TWI444618B - 以鱗狀上皮細胞癌相關抗原為指標之肌膚敏感性程度評估方法 - Google Patents

以鱗狀上皮細胞癌相關抗原為指標之肌膚敏感性程度評估方法 Download PDF

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Description

以鱗狀上皮細胞癌相關抗原為指標之肌膚敏感性程度評估方法
本發明提供一種將細胞的鱗狀上皮細胞癌相關抗原(Squamous Cell Carcinoma Antigen 1，以下稱為「SCCA」)作為指標之肌膚敏感性程度評估方法。
近年來，認為自我的肌膚為敏感肌膚、即對外部刺激或應激反應顯示較強反應性的高敏感性肌膚的人有增加之傾向。尤其於20~30歲的年輕女性中，有70%以上的人在問卷調查中回答自己肌膚為敏感肌膚。至於肌膚狀態為敏感之主要原因，可列舉：皮膚的阻隔機能降低、皮膚刺激關值的降低、皮膚乾燥、接觸性皮膚炎的致炎物質、物理化學性刺激、應激反應、健康狀態、季節變化、紫外線、生理等。又，亦有即使對對於肌膚的應激反應等具有耐受性，亦報告為敏感肌膚之情形，故現正在謀求適當且客觀之生化學指標。
將如此敏感肌膚定義為如下。
1.一般認為，敏感肌膚係平常對醫藥品外用劑、化粧品、植物、紫外線、金屬等物質產生特異性反應，易引起皮膚困擾之肌膚，阻隔機能降低而對敏感性物質(花粉、香料等)或刺激性物質(醇等)體質性敏感之肌膚，具體而言為過敏體質、感覺過敏體質，可見皮膚易乾燥，肌膚易粗糙，皮膚阻隔機能降低而易於引起發炎等症狀。
2.由於睡眠不足、過度疲勞、生理、季節變化時、精神 性緊張等而造成肌膚本身的抵抗力或皮膚生理機能變弱時，易暫時引起皮膚困擾之肌膚。
肌膚對各種外部刺激或應激反應的敏感性存在個人差別，例如若有對某種藥劑起敏感反應而產生肌膚粗糙者，則亦有完全無反應者。又，若有對藥劑或外界刺激立即產生應答而產生肌膚粗糙之情形，則亦有經連續刺激後產生肌膚粗糙者。先前，肌膚敏感性程度，係經由肌膚粗糙的產生而得以瞭解。然而，亦有時會於產生如此之肌膚粗糙後，對身心的影響較大，至恢復的時間較長或者成為難以痊癒之斑痕。因此，若可預先測定認知個人肌膚對外部刺激或應激反應的敏感性或反應性程度，則可防止肌膚粗糙於未然，進而可對敏感肌膚及敏感性高的肌膚選擇適當的治療，因而極有意義。
鱗狀上皮細胞癌相關抗原(SCCA)，係自鱗狀上皮癌細胞中提取之抗原，於子宮頸部、肺、食道、皮膚的鱗狀上皮細胞癌中顯示較高之血中濃度，常用於鱗狀上皮細胞癌之診斷中(H.Kato等人.Cancer 40：第1621~1628頁(1977)；N.Mino等人.Cancer 62：第730~734頁(1988))。尤其是，因SCCA的血中濃度與鱗狀上皮細胞癌的進行階段、惡性度、腫瘤大小等具良好之相關性，故不僅於癌的早期發現而且於癌治療效果的評估及再發可能性的診斷中，係尤其有效之癌標記。
又，亦已知有，確認SCCA在牛皮癬表皮的上層中表現亢進(Takeda A.等人，J.Invest.Dermatol.(2002)118(1), 第147~154頁)。牛皮癬係皮膚病之一，存在作為以表皮細胞的增殖、分化異常及發炎細胞浸潤為特徵的慢性、再發性發炎性角化不全症之牛皮癬。一般認為，牛皮癬係因遺傳性因素加上各種環境因素而發病(Hopso-Havu等人.British Journal of Dermatology(1983)109，第77~85頁)。
SCCA係被隨機排列於染色體18q 21.3上的二個基因SCCA-1及SCCA-2基因所編碼。被該等基音編碼之蛋白質、SCCA-1及SCCA-2均為分子量約45000之蛋白質，顯示高相同性，其相同性在核酸水平上為95%。該等SCCA屬於卵白蛋白-絲胺酸蛋白酶抑制劑(ov-serpin)家族。ov-serpin於serpin超家族中具有獨特之特徵。一般而言，serpin被分泌至細胞外而發揮作用，但ov-serpin係主要於細胞內發揮作用之蛋白酶抑制劑。
SCCA1係類木瓜酶半胱胺酸蛋白酶抑制劑，但SCCA2係類胰凝乳蛋白酶絲胺酸蛋白酶抑制劑，兩者相同性較高但反應部位之胺基酸序列不同，因此亦具有不同之特性(Schick等人.J.Biol.Chem.(1997)27213，第1849~55頁)。已知有，由於牛皮癬等疾病或UV而使得SCCA-1及SCCA-2高度表現，但並不瞭解該等是如何干預皮膚性狀。
本發明者進行了以闡明有SCCA干預的表皮生理學性機制為目的之研究，發現肌膚敏感性或反應性程度與表皮中的SCCA量相關，表皮的SCCA量越高的被驗者，則對刺激 顯示越高之反應性。因此，考慮將SCCA的表現作為肌膚敏感性及反應性之指標，從而最終完成本發明。
本發明提供一種以皮膚角質層細胞的鱗狀上皮細胞癌相關抗原(SCCA)、具體為SCCA-1及/或SCCA-2、尤其是SCCA-1的表現作為指標之肌膚敏感性程度評估方法。較好的是，藉由使用SCCA的特異性抗體之酶結合免疫吸附法(ELISA)實施上述SCCA之表現。於較佳態樣中，上述皮膚角質層試料，係以膠帶剝離法採取者。
利用本發明之方法，能夠於生物化學水平判定肌膚敏感性、反應性、敏感程度。
如上所述，SCCA係存在於鱗狀上皮癌細胞或牛皮癬表皮中的分子量約為45,000之蛋白質。SCCA-1及SCCA-2之胺基酸序列以及編碼該等胺基酸序列之核酸序列記載於Takeda A等人.J.Invest.Dermatol.118，第147~154頁(2002)(上述)中。
本發明之SCCA表現之測定，可依照可測定SCCA之任意方法定量或定性地實施。具體而言，利用SCCA的特異性抗體之免疫測定方法，例如可列舉：利用酶濃度之ELISA法、利用放射性水平之RIA法、免疫比濁法、西方墨點法、乳膠凝集法、紅血球凝集法等各種方法。實施免疫測定法之方式中，可列舉競爭法及三明治法。此外，亦可藉由測定於將其編碼的基因的細胞內所表現之量，而測定SCCA之表現量。此時，較好的是，藉由測定將細胞內的 SCCA加以編碼之mRNA的量，來測定SCCA之表現。mRNA之提取、其量之定量或定性測定，亦可藉由該業界周知的例如PCR法、3SR法、NASBA法、TMA法等各種周知方法來實施。此外，可藉由in situ雜交法或測定其生物活性來定性測定SCCA之表現。
可以任意方法採取成為被檢體之皮膚角質層試料，就簡便性之觀點而言，較好的是膠帶剝離法。所謂膠帶剝離，係指以下方法：膠帶片貼附於皮膚表層上，剝離，使皮膚角質層附著於所剝離之膠帶上，藉此採取角質層試料。若採用膠帶剝離法，則僅採取一片膠帶之角質層即可測定SCCA的表現，可成為以SCCA為指標之非侵襲性敏感肌膚評估方法。膠帶剝離之較佳方法為藉由以下操作而進行：首先以例如乙醇等清洗皮膚表層除去皮脂、污垢等，將切割成適當尺寸(例如2×5cm)之膠帶片輕輕置於皮膚表面上，對膠帶整體施加均勻的力進行平壓，然後以均勻之力剝取膠帶。膠帶可為市售之玻璃紙膠帶等，例如可使用Scotch Superstrength Mailing Tape(3M公司製造)、玻璃紙膠帶(Sellotape(註冊商標)，Nichiban股份有限公司)等。附著於膠帶上之皮膚角質層試料中之SCCA，可藉由將膠帶片浸漬於適當萃取液例如Tris-buffer(pH值8.0)(0.1M Tris-HCl、0.14M NaCl、0.1% Tween-20)中將角質層進行萃取，而自膠帶中進行分離、提取。
於本發明之較佳態樣中，利用免疫測定方法例如ELISA來測定SCCA。於ELISA中所使用之SCCA的特異性抗體， 可為單株抗體，亦可為多株抗體。單株抗體及多株抗體之製作方法為該業者周知，例如記載於Lunstrum等人，J Biol.Chem.1986,261：第9042~9048頁、Hurle等人.J Cell Science 1994,107：第2623~2634頁中。
於本發明之方法中，尤其好的是三明治免疫測定法。三明治免疫測定方法，例如可以如下方式實施。
將2種SCCA的特異性抗體中的一種作為一次抗體，將其固定於載體上。至於載體，較好的是固體載體，例如固體載體，可使用免疫測定法中常用之任意載體，例如除成形為任意大小、形狀之苯乙烯或聚苯乙烯等高分子載體以外，尚可舉出以該等適當材料而成形之反應容器，例如ELISA培養板之孔內壁等。
將上述一次抗體固定於載體上，可依常法進行，例如可藉由將上述一次抗體溶解於緩衝液例如磷酸緩衝食鹽水(PBS)、硼酸緩衝液等中，且使其吸附於載體上，而加以固定。又，例如亦可將與上述一次抗體結合的抗體或其他蛋白質例如蛋白質C預先固定於載體上，使其與上述一次抗體接觸。進而，為抑制非特異性結合，較好的是，於以上述方式將一次抗體固定之載體中添加適當的阻斷劑例如PBS-BSA或市售的阻斷劑例如Block Ace(大日本製藥)，於約4~40℃、較好的是20~37℃下，培養5分鐘~數日、較好的是10分鐘~24小時、更好的是10分鐘~3小時，藉此進行阻斷。
將上述2種SCCA的特異性抗體中的另一種抗體用作二次 抗體，進行標識。至於標識，可列舉酶標識、放射線標識、螢光標識等。於進行酶標識之情形時，將酶與二次抗體直接結合進行標識，或者例如亦可經由如抗生物素蛋白-生物素(avidin-biotin)之相互反應性蛋白質，而間接性地進行酶標識。酶與抗體等之結合，例如可藉由使用市售的硫醇導入試藥將硫醇基分別導入酶及應標識的抗體等中，然後使二者進行S-S鍵結而進行。至於酶，可列舉：辣根過氧化酶(horseradish peroxidase)、鹼性磷酸酶、β-D-半乳糖苷酶等。酶之檢測，可於其酶中使用特異性基質而進行。例如於利用辣根過氧化酶之情形時，可使用TMB(3,3',5,5'-四甲基聯苯胺)或ABTS(2,2'-氮雜苯-二[3-乙基苯幷噻唑啉磺酸酯])等。
該免疫測定，藉由將上述一次抗體固定的載體、上述經標識的二次抗體、被檢試料混合且進行培養，而使被檢試料中的SCCA與固定於載體上的一次抗體結合，從而使標識二次抗體與該SCCA分子結合。
以如此方式，標識化抗體，於反映試料中的SCCA量之量下，經由固定於載體上的一次抗體及來自試料的SCCA，而被固定於載體上。該培養，係於適當的緩衝液例如PBS中，於約4~40℃、較好的是20~37℃下，進行5分鐘~數日、較好的是10分鐘~24小時、更好的是10分鐘~3小時。
其次，進行自上述載體中分離未結合的標識化抗體之操作。於載體為固體載體之情形時，可藉由固液分離而簡單 地進行該分離操作。於使用特定的已知量的標識二次抗體之情形時，可測定與載體結合之標識或未結合之標識或者該等二者。另一方面，於使用任意的標識抗體之情形時，對與載體結合之標識進行檢測、測定。為檢測與載體結合之標識，較好的是以清洗液例如加入適當界面活性劑的緩衝液例如PBS-Tween 20清洗載體以除去未結合的標識化抗體，然後進行檢測。可根據標識之種類，且依常法進行檢測。
以下，列舉具體例更具體地說明本發明。再者，本發明並不限定於該具體例。
[實施例]
材料及方法
(1)抗體
對於識別SCCA-1及2二者之多株抗體，係使用自牛皮癬表皮地鱗屑中所精製之SCCA(SCCA-1及SCCA-2)，來製作多株抗體。將牛皮癬表皮之鱗屑萃取物(萃取液：0.1M Tris-HCl(pH值8.0)、0.14M NaCl)進行離心分離，然後以Sephacryl S-200、DEAE Sepharose、Mono Q、Mono S、Mono P、Superrose 6對上清液進行精製，將其作為抗原，將兔子用作致敏動物。
抗-SCCA-1單株抗體及抗-SCCA-2單株抗體係購自Santa Cruz Biotechnology,CA,USA。
(2)ELISA
藉由將透明膠帶(Sellotape(註冊商標)(NICHIBAN))貼附 於皮膚表面後進行剝離之膠帶剝離法，採取皮膚角質層試料。將皮膚角質層所附著之該膠帶切斷，浸漬於萃取緩衝液(0.1M Tris-HCl(pH值8.0)、0.14M NaCl、1ml 0.1% Tween-20)中，進行超音波處理(20sec×4)，而製作試料萃取液。
將稀釋於PBS中的多株抗SCCA抗體(稀釋為1：1000)，以100μl為單位分注入96孔ELISA培養板之各孔中，於室溫下放置一晚，使其與培養板的固相結合。然後，為了抑制對培養板之非特異性結合，而於阻斷溶液(以PBS-Tween20將Block Ace加以稀釋之溶液，300μl/well)中培養1小時。
將50μl上述試料萃取液添加於ELISA培養板的各孔中，於37℃下使其反應2小時。添加單株抗SCCA-1抗體(稀釋為1：1000)，於37℃下使其反應1小時。其次，添加二次抗體、辣根過氧化酶標識抗小白鼠，於37℃下使其反應1小時，以0.1% Tween-20 PBS清洗，然後添加基質3',3'5',5'-四甲基聯苯胺(TMB)，使用TMB Peroxidase EIA substrate kit(BIO-RAD公司)使其發色，於630nm處進行測定。
(3)皮膚之經皮蒸散水分量(TEWL)之測定
使用TEWAmeter(TM120)測定檢體(正常人之面部臉部及臂內)之TEWL。
(4)SCCA表現量與經皮蒸散水分量(TEWL)之相互關係
對於皮膚角質層，利用ELISA法測定SCCA表現量，同時亦調查作為皮膚生理參數之TEWL，調查SCCA表現量與TEWL之相互關係。其結果示於圖1。可知有，於SCCA-1 與TEWL中Pearson相關係數為0.876，於SCCA-2與TEWL中Pearson相關係數為0.600，均確認具有有意之相關性；因此於TEWL較高、肌膚性狀比較差之狀態時，SCCA-1及-2之表現量均變高，尤其是SCCA-1之表現量變高。
(5)藥劑刺激下之SCCA表現量
於第1天及第2天，於前額(曝光部)及內腕(非曝光部)部皮膚上適量塗佈10%油酸，作為藥劑刺激。測定於油酸塗佈前及開始塗佈後第4天皮膚之TEWL，並且對該等皮膚實施膠帶剝離，藉此採取各個角質層，藉由ELISA法測定SCCA-1之表現量。亦調查於油酸塗佈前及塗佈後皮膚與TEWL之關係。
圖2表示於油酸塗佈前，與TEWL之關係(a)以及與SCCA1表現量之關係(b)。由圖2(a)可明瞭，於前額部確認藉由塗佈油酸使得TEWL值有意地上升，相反於內腕部並未確認由於藥劑刺激而造成之TEWL的有意之上升。因此可知，藉由塗佈油酸，使得於前額部皮膚阻隔機能產生有意之降低，相反於內腕部幾乎未見降低，可知前額與內腕相比，對藥劑刺激具有敏感性。
圖2(b)表示油酸塗佈前及塗佈後之SCCA-1的量。由該結果亦可知，前額部的SCCA-1量較多，又由於藥劑刺激而造成其量產生有意之上升。另一方面，內腕部的SCCA-1量與前額部的SCCA-1量相比，明顯較少。因此可知，對藥劑刺激具有敏感性之前額與內腕相比，SCCA-1之表現量較多。
圖3表示於油酸塗佈前後，前額部及內腕部之各個TEWL之變動(a)及SCCA-1表現量之變動(b)。圖3(a)與圖2(a)同樣，表示前額與內腕相比，對藥劑刺激具有敏感性；由圖3(b)可知，於敏感性較高之前額部，由於藥劑刺激而造成SCCA-1的表現量產生有意之上升，相反於敏感性較低之內腕部，SCCA-1的表現量並未產生有意之變化。因此，一般認為，於敏感性較高之前額部，由於油酸塗佈而造成SCCA-1表現亢進，且與皮膚阻隔機能降低有關。
圖4表示於塗佈油酸之皮膚中TEWL的變動與SCCA-1表現量的變動之相關關係。圖4中歸納了對前額及內腕皮膚進行測定所獲得值。由該圖可知，於油酸塗佈前個人表皮中具有的SCCA-1量越高，則於油酸塗佈後的TEWL之變動越大。即可說明，於油酸布前個人表皮中具有的SCCA-1量越高，則由於外部刺激所造成的皮膚阻隔機能降低之程度越高(於SCCA-1與TEWL中皮爾生相關係數為0.7668，為有意)。因此可說明，可將各個人表皮所具有的SCCA-1之表現水平，作為肌膚對藥劑刺激等外部刺激的敏感性及反應性之指標。
(6)呈現角化不全之曝光部皮膚、過敏性皮膚、異位性乾燥皮膚、牛皮癬皮膚中SCCA1之表現水平
對顯示正常皮膚性狀之非曝光部位(內腕)皮膚、呈現角化不全之曝光部位(臉部)皮膚、由於花粉症所致敏性皮膚而患有肌膚粗糙的患者之皮膚、患有異位性性皮膚炎的患者之皮膚、患有牛皮癬的患者之皮膚的各種皮膚實施膠帶 剝離，藉此採取各個角質層，如上所述藉由ELISA法測定SCCA-1之表現量。
其結果示於表1。除顯示正常皮膚性狀之非曝光部位皮膚(對照組)以外，於經研究的所有皮膚中均確認有SCCA1之明顯亢進。與對照組相比，於異位性乾燥皮膚中表現亢進16倍，於曝光部皮膚中表現亢進90倍，於花粉症敏感性皮膚中表現亢進232倍，於牛皮癬皮膚中表現亢進466倍。由據該等結果可知，SCCA1於刺激敏感性高、即以較少的刺激進而使肌膚易於粗糙、敏感且反應性較高之肌膚中，產生明顯之表現亢進。
圖1表示正常皮膚中SCCA表現量與TEWL之相互關係圖。
圖2表示油酸塗佈之TEWL值與SCCA-1表現量。
圖3表示油酸塗佈之TEWL變動與SCCA-1表現量之變 動。
圖4表示TEWL之變動與SCCA-1表現量之相互關係圖。

Claims (7)

  1. 一種肌膚對於外部刺激之敏感性程度之評估方法，其包含下列步驟：(1)提供獲自個體的皮膚角質層細胞樣本；(2)測量該皮膚角質層細胞樣本中鱗狀上皮細胞癌相關抗原(SCCA)之表現；及(3)將SCCA之表現作為指標，評估肌膚敏感性之程度。
  2. 如請求項1之方法，其中上述肌膚敏感性係針對藥劑刺激者。
  3. 如請求項1之方法，其中上述SCCA之表現係藉由使用SCCA的特異性抗體之酶結合免疫吸附分析法(ELISA)而實施。
  4. 如請求項2之方法，其中上述SCCA之表現係藉由使用SCCA的特異性抗體之酶結合免疫吸附分析法(ELISA)而實施。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中上述皮膚角質層試料係藉由膠帶剝離法而採取者。
  6. 如請求項1至4中任一項之方法，其中SCCA為SCCA-1。
  7. 如請求項5之方法，其中SCCA為SCCA-1。
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