TWI482642B - 用於減敏療法之免疫調節製劑組合物及其劑型結構 - Google Patents
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Description
本發明主要一種用於減敏療法之免疫調節製劑組合物,並將該免疫調節製劑組合物製成一特定劑型結構。
世界過敏組織(WAO)在2005年的世界過敏日,公佈對30個國家共12億總人口所進行的過敏性疾病流行病學調查,22%患有IgE介導(IgE mediated)的過敏性疾病,包括過敏性鼻炎、哮喘、結膜炎、食物過敏、濕疹、藥物過敏及嚴重過敏反應等。過敏性疾病發生率逐年上升,成為不容忽視的健康問題。
目前對於過敏性疾病的治療,只能控制過敏性發炎反應,如臨床常用的氣喘用藥為氣管擴張劑與抗發炎藥物,分別作用在擴張已收縮的支氣管平滑肌與減輕氣管的發炎現象,氣管擴張劑包含茶鹼與乙型交感神經興奮劑等,而抗發炎藥物包括抗組織胺、類固醇,與白三烯素受體拮抗劑等,這些藥物會引發一定程度的副作用,加速肺部纖維化現象、加重氣喘病並增加死亡率、大量使用類固醇所造成的月亮臉、骨質疏鬆與抵抗力差等副作用,於是新治療方式的開發便日趨重要。美國食品藥品監督管理局(FDA)通過上市的氣喘新藥抗IgE單株抗體(Omalizumb)主要的功能在於阻斷IgE與肥大細胞(mast cell)表面的受體結合,進而防止細胞的活化與發炎物質釋放,減緩過敏性鼻炎與降低類固醇的使用量,但因使用時間不夠,因此無法確定此藥物的長期效果與副作用。其他研究學者所開發的抗細胞激素單株抗體藥物,雖在動物實驗中有顯著效果,但仍無法確定到人體內的效果為何。另有學者應用細胞激素受體或是變異性細胞激素重組蛋白等方法,均是藉由調控免疫細胞的活性來達成控制疾病的目的。這些免疫調控理論所衍生出來的新藥物,雖在動物模式中達到顯著效果,卻常在臨床試驗卻遭遇困難,加上這一類蛋白質藥物的生產過程繁複單價偏高與專一性的前提下,往往限制在臨床上的應用。
因此,近年來許多研究都朝向能夠真正改變過敏性疾病病理免疫反應機轉的免疫療法來發展,藉著調控免疫反應來改善過敏疾病的方式稱為減敏療法,原理是利用刺激第一型T細胞(Th1 cell)的活性,再透過其分泌出的細胞激素,來抑制病人體內過度活化的第二型T細胞(Th2 cell)活性,減敏療法和藥物治療過敏的差異在於減敏療法是唯一可以改變過敏體質的一種療法,能預防新的過敏症狀的產生,不像藥物僅做症狀的控制。
目前過敏減敏療法有兩種,為皮下注射減敏療法(subcutaneous immunotherapy)及舌下減敏療法(sublingual immunotherapy),目前皮下注射減敏療法已證實對過敏性鼻炎及氣喘為最有效之療法,但此療法對於某些病患具有部分療效,且接受此病患屬少數,加上打減敏針可能會引起輕微至嚴重的過敏反應,必須由過敏醫師施打,並在施打後觀察30分鐘以上,降低病患接受此療法的意願。因此以口服具免疫調節功能之舌下療法逐漸取代皮下注射方法。
舌下減敏減法的作用機轉主要為口服免疫耐受性(oral tolerance),也就是將過敏原含在舌下,過敏原被口腔粘膜中的蘭氏細胞(Langerhans cells)吞噬後將抗原呈現給一群特別的調節性T細胞(regulatory T cells),產生細胞激素來阻止發炎反應的發生,吸收後在體內產生抗體,中和或減少外來抗原,最終壓抑過敏性的第二型T細胞(Th2 cell)免疫反應。長期以舌下減敏方法產生IgG抗體可阻止IgE及調整第二型T細胞(Th2 cell)的反應,藉此降低IgE/IgG4及Th2/Th1的比例,達到減敏的效果,換句話說,漸進式的給予引起過敏反應的物質,讓身體對周遭環境中的過敏原產生適應。
舌下減敏療法副作用較小,至今並沒有全身性的副作用有被報告過,可居家口服,病患接受度增高,根據目前研究顯示,口服滴劑的效果與注射一樣好也更安全,同時病人的接受更高,目前研究學者利用舌下減敏減法普遍認為會有產生免疫反應的變化:降低抗原特異性IgE、增加細胞激素間白素-10(IL-10)的產生、降低T細胞的增殖、降低嗜酸性性血球及嗜鹼性血球的產生、減少血清細胞激素間白素-13(IL-13)等。
益生菌療法則是根據衛生假說發展出來的舌下減敏療法,因為新生兒出生時,免疫系統具有第二型T細胞免疫的傾向(Th2 polarization),而在成長的過程中,會因為與微生物間的互動關係,而逐漸成熟發展出第一型T細胞(Th1 cell)免疫反應,從臨床調查中發現,缺乏腸球菌的嬰兒容易過敏,嬰兒腸道菌相與過敏性疾病的發生率有相關性。根據這些觀察,補充特定益生菌種能改善腸中菌相,促使免疫系統產生第一型T細胞免疫的傾向(Th1 polarization),能夠阻斷過敏性疾病的病理機轉,進而改善臨床症狀,而隨機雙盲對照臨床試驗也證實,補充特定菌種,包括乾酪乳桿菌(Lactobacillus casei
)、副乾酪乳桿菌(Lactobacillus paracasei
)、鼠李糖乳酸桿菌(Lactobacillus rhamnosus
),能夠有效減少過敏性疾病的嚴重度與發生頻率。而它主要的機轉,則是透過腸道黏膜樹突細胞的作用,刺激調節型T細胞的增生活化,而抑制第二型T細胞(Th2 cell)的免疫反應。臨床試驗也發現口服熱殺死的副乾酪乳桿菌(Lactobacillus paracasei
)就有緩解過敏性疾病的效果,因為其有效成分是組成益生菌細胞壁的胜肽多醣體(peptidoglycan)。胜肽多醣體(peptidoglycan)能夠被樹突細胞上的胜肽多醣體接受器(Toll-like 2)辨識,進而刺激先天性免疫反應的活化,包括活化樹突細胞與巨噬細胞,它會促使這些免疫細胞分泌干擾素-γ(INF-γ)以及間白素-10(IL-10)等細胞激素,強化第一型T細胞(Th1 cell)免疫反應的進行,而抑制第二型T細胞(Th2 cell)免疫反應的發展,因此能降低過敏發炎反應。除了乳酸菌的胜肽多醣體(peptidoglycan)對於免疫反應具有調節作用之外,許多研究也證明葡聚多醣體(β-glucan)也是很好的免疫調節劑(immunomodulator),尤其在癌症的輔療上具有一定的效果。也有雙盲臨床試驗研究結果指出它對過敏免疫反應也具有調節作用,在口服葡聚多醣體(β-glucan)12週後過敏性鼻炎患者的鼻腔沖洗液中間白素-4(IL-4),間白素-5(IL-5)這類屬於第二型T細胞(Th2 cell)的細胞激素比對照組明顯下降,而屬於第一型T細胞(Th1 cell)的細胞激素間白素-10(IL-10)明顯上升。同時,鼻腔沖洗液中的嗜伊紅性球也明顯減少,顯示口服葡聚多醣體(β-glucan)可以改變過敏性鼻炎病人病灶部位的過敏性發炎反應。日本學者研究發現服用葡聚多醣體(β-glucan)能夠降低季節性過敏性鼻炎患者的症狀。葡聚多醣體(β-glucan)對於免疫的調節作用主要是透過樹突細胞上的葡聚多醣體接受器(Dectin-1)的辨識而啟動,顯然它與乳酸菌的胜肽多醣體是透過樹突細胞上的不同接受器來調節免疫系統,這兩種接受器在先天免疫系統中都是相當重要的辨識分子。
從過去的研究中所使用的都是單一菌種其功效有限,如果同時刺激免疫系統,是否有加成的作用,目前並無任何關於此方面之應用與文獻;目前減敏療法多以保健食品方式呈現,且以粉末為主要劑型,針對主要引起免疫調節細胞作用亦無進行特殊劑型設計,而粉末劑型易與空氣中水分結合,對藥劑保存與服用有著不安定性。
有鑑於此,為解決上述問題,本發明提供一種用於減敏療法之免疫調節製劑組合物及其劑型結構,其目的在使用乳酸菌株之胜肽多醣體與食/藥用真菌的葡聚多醣體(β-glucan)兩種益生菌免疫調節活性成分組合成免疫調節製劑組合物,並以其新劑型結構使免疫調節製劑組合物成分更具安定性。
本發明所揭露一種用於減敏療法之免疫調節製劑組合物,來自乳酸菌株的胜肽多醣體與來自食/藥用真菌的葡聚多醣體(β-glucan)兩種益生菌免疫調節活性成分組合成免疫調節製劑組合物,進行細胞免疫試驗,該免疫調節製劑組合物具有刺激免疫系統分泌間白素-10(IL-10)的功效,且大於單獨使用乳酸菌胜肽多醣體或葡聚多醣體之功效。
另一方面,本發明提供一種免疫調節製劑組合物之劑型結構,本發明乃利用免疫調節活性成分加上分散緩釋劑型,提供一個免疫調節製劑結構,此劑型結構為三層,中心核心結構為品質改良製造用劑或調味劑,為一可黏附免疫調節製劑粉層;第一包覆層為具免疫調節能力活性成分之化合物;最後之外第二包覆層為具有特定功能之物質,該免疫調節製劑組合物之劑型結構比一般粉末劑型在含水量上較為安定,表可增加組合物之安定性。本發明提供免疫調節製劑組合物劑型結構製造方法,包括設置核心結構,其為可黏附免疫調節製劑粉層,核心結構係選自品質改良製造用劑、調味劑及營養添加劑所組成之群組,營養添加劑係選自維生素A、維生素D、維生素E、維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12、維生素C、菸鹼素、葉酸、鐵、矽、鋅、銅、溴、錫及錳所組成之群組;設置第一包覆層,其係包覆於核心結構外,為具免疫調節能力活性成分粉層;以及設置第二包覆層,其係包覆於第一包覆層外。本發明功效用於減敏療法之免疫調節製劑組合物及劑型結構,利用口腔黏膜具有黏膜免疫反應及含有豐富樹突細胞特性,用口服、舌下或嚥下為免疫療法給藥途徑,用多層包覆結構,提高免疫調節製劑組合物安定與有效性。
有關本發明實作,茲以最佳實施例詳細說明如下:
1.1胜肽多醣體製備:本發明取自副乾酪乳桿菌(BRAP-01),篩選自嬰兒糞便檢體,經鑑定為副乾酪乳桿菌。將菌株接種於MRS液體培養基中,置於厭氧環境下以攝氏37度(℃)培養6-8小時活化放大後,利用冷凍乾燥方式進行凍乾。凍乾菌粉粉末檢測菌數須大於1.0×1011
菌落形成單位/克(CFU/g)。取1克(g)菌粉溶於10毫升(ml)無菌水中,充分均勻混合後,以轉速為每分鐘1500轉(RPM)離心15分鐘,去除上清液加入等量磷酸鹽緩衝液(phosphate buffer solution,PBS)洗滌三次,將試管底部的沉澱物以等量磷酸鹽緩衝液(phosphate buffer solution,PBS)回溶成懸浮液,並以等量磷酸鹽緩衝液(phosphate buffer solution,PBS)稀釋調整菌數為5.0×108
菌落形成單位/毫升(CFU/ml),以吸光值(OD)600進行測定,吸光值(OD)600為1.0時,預估菌數為5.0×108
細胞/毫升(cell/ml),將菌粉混合液稀釋至1.0×107
、1.0×108
與1.0×109
菌落形成單位/毫升(CFU/ml)。其中,該乳酸菌株亦可包含乳酸桿菌屬(Lactobacillus
)、明串球菌屬(Leuconostoc
)、鏈球菌屬(Streptococcus
)、足球菌屬(Pediococcus
)、有孢子乳酸菌(Sporolactobacillus
)、腸球菌屬(Enterococcus
)、乳酸球菌屬(Lactococcus
)、肉品桿菌屬(Carnobacterium
)、徘徊球菌屬(Vagococcus
)、四體球菌屬(Tetragenococcus
)、雙歧桿菌屬(Bifidobacterium
)、奇異菌屬(Atopobium
)、魏斯菌屬(Weissella
)、貧養菌(Abiotrophia
)、顆粒鏈菌屬(Granulicatella
)、酒球菌屬(Oenococcus
)與副乳酸桿菌屬(Paralactobacillus
)等。
乳酸菌的細胞壁組成含有胜肽多醣體(peptidoglyc an),可利用高溫高壓方式(攝氏121度(℃),20分鐘破菌)或行星式球磨法(利用0.1mm之金屬鋯球於以每分鐘2500轉(RPM)研磨15分鐘,重複4次)打破菌體取得細胞壁上之胜肽多醣體(peptidoglycan)。
本發明之葡聚多醣體(β-glucan)萃取自食/藥用真菌之細胞壁,取10克真菌凍乾粉末加入50毫升(ml)的熱水,充分混合均勻使其完全溶解,再加入體積4倍之95%乙醇,充分均勻攪拌後,以轉速為每分鐘13000轉(RPM)離心20分鐘後,去除上方液體,再以轉速為每分鐘13000轉(RPM)離心20分鐘進行兩次離心,之後再以真空乾燥方法將該葡聚多醣體(β-glucan)烘乾。以烘乾之葡聚多醣體(β-glucan)進行總多醣體濃度分析,以酚-硫酸法進行總多醣體濃度分析。由葡萄糖標準溶液的濃度與其吸光值(490nm)製成標準曲線,將實驗樣品的吸光值換算成相對應的濃度,即可求得個樣品之多醣體濃度。此次進行實驗之多醣體之總多醣含量為38.44奈克/毫升(ng/ml)。其中,食/藥用真菌可為子囊菌綱及單子菌綱之真菌菌絲體或子實體等。
抽取血液樣本約10毫升(ml),將血液沿管壁緩慢加入含有Ficoll-Hypaque(GHHealthcare,Cat.No. 17-1400-02)的離心管中,以冷凍離心機進行梯度心(轉速為每分鐘1500轉(RPM),15分鐘)來進行全血的血球分離,上層為血清,分界面處為周邊血球細胞(PBMC),沉澱物為紅血球。將取出的周邊血球細胞(PBMC)置於新的15毫升(ml)離心管,並加入10毫升(ml)等量磷酸鹽緩衝液(phosphate buffer solution,PBS)至離心管中,以離心機進行離心(轉速為每分鐘1500轉(RPM),5分鐘),除去上清液,留下血球細胞沉澱物(pellet)。取10毫升(ml)RPMI-1640培養基[含1%盤尼西林-鏈黴素(Penicillin-Streptomycin)及10%胎牛血清(FBS)]至離心管中,來回吸沖20次並避免氣泡產生,使血球細胞均勻分佈。取血球細胞懸浮液與曲利苯藍(trypan blue)染劑等體積混合,以血球計數盤進行細胞計數。並以RPMI-1640培養基調整血球細胞懸浮液濃度為4.0×106
細胞/毫升(cells/ml)備用。
本試驗之控制組為正常控制組(Normal control)及正控制組(Positive control),正常控制組即為PRMI-1640內含10%胎牛血清(FBS);正控制組為10微克/毫升(μg/ml)脂多醣(LPS:Lipopolysaccharide,Escherichia coilserotype O55:B5,Sigma,Cat.No.L6529)。本試驗使用脂多醣(Lipopolysaccharide)為正控制組乃因其為一大型分子由脂和多醣由共價鍵相連組成,研究指出脂多醣(LPS)可刺激產生間白素-10(IL-10)。
基因重組人類白間素-10(Recombinant Human IL-10)標準儲存液製備方法如下:將基因重組人類白間素-10(Recombinant Human IL-10)粉末溶解於1毫升(ml)無菌水中,以稀釋緩衝液(diluention buffer,磷酸鹽緩衝液(PBS)+10%牛血清蛋白(BSA),pH7.0)進行間白素-10(IL-10)標準液之序列稀釋,依據上述方式稀釋後使終濃度分別為1000(pg/ml)、500pg/ml、250pg/ml、125pg/ml、62.5pg/ml及31.3pg/ml。
將免疫製劑與人類週邊血球細胞(PBMC)進行共同培養取100微升(μl)人類週邊血球細胞(PBMC)及20微升(μl)的免疫製劑及實驗控制組加於96孔盤細胞培養皿,置於培養條件為溫度攝氏37度(℃)、5%二氧化碳(CO2
)細胞培養箱中一起培養48小時後,收集細胞培養液,分別置於2毫升(ml)離心管,以轉速為每分鐘2000轉(RPM)離心5分鐘後,取上清液進行酵素免疫分析(ELISA),測定細胞激素間白素-10(IL-10)之濃度。
本實驗之實驗分別有:
1)正常控制組(Normal control,N.C):PRMI-1640(含10%胎牛血清(FBS))。
2)正控制組(Positive control,P.C):1微克/毫升(μg/ml)脂多醣(LPS)。
3)實驗組A、B、C:乳酸菌胜肽多醣體(peptidoglycan),其濃度為1.0×107
、1.0×108
、1.0×109
菌落形成單位/毫升(CFU/ml)。
4)實驗組D:真菌葡聚多醣體(β-glucan),其總多醣含量為38.44奈克/毫升(ng/ml)。
5)實驗組E:乳酸菌胜肽多醣體(peptidoglycan)1.0×107
菌落形成單位/毫升(CFU/ml)+葡聚多醣體(β-glucan)組成之免疫調節製劑組合物。
6)實驗組F:乳酸菌胜肽多醣體(peptidoglycan)1.0×108
菌落形成單位/毫升(CFU/ml)+葡聚多醣體(β-glucan)組成之免疫調節製劑組合物。
7)實驗組G:乳酸菌胜肽多醣體(peptidoglycan)1.0×109
菌落形成單位/毫升(CFU/ml)+葡聚多醣體(β-glucan)組成之免疫調節製劑組合物。
結果顯示乳酸菌胜肽多醣體107
、108
、109
CFU/ml與人類週邊血球細胞(PBMC)共同培養後其間白素-10(IL-10)之分泌量為26.69±1.97皮克/毫升(pg/ml),但若將乳酸菌之胜肽多醣體與葡聚多醣體視為一組合物與人類週邊血球細胞(PBMC)共同培養後,其間白素-10(IL-10)之分泌量分別為79.81±8.67、59.10±3.97與40.69±9.86皮克/毫升(pg/ml),顯示該免疫調節組成物具有刺激免疫系統分泌間白素-10(IL-10)的功效,且大於單獨使用乳酸菌胜肽多醣體或葡聚多醣體之功效,請見圖1、圖2與圖3所示,可利用本技術領域習用之口服、舌下或嚥下方法使用,其中口服將本組合物整粒吞下;舌下將本組合物至於置於舌頭下方使其完全溶解後徐徐吞下,不可將其咬碎或壓碎;嚥下將本組合物咬碎或壓碎後吞下。
請見圖4所示,本發明提供一種免疫調節製劑組合物之劑型結構10,此劑型結構為三層,中心核心結構11為品質改良製造用劑、調味劑或營養添加劑,為一可黏附免疫調節製劑粉層;第一包覆層12為具免疫調節能力活性成分之化合物,可選自蛋白質、多醣、食/藥用真菌、益生菌、藥物及組合物等所組成群組;最後之第二包覆層13為具有特定功能之物質,可選自膜衣、糖衣、釋放性包衣及著色劑所組成之群組,免疫調節製劑組合物之劑型結構10比粉末在含水量上較為安定,可增加組合物之安定性。其中,品質改良製造用劑其成分可選自聚糊精、玉米澱粉、微晶纖
維素、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及烴丙基甲基纖微素所組成之群組;調味劑其成分可選自葡萄糖、檸檬酸、蔗糖、甘露醇、山梨醇及乳糖醇所組成之群組;營養添加劑可選自維生素A、維生素D、維生素E、維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12、維生素C、菸鹼素、葉酸、鐵、矽、鋅、銅、溴、錫及錳等所組成之群組。
免疫調節製劑組合物之劑型結構10安定性試驗分析(含水量差異分析)如下:
此免疫調節製劑組合物之劑型結構10之含水量分析(水分差異百分比分析),以一般粉末及免疫調節製劑組合物之劑型結構10置於不同溫度及不同相對濕度環境中觀察第1天、第5天、與第15天之含水量差異情形,將第1天、第5天與第15天之水分與第0天進行差異百分比,藉以說明免疫調節製劑組合物之劑型結構10之安定性。其估算方法為:第1天、第5天、第15天之水分扣除第0天水分後之數值,再除以第0天之水分乘以100即得水分差異百分,如:(第1天水分-第0天水分)/(第0天水分x100),請見表1、圖5A與圖5B,其中圖5A為粉末之外觀圖、圖5B為免疫調節製劑組合物之劑型結構10之外觀圖,結果顯示以免疫調節製劑組合物之劑型結構10比粉末在含水量上較為安定,請見圖6與圖7所示。
雖然已說明且描述了本發明之實施例,但是熟悉此項技術者可作各種修改及改良。並不意欲將本發明限制於如所說明之特殊形式,且所有不背離本發明之精神及範圍的修改都屬於如隨附之申請專利範圍中所界定之範圍內。
綜觀上述,本發明以其整體之組合與特徵而言,既未曾見諸於同類產品中,申請前亦未公開,誠已符合專利法之法定要件,依法提出發明專利之申請。
10...免疫調節製劑組合物之劑型結構
11...核心結構
12...第一包覆層
13...第二包覆層
圖1為本發明免疫調節製劑組合物之乳酸菌胜肽多醣體(107
CFU/ml)與葡聚多醣體共同培養之IL-10分泌量圖;
圖2為本發明免疫調節製劑組合物之乳酸菌胜肽多醣體(108
CFU/ml)與葡聚多醣體共同培養之IL-10分泌量圖;
圖3為本發明免疫調節製劑組合物之乳酸菌胜肽多醣體(109
CFU/ml)與葡聚多醣體共同培養之IL-10分泌量圖;
圖4為本發明免疫調節製劑組合物之劑型結構圖;
圖5A為習知劑型結構的粉末在濕度75%、溫度18℃之外觀圖;
圖5B為本發明免疫調節製劑組合物之劑型結構在濕度75%、溫度18℃之外觀圖;
圖6為本發明免疫調節製劑組合物之劑型結構於不同劑型在濕度50%、溫度25℃之環境下含水量增加之變化情形圖;以及
圖7為本發明免疫調節製劑組合物之劑型結構於不同劑型在濕度75%、溫度18℃之環境下含水量增加之變化情形圖。
Claims (12)
- 一種用於減敏療法之免疫調節製劑組合物,其至少包含1.0×107 至1.0×109 菌落形成單位/毫升之一乳酸菌株胜肽多醣體與約38.44奈克/毫升之一食/藥用真菌葡聚多醣體之組合物,並可利用水或適當溶劑口服使用。
- 如申請專利範圍第1項所述之免疫調節製劑組合物,其中該乳酸菌株胜肽多醣體係利用高溫高壓破菌法取自一乳酸菌株。
- 如申請專利範圍第1項所述之免疫調節製劑組合物,其中該乳酸菌株胜肽多醣體係利用行星式球磨法取自一乳酸菌株。
- 如申請專利範圍第2項或第3項所述之免疫調節製劑組合物,其中該乳酸菌株係選自乳酸桿菌屬、明串球菌屬、鏈球菌屬、足球菌屬、有孢子乳酸菌、腸球菌屬、乳酸球菌屬、肉品桿菌屬、徘徊球菌屬、四體球菌屬、雙歧桿菌屬、奇異菌屬、魏斯菌屬、貧養菌、顆粒鏈菌屬、酒球菌屬及副乳酸桿菌屬所組成之群組。
- 如申請專利範圍第1項所述之免疫調節製劑組合物,其中該食/藥用真菌葡聚多醣體係萃取自一食/藥用真菌之細胞壁。
- 如申請專利範圍第5項所述之免疫調節製劑組合物,其中該食藥用真菌係選自子囊菌綱真菌及單子菌綱真菌所組成之群組。
- 一種製備成專利申請範圍第一項的免疫調節製劑組合物劑型結構之製造方法,係包括:設置一核心結構,其中該核心結構為可黏附免疫調節製劑粉層,該核心結構係選自品質改良製造用劑、調味劑及營養添加劑所組成之群組,而該營養添加劑係選自維生素A、維生素D、維生素E、維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12、維生素C、菸鹼素、葉酸、鐵、矽、鋅、銅、溴、錫及錳所組成之群組;設置一第一包覆層,其中該第一包覆層係包覆於該核心結構外,為一具免疫調節能力活性成分粉層;以及設置一第二包覆層,其中該第二包覆層係包覆於該一第一包覆層外。
- 如申請專利範圍第7項所述之製造方法,其中該品質改良製造用劑係選自聚糊精、玉米澱粉、微晶纖維素、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、烴丙基甲基纖維素所組成之群組。
- 如申請專利範圍第7項所述之製造方法,其中該調味劑係選自葡萄糖、檸檬酸、蔗糖、甘露醇、山梨醇及乳糖醇所組成之群組。
- 如申請專利範圍第7項所述之製造方法,其中該具免疫 調節能力活性成分粉層係選自蛋白質、多醣、食/藥用真菌及益生菌所組成之群組。
- 如申請專利範圍第7項所述之製造方法,其中該具免疫調節能力活性成分粉層係選自化合物及藥物所組成之群組。
- 如申請專利範圍第7項所述之製造方法,其中該第二包覆層係選自著色劑、糖衣、釋放性包衣及膜衣所組成之群組。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2005220065A (ja) * | 2004-02-05 | 2005-08-18 | Aureo Co Ltd | 免疫賦活剤 |
US20080193485A1 (en) * | 2005-02-15 | 2008-08-14 | Gorbach Sherwood L | Food Containing a Probiotic and an Isolated Beta-Glucan and Methods of Use Thereof |
TWM364520U (en) * | 2009-02-20 | 2009-09-11 | Bio Ray Biotech Co Ltd | Immune adjustment preparation structure |
-
2009
- 2009-05-27 TW TW098117682A patent/TWI482642B/zh active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005220065A (ja) * | 2004-02-05 | 2005-08-18 | Aureo Co Ltd | 免疫賦活剤 |
US20080193485A1 (en) * | 2005-02-15 | 2008-08-14 | Gorbach Sherwood L | Food Containing a Probiotic and an Isolated Beta-Glucan and Methods of Use Thereof |
TWM364520U (en) * | 2009-02-20 | 2009-09-11 | Bio Ray Biotech Co Ltd | Immune adjustment preparation structure |
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Publication number | Publication date |
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TW201041606A (en) | 2010-12-01 |
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