TWI469970B - 調節ｈｓｐ９０活性之咪唑化合物 - Google Patents

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Description

調節HSP90活性之咪唑化合物
本發明係關於新穎的化合物、包含相同者之組成物、以及治療增生性失調症(例如癌症)的方法，其包括投藥本發明的化合物。本發明的化合物會抑制Hsp90的活性。
雖然在闡明會造成惡性癌細胞之基因組異常方面已有極大的進展，目前可利用的化學治療法仍然是不足的，且對大多數被診斷為具有癌症之患者的預後仍然是令人沮喪的。大多化學治療劑係作用在被認為涉及惡性表現型之發展的特殊分子標靶上。然而，細胞增殖係由發訊途徑的複雜網路所調節，而大多數惡性癌症由在此等途徑中之多重基因異常所促進。因此，不太可能一個作用在一個分子標靶的治療性劑在治癒具有癌症的患者方面會完全有效。
熱休克蛋白(HSP)係一類陪伴蛋白蛋白質，其對提高的溫度與其他環境壓力(例如紫外光、營養耗盡、與氧耗盡)的反應會係向上調節。HSP作用為其他細胞蛋白質(稱為客體(client)蛋白質))的陪伴蛋白並促進彼等的適當摺疊與修復，以及幫助錯誤摺疊的客體蛋白質之再摺疊。存在有許多已知的HSP家族，其等每一者具有其各自的客體蛋白質組合。Hsp90家族係數量最大的HSP家族之一，其在不處於壓力下之細胞中大約佔蛋白質的1－2%且在處於壓力下之細胞中增加至大約4－6%。抑制Hsp90會導致其客體蛋白質之降解，此係透過泛蛋白蛋白酶體途徑。不像其他的陪伴蛋白蛋白質，Hsp90客體蛋白質大部分係涉及訊號轉導之蛋白質激酶或轉錄因子，而一些其客體蛋白質已被顯示係涉及癌症的進展。已被顯示與癌症的進展有關之Hsp90客體蛋白質的實例係於以下敘述。
Her－2係一種穿膜酪胺酸激酶細胞表面生長因子受體，其係表現在正常上皮細胞上。Her2具有一個與細胞外生長因子交互作用的細胞外功能域以及一個將外部生長訊號傳送至細胞的細胞核之內部酪胺酸激酶部分。Her2在很大比例的惡性腫瘤(例如乳癌、卵巢癌、前列腺癌、與胃癌)中係過度表現的，且典型地係與不佳的預後相關。
Akt激酶係一種為磷酸肌醇3－激酶的下游效應物分子之絲胺酸/蘇胺酸激酶，且涉及保護細胞免於凋亡。Akt激酶被認為係涉及癌症進展，因為其刺激細胞增殖並抑制凋亡。
Cdk4/細胞週期蛋白D複合物涉及視網膜母細胞瘤蛋白之磷酸化，其對細胞進展通過細胞週期的G1期為一個根本的步驟。中斷Hsp90活性已被顯示會減短新合成的Cdk4之半生期。
Raf－1係一種MAP 3－激酶(MAP3K)，其當被活化後可磷酸化並活化絲胺酸/蘇胺酸專一性蛋白質激酶ERK1與ERK2。活化性ERK在涉及細胞分裂週期、凋亡、細胞分化與細胞移動之基因表現的控制方面扮演重要的角色。
轉型性蛋白質勞斯肉瘤病毒(v－src)係一種致癌基因家族的原型，而該家族會藉由非調節性激酶活性誘發細胞轉型(即，成腫瘤)。Hsp90已被顯示會與v－scr複合並抑制它的降解。
Hsp90對將類固醇激素受體維持於一個能夠以高親合力結合激素的結構方面係需要的。抑制Hsp90的作用因此被預期會在治療激素相關性惡性腫瘤(例如乳癌)中有用。
p53係一種腫瘤抑制子蛋白質，其會造成細胞週期中止與凋亡。p53基因的突變在大約所有人類癌症中的一半中發現，使其成為在癌性細胞中最常發現的基因改變之一。此外，p53突變與差的預後相關。野生型p53已被顯示會與Hsp90交互作用，但突變的p53由於它的錯誤摺疊結構，比野生型p53形成更穩定的結合。與Hsp90之較強的交互作用會保護突變的蛋白質免於受到正常蛋白水解性降解並延長它的半生期。在對突變的與野生型p53為異型合子的細胞中，對Hsp90之穩定化功效的抑制會造成突變的p53被降解並回復野生型p53之正常的轉錄活性。
Hif－1α係一種缺氧－誘發性轉錄因子，其在低氧條件下被向上調節。在正常氧條件下，Hif－1α與Von Hippel－Lindau(VHL)腫瘤抑制子蛋白質結合並被降解。低氧條件會抑制此結合並使得Hif－1α可累積並與Hif－1β複合以形成活性轉錄複合物，其與缺氧反應元件結合並活化血管內皮生長因子(VEGF)的轉錄。增加的Hif－1α係與增加的轉移與不佳的預後相關聯。
存有二種類的PK：蛋白質酪胺酸激酶(PTK)，其催化酪胺酸激酶殘基之磷酸化，以及絲胺酸－蘇胺酸激酶(STK)，其催化絲胺酸或蘇胺酸殘基之磷酸化。具有PTK活性之生長因子受體係被稱為受體酪胺酸激酶。受體酪胺酸激酶係一個被緊密地調節的酵素之家族，而該家族各種成員之異常活化係癌症的一個特徵。受體酪胺酸激酶家族可被區分成次組，其在激酶功能域內具有類似的結構性組織與序列相似性。
表皮生長因子受體(EGFR)係生長因子受體之受體酪胺酸激酶家族的一個類型1次組成員，其在細胞生長、分化、與存活方面扮演關鍵的角色。此等受體之活化典型地係透過特殊的配體結合而發生，其會導致受體家族成員間的異元或同元二聚化，其接著自磷酸化酪胺酸激酶功能域。結合至EGFR之特殊的配體包括表皮生長因子(EGF)、轉型生長因子α(TGF α)、雙調節素、與一些病毒生長因子。活化EGFR會觸發涉及細胞性增殖(ras/raf/MAP激酶途徑)與存活(PI3激酶/Akt途徑)兩者之細胞內發訊途徑之級聯。此家族的成員，包括EGFR與HER2，已被指出直接地涉及細胞轉型。
一些人類惡性腫瘤係與EGFR的異常或過度表現及/或它的特殊配體之過度表現有關((Gullick,Br.Med.Bull .(1991),47 ：87－98；Modijtahedi與Dean,Int.J.Oncol .(1994),4 ：277－96；Salomon,等人 ,Crit.Rev.Oncol.Hematol .(1995)；19 ：183－232，此等引證文獻之完整教示係以引用方式納入本文中)。EGFR之異常或過度表現已被指出與在一些人類癌症(包括頭頸癌、乳癌、結腸癌、前列腺癌、肺癌(例如，NSCLC、腺癌、與鱗狀肺癌)、卵巢癌、胃腸癌(胃癌、結腸癌、胰臟癌)、腎細胞癌症、膀胱癌、神經膠瘤、婦科癌、與前列腺癌)中不利的預後有關。在一些實例中，腫瘤EGFR之過度表現已被指出與化學抗性以及不佳的預後兩者相關(Lei,等人 ,Anticancer Res .(1999),19 ：221－8；Veale,等人 ,Br.J.Cancer (1993)；68 ：162－5，此等引證文獻之完整教示係以引用方式納入本文中)。
Gefitinib(會抑制EGFR活性之化學治療劑)已被發現在EGFR之酪胺酸激酶功能域具有突變的肺癌患者次組中係高度有效的。在EGF存在下，此等突變型展現比野生型EGFR高二至三倍的活性。此外，野生型EGFR在15分鐘後會被細胞內化並向下調節，而突變的EGFR之內化較慢且持續保持活化達三個小時(Lynch,等人 ,The New England Journal of Medicine (2006),350 ：2129－2139，其完整教示係以引用方式納入本文中)。
神經膠瘤係特徵為EGFR基因的擴增及/或突變之另一種類型的癌症。一個在EGFR基因中最常見的突變之一係刪除外顯子2－7，其導致一個截短形式的EGFR，其中胞外功能域之胺基酸6－273被以單一甘胺酸殘基置換。此突變被稱為EGFRvIII且係表現於所有神經膠母細胞瘤之大約一半中。EGFRvIII無法結合EGF與TGFα，且具有構成性、配體獨立性酪胺酸激酶活性。Hsp90會與EGFRvIII被共純化，此象徵Hsp90與EGFRvIII複合。此外，Hsp90抑制子格爾德黴素(geldanamycin)、苯醌袢黴素(benzoquinone ansamycin)抗生素能夠減少EGFRvIII表現，此象徵與Hsp90的交互作用對維持EGFRvIII的高表現水平係根本的(Lavictoire,等人,Journal of Biological Chemistry(2003),278(7)：5292－5299，其完整教示係以引用方式納入本文中)。此等結果顯示抑制Hsp90活性對治療與不適當的EGFR活性相關的癌症係一種有效的策略。
受體酪胺酸激酶之類型III群組的成員包括血小板衍生性生長因子(PDGF)受體(PDGF受體α與β)、群落刺激性因子(CSF－1)受體(CSF－1R，c－Fms)、類Fms酪胺酸激酶(FLT3)、與幹細胞因子受體(c－kit)。F1LT3主要係表現在未成熟的造血性祖細胞上並調節彼等的增殖與存活。
血液學癌症(亦稱為血液學或造血性惡性腫瘤)，係血液或骨髓的癌症；其包括白血病與淋巴瘤。急性髓性白血病(AML)係一種殖系(clonal)性造血性幹細胞白血病，其在成人中大約佔所有急性白血病的90%而發生率為每100,000人3.9人(參見例如，Lowenberg等人,N.Eng.J.Med.341 ：1051－62(1999)與Lopesde Menezes,等人,Clin.Cancer Res.(2005),11(14)：5281－5291，二引證文獻的完整教示皆以引用方式納入本文中)。雖然化學治療法可導致完全的緩解，AML之長期無疾病存活率係大約14%，而在美國每年大約有7,400人死於AML。大約70 %的AML母細胞表現野生型FLT3而大約25 %至大約35 %表現FLT3激酶受體突變，其導致構成性活性FLT3。在AML患者中已鑑定出兩種類型的活化突變：內部的串聯二重複(internal tandem duplication，ITD)與在激酶功能域活化環之點突變。在AML患者中之FLT3－ITD突變象徵對存活之不佳的預後，且在緩解的患者中，FLT3－ITD突變係不利地影響復發率之最重大的因子，而具有此突變之患者中64%在5年內復發(參見Current Pharmaceutical Design (2005),11 ：3449－3457，其完整教示係以引用方式納入本文中)。FLT3突變在臨床研究之預後重要性暗示FLT3在AML中扮演驅動性角色且對疾病之發展與維持可能係必須的。
混合品係白血病(Mixed Lineage leukemia，MLL)涉及染色體11色帶(band)q23(11q23)之易位，並發生在大約80%的幼兒血液學惡性腫瘤與10 %的成人急性白血病中。雖然某些11q23易位已被顯示在試管內對永生化造血性祖細胞係根本的，第二遺傳毒性事件(secondary genotoxic event)對發展成白血病仍係需要的。在FLT3與MLL融合基因表現間有強的一致性，而在MLL最固定地過度表現的基因係FLT3。此外，已顯示經活化FLT3加上MLL融合基因表現會誘發急性白血病且具有短的潛伏期(參見Ono,等人 ,J.of Clinical Investigation (2005),115：919－929，其完整教示係以引用方式納入)。因此，咸相性FLT3在訊號上涉及MLL之發展與維持(參見Armstrong,等人 ,Cancer cell (2003),3 ：173－183，其完整教示係以引用方式納入本文中)。
FLT3－ITD突變亦出現在大約3%成人骨髓發育不良症候群(myelodysplastic syndrome)的病例中以及一些急性淋巴球性白血病(acute lymphocytic leukemia，ALL)的病例中(Current Pharmaceutical Design (2005),11 ：3449－3457)。
FLT3已被顯示係Hsp90之客體蛋白質，而17AAG(一種抑制Hsp90活性之苯醌袢黴素抗生素)已被顯示會中斷Flt3與Hsp90之結合。表現野生型FLT3或FLT3－ITD突變的白血病細胞之生長皆被發現可藉由以17AAG處理而抑制(Yao,等人 ,Clinical Cancer Research (2003),9 ：4483－4493，其完整教示係以引用方式納入本文中)。
c－Kit係一個類型III受體蛋白質酪胺酸激酶的成員，其會結合幹細胞因子(SCF)至其胞外功能域。c－Kit具有酪胺酸激酶活性且對正常造血作用係所需的。然而，在c－kit中的突變可導致配體獨立性酪胺酸激酶活性、自磷酸化、以及不受控制的細胞增殖。c－Kit之異常表現及/或活化已在各種病理學的狀態中被指出。例如，c－Kit對瘤病變的貢獻之證據包括它與白血病以及肥大細胞腫瘤、小細胞肺癌症、睪丸癌、與一些胃腸道以及中樞神經系統癌症相關聯。此外，c－Kit已被指出在神經外胚層來源之女性生殖道肉瘤的癌形成，以及與神經纖維瘤病相關之許旺氏細胞贅瘤形成中扮演一個角色(Yang等人 ,J Clin Invest .(2003),112 ：1851－1861；Viskochil,J Clin Invest .(2003),112 ：1791－1793,此等引證文獻之每一者的完整教示皆以引用方式納入本文中)。c－Kit已被顯示係一種Hsp90客體蛋白質，而Hsp90抑制子17AAG(一種苯醌袢黴素)已被顯示會在Kasumi－1細胞(一種在c－kit懷有突變之急性髓性白血病細胞系)中誘發凋亡。
c－Met係一種受體酪胺酸激酶，其係由Met原致癌基因編碼，且轉導肝細胞生長因子(HGF)之生物功效，而HGF亦被稱作分散因子(SF)。Jiang等人,Crit.Rev.Oncol.Hemtol.29：209－248(1999)，其完整教示係以引用方式納入本文中。c－Met與HGF被表現在為數眾多的組織中，雖然彼等的表現正常主要係各自侷限在上皮與間葉來源的細胞中。c－Met與HGF對正常哺乳類動物發育係所需的，且已被顯示在細胞移動、細胞增殖與存活、形態發生分化、以及3維管狀結構之組織中(例如，腎小管細胞、腺形成、等等)係重要的。c－Met受體已被顯示會表現在一些人類癌症中。c－Met與它的配體(HGF)亦已被顯示會以提高的水平被共表現在各種人類癌症中(尤其是肉瘤)。然而，因為受體與配體通常係由不同的細胞類型所表現，c－Met發訊最常係藉由腫瘤－基質(腫瘤－宿主)交互作用所調節。此外，c－Met基因擴增、突變、與重排已在一次組的人類癌症中觀察到。具有活化c－Met激酶之生殖系列突變的家族有得到多重腎臟腫瘤以及在其他組織中的腫瘤之傾向。為數眾多的研究已將c－Met及/或HGF/SF之表現與不同類型癌症(包括肺癌、結腸癌、乳癌、前列腺癌、肝癌、胰臟癌、腦癌、腎臟癌、卵巢癌、胃癌、皮膚癌、與骨癌)之疾病進展的狀況相互關聯起來。此外，c－Met或HGF之過度表現在一些主要人類癌症中(包括肺癌、肝癌、胃癌、與乳癌)已被顯示與不佳的預後和疾病結果相關聯。
BCR－ABL係一種具有酪胺酸激酶活性的致癌蛋白質，且已被指出與慢性骨髓性白血病(CML)有關，與一次組具有急性淋巴球性白血病(ALL)的患者有關，以及一次組具有急性髓性白血病(AML)之患者有關。事實上，BCR－ABL致癌基因已在至少90－95%的具有CML之患者、20%具有ALL的成人、5%具有ALL的兒童、以及在大約2%具有AML的成人中被發現。BCR－ABL致癌蛋白質係由來自在染色體9的c－ABL蛋白質酪胺酸激酶之基因序列易位至在染色體22上的BCR序列，產生費城染色體而產生。BCR－ABL基因已被顯示會產生至少三種擇一性的嵌合性蛋白質，p230 Bcr－Abl、p210 Bcr－Abl、與p190 Bcr－Abl，其具有不受調節的酪胺酸激酶活性。p210 Bcr－Abl融合蛋白質最常與CML相關聯，而p190 Bcr－Abl融合蛋白質最常與ALL相關聯。Bcr－Abl亦已被指出與各種其他的血液學惡性腫瘤相關，包括顆粒性細胞增殖、髓性單核球性白血病、淋巴瘤、與類紅血球性白血病。
研究已顯示降低Bcr－Abl的表現或活性在治療Bcr－Abl－陽性白血病中係有效的。例如，降低Bcr－Abl表現的劑(例如As2 O3 )已被顯示對Bcr－Abl白血病會係高度有效的。此外，藉由Imatinib(亦稱為STI571與Gleevic)抑制Bcr－Abl酪胺酸激酶活性在活體內與試管內皆會誘發Bcr－Abl陽性白血病細胞的分化與凋亡，並造成根除。在具有於慢性期以及在急性轉化期(blast crisis)的CML之患者中，使用Imatinib治療典型地會誘發緩解。然而，在許多病例中(尤其是在彼等在緩解前處於急性轉化期的患者中)，緩解並非持久的，因為Bcr－Abl融合蛋白質發展出造成使其對Imatinib有抗性的突變(參見Nimmanapalli,等人 ,Cancer Research (2001),61 ：1799－1804；與Gorre,等人 ,Blood (2002),100 ：3041－3044，此等引證文獻之完整教示係以引用方式納入本文中)。
Bcr－Abl融合蛋白質以與Hsp90之複合物的形式存在，且當Hsp90的作用被抑制時被快速地降解。已顯示格爾德黴素(一種中斷Bcr－Abl與Hsp90之結合的苯醌袢黴素抗生素)在Bcr－Abl白血病細胞中會導致Bcr－Abl之蛋白酶體降解並誘發凋亡。
Hsp90已藉由突變分析被顯示對正常真核細胞之存活係必須的。然而，Hsp90係過度表現於許多腫瘤類型中，暗示其在癌細胞之存活中可能扮演重要的角色，以及癌細胞對抑制Hsp90可能比正常細胞更敏感。例如，癌細胞典型地具有大量的突變的與過度表現的致癌蛋白質，且其等依賴Hsp90以摺疊。此外，因為腫瘤的環境典型地由於缺氧、營養耗盡、酸性過多、等等而係不友善的，所以腫瘤細胞可能格外地依賴Hsp90以存活。此外，抑制Hsp90造成同時抑制一些致癌蛋白質、以及激素受體、與轉錄因子，使其成為用於抗癌症劑之有吸引力的標靶。事實上，苯醌袢黴素(抑制Hsp90之天然產物的家族)已顯示在臨床試驗中的治療性活性之證據。
雖然苯醌袢黴素係有前途的，苯醌袢黴素(與彼等的衍生物)卻有一些限制。例如，其等有低的口服生物可利用性，且彼等受限的溶解度使其等難以調配。此外，其等係被多型性細胞色素(polymorphic cytochrome)P450 CYP3A4代謝，且係涉及產生多重抗藥性之P－糖蛋白輸出泵的基質。因此，存在有一個對新治療法之需要，其改善癌症患者預後且其減少或克服目前所使用的抗癌症劑之限制。
 發明簡述
本發明係新穎的化合物、包含同一者之醫藥組成物、與治療增生性失調症(例如癌症)的方法，其包含投藥本發明的化合物。本發明的化合物會抑制Hsp90的活性。已顯示本發明的化合物會抑制Hsp90蛋白質(實施例1)並藉此導致Hsp90客體蛋白質(例如Her2基因產物)的降解(實例2)。
在一個具體實例中，本發明係由結構式(Ia)所代表的Hsp90抑制子：
或其互變異構物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物、或前藥。在式(Ia)中：環A係芳基或雜芳基，其中該芳基或該雜芳基係視需要進一步以一個或多個除了R3 以外的取代基取代的，R1 係－OH、－SH、－NR7 H、－OR2 6 、－SR2 6 、－NHR2 6 、－O(CH2 )m OH、－O(CH2)m SH、－O(CH2 )m NR7 H、－S(CH2 )m OH、－S(CH2 )m SH、－S(CH2 )m NR7 H、－OC(O)NR1 0 R1 1 、－SC(O)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(O)NR1 0 R1 1 、－OC(O)R7 、－SC(O)R7 、－NR7 C(O)R7 、－OC(O)OR7 、－SC(O)OR7 、－NR7 C(O)OR7 、－OCH2 C(O)R7 、－SCH2 C(O)R7 、－NR7 CH2 C(O)R7 、－OCH2 C(O)OR7 、－SCH2 C(O)OR7 、－NR7 CH2 C(O)OR7 、－OCH2 C(O)NR1 0 R1 1 、－SCH2 C(O)NR1 0 R1 1 、NR7 CH2 C(O)NR1 0 R1 1 、－OS(O)p R7 、－SS(O)p R7 、－S(O)p OR7 、－NR7 S(O)p R7 、－OS(O)p NR1 0 R1 1 、－SS(O)p NR1 0 R1 1 、－NR7 S(O)p NR1 0 R1 1 、－OS(O)p OR7 、－SS(O)p OR7 、－NR7 S(O)p OR7 、－OC(S)R7 、－SC(S)R7 、－NR7 C(S)R7 、－OC(S)OR7 、－SC(S)OR7 、－NR7 C(S)OR7 、－OC(S)NR1 0 R1 1 、－SC(S)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(S)NR1 0 R1 1 、－OC(NR8 )R7 、－SC(NR8 )R7 、－NR7 C(NR8 )R7 、－OC(NR8 )OR7 、－SC(NR8 )OR7 、－NR7 C(NR8 )OR7 、－OC(NR8 )NR1 0 R1 1 、－SC(NR8 )NR1 0 R1 1 、或－NR7 C(NR8 )NR1 0 R1 1 、－OP(O)(OR7 )2 、－SP(O)(OR7 )2 ；R3 係－OH、－SH、－NR7 H、－OR2 6 、－SR2 6 、－NHR2 6 、－O(CH2 )m OH、－O(CH2 )m SH、－O(CH2 )m NR7 H、－S(CH2 )m OH、－S(CH2 )m SH、－S(CH2 )m NR7 H、－OC(O)NR1 0 R1 1 、－SC(O)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(O)NR1 0 R1 1 、－OC(O)R7 、－SC(O)R7 、－NR7 C(O)R7 、－OC(O)OR7 、－SC(O)OR7 、－NR7 C(O)OR7 、－OCH2 C(O)R7 、－SCH2 C(O)R7 、－NR7 CH2 C(O)R7 、－OCH2 C(O)OR7 、－SCH2 C(O)OR7 、－NR7 CH2 C(O)OR7 、－OCH2 C(O)NR1 0 R1 1 、－SCH2 C(O)NR1 0 R1 1 、－NR7 CH2 C(O)NR1 0 R1 1 、－OS(O)p R7 、－SS(O)p R7 、－S(O)p OR7 、－NR7 S(O)p R7 、－OS(O)p NR1 0 R1 1 、－SS(O)p NR1 0 R1 1 、－NR7 S(O)p NR1 0 R1 1 、－OS(O)p OR7 、－SS(O)p OR7 、－NR7 S(O)p OR7 、－OC(S)R7 、－SC(S)R7 、－NR7 C(S)R7 、－OC(S)OR7 、－SC(S)OR7 、－NR7 C(S)OR7 、－OC(S)NR1 0 R1 1 、－SC(S)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(S)NR1 0 R1 1 、－OC(NR8 )R7 、－SC(NR8 )R7 、－NR7 C(NR8 )R7 、－OC(NR8 )OR7 、－SC(NR8 )OR7 、－NR7 C(NR8 )OR7 、－OC(NR8 )NR1 0 R1 1 、－SC(NR8 )NR1 0 R1 1 、－NR7 C(NR8 )NR1 0 R1 1 、－C(O)OH、－C(O)NHR8 、－C(O)SH、－S(O)OH、－S(O)2 OH、－S(O)NHR8 、－S(O)2 NHR8 、－OP(O)(OR7 )2 、或－SP(O)(OR7 )2 ；R5 係視需要經取代的雜芳基或視需要經取代的8至14員芳基；R7 與R8 (每次出現)(獨立地)係－H、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷基；R1 0 與R1 1 (每次出現)獨立地係－H、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷基；或R1 0 與R1 1 (與其等所接附的氮原子一起)形成視需要經取代的雜環基或視需要經取代的雜芳基；R2 6 係較低碳數烷基；p(每次出現)(獨立地)係0、1、或2；且m(每次出現)獨立地係1、2、3、或4。
在另一個本發明的具體實例中，Hsp90抑制子係由結構式(Ib)所代表的：
在式(Ib)中，R2 係視需要經取代的苯基基團。較佳地，R2 係以一個或多個由R3 0 所代表的基團取代的，其中R3 0 (每次出現)獨立地係視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基(guanadino)、鹵烷基、雜烷基、烷氧基、鹵烷氧基、－NR1 0 R1 1 、－OR7 、－C(O)R7 、－C(O)OR7 、－C(S)R7 、－C(O)SR7 、－C(S)SR7 、－C(S)OR7 、－C(S)NR1 0 R1 1 、－C(NR8 )OR7 、－C(NR8 )R7 、－C(NR8 )NR1 0 R1 1 、－C(NR8 )SR7 、－OC(O)R7 、－OC(O)OR7 、－OC(S)OR7 、－OC(NR8 )OR7 、－SC(O)R7 、－SC(O)OR7 、－SC(NR8 )OR7 、－OC(S)R7 、－SC(S)R7 、－SC(S)OR7 、－OC(O)NR1 0 R1 1 、－OC(S)NR1 0 R1 1 、－OC(NR8 )NR1 0 R1 1 、－SC(O)NR1 0 R1 1 、－SC(NR8 )NR1 0 R1 1 、－SC(S)NR1 0 R1 1 、－OC(NR8 )R7 、－SC(NR8 )R7 、－C(O)NR1 0 R1 1 、－NR8 C(O)R7 、－NR7 C(S)R7 、－NR7 C(S)OR7 、－NR7 C(NR8 )R7 、－NR7 C(O)OR7 、－NR7 C(NR8 )OR7 、－NR7 C(O)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(S)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(NR8 )NR1 0 R1 1 、－SR7 、－S(O)p R7 、－OS(O)p R7 、－OS(O)p OR7 、－OS(O)p NR1 0 R1 1 、－S(O)p OR7 、－NR8 S(O)p R7 、－NR7 S(O)p NR1 0 R1 1 、－N R7 S(O)p OR7 、－S(O)p NR1 0 R1 1 、－SS(O)p R7 、－SS(O)p OR7 、－SS(O)p NR1 0 R1 1 、－OP(O)(OR7 )2 、或－SP(O)(OR7 )2 。在結構式(Ib)中剩下的變數(variable)具有如以上對結構式(Ia)所定義的值(value)。
在另一個本發明的具體實例中，Hsp90抑制子係由結構式(Ic)所代表的：
在式(Ic)中，R1 8 係視需要經取代的環烷基、與視需要經取代的環烯基、或經取代的烷基，其中該烷基基團係以一個或多個獨立地選自由以下者所組成的群組之取代基所取代的：視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、－NR1 0 R1 1 、－OR7 、－C(O)R7 、－C(O)OR7 、－OC(O)R7 、－C(O)NR1 0 R1 1 、－NR8 C(O)R7 、－SR7 、－S(O)p R7 、－OS(O)p R7 、－S(O)p OR7 、－NR8 S(O)p R7 ,或－S(O)p NR1 0 R1 1 。在結構式(Ic)中剩下的變數(variable)具有如以上對結構式(Ia)所定義的值(value)。
在仍然另一個其他具體態樣中，本發明係一種在需要抑制Hsp90之治療的哺乳類動物中抑制Hsp90的方法。該方法包括投藥至該哺乳類動物有效量之本文所揭示的Hsp90抑制子。
本發明的仍然另一個其他具體態樣係一種在細胞中抑制Hsp90的方法。該方法包括投藥至該細胞有效量之本文所揭示的Hsp90抑制子。
本發明的仍然另一個其他具體態樣係一種在哺乳類動物中治療增殖性失調症的方法，其包含投藥有效量之本文所揭示的Hsp90抑制子。
本發明的一個其他具體態樣係一種在哺乳類動物中治療癌症的方法。該方法包含投藥至該哺乳類動物有效量之本文所揭示的Hsp90抑制子。
本發明的仍然另一個其他具體態樣係一種醫藥組成物，其包含本文所揭示的Hsp90抑制子以及醫藥上可接受的載劑。醫藥組成物可用於治療法中(例如)以在需要抑制Hsp90活性的哺乳類動物中抑制Hsp90活性、以治療具有增殖性失調症之哺乳類動物、或治療具有癌症的哺乳類動物。
本發明的仍然另一個其他具體態樣係一種本文所揭示的Hsp90抑制子之用途，其係用於製造用於在需要抑制Hsp90活性的哺乳類動物中抑制Hsp90或用於治療具有癌症的哺乳類動物之醫藥品。
表3至5所示的化合物或本文所揭示之式的化合物、或其互變異構物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、多形體(polymorph)或前藥會抑制Hsp90的活性，並因此造成Hsp90客體蛋白質的降解。Hsp90對正常真核細胞的存活係必須的。然而，Hsp90在許多腫瘤類型被過度表現，象徵其在癌細胞之存活中可能扮演重要的角色以及癌細胞可能比正常細胞對Hsp90之抑制更敏感。因此，表3至5所示的化合物或本文所揭示之式的化合物、或其互變異構物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、多形體、或前藥在治療增殖性失調症(例如癌症)係有用的。
雖然化學治療劑最初會造成腫瘤退化，大多目前用於治療癌症的劑僅標靶一種腫瘤進展途徑。因此，在許多實例中，在以一種或多種化學治療劑治療後，腫瘤發展出多重抗藥性且不再對治療陽性地反應。抑制Hsp90活性的優點之一係許多Hsp90的客體蛋白質(其大部分係涉及訊號轉導的蛋白質激酶或轉錄因子)已被顯示係涉及癌症的。進展。因此，抑制Hsp90提供一種同時地使許多用於腫瘤進展之途徑短路的方法。因此，使用本發明的Hsp90抑制子治療腫瘤，無論是單獨地或是與其他化學治療劑結合，最可能導致腫瘤的退化或根除，且比其他目前可得的治療法較不可能會導致產生更強烈的多重抗藥性腫瘤。
 發明詳述
本發明係針對使用本發明的化合物以抑制Hsp90活性以及以治療增殖性失調症(例如癌症)。特別地，本發明涵蓋在一個哺乳類動物中使用本發明的化合物，以減慢或停止癌性細胞之生長或以縮小或根除癌性細胞。
在某些具體態樣中，本發明的化合物可與其他化學治療劑結合使用，且可在哺乳類動物中幫助預防或減少發展出多重抗藥性癌性細胞。在此具體態樣中，本發明的化合物可使給藥至哺乳類動物的第二化學治療劑之有效量減少，因為本發明的化合物應會抑制發展出多重抗藥性癌性細胞。
定義
除非另加指出，用於本文之以下術語係定義如下：用於本文，術語「烷基」意指一種飽和的直鏈或支鏈的非環狀羥，其具有從1個至10個碳原子。代表性的飽和的直鏈烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、與正癸基；而飽和的支鏈烷基包括異丙基、第二丁基、異丁基、第三丁基、異戊基、2－甲基丁基、3－甲基丁基、2－甲基戊基、3－甲基戊基、4－甲基戊基、2－甲基己基、3－甲基己基、4－甲基己基、5－甲基己基、2,3－二甲基丁基、2,3－二甲基戊基、2,4－二甲基戊基、2,3－二甲基己基、2,4－二甲基己基、2,5－二甲基己基、2,2－二甲基戊基、2,2－二甲基己基、3,3－二甲基戊基、3,3－二甲基己基、4,4－二甲基己基、2－乙基戊基、3－乙基戊基、2－乙基己基、3－乙基己基、4－乙基己基、2－甲基－2－乙基戊基、2－甲基－3－乙基戊基、2－甲基－4－乙基戊基、2－甲基－2－乙基己基、2－甲基－3－乙基己基、2－甲基－4－乙基己基、2,2－二乙基戊基、3,3－二乙基己基、2,2－二乙基己基、3,3－二乙基己基、以及類似者。術語「C1－C6烷基」與「C1－C3烷基」意指飽和的直鏈或分支非環狀碳水化合物，其各自具有從1個至6個或從1個至3個碳原子。代表性的C1－C6與C1－C3烷基基團各自係彼等以上所示且具有從1個至6個或從1個至3個碳原子者。包括於本發明的化合物中的烷基基團可係視需要經一個或多個取代基取代。
用於本文，術語「雜烷基」意指一種如以上所定義的烷基，其中一個或多個內部碳原子已被以雜原子取代。每個雜原子係獨立地選自氮，其可被氧化(例如N(O))、二級、三級、或季銨化的(quaternized)；氧；與硫，包括亞碸與碸。
用於本文，術語「烯基」意指飽和的直鏈或分支非環狀羥，其具有從2個至10個碳原子且具有至少一個碳－碳雙鍵。代表性的直鏈與支鏈C2－C10烯基包括乙烯基、烯丙基、1－丁烯基、2－丁烯基、異丁烯基、1－戊烯基、2－戊烯基、3－甲基－1－丁烯基、2－甲基－2－丁烯基、2,3－二甲基－2－丁烯基、1－己烯基、2－己烯基、3－己烯基、1－庚烯基、2－庚烯基、3－庚烯基、1－辛烯基、2－辛烯基、3－辛烯基、1－壬烯基、2－壬烯基、3－壬烯基、1－癸烯基、2－癸烯基、3－癸烯基、以及類似者。烯基基團可係視需要經一個或多個取代基取代的。
用於本文，術語「炔基」意指飽和的直鏈或支鏈的羥，其具有從2個至10個碳原子且具有至少一個碳－碳三鍵鍵。代表性的直鏈與支鏈炔基包括乙炔基、丙炔基、1－丁炔基、2－丁炔基、1－戊炔基、2－戊炔基、3－甲基－1－丁炔基、4－戊炔基、－1－己炔基、2－己炔基、5－己炔基、1－庚炔基、2－庚炔基、6－庚炔基、1－辛炔基、2－辛炔基、7－辛炔基、1－壬炔基、2－壬炔基、8－壬炔基、1－癸炔基、2－癸炔基、9－癸炔基、以及類似者。炔基基團可係視需要經一個或多個取代基取代的。
用於本文，術語「環烷基」意指一種飽和的、單環－或多環的烷基化學基，其典型地具有從3個至20個碳原子。代表性的環烷基包括環丙基、1－甲基環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、八氫並環戊二烯基(octahydro－pentalenyl)、以及類似者。環烷基基團可係視需要經一個或多個取代基取代的。
用於本文，術語「環烯基」意指一種單環或多環非芳香族烯基化學基，其在環系統中具有至少一個碳－碳雙鍵與從3個至20個碳原子。代表性的環烯基包括環戊烯基、環戊二烯、環己烯基、環己二烯、環庚烯基、環庚二烯、環庚三烯、環辛烯基、環辛二烯、環辛三烯、環辛四烯、環壬烯基、環壬二烯、環癸烯基、環癸二烯、1,2,3,4,5,8－六氫萘基(1,2,3,4,5,8－hexahydronaphthalenyl)、以及類似者。環烯基基團可係視需要經一個或多個取代基取代的。
用於本發明，術語「鹵烷基」意指一種烷基基團，其中一個或多個(包括所有)的氫基係以鹵基基團取代，其中每個鹵基基團係獨立地選自－F、－Cl、－Br、與－I。術語「鹵甲基」意指一種甲基，其中一個至三個氫基已被以鹵基基團取代。代表性的鹵烷基基團包括三氟甲基、溴甲基、1,2－二氯乙基、4－碘丁基、2－氟戊基、以及類似者。
用於本文，術語「烷氧基」係一種烷基基團，其透過一個氧連接子連接至另一個部分。
用於本文，術語「鹵烷氧基」係一種鹵烷基基團，其透過一個氧連接子連接至另一個部分。
用於本文，術語「芳香環」或「芳基」意指一種單環的或多環的羥基，其中至少一個環係芳香者。適合的芳基基團之實例包括(但不限於)苯基、甲苯基、蒽基、茀基、茚基、薁基(azulenyl)、與萘基，以及苯並稠合碳環部分，例如5,6,7,8－四氫萘基。芳基基團可視需要地以一個或多個取代基取代。在一個具體態樣中，芳基基團係單環的環，其中該環包括6個碳原子，於本文中稱為「(C6)芳基」。
用於本文，術語「芳烷基」意指一種芳基基團，其透過一個(C1－C6)亞烷基基團連接至另一個基團。代表性的芳烷基基團包括苄基、2－苯基－乙基、萘－3－基－甲基、以及類似者。芳烷基基團可視需要地以一個或多個取代基取代。
用於本文，術語「亞烷基」意指一種烷基基團，其具有兩個連接點。術語「(C1－C6)亞烷基」意指一種亞烷基基團，其具有一至六個碳原子。直鏈(C1－C6)亞烷基基團係較佳的。亞烷基基團的非限制性實例包括亞甲基(－CH2 －)、亞乙基(－CH2 CH2 －)、n－亞丙基(－CH2 CH2 CH2 －)、異亞丙基(－CH2 CH(CH3 )－)、以及類似者。亞烷基基團可視需要地以一個或多個取代基取代。
用於本文，術語「雜環基」意指一種單環的(典型地具有3－至10－原)或多環的(典型地具有7－至20－原)雜環環系統，其係飽和的環或不飽和的非芳香環。3－至10－原雜環可包括達5個雜原子；而7－至20－原雜環可包括達7個雜原子。典型地，雜環具有至少一個碳原子環成員。每個雜原子係獨立地選自氮原子，其可係氧化的(例如N(O))或季銨化的、氧、以及硫，包括亞碸與碸。雜環可藉由任何雜原子或碳原子連接。代表性的雜環包括嗎福林基、硫代嗎福林基、吡咯啶酮基(pyrrolidinonyl)、吡咯啶基、哌啶基、哌基、海因基(hydantoinyl)、戊內醯胺基(valerolactamyl)、環氧乙烷基(oxiranyl)、氧環丁烷基(oxetanyl)、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫苯硫基、四氫硫代哌喃基、以及類似者。雜原子可經本發明所屬之技術領域中具有通常知識者已知的保護基團取代，例如，在一個氮原子上的氫可經一個第三－丁氧基羧基基團取代。此外，雜環基可係視需要經一個或多個取代基取代的。此定義只考慮如此經取代的雜環基團之穩定的異構物。
用於本文，術語「雜芳香的」、「雜芳基」、或類似術語意指一種包括碳原子環成員與一個或多個雜原子環成員的單環的或多環的雜芳香環。每個雜原子係獨立地選自氮，其可係氧化的(例如N(O))或季銨化的、氧、以及硫，包括亞碸與碸。代表性的雜芳基基團包括吡啶基、1－側氧－吡啶基、呋喃基、苯並[1,3]二唑基、苯並[1,4]二基、噻吩基、吡咯基、唑基、咪唑基、噻唑基、異唑基、喹啉基、吡唑基、異噻唑基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、三唑基、噻二唑基、異喹啉基、吲唑基、苯並唑基、苯並呋喃基、氮茚基(indolizinyl)、咪唑並吡啶基、四唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並二唑基、吲哚基、四氫吲哚基、氮吲哚基、咪唑並吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯並[2,3]嘧啶基(pyrrolo[2,3]pyrimidinyl)、吡唑並[3,4]嘧啶基(pyrazolo[3,4]pyrimidyl)、咪唑並[1,2－a]吡啶基(imidazo[1,2－a]pyridyl)、與苯並噻吩基。在一個具體態樣中，雜芳香環係選自5－8員單環雜芳基環。雜芳香或雜芳基環對另一個基團的連接點可係雜芳香或雜芳環之碳原子或雜原子。雜芳基基團可視需要地以一個或多個取代基取代。
用於本文，術語「C5雜芳基」意指一種5員的芳香雜環，其中至少一個環的碳原子以雜原子(例如，氧、硫、或氮)置換。代表性的C5雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、咪唑基、噻唑基、異唑基、吡唑基、異噻唑基、吡基、三唑基、噻二唑基、以及類似者。
用於本文，術語「C6雜芳基」意指一種6員的芳香雜環，其中至少一個環的碳原子以雜原子(例如，氧、硫、或氮)置換。代表性的C6雜芳基包括吡啶基、嗒基、吡基、三基、四基、以及類似者。
用於本文，術語「雜芳烷基」意指一種雜芳基基團，其透過一個C1－C6亞烷基連接至另一個基團。代表性的雜芳烷基包括2－(吡啶－4－基)－丙基、2－(噻吩－3－基)－乙基、咪唑－4－基－甲基、以及類似者。雜芳烷基基團可視需要地以一個或多個取代基取代。
用於本文，術語「鹵素」或「鹵基」意指－F、－Cl、－Br、或－I。
用於烷基、亞烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基、與雜芳烷基基團之適合的取代基，包括任何會形成穩定的本發明化合物而不會嚴重降低化合物之Hsp90抑制活性之取代基。用於烷基、亞烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基、與雜芳基烷基的取代基之實例，包括視需要地經取代的烷基、視需要地經取代的烯基、視需要地經取代的炔基、視需要地經取代的環烷基、視需要地經取代的環烯基、視需要地經取代的雜環基、視需要地經取代的芳基、視需要地經取代的雜芳基、視需要地經取代的芳烷基、視需要地經取代的雜芳烷基、鹵烷基、－C(O)NR40R41、－C(S)NR40R41、－C(NR32)NR40R41、－NR42C(O)R43、－NR42C(S)R43、－NR42C(NR32)R43、鹵基、－OR42、氰基、硝基、鹵烷氧基、－C(O)R42、－C(S)R42、－C(NR32)R42、－NR40R41、－C(O)OR42、－C(S)OR42、－C(NR32)OR42、－OC(O)R42、－OC(S)R42、－OC(NR32)R42、－NR42C(O)NR40R41、－NR42C(S)NR40R41、－NR42C(NR32)NR40R41、－OC(O)NR40R41、－OC(S)NR40R41、－OC(NR32)NR40R41、－NR42C(O)OR43、－NR42C(S)OR43、－NR42C(NR32)OR43、－S(O)hR42、－OS(O)pR42、－NR42S(O)pR42、－S(O)pNR40R41、－OS(O)pNR40R41、或－NR42S(O)pNR40R41；其中R4 0 與R4 1 (每次出現)獨立地係H、視需要地經取代的烷基、視需要地經取代的烯基、視需要地經取代的炔基、視需要地經取代的環烷基、視需要地經取代的環烯基、視需要地經取代的雜環基、視需要地經取代的芳基、視需要地經取代的雜芳基、視需要地經取代的芳烷基、或視需要地經取代的雜芳烷基；或R4 0 及R4 1 與其等所接附的氮原子係視需要經取代的雜環基或視需要經取代的雜方基；R4 2 與R4 3 每次出現獨立地係H、視需要地經取代的烷基、視需要地經取代的烯基、視需要地經取代的炔基、視需要地經取代的環烷基、視需要地經取代的環烯基、視需要地經取代的雜環基、視需要地經取代的芳基、視需要地經取代的雜芳基、視需要地經取代的芳烷基、或視需要地經取代的雜芳烷基；且R3 2 (每次出現)獨立地係H、視需要地經取代的烷基、視需要地經取代的烯基、視需要地經取代的炔基、視需要地經取代的環烷基、視需要地經取代的環烯基、視需要地經取代的雜環基、視需要地經取代的芳基、視需要地經取代的雜芳基、視需要地經取代的芳烷基、視需要地經取代的雜芳烷基、－C(O)R4 2 、－C(O)NR4 0 R4 1 、－S(O)p R4 2 、或－S(O)p NR4 0 R4 1 ；p與h(每次出現)獨立地係0、1、或2。
較佳地，R4 0 、R4 1 、R4 2 、R4 3 、與R3 2 (每次出現)獨立地係H、烷基、或苯基基團。
此外，烯基、環烯基、炔基、芳烷基、與雜芳烷基基團的烷基、環烷基、亞烷基、雜環基、與任何飽和的部分，亦可被以＝O、＝S、＝N－R3 2 取代。
當雜環基、雜芳基、或雜芳烷基基團包含氮原子時，其可係經取代的或未經取代的。當在雜芳基基團的芳香環之氮原子具有取代基時，氮可係四級氮。
用於本文，術語「較低碳數」意指具有最多達四個碳原子的基團。例如，「低碳數烷基」意指一種烷基，其具有從1個至4個碳原子，「低碳數烷氧基」意指「－O－(C1－C4)烷基」，而「低碳數烯基」或「低碳數炔基」各自意指具有從2個至4個碳原子的烯基或炔基。
除非另加指出，包含反應性官能基(例如(非限制)羧基、羥基、巰基、與胺基部分)的本發明的化合物亦包括其經保護的衍生物。「經保護的衍生物」係彼等其中一個或多個反應性位置被以一個或多個保護性基團封阻的化合物。用於羥基基團的適合的保護性基團之實例包括苄基、甲氧甲基、烯丙基、三甲矽基、第三－丁基二甲矽基、乙酸、以及類似者。適合的胺保護性基團之實例包括苄氧羰基、第三－丁氧羰基、第三－丁基、苄基、與茀甲氧基－羰基(Fmoc)。適合的巰基保護性基團之實例包括苄基、第三－丁基、乙醯基、甲氧甲基以及類似者。其他適合的保護性基團對彼等所屬技術領域中具有通常知識者係廣為人知的，且包括彼等於T.W.Greene,Protecting Groups於Organic Synthesis,John Wiley & Sons,Inc.1981.中所找到者。
用於本文，術語「本發明的化合物」以及類似的術語意指式(I)至(XV)與表1－5的化合物、或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、多形體、或前藥，且亦包括其經保護的衍生物。
本發明的化合物可含有一個或多個對掌性中心及/或雙鍵且，因此，以立體異構物存在，例如雙鍵異構物(即，幾何異構物)、鏡像異構物、或非鏡像立體異構物。根據本發明，本文中所描述的化學結構(包括本發明的化合物)涵蓋所有相對應的化合物之鏡像異構物、非鏡像立體異構物、與幾何異構物，即，立體化學性純的形式(例如，幾何異構性純的、鏡像異構性純的、或非鏡像立體異構性純的)與異構物混合物(例如，鏡像異構性、非鏡像立體異構性、與幾何異構性混合物)兩者。在一些實例中，一種鏡像異構物、非鏡像立體異構物、或幾何異構物與其他異構物相較，會具有較高的活性或改善的毒性或動力學特性。在該等實例中，本發明的化合物的如此鏡像異構物、非鏡像立體異構物、與幾何異購物係較佳的。
用於本文，術語「多形體」意指本發明的化合物或其複合物之固體結晶形式。相同化合物之不同的多形體可展現不同的物理、化學、及/或光譜學特性。不同的物理特性包括(但不限於)穩定性(例如 ，對熱或光)、壓縮性、與密度(在調配與產物製造上重要)、與溶解率(其可影響生物可利用性)。在穩定性之差異可起因於在化學反應性之改變(例如 ，差異性的氧化，使得當一劑型包括一種多形體時比包括另一種多形體時退色更快)或物理特徵(例如 ，錠劑在儲存中由於動力學上喜好的多形體轉變成熱力學上更穩定的多形體而粉碎)或兩者(例如 ，一種多形體的錠劑在高溼度時較易崩解)。多形體之不同的物理特性可影響彼等的加工。例如，一種多形體因為(例如)其顆粒的形狀或尺寸分布，與另一種相較，可能更適合於形成溶劑合物，或可能更難以過濾或洗滌至不含雜質。
用於本文，術語「水合物」意指一種本發明的化合物或其鹽，其進一步包括由非共價分子間力所結合的化學計量的或非化學計量的數量的水。
用於本文，術語「晶籠化合物」意指一種呈晶格形式之本發明的化合物或其鹽，其包含具有一個客體分子(例如，溶劑或水)陷於其中的空間(例如，通道)。
用於本文，且除非另加指出，術語「前藥」意指一種一個化合物的衍生物，其可在生物條件(試管內或活體內)下水解、氧化、或否則反應，以提供本發明的化合物。前藥可在生物條件下於發生此等反應後成為活性，或其等可於其等之未經反應形式具有活性。本發明所考慮的前藥之實例包括(但不限於)式(I)至(XV)與表1－5的化合物之類似物或衍生物，其包括生物可水解性部分，例如生物可水解性醯胺、生物可水解性酯、生物可水解性胺基甲酸酯、生物可水解性碳酸酯、生物可水解性脲酸酯(ureide)、與生物可水解性磷酸酯類似物。前藥之其他實例包括式(I)至(XV)與表1－5的化合物之衍生物，其包括－NO、－NO2 、－ONO、或－ONO2 部分。前藥可典型地使用已被熟知之方法製備，例如該等1 BURGER's MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY(1995)172－178,949－982(Manfred E.Wolff ed.,5t h ed)所敘述者。
用於本文且除非另加指出，術語「生物可水解性醯胺」、「生物可水解性酯」、「生物可水解性胺基甲酸酯」、「生物可水解性碳酸酯」、「生物可水解性脲酸酯」、與「生物可水解性磷酸酯類似物」分別地意指一種醯胺、酯、胺基甲酸酯、碳酸酯、脲酸酯、或磷酸酯類似物，其：1)不破壞化合物的生物活性並給予該化合物活體內的有益特性，例如改善水溶解度、改善在血液中的循環半生期(例如，因為減少前藥的代謝)、改善攝取、改善作用持續期間、或改善作用之開始；或2)本身係生物性地不活性但於活體內轉變成生物活性的化合物。生物可水解性醯胺的實例包括(但不限於)低碳數烷基醯胺、α－胺基酸醯胺、烷氧基醯基醯胺、與烷基胺基烷基羰基醯胺。生物可水解性酯的實例包括(但不限於)低碳數烷基酯、烷氧基醯氧基酯、烷基醯基胺基烷基酯、與膽鹼酯。生物可水解性胺基甲酸酯的實例包括(但不限於)低碳數烷基胺、經取代的亞乙基二胺、胺基酸、羥基烷基胺、雜環的與雜芳香胺、與聚醚胺。
用於本文，「Hsp90」包括具有大約90－千道爾頓質量的熱休克蛋白家族之每個成員。例如，在人類中高度保守的Hsp90家族包括細胞溶質Hsp90α與Hsp90β異構物、以及GRP94，其係在內質網中找到、以及HSP75/TRAP1，其係在粒腺體基質中找到。
術語「c－kit」或「c－kit激酶」意指一種膜受體蛋白酪胺酸激酶蛋白，其較佳地在幹細胞因子(SCF)結合至它的細胞外功能域時被活化(Yarden等人,1987；Qiu等人,1988)。c－kit激酶之全長胺基酸序列較佳係於Yarden,等人 ,1987,EMBO J .,11 ：3341－3351；以及Qiu,等人 ,1988,EMBO J .,7 ：1003－1011中所揭示者，彼等係以其全部內容(包括任何圖式)以引用方式納入。c－kit激酶之突變版本係被術語「c－kit」或「c－kit激酶」所涵蓋，且包括彼等落入兩個種類者：(1)在人類c－kit激酶之密碼子816(或其在其他物種之相等位置)具有單一胺基酸取代(Ma等人 ,1999,J.Invest Dermatol .,112 ：165－170)，以及(2)彼等具有涉及蛋白質之推定的近膜z－螺旋的突變者(Ma,等人 ,1999,J.Biol.Chem .,274 ：13399－13402)。此二刊物皆以其全文(包括任何圖式)以引用方式納入本文中。
用於本文，「Bcr－Abl」係一種融合蛋白質，其導因於來自在染色體9上之c－ABL蛋白質酪胺酸激酶的基因序列易位至在染色體22上之BCR序列而產生費城染色體。人類Bcr、Abl、與Bcr－Abl之概要圖像可參見美國專利申請案序號第10/193,651號(提申日期2002年7月，其完整教示係以引用方式納入本文中)之圖1。依據Bcr基因的段斷點，Bcr－Abl融合蛋白質之尺寸大小可在185－230 kDa變化，但其等必須至少包含來自Bcr的OLI功能域以及來自Abl的TK功能域以具有轉型活性。在人類最常找到的Bcr－Abl基因產物係P230 Bcr－Abl、P210 Bcr－Abl、與P190 Bcr－Abl。P210 Bcr－Ab係CML的特徵，而P190 Bcr－Abl係ALL的特徵。
FLT3激酶係一種涉及細胞增殖之調節與刺激的酪胺酸激酶受體(參見Gilliland等人 ,Blood (2002),100 ：1532－42，其完整教示係以引用方式納入本文中)。FLT3激酶在其細胞外區域具有五個類免疫球功能域，以及在其細胞質功能域中間具有75－100個胺基酸的插入區域。FLT3激酶當FLT3配體結合時(其造成受體二聚化)被活化。由FLT3配體造成之FLT3激酶之二聚化會活化細胞內激酶活性以及下游基質(包括Stat5、Ras、磷脂醯肌醇－3－激酶(PI3K)、PLC、Erk2、Akt、MAPK、SHC、SHP2、與SHIP)之級聯(參見Rosnet等人 ,Acta Haematol .(1996),95 ：218；Hayakawa等人 ,Oncogene (2000),19 ：624；Mizuki等人 ,Blood (2000),96 ：3907；以及Gilliand等人 ,Curr.Opin.Hematol .(2002),9 ：274－81，此等引證文獻之完整教示係以引用方式納入本文中)。膜結合與可溶性FLT3配體兩者皆結合、二聚化、與隨後活化FLT3激酶。
表現FLT3激酶之正常細胞包括未成熟的造血性細胞，典型地為CD34＋細胞、胎盤、生殖腺、與腦(參見Rosnet,等人 ,Blood (1993),82 ：1110－19；Small等人 ,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A .(1994),91 ：459－63；與Rosnet等人 ,Leukemia (1996),10 ：238－48，此等引證文獻之完整教示係以引用方式納入本文中)。然而，增殖透過FLT3激酶之有效的刺激典型地需要其他造血性生長因子或介白素。FLT3激酶透過它對樹突細胞增殖與分化之調節亦在免疫功能中扮演重要的角色(參見McKenna等人 ,Blood (2000),95 ：3489－97，其完整教示係以引用方式納入本文中)。
為數眾多的血液學惡性腫瘤會表現FLT3激酶，而在其中AML最顯著(參見Yokota等人 ,Leukemia (1997),11 ：1605－09，其完整教示係以引用方式納入本文中)。其他FLT3表現性惡性腫瘤包括B－前趨細胞急性淋巴母細胞白血病、骨髓發育不良性白血病、T－細胞急性淋巴母細胞白血病、與慢性骨髓性白血病(參見Rasko等人 ,Leukemia (1995),9 ：2058－66，其完整教示係以引用方式納入本文中)。
與血液學惡性腫瘤相關的FLT3激酶突變係活化性突變。換句話說，FLT3激酶被構成性地活化而不需要被FLT3配體結合及二聚化，並因此刺激細胞持續生長。已鑑定出兩種類型的活化性突變：內部的串聯二重複(ITD)與在激酶功能域之活化環的點突變。用於本文，術語「FLT3激酶」意指野生型FLT3激酶與突變的FLT3激酶(例如具有活化性突變的FLT3激酶)兩者。
本文所提供的化合物係有用於治療特徵係不適當的FLT3活性之病況，例如增殖性失調症。不適當的FLT3活性包括(但不限於)導因於在細胞中FLT3之增加的或重新表現之提高的FLT3活性、增加的FLT3表現或活性、以及造成構成性活化之FLT3突變。不適當的或異常的FLT3配體與FLT3水平或活性之存在，可使用技術領域中廣為人知的方法測定。例如，異常高的FLT3水平可使用商業可購得的ELISA套祖測定。FLT3水平可使用流式細胞計數分析、免疫組織化學分析、以及原位雜合技術測定。
「表皮生長因子受體」或「EGFR」用於本文，係意指，任何具有EGFR或EGFR家族(例如、HER1、HER2、HER3、及/或HER4)活性的表皮生長因子受體(EGFR)蛋白質、胜肽、或多肽(例如在於2004年8月20日提申之美國專利申請案編號10/923,354(其完整教示係以引用方式納入本文中)之表I中所顯示的EGFR Genbank編號所編碼者)，或任何其他衍生自EGFR基因及/或由EGFR易位所產生之EGFR轉錄物。術語「EGFR」亦意欲包括其他衍生自EGFR異構物(例如、HER1、HER2、HER3、及/或HER4)、突變的EGFR基因、EGFR基因的剪切變異物、與EGFR因多形性之EGFR蛋白質、胜肽、或多肽。
用於本文，術語「受藥者」、「患者」、與「哺乳類動物」係可交替地使用。術語「受藥者」、與「患者」意指一種動物(例如，鳥(如雞、鵪鶉、或火雞)或哺乳類動物)，較佳係哺乳類動物，包括非靈長動物(例如，牛、豬、馬、綿羊、兔、天竺鼠、大鼠、貓、狗、與小鼠)以及靈長動物(例如 ，猴、黑猩猩、與人類)，且更佳係人類。在一個具體態樣中，受藥者係非人類動物例如農場動物(例如 ，馬、牛、豬、或綿羊)，或寵物(例如 ，狗、貓、天竺鼠、或兔)。在一個較佳的具體態樣中，受藥者係人類。
用於本文，「增生性失調症」或「過度增生性失調症」以及其他的相等的術語意指一種涉及細胞的病理性生長之疾病或醫學病況。增生性失調症包括癌症、平滑肌細胞增生、全身性硬化、肝硬化症、成人呼吸窘迫症候群、特發性心肌病變、紅斑性狼瘡、視網膜病變例如，糖尿病性視網膜病變或其他視網膜病變、心組織增生、生殖系統相關性失調症例如良性前列腺增生與卵巢囊腫、肺纖維化、子宮內膜異位、纖維瘤病、harmatomas、淋巴管瘤病、類肉瘤病、與纖維樣瘤。
平滑肌細胞增生包括在血管系中之細胞的過度增生，例如，內膜平滑肌細胞增生、再狹窄、與血管閉塞，特別係跟隨生物性或物理性介導之血管損傷之後的狹窄，例如，與血管修復術相關的血管損傷。此外，內膜平滑肌細胞增生可包括在血管系之外的平滑肌之增生，例如，膽管封閉、在有氣喘的患者之肺的支氣管空氣道、在具有腎間質纖維化之患者的腎、以及類似者。
非癌症性增生性失調症亦包括於皮膚之細胞的過度增生，例如銀屑病與其各種臨床的形式、Reiter氏症候群、毛髮紅糠疹、以及角質形成失調症之過度增生變體(例如，光化性角化病、老年性角化病)、硬皮病、以及類似者。
在一個較佳的具體態樣中，增生性失調症係癌症。可藉由本發明之方法治療或預防的癌症包括(但不限於)人類肉瘤與癌瘤，例如，纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、成骨性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、Ewing氏腫瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、直腸癌、胰臟癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌瘤、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓質癌、氣管原癌、腎臟細胞癌、肝細胞癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胎性癌、Wilms氏瘤、子宮頸癌、睪丸的腫瘤、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經膠瘤、星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、寡樹突膠質瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經胚細胞瘤、視網膜母細胞瘤；白血病，例如，急性淋巴細胞白血病與急性骨髓性白血病(骨髓胚細胞性、前骨髓細胞性、骨髓單核細胞性、單核細胞性、紅白血病)；慢性白血病(慢性骨髓細胞性(顆粒細胞性)白血病與慢性淋巴細胞白血病)；以及真性紅血球增多症、淋巴瘤(Hodgkin氏疾病與非Hodgkin氏疾病)、多發性骨髓瘤、Waldenstrobm氏巨球蛋白血症、以及重鏈病。
白血病之其他實例包括急性及/或慢性白血病，例如，淋巴細胞白血病(例如，如p388(鼠類)細胞系所例示者)、大顆粒淋巴細胞白血病、與淋巴胚細胞白血病；T－細胞白血病，例如，T－細胞白血病(例如，如CEM、Jurkat、與HSB－2(急性)、YAC－1(鼠類)細胞系所例示者)、T－淋巴細胞白血病、與T－淋巴胚細胞白血病；B細胞白血病(例如，如SB(急性)細胞系所例示者)、與B－淋巴細胞白血病；混合細胞白血病，例如，B與T細胞白血病以及B與T淋巴細胞白血病；骨髓性白血病，例如，顆粒細胞白血病、骨髓細胞白血病(例如，如HL－60(原骨髓細胞)細胞系所例示者)、與骨髓母細胞白血病(例如，如K562(慢性)細胞系所例示者)；嗜中性白血球白血病；嗜曙紅白血球白血病；單核細胞白血病(例如，如THP－1(急性)細胞系所例示者)；骨髓單核細胞白血病；Naegeli形骨髓白血病；與非淋巴細胞白血病。其他白血病的實例係敘述於The Chemotherapy Sourcebook,Michael C.Perry Ed.,Williams & Williams(1992)第60章與Section 36 of Holland Frie Cancer Medicine 5th Ed.,Bast等人Eds.,B.C.Decker Inc.(2000)第36節。前述引證文獻之完整教示係以引用方式納入本文中。
在一個更佳的具體態樣中，增生性失調症係肺癌。甚至更佳地，失調症係(例如)以RERF、A549、NCI－H1993、與NCI－H460細胞係所例示之非小細胞肺癌
在一個具體態樣中，所揭示的方法被認為係尤其有效於治療具有非固體腫瘤(例如多重骨髓瘤)之受藥者。在另一個具體態樣中，所揭示的方法被認為對T－白血病(例如，由Jurkat與CEM細胞系所例示者)、B－白血病(例如，由SB細胞系所例示者)、前骨髓細胞(promyelocyte，例如，由HL－60細胞系所例示者)、子宮肉瘤(例如，由MES－SA細胞系所例示者)、單核細胞性白血病(例如，由THP－1(急性)細胞系所例示者)、以及淋巴瘤(例如，由U937細胞系所例示者)係尤其有效。
在一個具體態樣中，所揭示的方法被認為於治療具有非Hodgkin氏淋巴瘤(NHL)之受藥者係尤其有效的。淋巴瘤係基因性地被分類為Hodgkin氏病(HD)或非Hodgkin氏淋巴瘤(NHL)。NHL與HD之差別在於缺少Reed－Sternberg細胞。NHL的進程與HD相比較不可預測，且更可能散佈至淋巴節以外的區域。NHL可進一步被區分成B－細胞NHL與T－細胞NHL，兩者各自可再進一步分類成各種不同的次類型。例如，B－細胞NHL包括Burkitt氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、瀰漫性大型B－細胞淋巴瘤(diffuse large B－cell lymphoma)、淋巴結邊緣區B－細胞淋巴瘤(nodal marginal zone B－cell lymphoma)、漿細胞贅瘤、小型淋巴細胞性淋巴瘤/慢性淋巴球性白血病、套膜細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma)、淋巴結外邊緣區B－細胞淋巴瘤(extranodal marginal zone B－cell lymphoma)、與淋巴漿細胞性淋巴瘤(lymphoplamacytic lymphoma)/Waldenstrom巨球蛋白血症。T－細胞NHL包括退行發育性大型細胞淋巴瘤(anaplastic large－cell lymphoma)、前趨T細胞淋巴母細胞性白血病/淋巴瘤、非指定性週邊T－細胞淋巴瘤(unspecified peripheral T－cell lymphoma)、急性淋巴母細胞性白血病/淋巴瘤、血管免疫胚細胞性T－細胞淋巴瘤、與蕈狀肉芽腫(mycosis fungoides)。
無意受限於任何理論，咸相信本發明的化合物係有用於治療NHL，包括B－細胞與T－細胞NHL，其係因為Hsp90在許多NHL中係向上調節的。特別地，在一個對412個B－細胞NHL之NHL病例的調查中，Hsp90被發現在所有的Burkitt氏淋巴瘤(5/5，100%)、以及在一次組的濾泡性淋巴瘤(17/28，61%)、瀰漫性大型B－細胞淋巴瘤(27/46，59%)、淋巴結邊緣區B－細胞淋巴瘤(6/16，38%)、漿細胞贅瘤(14/39，36%)、小型淋巴細胞性淋巴瘤/慢性淋巴球性白血病(3/9，33%)、套膜細胞淋巴瘤(12/38，32%)、以及淋巴漿細胞性淋巴瘤/Waldenstrom巨球蛋白血症(3/10，30%)中，係適度地至強烈地過度表現。此外，在T－細胞NHL中，Hsp90被發現在一次組的退行發育性大型細胞淋巴瘤(14/24，58%)、前趨T細胞淋巴母細胞性白血病/淋巴瘤(20/65，31%)、非指定性週邊T－細胞淋巴瘤(8/43，23%)、以及血管免疫胚細胞性T細胞淋巴瘤(2/17，12%)中，係適度地至強烈地過度表現。(參見Valbuena,等人 ,Modern Pathology (2005)、18 ：1343－1349，其完整教示係以引用方式納入本文中。)
一些所揭示的方法可係尤其有效於治療其癌症已變成「多重抗藥性」之受藥者。當一種抗癌症藥物不再有效於治療具有癌症的受藥者時，最初對該抗癌症藥物會反應的該癌症變成對該抗癌症藥物有抗性。例如，許多腫瘤起初會以使尺寸減小或甚至變成解緩之方式對使用某種抗癌症藥物之治療反應，以發展出對該藥物之抗性。藥物抗性腫瘤之特徵為在已似乎轉為解緩後又再恢復其等之生長及/或再出現，即使投藥增加劑量之該抗癌症藥物亦如此。已發展出對二種或多種抗癌症藥物之抗性的癌症稱為「多重抗藥性的」。例如，癌症會轉變成對三種或多種抗癌症劑有抗性係常見的，其往往係對五種或多種抗癌症劑具有抗性，且有時對十種或多種抗癌症劑具有抗性。
在一個具體態樣中，本發明的化合物係血管性靶定劑。在一方面，本發明的化合物係有效於在「新生血管」中封阻、阻塞、或否則中斷血流。在一方面，本發明提供一種用於涉及新血管(「新生血管」)之生長的疾病之新穎治療法，而該疾病包括，但不限於：癌症、感染性疾病、自體免疫失調症、良性腫瘤，例如血管瘤、聽神經神經瘤、神經纖維瘤、沙眼、與膿性肉芽腫、關節硬化斑塊、眼部成血管性疾病，例如，糖尿病視網膜病變、早熟之視網膜病變、黃斑病變、角膜移植排斥、新血管性青光眼、晶狀體後纖維組織增生、發紅、視網膜母細胞瘤、持續性增生性玻璃體症候群、脈絡膜新生血管、眼部的葡萄膜炎與翼狀胬肉(不正常血管生長)、慢性風濕、銀屑病、疣、過敏性皮炎、水疱性疾病、Karposi氏肉瘤、延遲的創傷癒合、子宮內膜異位、子宮出血、卵巢囊腫、卵巢過度刺激、血管發生、肉芽、肥大性瘢痕(瘢痕瘤)、接合不全性骨折、硬皮病、沙眼、血管黏連、血管畸形、DiGeorge氏症候群、HHT、移植動脈病、再狹窄、肥胖、心肌血管生成、冠狀動脈側枝、腦側枝、動靜脈畸形、缺血性四肢血管生成、原肺高血壓、肺水腫、氣喘、鼻息肉、發炎性腸疾病疾病、牙周病、腹水、腹膜黏連、Osler－Webber氏症候群、斑塊新生血管、毛細血管擴張症、血友病性關節炎、滑膜炎、骨髓炎、骨贅形成、血管纖維瘤、纖維肌性發育不良、創傷肉芽、Crohn氏疾病、與動脈粥樣硬化。
血管性靶定可藉由任何對熟習該項技術者係已知的方法顯示，例如敘述於本文中實施例3與4的方法。
用於本文，術語「血管生成(angiogenesis)」意指一種在組織或器官中產生新血管的基礎過程。血管生成係涉及許多疾病或病況或與許多疾病或病況相關，其包括，但不限於：癌症、眼新生血管(neovascular)疾病、老年黃斑變性、糖尿病性視網膜病、早熟之視網膜病、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶狀體後纖維組織增生、流行性角膜結膜炎、維生素A缺乏、隱形眼鏡配戴過渡、特異性角膜炎(atopic keratitis)、上輪部角膜炎(superior limbic keratitis)、翼狀角膜炎乾燥症(pterygium keratitis sicca)、鳩氏症(sjogrens)、痤瘡、疣、濕疹、phylectenulosis、梅毒、分枝桿菌感染、脂肪變性、化學燒傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、單純皰疹感染、帶狀皰疹感染、原生生物性感染、Kaposi氏肉瘤、Mooren氏潰瘍、Terrien氏邊緣變性、邊緣角質層分離、風濕性關節炎、全身性狼瘡、多發性動脈炎、創傷、Wegener氏類肉瘤病、鞏膜炎、Stevens－Johnson氏病、天皰瘡(pemphigoid)、放射角膜切開術(radial keratotomy)、角膜移植排斥、糖尿病性視網膜病、黃斑變性、鐮形血球貧血症、肉狀瘤、梅毒、彈性假黃瘤(pseudoxanthoma elasticum)、Paget氏病、靜脈阻塞、動脈阻塞、頸動脈阻塞疾病、慢性眼色素層炎/vitritis、分枝桿菌性感染、Lyme氏病、全身性紅斑性狼瘡、早熟之視網膜病、Eales氏病、Behcet氏病、造成視網膜炎或脈絡膜炎之感染、假定的眼組織漿菌症、Best氏病、近視、視盤小凹(optic pit)、Stargardt氏病、睫狀體扁平部炎(pars planitis)；慢性視網膜脫落、黏性過大症候群、弓蟲病、創傷與雷射手術後併發症、與發紅(rubeosis，眼眥(angle)之新生血管化)相關之疾病、纖維小管或纖維狀組織之異常增殖所造成的疾病，包括所有形式的增殖性玻璃體視網膜病、風濕性關節炎、骨關節炎、潰瘍性結腸炎、Crohn氏病、巴東體症、動脈粥樣硬化、Osler－Weber－Rendu氏病、遺傳性出血性毛細管擴張症、肺血管瘤病、初期子巔、子宮內膜組織異位形成、肝臟與腎臟的纖維化、發育異常(器官發生)、皮膚褪色(discloloration，例如 ，血管瘤、燄色痣(nevus flammeus)、或簡單痣(nevus simplex))、創傷痊癒、肥大性疤，即 ，瘢痕瘤、創傷肉芽發生、血管黏著、貓抓病(cat scratch disease，Rochele ninalia quintosa)、潰瘍(幽門螺旋桿菌)、角膜結膜炎、齒齦炎、牙周病、齦瘤、肝炎、扁桃腺炎、肥胖、鼻炎、喉炎、氣管炎、枝氣管炎、細支氣管炎、肺炎、間質性肺纖維化、肺水腫、神經性皮炎、甲狀腺炎、甲狀腺腫大、子宮內膜組織異位形成、腎小球性腎炎、胃炎、發炎性古與軟骨破壞、血栓栓塞性疾病、以及Buerger氏病。
抗血管生成可藉由任何對彼等熟習該項技術者係已知的方法顯示，例如敘述於本文中實施例5與6的方法。
用於本文，術語「醫藥上可接受的鹽」係一種(例如)自一種式(I)至(XV)與表1－5的化合物的一種酸與鹼基團所形成的鹽。例示性鹽包括，但不限於，硫酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙鹼酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡萄糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、p －對甲苯磺酸鹽、與pamoate(即1,1'－亞甲基－雙－(2－羥基－3－萘甲酸))鹽。術語「醫藥上可接受的鹽」亦意指一種製備自任何具有一個酸性官能性基團(例如羧酸官能性基團)的式(I)至(XV)與表1－5的化合物與一個醫藥上可接受的無機的或有機鹼的鹽。適合的鹼包括(但不限於)鹼金屬(例如鈉、鉀、與鋰)的氫氧化物；鹼土金屬(例如鈣與鎂)的氫氧化物；其他金屬(例如鋁與鋅)的氫氧化物；氨、與有機的胺，例如未經取代的或經羥基取代的單－、雙－、或三烷基胺；二環己基胺；三丁基胺；吡啶；N－甲基,N－乙基胺；二乙基胺；三乙基胺；單－、雙－、或三－(2－羥基－低碳數烷基胺)，例如單－、雙－、或三－(2－羥基乙基)－胺、2－羥基－第三－丁基胺、或三－(羥基甲基)甲基胺、N,N,－二－低碳數烷基－N－(羥基低碳數烷基)－胺，例如N,N－二甲基－N－(2－羥基乙基)－胺、或三－(2－羥基乙基)胺；N－甲基－D－還原葡萄糖胺(glucamine)；以及胺基酸，例如精胺酸、離胺酸、以及類似者。術語「醫藥上可接受的鹽」亦意指一種製備自任何具有一個鹼性官能性基團(例如胺基官能性基團)的式(I)至(XV)與表1－5的化合物與一個醫藥上可接受的無機的或有機的酸的鹽。適合的酸包括(但不限於)氫硫酸、檸檬酸、醋酸、草酸、氫氯酸(HCl)、氫溴酸(HBr)、氫碘酸(HI)、硝酸、二硫化氫(hydrogen bisulfide)、磷酸、乳酸、柳酸、酒石酸、二酒石酸(bitartratic acid,)、抗壞血酸、琥珀酸、順丁烯二酸、苯磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、甲酸、苯甲酸、麩胺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、與p －對甲苯磺酸。
用於本文，術語「醫藥上可接受的溶劑合物」係一種由一種或多種溶劑分子與一種或多種任何式(I)至(XV)與表1－5的化合物之分子的結合而形成的溶劑合物。術語溶劑合物包括水合物(例如，半(hemi)水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物、以及類似者)。
醫藥上可接受的載劑可包含不會過度地抑制化合物之生物活性的惰性成分。醫藥上可接受的載劑應係生物可相容的，即，非毒性的、非發炎性的、非致免疫性的，並且投藥至受藥者時沒有其他不欲的反應。可運用標準的醫藥調配技術，例如彼等於Remington's Pharmaceutical Sciences(如上 )所述者。用於非經腸投藥之適合的醫藥載劑包括(例如)無菌水、生理食鹽水、抑菌食鹽水(包含大約0.9% mg/ml苄基醇的食鹽水)、經磷酸鹽緩衝的食鹽水、Hank氏溶液、Ringer氏乳酸鹽、以及類似者。用於將組成物封入膠囊中(例如於硬明膠或環葡聚糖之塗層中)之方法在技術領域中係已知的(Baker,等人 ,"Controlled Release of Biological Active Agents",John Wiley and Sons,1986)。
用於本文，術語「有效量」意指一種本發明的化合物之量，其足以減輕或改善增殖性失調症之嚴重性、持續期、進展、或開始、預防增殖性失調症的進展、造成增殖性失調症之退化、預防與增殖性失調症相關之症狀的復發、發展、開始或進展、或提高或改善另一種治療法的預防性或治療性功效。投藥至受藥者之化合物的確切量會依據投藥模式、疾病或病況之類型與嚴重性、以及受藥者之特徵，例如一般健康、年齡、性別、體重、與對藥物的耐受性。其亦會依據細胞增殖之程度、嚴重性、與類型、以及投藥模式。熟習該項技術者會能夠依據此等與其他因子決定適當的劑量。當與其他劑共投藥時，例如，當與抗癌劑共投藥時，第二劑之「有效量」會依據所使用的藥物之類型。對已核准的劑之適合的劑量係已知的，且可由熟習該項技術者根據受藥者的狀況、欲治療之病況的類型、以及所使用之本發明的化合物的量而調整。若量未明顯地註記，應假定為有效量。
本文以下提供本發明的化合物之有效量的非限制性實例。在一個特殊的具體態樣中，本發明提供一種預防、治療、管理、或改善增殖性失調症或其一種或多種症狀的方法，該方法包含每天一次投藥至需要預防、治療、管理、或改善增殖性失調症或其一種或多種症狀之受藥者一劑至少150 μg/kg，較佳至少250 μg/kg、至少500 μg/kg、至少1 mg/kg、至少5 mg/kg、至少10 mg/kg、至少25 mg/kg、至少50 mg/kg、至少75 mg/kg、至少100 mg/kg、至少125 mg/kg、至少150 mg/kg、或至少200 mg/kg或更多的一種或多種本發明的化合物，較佳係每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每7天一次、每8天一次、每10天一次、每兩週一次、每三週一次、每月一次。
除了本發明的化合物之化學治療劑(其已被或目前正被用於預防、治療、控制、或改善增殖性失調症或一種或多種其症狀)的劑量，可被用於本發明的組合療法中。較佳地，低於彼等已被或目前正被用以預防、治療、控制、或改善增殖性失調症或一種或多種其症狀的劑量，係用於本發明的組合療法中。目前用於預防、治療、控制、或改善增殖性失調症或一種或多種其症狀之劑的建議劑量，可獲自任何技術領域中的參考文獻，包括(但不限於)Hardman等人 ,eds.,1996,Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics 9t h Ed,Mc－Graw－Hill,New York；Physician’s Desk Reference(PDR)57t h Ed.,2003,Medical Economics Co.,Inc.,Montvale,NJ，其全文係以引用方式納入本文中。
用於本文，術語「治療」意指減小或改善增殖性失調症之進展、嚴重性、及/或持續期、或改善增殖性失調症之一種或多種症狀(較佳地，一種或多種可辨別的症狀)，其導因於投藥一種或多種治療法(例如 ，一種或多種治療性劑，例如本發明的化合物)。在特殊的具體態樣中，術語「治療」意指改善至少一種增殖性失調症之可測量的物理參數，例如腫瘤的生長，不必須可藉由患者辨別。在其他具體態樣中，術語「治療」意指抑制增殖性失調症的進展，其係物理地藉由(例如 )穩定可辨別症狀、生理地藉由(例如 )穩定物理參數、或兩者。在其他具體態樣中，術語「治療」意指減小或穩定腫瘤尺寸或癌性細胞數目。
用於本文，術語「預防」意指減小獲得或發展出給定增殖性失調症的風險、或減小或抑制增殖性失調症的復發。在一個具體態樣中，本發明的化合物被以作為預防性方法而投藥至具有得到任何本文所述失調症之基因傾向的患者，較佳地係人類。
用於本文，術語「治療性劑」意指任何劑，其可用於治療、控制、或改善增殖性失調症或一種或多種其症狀。在某些具體態樣中，術語「治療性劑」意指本發明的化合物。在某些其他具體態樣中，術語「治療性劑」並非意指本發明的化合物。較佳地，治療性劑係一種劑，其已知係有用於或已被或目前正被用於治療、控制、預防、或改善增殖性失調症或一種或多種其症狀。
用於本文，術語「協同性」意指本發明的化合物與另一種治療法(例如 ，預防性或治療性劑)的組合，其比該等治療法的加成功效更有效。治療法之組合(例如 ，預防性或治療性劑之組合)的協同性功效，使可以使用較低劑量的一種或多種治療法及/或較低頻率頻率投藥該治療法至具有增殖性失調症的受藥者。使用較低劑量的治療法(例如 ，預防性或治療性劑)及/或投藥該治療法較不頻繁之能力，會減少與投藥該治療法至受藥者相關之毒性，而不降低該治療法在預防、控制、或治療增殖性失調症之功效。此外，協同性功效可導致劑在預防、控制、或治療增殖性失調症之改善功效。最後，治療法之組合(例如 ，預防性或治療性劑之組合)的協同性功效可避免或減少與單獨使用治療法之一相關之不利的或不欲的副作用。
用於本文，術語「副作用」涵蓋治療法(例如 預防性或治療性劑)之不欲的與不利的功效。副作用總是不欲的，但是不欲的功效並非一定是不利的。來自治療法(例如 ，預防性或治療性劑)之不利的功效可係有害的或令人不舒服的或有危險的。副作用包括(但不限於)發燒、發冷、昏睡、胃腸毒性(包括胃與腸潰瘍與腐蝕)、噁心、嘔吐、神經毒性、是腎毒性(nephrotoxicity)、腎毒性(包括例如乳頭壞死與慢性間質性腎炎之病況)、肝毒性(包括提高的血清肝臟酵素水平)、髓毒性(包括白血球減少、髓抑制、血小板減少、與貧血)、口亁、金屬味、懷孕延長、虛弱、困倦、痛苦(包括肌肉痛、骨痛、與頭痛)、掉髮、無力、頭昏、椎體外症候群(extra－pyramidal symptoms)、靜坐不能、心血管障礙、與性障礙。
用於本文，術語「結合」意指使用多於一種治療法(例如 ，一種或多種預防性及/或治療性劑)。術語「結合」之用途並不限於治療法(例如 ，預防性及/或治療性劑)被投藥至具有增殖性失調症之受藥者的次序。一個第一治療法(例如 ，預防性或治療性劑，例如本發明的化合物)可在投藥一個第二治療法(例如 ，預防性或治療性劑，例如抗癌症劑)至具有增殖性失調症(例如癌症)的受藥者前(例如 ，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週s、或12週之前)、同時、或之後(例如 ，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、或12週之後)投藥。
用於本文，術語「治療法」可意指任何程序(protocol)、方法、及/或劑，其可被用於預防、治療、控制、或改善增殖性失調症或一種或多種其症狀。
用於本文，術語「程序」包括給藥時間表與給藥攝生法。本文的程序係使用的方法且包括預防性與治療性程序。
用於本文，術語「控制」意指受藥者自治療法(例如 ，預防性或治療性劑)所得到的有益功效，其不會導致疾病的治癒。在某些具體態樣中，受藥者被投藥一種或多種治療法(例如 ，一種或多種預防性或治療性劑)以「控制」疾病以便預防疾病的進展或惡化。
用於本文，「實質上地」包括一化合物的組成物意指該組成物包含大於大約80重量%，更佳地，大於大約90重量%，甚至更佳地，大於大約95重量%，且最較地大於大約97重量%的該化合物。
用於本文，「實質上完全的」反應意指該反應包含大於大約80重量%的所欲產物，更佳地，大於大約90重量%的所欲產物，甚至更佳地，大於大約95重量%所欲的產物，以及最佳地大於大約97重量%的產物。
用於本文，外消旋性混合物意指大約50%係一種鏡像異構物與大約50%係相對於在該分子中的一個對掌性中心之對應的鏡像異構物。本發明涵蓋本發明化合物之所有鏡像異構性純的、鏡像異構性較多的、非鏡像立體異構性純的、非鏡像立體異構性較多的、以及外消旋性混合物。
鏡像異構物與非鏡像立體異構物混合物可藉由以廣為人知的方法解晰為其等之成分鏡像異構物或非鏡像立體異構物，例如對掌性相(chiral phase)氣相色層分析法、對掌性相高效能液相色層分析法、將化合物結晶為掌性鹽錯合物、或將化合物於掌性溶劑結晶。鏡像異構物與非鏡像立體異構物亦可藉由自非鏡像立體異構性或鏡像異構性純的中間物、試劑，並使用廣為人知的非對稱合成方法催化而獲得。
本發明的化合物於本文中係以其等的化學結構及/或化學名稱定義。當一個化合物係以化學結構與化學名稱兩者指出，且該化學結構與該化學名稱矛盾時，係由化學結構決定化合物的身分。
當投藥至一個患者(例如，至一個非人類動物以供獸醫用途或用於改善家畜，或至一個人類以供臨床用途)時，本發明的化合物典型地係以經分離的形式或在一個醫藥組成物中以經分離的形式投藥。用於本文，「經分離的」意指本發明的化合物係與以下者之其他成份分開(a)天然來源，例如植物或細胞，較佳地係細菌培養物，或(b)合成的有機化學反應混合物。較佳地，係透過慣例的技術純化本發明的化合物。用於本文，「經純化」意指當經分離時，經分離物含有至少95重量%，較佳係至少98重量%的本發明之化合物，其為立體異構物混合物或為非鏡像立體異構性或鏡像立體異構性純的經分離物。
用於本文，「實質上不含」一化合物的組成物意指該組成物含有少於大約20重量%，更佳地少於大約10重量%，甚至更佳地少於大約5重量%，以及最佳係少於大約3重量%的該化合物。
本發明只考慮該等導致穩定的結構的取代基之選擇與結合。此等選擇與結合對本發明所屬之技術領域中具有通常知識者會係顯而易知的且不需過度實驗即可測定。
本發明可藉由參照以下詳細敘述與例示的實施例而更完全地了解，該等實施例係意欲用以例示本發明的非限制性具體態樣。
本發明的化合物
在一個具體實例中，本發明的化合物係由結構式(Ia－c)所代表：
在式(Ia－c)中：環A係芳基或雜芳基，其視需要進一步以一個或多個除了R3 以外的取代基取代。較佳地，環A係係由以下結構式之一所代表的： 其中n係0、1、2、3、或4；x係0或1；且n＋x係小於或等於4。
R1 係－OH、－SH、－NR7 H、－OR2 6 、－SR2 6 、－NHR2 6 、－O(CH2 )m OH、－O(CH2 )m SH、－O(CH2 )m NR7 H、－S(CH2 )m OH、－S(CH2 )m SH、－S(CH2 )m NR7 H、－OC(O)NR1 0 R1 1 、－SC(O)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(O)NR1 0 R1 1 、－OC(O)R7 、－SC(O)R7 、－NR7 C(O)R7 、－OC(O)OR7 、－SC(O)OR7 、－NR7 C(O)OR7 、－OCH2 C(O)R7 、－SCH2 C(O)R7 、－NR7 CH2 C(O)R7 、－OCH2 C(O)OR7 、－SCH2 C(O)OR7 、－NR7 CH2 C(O)OR7 、－OCH2 C(O)NR1 0 R1 1 、－SCH2 C(O)NR1 0 R1 1 、－NR7 CH2 C(O)NR1 0 R1 1 、－OS(O)p R7 、－SS(O)p R7 、－S(O)p OR7 、－NR7 S(O)p R7 、－OS(O)p NR1 0 R1 1 、－SS(O)p NR1 0 R1 1 、－NR7 S(O)p NR1 0 R1 1 、－OS(O)p OR7 、－SS(O)p OR7 、－NR7 S(O)p OR7 、－OC(S)R7 、－SC(S)R7 、－NR7 C(S)R7 、－OC(S)OR7 、－SC(S)OR7 、－NR7 C(S)OR7 、－OC(S)NR1 0 R1 1 、－SC(S)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(S)NR1 0 R1 1 、－OC(NR8 )R7 、－SC(NR8 )R7 、－NR7 C(NR8 )R7 、－OC(NR8 )OR7 、－SC(NR8 )OR7 、－NR7 C(NR8 )OR7 、－OC(NR8 )NR1 0 R1 1 、－SC(NR8 )NR1 0 R1 1 、或－NR7 C(NR8 )NR1 0 R1 1 、－OP(O)(OR7 )2 、－SP(O)(OR7 )2 。較佳地，R1 係－OH、－SH、－NHR7 、－OC(O)NR1 0 R1 1 、－SC(O)NR1 0 R1 1 、－OC(O)R7 、－SC(O)R7 、－OC(O)OR7 、－SC(O)OR7 、－OS(O)p R7 、－S(O)p OR7 、－SS(O)p R7 、－OS(O)p OR7 、－SS(O)p OR7 、－OC(S)R7 、－SC(S)R7 、－OC(S)OR7 、－SC(S)OR7 、－OC(S)NR1 0 R1 1 、－SC(S)NR1 0 R1 1 、－OC(NR8 )R7 、－SC(NR8 )R7 、－OC(NR8 )OR7 、－SC(NR8 )OR7 、－OP(O)(OR7 )2 、或－SP(O)(OR7 )2 。更佳地，R1 係－OH、－SH、或－NHR7 。甚至更佳地，R1 係－SH或－OH；R2 係視需要經取代的苯基基團。較佳地，R2 係以一個或多個由R3 0 所代表的基團取代的，其中R3 0 (每次出現)獨立地係視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、烷氧基、鹵烷氧基、－NR1 0 R1 1 、－OR7 、－C(O)R7 、－C(O)OR7 、－C(S)R7 、－C(O)SR7 、－C(S)SR7 、－C(S)OR7 、－C(S)NR1 0 R1 1 、－C(NR8 )OR7 、－C(NR8 )R7 、－C(NR8 )NR1 0 R1 1 、－C(NR8 )SR7 、－OC(O)R7 、－OC(O)OR7 、－OC(S)OR7 、－OC(NR8 )OR7 、－SC(O)R7 、－SC(O)OR7 、－SC(NR8 )OR7 、－OC(S)R7 、－SC(S)R7 、－SC(S)OR7 、－OC(O)NR1 0 R1 1 、－OC(S)NR1 0 R1 1 、－OC(NR8 )NR1 0 R1 1 、－SC(O)NR1 0 R1 1 、－SC(NR8 )NR1 0 R1 1 、－SC(S)NR1 0 R1 1 、－OC(NR8 )R7 、－SC(NR8 )R7 、－C(O)NR1 0 R1 1 、－NR8 C(O)R7 、－NR7 C(S)R7 、－NR7 C(S)OR7 、－NR7 C(NR8 )R7 、－NR7 C(O)OR7 、－NR7 C(NR8 )OR7 、－NR7 C(O)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(S)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(NR8 )NR1 0 R1 1 、－SR7 、－S(O)p R7 、－OS(O)p R7 、－OS(O)p OR7 、－OS(O)p NR1 0 R1 1 、－S(O)p OR7 、－NR8 S(O)p R7 、－NR7 S(O)p NR1 0 R1 1 、－NR7 S(O)p OR7 、－S(O)p NR1 0 R1 1 、－SS(O)p R7 、－SS(O)p OR7 、－SS(O)p NR1 0 R1 1 、－OP(O)(OR7 )2 、或－SP(O)(OR7 )2 。更佳地，R2 係視需要經取代的吲哚基基團或苯基基團，其以NR1 0 R1 1 取代以及視需要以至少一個由R3 0 代表的其他取代基取代；R3 係－OH、－SH、－NR7 H、－NHR2 6 、－O(CH2 )m OH、－O(CH2 )m SH、－O(CH2 )m NR7 H、－S(CH2 )m OH、－S(CH2 )m SH、－S(CH2 )m NR7 H、－OC(O)NR1 0 R1 1 、－SC(O)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(O)NR1 0 R1 1 、－OC(O)R7 、－SC(O)R7 、－NR7 C(O)R7 、－OC(O)OR7 、－SC(O)OR7 、－NR7 C(O)OR7 、－OCH2 C(O)R7 、－SCH2 C(O)R7 、－NR7 CH2 C(O)R7 、－OCH2 C(O)OR7 、－SCH2 C(O)OR7 、－NR7 CH2 C(O)OR7 、－OCH2 C(O)NR1 0 R1 1 、－SCH2 C(O)NR1 0 R1 1 、－NR7 CH2 C(O)NR1 0 R1 1 、－OS(O)p R7 、－SS(O)p R7 、－S(O)p OR7 、－NR7 S(O)p R7 、－OS(O)p NR1 0 R1 1 、－SS(O)p NR1 0 R1 1 、－NR7 S(O)p NR1 0 R1 1 、－OS(O)p OR7 、－SS(O)p OR7 、－NR7 S(O)p OR7 、－OC(S)R7 、－SC(S)R7 、－NR7 C(S)R7 、－OC(S)OR7 、－SC(S)OR7 、－NR7 C(S)OR7 、－OC(S)NR1 0 R1 1 、－SC(S)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(S)NR1 0 R1 1 、－OC(NR8 )R7 、－SC(NR8 )R7 、－NR7 C(NR8 )R7 、－OC(NR8 )OR7 、－SC(NR8 )OR7 、－NR7 C(NR8 )OR7 、－OC(NR8 )NR1 0 R1 1 、－SC(NR8 )NR1 0 R1 1 、－NR7 C(NR8 )NR1 0 R1 1 、－C(O)OH、－C(O)NHR8 、－C(O)SH、－S(O)OH、－S(O)2 OH、－S(O)NHR8 、－S(O)2 NHR8 、－OP(O)(OR7 )2 、或－SP(O)(OR7 )2 。在另一個具體實例中，－OR2 6 與－SR2 6 ，係對R3 之額外的值(value)。較佳地，R3 係－OH、－SH、－NHR7 、－OC(O)NR1 0 R1 1 、－SC(O)NR1 0 R1 1 、－OC(O)R7 、－SC(O)R7 、－OC(O)OR7 、－SC(O)OR7 、－OS(O)p R7 、－S(O)p OR7 、－SS(O)p R7 、－OS(O)p OR7 、－SS(O)p OR7 、－OC(S)R7 、－SC(S)R7 、－OC(S)OR7 、－SC(S)OR7 、－OC(S)NR1 0 R1 1 、－SC(S)NR1 0 R1 1 、－OC(NR8 )R7 、－SC(NR8 )R7 、－OC(NR8 )OR7 、－SC(NR8 )OR7 、－OP(O)(OR7 )2 、或－SP(O)(OR7 )2 。更佳地，R3 係－OH、－SH、或－NHR7 。甚至更佳地，R3 係－SH或－OH；R5 係視需要經取代的雜芳基；視需要經取代的6至14員芳基；係視需要在任何可取代的氮或碳原子經取代的雙環狀9員雜環。在另一個選擇中，R5 係以R1 8 代表，其係視需要經取代的環烷基、與視需要經取代的環烯基、或經取代的烷基，其中該烷基基團係以一個或多個獨立地選自由以下者所組成的群組之取代基所取代的：視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、－NR1 0 R1 1 、－OR7 、－C(O)R7 、－C(O)OR7 、－OC(O)R7 、－C(O)NR1 0 R1 1 、－NR8 C(O)R7 、－SR7 、－S(O)p R7 、－OS(O)p R7 、－S(O)p OR7 、－NR8 S(O)p R7 、或－S(O)p NR1 0 R1 1 。
R7 與R8 (每次出現)(獨立地)係－H、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷基；R1 0 與R1 1 (每次出現)獨立地係－H、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷基；或R1 0 與R1 1 (與其等所接附的氮原子一起)形成視需要經取代的雜環基或視需要經取代的雜芳基；R1 8 係視需要經取代的環烷基、與視需要經取代的環烯基、或經取代的烷基，其中該烷基基團係以一個或多個獨立地選自由以下者所組成的群組之取代基取代：視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、－NR1 0 R1 1 、－OR7 、－C(O)R7 、－C(O)OR7 、－OC(O)R7 、－C(O)NR1 0 R1 1 、－NR8 C(O)R7 、－SR7 、－S(O)p R7 、－OS(O)p R7 、－S(O)p OR7 、－NR8 S(O)p R7 、或－S(O)p NR1 0 R1 1 ；R2 6 係較低碳數烷基；p(每次出現)(獨立地)係0、1、或2；且m(每次出現)獨立地係1、2、3、或4。
在結構式(Ia)中R5 較佳地係由式結構(IIa)所代表的：
在結構式(IIa)中，R9 (每次出現)獨立地係選自由以下者所組成之群組的取代基：視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、－NR1 0 R1 1 、－OR7 、－C(O)R7 、－C(O)OR7 、－OC(O)R7 、－C(O)NR1 0 R1 1 、－NR8 C(O)R7 、－SR7 、－S(O)p R7 、－OS(O)p R7 、－S(O)p OR7 、－NR8 S(O)p R7 、或－S(O)p NR1 0 R1 1 ；或兩個R9 基團與其等所接附的碳原子一起形成稠合環，且m係零或從1至7的整數。更佳地，在結構式(IIa)中取代基R5 係以結構式(IIb)與(IIc)之一代表：
在結構式(IIb)與(IIc)中R9 係如對式(IIa)所定義，q係零或從1至7的整數且u係零或從1至8的整數。在結構式(IIa)、(IIb)、與(IIc)中剩下的變數(variable)具有對以上結構式(I)所定義的值(value)。
在另一個選擇中，在結構式(Ia)中的R5 係由結構式(IIIa)所代表：
在結構式(IIIa)中，R33 係-H、鹵基、較低碳數烷基、較低碳數烷氧基、較低碳數鹵烷基、較低碳數鹵烷氧基、與較低碳數烷基硫基(sulfanyl)；R34 係H、較低碳數烷基、或較低碳數烷基羰基；且環B與環C係視需要經一個或多個取代基取代的。剩下的變數(variable)具有對以上結構式(Ia)所定義的值(value)。
在另一個選擇中，在結構式(Ia)中R5 係選自列示於表1的基團。
在表1的結構式中：X6 (每次出現)獨立地係CH、CR9 、N、N(O)、N＋ (R1 7 )，其前提是至少三個X6 基團係獨立地選自CH與CR9 ；X7 (每次出現)獨立地係CH、CR9 、N、N(O)、N＋ (R1 7 )，其前提是至少三個X7 基團係獨立地選自CH與CR9 ；X8 (每次出現)獨立地係CH2 、CHR9 、CR9 R9 、O、S、S(O)p、NR7 、或NR1 7 ；X9 (每次出現)獨立地係N或CH；X1 0 (每次出現)獨立地係CH、CR9 、N、N(O)、N＋ (R1 7 )，其前提是至少一個X1 0 係選自CH與CR9 ；R9 (每次出現)獨立地係選自由以下者所組成之群組的取代基：視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、－NR1 0 R1 1 、－OR7 、－C(O)R7 、－C(O)OR7 、－OC(O)R7 、－C(O)NR1 0 R1 1 、－NR8 C(O)R7 、－SR7 、－S(O)p R7 、－OS(O)p R7 、－S(O)p OR7 、－NR8 S(O)p R7 、或－S(O)p NR1 0 R1 1 ；或兩個R9 基團與其等所接附的碳原子一起形成稠合環；且R1 7 (每次出現)獨立地係－H、烷基、芳烷基、－C(O)R7 、－C(O)OR7 、或－C(O)NR1 0 R1 1 。
來自表1之較佳的R5 基團係選自由以下者所組成之群組：視需要經取代的吲哚基、視需要經取代的苯并咪唑基、視需要經取代的吲唑基、視需要經取代的3H －吲唑基、視需要經取代的吲嗪基(indolizinyl)、視需要經取代的喹啉基、視需要經取代的異喹啉基、視需要經取代的苯并唑基、視需要經取代的苯并[1,3]二唑、視需要經取代的苯并呋喃基、視需要經取代的苯并噻唑基、視需要經取代的苯并[d]異唑基、視需要經取代的苯并[d]異噻唑基、視需要經取代的噻唑并[4,5－c]吡啶基、視需要經取代的噻唑并[5,4－c]吡啶基、視需要經取代的噻唑并[4,5－b]吡啶基、視需要經取代的噻唑并[5,4－b]吡啶基、視需要經取代的唑并[4,5－c]吡啶基、視需要經取代的唑并[5,4－c]吡啶基、視需要經取代的唑并[4,5－b]吡啶基、視需要經取代的唑并[5,4－b]吡啶基,視需要經取代的咪唑并吡啶基、視需要經取代的苯并噻二唑基、苯并二唑基、視需要經取代的苯并三唑基、視需要經取代的四氫吲哚基、視需要經取代的氮吲哚基、視需要經取代的喹唑啉基、視需要經取代的嘌呤基、視需要經取代的咪唑并[4,5－a]吡啶基、視需要經取代的咪唑并[1,2－a]吡啶基、視需要經取代的3H －咪唑并[4,5－b]吡啶基、視需要經取代的1H －咪唑并[4,5－b]吡啶基、視需要經取代的1H －咪唑并[4,5－c]吡啶基、視需要經取代的3H －咪唑并[4,5－c]吡啶基、視需要經取代的吡啶并嗒基(pyridopyrdazinyl)、與視需要經取代的吡啶并嘧啶基(pyridopyrimidinyl)、視需要經取代的吡咯并[2,3]嘧啶基、視需要經取代的吡唑并[3,4]嘧啶基」、視需要經取代的環戊咪唑基、視需要經取代的環戊三唑基、視需要經取代的吡咯并吡唑基、視需要經取代的吡咯并咪唑基、視需要經取代的吡咯并三唑基、或視需要經取代的苯并(b)噻吩基。
在另一個選擇中，在結構式(Ia)中R5 係視需要於任何可取代的氮或碳原子經取代的雙環狀9員雜環。
在另一個選擇中，在結構式(Ia)中R5 係選自由以下者所組成之群組：
在式(IVa)、(IVb)、與(IVc)中：X1 1 (每次出現)獨立地係CH、CR9 、N、N(O),或N＋ (R1 7 )，其前提是至少一個X1 1 係N、N(O)、或N＋ (R1 7 )且至少兩個X1 1 基團係獨立地選自CH與CR9 ；X1 2 (每次出現)獨立地係CH、CR9 、N、N(O)、N＋ (R1 7 )，其前提是至少一個X1 2 基團獨立地係選自CH與CR9 ；X1 3 (每次出現)獨立地係O、S、S(O)p、NR7 、或NR1 7 ；R9 (每次出現)獨立地係選自由以下者所組成之群組的取代基：視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、羥烷基、烷氧烷基、鹵烷基、雜烷基、－NR1 0 R1 1 、－OR7 、－C(O)R7 、－C(O)OR7 、－OC(O)R7 、－C(O)NR1 0 R1 1 、－NR8 C(O)R7 、－SR7 、－S(O)p R7 、－OS(O)p R7 、－S(O)p OR7 、－NR8 S(O)p R7 、或－S(O)p NR1 0 R1 1 ；或兩個R9 基團與其等所接附的碳原子一起形成稠合環；且R1 7 (每次出現)獨立地係烷基或芳烷基。剩下的變數(variable)具有如以上對結構式(I)所定義的值(value)。
在一個較佳的具體實例中，本發明的化合物係由結構式(Va)所代表：
在結構式(Va)中：X1 0 1 係O、S、或NR1 0 2 且X1 0 2 係CR1 0 4 或N。較佳地，X1 0 1 係NR1 0 2 且X1 0 2 係CR1 0 4 。可選擇地，X1 0 1 係NR1 0 2 且X1 0 2 係N；Y(每次出現)獨立地係N或CR1 0 3 ；Y1 0 1 係N或CR1 0 5 ；Y1 0 2 係N、C、或CR1 0 6 ；R1 係OH、SH、或NHR7 。較佳地，R1 係－OH或－SH；R6 係－H、－OH、－SH、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、烷氧基或環烷氧基、鹵烷氧基、－NR1 0 R1 1 、－OR7 、－C(O)R7 、－C(O)OR7 、－C(S)R7 、－C(O)SR7 、－C(S)SR7 、－C(S)OR7 、－C(S)NR1 0 R1 1 、－C(NR8 )OR7 、－C(NR8 )R7 、－C(NR8 )NR1 0 R1 1 、－C(NR8 )SR7 、－OC(O)R7 、－OC(O)OR7 、－OC(S)OR7 、－OC(NR8 )OR7 、－SC(O)R7 、－SC(O)OR7 、－SC(NR8 )OR7 、－OC(S)R7 、－SC(S)R7 、－SC(S)OR7 、－OC(O)NR1 0 R1 1 、－OC(S)NR1 0 R1 1 、－OC(NR8 )NR1 0 R1 1 、－SC(O)NR1 0 R1 1 、－SC(NR8 )NR1 0 R1 1 、－SC(S)NR1 0 R1 1 、－OC(NR8 )R7 、－SC(NR8 )R7 、－C(O)NR1 0 R1 1 、－NR8 C(O)R7 、－NR7 C(S)R7 、－NR7 C(S)OR7 、－NR7 C(NR8 )R7 、－NR7 C(O)OR7 、－NR7 C(NR8 )OR7 、－NR7 C(O)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(S)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(NR8 )NR1 0 R1 1 、－SR7 、－S(O)p R7 、－OS(O)p R7 、－OS(O)p OR7 、－OS(O)p NR1 0 R1 1 、－S(O)p OR7 、－NR8 S(O)p R7 、－NR7 S(O)p NR1 0 R1 1 、－NR7 S(O)p OR7 、－S(O)p NR1 0 R1 1 、－SS(O)p R7 、－SS(O)p OR7 、－SS(O)p NR1 0 R1 1 、－OP(O)(OR7 )2 、或－SP(O)(OR7 )2 。較佳地，R6 係選自由以下者所組成之群組：－H、C1－C6烷基、C1－C6烷氧基、C1－C6環烷基、與C1－C6環烷氧基，更佳地係選自由以下者所組成之群組：－H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、與環丙氧基；R1 0 2 係－H、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、鹵烷基、雜烷基、－C(O)R7 、－(CH2 )m C(O)OR7 、－C(O)OR7 、－OC(O)R7 、－C(O)NR1 0 R1 1 、－S(O)p R7 、－S(O)p OR7 、或－S(O)p NR1 0 R1 1 ；較佳地，R1 0 2 係選自由以下者所組成之群組：－H、C1－C6烷基、C1－C6環烷基、－C(O)N(R2 7 )2 、與－C(O)OH，其中R2 7 係－H或C1－C6烷基或選自以下者所組成的群組：－H、甲基、乙基、n－丙基、異丙基、環丙基、n－丁基、第二 －丁基、第三 －丁基、n－戊基、n－己基、－C(O)OH、－(CH2 )m C(O)OH、－CH2 OCH3 、－CH2 CH2 OCH3 、與－C(O)N(CH3 )2 ；R1 0 3 與R1 0 4 (獨立地)係－H、－OH、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、－C(O)R7 、－C(O)OR7 、－OC(O)R7 、－C(O)NR1 0 R1 1 、－NR8 C(O)R7 、－SR7 、－S(O)p R7 、－OS(O)p R7 、－S(O)p OR7 、－NR8 S(O)p R7 、－S(O)p NR1 0 R1 1 ，或R1 0 3 與R1 0 4 與其等所接附的碳原子一起形成視需要經取代的環烯基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜環基、或視需要經取代的雜芳基；較佳地，R1 0 3 與R1 0 4 係獨立地選自由以下者所組成之群組：－H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、與環丙氧基；R1 0 5 係－H、－OH、－SH、－NR7 H、－OR2 6 、－SR2 6 、－NHR2 6 、－O(CH2 )m OH、－O(CH2 )m SH、－O(CH2 )m NR7 H、－S(CH2 )m OH、－S(CH2 )m SH、－S(CH2 )m NR7 H、－OC(O)NR1 0 R1 1 、－SC(O)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(O)NR1 0 R1 1 、－OC(O)R7 、－SC(O)R7 、－NR7 C(O)R7 、－OC(O)OR7 、－SC(O)OR7 、－NR7 C(O)OR7 、－OCH2 C(O)R7 、－SCH2 C(O)R7 、－NR7 CH2 C(O)R7 、－OCH2 C(O)OR7 、－SCH2 C(O)OR7 、－NR7 CH2 C(O)OR7 、－OCH2 C(O)NR1 0 R1 1 、－SCH2 C(O)NR1 0 R1 1 、－NR7 CH2 C(O)NR1 0 R1 1 、－OS(O)p R7 、－SS(O)p R7 、－NR7 S(O)p R7 、－OS(O)p NR1 0 R1 1 、－SS(O)p NR1 0 R1 1 、－NR7 S(O)p NR1 0 R1 1 、－OS(O)p OR7 、－SS(O)p OR7 、－NR7 S(O)p OR7 、－OC(S)R7 、－SC(S)R7 、－NR7 C(S)R7 、－OC(S)OR7 、－SC(S)OR7 、－NR7 C(S)OR7 、－OC(S)NR1 0 R1 1 、－SC(S)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(S)NR1 0 R1 1 、－OC(NR8 )R7 、－SC(NR8 )R7 、－NR7 C(NR8 )R7 、－OC(NR8 )OR7 、－SC(NR8 )OR7 、－NR7 C(NR8 )OR7 、－OC(NR8 )NR1 0 R1 1 、－SC(NR8 )NR1 0 R1 1 、或－NR7 C(NR8 )NR1 0 R1 1 ；較佳地，R1 0 5 係選自由以下者所組成之群組：－H、－OH、－SH、－NH2 、C1－C6烷氧基、C1－C6烷基胺基、與C1－C6二烷基胺基，更佳地係選自由以下者所組成之群組：－H、－OH、甲氧基、與乙氧基；且R1 0 6 (每次出現)獨立地係－H、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、－NR1 0 R1 1 、－OR7 、－C(O)R7 、－C(O)OR7 、－OC(O)R7 、－C(O)NR1 0 R1 1 、－NR8 C(O)R7 、－SR7 、－S(O)p R7 、－OS(O)p R7 、－S(O)p OR7 、－NR8 S(O)p R7 、或－S(O)p NR1 0 R1 1 ，結構式(Va)的化合物之剩下的變數(variable)具有對以上結構式(Ia)所定義的值(value)。
在一組由式(Va)所代表的Hsp90抑制子的較佳變數(variable)之值(value)中，X1 0 1 係NR1 0 2 ，R1 0 2 係選自由以下者所組成之群組：－H、C1－C6烷基、C1－C6環烷基、－C(O)N(R2 7 )2 、與－C(O)OH，每個R2 7 獨立地係－H或C1－C6烷基，且對剩下的變數之值係如以上對式(Va)所述。
在第二組由式(Va)所代表的Hsp90抑制子的較佳變數(variable)之值(value)中，X1 0 1 係NR1 0 2 ，R1 0 2 係選自由以下者所組成之群組：－H、甲基、乙基、n－丙基、異丙基、環丙基、n－丁基、第二 －丁基、第三 －丁基、n－戊基、n－己基、－C(O)OH、－(CH2 )m C(O)OH、－CH2 OCH3 、－CH2 CH2 OCH3 、與－C(O)N(CH3 )2 ，且對剩下的變數之值係如以上對式(Va)所述。
在第三組由式(Va)所代表的Hsp90抑制子的較佳變數(variable)之值(value)中，X1 0 2 係CR1 0 4 ；Y係CR1 0 3 ；且R1 0 3 與R1 0 4 與其等所接附的碳原子一起形成環烯基、芳基、雜環基、或雜芳基環，較佳地，R1 0 3 與R1 0 4 與其等所接附的碳原子一起形成C5 －C8 環烯基或C5 －C8 芳基，且對剩下的變數之值係如以上對式(Va)所述。
在第四組由式(Va)所代表的Hsp90抑制子的較佳變數(variable)之值(value)中，R1 係－OH或－SH且對剩下的變數之值係如以上對式(Va)所述。
在另一個較佳的具體實例中，本發明的Hsp90抑制子係由結構式(Vb)所代表： 其中X1 0 3 係CR1 0 4 或N，且剩下的變數(variable)係如以上對結構式(Va)所定義。
在另一個較佳的具體實例中，本發明的Hsp90抑制子係選自由(VIa－c)－(VIIIa－c)的結構式所代表的：
在結構式(VIa－c)－(VIIIa－c)中變數(variable)的值(value)係如於結構式(Ia－c)中所述。
在一組由式(VIa－c)－(VIIIa－c)所代表的Hsp90抑制子的較佳變數(variable)之值(value)中：R5 係如對結構式(Ia)、(IIa－c)、或(Va－c)或來自表1的結構式所述；R6 與R2 5 (每次出現)獨立地係視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、烷氧基、鹵烷氧基、－NR1 0 R1 1 、－OR7 、－C(O)R7 、－C(O)OR7 、－C(S)R7 、－C(O)SR7 、－C(S)SR7 、－C(S)OR7 、－C(S)NR1 0 R1 1 、－C(NR8 )OR7 、－C(NR8 )R7 、－C(NR8 )NR1 0 R1 1 、－C(NR8 )SR7 、－OC(O)R7 、－OC(O)OR7 、－OC(S)OR7 、－OC(NR8 )OR7 、－SC(O)R7 、－SC(O)OR7 、－SC(NR8 )OR7 、－OC(S)R7 、－SC(S)R7 、－SC(S)OR7 、－OC(O)NR1 0 R1 1 、－OC(S)NR1 0 R1 1 、－OC(NR8 )NR1 0 R1 1 、－SC(O)NR1 0 R1 1 、－SC(NR8 )NR1 0 R1 1 、－SC(S)NR1 0 R1 1 、－OC(NR8 )R7 、－SC(NR8 )R7 、－C(O)NR1 0 R1 1 、－NR8 C(O)R7 、－NR7 C(S)R7 、－NR7 C(S)OR7 、－NR7 C(NR8 )R7 、－NR7 C(O)OR7 、－NR7 C(NR8 )OR7 、－NR7 C(O)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(S)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(NR8 )NR1 0 R1 1 、－SR7 、－S(O)p R7 、－OS(O)p R7 、－OS(O)p OR7 、－OS(O)p NR1 0 R1 1 、－S(O)p OR7 、－NR8 S(O)p R7 、－NR7 S(O)p NR1 0 R1 1 、－NR7 S(O)p OR7 、－S(O)p NR1 0 R1 1 、－SS(O)p R7 、－SS(O)p OR7 、－SS(O)p NR1 0 R1 1 、－OP(O)(OR7 )2 、或－SP(O)(OR7 )2 ；結構式(VIa－c)中n係零或從1到4的整數；結構式(VIIa－c)中n係零或從1到3的整數；x係0或1；在結構式(VI)中n＋x係小於或等於4；且在式(VIa－c)－(VIIIa－c)中剩下的變數(variable)具有如以上對結構式(Ia－c)所定義的值(value)。
一個第二組由式(VIa－c)、(VIIa－c)或(VIIIa－c)所代表的Hsp90抑制子的較佳變數(variable)之值(value)係於以下段落提供：R2 5 係鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜烷基、－OH、－SH、－NHR7 、－(CH2 )k OH、－(CH2 )k SH、－(CH2 )k NR7 H、－OCH3 、－SCH3 、－NHCH3 、－OCH2 CH2 OH、－OCH2 CH2 SH、－OCH2 CH2 NR7 H、－SCH2 CH2 OH、－SCH2 CH2 SH、－SCH2 CH2 NR7 H、－OC(O)NR1 0 R1 1 、－SC(O)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(O)NR1 0 R1 1 、－OC(O)R7 、－SC(O)R7 、－NR7 C(O)R7 、－OC(O)OR7 、－SC(O)OR7 、－NR7 C(O)OR7 、－OCH2 C(O)R7 、－SCH2 C(O)R7 、－NR7 CH2 C(O)R7 、－OCH2 C(O)OR7 、－SCH2 C(O)OR7 、－NR7 CH2 C(O)OR7 、－OCH2 C(O)NR1 0 R1 1 、－SCH2 C(O)NR1 0 R1 1 、－NR7 CH2 C(O)NR1 0 R1 1 、－OS(O)p R7 、－SS(O)p R7 、－NR7 S(O)p R7 、－OS(O)p NR1 0 R1 1 、－SS(O)p NR1 0 R1 1 、－NR7 S(O)p NR1 0 R1 1 、－OS(O)p OR7 、－SS(O)p OR7 、－NR7 S(O)p OR7 、－OC(S)R7 、－SC(S)R7 、－NR7 C(S)R7 、－OC(S)OR7 、－SC(S)OR7 、－NR7 C(S)OR7 、－OC(S)NR1 0 R1 1 、－SC(S)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(S)NR1 0 R1 1 、－OC(NR8 )R7 、－SC(NR8 )R7 、－NR7 C(NR8 )R7 、－OC(NR8 )OR7 、－SC(NR8 )OR7 、－NR7 C(NR8 )OR7 、－OC(NR8 )NR1 0 R1 1 、－SC(NR8 )NR1 0 R1 1 、－NR7 C(NR8 )NR1 0 R1 1 、－C(O)R7 、－C(O)OR7 、－C(O)NR1 0 R1 1 、－C(O)SR7 、－C(S)R7 、－C(S)OR7 、－C(S)NR1 0 R1 1 、－C(S)SR7 、－C(NR8 )OR7 、－C(NR8 )R7 、－C(NR8 )NR1 0 R1 1 、－C(NR8 )SR7 、－S(O)p OR7 、－S(O)p NR1 0 R1 1 、或－S(O)p R7 ；且k係1、2、3、或4；且R1 、R3 、R6 與剩下的變數(variable)係如對在結構式(VIa－c)－(VIIIa－c)中第一組較佳的變數之值(value)所述。較佳地，R1 與R3 各自(獨立地)係－OH、－SH、或－NHR7 。
一個第三組由式(VIa－c)、(VIIa－c)、或(VIIIa－c)所代表的Hsp90抑制子的較佳變數(variable)之值(value)係於以下段落提供：R1 與R3 各自(獨立地)係－OH、－SH、或－NHR7 ；R6 係視需要經取代的烷基或環烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、氰基、鹵基、硝基、視需要經取代的環烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、－OR7 、－SR7 、－NR1 0 R1 1 、－OC(O)NR1 0 R1 1 、－SC(O)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(O)NR1 0 R1 1 、－OC(O)R7 、－SC(O)R7 、－NR7 C(O)R7 、－OC(O)OR7 、－SC(O)OR7 、－NR7 C(O)OR7 、－OCH2 C(O)R7 、－SCH2 C(O)R7 、－NR7 CH2 C(O)R7 、－OCH2 C(O)OR7 、－SCH2 C(O)OR7 、－NR7 CH2 C(O)OR7 、－OCH2 C(O)NR1 0 R1 1 、－SCH2 C(O)NR1 0 R1 1 、－NR7 CH2 C(O)NR1 0 R1 1 、－OS(O)p R7 、－SS(O)p R7 、－NR7 S(O)p R7 、－OS(O)p NR1 0 R1 1 、－SS(O)p NR1 0 R1 1 、－NR7 S(O)p NR1 0 R1 1 、－OS(O)p OR7 、－SS(O)p OR7 、－NR7 S(O)p OR7 、－OC(S)R7 、－SC(S)R7 、－NR7 C(S)R7 、－OC(S)OR7 、－SC(S)OR7 、－NR7 C(S)OR7 、－OC(S)NR1 0 R1 1 、－SC(S)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(S)NR1 0 R1 1 、－OC(NR8 )R7 、－SC(NR8 )R7 、－NR7 C(NR8 )R7 、－OC(NR8 )OR7 、－SC(NR8 )OR7 、－NR7 C(NR8 )OR7 、－OC(NR8 )NR1 0 R1 1 、－SC(NR8 )NR1 0 R1 1 、－NR7 C(NR8 )NR1 0 R1 1 、－C(O)R7 、－C(O)OR7 、－C(O)NR1 0 R1 1 、－C(O)SR7 、－C(S)R7 、－C(S)OR7 、－C(S)NR1 0 R1 1 、－C(S)SR7 、－C(NR8 )OR7 、－C(NR8 )R7 、－C(NR8 )NR1 0 R1 1 、－C(NR8 )SR7 、－S(O)p OR7 、－S(O)p NR1 0 R1 1 、或－S(O)p R7 ，且R1 與R3 與剩下的變數(variable)係如對在結構式(VIa-c)-(VIIIa-c)中第二組較佳的變數之值(value)所述。
在一個第四組式(VIa-c)、(VIIa-c)、或(VIIIa-c)的較佳變數(variable)之值(value)中：R1 係-SH或-OH；R3 與R25 係-OH；R6 係C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷基硫基、或-NR10 R11 ；且剩下的變數(variable)係如於結構式(Ia-c)中所定義。
在另一個較佳的具體實例中，Hsp90抑制子係以選自(IXa)-(IXf)的結構式代表：
在式(IXa)與(IXb)中：R5 係如對結構式(Ia)、(IIa－c)、或(Va－c)或來自表1的結構式所述；X3 與X4 各自(獨立地)係N、N(O)、N＋ (R1 7 )、CH、或CR6 ；X5 係O、S、NR1 7 、CH2 、CH(R6 )、C(R6 )2 、CH＝CH、CH＝CR6 、CR6 ＝CH、CR6 ＝CR6 、CH＝N、CR6 ＝N、CH＝N(O)、CR6 ＝N(O)、N＝CH、N＝CR6 、N(O)＝CH、N(O)＝CR6 、N＋ (R1 7 )＝CH、N＋ (R1 7 )＝CR6 、CH＝N＋ (R1 7 )、CR6 ＝N＋ (R1 7 )、或N＝N，其前提是至少一個X3 、X4 、或X5 係雜原子；R6 (每次出現)獨立地係視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、烷氧基、鹵烷氧基、－NR1 0 R1 1 、－OR7 、－C(O)R7 、－C(O)OR7 、－C(S)R7 、－C(O)SR7 、－C(S)SR7 、－C(S)OR7 、－C(S)NR1 0 R1 1 、－C(NR8 )OR7 、－C(NR8 )R7 、－C(NR8 )NR1 0 R1 1 、－C(NR8 )SR7 、－OC(O)R7 、－OC(O)OR7 、－OC(S)OR7 、－OC(NR8 )OR7 、－SC(O)R7 、－SC(O)OR7 、－SC(NR8 )OR7 、－OC(S)R7 、－SC(S)R7 、－SC(S)OR7 、－OC(O)NR1 0 R1 1 、－OC(S)NR1 0 R1 1 、－OC(NR8 )NR1 0 R1 1 、－SC(O)NR1 0 R1 1 、－SC(NR8 )NR1 0 R1 1 、－SC(S)NR1 0 R1 1 、－OC(NR8 )R7 、－SC(NR8 )R7 、－C(O)NR1 0 R1 1 、－NR8 C(O)R7 、－NR7 C(S)R7 、－NR7 C(S)OR7 、－NR7 C(NR8 )R7 、－NR7 C(O)OR7 、－NR7 C(NR8 )OR7 、－NR7 C(O)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(S)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(NR8 )NR1 0 R1 1 、－SR7 、－S(O)p R7 、－OS(O)p R7 、－OS(O)p OR7 、－OS(O)p NR1 0 R1 1 、－S(O)p OR7 、－NR8 S(O)p R7 、－NR7 S(O)p NR1 0 R1 1 、－NR7 S(O)p OR7 、－S(O)p NR1 0 R1 1 、－SS(O)p R7 、－SS(O)p OR7 、－SS(O)p NR1 0 R1 1 、－OP(O)(OR7 )2 、或－SP(O)(OR7 )2 ；R1 7 (每次出現)獨立地係烷基或芳烷基；且n係零或從1至4的整數；且剩下的變數(variable)具有對以上結構式(Ia－c)所定義的值(value)。
較佳地，結構式(IXa)－(IXf)的Hsp90抑制子係選自表2a－c。
對在表2a－c中之式的變數(variable)之值(value)係如對結構式(IXa－f)所定義的。較佳地，R6 係鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜烷基、－OH、－SH、－NHR7 、－(CH2 )k OH、－(CH2 )k SH、－(CH2 )k NR7 H、－OCH3 、－SCH3 、－NHCH3 、－OCH2 CH2 OH、－OCH2 CH2 SH、－OCH2 CH2 NR7 H、－SCH2 CH2 OH、－SCH2 CH2 SH、－SCH2 CH2 NR7 H、－OC(O)NR1 0 R1 1 、－SC(O)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(O)NR1 0 R1 1 、－OC(O)R7 、－SC(O)R7 、－NR7 C(O)R7 、－OC(O)OR7 、－SC(O)OR7 、－NR7 C(O)OR7 、－OCH2 C(O)R7 、－SCH2 C(O)R7 、－NR7 CH2 C(O)R7 、－OCH2 C(O)OR7 、－SCH2 C(O)OR7、－NR7 CH2 C(O)OR7 、－OCH2 C(O)NR1 0 R1 1 、－SCH2 C(O)NR1 0 R1 1 、－NR7 CH2 C(O)NR1 0 R1 1 、－OS(O)p R7 、－SS(O)p R7 、－NR7 S(O)p R7 、－OS(O)p NR1 0 R1 1 、－SS(O)p NR1 0 R1 1 、－NR7 S(O)p NR1 0 R1 1 、－OS(O)p OR7 、－SS(O)p OR7 、－NR7 S(O)p OR7 、－OC(S)R7 、－SC(S)R7 、－NR7 C(S)R7 、－OC(S)OR7 、－SC(S)OR7 、－NR7 C(S)OR7 、－OC(S)NR1 0 R1 1 、－SC(S)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(S)NR1 0 R1 1 、－OC(NR8 )R7 、－SC(NR8 )R7 、－NR7 C(NR8 )R7 、－OC(NR8 )OR7 、－SC(NR8 )OR7 、－NR7 C(NR8 )OR7 、－OC(NR8 )NR1 0 R1 1 、－SC(NR8 )NR1 0 R1 1 、－NR7 C(NR8 )NR1 0 R1 1 、－C(O)R7 、－C(O)OR7 、－C(O)NR1 0 R1 1 、－C(O)SR7 、－C(S)R7 、－C(S)OR7 、－C(S)NR1 0 R1 1 、－C(S)SR7 、－C(NR8 )OR7 、－C(NR8 )R7 、－C(NR8 )NR1 0 R1 1 、－C(NR8 )SR7 、－S(O)p OR7 、－S(O)p NR1 0 R1 1 、或－S(O)p R7 ；且k係1、2、3、或4。
在另一個較佳的具體實例中，本發明的Hsp90抑制子係由式(X)所代表的：
R6 與R2 5 (每次出現)獨立地係視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、烷氧基、鹵烷氧基、－NR1 0 R1 1 、－OR7 、－C(O)R7 、－C(O)OR7 、－C(S)R7 、－C(O)SR7 、－C(S)SR7 、－C(S)OR7 、－C(S)NR1 0 R1 1 、－C(NR8 )OR7 、－C(NR8 )R7 、－C(NR8 )NR1 0 R1 1 、－C(NR8 )SR7 、－OC(O)R7 、－OC(O)OR7 、－OC(S)OR7 、－OC(NR8 )OR7 、－SC(O)R7 、－SC(O)OR7 、－SC(NR8 )OR7 、－OC(S)R7 、－SC(S)R7 、－SC(S)OR7 、－OC(O)NR1 0 R1 1 、－OC(S)NR1 0 R1 1 、－OC(NR8 )NR1 0 R1 1 、－SC(O)NR1 0 R1 1 、－SC(NR8 )NR1 0 R1 1 、－SC(S)NR1 0 R1 1 、－OC(NR8 )R7 、－SC(NR8 )R7 、－C(O)NR1 0 R1 1 、－NR8 C(O)R7 、－NR7 C(S)R7 、－NR7 C(S)OR7 、－NR7 C(NR8 )R7 、－NR7 C(O)OR7 、－NR7 C(NR8 )OR7 、－NR7 C(O)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(S)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(NR8 )NR1 0 R1 1 、－SR7 、－S(O)p R7 、－OS(O)p R7 、－OS(O)p OR7 、－OS(O)p NR1 0 R1 1 、－S(O)p OR7 、－NR8 S(O)p R7 、－NR7 S(O)p NR1 0 R1 1 、－NR7 S(O)p OR7 、－S(O)p NR1 0 R1 1 、－SS(O)p R7 、－SS(O)p OR7 、－SS(O)p NR1 0 R1 1 、－OP(O)(OR7 )2 、或－SP(O)(OR7 )2 。較佳地，R6 係選自視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、氰基、鹵基、硝基、視需要經取代的環烷基、鹵烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、－OR7 、－SR7 、－NR1 0 R1 1 、－OC(O)NR1 0 R1 1 、－SC(O)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(O)NR1 0 R1 1 、－OC(O)R7 、－SC(O)R7 、－NR7 C(O)R7 、－OC(O)OR7 、－SC(O)OR7 、－NR7 C(O)OR7 、－OCH2 C(O)R7 、－SCH2 C(O)R7 、－NR7 CH2 C(O)R7 、－OCH2 C(O)OR7 、－SCH2 C(O)OR7 、－NR7 CH2 C(O)OR7 、－OCH2 C(O)NR1 0 R1 1 、－SCH2 C(O)NR1 0 R1 1 、－NR7 CH2 C(O)NR1 0 R1 1 、－OS(O)p R7 、－SS(O)p R7 、－NR7 S(O)p R7 、－OS(O)p NR1 0 R1 1 、－SS(O)p NR1 0 R1 1 、－NR7 S(O)p NR1 0 R1 1 、－OS(O)p OR7 、－SS(O)p OR7 、－NR7 S(O)p OR7 、－OC(S)R7 、－SC(S)R7 、－NR7 C(S)R7 、－OC(S)OR7 、－SC(S)OR7 、－NR7 C(S)OR7 、－OC(S)NR1 0 R1 1 、－SC(S)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(S)NR1 0 R1 1 、－OC(NR8 )R7 、－SC(NR8 )R7 、－NR7 C(NR8 )R7 、－OC(NR8 )OR7 、－SC(NR8 )OR7 、－NR7 C(NR8 )OR7 、－OC(NR8 )NR1 0 R1 1 、－SC(NR8 )NR1 0 R1 1 、－NR7 C(NR8 )NR1 0 R1 1 、－C(O)R7 、－C(O)OR7 、－C(O)NR1 0 R1 1 、－C(O)SR7 、－C(S)R7 、－C(S)OR7 、－C(S)NR1 0 R1 1 、－C(S)SR7 、－C(NR8 )OR7 、－C(NR8 )R7 、－C(NR8 )NR1 0 R1 1 、－C(NR8 )SR7 、－S(O)p OR7 、－S(O)p NR1 0 R1 1 、或－S(O)p R7 ，且R2 5 係如剛剛所定義的。對剩下的變數(variable)之值(value)係如對結構式(Ia－c)所定義的。
在另一個較佳的具體實例中，Hsp90抑制子係由式(XIa)與(XIb)所代表：
在式(XIa)與(XIb)中的變數(variable)係如以上對式(X)所定義的。
第一組對結構式(XIa)與(XIb)的變數(variable)之較佳的值(value)係於以下段落提供：R1 、R3 、或R25 各自獨立地係選自-OH、-SH、-NHR7 、-OC(O)NR10 R11 、-SC(O)NR10 R11 、-OC(O)R7 、-SC(O)R7 、-OC(O)OR7 、-SC(O)OR7 、-OS(O)p R7 、-S(O)p OR7 、-SS(O)p R7 、-OS(O)p OR7 、-SS(O)p OR7 、-OC(S)R7 、-SC(S)R7 、-OC(S)OR7 、-SC(S)OR7 、-OC(S)NR10 R11 、-SC(S)NR10 R11 、-OC(NR8 )R7 、-SC(NR8 )R7 、-OC(NR8 )OR7 、-SC(NR8 )OR7 、-OP(O)(OR7 )2 、或-SP(O)(OR7 )2 ，且p、R6 、R7 、R8 、R10 、R11 與R30 係如對結構式(X)所定義的。較佳地，當R1 、R3 、與R25 具有這些值(value)時，R10 與R11 較佳地各自獨立地係氫、C1-C6直鏈或支鏈烷基，其視需要經-OH、-CN、-SH、胺基取代、C1-C6烷氧基、烷基硫基、烷基胺基、二烷基胺基、或環烷基；或R10 與R11 與其等所接附的氮原子一起形成經取代的或未經取代的非芳香含氮雜環基；且p、R6 、R7 、與R30 係如對結構式(X)所定義的。更佳地，當R1 、R3 、R10 、R11 、與R25 具有這些值時，R6 較佳地係C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷基硫基、或 C3-C6環烷基；且p、R7 、R8 、與R30 係如對結構式(X)所定義的。
第二組結構式(XIa)與(XIb)之較佳的變數(variable)之值(value)係於以下段落提供：R1 與R3 各自獨立地係-OH、-SH；R6 較佳地係C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷基硫基、或C3-C6環烷基；R10 與R11 較佳地各自獨立地係氫、C1-C6直鏈或支鏈烷基，視需要經-OH、-CN、-SH、胺基取代、C1-C6烷氧基、烷基硫基、烷基胺基、二烷基胺基、或環烷基；或R10 與R11 與其等所接附的氮原子一起形成經取代的或未經取代的非芳香含氮的雜環基；R25 係-OH、-SH、-NHR7 、-OC(O)NR10 R11 、-SC(O)NR10 R11 、-OC(O)R7 、-SC(O)R7 、-OC(O)OR7 、-SC(O)OR7 、-OS(O)p R7 、-S(O)p OR7 、-SS(O)p R7 、-OS(O)p OR7 、-SS(O)p OR7 、-OC(S)R7 、-SC(S)R7 、-OC(S)OR7 、-SC(S)OR7 、-OC(S)NR10 R11 、-SC(S)NR10 R11 、-OC(NR8 )R7 、-SC(NR8 )R7 、-OC(NR8 )OR7 、-SC(NR8 )OR7 、-OP(O)(OR7 )2 或-SP(O)(OR7 )2 ；且p、R7 、R8 與R30 係如對結構式(X)所定義的。較佳地，R30 係-OH、-SH、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、或C1-C6烷基硫基，且剩下的變數(variable)係如剛剛所定義的。
第三組結構式(XIa)與(XIb)之較佳的變數(variable)之值(value)係於以下段落提供：R1 、R3 、與R25 獨立地係-SH或-OH；R6 係環丙基或異 丙基；R10 與R11 各自獨立地係氫、C1-C6直鏈或支鏈烷基，視需要經-OH、-CN、-SH、胺基取代、C1-C6烷氧基、烷基硫基、烷基胺基、二烷基胺基、或環烷基；或R10 與R11 與其等所接附的氮原子一起形成經取代的或未經取代的非芳香含氮雜環基；且R30 係-OH、-SH、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、或C1-C6烷基硫基。較佳地，R30 係甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、或乙氧基。更佳地，R1 、R3 、R6 、R25 與R30 係如剛剛所定義的，且R10 與R11 各自獨立地係氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、或與其等所接附的氮原子一起係：
其中R35 係-H、C1-C4烷基或C1-C4醯基。
在另一個較佳的具體實例中，Hsp90抑制子係由式(XIIa-b)所代表：
對在結構式(XIIa－b)中的變數(variable)之值(value)係如對結構式(IXc－d)所定義的。較佳地，R3 0 係視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、烷氧基、鹵烷氧基、－NR1 0 R1 1 、－OR7 、－C(O)R7 、－C(O)OR7 、－C(S)R7 、－C(O)SR7 、－C(S)SR7 、－C(S)OR7 、－C(S)NR1 0 R1 1 、－C(NR8 )OR7 、－C(NR8 )R7 、－C(NR8 )NR1 0 R1 1 、－C(NR8 )SR7 、－OC(O)R7 、－OC(O)OR7 、－OC(S)OR7 、－OC(NR8 )OR7 、－SC(O)R7 、－SC(O)OR7 、－SC(NR8 )OR7 、－OC(S)R7 、－SC(S)R7 、－SC(S)OR7 、－OC(O)NR1 0 R1 1 、－OC(S)NR1 0 R1 1 、－OC(NR8 )NR1 0 R1 1 、－SC(O)NR1 0 R1 1 、－SC(NR8 )NR1 0 R1 1 、－SC(S)NR1 0 R1 1 、－OC(NR8 )R7 、－SC(NR8 )R7 、－C(O)NR1 0 R1 1 、－NR8 C(O)R7 、－NR7 C(S)R7 、－NR7 C(S)OR7 、－NR7 C(NR8 )R7 、－NR7 C(O)OR7 、－NR7 C(NR8 )OR7 、－NR7 C(O)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(S)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(NR8 )NR1 0 R1 1 、－SR7 、－S(O)p R7 、－OS(O)p R7 、－OS(O)p OR7 、－OS(O)p NR1 0 R1 1 、－S(O)p OR7 、－NR8 S(O)p R7 、－NR7 S(O)p NR1 0 R1 1 、－NR7 S(O)p OR7 、－S(O)p NR1 0 R1 1 、－SS(O)p R7 、－SS(O)p OR7 、－SS(O)p NR1 0 R1 1 、－OP(O)(OR7 )2 、或－SP(O)(OR7 )2 。更佳地，R3 0 係視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、氰基、鹵基、硝基、視需要經取代的環烷基、鹵烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、－OR7 、－SR7 、－NR1 0 R1 1 、－OC(O)NR1 0 R1 1 、－SC(O)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(O)NR1 0 R1 1 、－OC(O)R7 、－SC(O)R7 、－NR7 C(O)R7 、－OC(O)OR7 、－SC(O)OR7 、－NR7 C(O)OR7 、－OCH2 C(O)R7 、－SCH2 C(O)R7 、－NR7 CH2 C(O)R7 、－OCH2 C(O)OR7 、－SCH2 C(O)OR7 、－NR7 CH2 C(O)OR7 、－OCH2 C(O)NR1 0 R1 1 、－SCH2 C(O)NR1 0 R1 1 、－NR7 CH2 C(O)NR1 0 R1 1 、－OS(O)p R7 、－SS(O)p R7 、－NR7 S(O)p R7 、－OS(O)p NR1 0 R1 1 、－SS(O)p NR1 0 R1 1 、－NR7 S(O)p NR1 0 R1 1 、－OS(O)p OR7 、－SS(O)p OR7 、－NR7 S(O)p OR7 、－OC(S)R7 、－SC(S)R7 、－NR7 C(S)R7 、－OC(S)OR7 、－SC(S)OR7 、－NR7 C(S)OR7 、－OC(S)NR1 0 R1 1 、－SC(S)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(S)NR1 0 R1 1 、－OC(NR8 )R7 、－SC(NR8 )R7 、－NR7 C(NR8 )R7 、－OC(NR8 )OR7 、－SC(NR8 )OR7 、－NR7 C(NR8 )OR7 、－OC(NR8 )NR1 0 R1 1 、－SC(NR8 )NR1 0 R1 1 、－NR7 C(NR8 )NR1 0 R1 1 、－C(O)R7 、－C(O)OR7 、－C(O)NR1 0 R1 1 、－C(O)SR7 、－C(S)R7 、－C(S)OR7 、－C(S)NR1 0 R1 1 、－C(S)SR7 、－C(NR8 )OR7 、－C(NR8 )R7 、－C(NR8 )NR1 0 R1 1 、－C(NR8 )SR7 、－S(O)p OR7 、－S(O)p NR1 0 R1 1 、或－S(O)p R7 。
在另一個較佳的具體實例中，Hsp90抑制子係由式(XIIIa－d)所代表：
在結構式(XIIIa－d)中變數(variable)之值(value)係如以上對結構式(XIIa－b)所定義的。
第一組在結構式(XIIIa－d)中較佳的變數(variable)之值(value)係如於以下段落所定義的：R1 與R3 各自獨立地係－OH、－SH、－HNR7 、－OC(O)NR1 0 R1 1 、－SC(O)NR1 0 R1 1 、－OC(O)R7 、－SC(O)R7 、－OC(O)OR7 、－SC(O)OR7 、－OS(O)p R7 、－S(O)p OR7 、－SS(O)p R7 、－OS(O)p OR7 、－SS(O)p OR7 、－OC(S)R7 、－SC(S)R7 、－OC(S)OR7 、－SC(S)OR7 、－OC(S)NR1 0 R1 1 、－SC(S)NR1 0 R1 1 、－OC(NR8 )R7 、－SC(NR8 )R7 、－OC(NR8 )OR7 、－SC(NR8 )OR7 、－OP(O)(OR7 )2 、或－SP(O)(OR7 )2 ；R6 (每次出現)獨立地係視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、-OH、-SH、-HNR7 、-OC(O)NR10 R11 、-SC(O)NR10 R11 、-OC(O)R7 、-SC(O)R7 、-OC(O)OR7 、-SC(O)OR7 、-OS(O)p R7 、-S(O)p OR7 、-SS(O)p R7 、-OS(O)p OR7 、-SS(O)p OR7 、-OC(S)R7 、-SC(S)R7 、-OC(S)OR7 、-SC(S)OR7 、-OC(S)NR10 R11 、-SC(S)NR10 R11 、-OC(NR8 )R7 、-SC(NR8 )R7 、-OC(NR8 )OR7 、-SC(NR8 )OR7 、-OP(O)(OR7 )2 、或-SP(O)(OR7 )2 。較佳地，R6 係C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷基硫基、或C3-C6環烷基；且R10 與R11 以及在結構式(XIIIa-d)中剩下的變數(variable)係如對結構式(XIIa-b)所定義的。較佳地，R10 與R11 各自獨立地係氫、C1-C6直鏈或支鏈烷基，視需要經-OH、-CN、-SH、胺基取代、C1-C6烷氧基、烷基硫基、烷基胺基、二烷基胺基、或環烷基；或R10 與R11 與其等所接附的氮原子一起形成經取代的或未經取代的非芳香含氮雜環基。
在另一個較佳的具體實例中，Hsp90抑制子係由式(XIVa-p)所代表：
在結構式(XIVa-p)中的變數(variable)之值(value)係如以上對結構式(XIIIa-d)所定義的。
第一組在結構式(XIVa-p)中的較佳的變數(variable)之值(value)係如於以下段落所定義的：R1 與R3 各自獨立地係-OH、-SH、-HNR7 ；R6 係C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷基硫基、或C3-C6環烷基；R10 與R11 與在結構式(XIIIa-d)中剩下的變數(variable)係如對結構式(XIIa-b)所定義的。較佳地，R10 與R11 各自獨立地係氫、C1-C6直鏈或支鏈烷基，視需要經-OH、-CN、-SH、胺基取代、C1-C6烷氧基、烷基硫基、烷基胺基、二烷基胺基、或環烷基；或R10 與R11 與其等所接附的氮原子一起形成經取代的或未經取代的非芳香含氮雜環基；且R30 與在結構式(XIVa-p)中剩下的變數(variable)係如對結構式(XIIIa-d)所定義的。較佳地，R30 係-OH、-SH、 鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、或C1-C6烷基硫基。
第二組在結構式(XIVa-p)中的之較佳的變數(variable)之值(value)係如於以下段落所定義的：R1 與R3 獨立地係-SH或-OH；R6 係環丙基或異丙基；R10 與R11 各自獨立地係氫、C1-C6直鏈或支鏈烷基、視需要經-OH、-CN、-SH、胺基取代、C1-C6烷氧基、烷基硫基、烷基胺基、二烷基胺基、或環烷基；或R10 與R11 與其等所接附的氮原子一起形成經取代的或未經取代的非芳香含氮雜環基；R30 係-OH、-SH、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、或C1-C6烷基硫基。較佳地，R30 係甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、或乙氧基；且剩下的變數(variable)係如對式(IXa-b)所述的。更佳地，R10 與R11 各自獨立地係氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、或與其等所接附的氮原子一起係：
其中R35 係-H、C1-C4烷基、或C1-C4醯基。
在另一個具體實例中，本發明的Hsp90抑制子係由式(XVa)與(XVb)所代表的：
在式(XVa)與(XVb)中：X1 4 係O、S、或NR7 。較佳地，X1 4 係O；R1 係－OH、－SH、－NR7 H、－OR2 6 、－SR2 6 、－NHR2 6 、－O(CH2 )m OH、－O(CH2 )m SH、－O(CH2 )m NR7 H、－S(CH2 )m OH、－S(CH2 )m SH、－S(CH2 )m NR7 H、－OC(O)NR1 0 R1 1 、－SC(O)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(O)NR1 0 R1 1 、－OC(O)R7 、－SC(O)R7 、－NR7 C(O)R7 、－OC(O)OR7 、－SC(O)OR7 、－NR7 C(O)OR7 、－OCH2 C(O)R7 、－SCH2 C(O)R7 、－NR7 CH2 C(O)R7 、－OCH2 C(O)OR7 、－SCH2 C(O)OR7 、－NR7 CH2 C(O)OR7 、－OCH2 C(O)NR1 0 R1 1 、－SCH2 C(O)NR1 0 R1 1 、NR7 CH2 C(O)NR1 0 R1 1 、－OS(O)p R7 、－SS(O)p R7 、－S(O)p OR7 、－NR7 S(O)p R7 、－OS(O)p NR1 0 R1 1 、－SS(O)p NR1 0 R1 1 、－NR7 S(O)p NR1 0 R1 1 、－OS(O)p OR7 、－SS(O)p OR7 、－NR7 S(O)p OR7 、－OC(S)R7 、－SC(S)R7 、－NR7 C(S)R7 、－OC(S)OR7 、－SC(S)OR7 、－NR7 C(S)OR7 、－OC(S)NR1 0 R1 1 、－SC(S)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(S)NR1 0 R1 1 、－OC(NR8 )R7 、－SC(NR8 )R7 、－NR7 C(NR8 )R7 、－OC(NR8 )OR7 、－SC(NR8 )OR7 、－NR7 C(NR8 )OR7 、－OC(NR8 )NR1 0 R1 1 、－SC(NR8 )NR1 0 R1 1 、或－NR7 C(NR8 )NR1 0 R1 1 、－OP(O)(OR7 )2 、－SP(O)(OR7 )2 。較佳地，R1 係－OH、－SH、或－NHR7 ；R3 係－OH、－SH、－NR7 H、－OR2 6 、－SR2 6 、－NHR2 6 、－O(CH2 )m OH、－O(CH2 )m SH、－O(CH2 )m NR7 H、－S(CH2 )m OH、－S(CH2 )m SH、－S(CH2 )m NR7 H、－OC(O)NR1 0 R1 1 、－SC(O)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(O)NR1 0 R1 1 、－OC(O)R7 、－SC(O)R7 、－NR7 C(O)R7 、－OC(O)OR7 、－SC(O)OR7 、－NR7 C(O)OR7 、－OCH2 C(O)R7 、－SCH2 C(O)R7 、－NR7 CH2 C(O)R7 、－OCH2 C(O)OR7 、－SCH2 C(O)OR7 、－NR7 CH2 C(O)OR7 、－OCH2 C(O)NR1 0 R1 1 、－SCH2 C(O)NR1 0 R1 1 、－NR7 CH2 C(O)NR1 0 R1 1 、－OS(O)p R7 、－SS(O)p R7 、－S(O)p OR7 、－NR7 S(O)p R7 、－OS(O)p NR1 0 R1 1 、－SS(O)p NR1 0 R1 1 、－NR7 S(O)p NR1 0 R1 1 、－OS(O)p OR7 、－SS(O)p OR7 、－NR7 S(O)p OR7 、－OC(S)R7 、－SC(S)R7 、－NR7 C(S)R7 、－OC(S)OR7 、－SC(S)OR7 、－NR7 C(S)OR7 、－OC(S)NR1 0 R1 1 、－SC(S)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(S)NR1 0 R1 1 、－OC(NR8 )R7 、－SC(NR8 )R7 、－NR7 C(NR8 )R7 、－OC(NR8 )OR7 、－SC(NR8 )OR7 、－NR7 C(NR8 )OR7 、－OC(NR8 )NR1 0 R1 1 、－SC(NR8 )NR1 0 R1 1 、－NR7 C(NR8 )NR1 0 R1 1 、－C(O)OH、－C(O)NHR8 、－C(O)SH、－S(O)OH、－S(O)2 OH、－S(O)NHR8 、－S(O)2 NHR8 、－OP(O)(OR7 )2 、或－SP(O)(OR7 )2 ；R7 與R8 (每次出現)(獨立地)係－H、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷基；R1 0 與R1 1 (每次出現)獨立地係－H、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷基；或R1 0 與R1 1 (與其等所接附的氮原子一起)形成視需要經取代的雜環基或視需要經取代的雜芳基；R2 1 係視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷基。較佳地，R2 1 係視需要經取代的烷基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的芳基、或視需要經取代的雜芳基。可選擇地，R2 1 係
其中R1 0 與R1 1 (每次出現)獨立地係－H、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基或雜芳基、視需要經取代的芳烷基；或R1 0 與R1 1 (與其等所接附的氮原子一起)形成視需要經取代的雜芳基或雜環基；且R3 0 係視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、烷氧基、鹵烷氧基、－NR1 0 R1 1 、－OR7 、－C(O)R7 、－C(O)OR7 、－C(S)R7 、－C(O)SR7 、－C(S)SR7 、－C(S)OR7 、－C(S)NR1 0 R1 1 、－C(NR8 )OR7 、－C(NR8 )R7 、－C(NR8 )NR1 0 R1 1 、－C(NR8 )SR7 、－OC(O)R7 、－OC(O)OR7 、－OC(S)OR7 、－OC(NR8 )OR7 、－SC(O)R7 、－SC(O)OR7 、－SC(NR8 )OR7 、－OC(S)R7 、－SC(S)R7 、－SC(S)OR7 、－OC(O)NR1 0 R1 1 、－OC(S)NR1 0 R1 1 、－OC(NR8 )NR1 0 R1 1 、－SC(O)NR1 0 R1 1 、－SC(NR8 )NR1 0 R1 1 、－SC(S)NR1 0 R1 1 、－OC(NR8 )R7 、－SC(NR8 )R7 、－C(O)NR1 0 R1 1 、－NR8 C(O)R7 、－NR7 C(S)R7 、－NR7 C(S)OR7 、－NR7 C(NR8 )R7 、－NR7 C(O)OR7 、－NR7 C(NR8 )OR7 、－NR7 C(O)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(S)NR1 0 R1 1 、－NR7 C(NR8 )NR1 0 R1 1 、－SR7 、－S(O)p R7 、－OS(O)p R7 、－OS(O)p OR7 、－OS(O)p NR1 0 R1 1 、－S(O)p OR7 、－NR8 S(O)p R7 、－NR7 S(O)p NR1 0 R1 1 、－NR7 S(O)p OR7 、－S(O)p NR1 0 R1 1 、－SS(O)p R7 、－SS(O)p OR7 、－SS(O)p NR1 0 R1 1 、－OP(O)(OR7 )2 、或－SP(O)(OR7 )2 ；N與q係獨立地為從0至4的整數；且x係0或1，其前提是n＋x小於或等於4。
R2 2 (每次出現)獨立地係H或視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷基、鹵烷基、－C(O)R7 、－C(O)OR7 、－OC(O)R7 、－C(O)NR1 0 R1 1 、－NR8 C(O)R7 、－S(O)p R7 、－S(O)p OR7 、或－S(O)p NR1 0 R1 1 。較佳地，R2 2 係－H、烷基、芳烷基、－C(O)R7 、－C(O)OR7 、或－C(O)NR1 0 R1 1 ；且R2 3 與R2 4 (每次出現)獨立地係－H、選自由以下者所組成之群組的取代基：視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、－NR1 0 R1 1 、－OR7 、－C(O)R7 、－C(O)OR7 、－OC(O)R7 、－C(O)NR1 0 R1 1 、－NR8 C(O)R7 、－SR7 、－S(O)p R7 、－OS(O)p R7 、－S(O)p OR7 、－NR8 S(O)p R7 、或－S(O)p NR1 0 R1 1 ；R2 6 係較低碳數烷基；p(每次出現)(獨立地)係0、1、或2；且m(每次出現)獨立地係1、2、3、或4。
例示性的本發明之化合物
表3、4、5提供本發明之化合物的實例。
應瞭解本發明的化合物(包括式(I)至(XV)與表1－5的化合物)可被以醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物、互變異構物、或前藥之形式純化、分離、獲得、以及使用。
例如，式(I)的化合物可進行以下互變異構作用：
其中X0 係O、S、或NR7 。應瞭解當一結構式被描繪出時，所有該化合物之可能的互變異構形式係被該式涵蓋。
類似地，前藥(即可被活體內代謝或水解成本發明的化合物之化合物)係為本敘述所涵蓋。例如，以下式(I)化合物之具體實例可活體內於以下反應中製造：
熟習該項技術者會了解可利用其他可水解的保護性基團於本發明的化合物以獲得為本說明書所涵蓋的前藥。
製造本發明的化合物的方法
本發明的化合物可透過標準的、廣為人知的合成性方法學而獲得，參見例如，March,J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms,and Structure,4th ed.,1992。
例如，表4的化合物41係根據流程圖(1)製備的：
根據流程圖(1)之合成係如下進行：至2,4－二羥基－1－乙基苯(1 )(10 g,72.5 mmol)於丙酮(250 mL)之溶液中加入K2 CO3 (60 g,435 mmo1,6 equiv.)與Me2 SO4 (41 mL,435 mmol,6 equiv.)。將反應混合物於50℃攪拌過夜，冷卻至室溫，並過濾。將濾液於真空中濃縮以得到化合物(2 )(7 g,58%)。
至化合物(2 )(0.5 g,3 mmol)在CS2 (5 mL)於0℃之混合物中加入BrCH2 COBr(0.3 mL,3.6 mmol,1 equiv.)、AlCl3 (0.5 g,3.6 mmol,1.2 equiv.)。將反應混合物於0℃攪拌1小時，並倒入冰水。將所得的混合物以乙酸乙酯萃取，以MgSO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由色層分析術在矽膠上純化以得到化合物(3 )(0.466 g,54%產率)。
至(106 mg,0.72 mmol,3.6 equiv.)在DMF(1 mL)之溶液中加入NaH(60%在礦物油中,26 mg,0.8 mmol,4 equiv.)與化合物(3 )(60 mg,0.2 mmol,1 equiv.)。將反應混合物於50℃攪拌2小時。將粗產物藉由色層分析術純化以得到含苯二甲醯亞胺之化合物(4 )(145 mg)。
至化合物(4 )(110 mg,0.31 mmol)在EtOH(2 mL)之混合物中加入肼水合物(0.05 mL,1 mmol,3 equiv.)。將反應回流2.5小時。將反應冷卻至室溫，並加入HCl(conc,0.7 mL)。將所得的混合物再回流0.5小時。將反應混合物冷卻至0℃並過濾。將過濾物濃縮並再溶解於EtOH(2 mL)中。將所得的混合物再次於0℃過濾以移出沈澱物。將過濾物在真空中濃縮，並加入吡啶(2 mL)與異氰酸萘酯(0.05 mL,0.35 mmol,1.06 equiv.)。將反應混合物加熱至回流3小時，並在真空中濃縮。將粗產物藉由色層分析術於矽膠上純化以得到化合物(6 )(35 mg,兩步驟產率30%)。
至化合物(6 )(120 mg,0.32mmol,leq)於DCM(5 mL)於0℃之混合物中加入BBr3 (0.3 mL,3.2 mmol,10 equiv.)。將反應混合物於室溫攪拌過夜，並倒入冰水。將混合物以乙酸乙酯萃取，以MgSO4 乾燥，在真空中濃縮。將粗產物藉由色層分析術矽膠純化並接著藉由色層分析術在C18上純化以得到4－(5－乙基－2,4－二羥基苯基)－3－(萘－1－基)－1H－咪唑－2(3H)－酮(7 )(70 mg,63%產率)。
化合物(7 )係表4的化合物41：
4－(5－乙基－2,4－二羥基苯基)－3－(萘－1－基)－1H－咪唑－2(3H)－酮，具有以下1 H－NMR光譜：1 H NMR(300 MHz,丙酮－d6 ),δ(ppm)：9.61(br.,1H),8.04(s,1H),7.93(s,1H),7.8－7.9(m,3H),7.3－7.5(m,4H),6.99(m,1H),6.53(s,1H),6.25(s,1H),2.15(q,J ＝7.2 Hz,2H),0.68(t,J ＝7.2 Hz,3H)。
C2 1 H1 8 N2 O3 之計算值ESMS：346.13；發現值：347.2(M＋H)＋ 。
本發明的化合物之用途
本發明係關於治療法，其包含將一種或多種本發明的化合物、以及包含該等化合物之組成物投藥至一個受藥者(較佳地，係人類受藥者)，以抑制Hsp90的活性，或以預防、治療、控制、或改善增殖性失調症(例如癌症)或一種或多種其症狀。
在一方面，本發明提供一種在細胞中抑制Hsp90活性的方法，其包括投藥至該細胞有效量的由式(I)－(XV)(包括表1－5)所代表的化合物。在一個具體態樣中，該化合物被投藥至在一個受藥者(較佳是哺乳類動物，更佳是人類)中的細胞。
在一個具體態樣中，本發明係關於治療癌症，其中c－kit的異常表現及/或活化已被指出係有貢獻的因子。該方法包括將有效量的由式(I)－(XV)(包含表1－5)所代表之化合物投藥至患者。
在一個具體態樣中，本發明係關於治療癌症，其中Bcr－Abl的表現已被指出係有貢獻的因子。該方法包括將有效量的由式(I)－(XV)(包含表1－5)所代表之化合物投藥至患者。
在一個具體態樣中，本發明係關於治療癌症，其中flt－3之異常表現及/或活化已被指出係有貢獻的因子。該方法包括將有效量的由式(I)－(XV)(包含表1－5)所代表之化合物投藥至患者。
在一個具體態樣中，本發明係關於治療癌症，其中EGFR之異常表現及/或活化已被指出係有貢獻的因子。該方法包括將有效量的由式(I)－(XV)(包含表1－5)所代表之化合物投藥至患者。
在一個具體態樣中，本發明係關於治療癌症，其中Hsp90與正常細胞相比係過度表現的。該方法包括將有效量的由式(I)－(XV)(包含表1－5)所代表之化合物投藥至患者。其中Hsp90係過度表現的癌症之實例包括瀰漫性大型B－細胞淋巴瘤(DLBCL)。
在一個方面，本發明提供一種在細胞中抑制Hsp90活性的方法，其包含將有效量的由式(I)－(XV)(包含表1－5)所代表之化合物投藥至該細胞。在一個具體態樣中，化合物被投藥至在一個受藥者中(較佳地，係哺乳類動物，且更佳地，係人類)中的細胞。
在另一方面，本發明提供一種在哺乳類動物中治療或預防增殖性失調症的方法，其包含將有效量的由式(I)－(XV)(包含表1－5)所代表之化合物投藥至該哺乳類動物。在一個具體態樣中，化合物被投藥至人類以治療或預防增殖性失調症。在另一個具體態樣中，該增殖性失調症係癌症。在另一個具體態樣中，化合物被與一種或多種額外的治療性劑一起投藥。在一個較佳的具體態樣中，額外的治療性劑係抗癌症劑。
在另一方面，本發明提供一種用於在哺乳類動物中治療癌症的方法，其包含將有效量的由式(I)－(XV)(包含表1－5)所代表之化合物投藥至該哺乳類動物。在一個具體態樣中，化合物被投藥至人類以治療或預防癌症。在另一個具體態樣中，化合物被與一種或多種額外的治療性劑一起投藥。在一個較佳的具體態樣中，該一種或多種額外的治療性劑係抗癌症劑。
在另一方面，本發明提供一種用於在哺乳類動物中治療c－kit相關性癌症的方法，其包含將有效量的由式(I)－(XV)(包含表1－5)所代表之化合物投藥至該哺乳類動物。在一個具體態樣中，化合物被投藥至人類以治療或預防c－kit相關性癌症。在另一個具體態樣中，化合物係與一種或多種額外的治療性劑一起投藥。在一個較佳的具體態樣中，該一種或多種額外的治療性劑係抗癌症劑。
在另一方面，本發明提供一種用於在哺乳類動物中治療Bcr－Abl相關性癌症的方法，其包含將有效量的由式(I)－(XV)(包含表1－5)所代表之化合物投藥至該哺乳類動物。在一個具體態樣中，化合物被投藥至人類以治療或預防Bcr－Abl相關性癌症。在另一個具體態樣中，化合物係與一種或多種額外的治療性劑一起投藥。在一個較佳的具體態樣中，該一種或多種額外的治療性劑係抗癌症劑。
在另一方面，本發明提供一種用於在哺乳類動物中治療flt3相關性癌症的方法，其包含將有效量的由式(I)－(XV)(包含表1－5)所代表之化合物投藥至該哺乳類動物。在一個具體態樣中，化合物被投藥至人類以治療或預防flt3相關性癌症。在另一個具體態樣中，化合物係與一種或多種額外的治療性劑一起投藥。在一個較佳的具體態樣中，該一種或多種額外的治療性劑係抗癌症劑。
在另一方面，本發明提供一種用於在哺乳類動物中治療EGFR相關性癌症的方法，其包含將有效量的由式(I)－(XV)(包含表1－5)所代表之化合物投藥至該哺乳類動物。在一個具體態樣中，化合物被投藥至人類以治療或預防EGFR相關性癌症。在另一個具體態樣中，化合物係與一種或多種額外的治療性劑一起投藥。在一個較佳的具體態樣中，該一種或多種額外的治療性劑係抗癌症劑。
在另一方面，本發明提供一種用於在哺乳類動物中治療特徵為與相同類型之正常細胞相比Hsp90被向上調節之癌症的方法，其包含將有效量的由式(I)－(XV)(包含表1－5)所代表之化合物投藥至該哺乳類動物。在一個具體態樣中，化合物被投藥至人類以治療或預防與Hsp90之向上調節相關的癌症。在另一個具體態樣中，與Hsp90之向上調節相關的癌症係DLBCL。在另一個具體態樣中，化合物係與一種或多種額外的治療性劑一起投藥。在一個較佳的具體態樣中，該一種或多種額外的治療性劑係抗癌症劑。
在另一方面，本發明提供一種在一個需要治療或抑制血管生成的受藥者中治療或抑制血管生成的方法，其包含將有效量的由式(I)－(XV)(包含表1－5)所代表之化合物投藥至該受藥者。
在另一方面，本發明提供一種在新血管(neovasculature)中封阻、阻塞、或否則中斷血流的方法，其包含將該新血管與有效量的由式(I)－(XV)(包含表1－5)所代表之化合物接觸。在一個方面，新血管係在一個受藥者中且在受藥者中於新血管中的血流係藉由將有效量的由式(I)－(XV)(包含表1－5)所代表之化合物投藥至該受藥者而被封阻、阻塞、或否則中斷。在一個方面，受藥者係人類。
c－Kit相關性癌症
結合至c－kit的SCF會自凋亡保護造血性幹細胞與祖細胞(Lee,等人 ,1997,J .Immunol .,159 ：3211－3219，其完整教示係以引用方式納入本文中)，因此對群落形成與造血作用有貢獻。c－kit之表現係頻繁地在急性髓性白血病(AML)中觀察到，且有時在急性淋巴球性白血病(ALL)中觀察到(回顧參見Sperling,等人 ,1997,Haemat .,82 ：617－621；Escribano,等人 ,1998,Leuk.Lymph .,30 ：459－466，其完整教示係以引用方式納入本文中)。雖然c－kit在大多數的AML細胞中被表現，其表現對疾病之進展似乎並非為預後性(Sperling,等人 ,1997,Haemat .82 ：617－621，其完整教示係以引用方式納入本文中)。然而，SCF會自由化學治療劑誘發之凋亡保護AML細胞(Hassan,等人 ,1996,Acta.Hem .,95 ：257－262，其完整教示係以引用方式納入本文中)。因此，由藉由本發明的化合物抑制Hsp90所造成的c－kit降解會提高此等劑之功效且可誘發AML細胞凋亡。
來自具有骨髓發育不良症候群(Sawada,等人 ,1996,Blood ,88 ：319－327，其完整教示係以引用方式納入本文中)或慢性骨髓性白血病(CML)(Sawai,等人 ,1996,Exp.Hem .,2 ：116－122，其完整教示係以引用方式納入本文中)的患者之細胞的殖系性生長，被發現會藉由SCF結合其他細胞因子而顯著地提高。CML之特徵為骨髓的費城染色體陽性細胞之擴張(Verfaillie,等人 ,1998,Leuk.,12 ：136－138，其完整教示係以引用方式納入本文中)，其似乎主要起因於凋亡性死亡的抑制(Jones,1997,Curr.Opin.Onc .,9 ：3－7，其完整教示係以引用方式納入本文中)。費城染色體的產物(BCR－ABL)已被報導會介導凋亡之抑制(Bedi,等人 ,1995,Blood ,86 ：1148－1158，其完整教示係以引用方式納入本文中)。由於BCR－ABL與c－kit RTK兩者皆會抑制凋亡且p62 dok已被指出會作為基質(Carpino,等人 ,1997,Cell,88 ：197－204，其完整教示係以引用方式納入本文中)，有可能由此等激酶所介導之殖系性擴張係透過一般發訊途徑而發生。然而，c－kit亦已被報導會直接地與BCR－ABL交互作用(Hallek,等人 ,1996,Brit.J Haem .,94 ：5－16，其完整教示係以引用方式納入本文中)，此暗示c－kit可能在CML病理學中具有更成因性的角色。因此，由藉由本發明的化合物抑制Hsp90所造成的c－kit降解，在治療CML上會被證實為有用。
正常的結腸直腸黏膜不會表現c－kit(Bellone,等人 ,1997,J.Cell Physiol .,172 ：1－11，其完整教示係以引用方式納入本文中)。然而，c－kit在結腸直腸癌中係頻繁地表現(Bellone,等人 ,1997,J.Cell Physiol .,172 ：1－11，其完整教示係以引用方式納入本文中)，且SCF與c－kit之自分泌迴路已在許多結腸癌細胞系中觀察到(Toyota,等人 ,1993,Turn.Biol .,14 ：295－302；Lahm,等人 ,1995,Cell Growth & Differ .,6 ：1111－1118；Bellone,等人 ,1997,J.Cell Physiol .,172 ：1－11，其完整教示係以引用方式納入本文中)。此外，藉由使用中和性抗體中斷自分泌迴路(Lahm,等人 ,1995,Cell Growth & Differ .,6 ：1111－1118，其完整教示係以引用方式納入本文中)以及向下調節c－kit及/或SCF，會顯著地抑制細胞增殖(Lahm,等人 ,1995,Cell Growth & Differl.,6 ：1111－1118；Bellone,等人 ,1997,J.Cell Physiol .,172 ：1－11，其完整教示係以引用方式納入本文中)。
SCF/c－kit自分泌迴路已在胃癌細胞系中觀察到(Turner,等人 ,1992,Blood,80 ：374－381；Hassan,等人 ,1998,Digest .Dis.Science,43 ：8－14，其完整教示係以引用方式納入本文中)，且構成性c－kit活化對胃腸基質腫瘤(GIST)似乎亦係重要的。GIST係最常見的消化系統之間葉腫瘤。大於90%的GIST會表現c－kit，其與此等腫瘤細胞來自Cajal之間質性細胞(ICC)之推定性來源一致(Hirota,等人 ,1998,Science,279 ：577－580，其完整教示係以引用方式納入本文中)。在來自許多不同的患者之GIST中，c－kit表現被觀察到會在細胞內近膜功能域有導致構成性活化之突變(Hirota,等人,1998,Science 279：577－580，其完整教示係以引用方式納入本文中)。因此，藉由本發明的化合物抑制Hsp90所造成之c－kit降解，會係一種用於治療此等癌症之有效的方法。
雄性生殖細胞腫瘤已被組織學地分類為精細胞瘤(其保留生殖細胞特徵)與非精細胞瘤(其可展現胚胎分化之特徵)。精細胞瘤以及非精細胞瘤兩者皆被認為係始自前侵入性期指定性(preinvasive stage designated)原位癌(CIS)(Murty,等人 ,1998,Sem.Oncol .,25 ：133－144，其完整教示係以引用方式納入本文中)。c－kit與SCF兩者皆已被報導在胚胎發生期間對正常的生殖腺發育係根本的(Loveland,等人 ,1997,J.Endocrinol .,153 ：337－344，其完整教示係以引用方式納入本文中)。失去受體或配體之一會造成缺乏生殖細胞的動物。於出生後測試中，c－kit已被發現在萊迪希氏細胞與精原細胞中被表現，而SCF在塞特利氏細胞中被表現(Loveland,等人 ,1997,J.Endocrinol .,153：337－344，其完整教示係以引用方式納入本文中)。在表現人類乳頭狀瘤病毒16(HPV16)E6與E7致癌基因之基因轉殖小鼠中，睪丸腫瘤會高頻率地自萊迪希氏細胞發展出(KondoH、等人 ,1991,J.Virol .,65 ：3335－3339；KondoH、等人 ,1994,J.Urol .,152 ：2151－2154，其完整教示係以引用方式納入本文中)。此等腫瘤會表現c－kit與SCF兩者，且自分泌迴路會對與功能性p53與視網膜母細胞瘤基因產物的細胞性失去有關之腫瘤發生有貢獻(KondoH、等人 ,1995,Oncogene ,10 ：341－347，其完整教示係以引用方式納入本文中)，而該失去係藉由與E6和E7結合(Dyson,等人 ,1989,Science ,243 ：934－937；Werness,等人 ,1990,Science ,248 ：76－79；Scheffner,等人 ,1990,Cell ,63 ：1129－1136，其完整教示係以引用方式納入本文中)。SCF(KondoH、等人 ,1995,Oncogene ,10 ：341－347，其完整教示係以引用方式納入本文中)或c－kit(Li,等人 ,1996,Canc.Res .,56 ：4343－4346，其完整教示係以引用方式納入本文中)之缺陷性發訊突變，在表現HPV16 E6與E7之小鼠中會抑制睪丸腫瘤形成。由於c－kit激酶活化在此等動物中對腫瘤發生係中樞性的，抑制Hsp90並因此造成c－kit降解之本發明的化合物會係有用於預防或治療與人類乳頭狀瘤病毒相關之睪丸腫瘤。
c－kit在生殖細胞腫瘤上之表現顯示受體被大多數的原位癌與精細胞瘤表現，但c－kit只被少數的非精細胞瘤表現(Strohmeyer,等人 ,1991,Canc.Res .,51 ：1811－1816；Rajpert－de Meyts,等人 ,1994,Int.J.Androl .,17 ：85－92；Izquierdo,等人 ,1995,J.Pathol .,177 ：253－258；Strohmeyer,等人 ,1995,J.Urol .,153 ：511－515；Bokenmeyer,等人 ,1996,J.Cance.Res.,Clin.Oncol.,122 ：301－306；Sandlow,等人 ,1996,J.Androl .,17 ：403－408，其完整教示係以引用方式納入本文中)。因此，藉由本發明的化合物抑制Hsp90所造成的c－kit降解會係用於治療此等癌症之有效方法。
SCF與c－kit在發育中的囓齒類動物的整個中樞神經系統中被表現，且其表現模式暗示其在神經外胚層的細胞之生長、移動、與分化扮演一個角色。SCF與c－kit表現亦已於成人腦中被報導(Hamel,等人,1997,J.Neuro －Onc .,35 ：327－333，其完整教示係以引用方式納入本文中)。c－kit的表現亦已被在正常人類腦組織中觀察到(Tada,等人1994,J.Neuro .,80 ：1063－1073，其完整教示係以引用方式納入本文中)。神經膠母細胞瘤與星形細胞瘤(其界定大多數的顱內腫瘤)係源自星形細胞之贅瘤性轉型(Levin,等人 ,1997,Principles & Practice of Oncology ,2022－2082，其完整教示係以引用方式納入本文中)。c－kit之表現已被在神經膠母細胞瘤細胞系與組織中觀察到(Berdel,等人 ,1992,Canc.Res .,52 ：3498－3502；Tada,等人 ,1994,J.Neuro .,80 ：1063－1073；Stanulla,等人 ,1995,Act.Neuropath .,89 ：158－165，其完整教示係以引用方式納入本文中)。因此，由藉由本發明的化合物抑制Hsp90所造成的c－kit降解對治療這些癌症會係有效的方法。
c－kit與星形細胞瘤病理學之關聯係較不清楚的。關於c－kit在正常星形細胞中之表現的報導已被作出(Natali,等人 ,1992,Int.J.Canc .,52 ：197－201，其完整教示係以引用方式納入本文中、Tada,等人 1994,J.Neuro .,80 ：1063－1073，其完整教示係以引用方式納入本文中)，然而其他人報導其未被表現(Kristt,等人 ,1993,Neuro .,33 ：106－115，其完整教示係以引用方式納入本文中)。在較前的實例中，在晚期腫瘤中觀察到高水平的c－kit表現(Kristt,等人 ,1993,Neuro .,33 ：106－115，其完整數示係以引用方式納入本文中)，而在後者的實例中在星形細胞瘤中研究者無法偵測到任何表現。此外，關於c－kit與SCF在神經母細胞瘤中之表現的矛盾報導亦存在。一個研究發現神經母細胞瘤細胞系往往會表現SCF，但極少表現c－kit。在原發性腫瘤中，c－kit在大約8%的神經母細胞瘤中被偵測到，而SCF被在18%的腫瘤中找到(Beck,等人,1995,Blood,86 ：3132－3138，其完整教示係以引用方式納入本文中)。相反的，其他研究(Cohen,等人 ,1994,Blood,84 ：3465－3472，其完整教示係以引用方式納入本文中)已報導所有所檢查的14個神經母細胞瘤細胞系皆包含c－kit/SCF自分泌迴路，且受體與配體兩者之同時表現在45%的所檢查之腫瘤樣本中被觀察到。在兩個細胞系中，抗－c－kit抗體會抑制細胞增殖，暗示SCF/c－kit自分泌迴路對生長有貢獻(Cohen,等人 ,1994,Blood ,84 ：3465－3472，其完整教示係以引用方式納入本文中)。因此，藉由本發明的化合物抑制Hsp90所造成的c－kit降解對治療一些中樞神經系統的癌症會係有效的方法。
Bcr－Abl相關性癌症
產生融合蛋白質Bcr－Abl之費城染色體係與大多數的慢性骨髓性白血病(CML)患者(大於95%)、10－25%的急性淋巴球性白血病(ALL)患者、與大約2－3%的急性髓性白血病(AML)相關聯。此外，Bcr－Abl係一種在各種其他血液學惡性腫瘤中之因子，包括類似於CML之顆粒性細胞增殖、髓性單核球性白血病、淋巴瘤、與類紅血球性白血病(參見Lugo,等人,MCB(1989),9：1263－1270；Daley,等人,Science(1990),247：824－830；以及Honda,Blood(1998),91：2067－2075,此等引證文獻之完整教示係以引用方式納入本文中)。
一些不同種類的證據支持Bcr－Abl致癌蛋白質(例如p210與p185 BCR－ABL)在此等白血病中係成因性因子之論點(Campbell與Arlinghaus,"Current Status of Bcr Gene Involvement with Human Leukemia",於：Advances in Cancer Research,Eds.Klein,VandeWoude,Orlando,Fla.Academic Press,Inc.,57：227－256,1991，其完整教示係以引用方式納入本文中)。惡性活性大部分係由於Bcr－Abl蛋白質的高度活化蛋白質酪胺酸激酶活性以及其與蛋白質基質之異常交互作用(Arlinghaus等人,於：UCLA Symposia on Molecular and Cellular Biology New Series,Acute Lymphoblastic Leukemia,Eds.R.P.Gale,D.Hoelzer,New York,N.Y.,Alan R.Liss,Inc.,108：81－90、1990，其完整教示係以引用方式納入本文中)。Bcr－Abl致癌蛋白質p210Bcr－Abl係與CML以及ALL兩者皆相關聯，而較小的致癌蛋白質p185 BCR－ABL係與ALL患者相關聯，雖然一些CML患者亦表現p185(Campbell等人,1991)。
FLT3相關性癌症
FLT3相關性癌症係其中不適當的FLT3活性被偵測到的癌症。FLT3相關性癌症包括血液學的惡性腫瘤，例如白血病與淋巴瘤。在一些具體態樣中，FLT3相關性癌症包括急性髓性白血病(AML)、B－前趨細胞急性淋巴母細胞性白血病、骨髓發育不良性白血病、T－細胞急性淋巴母細胞性白血病、混合品系白血病(MLL)、或慢性骨髓性白血病(CML)。
EGFR相關性癌症
EGFR相關性癌症係其中不適當的EGFR活性(例如，EGFR之過度表現或造成構成性酪胺酸激酶活性之EGFR突變)已被指出係有貢獻的因子之癌症。不適當的EGFR活性在一些人類癌症中已被指出與不利的預後有關，例如神經母細胞瘤、腸癌(例如直腸癌、結腸癌、家族性腺瘤息肉癌、與遺傳性非息肉結腸直腸癌)、食道癌、唇癌、喉頭癌、咽下癌、舌癌、唾腺癌、胃癌、腺癌、甲狀腺髓質癌、乳突狀甲狀腺癌、腎癌、腎臟實質(parenchyma)癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、胰臟癌、前列腺癌、睪丸癌、乳癌、泌尿系統癌、黑色素瘤、腦腫瘤(例如神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤、腦膜瘤、神經管胚細胞瘤與周圍神經外胚層腫瘤)、Hodgkin氏淋巴瘤、非Hodgkin氏淋巴瘤、Burkitt氏淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性骨髓白血病(AML)、慢性骨髓白血病(CML)、成人T－細胞白血病淋巴瘤、肝細胞癌、膽囊癌、支氣管癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多發性骨髓瘤、基底細胞癌(basalioma)、畸胎瘤、視網膜母細胞瘤、脈絡膜黑瘤、精細胞瘤、平滑肌肉瘤、顱咽管瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肉瘤、纖維肉瘤、Ewing氏肉瘤、與漿細胞瘤。
特別地，EGFR似乎在人類腦腫瘤之發展中具有重要的角色。編碼EGFR之基因的過度表現、擴增、刪除、與結構性重排之高發生率，已在腦腫瘤切片中發現。事實上，在神經膠母細胞瘤多型性腫瘤中EGFR基因之擴增係已知的最一致的基因性改變之一，其中EGFR在大約40%的惡性神經膠瘤中被過度表現且EGFRvIII突變在大約所有神經膠母細胞瘤之50%中找到。
除了神經膠瘤之外，異常的EGFR表現亦已被在一些鱗狀表皮樣癌與乳癌中被報導。有趣地，證據亦暗示許多具有過度表現EGFR之腫瘤的患者與彼等具有不過度表現EGFR的腫瘤者相比，具有較差的預後。
非小細胞肺癌(NSCLC)包括鱗狀細胞癌、腺癌、支氣管肺泡癌(BAC)、與大細胞未分化癌。一次組具有NSCLC的患者已被顯示會具有在EGFR酪胺酸激酶功能域中之突變，其被認為對疾病之維持係必需的。以gefitinib(一種靶定EGFR之酪胺酸激酶抑制子)治療此具有NSCLC之次組的患者，已顯現快速且巨大的臨床反應。
因此，可潛在地抑制或減少EGFR之異常表現的治療策略在作為可能的抗癌症劑方面係很受關注的。
組合治療法
本發明亦提供預防、治療、控制、或減輕增生性失調症(例如癌症)或其一種或多種症狀的方法，該方法包括投藥至需要預防、治療、控制、或減輕增生性失調症或其一種或多種症狀的患者一種或多種本發明的化合物以及一種或多種其他治療法(例如一種或多種預防性或治療性劑，其目前正被使用、已被使用、以知為有用或正被開發以用於預防、治療、控制、或減輕增生性失調症(例如癌症)或其一種或多種與該增生性失調症相關的症狀)。
本發明的組合治療法之預防性或治療性劑可相繼地或同時地被投藥。於一項特特殊具體態樣中，本發明之組合治療法包含一種或多種化合物以及至少一種與該化合物具有相同作用機制之其他治療法(例如，另一種預防性或治療性劑)。於另一項特殊具體態樣中，本發明之組合治療法包含一種或多種本發明之化合物以及至少一種與該化合物具有不同作用機制之其他治療法(例如，另一種預防性或治療性劑)。於某些具體態樣中，本發明之組合治療法藉由與對一種或多種本發明的化合物具有加成或協同功效之化合物一起作用，而改善本發明的化合物之預防性或治療性功效。於某些具體態樣中，本發明之組合治療法減低與該治療法(例如預防性或治療性劑)相關之副作用。於某些具體態樣中，本發明之組合治療法減少一種或多種該治療法的有效劑量。
組合治療法之預防性或治療性劑，可於同一醫藥組成物中被投藥至受藥者(較佳地為人類受藥者)。於另供選擇之具體態樣中，組合治療法之預防性或治療性劑，可於分開的醫藥組成物中同時被投藥至受藥者。預防性或治療性劑可藉由相同的或不同的投藥途徑被投藥至受藥者。
於一項特殊具體態樣中，包含一種或多種本發明的化合物之醫藥組成物係被投藥至受藥者(較佳地為人類)，以預防、治療、控制、或改善增生性失調症(例如癌症)，或其一種或多種症狀。根據本發明，本發明之醫藥組成物亦可包含一種或多種其他劑(例如，目前正被用於、已被用於、或已知可用於預防、治療、或改善增生性失調症或其症狀之預防性或治療性劑)。
本發明提供用於預防、治療、控制、或改善在一個對用於此類增生性失調症之現存劑治療法具有抗性(完全的或部份的)之受藥者中的增生性失調症(例如癌症)或其一種或多種症狀之方法，該方法包含投藥至該受藥者一種或多種本發明的化合物之有效量的劑以及之一種或多種治療法(例如一種或多種有用於預防、治療、控制、或改善增生性失調症或其症狀之預防性或治療性劑)之有效量的劑。本發明亦提供用於預防、治療、控制、或改善增生性失調症或其症狀之方法，其係藉由將一種或多種本發明的化合物與任何其他治療法組合投藥至已被證明對其他治療法具有抗性但不再對此等治療法具有抗性之患者。
本發明的化合物及/或其他治療法可藉由任何熟習該項技術者已知之途徑投藥至受藥者。投藥途徑之實例包括(但不限於)非經腸的，例如靜脈內的、真皮內的、皮下的、口的(例如吸入)、鼻內的、經皮的(局部)、經黏膜的、及直腸的投藥。
有用於與本發明的化合物組合之劑
無意受限於理論，咸相信本發明的化合物於治療其癌症已成為多重抗藥性的受藥者可係特別有效。雖然化學治療劑最初會造成腫瘤退化，大多數目前用於治療癌症的劑只靶定單一的腫瘤進展之途徑。因此，在許多病例中，在以一種或多種化學治療劑治療之後，腫瘤會發展出多重抗藥性並不再對治療有陽性的反應。抑制Hsp 90活性的一個優點是許多其客體蛋白質(其大多係涉及訊號傳導的蛋白激酶或轉錄因子)已被顯示係涉及腫瘤進展。因此，抑制Hsp90提供一種同時令用於腫瘤進展的許多途徑短路的方法。因此，咸相信以本發明的Hsp 90抑制劑治療癌症(無論是單獨使用或與其他化學治療劑結合使用)與其他目前可利用的治療法相比，最可能導致腫瘤的退化或根除，且較不可能會導致更侵略性的多重抗藥性腫瘤之發展。
在一個具體態樣中，本發明的化合物可與係酪胺酸激酶抑制劑的劑(例如，gefitinib或erlotinib，其抑制EGFR酪胺酸激酶活性)一起被投藥。在另一個具體態樣中，本發明的化合物可被投藥至其癌症已變成對酪胺酸激酶抑制劑(例如，gefitinib或erlotinib)有抗性的患者。在此具體態樣中，本發明的化合物可單獨被投藥或與酪胺酸激酶抑制劑結合投藥。
在另一個具體態樣中，本發明的化合物係有用於治療具有血液學癌症的患者，而其癌症已變得對Imatinib(一種藉由抑制Bcr－Abl的酪胺酸激酶活性而作用之化學治療劑)有抗性。在具有處於慢性期以及在急性轉化期的CML之患者中，使用Imatinib治療典型地會誘發緩解。然而，在許多病例中(尤其是在彼等在緩解前處於急性轉化期的患者中)，緩解並非持久的，因為Bcr－Abl融合蛋白質發展出在酪胺酸激酶功能域的突變，其造成使其對Imatinib有抗性的突變(參見Nimmanapalli,等人 ,Cancer Research (2001),61 ：1799－1804；與Gorre,等人 ,Blood (2002),100 ：3041－3044，此等引證文獻之完整教示係以引用方式納入本文中)。本發明的化合物藉由抑制Hsp90的活性而作用，其瓦解Bcr－Abl/Hsp90錯合物。當Bcr－Abl不與Hsp90錯合時，其被快速地降解。因此，本發的化合物係有效於治療Imatinib抗性白血病，因為彼等會透過不同於Imatinib的機制作用。本發明的化合物可單獨地或與Imatinib一起地，投藥至具有不對Imatinib有抗性之Bcr－Abl相關性癌症的患者或至其癌症已變成對Imatinib有抗性之患者。
可與本發明化合物共投藥之抗症癌劑包括汰癌勝T M (TaxolT M )，其亦稱作「紫杉醇」(一種藉由增進並穩定微管形成而作用之已廣為人知的抗癌症藥物)，以及汰癌勝T M 之類似物例如剋癌易T M (TaxotereT M )。具有基本紫杉烷(taxane)骨架作為共通結構性質之化合物，亦已被顯示具有將細胞停止在G2－M期的能力，其係由於其穩定化或抑制微管。
其他可用於與本發明化合物組合之抗癌劑包括阿德力黴素、更生黴素、博萊黴素、長春花鹼、順氯氨鉑、阿西維辛(acivicin)；阿克拉黴素A；鹽酸阿考達唑(acodazole hydrochloride)；阿克羅寧(acronine)；阿多來新(adozelesin)；阿地介白素(aldesleukin)；六甲蜜胺；安波黴素(ambomycin)；醋酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)；氨魯米特；安吖啶；阿那曲唑；氨茴黴素；天冬醯胺酶；曲林菌素(asperlin)；阿扎胞苷；阿札替哌(azetepa)；阿佐黴素(azotomycin)；巴梯馬斯塔特；苯佐替派；比卡魯米；鹽酸比生群；二甲磺酸雙奈法德(bisnafide dimesylate)；比折來新(bizelesin)；硫酸博萊黴素；布喹那鈉；溴匹立明(bropirimine)；白消安；放線菌素C；卡魯睪酮；卡醋胺(caracemide)；卡貝替姆(carbetimer)；卡鉑；卡莫司汀；鹽酸洋紅黴素I；卡折來新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；苯丁酸氮芥；西羅黴素(cirolemycin)；克拉君寶；甲磺酸庫理斯聶陀(crisnatol mesylate)；環磷醯胺；阿糖胞苷；甲嗪咪唑胺；鹽酸柔紅黴素；地西他濱(decitabine)；右奧馬鉑(dexormaplatin)；地紮鳥嘌呤(dezaguanine)；甲磺酸地紮鳥嘌呤(dezaguanine mesylate)；地吖醌；阿黴素；鹽酸阿黴素；屈洛昔芬；檸檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他維酮；達佐黴素(duazomycin)；依達曲沙；鹽酸依氟鳥胺酸；依沙蘆星(elsamitrucin)；恩洛鉑(enloplatin)；恩普氨酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；鹽酸表柔比星；厄布洛唑(Erbulozole)；鹽酸依索比星(esorubicin hydrochloride)；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸鈉；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；依托派(etoprine)；鹽酸法倔唑；法扎拉濱(fazarabine)；芬維A胺；氟尿苷；磷酸氟達拉濱；氟尿嘧啶；氟西他濱(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星鈉(fostriecin sodium)；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；羥基脲；鹽酸伊達比星；異環磷醯胺；伊莫福新(ilmofosine)；介白素II(包括重組介白素II、或rIL2)、干擾素阿伐－2a；干擾素阿伐－2b；干擾素阿伐－n1；干擾素阿伐－n3；干擾素貝他－I a；干擾素加馬－I b；異丙鉑(iproplatin)；鹽酸伊立替康；醋酸蘭瑞肽(lanreotide acetate)；來托唑；醋酸亮丙里德；鹽酸利阿唑(liarozole hydrochloride)；洛美曲索鈉(lometrexol sodium)；洛莫司汀(lomusitne)；鹽酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride)；馬索羅酚(masoprocol)；美登素；鹽酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美侖孕酮；美法侖；美諾立爾(menogaril)；巰基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤鈉；美托派(metoprine)；美妥替哌；米丁度胺(mitindomide)；米托卡新(mitocarcin)；米托克羅明(mitocromin)；米托潔林(mitogillin)；米托馬星(mitomalcin)；絲裂黴素；米托司培(mitosper)；米托坦；鹽酸米托蒽醌；麥考酚酸；諾考達唑(nocodazole)；諾拉黴素；奧馬鉑(ormaplatin)；奧昔舒崙(oxisuran)；陪門冬酶(pegaspargase)；培利黴素(peliomycin)；奈莫司汀(pentamustine)；硫酸諾拉黴素；過磷醯胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；鹽酸吡羅蒽醌(piroxantrone hydrochloride)；光輝黴素；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆鈉；泊非黴素；潑尼氮芥；鹽酸丙卡巴肼；嘌羅黴素；鹽酸嘌羅黴素；吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；羅谷亞胺(rogletimide)；沙芬戈(safingol)；鹽酸沙芬戈(safingol hydrochloride)；司莫司汀(semustine)；辛曲秦(simtrazene)；斯帕福斯酸鈉(sparfosate sodium)；司帕黴素；鹽酸鍺螺銨；螺莫司汀(spiromustine)；螺鉑(spiroplatin)；絳色黴素；鏈佐星；磺氯苯脲(sulofenur)；他利黴素(talisomycin)；鐵可加侖鈉(tecogalan sodium)；替加氟；鹽酸替洛蒽醌(teloxantrone Hydrochloride)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊苷；替羅昔隆(teroxirone)；睪內酯；硫咪嘌呤；硫鳥嘌呤；塞替哌(thiotepa)；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉扎明(tirapazamine)；檸檬酸托瑞米芬；乙酸曲托龍(trestolone acetate)；磷酸曲西立濱(triciribine phosphate)；三甲曲沙；葡萄糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；鹽酸妥布氯唑(tubulozole Hydrochloride)；尿嘧啶氮芥；烏瑞替哌；伐普肽(vapreotide)；維替泊芬(verteporfin)；硫酸長春花鹼；硫酸長春新鹼；長春地辛；硫酸長春地辛；硫酸長春匹定(vinepidine sulfate)；硫酸長春甘酯(vinglycinate sulfate)；硫酸長春羅新(vinleurosine sulfate)；酒石酸長春瑞賓；硫酸長春羅定(vinrosidine sulfate)；硫酸長春利定(vinzolidine sulfate)；伏氯唑(vorozole)；傑尼鉑(zeniplatin)；淨司他丁；鹽酸佐柔比星。
其他可用於與本發明的化合物結合使用的抗癌症藥物包括：20－表－1,25二羥基維生素D3；5－乙炔基尿嘧啶；阿比特龍(abiraterone)；阿克拉黴素A；醯基富烯；阿迪塞普諾(adecypenol)；阿多來新；阿地介白素；ALL－TK拮抗劑；六甲蜜胺；氨莫司汀(ambamustine)；阿米達克斯(amidox)；氨磷汀；胺基乙醯丙酸；氨柔比星(amrubicin)；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心蓮內酯；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安塔雷力克司(antarelix)；抗－背側化形態發生蛋白－1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗腫瘤同酮(antineoplaston)；反義寡核苷酸；甘胺酸阿非迪黴素酯；細胞凋亡基因調節劑；細胞凋亡調控劑；脫嘌呤核酸；阿拉伯糖－CD對－DL－PTBA；精胺酸脫胺酶；阿蘇勒克藍(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；阿克辛那司他丁1(alaxinastatin 1)；阿克辛那司他丁2；阿克辛那司他丁3；阿扎司瓊；偶氮毒素；偶氮酪胺酸；巴卡丁III(baccatin III)衍生物；巴拉諾(balanol)；巴梯馬斯塔特；BCR/ABL拮抗劑；苯並克羅林(beznochlorins)；苯甲醯基星形孢菌素(staurosporine)；貝他內醯胺衍生物；貝他－愛樂辛(beta－alethine)；貝他克連辛B(beta－clamycin B)；樺酸；bFGF抑制劑；比卡魯米；比生群；雙吖丙啶基精胺；雙奈法德；比司垂亭A(bistratene A)；比折來新；布雷夫雷(breflate)；溴匹立明；布度鈦(budotitane)；s－丁基高半胱胺酸亞碸亞胺；鈣泊三醇；卡佛司丁C(calphostin C)；喜樹鹼衍生物；金絲雀痘IL－2(canarypox IL－2)；卡培他濱(capecitabine)；二甲醯胺－胺基－三唑；羧基醯胺基三唑；CaRest M3；CARN 700；軟骨衍生性抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；栗籽豆鹼；殺菌肽B；西曲瑞克(cetrorelix)；克羅林(chlorlns)；氯喹啉磺醯胺；西卡前列素(cicaprost)；順－紫質；克拉君寶；氯米芬類似物；克黴唑；寇立司黴素A(collismycin A)；寇立司黴素B；坎雷司他丁A4(combretastatin A4)；坎雷司他丁類似物；寇內吉寧(conagenin)；坎比西丁816(crambescidin 816)；庫理斯聶陀(crisnatol)；隱藻素8(cryptophycin 8)；隱藻素A衍生物；庫拉素A(curacin A)；環戊蒽醌；環鉑(cycloplatam)；賽普黴素(cypemycin)；阿糖胞苷奧克磷酸鹽(ocfosfate)；細胞溶解因子；細胞司他丁(cytostatin)；達昔單抗(dacliximab)；地西他濱；脫氫被囊肽B；地洛瑞林；地塞米松；右異環磷醯胺；右雷佐生；右維拉帕米；地吖醌；被囊肽B；戴度克斯(didox)；二乙基降精素(diethylnorspermine)；二氫－5－氮胞嘧啶核苷；9－二黴素(9－dioxamycin)；二苯基螺莫司汀(diphenylspiromustine)；二十二烷醇；多拉司瓊；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚(dronabinol)；道卡黴素(duocarmycin)SA；依布硒(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依決洛單抗(edrecolomab)；依氟鳥胺酸；欖香烯；依米呋；表柔比星；依普斯特；雌莫司汀類似物；雌激素激動劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦(exemestane)；法倔唑；法扎拉濱；芬維A胺；非格司亭(filgrastim)；非那雄胺；福拉佛匹利多(flavopiridol)；福雷扎拉司丁(flezelastine)；福拉司特龍(fluasterone)；氟達拉濱；鹽酸氟柔紅黴素；福酚美克(forfenimex)；福麥斯坦；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀；德卟啉釓(gadolinium texaphyrin)；硝酸鎵；加洛他濱(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明膠酶抑制劑；吉西他濱；谷胱甘肽抑制劑；赫普沙分(hepsulfam)；賀雷辜林(heregulin)；六亞甲基雙乙醯胺；金絲桃素；依班膦酸(ibandronic acid)；伊達比星；吲哚昔酚(idoxifene)；伊決孟酮(idramantone)；伊莫福新；伊洛馬司他(ilomastat)；咪唑并吖啶酮；咪喹莫；免疫刺激性肽；類胰島素生長因子－1受體抑制劑；干擾素激動劑；干擾素；介白素；碘苄胍；碘阿黴素；甘藷醇(ipomeanol)，4－；伊羅普拉(iroplact)；伊索拉定；異本加唑(isobengazole)；異類黑力寇丁B(isohomohalicondrin B)；伊他司瓊(itasetron)；加司普拉基諾里(jasplakinolide)；卡哈拉里F(kahalalide F)；三乙酸片螺素－N(lamellarin－N triacetate)；蘭瑞肽(lanreotide)；連那黴素(leinamycin)；來格司亭(lenograstim)；硫酸香菇多醣(lentinan sulfate)；來托司他丁(leptolstatin)；來托唑；白血病抑制因子；白血球阿伐干擾素；亮丙里德＋雌激素＋孕酮；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑；利阿唑(liarozole)；線性聚胺類似物；親脂性雙糖肽；親脂性鉑化合物；利所克里醯胺7(lissoclinamide 7)；洛鉑(lobaplatin)；蚯蚓氨酸(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼達明；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛伐他汀；洛索立賓(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；德卟啉鎦(lutetium texaphyrin)；來索菲林(lysofylline)；溶解肽；美坦新(maitansine)；甘露司他丁A(mannostatin A)；馬利馬司他(marimastat)；馬索羅酚；馬司平(maspin)；基質裂解素(matrilysin)抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾；麥爾巴隆(merbarone)；米特瑞林(meterelin)；甲硫胺酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制劑；米非司酮；米替福新；米立司亭(mirimostim)；錯配雙股RNA；米托胍腙；二溴衛茅醇；絲裂黴素類似物；米托奈法德(mitonafide)；米托毒素(mitotoxin)成纖維細胞生長因子－皂草素；米托蒽醌；莫法羅汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；單株抗體，人類絨毛膜促性腺激素；單磷醯脂A＋分支桿菌細胞壁sk；莫哌達醇；多重抗藥性基因抑制劑；基於多重腫瘤抑制劑1之治療法；氮芥抗癌症劑；印度洋海綿B(mycaperoxide B)；分支桿菌細胞壁粹取物；米力雅頗龍(myriaporone)；N－乙醯基地那林(N－acetyldinaline)；N－經取代的苯甲醯胺；那法瑞林；那葛力司地(nagrestip)；那洛酮＋潘他唑新(pentazocine)；那帕平(napavin)；那特平(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈達鉑(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；天然肽內切酶；尼魯米特；尼沙黴素(nisam ycin)；氧化氮調節劑；氧化氮抗氧化劑；奈土林(nitrullyn)；O6－苄基鳥嘌呤；奧曲肽；歐基甚農(okicenone)；寡核苷酸；歐那李司酮(onapristone)；昂丹司瓊；昂丹司瓊；歐拉辛(oracin)；口服細胞因子誘發劑；奧馬鉑；奧沙孕烯酮；奧沙利鉑；奧艘諾黴素(oxaunomycin)；帕勞胺(palauamine)；棕櫚醯基利索新(palmitoylrhizoxin)；帕米酸；人參三醇(panaxytriol)；帕諾米芬(panomifene)；副細菌素(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；陪門冬酶；培爾德辛(peldesine)；木聚硫鈉；噴司他丁；噴卓唑(pentrozole)；十七氟溴辛烷；過磷醯胺；紫蘇醇；菲那吉諾黴素(phenazinomycin)；苯基乙酸；磷酸酶抑制劑；皮西巴尼(picibanil)；鹽酸毛果芸香；吡柔比星；吡曲克辛；普雷司亭A(placetin A)；普雷司亭B；纖溶酶原活化子抑制劑；鉑錯合物；鉑化合物；鉑－三胺錯合物；卟吩姆鈉；泊非黴素；潑尼松；丙基雙－吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；基於蛋白質A之免疫調節劑；蛋白質激酶C抑制劑；蛋白質激酶C抑制劑，微藻性；蛋白質酪胺酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紅紫素；吡唑并吖啶；吡哆化血紅蛋白聚氧乙烯共軛物；raf拮抗劑；雷替曲塞(raltitrexed)；雷莫司瓊(ramosetron)；ras法呢基蛋白質轉移酶抑制劑；ras抑制劑；ras－GAP抑制劑；去甲基化雷鐵力亭(retelliptine demethylated)；羥乙磷酸錸Re 186；利索新(rhizoxin)；核酶；RII視黃醯胺；羅谷亞胺；羅西圖基(rohitukine)；羅莫肽；羅喹美克；盧比基農B1(rubiginone B1)；盧巴克西爾(ruboxyl)；沙芬戈；聖托平(saintopin)；SarCNU；沙寇非陀A(sarcophytol A)；沙莫司亭(sargramostim)；Sdi 1模擬物；司莫司汀；衰老衍生性抑制劑1；意義寡核苷酸；訊號傳導抑制劑；訊號傳導調節劑；單鏈抗原結合性蛋白質；西佐喃；索布佐生；硼癸酸鈉；苯基乙酸鈉；索維龍(solverol)；長生素介質結合蛋白質；索納明(sonermin)；斯帕福斯酸(sparfosic acid)；司皮卡黴素D(spicamycin D)；螺莫司汀；脾潘亭(splenopentin)；海綿司他丁1(spongistatin 1)；角鯊胺(squalamine)；幹細胞抑制劑；幹細胞分裂抑制劑；司提皮醯胺(stipiamide)；溶基質素抑制劑；硫諾辛(sulfinosine)；超活性血管活性腸肽拮抗劑；蘇拉迪司塔(suradista)；蘇拉明；苦馬豆素(swainsonine)；合成型糖胺聚糖；他莫司汀(tallimustine)；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀(tauromustine)；他札羅汀；鐵可加侖鈉；替加氟；鐵陸拉皮力(tellurapyrylium)；端粒酶抑制劑；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯十烷氧化物；四氮胺(tetrazomine)；沙力步拉司丁(thaliblastine)；噻寇拉林(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模擬物；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生成素受體激動劑；胸腺曲南(thymotrinan)；促甲狀腺素；乙基初卟啉錫(tin ethyl etiopurpurin)；替拉扎明；二氯環戊二烯鈦；托森亭(topsentin)；托瑞米芬；全能性幹細胞因子；轉譯抑制劑；維A酸(tretinoin)；三乙醯基尿苷；曲西立濱(triciribine)；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司瓊；妥羅雄脲(turosteride)；酪胺酸激酶抑制劑；酪胺酸磷酸化抑制劑；UBC抑制劑；烏苯美司；泌尿生殖竇衍生性生長抑制性因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；伐里歐林B(variolin B)；載體系統，紅血球基因治療法；維拉雷瑣(velaresol)；藜蘆胺(veramine)；維丁(verdins)；維替泊芬；長春瑞賓；文沙亭(vinxaltine)；維塔克辛(vitaxin)；伏氯唑；扎諾特隆(zanoterone)；傑尼鉑；亞芐維(zilascorb)；以及淨司他丁司替美(Zinostatin stimalamer)。較佳的抗癌症藥物係5－氟尿嘧啶與甲醯四氫葉酸。
其他可與本發明的化合物結合使用化學治療性劑包括但不限於烷基化劑、抗代謝物、天然產物、或激素。在本發明的方法與組成物中，有用於治療或預防T－細胞惡性腫瘤之烷基化劑的實例包括(但不限於)氮芥(例如，甲基雙氧乙基胺(mechloroethamine)、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、等等)、烷基磺酸酯(例如，白消安)、亞硝基脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀等等)、或三氮烯(達卡巴嗪(decarbazine)、等等)。有用於在本發明的方法與組成物中，治療或預防T－細胞惡性腫瘤之抗代謝物的實例包括但不限於葉酸類似物(例如，甲氨蝶呤)、或嘧啶類似物(例如，阿糖胞苷)、嘌呤類似物(例如，巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁)。有用於在本發明的方法與組成物中，治療或預防T－細胞惡性腫瘤之天然產物的實例包括但不限於長春花生物鹼(例如，長春花鹼、長春新鹼)、鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)(例如，依托泊苷)、抗生素(例如，柔紅黴素、阿黴素、博萊黴素)、酵素(例如，L－天冬醯胺酶)、或生物反應調節劑(例如，干擾素阿伐)。
可與本發明的化合物結合使用之烷基化劑的實例包括但不限於，氮芥(例如，甲基雙氧乙基胺、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、美法侖、等等)、伸乙亞胺與甲基蜜胺(例如，六甲蜜胺、塞替哌)、烷基磺酸酯(例如，白消安)、亞硝基脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、鏈佐星、等等)、或三氮烯(達卡巴嗪、等等)。有用於在本發明的方法與組成物中，治療或預防癌症之抗代謝物的實例包括但不限於葉酸類似物(例如，甲氨蝶呤)、或嘧啶類似物(例如，氟尿嘧啶、氟去氧尿苷、阿糖胞苷)、嘌呤類似物(例如，巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁)。有用於在本發明的方法與組成物中，治療或預防癌症之天然產物的實例包括但不限於長春花生物鹼(例如，長春花鹼、長春新鹼)、鬼臼毒素(例如，依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(例如，放射菌素D、柔紅黴素、阿黴素、博萊黴素、光輝黴素、絲裂黴素)、酵素(例如，L－天冬醯胺酶)、或生物反應調節劑(例如，干擾素阿伐)。有用於在本發明的方法與組成物中，治療或預防癌症之激素與拮抗劑的實例包括但不限於腎上腺皮質類固醇(例如，潑尼松)、孕酮(例如，己酸羥基孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羥孕酮)、雌激素(例如，二乙基己烯雌酚、乙炔雌二醇)、抗雌激素(例如，他莫昔芬)、雄激素(例如，丙酸睪酮、氟甲睪酮)、抗雄激素(例如，氟他醯胺)、促性腺激素釋放激素類似物(例如，亮丙里德)。其他可有用於在本發明的方法與組成物中，用於治療或預防癌症的劑包括鉑配位錯合物(例如，順氯氨鉑、卡鉑)、蒽二酮(例如，米托蒽醌)、經取代的脲(例如，羥基脲)、甲基肼衍生物(例如，丙卡巴肼)、腎上腺皮質抑制劑(例如，米托坦、氨魯米特)。
透過因為穩定化或抑制微管而將細胞停止於G2－M期而作用且可與本發明的化合物結合使用之抗癌症劑的實例包括但不限於以下市售藥物與發展中的藥物：厄布洛唑(亦稱作R－55104)、多拉司他丁10(Dolastatin 10)(亦稱作DLS－10與NSC－376128)、2－羥乙磺酸米佛布林(Mivobulin isethionate)(亦稱作CI－980)、長春新鹼、NSC－639829、迪司可德莫理德(Discodermolide)(亦稱作NV對－XX－A－296)、ABT－751(Abbott，亦稱作E－7010)、阿爾托來丁(Altorhyrtin)(例如阿爾托來丁A與阿爾托來丁C)、海綿司他丁(Spongistatin)(例如海綿司他丁1、海綿司他丁2、海綿司他丁3、海綿司他丁4、海綿司他丁5、海綿司他丁6、海綿司他丁7、海綿司他丁8、與海綿司他丁9)、鹽酸西馬多丁(Cemadotin hydrochloride)(亦稱作LU－103793與NSC－D－669356)、埃博黴素(Epothilone)(例如埃博黴素A、埃博黴素B、埃博黴素C(亦稱作去氧埃博黴素A或dEpoA)、埃博黴素D(亦稱作KOS－862、dEpoB、與去氧埃博黴素B)、埃博黴素E、埃博黴素F、埃博黴素BN－氧化物、埃博黴素AN－氧化物、16－氮雜－埃博黴素B、21－胺基埃博黴素B(亦稱作BMS－310705)、21－羥基埃博黴素D(亦稱作去氧埃博黴素F與dEpoF)、26－氟埃博黴素)、奧利司他丁PE(Auristatin PE)(亦稱作NSC－654663)、索布利多丁(Soblidotin)(亦稱作TZT－1027)、LS－4559－P(Pharmacia，亦稱作LS－4577)、LS－4578(Pharmacia，亦稱作LS－477－P)、LS－4477(Pharmacia)、LS－4559(Pharmacia)、RPR－112378(AVentis)、硫酸長春新鹼、DZ－3358(Daiichi)、FR－182877(Fujisawa，亦稱作WS－9885B)、GS－164(Takeda)、GS－198(Takeda)、KAR－2(Hungarian Academy of Sciences)、BSF－223651(BASF，亦稱作ILX－651與LU－223651)、SAH－49960(Lilly/Novartis)、SDZ－268970(Lilly/Novartis)、AM－97(Armad/Kyows Hakko)、AM－132(Armad)、AM－138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN－5005(Indena)、隱藻素52(亦稱作LY－355703)、AC－7739(Ajinomoto，亦稱作AVE－8063A與CS－39.HCl)、AC－7700(Ajinomoto，亦稱作AVE－8062、AVE－8062A、CS－39－L－Ser.HCl、與RPR－258062A)、維提來霧醯胺(Vitilevuamide)、土布來辛A(Tubulysin A)、卡那丹索(Canadensol)、矢四菊素(Centaureidin)(亦稱作NSC－106969)、T－138067(Tularik，亦稱作T－67、TL－138067與TI－138067)、COBRA－1(Parker Hughes Institute，亦稱作DDE－261與WHI－261)、H10(Kansas State University)、H16(Kansas State University)、殺癌素A1(Oncocidin A1)(亦稱作BTO－956與DIME)、DDE－313(Parker Hughes Institute)、菲加諾里B(Fijianolide B)、勞里馬里(Laulimalide)、SPA－2(Parker Hughes Institute)、SPA－1(Parker Hughes Institute，亦稱作SPIKET－P)、3－IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，亦稱作MF－569)、那可辛(Narcosine)(亦稱作NSC－5366)、那司卡派(Nascapine)、D－24851(Asta Medica)、A－105972(Abbott)、半阿司特林(Hemiasterlin)、3－BAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，亦稱作MF－191)、TMPN(Arizona State University)、乙醯丙酮酸瓦那多辛(Vanadocene acetylacetonate)、T－138026(Tularik)、蒙沙特羅(Monsatrol)、依那諾辛(Inanocine)(亦稱作NSC－698666)、3－IAABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine)、A－204197(Abbott)、T－607(Tularik，亦稱作T－900607)、RPR－115781(Aventis)、艾路瑟羅賓(Eleutherobin)(例如去甲基艾路瑟羅賓、去乙醯艾路瑟羅賓、異艾路瑟羅賓A、與Z－艾路瑟羅賓)、卡利貝歐苷(Caribaeoside)、卡利貝歐林(Caribaeolin)、哈利康得林B(Halichondrin B)、D－64131(Asta Medica)、D－68144(Asta Medica)、重氮醯胺A(Diazonamide A)、A－293620(Abbott)、NPI－2350(Nereus)、塔卡羅諾里A(Taccalonolide A)、TUB－245(Aventis)、A－259754(Abbott)、戴歐索抑素(Diozostatin)、(－)－苯基阿夕斯丁((－)－Phenylahistin)(亦稱作NSCL－96F037)、D－68838(Asta Medica)、D－68836(Asta Medica)、肌基質蛋白B(Myoseverin B)、D－43411(Zentaris，亦稱作D－81862)、A－289099(Abbott)、A－318315(Abbott)、HTI－286(亦稱作SPA－110，三氟醋酸鹽)(Wyeth)、D－82317(Zentaris)、D－82318(Zentaris)、SC－12983(NCI)、利司伐抑素磷酸鈉(Resverastatin phosphate sodium)、BPR－0Y－007(National Health Research Institutes)、與SSR－250411(Sanofi)。
組成物與投藥治療法的方法
本發明提供用於治療、預防、及改善增生性失調症(例如癌症)之組成物。於一項特殊具體態樣中，該組成物包含一種或多種本發明之化合物、或其醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物、水合物或前藥。於另一個具體態樣中，本發明之組成物包含一種或多種不為本發明的化合物、或其醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物、水合物或前藥之預防性或治療性劑。於另一個具體態樣中，本發明之組成物包含一種或多種本發明之化合物、或其醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物、水合物或前藥，以及一種或多種其他預防性或治療性劑。於另一個具體態樣中，該組成物包含一種本發明的化合物、或其醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物、水合物或前藥，以及一種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、或賦形劑。
於一項較佳的具體態樣中，本發明之組成物為一種醫藥組成物或一種單一劑形。本發明之醫藥組成物或劑形包含一種或多種活性成份，其係以相對量存在且被以使給定之醫藥組成物或劑形可被用於治療或預防增生性失調症(例如癌症)的方式調配。較佳之醫藥組成物與劑形包含式(I)－(XV)(包含表1－5)之化合物、或其醫藥上可接受之前藥、鹽類、溶劑合物、晶籠化合物、水合物或前藥，視需要地與一種或多種額外的活性劑組合。
本發明之醫藥組成物係經調配以與其所欲投藥途徑相容。投藥途徑之實例包括(但不限於)非經腸的，例如靜脈內的、真皮內的、皮下的、口的(例如吸入)、鼻內的、經皮的(局部)、經黏膜的、及直腸的投藥。於一項特殊具體態樣中，組合物係根據例行程序調配成適於靜脈內地、皮下地、肌肉內地、口地、鼻內地、或局部地投藥至人類之醫藥組成物。於一項較佳的具體態樣中，醫藥組成物係根據例行程序調配以用於皮下投藥至人類。
本發明之單一單位劑形係適用於口地、黏膜地(例如鼻地、舌下地、陰道地、頰地、或直腸地)、非經腸地(例如皮下地、靜脈內地、快速注射(bolusinjection)、肌肉內地、或動脈內地)、或經皮地投藥至患者。劑形之實例包括(但不限定)：錠劑；片劑(Caplet)；膠囊，例如軟式彈性明膠膠囊；扁形膠囊；糖錠劑；菱形片劑(lozenge)；分散劑；栓劑；軟膏；粥劑(泥敷劑)；糊劑；粉末；敷料；乳霜；硬膏；溶液；貼片；氣霧劑(例如鼻噴劑或吸入劑)；凝膠；適合用於口地或黏膜地投藥至患者之液體劑形，包括懸浮劑(例如水性或非水性液體懸浮劑、水包油乳劑或油包水液體乳劑)、溶液、與酏劑；適用於非經腸地投藥至患者之液體劑形；及可被重建以提供適合用於非經腸地投藥至患者之液體劑形的滅菌固體(例如結晶的或非晶形的固體)。
本發明劑形之成分、形狀及類型，典型地會根據其等之用途而變化。例如，適用於黏膜地投藥之劑形可含有與用於治療相同症狀之口服劑形相比較少量的活性成份。本發明此的方面對熟習該項技術者會係顯而易知的。參見(例如)Remington's Pharmaceutical Sciences(1990)18th ed.,Mack Publishing,Easton PA。
典型的醫藥組成物及劑形包含一種或多種賦形劑。適合之賦形劑係熟習該項技術者所熟知者，且本文提供適合的賦形劑之非限制性實例。一種特定賦形劑是否適合併入一種醫藥組成物或劑形中，係根據本發明所屬之技術領域中已熟知之各種因素，其包括(但不限於)該劑形將被投藥至患者所採用的方法。例如，口服劑形(例如錠劑)可能包含不適合用於非經腸的劑形之賦形劑。
特殊賦形劑之適用性亦可能根據劑形中之特殊活性成份而定。例如，某些活性成份之分解可被某些賦形劑加速(例如乳糖)，或當暴露至水時會加速。包含一級或二級胺之活性成份(例如，N－去甲基文拉法新及N,N－二去甲基文拉法新)係尤其易於受到此加速分解之影響。因此，本發明涵蓋其含有少量(若有)乳糖之醫藥組成物及劑形。用於本文，術語「不含乳糖」意指乳糖存在(若有)之量係不足以實質上增加一種活性成份的降解速率。本發明的不含乳糖之組成物可包含於本發明所屬之技術領域中已熟知，及被列示於美國藥典(U.S.Pharmocopia，USP)SP(XXI)/NF(XVI)中之賦形劑。一般，不含乳糖之組成物包含醫藥上可相容的且醫藥上可接受量的活性成份、黏著劑/充填劑、及潤滑劑。較佳的不含乳糖之劑形包含活性成份、微晶纖維素、預膠化之澱粉、及硬脂酸鎂。
本發明進一步涵蓋包含活性成份之無水醫藥組成物及劑形，因為水可促進某些化合物的降解。例如，添加水(例如5%)於製藥技術中係廣泛地被接受作為用以測定例如儲存半衰期或調配物隨時間之安定性等特徵之模擬長期儲放的方式。參見(例如)Jens T.Carstensen(1995)Drug Stability：Principles & Practice,2d.Ed.,Marcel Dekker,NY,NY,379－80。實際上，水與熱會加速某些化合物之降解。因此，水對調配物之影響可能係極重要的，因為水分及/或溼度一般在製造、操作、包裝、儲存、運送、及使用調配物期間會遭遇。
本發明之無水醫藥組成物及劑形，可使用無水或含低水分之成份以及低水分或低溼氣條件下而製備。若在製造、包裝及/或儲存期間預期會實質上與水分及/或溼氣接觸，則包含乳糖與至少一種含有一級或二級胺類之活性成份的醫藥組成物及劑形較佳係無水的。
無水醫藥組成物應以使其無水性質得以維持之方式製備及儲存。因此，無水組成物較佳係使用已知用於預防暴露至水之材料包裝以使其能被包含於適合的處方套組中。適合的包裝實例包括(但不限於)密封鋁箔、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶)、發泡包裝、及條狀包裝。
本發明進一步涵蓋包含一種或多種可減低活性成份會降解的速率之化合物的醫藥組成物及劑形。此等化合物(於本文稱作“穩定劑”)包括(但不限於)抗氧化劑，例如抗壞血酸、pH緩衝劑、或鹽類緩衝劑。
口服劑形
適合用於口服投藥之本發明的醫藥組成物可呈分開的劑形，例如(但不限於)錠劑(如可咀嚼錠劑)、片劑、膠囊及液體(如調味之糖漿)。此類劑形含有預決定量之活性成份，且可係藉由熟習該項技術者所熟知之製藥方法製備。一般參見，Remington's Pharmaceutical Sciences(1990)18th ed.,Mack Publishing,Easton PA。
本發明的代表性口服劑形係藉由將在混合物中的活性成份與至少一種根據常見藥學化合技術之賦形劑結合而製備。賦形劑可採用各種不同形式，其根據欲用於投藥之製備物的形式而定。例如，適合用於口服液體或噴霧劑形之賦形劑包括(但不限於)水、二醇、油類、醇、調味劑、防腐劑、與著色劑。適合用於固體口服劑形(例如粉末、錠劑、膠囊、與片劑)之賦形劑包括(但不限於)澱粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏著劑、與崩解劑。
因為錠劑與膠囊易於投藥，所以其等代表最有利之口服劑量單位形式，其中固體賦形劑係被使用。若所欲，錠劑可藉由標準水性或非水性技術塗覆。此等劑形可藉由任何製藥方法製備。一般的，醫藥組成物及劑形係藉由均勻地且緊密地將活性成份與液體載劑、經細分之固體載劑、或二者混合，然後(若需要)將產物塑造成所欲之外觀而製備。
例如，錠劑可藉由壓縮或壓模而製備。壓縮片劑可藉由於適合的機械中，壓縮呈不流動形式(例如粉末或顆粒)之活性成分(視需要地與賦形劑混合)而製備。壓模錠劑可藉由於適合的機械中，將以惰性液體稀釋劑溼潤的呈粉末化合物之混合物壓模而製造。
可被用於本文的口服劑形之賦形劑的實例包括(但不限於)黏著劑、填充劑、崩解劑與潤滑劑。適合用於醫藥組成物及劑形之黏著劑，包括(但不定於)玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、或其他澱粉、明膠、天然或合成膠例如阿拉伯膠、海藻酸鈉、海藻酸、其他海藻酸鹽、粉末狀特拉卡甘膠、瓜爾膠、纖維素與其衍生物(例如乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、預膠化之澱粉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、及其混合物。
適合之微晶纖維素形式包括(但不限於)商品名為AVICEL－PH－101、AVICEL－PH－103 AVICEL RC－581、AVICEL－PH－105(可購自FMC Corporation,American Viscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,PA)之物質，及其混合物。一種特殊的黏著劑為微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉之混合物，商品名為AVICEL RC－581。適宜之無水或低水分賦形劑或添加劑包括AVICEL－PH－103J及Starch 1500 LM。
適合用於本文所揭示的醫藥組成物及劑形之填充劑的實例包括(但不限於)滑石、碳酸鈣(例如顆粒或粉末)、微晶纖維素、粉末狀纖維素、右旋糖、白陶土、甘露糖醇、矽酸、山梨醇、澱粉、預膠化之澱粉、及其混合物。本發明的醫療組成物中之黏著劑或填充劑典型地係以醫藥組成物或劑形之從約50至約99重量百分比存在。
崩解劑係被用於本文的組成物之中，以提供當暴露至水性環境時會崩解之錠劑。含有過多崩解劑之錠劑可能在儲存期間崩解，而含有太少者則可能不會以所欲速率崩解或不會於所欲條件下崩解。因此，應使用不會過多或過少而不利地改變活性成份的釋出之足夠量的崩解劑，以形成本發明之固體口服劑形。所使用的崩解劑之量係基於調配物之類型而變化，且對本發明所屬之技術領域中具有通常知識者係顯而易知的。代表性的醫藥組成物包含從約0.5至約15重量%之崩解劑，較佳地係從約1至約5重量%之崩解劑。
可用於本文發明的醫藥組成物及劑形之崩解劑包括(但不限於)瓊脂－瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、croscarmellose鈉、crospovidone、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、澱粉羥乙酸鈉、馬鈴薯或木薯澱粉、其他澱粉、預膠化之澱粉、其他澱粉、黏土、其他藻膠、其他纖維素、膠類、及其混合物。
可被用於本文發明的醫藥組成物及劑形中之潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、甘油、山梨醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油與大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂、及其混合物。其他的潤滑劑包括(例如)賽洛伊得(syloid)矽石凝膠(AEROSIL 200，由W.R.Grace Co.of Baltimore,MD生產)、合成矽石之凝固氣霧劑(由Plano,TX之Degussa Co.販售)、CAB－O－SIL(一種高溫製成之二氧化矽產品，由Boston,MA之Cabot Co.販售)、及其混合物。若使用潤滑劑，其等係以少於其等所要併入之醫藥組成物或劑形的約1重量%的量使用。
受控制釋放劑形
本發明之活性成份可藉由受控制釋放方式或藉由熟習該項技術者已熟知之遞送裝置而投藥。實例包括(但不限於)該等被描述以下美國專利案者：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；與4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、與5,733,566，其各以引用方式納入本文中。可使用此等劑形以提供一種或多種活性成份之緩慢或受控制釋放，其使用(例如)羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、可通透膜、滲透系統、多層塗層、微顆粒、脂質粒、微球體、或其組合，以提供於變動比例下之所欲釋放特性。可無困難地選擇熟習該項技術者已知之適合的受控制釋放調配物，包括該等於本文所描述者，以與本發明之活性成份一起使用。本發明因此涵蓋適合用於口服投藥之單一單位劑形，例如(但不限定)適合用於受控制釋放之錠劑、膠囊、凝膠蓋及片劑。
所有受控制釋放醫藥產品皆具有改善藥物治療超越由其等之非受控制相對物所達到者的共通目標。理想地，經最適化設計之受控制釋放製劑於醫學治療之用途的特徵在於最少化用以在最少量的時間內治癒或控制病況的藥物物質。受控制釋放調配物之優點包括擴展藥物的活性、減少劑量頻率、及增加患者之順從度。
大多數受控制釋放調配物係經設計以在最初釋出會立即地產生所欲治療效果之一定量藥物(活性成份)，並逐漸且持續地釋出其餘量藥物以在延長的時間期間內保持此治療或預防功效的水平。為於體內保持此藥物之固定水平，藥物必須被以會替換被代謝及從體內排泄出之藥物量的速率從該劑形釋放。活性成份之受控制釋放可藉由各種不同條件刺激，其包括(但不限定於)pH、溫度、酵素、水或其他生理條件或化合物。
本發明之一種特別的延長釋放調配物包含治療上或預防上有效量之式(I)－(XV)(包含表1－5)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、或前藥，其存在於進一步包含微晶纖維素與(視需要地)羥丙基甲基纖維素，以乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素之混合物塗覆的球體中。此等延長釋放調配物可根據美國專利案6,274,171製備，其完整揭示係以引用方式納入本文中。
本發明之一種特殊的受控制釋放調配物包含約6%至約40%之式(I)－(XV)(包含表1－5)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物、水合物或前藥(以重量計)、約50%至約94%微晶纖維素(NF)(以重量計)、以及視需要地從約0.25%重量%至約1重量%之羥丙基甲基纖維素(USP)，其中球體係經乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素所組成之薄膜塗層組成物塗覆。
非經腸的劑形
非經腸的劑形可藉由各種途徑投藥至患者，包括(但不限於)皮下的、靜脈內的(包括快速注射)、肌肉內的、及動脈內的。由於非經腸的劑形之投藥典型地會繞過患者對抗污染物之天然防禦機制，故其等較佳係無菌的或能夠於投藥至患者前滅菌。非經腸的劑形之實例包括(但不限於)準備好以用於注射之溶液、準備好以溶解或懸浮於用於注射之醫藥上可接受中之乾燥產物、準備好以用於注射之懸浮液、及乳劑。
可用以提供本發明之非經腸的劑形之適合的載體係熟習該項技術者所熟知。實例包括(但不限於)：注射用水USP；水性載體例如(但不限於)氯化鈉注射液、林格氏(Ringer’s)注射液、右旋糖注射液、右旋糖與氯化鈉注射液、與乳酸化林格氏注射液；水可混溶之載體例如(但不限於)乙醇、聚乙二醇、與聚丙二醇；及非水性載體例如(但不限定於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆簆酸異丙酯、及苯甲酸苯甲酯。
亦可將會增加一種或多種本文中所揭示的活性成份之溶解度的化合物併入本發明之非經腸的劑形中。
經皮的、局部的、及黏膜的劑形
本發明之經皮的、局部的、及黏膜的劑形包括(但不限於)眼藥溶液、噴劑、氣霧劑、乳霜、洗劑、軟膏、凝膠、溶液、乳劑、懸浮劑、或熟習該項技術者已知之其他形式。參見(例如)Remington's Pharmaceutical Sciences(1980 & 1990)16th與18th eds.,Mack Publishing,Easton PA及Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms(1985)4th ed.,Lea & Febiger,Philadelphia。適於治療口腔內黏膜組織之劑形可被調配成漱口水或口部凝膠。此外，經皮的劑形包括「儲存類型」或「基質類型」貼片，其可敷於皮膚及佩帶一段特定時間，以使所欲量之活性成份可穿透皮膚。
可被用以提供本發明所涵蓋之經皮的、局部的、及黏膜的劑形的適合之賦形劑(例如載劑及稀釋劑)與其他物質，為熟習製藥技術者所熟知，且係根據所給定醫藥組成物或劑形欲施用之特殊組織而定。根據此事實，代表性之賦形劑包括(但不限定)水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁－1,3－二醇、肉豆簆酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油、及其混合物，以形成洗劑、酊劑、乳霜、乳劑、凝膠、或軟膏，其係無毒且係醫藥上可接受的。若所欲，可於醫藥組成物及劑形中加入濕化劑或濕潤劑。此類額外成份之實例係於該項技術所熟知。參見(例如)Remington's Pharmaceutical Sciences(1980 & 1990)16th與18th eds.，Mack Publishing,Easton PA。
視所欲治療之特殊組織而定，額外成成分可於以本發明之活性成分治療之前、與其結合、或之後使用。例如，穿透增效劑可被使用以協助將活性成分遞送至組織。適宜之穿透增效劑包括(但不限於)：丙酮；各種醇例如乙醇、油醇與四氫呋喃醇；烷基亞碸例如二甲基亞碸；二甲基乙醯胺；二甲基甲醯胺；聚乙二醇；吡咯啶酮例如聚乙烯基吡咯啶酮；Kollidon等級(Povidone、Polyvidone)；尿素；及各種水溶性或不溶性糖酯類，例如Tween 80(聚山梨糖醇酯80)與Span 60(去水山梨糖醇單硬脂酸酯)。
亦可調整醫藥組成物或劑形的pH值，或醫藥組成物或劑形欲施用之組織的pH值，以改善一種或多種活性成份之遞送。類似地，可調整溶劑載劑之極性、其離子強度、或張性以改善遞送。亦可將化合物(例如硬脂酸鹽)加至醫藥組成物或劑形中，以有利地改變一種或多種活性成份之親水性或親脂性，以改善遞送。關於此方面，硬脂酸鹽可作為用於調配之脂質載體、作為乳化劑或界面活性劑、及作為遞送增進劑或穿透增進劑。活性成份之不同的鹽、水合物或溶劑合物可被用以進一步調整所成化合物的性質。
投藥之劑量與頻率
本發明之化合物或組成物會有效於預防、治療、控制、或改善增生性失調症(例如癌症)或其一種或多種症狀之量，會隨疾病或病況之本性與嚴重度，以及活性成份投藥之途徑而變化。頻率與劑量亦會根據對各患者之特定因素，根據投藥之特殊治療法(例如，治療性或預防性劑)，失調症、疾病、或病況之嚴重性，投藥途徑、以及患者之年齡、體重、反應、與過去之醫藥史而改變。有效劑量可外推自衍生自試管內或動物模型試驗系統之劑量－反應曲線。適合的攝生法可由熟習該項技術者藉由考量此等因素，及藉由依照(例如)於文獻中所報導與於Physician’s Desk Reference (57th ed.,2003)中所建議之劑量而選擇。
小分子之例舉性劑量包括毫克或微克量小分子每公斤受藥者或樣本重(例如，約1微克每公斤至約500毫克每公斤、約100微克每公斤至約5毫克每公斤、或約1微克每公斤至約50微克每公斤)。
一般地，本發明之化合物用於本文所述病況之所建議每日劑量範圍係介於約0.01 mg至約1000 mg每天之範圍，以每一到四週給藥單一的一次，或以一天一次劑或較佳以一天中分多次劑給藥。特別地，每日劑量應係從約5 mg至約500 mg克每天的範圍，更特別地，在約10 mg至約200 mg每天間。於處理病患時，治療法應以較低劑量開始，可能大約1 mg至約25 mg，並若需要增加至約200 mg至約1000 mg每天，其係以單一劑或分開劑，根據視患者之整體反應而定。在某些個案中，可能需要在使用超出本文所揭示範圍之活性成份劑量，此對熟習該項技術者係顯而易知。此外，應注意臨床或主治醫師會了解如何及何時依各別患者之反應而中斷、調整或終止治療。
不同的治療上有效量可適用於不同的增生性失調症，如熟習該項技術者會輕易所知的。類似地，足以預防、控制、治療、或改善如此增生性失調症，但不足以引起(或足以減少)與本發明之化合物相關之有害效果之量，亦涵蓋於上述劑量與劑頻率計畫表中。此外，當一個患者被投藥多次劑量的本發明之化合物時，並不需要全部的劑量皆相同。例如，可增加投藥至患者之劑量，以改善化合物之預防性及治療性功效，或其可減少一種或多種特定患者所經歷之副作用。
於一項特殊具體態樣中，本發明組成物或本發明之化合物於預防、治療、控制或改善在患者中之增生性失調症(例如癌症)或其一種或多種症狀之劑量係150 μg/kg，較佳係250 μg/kg、500 μg/kg、1 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、25 mg/kg、50 mg/kg、75 mg/kg、100 mg/kg、125 mg/kg、150 mg/kg、或200 mg/kg患者體重或更多。於另一個具體態樣中，本發明組成物或本發明之化合物於預防、治療、處理或改善在患者中之增生性失調症或其一種或多種症狀之劑量係0.1 mg至20 mg、0.1 mg至15 mg、0.1 mg至12 mg、0.1 mg至10 mg、0.1 mg至8 mg、0.1 mg至7 mg、0.1 mg至5 mg、0.1 mg至2.5 mg、0.25 mg至20 mg、0.25 mg至15 mg、0.25 mg至12 mg、0.25 mg至10 mg、0.25 mg至8 mg、0.25 mg至7 mg、0.25 mg至5 mg、0.25 mg至2.5 mg、1 mg至20 mg、1 mg至15 mg、1 mg至12 mg、1 mg至10 mg、1 mg至8 mg、1 mg至7 mg、1 mg至5 mg或1 mg至2.5 mg之單位劑量。
除本發明之化合物以外，已經被或目前正被用於預防、治療、控制、或改善增生性失調症(例如癌症)或其一種或多種症狀之預防性或治療性藥劑的劑量可被用於本文之組合治療法中。較佳地，低於已經或目前正被用於預防、治療、控制或改善增生性失調症(例如癌症)或其一種或多種症狀者之劑量係用於本文的組合治療法中。目前用於預防、治療、控制、或改善增生性失調症(例如癌症)或其一種或多種症狀之藥劑的所建議劑量可獲得自本發明所屬之技術領域中之任何參考文獻，其包括(但不限於)HardmanHardmanet al .,eds.,1996,Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics 9t h Ed,Mc－Graw－Hill,New York；Physician’s Desk Reference(PDR)57t h Ed.,2003,Medical Economics Co.,Inc.,Montvale,NJ等人,eds.,1996,Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics 9t h Ed,Mc－Graw－Hill,New York；Physician’s Desk Reference(PDR)57t h Ed.,2003,Medical Economics Co.,Inc.,Montvale,NJ，其完整內容係以引用方式納入本文。
於某些具體態樣中，當本發明之化合物以與另一種治療法組合投藥時，該等治療劑(例如，治療性或預防性藥劑)係同時、分開少於5分鐘，分開少於30分鐘，分開1小時，分開約1小時，分開約1至約2小時，分開約2至約3小時，分開約3至約4小時，分開約4至約5小時，分開約5至約6小時，分開約6至約7小時，分開約7至約8小時，分開約8至約9小時，分開約9至約10小時，分開約10至約11小時，分開約11至約12小時，分開約12至約18小時，分開約18至約24小時，分開約24至約36小時，分開約36至約48小時，分開約48至約52小時，分開約52至約60小時，分開約60至約72小時，分開約72至約84小時，分開約84至約96小時或約96至約120小時投藥。於一項具體態樣中，二種或多種治療劑(例如，預防性或治療性劑)係於同一次患者看診內進行投藥。
於某些具體態樣中，一種或多種本發明的化合物與一種或多種其他治療劑(例如，預防性或治療性藥劑)係循環地投藥。循環投藥包含投藥第一種治療劑(例如，第一種治療性或預防性藥劑)一段時間，接著投藥第二種治療劑(例如，第二種預防性或治療性藥劑)一段時間，接著投藥第三種治療劑(例如，第三種預防性或治療性藥劑)一段時間，等等，並重複此順序投藥(亦即循環週期)，以減低對其中一種劑發展出抗性、以避免或減少其中一種劑之副作用、及/或以增進治療功效。
於某些具體態樣中，相同的本發明的化合物之投藥可被重複，且該等投藥可分隔至少1天，2天，3天，5天，10天，15天，30天，45天，2個月，75天，3個月或6個月。於其他具體態樣中，相同的預防性或治療性劑之投藥可被重複，且該等投藥可分隔至少1天，2天，3天，5天，10天，15天，30天，45天，2個月，75天，3個月或6個月。
於一個特殊具體態樣中，本發明提供一種預防、治療、控制、或改善增生性失調症(例如癌症)或其一種或多種症狀之方法，該方法包含對需要預防、治療、控制、或改善增生性失調症(例如癌症)或其一種或多種症狀之受藥者投藥劑量為至少150 μg/kg，較佳係至少250 μg/kg，至少500 μg/kg，至少1 mg/kg，至少5 mg/kg，至少10 mg/kg，至少25 mg/kg，至少50 mg/kg，至少75 mg/kg，至少100 mg/kg，至少125 mg/kg，至少150 mg/kg，或至少200 mg/kg或更多的一種或多種本發明化合物，每天一次，較佳係每2天一次，每3天一次，每4天一次，每5天一次，每6天一次，每7天一次，每8天一次，每10天一次，每兩週一次，每三週一次，或每個月一次。
實施例 實施例1：在孔雀綠分析中本發明的化合物抑制Hsp90
Hsp90蛋白質係獲自Stressgen(Cat#SPP－770)。分析緩衝溶液：100 mM Tris－HCl，ph 7.4，20 mM KCl，6 mM MgCl2 。孔雀綠(0.0812% w/v)(M9636)與聚乙烯醇USP(2.32% w/v)(P1097)係獲自Sigma。孔雀綠分析(方法細節參見Methods Mol Med,2003,85：149)係用於檢查Hsp90蛋白質之ATPase活性。簡而言之，於96槽孔盤中，將在分析緩衝溶液(100 mM Tris－HCl，ph 7.4，20 mM KCl，6 mM MgCl2 )中之Hsp90蛋白質單獨與ATP混合(陰性控制組)或在格爾德黴素(陽性控制組)或本發明的化合物之存在下與ATP混合。將孔雀綠試劑加入至反應。將混合物於37℃培養4小時，並將檸檬酸鈉緩衝溶液(34% w/v檸檬酸鈉)加入至反應。將盤以ELISA讀取機使用於620 nm之吸收讀取。
實施例2：藉由本發明的化合物抑制Hsp90活性造成Her2的降解 細胞與細胞培養
將來自美國菌種收集中心,VA,USA之人類high－Her2乳癌BT474(HTB－20)、SK－BR－3(HTB－30)與MCF－7乳癌(HTB－22)生長在有4 mM L－麩醯胺酸與抗生素(100IU/ml青黴素與100 ug/ml鏈黴素；GibcoBRL)之Dulbecco氏經修改Eagle培養基(Dulbecco's modified Eagle's medium)中。為獲得指數性細胞生長，將細胞定期地每三天以胰蛋白酶處理、計數、並以0.5x106 個細胞/ml之細胞密度接種。所有的實驗係在細胞繼代後1天進行。
在以本發明的化合物處理後細胞中Her2的降解 1.方法1
將BT－474細胞以0.wM、2 M、或5 M的17AAG(陽性控制組)或0.5 M、2 M、或5 M的本發明的化合物於DMEM培養基中處理過夜。在處理後，每個細胞質樣本係藉由在冰上培養細胞溶胞緩衝溶液(#9803,cell Signaling Technology)10分鐘而自1x106 個細胞製備。將用作為細胞溶質部分之所得的上清液以用於SDS－PAGE之樣本緩衝溶液溶解，與在SDS－PAGE凝膠上跑膠，藉由使用半乾燥轉移轉漬至硝基纖維素膜。對硝基纖維素之非專一性結合係使用含有0.5% Tween的於TBS中之脫脂牛奶於室溫封阻1小時，接著以抗－Her2/ErB2 mAb(兔IgG,#2242,Cell Signaling)與抗－微管蛋白(T9026,Sigma)作為家務控制蛋白質而偵測。與HRP－共軛的山羊抗－兔IgG(H＋L)和與HRP－共軛的馬抗－小鼠IgG(H＋L)被用作二級Ab(#7074, #7076,Cell Signaling)，而LumiGLO試劑，20x Peroxide(#7003,Cell Signaling)係用於成像。
當細胞被以本發明的化合物處理時，預期到Her2(Hsp90的客體蛋白質)被降解。0.5 M的17AAG(用作為陽性控制組之已知的Hsp90抑制子)造成Her2之部分降解。
2.方法2
將MV－4－11細胞(20,000個細胞/槽孔)培養於96槽孔盤中並維持於37℃數小時。將細胞以各種濃度的本發明的化合物或17AAG(陽性控制組)處理並培養於37℃共72小時。細胞存活係以Cell Counting Kit－8(Dojindo Laboratories,Cat.# CK04)測量。
螢光染色在以本發明的化合物處理之細胞的表面上的Her2
在以本發明的化合物處理後，將細胞以1xPBS/1%FBS洗滌兩次，並接著以抗－Her2－FITC(#340553,BD)於4℃染色30分鐘。接著將細胞在FACS緩衝溶液中洗滌三次，之後固定於0.5 ml 1%三聚甲醛中。在FACSCalibur系統上獲得數據。使用同型吻合的控制組以建立樣本之非專一性染色以及以設定螢光的標記。每個樣本總共紀錄10,000個事件。數據係使用Cell Quest software(BD Biosciences)分析。
凋亡分析
在以本發明的化合物處理之後，將細胞以1xPBS/1%FBS洗滌一次，並接著於4℃在結合緩衝溶液中以與FITC－共軛的膜聯蛋白V與碘化丙錠(PI)(所有皆獲自BD Biosciences)染色共30分鐘。流式細胞計數分析係使用FACSCalibur(BD Biosciences)進行，且每個樣本總共紀錄10,000個事件。將數據使用Cell Quest software(BD Biosciences)分析。相對螢光係在減去控制組螢光之後計算控制。
實施例3：在裸鼠腫瘤模型中的壞死
小鼠乳癌細胞系EMT6(ATCC #CRL－2755)係獲得自美國菌種收集中心(ATCC；美國，維吉尼亞，馬納沙斯)。將細胞系培養於製備自50% Dulbecco氏經修改Eagle培養基(高葡萄糖)、50% RPMI培養基1640、10%犢牛血清(FBS)、1% 100X L－麩醯胺酸、1% 100X青黴素－鏈黴素、1% 100X丙酮酸鈉、與1% 100X MEM非基礎胺基酸之生長培養基中。FBS係獲得自ATCC，而所有其他試劑係獲得自Invitrogen Corp.(美國，加尼福尼亞，喀斯巴德)。將大約4－5 x 106 個被冷凍保存於液態氮的細胞於37℃快速地解凍並轉移至含有50 ml生長培養基之175 cm2 組織培養燒瓶，且接著在37℃培養於5% CO2 的培養器中。每2－3天更換生長培養基直到燒瓶成為90%匯合，其典型地需要5－7天。為繼代並擴展細胞系，將90%匯合的燒瓶以10 mL的室溫磷酸鹽緩衝食鹽水(PBS)清洗，並藉由加入5 mL 1X胰蛋白酶－EDTA(Invitrogen)且培養於37℃直到細胞自燒瓶表面剝離而分離細胞。為使胰蛋白酶失活，加入5 mL的生長培養基並接著離心燒瓶的內含物以將細胞沈澱成小丸。將上清液吸出並將細胞沈澱小丸再懸浮於10 mL的生長培養基中，並使用血球計數器測定細胞數目。大約每燒瓶1－3 x 106 個細胞被接種至含有50 mL的生長培養基之175 cm2 燒瓶中，並在37℃培養於5% CO2 的培養器內。當燒瓶達到90%匯合時，重複以上繼代步驟直到獲得足夠用於植入小鼠的的細胞。
七到八週大，雌性Crl：CD－1－nu BR(裸鼠)小鼠係獲得自Charles River Laboratories(美國，麻薩諸塞，威明頓)。動物被以4－5隻/籠養在小籠中，光/暗循環為12小時/12小時，使其等在使用前至少適應1週，並以正常實驗室飼料餵養且讓動物可隨意取得食物。研究係在動物為8至10週大時進行植入。為植入EMT6腫瘤細胞至裸鼠，細胞如上述以胰蛋白酶處理，於PBS中清洗，並以10 x 106 個細胞/mL的濃度再懸浮於PBS中。使用27口徑的針與1 cc注射器，將0.1 mL的細胞懸浮液皮下地注射入每隻裸鼠的脅腹。
腫瘤被允許在活體內發展直到大部分達到腫瘤體積75－125 mm3 ，其在植入後典型地需要1週。具有橢圓形、非常小的或大的腫瘤之動物被丟棄，而只有帶有展現固定生長速率之腫瘤的動物被選擇以用於研究中。腫瘤體積(V)係藉由卡尺測量腫瘤的寬度(W)、長度(L)、與厚度(T)並使用以下式計算而得：V＝0.5326 x(L x W x T)。動物被隨機地分至各處理組以使每組在開始給藥時具有~100 mm3 腫瘤體積中位數。
為於DRD中調配本發明的化合物，測試物的儲存溶液係藉由將適合量的化合物利用在超音波水浴中超音波震盪而溶解於二甲基亞碸(DMSO)而製備。亦製備在5%右旋糖水溶液(Abbott Laboratories，美國，伊利諾，北芝加哥)之20% Cremophore RH40(聚氧基40氫化蓖麻油；BASF Corp.，德國，盧威斯哈芬，Aktiengesellschaft)溶液，其藉由首先將100% Cremophore RH40於50－60℃加熱直到液化並澄清，使用100% D5W 1：5稀釋，再加熱直到澄清，並接著混合均勻。此溶液在使用前被儲存於室溫至多達3個月。為製備用於給藥之DRD調配物，將DMSO儲存溶液使用20% Cremophore RH40進行1：10稀釋。用於給藥之最終DRD調配物包含10% DMSO、18% Cremophore RH40、3.6%右旋糖、68.4%水、與適合量的測試物。
帶有腫瘤的動物被給予單一的靜脈內(i.v.)快速注射DRD載體或調配於DRD中的本發明之化合物，兩者皆以10 mL每公斤體重。接著，在藥物處理4－24小時後，切下腫瘤，將其切成兩半，並以10%經中性緩衝的福馬林固定過夜。將每個腫瘤包埋於石蠟中，而在石蠟塊中切面面朝下，並初切直到獲得完整的切片。從每塊腫瘤，製備5 μM連續切片並以蘇木精及伊紅染色。玻片係手動地使用光學顯微鏡，以10 x 10正方形格子標線評估。在腫瘤中壞死的百分比係於200X放大下，藉由計算含有壞死之格子正方形的總數與含有活腫瘤細胞之格子正方形的總數而定量。
相對於在以載體處理的腫瘤中所觀察到的基線壞死，預期到本發明的化合物會造成於EMT6腫瘤中央之壞死組織的增加。如對血管性靶定機制之作用所會預期的，壞死之快速開始係與有導致缺氧以及腫瘤細胞死亡之血流至腫瘤的減低相符合。
實施例4：在裸鼠腫瘤模型中的血管中斷活性
小鼠乳癌細胞系EMT6(ATCC #CRL－2755)係獲得自美國菌種收集中心(ATCC；美國，維吉尼亞，馬納沙斯)。將細胞系培養於製備自50% Dulbecco氏經修改Eagle培養基(高葡萄糖)、50% RPMI培養基1640、10%犢牛血清(FBS)、1% 100X L－麩醯胺酸、1% 100X青黴素－鏈黴素、1% 100X丙酮酸鈉、與1% 100X MEM非基礎胺基酸之生長培養基中。FBS係獲得自ATCC，而所有其他試劑係獲得自Invitrogen Corp.(美國，加尼福尼亞，喀斯巴德)。將大約4－5 x 106 個被冷凍保存於液態氮的細胞於37℃快速地解凍並轉移至含有50 ml生長培養基之175 cm2 組織培養燒瓶，且接著培養在37℃ 5% CO2 的培養器中。每2－3天更換生長培養基直到燒瓶成為90%匯合，其典型地需要5－7天。為繼代並擴展細胞系，90%匯合的燒瓶係以10 mL的室溫磷酸鹽緩衝食鹽水(PBS)清洗，並藉由加入5 mL 1X胰蛋白酶－EDTA(Invitrogen)且接著培養於37℃直到細胞自燒瓶表面剝離而分離細胞。為使胰蛋白酶失活，加入5 mL的生長培養基並接著離心燒瓶的內含物以將細胞沈澱成小丸。將上清液吸出並將細胞沈澱小丸再懸浮於10 mL的生長培養基中，並使用血球計數器測定細胞數目。將大約每燒瓶1－3 x 106 個細胞接種至含有50 mL的生長培養基之175 cm2 燒瓶中，並培養在37℃ 5% CO2的培養器內。當燒瓶達到90%匯合時，重複以上繼代程序直到獲得足夠用於植入小鼠的的細胞。
七到八週大，雌性Crl：CD－1－nu BR(裸鼠)小鼠係獲得自Charles River Laboratories(美國，麻薩諸塞，威明頓)。動物被以4－5隻/籠養在小籠中，光/暗循環為12小時/12小時，使其等在使用前至少適應1週，並以正常實驗室飼料餵養且讓動物可隨意取得食物。研究係在動物為8至10週大時進行植入。為將EMT6腫瘤細胞植入至裸鼠，將細胞如上述以胰蛋白酶處理，於PBS中清洗，並以10 x 106 細胞/mL的濃度再懸浮於PBS中。使用27口徑的針與1 cc注射器，將0.1 mL的細胞懸浮液皮下地注射入每隻裸鼠的脅腹。
對於伊凡氏藍染劑分析(Evans Blue dye assay)，腫瘤被允許在活體內發展直到大部分達到腫瘤體積40－90 mm3 (以最小化腫瘤壞死的程度)，其在植入後典型地需要4－6天。具有可看見之壞死、橢圓形、非常小、或非常大腫瘤的動物被丟棄，而只有帶有展現固定生長速率之腫瘤的動物被選擇以使用。腫瘤體積(V)係藉由卡尺測量腫瘤的寬度(W)、長度(L)、與厚度(T)並使用以下式計算而得：V＝0.5326 x(L x W x T)。動物被隨機地分至各處理組以使每組在開始給藥時具有~125 mm3 或~55 mm3 的腫瘤體積中位數以用於伊凡氏藍染劑分析。
為調配本發明的化合物以用於給藥，將適當量的化合物溶解於5%右旋糖水溶液(D5W；Abbott Laboratories美國，伊利諾，北芝加哥)中。經載體處理的動物係以D5W給藥。
為進行伊凡氏藍染劑分析，帶有腫瘤的動物被於0小時以載體或測試物給藥，並接著於＋1小時時靜脈內注射100 μL的於0.9% NaCl之1%(w/v)伊凡氏藍染劑(Sigma #E－2129；St.Louis,Missouri,USA)溶液。在＋4小時時將腫瘤切下，秤重，並藉由在60℃培養於50 μL 1 N KOH共16小時而將組織分離。為抽出染劑，加入125 μL的0.6 N磷酸與325 μL丙酮，並激烈地螺旋震盪樣本及接著以3000 RPM離心15分鐘以使細胞殘骸沉澱成小丸。200 μL上清液的光學吸光度接著在Triad分光光度計(Dynex Technologies,Chantilly,Virginia,USA)中於620 nM測量。將來自未以染劑注射之以載體或測試物處理的動物之類似大小的組織的背景OD6 2 0 值作為背景而減去。OD6 2 0 值接著對腫瘤重量標準化，並計算相對於以載體處理腫瘤之染劑攝取。
為測驗本發明的化合物的血管性中斷活性，進行伊凡氏藍染劑分析以測量腫瘤血液體積(Graff等人 ,Eur J Cancer 36：1433－1440,2000)。伊凡氏藍染劑藉由在染劑之磺酸基和白蛋白中離胺酸殘基的末端陽離子氮原子之靜電交互作用，而與血清白蛋白形成錯合物。染劑以非常慢的速度離開循環，其主要係藉由擴散至血管外組織，同時仍然結合至白蛋白。由腫瘤所吸收的白蛋白－染劑錯合物係位於非壞死組織的細胞外空間，而細胞內攝取與在壞死區域之攝取係可忽略的。在腫瘤中所出現的染劑之量係對腫瘤血液體積與微血管滲透性的測量。預期到本發明的化合物相較於經載體處理的動物造成腫瘤染劑攝取之實質上減少。此在染劑穿透至腫瘤之減少係與導因於腫瘤血管系之封鎖之至腫瘤血流的損失一致，與血管性中斷機制的作用一致。
實施例5：HUVEC細胞移動之抑制
為檢查是否本發明的化合物會影響內皮細胞功能，試管內 人類臍帶靜脈內皮細胞(HUVEC)移動分析係在本發明的化合物之存在下進行。將HUVEC細胞(繼代數4)培養於12槽孔盤中，而延時造影(time－lapse imaging)係使用活細胞造影系統在供給6－7% CO2 之倒裝顯微鏡上進行。將溫度維持在37℃下。使用2X物鏡每30分鐘造影共106個小時或使用20X物鏡每60秒造影共30分鐘。將匯合的HUVEC培養物類似地刮落以製造空白區域，接著在HUVEC培養基中培養15個小時而不處理。將移動區域(其對每個槽孔以延時順序造影)用作標準化/校準移動率之基礎。接著，將在不同的處理下細胞之移動於相同的時間造影以對每個槽孔產生延時影像順序。將延時移動進一步藉由測量被移動細胞所覆蓋之區域而分析。在實驗期間，將HUVEC細胞藉由VEGF與基本FGF之存在而活化。預期到本發明的化合物(例如 100 nM與1 μM)完全地封阻HUVEC細胞往空白區域之移動，象徵本發明的化合物具有對藉由VEGF與基本FGF試管內 誘發之經活化HUVEC細胞的移動之有潛力的抑制功效。
也可在以上處理期間追蹤HUVEC的行為。預期到HUVEC細胞在以本發明的化合物處理24小時後會開始收縮。
實施例6：HUVEC細胞之增加的VE－鈣依黏連蛋白接點
藉由使用抗－VE－鈣依黏連蛋白(cadherin)抗體以檢查在HUVEC細胞間的VE－鈣依黏連蛋白接點，而進行免疫螢光研究。將HUVEC細胞以DMSO或本發明的化合物(例如 10、100、與1000nM)處理共24個小時，並固定以供免疫染色。對所有的處理，DMSO濃度皆為1：100。為促升免疫螢光訊號，將細胞以2多株殖系抗－人類VE－鈣依黏連蛋白Ab之混合物染色，接著以螢光性次級抗體之混合物染色。與於經DMSO處理培養相比，預期到使用本發明的化合物時，VE－鈣依黏連蛋白染色在細胞－細胞接點區域會係極強的，但在非接觸區域則否。預期到本發明的化合物增加經活化人類內皮細胞的細胞－細胞接點之集合，其可能係透過在接點誘發VE－鈣依黏連蛋白分子之累積。此功效可導致細胞之受限的能動性與降低內皮細胞之可透性，因此對細胞移動抑制與本發明的化合物之潛在的抗－血管生成功效有貢獻。
雖然本發明已特別地參照其較佳具體態樣展示與敘述，熟習該項技術者會了解可做出各種本文中之形式與細節上的修改而不會偏離由所附申請專利範圍所涵蓋的本發明的範圍。

Claims (33)

  1. 一種由以下結構式所代表的化合物， 或其互變異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中：R1 係-OH、-SH、-NR7 H、-OR26 、-SR26 、-NHR26 、-O(CH2 )m OH、-O(CH2 )m SH、-O(CH2 )m NR7 H、-S(CH2 )m OH、-S(CH2 )m SH、-S(CH2 )m NR7 H、-OC(O)NR10 R11 、-SC(O)NR10 R11 、-NR7 C(O)NR10 R11 、-OC(O)R7 、-SC(O)R7 、-NR7 C(O)R7 、-OC(O)OR7 、-SC(O)OR7 、-NR7 C(O)OR7 、-OCH2 C(O)R7 、-SCH2 C(O)R7 、-NR7 CH2 C(O)R7 、-OCH2 C(O)OR7 、-SCH2 C(O)OR7 、-NR7 CH2 C(O)OR7 、-OCH2 C(O)NR10 R11 、-SCH2 C(O)NR10 R11 、-NR7 CH2 C(O)NR10 R11 、-OS(O)p R7 、-SS(O)p R7 、-S(O)p OR7 、-NR7 S(O)p R7 、-OS(O)p NR10 R11 、-SS(O)p NR10 R11 、-NR7 S(O)p NR10 R11 、-OS(O)p OR7 、-SS(O)p OR7 、-NR7 S(O)p OR7 、-OC(S)R7 、-SC(S)R7 、-NR7 C(S)R7 、-OC(S)OR7 、-SC(S)OR7 、-NR7 C(S)OR7 、-OC(S)NR10 R11 、-SC(S)NR10 R11 、-NR7 C(S)NR10 R11 、-OC(NR8 )R7 、-SC(NR8 )R7 、-NR7 C(NR8 )R7 、-OC(NR8 )OR7 、-SC(NR8 )OR7 、-NR7 C(NR8 )OR7 、-OC(NR8 )NR10 R11 、-SC(NR8 )NR10 R11 、或-NR7 C(NR8 )NR10 R11 、-OP(O)(OR7 )2 、-SP(O)(OR7 )2 ； R3 係-OH、-SH、-NR7 H、-OR26 、-SR26 、-NHR26 、-O(CH2 )m OH、-O(CH2 )m SH、-O(CH2 )m NR7 H、-S(CH2 )m OH、-S(CH2 )m SH、-S(CH2 )m NR7 H、-OC(O)NR10 R11 、-SC(O)NR10 R11 、-NR7 C(O)NR10 R11 、-OC(O)R7 、-SC(O)R7 、-NR7 C(O)R7 、-OC(O)OR7 、-SC(O)OR7 、-NR7 C(O)OR7 、-OCH2 C(O)R7 、-SCH2 C(O)R7 、-NR7 CH2 C(O)R7 、-OCH2 C(O)OR7 、-SCH2 C(O)OR7 、-NR7 CH2 C(O)OR7 、-OCH2 C(O)NR10 R11 、-SCH2 C(O)NR10 R11 、-NR7 CH2 C(O)NR10 R11 、-OS(O)p R7 、-SS(O)p R7 、-S(O)p OR7 、-NR7 S(O)p R7 、-OS(O)p NR10 R11 、-SS(O)p NR10 R11 、-NR7 S(O)p NR10 R11 、-OS(O)p OR7 、-SS(O)p OR7 、-NR7 S(O)p OR7 、-OC(S)R7 、-SC(S)R7 、-NR7 C(S)R7 、-OC(S)OR7 、-SC(S)OR7 、-NR7 C(S)OR7 、-OC(S)NR10 R11 、-SC(S)NR10 R11 、-NR7 C(S)NR10 R11 、-OC(NR8 )R7 、-SC(NR8 )R7 、-NR7 C(NR8 )R7 、-OC(NR8 )OR7 、-SC(NR8 )OR7 、-NR7 C(NR8 )OR7 、-OC(NR8 )NR10 R11 、-SC(NR8 )NR10 R11 、-NR7 C(NR8 )NR10 R11 、-C(O)OH、-C(O)NHR8 、-C(O)SH、-S(O)OH、-S(O)2 OH、-S(O)NHR8 、-S(O)2 NHR8 、-OP(O)(OR7 )2 、或-SP(O)(OR7 )2 ；R6 與R25 (每次出現)獨立地係視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、鹵基、 氰基、硝基、胍基(guanidino)、鹵烷基、雜烷基、烷氧基或環烷氧基、鹵烷氧基、-H、-OH、-SH、-NR7 H、-OR26 、-SR26 、-NHR26 、-O(CH2 )m OH、-O(CH2 )m SH、-O(CH2 )m NR7 H、-S(CH2 )m OH、-S(CH2 )m SH、-S(CH2 )m NR7 H、-OC(O)NR10 R11 、-SC(O)NR10 R11 、-NR7 C(O)NR10 R11 、-OC(O)R7 、-SC(O)R7 、-NR7 C(O)R7 、-OC(O)OR7 、-SC(O)OR7 、-NR7 C(O)OR7 、-OCH2 C(O)R7 、-SCH2 C(O)R7 、-NR7 CH2 C(O)R7 、-OCH2 C(O)OR7 、-SCH2 C(O)OR7 、-NR7 CH2 C(O)OR7 、-OCH2 C(O)NR10 R11 、-SCH2 C(O)NR10 R11 、-NR7 CH2 C(O)NR10 R11 、-OS(O)p R7 、-SS(O)p R7 、-S(O)p OR7 、-NR7 S(O)p R7 、-OS(O)p NR10 R11 、-SS(O)p NR10 R11 、-NR7 S(O)p NR10 R11 、-OS(O)p OR7 、-SS(O)p OR7 、-NR7 S(O)p OR7 、-OC(S)R7 、-SC(S)R7 、-NR7 C(S)R7 、-OC(S)OR7 、-SC(S)OR7 、-NR7 C(S)OR7 、-OC(S)NR10 R11 、-SC(S)NR10 R11 、-NR7 C(S)NR10 R11 、-OC(NR8 )R7 、-SC(NR8 )R7 、-NR7 C(NR8 )R7 、-OC(NR8 )OR7 、-SC(NR8 )OR7 、-NR7 C(NR8 )OR7 、-OC(NR8 )NR10 R11 、-SC(NR8 )NR10 R11 、-NR7 C(NR8 )NR10 R11 、-C(O)OH、-C(O)NHR8 、-C(O)SH、-S(O)OH、-S(O)2 OH、-S(O)NHR8 、-S(O)2 NHR8 、-OP(O)(OR7 )2 、-SP(O)(OR7 )2 、-NR10 R11 、-OR7 、-C(O)R7 、-C(O)OR7 、-C(S)R7 、-C(O)SR7 、-C(S)SR7 、-C(S)OR7 、-C(S)NR10 R11 、-C(NR8 )OR7 、-C(NR8 )R7 、-C(NR8 )NR10 R11 、-C(NR8 )SR7 、-OC(O)R7 、-OC(O)OR7 、-OC(S)OR7 、-OC(NR8 )OR7 、-SC(O)R7 、-SC(O)OR7 、-SC(NR8 )OR7 、 -OC(S)R7 、-SC(S)R7 、-SC(S)OR7 、-OC(O)NR10 R11 、-OC(S)NR10 R11 、-OC(NR8 )NR10 R11 、-SC(O)NR10 R11 、-SC(NR8 )NR10 R11 、-SC(S)NR10 R11 、-OC(NR8 )R7 、-SC(NR8 )R7 、-C(O)NR10 R11 、-NR8 C(O)R7 、-NR7 C(S)R7 、-NR7 C(S)OR7 、-NR7 C(NR8 )R7 、-NR7 C(O)OR7 、-NR7 C(NR8 )OR7 、-NR7 C(O)NR10 R11 、-NR7 C(S)NR10 R11 、-NR7 C(NR8 )NR10 R11 、-SR7 、-S(O)p R7 、-OS(O)p R7 、-OS(O)p OR7 、-OS(O)p NR10 R11 、-S(O)p OR7 、-NR8 S(O)p R7 、-NR7 S(O)p NR10 R11 、-NR7 S(O)p OR7 、-S(O)p NR10 R11 、-SS(O)p R7 、-SS(O)p OR7 或-SS(O)p NR10 R11 ；R5 係視需要經取代的雜芳基；R7 與R8 (每次出現)(獨立地)係-H、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷基；R10 與R11 (每次出現)獨立地係-H、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷基；或R10 與R11 (與其等所接附的氮一起)形成視需要經取代的雜環基或視需要經取代的雜芳基； R26 係較低碳數烷基；其中烷基、亞烷基(alkylene)、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基與雜芳基烷基的視需要的取代基包括烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵烷基、-C(O)NR40 R41 、-C(S)NR40 R41 、-C(NR32 )NR40 R41 、-NR42 C(O)R43 、-NR42C(S)R43 、-NR42 C(NR32 )R43 、鹵基、-OR42 、氰基、硝基、鹵烷氧基、-C(O)R42 、-C(S)R42 、-C(NR32 )R42 、-NR40 R41 、-C(O)OR42 、-C(S)OR42 、-C(NR32 )OR42 、-OC(O)R42 、-OC(S)R42 、-OC(NR32 )R42 、-NR42 C(O)NR40 R41 、-NR42 C(S)NR40 R41 、-NR42 C(NR32 )NR40 R41 、-OC(O)NR40 R41 、-OC(S)NR40 R41 、-OC(NR32 )NR40 R41 、-NR42 C(O)OR43 、-NR42 C(S)OR43 、-NR42 C(NR32 )OR43 、-S(O)h R42 、-OS(O)p R42 、-NR42 S(O)p R42 、-S(O)p NR40 R41 、-OS(O)p NR40 R41 及-NR42 S(O)p NR40 R41 ；其中R40 與R41 (每次出現)獨立地係H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或R40 及R41 與其等所接附的氮一起係雜環基或雜芳基；R42 與R43 每次出現獨立地係H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；且R32 (每次出現)獨立地係H、烷基、烯基、炔基、環 烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、-C(O)R42 、-C(O)NR40 R41 、-S(O)p R42 或-S(O)p NR40 R41 ；p及h(每次出現)(獨立地)係0、1、或2；m(每次出現)獨立地係1、2、3、或4；n係0或從1至4之整數；x係0或1；且n+x小於或等於4。
  2. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中R5 係以以下的結構式代表： 其中：R33 係-H、鹵基、較低碳數烷基、較低碳數烷氧基、較低碳數鹵烷基、較低碳數鹵烷氧基、與較低碳數烷基硫基(sulfanyl)；R34 係H、較低碳數烷基、或較低碳數烷基羰基；且環B與環C係視需要經一個或多個取代基取代的。
  3. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中R5 係視需要於任何可取代的氮或碳原子經取代的雙環狀9員雜環。
  4. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其係由以下結構式所代表： 或其互變異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中：X101 係O、S、或NR102 ；X102 係CR104 或N；Y(每次出現)獨立地係N或CR103 ；Y101 係N或CR105 ；Y102 係N、C、或CR106 ；R1 係OH、SH、或NHR7 ；R6 係-H、-OH、-SH、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、烷氧基或環烷氧基、鹵烷氧基、-NR10 R11 、-OR7 、-C(O)R7 、-C(O)OR7 、-C(S)R7 、-C(O)SR7 、-C(S)SR7 、-C(S)OR7 、-C(S)NR10 R11 、-C(NR8 )OR7 、-C(NR8 )R7 、-C(NR8 )NR10 R11 、-C(NR8 )SR7 、-OC(O)R7 、-OC(O)OR7 、-OC(S)OR7 、-OC(NR8 )OR7 、-SC(O)R7 、-SC(O)OR7 、-SC(NR8 )OR7 、-OC(S)R7 、-SC(S)R7 、-SC(S)OR7 、-OC(O)NR10 R11 、-OC(S)NR10 R11 、 -OC(NR8 )NR10 R11 、-SC(O)NR10 R11 、-SC(NR8 )NR10 R11 、-SC(S)NR10 R11 、-OC(NR8 )R7 、-SC(NR8 )R7 、-C(O)NR10 R11 、-NR8 C(O)R7 、-NR7 C(S)R7 、-NR7 C(S)OR7 、-NR7 C(NR8 )R7 、-NR7 C(O)OR7 、-NR7 C(NR8 )OR7 、-NR7 C(O)NR10 R11 、-NR7 C(S)NR10 R11 、-NR7 C(NR8 )NR10 R11 、-SR7 、-S(O)p R7 、-OS(O)p R7 、-OS(O)p OR7 、-OS(O)p NR10 R11 、-S(O)p OR7 、-NR8 S(O)p R7 、-NR7 S(O)p NR10 R11 、-NR7S(O)p OR7 、-S(O)p NR10 R11 、-SS(O)p R7 、-SS(O)p OR7 、-SS(O)p NR10 R11 、-OP(O)(OR7 )2 、或-SP(O)(OR7 )2 ；R102 係-H、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、鹵烷基、雜烷基、-C(O)R7 、-(CH2 )m C(O)OR7 、-C(O)OR7 、-OC(O)R7 、-C(O)NR10 R11 、-S(O)p R7 、-S(O)p OR7 、或-S(O)p NR10 R11 ；R103 與R104 (獨立地)係-H、-OH、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-C(O)R7 、-C(O)OR7 、-OC(O)R7 、-C(O)NR10 R11 、 -NR8 C(O)R7 、-SR7 、-S(O)p R7 、-OS(O)p R7 、-S(O)p OR7 、-NR8 S(O)p R7 、-S(O)p NR10 R11 ，或R103 與R104 與其等所接附的碳原子一起形成視需要經取代的環烯基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜環基、或視需要經取代的雜芳基；R105 係-H、-OH、-SH、-NR7 H、-OR26 、-SR26 、-NHR26 、-O(CH2 )m OH、-O(CH2 )m SH、-O(CH2 )m NR7 H、-S(CH2 )m OH、-S(CH2 )m SH、-S(CH2 )m NR7 H、-OC(O)NR10 R11 、-SC(O)NR10 R11 、-NR7 C(O)NR10 R11 、-OC(O)R7 、-SC(O)R7 、-NR7 C(O)R7 、-OC(O)OR7 、-SC(O)OR7 、-NR7 C(O)OR7 、-OCH2 C(O)R7 、-SCH2 C(O)R7 、-NR7 CH2 C(O)R7 、-OCH2 C(O)OR7 、-SCH2 C(O)OR7 、-NR7 CH2 C(O)OR7 、-OCH2 C(O)NR10 R11 、-SCH2 C(O)NR10 R11 、-NR7 CH2 C(O)NR10 R11 、-OS(O)p R7 、-SS(O)p R7 、-NR7 S(O)p R7 、-OS(O)p NR10 R11 、-SS(O)p NR10 R11 、-NR7 S(O)p NR10 R11 、-OS(O)p OR7 、-SS(O)p OR7 、-NR7 S(O)p OR7 、-OC(S)R7 、-SC(S)R7 、-NR7 C(S)R7 、-OC(S)OR7 、-SC(S)OR7 、-NR7 C(S)OR7 、-OC(S)NR10 R11 、-SC(S)NR10 R11 、-NR7 C(S)NR10 R11 、-OC(NR8 )R7 、-SC(NR8 )R7 、-NR7 C(NR8 )R7 、-OC(NR8 )OR7 、-SC(NR8 )OR7 、-NR7 C(NR8 )OR7 、-OC(NR8 )NR10 R11 、-SC(NR8 )NR10 R11 、或-NR7 C(NR8 )NR10 R11 ；且R106 (每次出現)獨立地係-H、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取 代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-NR10 R11 、-OR7 、-C(O)R7 、-C(O)OR7 、-OC(O)R7 、-C(O)NR10 R11 、-NR8 C(O)R7 、-SR7 、-S(O)p R7 、-OS(O)p R7 、-S(O)p OR7 、-NR8 S(O)p R7 、或-S(O)p NR10 R11 。
  5. 根據申請專利範圍第4項的化合物，其中R6 係選自由以下者所組成之群組：-H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6環烷基、與C1-C6環烷氧基；且X101 係NR102 ，且R102 係選自由以下者所組成之群組：-H、甲基、乙基、n-丙基、異丙基、環丙基、n-丁基、第二-丁基、第三-丁基、n-戊基、n-己基、-C(O)OH、-(CH2 )m C(O)OH、-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OCH3 、與-C(O)N(CH3 )2 。
  6. 根據申請專利範圍第4項的化合物，其中R103 與R104 (獨立地)係選自由以下者所組成之群組：-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、與環丙氧基。
  7. 根據申請專利範圍第4項的化合物，其中X102 係CR104 ；Y係CR103 ；且R103 與R104 與其等所接附的碳原子一起形成環烯基、芳基、雜環基、或雜芳環。
  8. 根據申請專利範圍第4項的化合物，其中CR105 或R105 係選自由以下者所組成之群組：-H、-OH、-SH、-NH2 、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基、與C1-C6二烷基胺基。
  9. 根據申請專利範圍第4項的化合物，其中R1 係-OH或-SH。
  10. 一種由以下結構式所代表的化合物， 或其互變異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中：X103 係CR104 或N；R6 係-H、-OH、-SH、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、烷氧基或環烷氧基、鹵烷氧基、-NR10 R11 、-OR7 、-C(O)R7 、-C(O)OR7 、-C(S)R7 、-C(O)SR7 、-C(S)SR7 、-C(S)OR7 、-C(S)NR10 R11 、-C(NR8 )OR7 、-C(NR8 )R7 、-C(NR8 )NR10 R11 、-C(NR8 )SR7 、-OC(O)R7 、-OC(O)OR7 、-OC(S)OR7 、-OC(NR8 )OR7 、-SC(O)R7 、-SC(O)OR7 、-SC(NR8 )OR7 、-OC(S)R7 、-SC(S)R7 、-SC(S)OR7 、-OC(O)NR10 R11 、-OC(S)NR10 R11 、 -OC(NR8 )NR10 R11 、-SC(O)NR10 R11 、-SC(NR8 )NR10 R11 、-SC(S)NR10 R11 、-OC(NR8 )R7 、-SC(NR8 )R7 、-C(O)NR10 R11 、-NR8 C(O)R7 、-NR7 C(S)R7 、-NR7 C(S)OR7 、-NR7 C(NR8 )R7 、-NR7 C(O)OR7 、-NR7 C(NR8 )OR7 、-NR7 C(O)NR10 R11 、-NR7 C(S)NR10 R11 、-NR7 C(NR8 )NR10 R11 、-SR7 、-S(O)p R7 、-OS(O)p R7 、-OS(O)p OR7 、-OS(O)p NR10 R11 、-S(O)p OR7 、-NR8 S(O)p R7 、-NR7 S(O)p NR10 R11 、-NR7 S(O)p OR7 、-S(O)p NR10 R11 、-SS(O)p R7 、-SS(O)p OR7 、-SS(O)p NR10 R11 、-OP(O)(OR7 )2 、或-SP(O)(OR7 )2 ；R102 係-H、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、鹵烷基、雜烷基、-Cm (O)R7 、-C(O)OR7 、-OC(O)R7 、-C(O)NR10 R11 、-S(O)p R7 、-S(O)p OR7 、或-S(O)p NR10 R11 ；R103 與R104 (獨立地)係-H、-OH、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-C(O)R7 、-C(O)OR7 、-OC(O)R7 、-C(O)NR10 R11 、-NR8 C(O)R7 、-SR7 、-S(O)p R7 、-OS(O)p R7 、-S(O)p OR7 、 -NR8 S(O)p R7 、-S(O)p NR10 R11 、或R103 與R104 與其等所接附的碳原子一起形成視需要經取代的環烯基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜環基、或視需要經取代的雜芳基；R105 係-H、-OH、-SH、-NR7 H、-OR26 、-SR26 、-NHR26 、-O(CH2 )m OH、-O(CH2 )m SH、-O(CH2 )m NR7 H、-S(CH2 )m OH、-S(CH2 )m SH、-S(CH2 )m NR7 H、-OC(O)NR10 R11 、-SC(O)NR10 R11 、-NR7 C(O)NR10 R11 、-OC(O)R7 、-SC(O)R7 、-NR7 C(O)R7 、-OC(O)OR7 、-SC(O)OR7 、-NR7 C(O)OR7 、-OCH2 C(O)R7 、-SCH2 C(O)R7 、-NR7 CH2 C(O)R7 、-OCH2 C(O)OR7 、-SCH2 C(O)OR7 、-NR7 CH2 C(O)OR7 、-OCH2 C(O)NR10 R11 、-SCH2 C(O)NR10 R11 、-NR7 CH2 C(O)NR10 R11 、-OS(O)p R7 、-SS(O)p R7 、-NR7 S(O)p R7 、-OS(O)p NR10 R11 、-SS(O)p NR10 R11 、-NR7 S(O)p NR10 R11 、-OS(O)p OR7 、-SS(O)p OR7 、-NR7 S(O)p OR7 、-OC(S)R7 、-SC(S)R7 、-NR7 C(S)R7 、-OC(S)OR7 、-SC(S)OR7 、-NR7 C(S)OR7 、-OC(S)NR10 R11 、-SC(S)NR10 R11 、-NR7 C(S)NR10 R11 、-OC(NR8 )R7 、-SC(NR8 )R7 、-NR7 C(NR8 )R7 、-OC(NR8 )OR7 、-SC(NR8 )OR7 、-NR7 C(NR8 )OR7 、-OC(NR8 )NR10 R11 、-SC(NR8 )NR10 R11 、或-NR7 C(NR8 )NR10 R11 ；R7 與R8 (每次出現)(獨立地)係-H、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經 取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷基；R10 與R11 (每次出現)獨立地係-H、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷基；或R10 與R11 (與其等所接附的氮一起)形成視需要經取代的雜環基或視需要經取代的雜芳基；R26 係C1-C6烷基；其中烷基、亞烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基與雜芳基烷基的視需要的取代基包括烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵烷基、-C(O)NR40 R41 、-C(S)NR40 R41 、-C(NR32 )NR40 R41 、-NR42 C(O)R43 、-NR42C(S)R43 、-NR42 C(NR32 )R43 、鹵基、-OR42 、氰基、硝基、鹵烷氧基、-C(O)R42 、-C(S)R42 、-C(NR32 )R42 、-NR40 R41 、-C(O)OR42 、-C(S)OR42 、-C(NR32 )OR42 、-OC(O)R42 、-OC(S)R42 、-OC(NR32 )R42 、-NR42 C(O)NR40 R41 、-NR42 C(S)NR40 R41 、-NR42 C(NR32 )NR40 R41 、-OC(O)NR40 R41 、-OC(S)NR40 R41 、-OC(NR32 )NR40 R41 、-NR42 C(O)OR43 、-NR42 C(S)OR43 、-NR42 C(NR32 )OR43 、-S(O)h R42 、-OS(O)p R42 、-NR42 S(O)p R42 、-S(O)p NR40 R41 、-OS(O)p NR40 R41 及 -NR42 S(O)p NR40 R41 ；其中R40 與R41 (每次出現)獨立地係H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或R40 及R41 與其等所接附的氮一起係雜環基或雜芳基；R42 與R43 每次出現獨立地係H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；且R32 (每次出現)獨立地係H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、-C(O)R42 、-C(O)NR40 R41 、-S(O)p R42 或-S(O)p NR40 R41 ；p及h(每次出現)(獨立地)係1或2；且m(每次出現)獨立地係1、2、3、或4。
  11. 根據申請專利範圍第10項的化合物，其中R6 係選自由以下者所組成之群組：-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、與環丙氧基；R102 係選自由以下者所組成之群組：-H、甲基、乙基、n-丙基、異丙基、環丙基、n-丁基、第二-丁基、第三-丁基、n-戊基、n-己基、-C(O)OH、-(CH2 )m C(O)OH、-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OCH3 、與-C(O)N(CH3 )2 ；且R105 係選自由以下者所組成之群組：-H、-OH、甲氧基、與乙氧基。
  12. 根據申請專利範圍第11項的化合物，其中X103 係 CR104 ，且R103 與R104 (獨立地)係選自由以下者所組成之群組：-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、與環丙氧基。
  13. 根據申請專利範圍第11項的化合物，其中X103 係CR104 ，且R103 與R104 與其等所接附的碳原子一起形成環烯基、芳基、雜環基、或雜芳環。
  14. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中該化合物係以以下的結構式代表： 其中：R25 係鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜烷基、-OH、-SH、-NHR7 、-(CH2 )k OH、-(CH2 )k SH、-(CH2 )k NR7 H、-OCH3 、-SCH3 、-NHCH3 、-OCH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 SH、-OCH2 CH2 NR7 H、-SCH2 CH2 OH、-SCH2 CH2 SH、-SCH2 CH2 NR7 H、-OC(O)NR10 R11 、-SC(O)NR10 R11 、-NR7 C(O)NR10 R11 、-OC(O)R7 、-SC(O)R7 、-NR7 C(O)R7 、-OC(O)OR7 、-SC(O)OR7 、-NR7 C(O)OR7 、-OCH2 C(O)R7 、-SCH2 C(O)R7 、-NR7 CH2 C(O)R7 、-OCH2 C(O)OR7 、-SCH2 C(O)OR7 、-NR7 CH2 C(O)OR7 、-OCH2 C(O)NR10 R11 、-SCH2 C(O)NR10 R11 、-NR7 CH2 C(O)NR10 R11 、-OS(O)p R7 、 -SS(O)p R7 、-NR7 S(O)p R7 、-OS(O)p NR10 R11 、-SS(O)p NR10 R11 、-NR7 S(O)p NR10 R11 、-OS(O)p OR7 、-SS(O)p OR7 、-NR7 S(O)p OR7 、-OC(S)R7 、-SC(S)R7 、-NR7 C(S)R7 、-OC(S)OR7 、-SC(S)OR7 、-NR7 C(S)OR7 、-OC(S)NR10 R11 、-SC(S)NR10 R11 、-NR7 C(S)NR10 R11 、-OC(NR8 )R7 、-SC(NR8 )R7 、-NR7 C(NR8 )R7 、-OC(NR8 )OR7 、-SC(NR8 )OR7 、-NR7 C(NR8 )OR7 、-OC(NR8 )NR10 R11 、-SC(NR8 )NR10 R11 、-NR7 C(NR8 )NR10 R11 、-C(O)R7 、-C(O)OR7 、-C(O)NR10 R11 、-C(O)SR7 、-C(S)R7 、-C(S)OR7 、-C(S)NR10 R11 、-C(S)SR7 、-C(NR8 )OR7 、-C(NR8 )R7 、-C(NR8 )NR10 R11 、-C(NR8 )SR7 、-S(O)p OR7 、-S(O)p NR10 R11 、或-S(O)p R7 ；k係1、2、3、或4；且n係零或從1到3的整數。
  15. 根據申請專利範圍第14項的化合物，其中該化合物係以以下的結構式代表： 其中R6 係視需要經取代的烷基或環烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、氰基、鹵基、硝基、視需要經取代的環烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、視需要經 取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、-OR7 、-SR7 、-NR10 R11 、-OC(O)NR10 R11 、-SC(O)NR10 R11 、-NR7 C(O)NR10 R11 、-OC(O)R7 、-SC(O)R7 、-NR7 C(O)R7 、-OC(O)OR7 、-SC(O)OR7 、-NR7 C(O)OR7 、-OCH2 C(O)R7 、-SCH2 C(O)R7 、-NR7 CH2 C(O)R7 、-OCH2 C(O)OR7 、-SCH2 C(O)OR7 、-NR7 CH2 C(O)OR7 、-OCH2 C(O)NR10 R11 、-SCH2 C(O)NR10 R11 、-NR7 CH2 C(O)NR10 R11 、-OS(O)p R7 、-SS(O)p R7 、-NR7 S(O)p R7 、-OS(O)p NR10 R11 、-SS(O)p NR10 R11 、-NR7 S(O)p NR10 R11 、-OS(O)p OR7 、-SS(O)p OR7 、-NR7 S(O)p OR7 、-OC(S)R7 、-SC(S)R7 、-NR7 C(S)R7 、-OC(S)OR7 、-SC(S)OR7 、-NR7 C(S)OR7 、-OC(S)NR10 R11 、-SC(S)NR10 R11 、-NR7 C(S)NR10 R11 、-OC(NR8 )R7 、-SC(NR8 )R7 、-NR7 C(NR8 )R7 、-OC(NR8 )OR7 、-SC(NR8 )OR7 、-NR7 C(NR8 )OR7 、-OC(NR8 )NR10 R11 、-SC(NR8 )NR10 R11 、-NR7 C(NR8 )NR10 R11 、-C(O)R7 、-C(O)OR7 、-C(O)NR10 R11 、-C(O)SR7 、-C(S)R7 、-C(S)OR7 、-C(S)NR10 R11 、-C(S)SR7 、-C(NR8 )OR7 、-C(NR8 )R7 、-C(NR8 )NR10 R11 、-C(NR8 )SR7 、-S(O)p OR7 、-S(O)p NR10 R11 、或-S(O)p R7 。
  16. 根據申請專利範圍第15項的化合物，其中：R1 係-SH或-OH；R3 與R25 係-OH；且R6 係C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷基硫基、或-NR10 R11 。
  17. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其係由以下式所代表： n是0或從1到4的整數。
  18. 一種由以下結構式所代表的化合物， 或其互變異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中：環A係： R1 係-OH、-SH、-NR7 H、-OR26 、-SR26 、-NHR26 、-O(CH2 )m OH、-O(CH2 )m SH、-O(CH2 )m NR7 H、-S(CH2 )m OH、-S(CH2 )m SH、-S(CH2 )m NR7 H、-OC(O)NR10 R11 、-SC(O)NR10 R11 、-NR7 C(O)NR10 R11 、-OC(O)R7 、-SC(O)R7 、-NR7 C(O)R7 、-OC(O)OR7 、-SC(O)OR7 、-NR7 C(O)OR7 、-OCH2 C(O)R7 、-SCH2 C(O)R7 、-NR7 CH2 C(O)R7 、-OCH2 C(O)OR7 、-SCH2 C(O)OR7 、-NR7 CH2 C(O)OR7 、-OCH2 C(O)NR10 R11 、-SCH2 C(O)NR10 R11 、-NR7 CH2 C(O)NR10 R11 、-OS(O)p R7 、-SS(O)p R7 、-S(O)p OR7 、-NR7 S(O)p R7 、-OS(O)p NR10 R11 、-SS(O)p NR10 R11 、-NR7 S(O)p NR10 R11 、-OS(O)p OR7 、-SS(O)p OR7 、-NR7 S(O)p OR7 、-OC(S)R7 、-SC(S)R7 、-NR7 C(S)R7 、-OC(S)OR7 、-SC(S)OR7 、-NR7 C(S)OR7 、-OC(S)NR10 R11 、-SC(S)NR10 R11 、-NR7 C(S)NR10 R11 、-OC(NR8 )R7 、 -SC(NR8 )R7 、-NR7 C(NR8 )R7 、-OC(NR8 )OR7 、-SC(NR8 )OR7 、-NR7 C(NR8 )OR7 、-OC(NR8 )NR10 R11 、-SC(NR8 )NR10 R11 、或-NR7 C(NR8 )NR10 R11 、-OP(O)(OR7 )2 、-SP(O)(OR7 )2 ；R2 係視需要經取代的苯基基團；R3 是-OH、-SH、-NR7 H、-OR26 、-SR26 、-NHR26 、-O(CH2 )m OH、-O(CH2 )m SH、-O(CH2 )m NR7 H、-S(CH2 )m OH、-S(CH2 )m SH、-S(CH2 )m NR7 H、-OC(O)NR10 R11 、-SC(O)NR10 R11 、-NR7 C(O)NR10 R11 、-OC(O)R7 、-SC(O)R7 、-NR7 C(O)R7 、-OC(O)OR7 、-SC(O)OR7 、-NR7 C(O)OR7 、-OCH2 C(O)R7 、-SCH2 C(O)R7 、-NR7 CH2 C(O)R7 、-OCH2 C(O)OR7 、-SCH2 C(O)OR7 、-NR7 CH2 C(O)OR7 、-OCH2 C(O)NR10 R11 、-SCH2 C(O)NR10 R11 、-NR7 CH2 C(O)NR10 R11 、-OS(O)p R7 、-SS(O)p R7 、-S(O)p OR7 、-NR7 S(O)p R7 、-OS(O)p NR10 R11 、-SS(O)p NR10 R11 、-NR7 S(O)p NR10 R11 、-OS(O)p OR7 、-SS(O)p OR7 、-NR7 S(O)p OR7 、-OC(S)R7 、-SC(S)R7 、-NR7 C(S)R7 、-OC(S)OR7 、-SC(S)OR7 、-NR7 C(S)OR7 、-OC(S)NR10 R11 、-SC(S)NR10 R11 、-NR7 C(S)NR10 R11 、-OC(NR8 )R7 、-SC(NR8 )R7 、-NR7 C(NR8 )R7 、-OC(NR8 )OR7 、-SC(NR8 )OR7 、-NR7 C(NR8 )OR7 、-OC(NR8 )NR10 R11 、-SC(NR8 )NR10 R11 、-NR7 C(NR8 )NR10 R11 、-C(O)OH、-C(O)NHR8 、-C(O)SH、-S(O)OH、-S(O)2 OH、-S(O)NHR8 、-S(O)2 NHR8 、-OP(O)(OR7 )2 、或-SP(O)(OR7 )2 ；R6 係視需要經取代的烷基或環烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、氰基、鹵基、硝基、視需要 經取代的環烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、-OR7 、-SR7 、-NR10 R11 、-OC(O)NR10 R11 、-SC(O)NR10 R11 、-NR7 C(O)NR10 R11 、-OC(O)R7 、-SC(O)R7 、-NR7 C(O)R7 、-OC(O)OR7 、-SC(O)OR7 、-NR7 C(O)OR7 、-OCH2 C(O)R7 、-SCH2 C(O)R7 、-NR7 CH2 C(O)R7 、-OCH2 C(O)OR7 、-SCH2 C(O)OR7 、-NR7 CH2 C(O)OR7 、-OCH2 C(O)NR10 R11 、-SCH2 C(O)NR10 R11 、-NR7 CH2 C(O)NR10 R11 、-OS(O)p R7 、-SS(O)p R7 、-NR7 S(O)p R7 、-OS(O)p NR10 R11 、-SS(O)p NR10 R11 、-NR7 S(O)p NR10 R11 、-OS(O)p OR7 、-SS(O)p OR7 、-NR7 S(O)p OR7 、-OC(S)R7 、-SC(S)R7 、-NR7 C(S)R7 、-OC(S)OR7 、-SC(S)OR7 、-NR7 C(S)OR7 、-OC(S)NR10 R11 、-SC(S)NR10 R11 、-NR7 C(S)NR10 R11 、-OC(NR8 )R7 、-SC(NR8 )R7 、-NR7 C(NR8 )R7 、-OC(NR8 )OR7 、-SC(NR8 )OR7 、-NR7 C(NR8 )OR7 、-OC(NR8 )NR10 R11 、-SC(NR8 )NR10 R11 、-NR7 C(NR8 )NR10 R11 、-C(O)R7 、-C(O)OR7 、-C(O)NR10 R11 、-C(O)SR7 、-C(S)R7 、-C(S)OR7 、-C(S)NR10 R11 、-C(S)SR7 、-C(NR8 )OR7 、-C(NR8 )R7 、-C(NR8 )NR10 R11 、-C(NR8 )SR7 、-S(O)p OR7 、-S(O)p NR10 R11 、或-S(O)p R7 ；R7 與R8 (每次出現)(獨立地)係-H、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜 芳基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷基；R10 與R11 (每次出現)獨立地係-H、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷基；或R10 與R11 (與其等所接附的氮一起)形成視需要經取代的雜環基或視需要經取代的雜芳基；R25 係鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜烷基、-OH、-SH、-NHR7 、-(CH2 )k OH、-(CH2 )k SH、-(CH2 )k NR7 H、-OCH3 、-SCH3 、-NHCH3 、-OCH2 CH2 OH、-OCH2 CH2 SH、-OCH2 CH2 NR7 H、-SCH2 CH2 OH、-SCH2 CH2 SH、-SCH2 CH2 NR7 H、-OC(O)NR10 R11 、-SC(O)NR10 R11 、-NR7 C(O)NR10 R11 、-OC(O)R7 、-SC(O)R7 、-NR7 C(O)R7 、-OC(O)OR7 、-SC(O)OR7 、-NR7 C(O)OR7 、-OCH2 C(O)R7 、-SCH2 C(O)R7 、-NR7 CH2 C(O)R7 、-OCH2 C(O)OR7 、-SCH2 C(O)OR7 、-NR7 CH2 C(O)OR7 、-OCH2 C(O)NR10 R11 、-SCH2 C(O)NR10 R11 、-NR7 CH2 C(O)NR10 R11 、-OS(O)p R7 、-SS(O)p R7 、-NR7 S(O)p R7 、-OS(O)p NR10 R11 、-SS(O)p NR10 R11 、-NR7 S(O)p NR10 R11 、-OS(O)p OR7 、-SS(O)p OR7 、-NR7 S(O)p OR7 、-OC(S)R7 、-SC(S)R7 、-NR7 C(S)R7 、-OC(S)OR7 、-SC(S)OR7 、-NR7 C(S)OR7 、-OC(S)NR10 R11 、-SC(S)NR10 R11 、-NR7 C(S)NR10 R11 、-OC(NR8 )R7 、 -SC(NR8 )R7 、-NR7 C(NR8 )R7 、-OC(NR8 )OR7 、-SC(NR8 )OR7 、-NR7 C(NR8 )OR7 、-OC(NR8 )NR10 R11 、-SC(NR8 )NR10 R11 、-NR7 C(NR8 )NR10 R11 、-C(O)R7 、-C(O)OR7 、-C(O)NR10 R11 、-C(O)SR7 、-C(S)R7 、-C(S)OR7 、-C(S)NR10 R11 、-C(S)SR7 、-C(NR8 )OR7 、-C(NR8 )R7 、-C(NR8 )NR10 R11 、-C(NR8 )SR7 、-S(O)p OR7 、-S(O)p NR10 R11 、或-S(O)p R7 ；R26 係較低碳數烷基；其中烷基、亞烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基與雜芳基烷基的視需要的取代基包括烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵烷基、-C(O)NR40 R41 、-C(S)NR40 R41 、-C(NR32 )NR40 R41 、-NR42 C(O)R43 、-NR42C(S)R43 、-NR42 C(NR32 )R43 、鹵基、-OR42 、氰基、硝基、鹵烷氧基、-C(O)R42 、-C(S)R42 、-C(NR32 )R42 、-NR40 R41 、-C(O)OR42 、-C(S)OR42 、-C(NR32 )OR42 、-OC(O)R42 、-OC(S)R42 、-OC(NR32 )R42 、-NR42 C(O)NR40 R41 、-NR42 C(S)NR40 R41 、-NR42 C(NR32 )NR40 R41 、-OC(O)NR40 R41 、-OC(S)NR40 R41 、-OC(NR32 )NR40 R41 、-NR42 C(O)OR43 、-NR42 C(S)OR43 、-NR42 C(NR32 )OR43 、-S(O)h R42 、-OS(O)p R42 、-NR42 S(O)p R42 、-S(O)p NR40 R41 、-OS(O)p NR40 R41 及-NR42 S(O)p NR40 R41 ；其中R40 與R41 (每次出現)獨立地係H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或R40 及R41 與其等所接附的氮一起係雜環基或 雜芳基；R42 與R43 每次出現獨立地係H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；且R32 (每次出現)獨立地係H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、-C(O)R42 、-C(O)NR40 R41 、-S(O)p R42 或-S(O)p NR40 R41 ；p及h(每次出現)(獨立地)係0、1、或2；且m(每次出現)獨立地係1、2、3、或4。
  19. 根據申請專利範圍第18項的化合物，其中R2 係以一個或多個由R30 所代表的基團取代的，其中R30 (每次出現)獨立地係視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-NR10 R11 、-OR7 、-C(O)R7 、-C(O)OR7 、-C(S)R7 、-C(O)SR7 、-C(S)SR7 、-C(S)OR7 、-C(S)NR10 R11 、-C(NR8 )OR7 、-C(NR8 )R7 、-C(NR8 )NR10 R11 、-C(NR8 )SR7 、-OC(O)R7 、-OC(O)OR7 、-OC(S)OR7 、-OC(NR8 )OR7 、-SC(O)R7 、-SC(O)OR7 、-SC(NR8 )OR7 、-OC(S)R7 、-SC(S)R7 、-SC(S)OR7 、-OC(O)NR10 R11 、-OC(S)NR10 R11 、-OC(NR8 )NR10 R11 、-SC(O)NR10 R11 、-SC(NR8 )NR10 R11 、-SC(S)NR10 R11 、-OC(NR8 )R7 、 -SC(NR8 )R7 、-C(O)NR10 R11 、-NR8 C(O)R7 、-NR7 C(S)R7 、-NR7 C(S)OR7 、-NR7 C(NR8 )R7 、-NR7 C(O)OR7 、-NR7 C(NR8 )OR7 、-NR7 C(O)NR10 R11 、-NR7 C(S)NR10 R11 、-NR7 C(NR8 )NR10 R11 、-SR7 、-S(O)p R7 、-OS(O)p R7 、-OS(O)p OR7 、-OS(O)p NR10 R11 、-S(O)p OR7 、-NR8 S(O)p R7 、-NR7 S(O)p NR10 R11 、-NR7S(O)p OR7 、-S(O)p NR10 R11 、-SS(O)p R7 、-SS(O)p OR7 、-SS(O)p NR10 R11 、-OP(O)(OR7 )2 、或-SP(O)(OR7 )2 。
  20. 一種以下式代表的的化合物， 其中R1 是-OH、-SH、-NR7 H、-OR26 、-SR26 、-NHR26 、-O(CH2 )m OH、-O(CH2 )m SH、-O(CH2 )m NR7 H、-S(CH2 )m OH、-S(CH2 )m SH、-S(CH2 )m NR7 H、-OC(O)NR10 R11 、-SC(O)NR10 R11 、-NR7 C(O)NR10 R11 、-OC(O)R7 、-SC(O)R7 、-NR7 C(O)R7 、-OC(O)OR7 、-SC(O)OR7 、-NR7 C(O)OR7 、-OCH2 C(O)R7 、-SCH2 C(O)R7 、-NR7 CH2 C(O)R7 、- OCH2 C(O)OR7 、-SCH2 C(O)OR7 、-NR7 CH2 C(O)OR7 、-OCH2 C(O)NR10 R11 、-SCH2 C(O)NR10 R11 、-NR7 CH2 C(O)NR10 R11 、-OS(O)p R7 、-SS(O)p R7 、-S(O)p OR7 、-NR7 S(O)p R7 、-OS(O)p NR10 R11 、-SS(O)p NR10 R11 、-NR7 S(O)p NR10 R11 、-OS(O)p OR7 、-SS(O)p OR7 、-NR7 S(O)p OR7 、-OC(S)R7 、-SC(S)R7 、-NR7 C(S)R7 、-OC(S)OR7 、-SC(S)OR7 、-NR7 C(S)OR7 、-OC(S)NR10 R11 、-SC(S)NR10 R11 、-NR7 C(S)NR10 R11 、-OC(NR8 )R7 、-SC(NR8 )R7 、-NR7 C(NR8 )R7 、-OC(NR8 )OR7 、-SC(NR8 )OR7 、-NR7 C(NR8 )OR7 、-OC(NR8 )NR10 R11 、-SC(NR8 )NR10 R11 、或-NR7 C(NR8 )NR10 R11 、-OP(O)(OR7 )2 、-SP(O)(OR7 )2 ；R3 是-OH、-SH、-NR7 H、-OR26 、-SR26 、-NHR26 、-O(CH2 )m OH、-O(CH2 )m SH、-O(CH2 )m NR7 H、-S(CH2 )m OH、-S(CH2 )m SH、-S(CH2 )m NR7 H、-OC(O)NR10 R11 、-SC(O)NR10 R11 、-NR7 C(O)NR10 R11 、-OC(O)R7 、-SC(O)R7 、-NR7 C(O)R7 、-OC(O)OR7 、-SC(O)OR7 、-NR7 C(O)OR7 、-OCH2 C(O)R7 、-SCH2 C(O)R7 、-NR7 CH2 C(O)R7 、-OCH2 C(O)OR7 、-SCH2 C(O)OR7 、-NR7 CH2 C(O)OR7 、-OCH2 C(O)NR10 R11 、-SCH2 C(O)NR10 R11 、-NR7 CH2 C(O)NR10 R11 、-OS(O)p R7 、-SS(O)p R7 、-S(O)p OR7 、-NR7 S(O)p R7 、-OS(O)p NR10 R11 、-SS(O)p NR10 R11 、-NR7S(O)p NR10 R11 、-OS(O)p OR7 、-SS(O)p OR7 、-NR7 S(O)p OR7 、-OC(S)R7 、-SC(S)R7 、-NR7 C(S)R7 、-OC(S)OR7 、-SC(S)OR7 、-NR7 C(S)OR7 、-OC(S)NR10 R11 、-SC(S)NR10 R11 、-NR7 C(S)NR10 R11 、-OC(NR8 )R7 、-SC(NR8 )R7 、-NR7 C(NR8 )R7 、-OC(NR8 )OR7 、-SC(NR8 )OR7 、-NR7 C(NR8 )OR7 、-OC(NR8 )NR10 R11 、-SC(NR8 )NR10 R11 、-NR7 C(NR8 )NR10 R11 、-C(O)OH、-C(O)NHR8 、-C(O)SH、-S(O)OH、-S(O)2 OH、-S(O)NHR8 、-S(O)2 NHR8 、-OP(O)(OR7 )2 、或-SP(O)(OR7 )2 ；R7 與R8 (每次出現)(獨立地)係-H、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷基；R10 及R11 (每次出現)獨立地係-H、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷基；或R10 及R11 與其連接的氮一起 形成視需要經取代的雜環基或視需要經取代的雜芳基；R26 係較低碳數烷基；其中烷基、亞烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基與雜芳基烷基的視需要的取代基包括烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵烷基、-C(O)NR40 R41 、-C(S)NR40 R41 、-C(NR32 )NR40 R41 、-NR42 C(O)R43 、-NR42C(S)R43 、-NR42 C(NR32 )R43 、鹵基、-OR42 、氰基、硝基、鹵烷氧基、-C(O)R42 、-C(S)R42 、-C(NR32 )R42 、-NR40 R41 、-C(O)OR42 、-C(S)OR42 、-C(NR32 )OR42 、-OC(O)R42 、-OC(S)R42 、-OC(NR32 )R42 、-NR42 C(O)NR40 R41 、-NR42 C(S)NR40 R41 、-NR42 C(NR32 )NR40 R41 、-OC(O)NR40 R41 、-OC(S)NR40 R41 、-OC(NR32 )NR40 R41 、-NR42 C(O)OR43 、-NR42 C(S)OR43 、-NR42 C(NR32 )OR43 、-S(O)h R42 、-OS(O)p R42 、-NR42 S(O)p R42 、-S(O)p NR40 R41 、-OS(O)p NR40 R41 及-NR42 S(O)p NR40 R41 ；其中R40 與R41 (每次出現)獨立地係H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或R40 及R41 與其等所接附的氮一起係雜環基或雜芳基；R42 與R43 每次出現獨立地係H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；且 R32 (每次出現)獨立地係H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、-C(O)R42 、-C(O)NR40 R41 、-S(O)p R42 或-S(O)p NR40 R41 ；p及h(每次出現)(獨立地)係0、1或2；且m(每次出現)獨立地係1、2、3、或4；R30 (每次出現)獨立地係視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-NR10 R11 、-OR7 、-C(O)R7 、-C(O)OR7 、-C(S)R7 、-C(O)SR7 、-C(S)SR7 、-C(S)OR7 、-C(S)NR10 R11 、-C(NR8 )OR7 、-C(NR8 )R7 、-C(NR8 )NR10 R11 、-C(NR8 )SR7 、-OC(O)R7 、-OC(O)OR7 、-OC(S)OR7 、-OC(NR8 )OR7 、-SC(O)R7 、-SC(O)OR7 、-SC(NR8 )OR7 、-OC(S)R7 、-SC(S)R7 、-SC(S)OR7 、-OC(O)NR10 R11 、-OC(S)NR10 R11 、-OC(NR8 )NR10 R11 、-SC(O)NR10 R11 、-SC(NR8 )NR10 R11 、-SC(S)NR10 R11 、-OC(NR8 )R7 、-SC(NR8 )R7 、-C(O)NR10 R11 、-NR8 C(O)R7 、-NR7 C(S)R7 、-NR7 C(S)OR7 、-NR7 C(NR8 )R7 、-NR7 C(O)OR7 、-NR7 C(NR8 )OR7 、-NR7 C(O)NR10 R11 、-NR7 C(S)NR10 R11 、-NR7 C(NR8 )NR10 R11 、-SR7 、-S(O)p R7 、-OS(O)p R7 、-OS(O)p OR7 、-OS(O)p NR10 R11 、-S(O)p OR7 、-NR8 S(O)p R7 、-NR7 S(O)p NR10 R11 、-NR7 S(O)p OR7 、-S(O)p NR10 R11 、 -SS(O)p R7 、-SS(O)p OR7 、-SS(O)p NR10 R11 、-OP(O)(OR7 )2 、或-SP(O)(OR7 )2 ；R6 與R25 (每次出現)獨立地係視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-NR10 R11 、-OR7 、-C(O)R7 、-C(O)OR7 、-C(S)R7 、-C(O)SR7 、-C(S)SR7 、-C(S)OR7 、-C(S)NR10 R11 、-C(NR8 )OR7 、-C(NR8 )R7 、-C(NR8 )NR10 R11 、-C(NR8 )SR7 、-OC(O)R7 、-OC(O)OR7 、-OC(S)OR7 、-OC(NR8 )OR7 、-SC(O)R7 、-SC(O)OR7 、-SC(NR8 )OR7 、-OC(S)R7 、-SC(S)R7 、-SC(S)OR7 、-OC(O)NR10 R11 、-OC(S)NR10 R11 、-OC(NR8 )NR10 R11 、-SC(O)NR10 R11 、-SC(NR8 )NR10 R11 、-SC(S)NR10 R11 、-OC(NR8 )R7 、-SC(NR8 )R7 、-C(O)NR10 R11 、-NR8 C(O)R7 、-NR7 C(S)R7 、-NR7 C(S)OR7 、-NR7 C(NR8 )R7 、-NR7 C(O)OR7 、-NR7 C(NR8 )OR7 、-NR7 C(O)NR10 R11 、-NR7 C(S)NR10 R11 、-NR7 C(NR8 )NR10 R11 、-SR7 、-S(O)p R7 、-OS(O)p R7 、-OS(O)p OR7 、-OS(O)p NR10 R11 、-S(O)p OR7 、-NR8 S(O)p R7 、-NR7 S(O)p NR10 R11 、-NR7 S(O)p OR7 、-S(O)p NR10 R11 、-SS(O)p R7 、-SS(O)p OR7 、-SS(O)p NR10 R11 、-OP(O)(OR7 )2 、或-SP(O)(OR7 )2 。
  21. 根據申請專利範圍第20項的化合物，其中R6 係選自視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經 取代的炔基、氰基、鹵基、硝基、視需要經取代的環烷基、鹵烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、-OR7 、-SR7 、-NR10 R11 、-OC(O)NR10 R11 、-SC(O)NR10 R11 、-NR7 C(O)NR10 R11 、-OC(O)R7 、-SC(O)R7 、-NR7 C(O)R7 、-OC(O)OR7 、-SC(O)OR7 、-NR7 C(O)OR7 、-OCH2 C(O)R7 、-SCH2 C(O)R7 、-NR7 CH2 C(O)R7 、-OCH2 C(O)OR7 、-SCH2 C(O)OR7 、-NR7 CH2 C(O)OR7 、-OCH2 C(O)NR10 R11 、-SCH2 C(O)NR10 R11 、-NR7 CH2 C(O)NR10 R11 、-OS(O)p R7 、-SS(O)p R7 、-NR7 S(O)p R7 、-OS(O)p NR10 R11 、-SS(O)p NR10 R11 、-NR7 S(O)p NR10 R11 、-OS(O)p OR7 、-SS(O)p OR7 、-NR7 S(O)p OR7 、-OC(S)R7 、-SC(S)R7 、-NR7 C(S)R7 、-OC(S)OR7 、-SC(S)OR7 、-NR7 C(S)OR7 、-OC(S)NR10 R11 、-SC(S)NR10 R11 、-NR7 C(S)NR10 R11 、-OC(NR8 )R7 、-SC(NR8 )R7 、-NR7 C(NR8 )R7 、-OC(NR8 )OR7 、-SC(NR8 )OR7 、-NR7 C(NR8 )OR7 、-OC(NR8 )NR10 R11 、-SC(NR8 )NR10 R11 、-NR7 C(NR8 )NR10 R11 、-C(O)R7 、-C(O)OR7 、-C(O)NR10 R11 、-C(O)SR7 、-C(S)R7 、-C(S)OR7 、-C(S)NR10 R11 、-C(S)SR7 、-C(NR8 )OR7 、-C(NR8 )R7 、-C(NR8 )NR10 R11 、-C(NR8 )SR7 、-S(O)p OR7 、-S(O)p NR10 R11 、或-S(O)p R7 。
  22. 根據申請專利範圍第21項的化合物，其係由選自 之式代表。
  23. 根據申請專利範圍第22項的化合物，其中R1 、R3 、或R25 各自獨立地係選自-OH、-SH、-NHR7 、-OC(O)NR10 R11 、-SC(O)NR10 R11 、-OC(O)R7 、-SC(O)R7 、-OC(O)OR7 、-SC(O)OR7 、-OS(O)p R7 、-S(O)p OR7 、-SS(O)p R7 、-OS(O)p OR7 、-SS(O)p OR7 、-OC(S)R7 、-SC(S)R7 、-OC(S)OR7 、-SC(S)OR7 、-OC(S)NR10 R11 、-SC(S)NR10 R11 、-OC(NR8 )R7 、-SC(NR8 )R7 、-OC(NR8 )OR7 、-SC(NR8 )OR7 、-OP(O)(OR7 )2 、或-SP(O)(OR7 )2 ；R10 與R11 各自獨立地係氫、C1-C6直鏈或支鏈烷基，視需要經-OH、-CN、-SH、胺基、C1-C6烷氧基、烷基硫基、烷基胺基、二烷基胺基、或環烷基取代；或R10 與R11 與其等所接附的氮一起形成經取代的或未經取代的非芳香含氮雜環基；且R6 係C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷基硫基、或C3-C6環烷基。
  24. 根據申請專利範圍第23項的化合物，其中R1 與R3 各自(獨立地)係-OH、-SH、或-NHR7 ；且R30 係-OH、-SH、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、或C1-C6烷基硫基。
  25. 根據申請專利範圍第20項的化合物，其中 R1 、R3 、與R25 獨立地係-SH或-OH，且R6 係環丙基或異丙基；R10 與R11 各自獨立地係氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、或與其等所接附的氮一起係： ；且R35 係-H、C1-C4烷基、或C1-C4醯基。
  26. 根據申請專利範圍第20項的化合物，其係由以下式代表：
  27. 根據申請專利範圍第18項的化合物，其中：R1 係-SH或-OH；且R3 與R25 係-OH。
  28. 根據申請專利範圍第18項的化合物，其係由以下式代表：
  29. 一種由以下結構式所代表的化合物， 或其互變異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中：R1 係-OH、-SH、-NR7 H、-OR26 、-SR26 、-NHR26 、-O(CH2 )m OH、-O(CH2 )m SH、-O(CH2 )m NR7 H、-S(CH2 )m OH、-S(CH2 )m SH、-S(CH2 )m NR7 H、-OC(O)NR10 R11 、-SC(O)NR10 R11 、-NR7 C(O)NR10 R11 、-OC(O)R7 、-SC(O)R7 、-NR7 C(O)R7 、-OC(O)OR7 、-SC(O)OR7 、-NR7 C(O)OR7 、-OCH2 C(O)R7 、-SCH2 C(O)R7 、-NR7 CH2 C(O)R7 、-OCH2 C(O)OR7 、-SCH2 C(O)OR7 、-NR7 CH2 C(O)OR7 、-OCH2 C(O)NR10 R11 、-SCH2 C(O)NR10 R11 、-NR7 CH2 C(O)NR10 R11 、-OS(O)p R7 、-SS(O)p R7 、-S(O)p OR7 、-NR7 S(O)p R7 、-OS(O)p NR10 R11 、-SS(O)p NR10 R11 、-NR7 S(O)p NR10 R11 、-OS(O)p OR7 、-SS(O)p OR7 、-NR7 S(O)p OR7 、-OC(S)R7 、-SC(S)R7 、-NR7 C(S)R7 、-OC(S)OR7 、-SC(S)OR7 、-NR7 C(S)OR7 、-OC(S)NR10 R11 、-SC(S)NR10 R11 、-NR7 C(S)NR10 R11 、-OC(NR8 )R7 、-SC(NR8 )R7 、-NR7 C(NR8 )R7 、-OC(NR8 )OR7 、-SC(NR8 )OR7 、 -NR7 C(NR8 )OR7 、-OC(NR8 )NR10 R11 、-SC(NR8 )NR10 R11 、或-NR7 C(NR8 )NR10 R11 、-OP(O)(OR7 )2 、-SP(O)(OR7 )2 ；R3 係-OH、-SH、-NR7 H、-OR26 、-SR26 、-NHR26 、-O(CH2 )m OH、-O(CH2 )m SH、-O(CH2 )m NR7 H、-S(CH2 )m OH、-S(CH2 )m SH、-S(CH2 )m NR7 H、-OC(O)NR10 R11 、-SC(O)NR10 R11 、-NR7 C(O)NR10 R11 、-OC(O)R7 、-SC(O)R7 、-NR7 C(O)R7 、-OC(O)OR7 、-SC(O)OR7 、-NR7 C(O)OR7 、-OCH2 C(O)R7 、-SCH2 C(O)R7 、-NR7 CH2 C(O)R7 、-OCH2 C(O)OR7 、-SCH2 C(O)OR7 、-NR7 CH2 C(O)OR7 、-OCH2 C(O)NR10 R11 、-SCH2 C(O)NR10 R11 、-NR7 CH2 C(O)NR10 R11 、-OS(O)p R7 、-SS(O)p R7 、-S(O)p OR7 、-NR7 S(O)p R7 、-OS(O)p NR10 R11 、-SS(O)p NR10 R11 、-NR7 S(O)p NR10 R11 、-OS(O)p OR7 、-SS(O)p OR7 、-NR7 S(O)p OR7 、-OC(S)R7 、-SC(S)R7 、-NR7 C(S)R7 、-OC(S)OR7 、-SC(S)OR7 、-NR7 C(S)OR7 、-OC(S)NR10 R11 、-SC(S)NR10 R11 、-NR7 C(S)NR10 R11 、-OC(NR8 )R7 、-SC(NR8 )R7 、-NR7 C(NR8 )R7 、-OC(NR8 )OR7 、-SC(NR8 )OR7 、-NR7 C(NR8 )OR7 、-OC(NR8 )NR10 R11 、-SC(NR8 )NR10 R11 、-NR7 C(NR8 )NR10 R11 、-C(O)OH、-C(O)NHR8 、-C(O)SH、-S(O)OH、-S(O)2 OH、-S(O)NHR8 、-S(O)2 NHR8 、-OP(O)(OR7 )2 、或-SP(O)(OR7 )2 ；R6 與R25 (每次出現)獨立地係視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜 環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-NR10 R11 、-OR7 、-C(O)R7 、-C(O)OR7 、-C(S)R7 、-C(O)SR7 、-C(S)SR7 、-C(S)OR7 、-C(S)NR10 R11 、-C(NR8 )OR7 、-C(NR8 )R7 、-C(NR8 )NR10 R11 、-C(NR8 )SR7 、-OC(O)R7 、-OC(O)OR7 、-OC(S)OR7 、-OC(NR8 )OR7 、-SC(O)R7 、-SC(O)OR7 、-SC(NR8 )OR7 、-OC(S)R7 、-SC(S)R7 、-SC(S)OR7 、-OC(O)NR10 R11 、-OC(S)NR10 R11 、-OC(NR8 )NR10 R11 、-SC(O)NR10 R11 、-SC(NR8 )NR10 R11 、-SC(S)NR10 R11 、-OC(NR8 )R7 、-SC(NR8 )R7 、-C(O)NR10 R11 、-NR8 C(O)R7 、-NR7 C(S)R7 、-NR7 C(S)OR7 、-NR7 C(NR8 )R7 、-NR7 C(O)OR7 、-NR7 C(NR8 )OR7 、-NR7 C(O)NR10 R11 、-NR7 C(S)NR10 R11 、-NR7 C(NR8 )NR10 R11 、-SR7 、-S(O)p R7 、-OS(O)p R7 、-OS(O)p OR7 、-OS(O)p NR10 R11 、-S(O)p OR7 、-NR8 S(O)p R7 、-NR7 S(O)p NR10 R11 、-NR7 S(O)p OR7 、-S(O)p NR10 R11 、-SS(O)p R7 、-SS(O)p OR7 、-SS(O)p NR10 R11 、-OP(O)(OR7 )2 或-SP(O)(OR7 )2 ；R7 與R8 (每次出現)(獨立地)係-H、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷基； R10 與R11 (每次出現)獨立地係-H、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷基；或R10 與R11 (與其等所接附的氮一起)形成視需要經取代的雜環基或視需要經取代的雜芳基；R18 係視需要經取代的環烷基、與視需要經取代的環烯基、或經取代的烷基，其中該烷基基團係以一個或多個獨立地選自由以下者所組成的群組之取代基取代的：視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、-NR10 R11 、-OR7 、-C(O)R7 、-C(O)OR7 、-OC(O)R7 、-C(O)NR10 R11 、-NR8 C(O)R7 、-SR7 、-S(O)p R7 、-OS(O)p R7 、-S(O)p OR7 、-NR8 S(O)p R7 、或-S(O)p NR10 R11 ；R26 係較低碳數烷基；其中烷基、亞烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基與雜芳基烷基的視需要的取代基包括烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵烷基、-C(O)NR40 R41 、-C(S)NR40 R41 、-C(NR32 )NR40 R41 、-NR42 C(O)R43 、-NR42C(S)R43 、-NR42 C(NR32 )R43 、鹵基、-OR42 、氰基、硝基、鹵烷氧基、-C(O)R42 、-C(S)R42 、-C(NR32 )R42 、-NR40 R41 、 -C(O)OR42 、-C(S)OR42 、-C(NR32 )OR42 、-OC(O)R42 、-OC(S)R42 、-OC(NR32 )R42 、-NR42 C(O)NR40 R41 、-NR42 C(S)NR40 R41 、-NR42 C(NR32 )NR40 R41 、-OC(O)NR40 R41 、-OC(S)NR40 R41 、-OC(NR32 )NR40 R41 、-NR42 C(O)OR43 、-NR42 C(S)OR43 、-NR42 C(NR32 )OR43 、-S(O)h R42 、-OS(O)p R42 、-NR42 S(O)p R42 、-S(O)p NR40 R41 、-OS(O)p NR40 R41 及-NR42 S(O)p NR40 R41 ；其中R40 與R41 (每次出現)獨立地係H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或R40 及R41 與其等所接附的氮一起係雜環基或雜芳基；R42 與R43 每次出現獨立地係H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；且R32 (每次出現)獨立地係H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、-C(O)R42 、-C(O)NR40 R41 、-S(O)p R42 或-S(O)p NR40 R41 ；p及h(每次出現)(獨立地)係0、1、或2；m(每次出現)獨立地係1、2、3、或4；n係零或從1至4的整數；x係0或1；且x+n小於或等於4。
  30. 根據申請專利範圍第29項的化合物，其中R18 係視需要經取代的環烷基或視需要經取代的環烯基。
  31. 根據申請專利範圍第29項的化合物，其中R18 係經取代的烷基。
  32. 根據申請專利範圍第29項的化合物，其中該化合物係以以下的結構式代表： 其中R6 係視需要經取代的烷基或環烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、氰基、鹵基、硝基、視需要經取代的環烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、-OR7 、-SR7 、-NR10 R11 、-OC(O)NR10 R11 、-SC(O)NR10 R11 、-NR7 C(O)NR10 R11 、-OC(O)R7 、-SC(O)R7 、-NR7 C(O)R7 、-OC(O)OR7 、-SC(O)OR7 、-NR7 C(O)OR7 、-OCH2 C(O)R7 、-SCH2 C(O)R7 、-NR7 CH2 C(O)R7 、-OCH2 C(O)OR7 、-SCH2 C(O)OR7 、-NR7 CH2 C(O)OR7 、-OCH2 C(O)NR10 R11 、-SCH2 C(O)NR10 R11 、-NR7 CH2 C(O)NR10 R11 、-OS(O)p R7 、-SS(O)p R7 、-NR7 S(O)p R7 、-OS(O)p NR10 R11 、-SS(O)p NR10 R11 、-NR7 S(O)p NR10 R11 、-OS(O)p OR7 、-SS(O)p OR7 、-NR7 S(O)p OR7 、-OC(S)R7 、-SC(S)R7 、-NR7 C(S)R7 、 -OC(S)OR7 、-SC(S)OR7 、-NR7 C(S)OR7 、-OC(S)NR10 R11 、-SC(S)NR10 R11 、-NR7 C(S)NR10 R11 、-OC(NR8 )R7 、-SC(NR8 )R7 、-NR7 C(NR8 )R7 、-OC(NR8 )OR7 、-SC(NR8 )OR7 、-NR7 C(NR8 )OR7 、-OC(NR8 )NR10 R11 、-SC(NR8 )NR10 R11 、-NR7 C(NR8 )NR10 R11 、-C(O)R7 、-C(O)OR7 、-C(O)NR10 R11 、-C(O)SR7 、-C(S)R7 、-C(S)OR7 、-C(S)NR10 R11 、-C(S)SR7 、-C(NR8 )OR7 、-C(NR8 )R7 、-C(NR8 )NR10 R11 、-C(NR8 )SR7 、-S(O)p OR7 、-S(O)p NR10 R11 、或-S(O)p R7 。
  33. 根據申請專利範圍第32項的化合物，其中：R1 係-SH或-OH；且R3 與R25 係-OH。
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