TWI450874B

TWI450874B - Automated synthesis device and method for producing gallon-68-DOTATATE for nuclear tumor tumor contrast agent

Info

Publication number: TWI450874B
Application number: TW102111812A
Authority: TW
Inventors: Ming Hsin Li; Hsin Han Hsieh
Original assignee: Inst Nuclear Energy Res
Priority date: 2013-04-02
Filing date: 2013-04-02
Publication date: 2014-09-01
Also published as: TW201439036A

Description

一種製作核子醫學腫瘤造影劑鎵-68-DOTATATE的自動化合成裝置及其方法

本發明係關於一種製作核子醫學腫瘤造影劑鎵-68-DOTATATE的自動化合成裝置及其方法，尤其是一種操作簡便、可節省成本並有效提高產率之自動化合成裝置。

傳統一般進行製作核子醫學腫瘤造影劑鎵-68-DOTATATE的合成方法及自動化裝置之操作流程，大致可分為硬體和軟體兩部分。在硬體的部分，傳統合成盒自動化標記在流程、外觀、佈局和配製上皆有很大的改善空間。而在軟體的部分，傳統合成盒自動化標記通常依附在其他裝置下進行控制，除了提高操作繁雜度之外亦造成軟體龐大等問題，若無適當之改善處理，則可能會造成產率降低和資源浪費之情形發生，實有改進之必要。

歐盟專利公開號：EP2488212(搜尋自全球專利資料庫WO2011033120A2)。此專利為開發一套新的放射性物質標記方法，以應用在核醫藥物產業之藥物研發與其他相關藥品製程。其是將鍺68/鎵68發生器所獲得之鎵68進行標記，並進一步應用在儀器之操作，以獲得鎵-68金屬複合物。但其在硬體的部分，不論是流程、外觀、佈局和配製上皆有需再優化之部分，若無適當之改善處理，以標記產率及資源利用之角度看來甚是可惜。

歐盟專利公開號：EP2467365(搜尋自全球專利資料庫WO2011020907A1)。此專利為發展一套新穎的放射性生物標記技術，以應用在分子生物及相關醫學領域之生技研發，或是應用於其他放射性核醫藥物之標記製程。另外，此專利亦可應用於活體之影像處理研究方面。但其在軟體的部分，需依附在其他裝置之下進行操控且必須將許多龐大的資料與程式燒錄於晶片上，如此易造成操控之繁雜度且容易提高故障的機率，故進行操控方式之改良，有效改善放射性同位素標記之操作繁雜度及軟體龐大等問題為當前重要之課題。

有鑑於核子醫學腫瘤造影劑鎵-68-DOTATATE的自動化合成裝置及其方法有上述之缺點，發明人乃針對該些缺點研究改進之道，以致有本發明產生。

本發明之主要目的在提供一種鎵-68-DOTATATE的自動化合成裝置及其方法，其可分為硬體和軟體兩部分：在軟體的部分，傳統合成盒自動化標記通常依附在其他裝置下進行控制，通常需要將許多龐大的資料與程式燒錄於晶片上，如此易造成操控之繁雜度且容易提高故障的機率；在硬體的部分，傳統合成盒自動化標記硬體之流程、外觀、佈局和配製上皆尚有許多需再優化之地方，若無適當之改善處理，則可能會造成產率降低和資源浪費之情形發生。為改善上述習知技術之缺點，本發明係以單鍵操控之操控方式取代傳統合成盒燒錄晶片之標記方法，可有效改善放射性同位素標記之操作繁雜度及軟體龐大等問題。

本發明之另一目的在於提供一種鎵-68-DOTATATE的自動化合成裝置及其方法，其使用單鍵操控方式的鎵-68-DOTATATE的合成方法及自動化裝置之操作流程，其可有效阻絕一般外界環境對藥劑瓶內之污染，並可減少人為操作之汙染，而降低對環境設備之嚴苛要求、適當節省投資及生產成本。

近來以鎵作為PET成像核種受到高度矚目。鎵的同位素鎵-68(Ga-68)易與DOTA形成穩定的錯合物，此錯合物具高比活性，可用來標定胜肽或其他小型分子。鎵-68完全蛻變後，其正子產率可高達89%，相當適合用於PET成像上。Ga-68核種半衰期為68分鐘，適合許多胜肽的藥物動力學，此一特性引發Ga-68核種用在影像診斷及治療方面的研究。鎵-68-DOTATATE的製程依序包括注入鎵-68溶液、氧化反應、中止反應與中和，及過瀘收集等等四個步驟。本裝置包括完成此四個步驟的各單元模組配置在一起，並藉控制軟體自動控制操作。使用本裝置時，僅需將反應藥品放入特定瓶中，打開電源及通入反應用之氣體，啟動操作系統後，可在短時間內達成藥物製備程序，提供臨床診斷使用。此種製作核子醫學腫瘤造影劑鎵-68-DOTATATE的自動化合成裝置可應用於PET(正子造影)核醫藥物之發展，適用於腫瘤造影診斷之技術延展及相關應用。技術通用於核醫藥物產業之藥物研發與其他相關藥品製程及應用。

R1~R4‧‧‧第一至第四試劑瓶

V1~V5‧‧‧第一至第五收集瓶

V6‧‧‧備用瓶

A1~A8‧‧‧第一至第八電磁閥

P1~P5‧‧‧第一至第五微泵浦

G1‧‧‧鎵-68-DOTATATE反應器

C1‧‧‧C-18逆相層析管柱

W1‧‧‧廢液瓶

G0‧‧‧鎵-68二氧化錫發生器

第1圖係本發明之鎵-68-DOTATATE自動化合成裝置的電腦操作軟體介面圖。

第2圖係本發明之鎵-68-DOTATATE自動化合成裝置示意圖。

第3圖係本發明之鎵-68-DOTATATE自動化合成裝置的運作邏輯示意圖。

第4圖係本發明之鎵-68-DOTATATE自動化合成方法流程圖。

第5圖係本發明之鎵-68-DOTATATE自動化合成方法的實施例一流程圖。

第6圖係本發明之鎵-68-DOTATATE自動化合成方法的實施例二流程圖。

第1圖係本發明之鎵-68-DOTATATE自動化合成裝置電腦操作軟體介面圖，進入本軟體後，直接選擇左邊的連接埠，然後按下畫面右上方的連接鍵，即可按下機器上的按鈕令其運行。當機器運行完畢，直接關閉該程式，系統會自動產生檔名為output.txt的記錄檔，該記錄檔中記錄了時間、濕度以及兩個感應器的記錄值，可直接由其他程式開啟以便輸出或其他用途。

第2圖係本發明之鎵-68-DOTATATE自動化合成裝置示意圖，其中R1~R4係試劑瓶，其中第一試劑瓶R1係裝有含鎵-68核種之0.6M鹽酸(或0.1M鹽酸)4mL，第二試劑瓶R2係裝有2.5M的醋酸鈉(Sodium Acetate)1.5ml，第三試劑瓶R3係先後裝有DOTATATE溶液50μL及去離子水(Di-water)8ml，第四試劑瓶R4係裝有純乙醇(absolute ethanol)1.1ml；V1~V5係收集瓶(V6為備用瓶)，其中第一收集瓶V1為含鎵-68核種之鹽酸、醋酸鈉與DOTATATE溶液於鎵68-DOTATATE反應器G1中反應後通過C-18逆向層析管柱C1之液體，第二收集瓶V2為去離子水洗離液，第三收集瓶V3為以及去離子水洗離液，第四收集瓶V4為純乙醇洗離液，第五收集瓶V5為鎵-68-DOTATATE溶於乙醇(ethanol)之液體；A1~A8係程序控制用電磁閥，其中第一電磁閥A1係用以控制第一試劑瓶R1中鎵-68放射性溶液之進出，若雜質過高或鎵-68放射性液體過多，則控制流往廢液瓶W1；第二電磁閥A2係用以控制去離子水洗離液進入鎵-68-DOTATATE反應器G1，及控制DOTATATE於鎵-68-DOTATATE反應器G1與C-18逆向層析管柱C1之進出；第三電磁閥A3係用以控制純乙醇於鎵-68-DOTATATE反應器G1，及控制C-18逆向層析管柱C1之進出；第四電磁閥A4用以控制含鎵-68核種之鹽酸、醋酸鈉與DOTATATE於鎵-68-DOTATATE反應器G1混合加熱反應後，通過C-18逆向層析管柱C1之液體進入第一收集瓶V1，或用以控制去離子水洗離液進入第二收集瓶V2；第五電磁閥A5係用以控制去離子水洗離液進入第三收集瓶V3；第六電磁閥A6係用以控制通過C-18逆向層析管柱C1之液體進入第五電磁閥A5或是第七電磁閥A7；第七電磁閥A7係用以控制純乙醇洗離液進入第四收集瓶V4或經過八電磁閥A8進入第五收集瓶V5；第八電磁閥A8係用以控制純乙醇洗離液進入第五收集瓶V5或進入備用瓶V6；上述元件的操作流程將在以下第2圖中說明。利用本軟體操控鎵-68-DOTATATE合成只需按下電腦軟體介面上的連接(connect)或是斷線(disconnect)等單鍵操控即可，不僅可有效簡化操控流程，亦有助改善軟體龐大之問題。

第3圖係本發明之鎵-68-DOTATATE自動化合成裝置的運作邏輯示意圖，虛線內係習知技術不包含在本發明內，本發明係其包含以下四個部分。

(1)第一試劑瓶R1部分：以第一微泵浦P1將第一試劑瓶R1中含有鎵-68的鹽酸洗離液4ml(以0.6M鹽酸淘洗鎵-68二氧化錫發生器G0或以0.1M鹽酸淘洗鎵-68二氧化鈦發生器G0所得產物)流入鎵-68-DOTATATE反應器G1，剩下過多的鹽酸則流入廢液瓶W1中。

(2)第二試劑瓶R2部分：以第二微泵浦P2將第二試劑瓶R2中2.5M的醋酸鈉1.5ml打入鎵-68-DOTATATE反應器G1中，然後加熱至95℃，經過2分鐘後流入C-18逆向層析管柱C1純化後，再流至第一收集瓶V1。

(3)第三試劑瓶R3部分：以第三微泵浦P3將第三試劑瓶R3中的去離子水2ml通過鎵-68-DOTATATE反應器G1，經過C-18逆向層析管柱C1後流到第二收集瓶V2；其餘6ml的去離子水則直接流入C-18逆向層析管柱C1後，再流至第三收集瓶V3。

(4)第四試劑瓶R4部分：以第四微泵浦P4將第四試劑瓶R4中的純乙醇0.6ml打入鎵-68-DOTATATE反應器G1，然後經由C-18逆向層析管柱C1純化後，流入第四收集瓶V4；其餘0.5ml的純乙醇則經由C-18逆向層析管柱C1將純化後之鎵-68-DOTATATE，流入第五收集瓶V5(本發明之產品)。

第4圖係本發明之鎵-68-DOTATATE自動化合成方法流程圖，其至少包括以下步驟：

步驟S1：在鎵-68-DOTATATE反應器中注入含鎵-68之鹽酸洗離液4ml(該溶液係以0.6M鹽酸淘洗鎵-68二氧化錫發生器，或以0.1M鹽酸淘洗鎵-68二氧化鈦發生器所得產物，並測量鎵-68活性是否大於630MBq)，雜質過高或鎵-68放射性液體過多則流入廢液瓶。

步驟S2：在鎵-68-DOTATATE反應器中加入2.5M醋酸鈉1.5ml作為酸鹼值緩衝液。

步驟S3：將DOTATATE與去離子水溶液以1mg/mL之比例調合的混合溶液50μL加到鎵-68-DOTATATE反應器中。

步驟S4：將鎵-68-DOTATATE反應器中，步驟S1~S3之混合物在90~95℃加熱約2分鐘，進行放射性標記(Radiolabelling)。

步驟S5：先以純乙醇4ml通過C-18逆向層析管柱，再以去離子水2ml通過C-18逆向層析管柱完成預處理。

步驟S6：將步驟S4之產物以1~1.5ml/min的速度通過C-18逆向層析管柱後流入第一收集瓶。

步驟S7：以2ml去離子水通過鎵-68-DOTATATE反應器，經由C-18逆向層析管柱流入第二收集瓶。

步驟S8：以6ml去離子水通過C-18逆向層析管柱後流入第三收集瓶。

步驟S9：以0.6ml純乙醇通過鎵-68-DOTATATE反應器，經由C-18逆向層析管柱流入第四收集瓶。

步驟S10：以0.5ml純乙醇通過C-18逆向層析管柱後流入第五收集瓶，獲得產品0.5ml的鎵-68-DOTATATE。

第5圖係本發明之鎵-68-DOTATATE自動化合成方法的實施例一，其中包括六個階段：第一階段包括(1)步驟1：準備含鎵-68的0.6M鹽酸洗離液4ml(以0.6M鹽酸淘洗鎵-68二氧化錫發生器所得)，並測量其活性大於630MBq； (2)步驟11：以DOTATATE50μg和去離子水調成1mg/mL比例之溶液50μL；(3)步驟12：以2.5M醋酸鈉1.5ml作為酸鹼值緩衝液。

第二階段包括(1)步驟2：在鎵-68-DOTATATE反應器中混合步驟1、11、12之產物；(2)步驟21：將步驟2之混合物在90~95℃左右加熱約2分鐘；(3)步驟3：先以4ml純乙醇再以2ml去離子水通過3cc,500mg的C-18逆向層析管柱做預處理(pre-treatment)，再將步驟21之產物通過C-18逆向層析管柱流入第一收集瓶V1。

第三階段包括(1)步驟22：將2ml去離子水通過第二階段後的鎵-68-DOTATATE反應器，再經由C-18逆向層析管柱流入第二收集瓶V2。

第四階段包括(1)步驟31：將6ml去離子水通過第三階段後的C-18逆向層析管柱再流入第三收集瓶V3。

第五階段包括(1)步驟23：將0.6ml純乙醇通過第四階段後的鎵68_DOTATATE反應器，再經由C-18逆向層析管柱流入第四收集瓶V4。

第六階段包括(1)步驟32：將0.5ml純乙醇通過第五階段後的C-18逆向層析管柱，最後流入第五收集瓶V5，即獲得0.5ml的產品鎵-68-DOTATATE。

第6圖係本發明之鎵-68-DOTATATE自動化合成方法的實施例二，其中包括六個階段：第一階段包括(1)步驟1：準備含鎵-68的0.1M鹽酸洗離液4ml(以0.1M鹽酸淘洗鎵-68二氧化鈦發生器所得)，並測量其活性大於630MBq；(2)步驟11：以DOTATATE50μg和去離子水調成1mg/mL比例之溶液50μL；(3)步驟12：以2.5M醋酸鈉0.3ml作為酸鹼值緩衝液。

由上所述可知，本發明製作核子醫學腫瘤造影劑鎵-68-DOTATATE的合成方法與自動化裝置確實具提高生產之效益，有效簡化操控流程、改善軟體龐大問題等，確已具有產業上之利用性、新穎性及進步性。

惟以上所述者，僅為本發明之一較佳實施例而已，並非用來限定本發明實施之範圍。即凡依本發明申請專利範圍所作之均等變化與修飾，皆為本發明專利範圍所涵蓋。