利範圍第1項所述之錸-188-微脂體自動化合成裝置之方法，其至少包括以下步驟：步驟1a：將含有葡萄糖酸鈉的冰醋酸溶液、N,N-雙(2-硫醇乙醇)-N’,N’-二乙基乙烯二胺(N,N-bis(2-mercaptoethyl)-N’,N’-diethylethylenediamine，以下簡稱BMEDA)及以比例調製的氯化亞錫溶液先行混和後裝入反應瓶(G1)，並將氮或氦氣加至微量泵浦通道中，再將第一試劑瓶(R1)之錸-188溶液經由第一微量泵浦(P1)加至該反應瓶(G1)，並以100~500rpm轉速轉動攪伴子適度攪動，於約80℃下反應後，得到標誌完成的錸-188-BMEDA溶液；步驟2a：將第二試劑瓶(R2)之氫氧化鈉注射液經由第一微量泵浦(P1)加入步驟1a所得之錸-188-BMEDA溶液，以100~500rpm轉速轉動攪伴子輕微攪動使其混合均勻；步驟2b：將第三試劑瓶(R3)之微脂體加入步驟2a所得之溶液，將該溶液100~500rpm轉速轉動攪伴子輕微攪動，並於約60℃下反應；步驟2c：步驟2b的反應結束後，將該溶液置於室溫約10分鍾，使其降溫後得到錸-188-微脂體溶液； 步驟3a：先將第二試劑瓶(R2)之氯化鈉注射液，由該第一微量泵浦(P1)通過該反應瓶(G1)後分別經由第五至第七微量泵浦(P5-P7)以等量注入至第一至第三凝膠過濾管柱(C1-C3)分別清洗；步驟3b：再將步驟2c所得的第三試劑瓶(R3)之錸-188-微脂體溶液，由第二微量泵浦(P2)通過該反應瓶(G1)後分別經由該第五至該第七微量泵浦(P5-P7)以等量各別加入至該第一至該第三凝膠過濾管柱(C1-C3)中，待該些錸-188-微脂體溶液經由第六電磁閥(V6)完全排出至一廢液瓶(W1)後，再將第四試劑瓶(R4)之氯化鈉注射液通過該反應瓶(G1)後分別經由該第五至該第七微量泵浦(P5-P7)，各別加入等量的氯化鈉注射液至該第一至該第三凝膠過濾管柱(C1-C3)中，再待該些氯化鈉溶液完全排出，經由該第六電磁閥(V6)流入該廢液瓶(W1)；步驟3c：再將第五試劑瓶(R5)之氯化鈉注射液，由第三微量泵浦(P3)通過該反應瓶(G1)後分別經由該第五至該第七微量泵浦(P5-P7)各別加入等量的氯化鈉注射液至該第一至該第三凝膠過濾管柱(C1-C3)中，待該些液體經由該第六電磁閥(V6)完全排出至一暫存瓶(T1)中，即完成分離純化程序；步驟4a：自第六試劑瓶(R6)將氯化鈉注射液加入該暫存瓶(T1)中與步驟3c所得之溶液於該暫存瓶(T1)中混和；步驟4b：將步驟4a所得的溶液經由第八微量泵浦(P8)及第七電磁閥(V7)通過一無菌濾膜(F1)後，填充於一無菌玻璃瓶(RL1)中，即得到錸-188-微脂體成品。
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