TWI449701B - A 1 - Step Synthesis of Symmetric 1,10 - Phenanthroline Derivatives - Google Patents

Description

對稱的1，10-菲絡啉衍生物的一步合成方法

本發明係有關於一種有機合成領域，涉及一步法高效合成對稱的1，10-菲絡啉衍生物的方法，使其可以在離子檢測、發光材料、醫學領域得到應用。

1，10-啡絡啉化合物是研究和應用最廣泛的含氮雜環螯合劑之一。作為一個重要的配體，其很多絡合物在很多領域內都發揮了重要的作用(P. G. Sammes,G. Yahioglu,Chem. Sov. Rev.,1994,23,327)。以1，10-菲咯啉衍生物為配體的絡合物具有良好的光學性質，可以作為光敏劑和光催化劑(R. Sahai,L. Morgan,D. P. Killema,Inorg. Chem.,1988,27,3495)。特別是對稱二取代的1，10-菲咯啉衍生物，由于此類物質能夠保持配位體的兩部分對稱，能夠很好的避免與金屬絡合時產生立體異構現象，因此是一類特別重要而且值得研究的化合物。

2，9-二甲基-4，7-二苯基-1，10-菲咯啉、4，7-二苯基-1，10-菲咯啉、5，6-二甲基-1，10-菲咯啉等是1，10-啡絡啉衍生物中重要的化合物，可以用來檢測金屬離子，還可以用在光電材料方面。2，9-二甲基-4，7-二苯基-1，10-菲咯啉因為多個苯環結構，熔點高達288℃，能級3.3eV,因此在OLED中常用來作為激子/空穴阻擋材料。除此之外，2，9-二甲基-4，7-二苯基-1，10-菲咯啉、4，7-二苯基-1，10-菲咯啉磺酸鹽可以用在醫學(Mohindru,A.,Fisher,J. M.,Rabinovitz,M.,Nature,1983,303,64-65.)。但是這些菲咯啉衍生物的合成不是很理想，目前合成這類材料主要是Skraup和Doebner-von Miller合成法，需要用到砷酸或五氧化砷(Case F. H.,Brennan J. A.,J.Org.Chem.,1954,19,919.)；需要三步反應，反應很劇烈，產率只有百分之幾，不適合工業化。這些方法的缺點是中間體多、產率極低，僅配制少量產品就要花費很長的時間，而且步驟複雜，從經濟效益角度上面來說效益差。捷克專利CS146036提出了用一步法來合成2，9-二甲基-4，7-二苯基-1，10-菲咯啉，雖然把合成路線從三步改為一步，節省了大量的人力，但是仍然是砷作為氧化劑，環境污染也很重；而且重複性差，後處理也很複雜，產生大量工業污水，因此需要尋找不使用砷化合物作為氧化劑的合成路線。捷克專利CS226921中提到了用四氯氫醌、DDQ等作為氧化劑來合成1，10-啡絡啉衍生物，這個方法雖然擺脫了砷化合物的使用，但是在工業化過程中遇到很大的問題，四氯氫醌在反應後不溶于酸性溶液和有機溶劑，難于處理；而且在後處理大量產品會被損失，產率也只有不到10%，實驗受反應溫度、後處理等影響很大。根據目前已經報道的合成方法，需要尋找既環保又產率高的方法。

針對上述領域中的缺陷，本發明提供一種對稱的1，10-菲絡啉衍生物的一步合成方法，該方法易控，環保，且產率高，產物純度好。

如式I所示的對稱的1，10-菲絡啉衍生物一步合成方法，將式III加入到式II的濃鹽酸溶液中反應，再在混合縮水劑的條件下一步合成即得，所述混合縮水劑為濃鹽酸和有機酸的混合物，

其中R1、R2、R3獨立為C1-4的烷基、氫，R3為烷基、氫、苯基、鹵代苯、萘基、聯苯基。

所述R1、R2、R3獨立為甲基、氫，R3為烷基、氫、苯基。

所述有機酸為甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸中的一種或幾種。

所述濃鹽酸和有機酸的體積比為1：9~9：1；更適合的體積比例3：7~7：3。

所述合成方法包括如下步驟：1)在50-90℃下，向式II的濃鹽酸溶液中加入式III，反應2-10小時；2)加入有機酸，在90-110℃，回流反應在2-10小時。

所述步驟(1)的反應條件為：70-85℃下，反應2-8小時。

所述步驟(2)的反應條件為：90-100℃，回流反應在2-8小時。

所述步驟(1)式II的濃鹽酸溶液的制備方法為將濃鹽酸加入反應容器，式II分批加入反應瓶，攪拌1-6小時。

所述合成方法還包括後處理步驟，所述後處理步驟為將最終反應液在0-5℃時加入氨水，調PH=10-13，去掉水層，加入酮類溶劑，析出固體；抽濾，洗滌，幹燥。

所述酮類溶劑為丙酮、甲基丙酮、丁酮、2，5-己二酮中的一種或幾種。

2，9-二甲基-4，7-二苯基-1，10-菲咯啉等1，10-啡絡啉衍生物在通過Skraup和Doebner-von Miller反應合成，存在產率低和高污染的問題；要提高產率和解決環境污染問題，需要從合成的反應機理來考慮。一步合成方法的實質在于鄰苯二胺基團衍生物與烯酮式結構發生反應合成1，10-啡絡啉結構環，因此對稱式1，10-啡絡啉衍生物也可以采用一步法合成。用鄰二苯胺衍生物作為起始原料，在酸性環境轉化為鹽酸鹽，這樣容易進行反應；在酸性環境中，胺基會與Ⅲ發生加成反應生成Ⅳ，並很快轉化為Ⅴ。

化合物Ⅴ繼續與Ⅲ重複上面反應，得到化合物I。化合物Ⅴ容易合成，化合物I的轉化則需要借助氧化劑或合適合環劑；以前合成工藝采用濃硫酸、濃磷酸作為縮水劑，五氧化砷或砷酸作為氧化劑，合環和脫氫條件劇烈，因此產率低、副反應多。在合成過程中，濃硫酸、濃磷酸作為縮水劑使用，反應條件稍微有變化產率將會有很大的波動，不適合工業化生產。要控制產率需要保持兩步連續反應順利進行，選擇合適的氧化劑和脫水劑，降低反應條件。化合物Ⅲ因為存在雙鍵，在強酸環境下容易發生聚合，因此可以采用化合物Ⅲ加入到反應體系，減少副產物的生成。加完化合物Ⅲ維持溫度不變，得到化合物Ⅳ、Ⅴ，加入有機酸促進了縮合反應，同時還起到相轉移的作用；用混合縮水劑降低了回流溫度，減少了副反應的產生。反應結束得到的產品是鹽酸鹽的形式，需要用堿將其釋放出來，氨水是非常經濟和有效的試劑。處理結束的混合物用酮類溶劑處理，副產物溶解在酮類溶劑，析出高純度產品。

本專利的合成工藝可以按照下面進行：

(1)濃鹽酸加入反應容器，Ⅱ在一定溫度下分批加入反應瓶，攪拌1-6小時，Ⅱ轉化為鹽酸鹽形式。

(2)在70-85℃下加入Ⅲ，在此溫度下反應2-8小時，Ⅱ的鹽酸鹽轉化為Ⅳ、Ⅴ，有機酸分批加入。

(3)升高溫度回流，溫度在90-100℃，反應在2-8小時結束。

(4)反應液在0-5℃滴加氨水，PH=8-10，去掉水層，加入酮類溶劑，攪拌、析出固體；抽濾，洗滌，幹燥。

上面提供的工藝解決了目前產率低、副產物多，減少了環境污染，具有以下優點：

將活潑的原料轉化為穩定的鹽酸鹽形式，有利于反應的進行。、

鄰苯二胺衍生物鹽酸鹽在鹽酸條件下轉化為Ⅳ、Ⅴ，有機酸起到相轉移催化劑和縮水劑作用；有機酸作為緩沖試劑，減少Ⅲ的聚合反應；無氧化劑體系減少了副產應，促進反應進行。

酮溶劑減少分離步驟，減少產品的損失，提高產率。

以下係藉由特定的具體實施例說明本發明之實施方式，所屬技術領域中具有通常知識者可由本說明書所揭示之內容輕易地瞭解本發明之其他優點與功效。

下面結合實施例對本發是明作進一步的詳述。

2，9-二甲基-4，7-二苯基-1，10-菲咯啉

比較例1：(五氧化砷法)

先加入101濃鹽酸，攪拌，然後加入鄰苯二胺885g，60℃攪拌2小時；70-85℃苯基丙烯基酮2630g加入，攪拌3小時，攪拌過程中加入砷酸1883g。升溫至93℃，回流反應8h，反應液呈褐色。停止加熱，降至室溫，冰浴冷卻，攪拌下向反應液中分批加入10kg冰塊，再加入氨水溶液，調節8-10，分去上層水層。

在黑色粘稠狀物質中加入101丙酮攪拌1h，過濾，得黃色濾餅約1.7kg。濾餅置于容器中加二氯甲烷4l，攪拌1小時過濾，旋蒸二氯甲烷濾液，蒸幹後加丙酮，過濾，得產品287.68g純度96%，純化98%以上的產品，產率8%。

HNMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):3.1(s,3H),7.56(s,1H),7.62(m,5H),7.86(s,1H)。

MS(EI) 360

實施例1：(本發明方法)

先加入6.5l濃鹽酸，加入鄰苯二胺470g，60℃攪拌2小時，70-85℃苯基丙烯基酮1.3kg加入，攪拌3小時，攪拌過程中加入5l乙酸。升溫至94℃，回流反應8h，反應液呈褐色。停止加熱，降至室溫，冰浴冷卻，攪拌下向反應液中分批加入6kg冰塊，再加氨水溶液，調節8-10，分去上層水層。

在黑色粘稠狀物質中加入6l丙酮攪拌1h，過濾，得黃色濾餅300g。重結晶，得產品230g純度99%，產率16%。

HNMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):3.1(s,3H),7.56(s,1H),7.62(m,5H),7.86(s,1H)。

MS(EI) 360

實施例2：(按照實施例1放大)

按照實施例1方法，放大10倍，得到產率在16-28%，反應廢液因為不含有害物質可以排放。

對比例2：(四氯氫醌法)

加入500ml濃鹽酸，加入鄰苯二胺27g，60℃攪拌2小時，70-85℃苯基丙烯基酮80g加入，攪拌3小時，攪拌過程中分批加入135g四氯氫醌。緩慢升溫至94℃，回流反應8h，反應液呈褐色。停止加熱，降至室溫，冰浴冷卻，攪拌下向反應液中加入500g冰塊，再加氨水溶液，調節8-10，分去上層水層。

在黑色粘稠狀物質中加入600ml丙酮，攪拌1h，過濾，得黃色濾餅。重結晶，得產品13g純度99%，產率12%。

HNMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):3.1(s,3H),7.56(s,1H),7.62(m,5H),7.86(s,1H)。

MS(EI) 360

對比例3：(按對比例2四氯氫醌法放大)

按照對比例2方法，放大10倍，冷卻發生結塊現象，無法處理，再加熱也無法溶解固體；產生大量不溶性的固體，因為四氯氫醌的副產物含有大量的有機氯化物，污染了環境。

4，7-二苯基-1，10-菲咯啉

對比例4：(四氯氫醌法)

濃鹽酸31加入51反應瓶，50℃分加入鄰苯二胺162g，攪拌1小時，然後加入β-氯代苯丙酮556g，顔色變為紅色；攪拌半小時，加入四氯苯醌，溶液很快變褐色。維持回流溫度，反應4小時停止反應。冷卻至室溫，加入冰中，氨水中和PH=9-12，析出固體變為黃褐色。加入二氯甲烷201萃取三次，濃縮二氯甲烷，得到油狀物，加入151丙酮，析出大量固體170g，重結晶得到130克，純度98%，產率26%。產品在生產過程中，產生大量四氯氫醌的副產物，不溶于有機溶劑和鹽酸，帶來了環境污染。

HNMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.5(s,5H),7.56(d,1H),7.83(s,1H),9.23(d,1H)。

實施例3：(本發明方法)

濃鹽酸31加入51反應瓶，50℃分加入鄰苯二胺162g，攪拌1小時，分批加入β-氯代苯丙酮556g，顔色變為紅色；攪拌1小時，滴加31乙酸，溶液很快變褐色。維持回流溫度，反應4小時停止反應。冷卻至室溫，加入冰中，氨水中和PH=9-12，析出固體變為黃褐色。加入二氯甲烷201萃取三次，濃縮二氯甲烷，得到油狀物，加入151丙酮，析出大量固體400g，重結晶得到260克，純度98%，產率52%。

HNMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.5(s,5H),7.56(d,1H),7.83(s,1H),9.23(d,1H)。

5，6-二甲基-1，10-菲咯啉

實施例4：(本發明方法)

在四口燒瓶中加人濃鹽酸100ml，加入60℃ 5，6-二甲基二苯胺10g,攪拌1小時，加入甘油攪拌半小時，加入乙酸200ml,使反應混合物溫度保持在95℃至100℃反應8小時，反應結束將混合物倒人冰-水中，用氨水溶液中和至PH=9-12。分去上層水，用1l丙酮，析出大量固體，重結晶，得到產品40%。

HNMR(DMSO,400MHz)δ(ppm):3.25(s,6H),7.78(m,2H),8.6(s,2H),9.0(d,1H)。

2，9-二甲基-1，10-菲咯啉

實施例5：(本發明方法)

將實施例1中的苯基丙烯基酮用三聚乙醛代替，重複同樣的操作，得到20%白色固體2，9-二甲基-1，10-菲咯啉。

HNMR(DMSO,400MHz)δ(ppm):3.0(s,6H),7.5(d,2H),8.4(d,2H),9.1(d,2H)。

3，4，7，8-四甲基-1，10-菲咯啉

實施例6：(本發明方法)

將實施例1中的苯基丙烯基酮用3-甲基-3-丁烯酮代替，重複同樣的操作，得到30%白色固體3，4，7，8-四甲基-1，10-菲咯啉。

HNMR(DMSO,400MHz)δ(ppm):3.1(s,12H),8.6(d,2H),9.0(s,2H)。

Mp(℃):278-280

4,7-二甲基-1，10-菲咯啉

實施例7：(本發明方法)

將實施例1中的苯基丙烯基酮用3-丁烯酮代替，重複同樣的操作，得到40%白色固體4，7-二甲基-1，10-菲咯啉。

HNMR(DMSO,400MHz)δ(ppm):3.5(s,6H),7.2(d,2H),8.4(d,2H),9.3(d,2H)。

Mp(℃):194-196

雖然前述的描述及圖式已揭示本發明之較佳實施例，必須瞭解到各種增添、許多修改和取代可能使用於本發明較佳實施例，而不會脫離如所附申請專利範圍所界定的本發明原理之精神及範圍。熟悉本發明所屬技術領域之一般技藝者將可體會，本發明可使用於許多形式、結構、佈置、比例、材料、元件和組件的修改。因此，本文於此所揭示的實施例應被視為用以說明本發明，而非用以限制本發明。本發明的範圍應由後附申請專利範圍所界定，並涵蓋其合法均等物，並不限於先前的描述。

圖1、實施例1化合物的DSC譜圖，常規方法，氮氣保護下以10℃/min升溫，產品熔點288.77℃,儀器型號為：2910 MDSC V4.4E。

圖2、比較例1化合物的DSC譜圖，常規方法，氮氣保護下以10℃/min升溫，產品熔點287.96℃,儀器型號為：2910 MDSC V4.4E。

圖3、實施例1化合物的TGA譜圖，常規方法，氮氣保護下以10℃/min升溫，所用儀器型號為：TAG Q5000 V3.5 Build 252。

圖4、比較例1化合物的TGA譜圖，常規方法，氮氣保護下以10℃/min升溫，所用儀器型號為：TAG Q5000 V3.5 Build 252。

圖5、實施例3化合物的DSC譜圖，常規方法，氮氣保護下以10℃/min升溫，產品熔點221.36℃，儀器型號為：2910 MDSC V4.4E。

圖6、實施例3化合物的TGA譜圖，常規方法，氮氣保護下以10℃/min升溫，所用儀器型號為：TAG Q5000 V3.5 Build 252。

Claims (10)

1. 一種如式I所示的對稱的1，10-菲絡啉衍生物一步合成方法，將式III加入到式II的濃鹽酸溶液中反應，再在混合縮水劑的條件下一步合成即得，所述混合縮水劑為濃鹽酸和有機酸的混合物， III　其中，R1、R2、R4獨立為C1-4的烷基、氫，R3為烷基、氫、苯基、鹵代苯、萘基、聯苯基。
2. 如請求項1所述之對稱的1，10-菲絡啉衍生物一步合成方法，其中該R1、R2、R4獨立為甲基、氫，R3為烷基、氫、苯基。
3. 如請求項1或2所述之對稱的1，10-菲絡啉衍生物一步合成方法，其中該有機酸選自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸或其組成物。
4. 如請求項1或2所述之對稱的1，10-菲絡啉衍生物一步合成方法，其中該濃鹽酸和有機酸的體積比為1：9─9：1。
5. 如請求項4所述之對稱的1，10-菲絡啉衍生物一步合成方法，其中該濃鹽酸和有機酸的體積比為3：7─7：3。
6. 如請求項1或2所述之對稱的1，10-菲絡啉衍生物一步合成方法，包括如下步驟：(1)在50-90℃下，向式II的濃鹽酸溶液中加入式III，反應2-10小時；(2)加入有機酸，在90-110℃，回流反應2-10小時。
7. 如請求項6所述之對稱的1，10-菲絡啉衍生物一步合成方法，其中該步驟(1)的反應條件為：70-85℃下，反應2-8小時，該步驟(2)的反應條件為：90-100℃，回流反應2-8小時。
8. 如請求項6所述之對稱的1，10-菲絡啉衍生物一步合成方法，其中該步驟(1)式II的濃鹽酸溶液的制備方法為將濃鹽酸加入反應容器，式II分批加入反應瓶，攪拌1-6小時。
9. 如請求項1或2所述之對稱的1，10-菲絡啉衍生物一步合成方法，復包括後處理步驟，該後處理步驟為將最終反應液在0-5℃時加入氨水，調PH值為10-13，去掉水層，加入酮類溶劑，析出固體；抽濾，洗滌，乾燥。
10. 如請求項9所述之對稱的1，10-菲絡啉衍生物一步合成方法，其中該酮類溶劑選自丙酮、甲基丙酮、丁酮、2，5-己二酮或其組成物。