TWI475999B - 包括多醣之醫藥組合物及其用途 - Google Patents

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Description

包括多醣之醫藥組合物及其用途
本發明係關於包括自植物來源提取之多醣之醫藥組合物及其用途。特定而言，本發明係關於包括自植物來源提取之多醣之眼科醫藥組合物及其在緩解諸如眼睛不適或刺激等眼睛病狀中之用途。更特定而言，本發明係關於包括自蘑菇提取之多醣之眼科醫藥組合物及其在緩解乾眼病狀中之用途。
交叉參考
本申請案主張在2011年7月19日提出申請之美國臨時專利申請案第61/509,283號之權利，該申請案以引用方式併入本文中。
許多環境因素可負面影響眼睛之健康。舉例而言，過敏原、刺激物(例如化學物質)、病毒及細菌可引起發紅、刺激或結膜發炎。來自其他身體部位之疾病亦可影響眼睛。乾眼(亦稱為乾性角膜結膜炎(「KCS」))係展現為用於潤滑眼睛表面之淚液膜並不充足之病症，其可為環境因素或疾病之結果。乾眼每年會影響數百萬人。愈來愈多之證據表明，發炎可為KCS發病機制中之重要因素。舉例而言，淚腺及瞼板腺之發炎可抑制淚液產生。此外，在患有全身性自體免疫疾病(例如薛格連氏症候群(Sjögren's syndrome))之患者之結膜組織中檢測到較高含量之促發炎介質(包含IL-1)。薛格連氏症候群係白血細胞侵襲水分產生腺體(例 如淚腺及唾液腺)之慢性病症。乾眼可影響具有不同嚴重程度之個體。在輕度情形下，患者可經歷灼熱、乾燥感及其他眼部不適症狀。在嚴重情形下，可實質上損害視力。儘管乾眼可具有各種不相關致病原因，但作為常見效應，其皆使眼部淚液膜破裂且暴露之外部眼部表面脫水且隨後收到損害。
該等病理學病狀產生顯著之眼睛不適(例如搔癢或灼熱感)，此可受益於藉由姑息性藥劑進行之緩解。許多該等藥劑已提供不同之成果。其所提供之緩解通常較為短暫。此外，先前技術組合物並不有效提供天然淚液之許多益處。因此，持續需要提供用於緩解眼部不適之改良之眼科組合物。亦極期望提供用於延長緩解諸如乾眼病狀等眼部不適之該等組合物。
一般而言，本發明提供包括自植物來源提取之多醣之醫藥組合物。
在一態樣中，本發明提供包括自蘑菇提取之多醣之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供包括自蘑菇提取之多醣之用於緩解眼睛不適之醫藥組合物。
在另一態樣中，該不適係自眼部病狀(例如過敏、感染、發炎或乾眼症候群)引起。
在另一態樣中，本發明提供包括自蘑菇提取之多醣之用於緩解乾眼症候群之眼科醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供用於緩解自另一眼睛病狀之治療(例如眼睛手術(例如，青光眼手術、白內障手術或用以治療眼睛後部病狀之手術))引起之眼部不適之眼科醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明之眼科醫藥組合物包括容許組合物在眼部表面上保留延長時間段之材料。
在另一態樣中，本發明提供用於緩解自眼部病狀(例如過敏、感染、發炎、乾眼症候群或其組合)引起之不適之眼科組合物；其中該組合物包括自植物來源提取之多醣。
在另一態樣中，本發明提供用於緩解自眼部病狀(例如過敏、感染、發炎、乾眼症候群或其組合)引起之不適之眼科組合物；其中該組合物包括多醣，該多醣包括或係自蘑菇提取之葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖或其變體。葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖之變體意指除甘露糖主鏈及其側鏈中之葡糖醛酸及木糖單元外亦包括其他單糖單元之多醣。
在另一態樣中，本發明提供用於緩解乾眼症候群之眼科組合物；其中該組合物包括多醣，該多醣包括或係自蘑菇提取之葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖或其變體。
在另一態樣中，本發明提供用於緩解乾眼症候群之眼科組合物；其中該組合物包括多醣，該多醣包括蘑菇銀耳(Tremella )屬或自其提取而來。
在另一態樣中，本發明提供用於緩解乾眼症候群之眼科組合物；其中該組合物包括多醣，該多醣包括蘑菇白木耳或自其提取而來。
在另一態樣中，本文所揭示之任一眼科醫藥組合物皆不含可產生眼睛不適之防腐劑。
在另一態樣中，如本文所揭示之本發明任一眼科醫藥組合物皆不含防腐劑。
在另一態樣中，本發明提供用於緩解乾眼症候群之不適之方法，該方法包括向受影響眼睛投與包括醫藥上(或特定而言眼科上)可接受之載劑及自植物來源提取之多醣之組合物。
在另一態樣中，本發明提供用於緩解諸如乾眼症候群等眼睛不適之方法，該方法包括向受影響眼睛投與組合物，該組合物包括容許組合物在眼部表面上保留延長時間段之材料；其中該材料包括自植物來源提取之多醣(例如自蘑菇提取之葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖或其變體)。
從下列實施方式及申請專利範圍可顯而易見本發明之其他特徵及優點。
一般而言，本發明提供包括自植物來源提取之多醣之醫藥組合物。
許多該等組合物可用於治療或改善人體之各種病症，例如彼等影響關節、眼睛、消化道、皮膚、傷口等者。
在一態樣中，本發明提供包括自蘑菇提取之多醣之醫藥組合物。在一實施例中，本發明提供包括自蘑菇提取之多醣之醫藥組合物，其用於治療或改善人體之各種病症，例如彼等影響關節、眼睛、消化道、皮膚、傷口等者。
在另一態樣中，本發明提供包括自蘑菇提取之多醣之用於緩解眼睛不適之醫藥組合物。
在又一態樣中，該不適係由眼部病狀(例如過敏、感染、發炎或乾眼症候群)引起。
在另一態樣中，本發明提供包括自蘑菇提取之多醣之用於緩解乾眼症候群之眼科醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明之眼科醫藥組合物包括容許組合物在眼部表面上保留延長時間段之材料。
在另一態樣中，本發明之科醫藥組合物可包括緩和劑。
在另一態樣中，本發明提供用於緩解自眼部病狀(例如過敏、感染、發炎、乾眼症候群或其組合)引起之不適之眼科組合物；其中該組合物包括自植物來源提取之多醣。
在另一態樣中，本發明提供用於緩解自眼部病狀(例如過敏、感染、發炎、乾眼症候群或其組合)引起之不適之科組合物；其中該組合物包括多醣，該多醣包括蘑菇銀耳屬或自其提取而來。
在另一態樣中，本發明提供用於緩解自眼部病狀(例如過敏、感染、發炎、乾眼症候群或其組合)引起之不適之眼科組合物；其中該組合物包括多醣，該多醣包括選自由以下組成之群之蘑菇或自其提取而來：白木耳、黃金銀耳(Tremella mesenterica )、黃木耳(Tremella aurantia )、其混合物及其組合。
在另一態樣中，本發明提供用於緩解自眼部病狀(例如過敏、感染、發炎、乾眼症候群或其組合)引起之不適之 眼科組合物；其中該組合物包括自蘑菇(例如銀耳屬)提取之多醣，該多醣包括(1→3)α-連接甘露糖單元之主鏈及包括β-連接葡糖醛酸及/或木糖單元之側鏈；其中葡糖醛酸單元之一些羧酸部分可發生乙醯化。該等多醣之側鏈亦可含有其他糖單元，例如葡萄糖及海藻糖。
在另一態樣中，本發明提供用於緩解自眼部病狀(例如過敏、感染、發炎、乾眼症候群或其組合)引起之不適之眼科組合物；其中該組合物包括多醣，該多醣包括或係自蘑菇提取之葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖。
蘑菇多醣可歸類為葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖其具有高分子量，其可用作用於醫藥、鏡片護理及外科應用之流變性改良劑。此外，所測試之特定多醣具有令人吃驚之潤濕能力且賦予基於脂質之新穎眼科產品迄今未知之功能性質。
考慮所有天然物質，衍生自銀耳蘑菇提取物且分子量1 M Da之雜多醣(或白木耳多醣，簡稱為「TFP」)在藉由透明質酸鈉(分子量為1.2 M Da)高壓滅菌後展示增加之黏度及改良之剪切稀化以及增加之穩定性。直鏈葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖係由甘露糖(α,1-3鏈接)主鏈與木糖及葡糖醛酸以及附接至主鏈之海藻糖、葡萄糖及其他糖殘基組成1 。聚合物中之高含量葡糖醛酸使得其類似於透明質酸2,3 。聚合物亦展示與透明質酸鹽相比其具有較高程度之水結合能力3 。TFP結構之示意圖展示於圖1中。來自其他銀耳屬之其他甘露聚糖多醣亦可適用於該等醫藥及眼科調配物。
使用銀耳多醣進行之流變性研究展示該等多醣展現黏彈 性、剪切稀化特性4 。該等性質不會由離子之存在顯著影響。此外，在暴露於高溫之後可維持聚合物之黏度4 。聚合物之該等特性表明，其係用於醫藥應用、具體而言用於眼科調配物領域之多用途賦形劑。
除上述品質外，亦發現銀耳多醣TFP展示在隱形眼鏡表面上具有令人吃驚之良好潤濕能力，可與海藻酸鹽組合以在離子存在下改良黏蛋白相互作用，其在朗格繆爾膜平衡實驗(Langmuir Film Balance experiment)中在將某些脂質遞送至合成瞼脂層時發揮增強性作用。
高壓滅菌實驗數據
將蘑菇提取物(「Phyto-HA」WSK，Applechem公司(儘管此提取物由製造商稱為「Phyto-HA」，但應注意，其僅係名稱，且未必代表其化學性質))及透明質酸鈉之溶液製成存於去離子水以及3% w/w甘露醇中之1% w/w溶液形式。稀釋聚合物溶液(9份聚合物溶液與1份4% w/w二水合檸檬酸鈉)。對於每一聚合物而言，準備兩個瓶：將一瓶0.9%聚合物溶液在室溫下靜置過夜，而將另一瓶高壓滅菌(121℃，30分鐘)。
在高壓滅菌之前及之後量測透明質酸鈉(Na HA)及TFP之0.9%溶液的黏度。下表展示在以7.5 sec-1 之剪切速率量測時溶液之平均(x=3)黏度。使用布魯克菲爾德(Brookfield)RV DVIII黏度計進行量測。所用轉軸係CPE-40，且試樣大小為0.5 mL並在25℃下量測。
表1.使用或不使用聚丙二醇(P425)高壓滅菌之三種聚合 菲爾德黏度計上(在25℃下)藉由正-反剪切程式量測該等溶液。
來自白木耳之葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖已用於若干個人護理產品中，但尚未用於眼科產品中。
捕泡分析：測定聚合物對於隱形眼鏡表面之潤濕能力
使用捕泡技術分析各種聚合物以比較沖洗後之可濕性/可持續可濕性。繪製其曲線。聚合物包含阿拉伯半乳聚糖、Na HA(經無菌過濾)、Na HA(經高壓滅菌)、海藻酸鈉、結蘭膠(Gellan)及TFP(經高壓滅菌)。將聚合物分散於水中，並使用甘露醇調節張力。
捕泡結果表明，TFP顯示較所測試之其他聚合物在沖洗之後可濕性具有可持續改良。參見圖3。
另一聚合物之流變行為之改良
為觀看與陰離子型聚合物之組合可如何改良該聚合物之流變行為，研究組合TFP與海藻酸鈉(Na-Alg；LF200M，FMC公司)之效應。圖4展示在25℃下0.5%純淨TFP及在使用HBSS(漢克氏平衡鹽溶液(hank's balanced salt solution))4：1稀釋之後之流變行為。可看到，在兩種條件下，TFP維持可觀黏度(1000 mPa.s)且係剪切稀化。
已知海藻酸鈉(Na-Alg)極易在高濃度離子存在下極迅速地損失黏度。亦已知Na-Alg與黏蛋白具有較高相互作用，但相互作用之程度可端視黏蛋白品質而顯著變化。已知具有剪切稀化性且可具有較高黏蛋白相互作用之調配物可有益於局部眼科遞送、尤其乾眼療法。因此，研究在黏蛋白 存在下離子對於TFP及TFP-海藻酸鹽組合之效應。在水或HBSS中製備黏蛋白儲備溶液。使用存於水中之黏蛋白或存於HBSS中之黏蛋白以4：1稀釋聚合物溶液。TFP及海藻酸鹽之組合得到聚合物混合物，其在所有條件下於靜止狀態下保留可觀黏度，展示黏膜性且具有極高剪切稀化性(圖5)。該等性質使得TFP+海藻酸鹽之混合物可理想地用於眼科應用(包含乾眼療法)。使用TFP+HPGuar亦獲得類似性質(圖6)，但與黏蛋白之相互作用不如TFP+Alg之混合物高。
單獨TFP與存於HBSS中之黏蛋白、TFP+海藻酸鹽與存於HBSS中之黏蛋白及TFP+HPG與存於HBSS中之黏蛋白之黏彈性性質的對比展示於圖7中。在TA AR2000儀器上使用平行板附接對混合物實施幅值掃描。以10 rad/s之角頻率施加0.1 Pa至100 Pa之振盪應力。在37℃下進行量測。自幅值掃描可看到，在與存於HBSS中之黏蛋白組合時，與單獨TFP或TFP+HPG相比，TFP+Alg之混合物之彈性及黏性模數最高。
在另一態樣中，如本文所揭示之本發明任一組合物可包含緩和劑，緩和劑在將組合物投與眼部表面之後提供在該眼部表面上之延長滯留時間。如本文所使用，片語「延長滯留時間」或「延長時間段」意指至少30分鐘、較佳地至少1小時之時間段。緩和劑可為溶於水、微溶於水或實質上溶於水中之材料。微溶於水或實質上不溶於水中之緩和劑仍可吸收水。在一實施例中，此一材料係選自由以下組 成之群：實質上不溶於水或僅微溶於水中之輕度交聯含羧基聚合物。在另一實施例中，該材料係選自由以下組成之群：纖維素衍生物(例如羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或甲基纖維素)、右旋糖酐70、明膠、聚乙二醇、丙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、其組合及其混合物。較佳材料包括卡波普(Carbopol)聚合物，例如卡波普980或卡波普976。其他適宜材料包含但不限於乙基丙烯酸、β-甲基丙烯酸(巴豆酸)、順式-α-甲基巴豆酸(當歸酸)、反式-α-甲基巴豆酸(甘菊花酸)、α-丁基巴豆酸、α-苯基丙烯酸、α-苄基丙烯酸、α-環己基丙烯酸、β-苯基丙烯酸(肉桂酸)、香豆酸(鄰-羥基肉桂酸)、傘形酸(對-羥基香豆酸)及諸如此類，且該等材料可與丙烯酸一起使用或代替丙烯酸。
該等聚合物可藉由多官能交聯劑、較佳地二官能交聯劑交聯。交聯量應足以形成實質上不溶於水或微溶於水中之聚合物。通常，聚合物僅輕度交聯。較佳地，基於所存在單體之總重量，以約0.01%至約5%、較佳地約0.1%至約2%及更佳地約0.2%至約1%之量來使用交聯劑。該等交聯劑尤其包含非聚烯基聚醚二官能交聯單體，例如二乙烯基乙二醇、2,3-二羥基己-1,5-二烯、2,5-二甲基-1,5-己二烯、二乙烯基苯、N,N-二烯丙基丙烯醯胺、N,N-二烯丙基甲基丙烯醯胺及諸如此類。亦包含每分子含有兩個或更多個烯基醚基團(較佳係含有末端H2 C=C<基團之烯基醚基團)之聚烯基聚醚交聯劑，其係藉由使用烯基鹵化物(例如烯丙基溴 或諸如此類)醚化含有至少四個碳原子及至少三個羥基之多元醇製得；例如，聚烯丙基蔗糖、聚烯丙基異戊四醇或諸如此類；例如，參見Brown美國專利2,798,053，其全部內容以引用方式併入本文中。亦可使用分子量為約400至約8,000之二烯烴非親水性大分子單體交聯劑(例如二醇及多元醇之不溶性二-及聚丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯、衍生自聚酯二醇之異氰酸酯封端預聚物之二異氰酸酯-丙烯酸羥基烷基酯或甲基丙烯酸羥基烷基酯反應產物、具有甲基丙烯酸羥基烷基酯之聚醚二醇或聚矽氧烷二醇及諸如此類)作為交聯劑；例如，參見Mueller等人，美國專利4,192,827及4,136,250，每一專利之全部內容皆以引用方式併入本文中。
此一聚合物以約0.01至約5%(以重量計)之量存在於本發明組合物中。另一選擇為，此一聚合物以以下量存在：約0.01至約2%或約0.01至約1%或約0.01至約0.5%或約0.01至約0.2%或約0.01至約0.1%(以重量計)。
在一實施例中，本發明組合物係呈懸浮液或分散液形式。在另一實施例中，懸浮液或分散液係基於水溶液。舉例而言，本發明組合物可包括無菌鹽水溶液。在另一實施例中，懸浮液或分散液係基於油之調配物。舉例而言，調配物可包含選自由以下組成之群之油：植物油、花生油(peanut oil)、橄欖油、椰子油、芝麻油、棉籽油、玉米油、向日葵油、魚肝油、花生油(arachis oil)、液體石蠟及其混合物。在另一態樣中，本發明組合物係乳液(水包油 型(水係連續相)或油包型水乳液(油係連續相))。
在另一態樣中，本發明組合物可進一步包括非離子型表面活性劑，例如聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80(聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)、聚山梨醇酯60(聚氧乙烯山梨醇酐單硬脂酸酯)、聚山梨醇酯20(聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯)，其經常以其商品名稱Tween® 80、Tween® 60、Tween® 20著稱)、泊洛沙姆(poloxamer)(環氧乙烷及環氧丙烷之合成嵌段聚合物，例如彼等以其商品名稱Pluronic®著稱者；例如，Pluronic® F127或Pluronic® F108))、或保麗視明(poloxamine)(附接至乙二胺之環氧乙烷及環氧丙烷的合成嵌段聚合物，例如，彼等以其商品名稱Tetronic®著稱者；例如，Tetronic® 1508或Tetronic® 908等)、其他非離子型表面活性劑(例如Brij®、Myrj®及具有約12或更多個碳原子(例如，約12個至約24個碳原子)之碳鏈的長鏈脂肪醇(亦即，油醇、硬脂醇、肉豆蔻醇、二十二碳己醯基醇等))。該等化合物描述於以下文獻中：Martindale，第34版，第1411-1416頁(Martindale，「The Complete Drug Reference」，S.C.Sweetman(編輯)，Pharmaceutical Press,London,2005)及Remington，「The Science and Practice of Pharmacy」，第21版，第291頁及第22章之內容，Lippincott Williams & Wilkins,New York,2006)；該等部分之內容皆以引用方式併入本文中。非離子型表面活性劑(當存在時)在本發明組合物中之濃度可介於約0.001重量%至約5重量%之間(或另一選擇為，約0.01重量%至約4重量%或約0.01 重量%至約2重量%或約0.01重量%至約1重量%)。
此外，本發明組合物可包含諸如緩衝劑、稀釋劑、載劑、佐劑或賦形劑等添加劑。可使用適用於眼睛之任一藥理學上可接受之緩衝劑。出於各種目的，其他試劑可用於該組合物中。舉例而言，可採用緩衝劑、表面活性劑、共溶劑、潤濕劑、潤膚劑、穩定劑、螯合劑或抗氧化劑。可採用之適宜水溶性緩衝劑係碳酸鈉、硼酸鈉、磷酸鈉、乙酸鈉、碳酸氫鈉等，如由美國食品及藥品監督管理局(United States Food and Drug Administration)(「US FDA」)針對期望投與途徑所批准。該等試劑可以足以將該系統之pH維持於介於約2與約11之間的量存在。因此，以總組合物之重量比計，緩衝劑可多達約5%。諸如但不限於氯化鈉及氯化鉀等電解質亦可包含於調配物中。
在一態樣中，組合物之pH範圍為約4.5至約11。另一選擇為，組合物之pH範圍為約6至約9或約6.5至約8或約6.5至約7.5。在另一態樣中，組合物包括pH屬於該等pH範圍中之一者內之緩衝劑。
在另一態樣中，組合物具有約為7之pH。另一選擇為，組合物具有介於約7至約7.5之間的pH。
在另一態樣中，組合物具有約7.4之pH。
在另一態樣中，經調配用於治療乾眼型疾病、症候群或病症之本發明組合物亦可包括經設計以立即、短期緩解乾眼型病狀之載劑。該等載劑可調配為磷脂載劑或人工淚液載劑或二者之混合物。磷脂載劑包括一或多種磷脂，其在 經眼部投與後潤滑、潤濕、模擬內源性淚液之稠度，幫助積累天然淚液，或以其他方式暫時緩解乾眼症狀及病狀。磷脂載劑調配物之非限制性實例包含彼等揭示於美國專利4,804,539、4,883,658、4,914,088、5,075,104、5,278,151、5,294,607、5,371,108、5,578,586中者；就上述專利揭示用作本發明之磷脂載劑之磷脂組合物而言，其以引用方式併入本文中。
在另一態樣中，組合物亦可包括黏度改良化合物，其經設計以在經眼部投與眼睛後潤滑、潤濕、模擬內源性淚液之稠度、幫助積累天然淚液或以其他方式暫時緩解乾眼症狀及病狀。該等化合物可增強組合物之黏度，且包含但不限於：單體多元醇，例如，甘油、丙二醇、乙二醇；聚合多元醇，例如，聚乙二醇；纖維素家族之各種聚合物，例如，羥丙基甲基纖維素(「HPMC」)、羧甲基纖維素(「CMC」)鈉、羥丙基纖維素(「HPC」)；除葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖及其鹽外之多醣，例如，海藻酸鹽、硫酸軟骨素及其鹽、右旋糖酐(例如，右旋糖酐70)；水溶性蛋白質，例如，明膠；乙烯基聚合物，例如，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、帕維酮(povidone)；卡波姆(carbomer)，例如，卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940或卡波姆974P；及丙烯酸聚合物。一般而言，期望黏度之範圍可為約1厘泊(「cp」或mPa.s)至約2000厘泊或約1 cp至約1000 cp或約1 cp至約500 cp或約1 cp至約200 cp或約1 cp至約100 cp。在一實施例中，黏度改良化合物可溶於水。藉由具有CP- 40或CP-52轉軸之布魯克菲爾德工程公司(Brookfield Engineering)黏度計以0.5 mL試樣大小及5-15 sec-1 之剪切速率在25℃下來量測上述黏度值。
在另一態樣中，製備本發明組合物之方法包括組合自植物來源提取之多醣及醫藥上(更特定而言眼科上)可接受之載劑。在一實施例中，此一載劑可為無菌水、無菌鹽水溶液或生理學上可接受之緩衝劑。
在另一態樣中，製備本發明組合物之方法包括組合自蘑菇提取之之葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖或其變體及醫藥上(更特定而言眼科上)可接受之載劑，該載劑係選自由以下組成之群：無菌水、無菌鹽水溶液及生理學上可接受之緩衝劑。
在另一態樣中，製備本發明組合物之方法包括組合以下物質：(a)自蘑菇提取之葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖或其變體；(b)醫藥上(更特定而言眼科上)可接受之載劑，其係選自由以下組成之群：無菌水、無菌鹽水溶液及生理學上可接受之緩衝劑；及(c)視情況可向患者提供至少一種生理學益處之任一醫藥上(更特定而言眼科上)可接受之成份，例如維他命、抗氧化劑、鎮疼劑或用於治療除乾眼外之眼科病症之藥劑。
生理學上可接受之緩衝劑包含但不限於磷酸鹽緩衝劑或Tris-HCl緩衝劑(包括叁(羥甲基)胺基甲烷及HCl)。舉例而言，pH為7.4之Tris-HCl緩衝劑包括3 g/l叁(羥甲基)胺基甲烷及0.76 g/lHCl。在另一態樣中，緩衝劑係10×磷酸鹽緩 衝鹽水(「PBS」)或5×PBS溶液。
亦可發現適用於一些情況或在其中合宜之其他緩衝劑，例如，基於下列之緩衝劑：在25℃下具有7.5之pKa 及介於約6.8-8.2間之pH的HEPES(N-{2-羥乙基}六氫吡嗪-N'-{2-乙烷磺酸})；在25℃下具有7.1之pKa 及介於約6.4-7.8間之pH的BES(N,N-雙{2-羥乙基}2-胺基乙烷磺酸)；在25℃下具有7.2之pKa 及介於約6.5-7.9間之pH的MOPS(3-{N-嗎啉基}丙烷磺酸)；在25℃下具有7.4之pKa 及介於約6.8-8.2間之pH的TES(N-叁{羥甲基}-甲基-2-胺基乙烷磺酸)；在25℃下具有7.6之pKa 及介於約6.9-8.3間之pH的MOBS(4-{N-嗎啉基}丁烷磺酸)；在25℃下具有7.52之pKa 及介於約7-8.2間之pH的DIPSO(3-(N,N-雙{2-羥乙基}胺基)-2-羥基丙烷)；在25℃下具有7.61之pKa 及介於約7-8.2間之pH的TAPSO(2-羥基-3{叁(羥甲基)甲基胺基}-1-丙烷磺酸)；在25℃下具有8.4之pKa 及介於約7.7-9.1間之pH的TAPS({(2-羥基-1,1-雙(羥甲基)乙基)胺基}-1-丙烷磺酸)；在25℃下具有8.9之pKa 及介於約8.2-9.6間之pH的TABS(N-叁(羥甲基)甲基-4-胺基丁烷磺酸)；在25℃下具有9.0之pKa 及介於約8.3-9.7間之pH的AMPSO(N-(1,1-二甲基-2-羥乙基)-3-胺基-2-羥基丙烷磺酸)；在25℃下具有9.5之pKa 及介於約8.6-10.0間之pH的CHES(2-環己基胺基)乙烷磺酸；在25℃下具有9.6之pKa 及介於約8.9-10.3間之pH的CAPSO(3-(環己基胺基)-2-羥基-1-丙烷磺酸)；或在25℃下具有10.4之pKa 及介於約 9.7-11.1間之pH的CAPS(3-(環己基胺基)-1-丙烷磺酸)。
螯合劑可包含於本發明組合物中。用於醫藥調配物中之螯合劑之非限制性實例包含EDTA鈉及膦酸羥基烷基酯(以商品名稱Dequest®獲知)。
在某些實施例中，在具有弱酸性pH(例如約6至約6.8)之緩衝劑中調配本發明組合物。在該等實施例中，組合物之緩衝容量合宜地能夠使該組合物在投與患者之後迅速達到生理PH。另一選擇為，本發明組合物之pH為約6.5至約7.5。
在另一態樣中，緩解或改善人體之一部分之病症之方法包括：以足以緩解或改善該病症之期望頻率(例如每0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、12或24小時一次)，向該身體中由該病症影響之該部分投與包括自植物來源(例如來自銀耳蘑菇)提取之多醣之組合物。選擇該頻率以適用於個別患者且其選擇為熟習醫學實踐者所熟知。
在另一態樣中，緩解眼睛不適之方法包括：以足以緩解該眼睛之該不適之期望頻率(例如每0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、12或24小時一次)，向該眼睛投與包括自植物來源(例如來自銀耳蘑菇)提取之多醣之組合物。選擇該頻率以適用於個別患者且其選擇為熟習醫學實踐者所熟知。
在另一態樣中，緩解眼睛不適之方法包括：(a)提供包括自白木耳蘑菇提取之葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖之組合物；及(b)以足以緩解該眼睛之該不適之期望頻率(例如每0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、12或24小時一次)向該眼睛投 與一定量之該組合物。選擇該頻率以適用於個別患者且其選擇為熟習醫學實踐者所熟知。
在另一態樣中，該等組合物可在眼部環境中(例如在眼部表面上)保留延長時間段，例如至少15分鐘或至少30分鐘或至少1小時或至少2小時至4小時。
在另一態樣中，在個體之眼瞼下或在眼部表面上局部投與本發明組合物。在另一態樣中，將本發明組合物注射至個體之結膜組織中。
在另一態樣中，根據需要每日一次、若干次/天(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12次/天)、每隔一天或每週一次局部投與本發明組合物以緩解眼睛不適。
在另一態樣中，本發明組合物可用作選自由抗過敏劑、抗炎劑、抗感染劑組成之群之醫藥(特定而言，眼科)活性成份之媒劑或載劑。此一活性成份可以約0.001%至約2%(以重量計)(或約0.001重量%至約1重量%或約0.01重量%至約0.5重量%或約0.01重量%至約0.2重量%或約0.01重量%至約0.1重量%)之量存在。因此，本發明範圍內之組合物包括：(a)自植物來源提取之多醣；(b)醫藥上可接受之載劑；及選自由以下組成之群之醫藥(特定而言，眼科)活性成份：抗過敏劑、抗炎劑、抗感染劑。在一實施例中，本發明範圍內之組合物包括：(a)自蘑菇提取之葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖或其變體；(b)醫藥上可接受之載劑；及選自由以下組成之群之醫藥(特定而言，眼科)活性成份：抗過敏劑、抗炎劑、抗感染劑。在一實施例中，本發明範圍內 之組合物包括：(a)自白木耳蘑菇提取之葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖或其變體；(b)醫藥上可接受之載劑；及選自由以下組成之群之醫藥(特定而言，眼科)活性成份：抗過敏劑、抗炎劑、抗感染劑。
抗過敏劑之非限制性實例包含抗組織胺、肥大細胞穩定劑及其組合。
抗感染劑之非限制性實例包含抗細菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗原蟲劑及其組合。
抗炎劑之非限制性實例包含非類固醇抗炎藥(「NSAID」)、糖皮質激素、促發炎細胞因子之拮抗劑或抑制劑及其組合。
該等活性成份之實例可參見「Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,」L.L.Brunton等人(編輯)，第11版，McGraw-Hill Publ.,New York,New York(2006)。
在一態樣中，本發明之水性組合物包括諸多成份且係根據下列方法製得。
將佔期望批料約50%重量之量之純化水裝填至滅菌器皿中，該滅菌器皿配備有混合器具且能夠控制溫度及使氮吹掃滅菌。
將期望量之自植物來源提取之多醣以無菌方式緩慢添加至器皿中，同時將內容物混合至少10分鐘、較佳地至少30分鐘。
在混合的同時向器皿之內容物中添加期望量之其他可選 成份，例如醫藥活性成份、抗氧化劑、表面活性劑、緩和劑、滲透性調節劑、黏度改良材料。根據需要，可向器皿之內容物中添加或可不添加防腐劑。
將器皿之內容物再混合至少10分鐘、較佳地至少30分鐘。
將剩餘量之純化水添加至器皿之內容物中以得到最終批料量。再繼續混合至少10分鐘、較佳地至少30分鐘。
將最終混合物轉移至高壓滅菌器或通過滅菌過濾器以進行滅菌，然後封裝成最終個別單元。
對於一些其他期望實施例而言，可使用另一醫藥上可接受之載劑(例如醫藥緩衝劑)來代替純化水。
混合物亦可包含期望量之醫藥上可接受之油(例如礦物油或甘油三酯)以產生用於眼科應用之乳液。
實例C-1：
在滅菌器皿中充分混合下列成份以獲得本發明組合物。
實例C-2：
在滅菌器皿中充分混合下列成份以獲得本發明組合物。
實例C-3：
在滅菌器皿中充分混合下列成份以獲得本發明組合物。
實例C-4：
在滅菌器皿中充分混合下列成份以獲得本發明組合物。
實例C-5：
在滅菌器皿中充分混合下列成份以獲得本發明組合物。
實例C-6：
在滅菌器皿中充分混合下列成份以獲得本發明組合物。
實例C-7：
在滅菌器皿中充分混合下列成份以獲得本發明組合物。
實例C-8：
在滅菌器皿中充分混合下列成份以獲得本發明組合物。
實例C-9：
在滅菌器皿中充分混合下列成份以獲得本發明組合物。
實例C-10：
在滅菌器皿中充分混合下列成份以獲得本發明組合物。
實例C-11：
在滅菌器皿中充分混合下列成份以獲得本發明組合物。
實例C-12：
在滅菌器皿中充分混合下列成份以獲得本發明組合物。
實例C-13：
在滅菌器皿中充分混合下列成份以獲得本發明組合物。
實例C-14：
在滅菌器皿中充分混合下列成份以獲得本發明組合物。
實例C-15：
在滅菌器皿中充分混合下列成份以獲得本發明組合物。
儘管上文闡述了本發明之具體實施例，但彼等熟習此項技術者應瞭解，在不背離如隨附申請專利範圍中所界定本發明之精神及範圍的情況下，可對本發明作出許多等效變換、修改、替代及變更。
圖1係TFP之示意性代表圖(Baets,2001)(DeBaets,S.& Vandamme,E.J.(2001).Extracellular Tremella Polysaccharides：Structure,Properties and Applications.Biotechnology Letters ,23, 1361-1366)。
圖2展示在低剪切下TFP相對於透明質酸鈉(二者視為具有相同分子量)增加之黏度及增強之剪切稀化。
圖3展示在暴露於各種聚合物溶液之後、在滴注之後即刻及在沖洗循環之後，隱形眼鏡表面之可濕性之相對改良。TFP展示在沖洗之後具有即刻改良及持續效應。
圖4展示0.5% TFP在3%甘露醇(純淨或在使用HBSS稀釋之後)中之流變性特徵。
圖5展示TFP+海藻酸鈉在模擬淚液、HBSS存在下之流變行為及其與黏蛋白(在HBSS或水中製得)之流變行為。
圖6展示TFP+羥丙基瓜爾膠(HPG)在模擬淚液、HBSS存在下之流變行為及其與黏蛋白(在HBSS或水中製得)之流變行為。
圖7對於TFP+黏蛋白、TFP+Alg+黏蛋白及TFP+HPG+黏蛋白之幅值掃描研究。TFP+Alg展示尤其在低振盪應力下與黏蛋白具有最強相互作用。TFP+HPG展示在與黏蛋白組合時具有極弱之黏彈性性質。

Claims (15)

  1. 一種眼科組合物，其包括：(a)眼科上可接受之載劑；(b)自蘑菇白木耳(Tremella fuciformis )提取之葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖；及(c)海藻酸、羥丙基瓜爾膠或其鹽。
  2. 如請求項1之組合物，其中該葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖係以該組合物之0.01重量%至5重量%之濃度存在。
  3. 如請求項1或2之組合物，其中該組合物進一步包括表面活性劑。
  4. 如請求項1或2之組合物，其進一步包括聚丙烯酸。
  5. 如請求項1或2之組合物，其中該組合物不含防腐劑。
  6. 如請求項1或2之組合物，其進一步包括黏度改良化合物。
  7. 如請求項6之組合物，其中該黏度改良化合物係選自由以下組成之群：甘油、纖維素衍生物及其組合。
  8. 如請求項1或2之組合物，其進一步包括選自由以下組成之群之活性成份：抗過敏劑、抗炎劑、抗感染劑及其組合。
  9. 一種製造能夠緩解眼睛不適之組合物之方法，該方法包括組合醫藥上可接受之載劑與自蘑菇白木耳提取之葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖及海藻酸、羥丙基瓜爾膠或其鹽。
  10. 如請求項9之方法，其中該葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖係以該組合物之0.01重量%至5重量%之濃度存在於該組合物中。
  11. 如請求項9或10之方法，其進一步包括將聚丙烯酸添加 至該醫藥上可接受之載劑及該葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖中。
  12. 如請求項9或10之方法，其進一步包括在該組合物中包含黏度改良化合物。
  13. 如請求項12之方法，其中該黏度改良化合物係選自由以下組成之群：甘油、纖維素衍生物及其組合。
  14. 一種如請求項1至8中任一項之組合物之用途，其用以製備用於緩解或改善眼睛一部分之病症之藥劑。
  15. 如請求項14之用途，其中以足以緩解或改善該病症之頻率投與該藥劑。
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