TWI432454B - 作為ｇ－蛋白質聯結受體之配體的新穎四氫咔唑衍生物 - Google Patents

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TWI432454B
TWI432454B TW097115372A TW97115372A TWI432454B TW I432454 B TWI432454 B TW I432454B TW 097115372 A TW097115372 A TW 097115372A TW 97115372 A TW97115372 A TW 97115372A TW I432454 B TWI432454 B TW I432454B
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Tilmann Schuster
Klaus Paulini
Peter Schmidt
Silke Baasner
Emmanuel Polymeropoulos
Eckhard Guenther
Michael Teifel
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Aeterna Zentaris Gmbh
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Description

作為G－蛋白質聯結受體之配體的新穎四氫咔唑衍生物
本發明係關於新穎四氫咔唑衍生物，其係作為G－蛋白質聯結受體(GPCR)之配體，特別是作為促黃體激素釋放激素(LHRH)受體之配體，以及關於該新穎四氫咔唑衍生物之製造方法及該新穎四氫咔唑衍生物用於治療及/或預防哺乳動物(特別是人類)之生理及/或病理病症。
G－蛋白質聯結受體(GPCR)代表一超家族的細胞膜相關受體，其在哺乳動物(特別是人類)中各種生化及病理生化過程中扮演重要角色。所有GPCR係由7個疏水性跨膜α－螺旋區域所組成，經由三個細胞內環及三個細胞外環連接且具有細胞外胺基端基及細胞內羧基端基。一或多種雜三聚體G蛋白質參予GPCR之細胞訊息傳遞。不同的生理刺激(諸如光敏感性、味覺及氣味)以及基本過程(諸如新陳代謝、再製造及生長)係由GPCR所媒介及控制的。GPCR的存在係為了外源性及內源性配體。肽激素、生物胺、胺基酸、核苷酸、脂質、Ca2＋ 以及光子係被鑑定為配體，另外，一配體可活化不同受體。
根據現今的研究，與內源性配體結合之G－蛋白質聯結受體(GPCR)已在人類基因組中被鑑定出有367個序列(Vassilatis DK等人,PNAS 2003,100(8)：4903－4908)。這些受體中，284種屬於類別A，50種屬於類別B，17種屬 於類別C及11種屬於類別F/S。類別A中之例子為鈴蟾素、多巴胺及LHRH受體，類別B之例子為VIP及抑鈣素受體。各種GPCR之天然配體目前並不清楚。
基於GPCR之功用，GPCR係適用於作為大多數病症之治療及預防所用之藥劑。推測約50%目前已知用於活性成份為GPCR(Fang Y等人,DDT 2003,8(16)：755－761)。所以，GPCR在如下病理過程扮演重要角色，例如，疼痛(類鴉片受體)、氣喘(β2－腎上腺素受器)、偏頭痛(羥色胺5－HT1B/1D受體)、癌症(LHRH受體)、心血管失調症(血管收縮素受體)、新陳代謝失調症(GHS受體)或抑鬱症(羥色胺5－HT1a 受體)(Pierce KL等人,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2002,3：639－650)。關於GPCR之一般資訊參見http：//www.gpcr.org。
此受體之天然配體，肽激素LHRH，係在下視丘之細胞中合成，及從下視丘神經元至正中隆起之微血管叢以脈動方式釋放。在腦下垂體之前葉中，LHRH結合至促性腺細胞之LHRH受體，並刺激某些三聚體G－蛋白質，其引發一分支的訊息傳遞串級。起始事件為磷脂酶C、A2 及/或D之活化。此造成第二訊息者二醯基甘油及IP3 供應之增加，接著Ca2＋ 自細胞內儲池活動，及活化各種附屬蛋白質激酶。最後，刺激促性腺激素FSH及LH之產生及暫時之脈動式釋放。此二激素經由循環分別傳送至標的器官睪丸及卵巢。在其中此二激素刺激適當性激素之產生及釋放。在相反的方向上，有一複雜的回饋機制：所形成性激素會 調節LH及FSH之釋放。
在男性生物中，LH結合至萊氏細胞之膜受體及刺激睪固酮之生物合成。FSH經由足細胞上之特定受體作用及輔助精子之產生。在女性生物中，LH結合至濾泡膜細胞之LH受體及活化雄性素合成酶之形成。FSH經由其FSH刺激某些卵泡階段之濾泡之增生。所形成雄性素在相鄰濾泡中轉變成雌激素雌酮及雌二醇。
特徵為良性或惡性組織增生之一些失調症係視性激素(如睪固酮或雌二醇)而定。此類型典型之失調症在男性為前列腺癌及良性前列腺增生(BPH)，而在女性為子宮內膜異位、子宮纖維瘤或子宮肌瘤、性早熟、多毛症及多囊性卵巢徵候群、及乳癌、子宮癌、子宮內膜癌、子宮頸癌及卵巢癌。
自從Schally等人在1971年之發現後(Schally A等人,Science 1971,173：1036－1038)，超過3000種天然LHRH之合成類似物已被合成及試驗。肽激動劑，諸如曲瑞普素(triptorelin)及柳培林(leuprolide)，已成功地用於治療婦科失調症及癌症很多年。然而，激動劑的缺點一般係在於其使用之初期會刺激LHRH受體，因此增加性激素含量而造成副作用。在此過度刺激下只有向下調節LHRH受體後，超強激動劑才可顯示其功效。此導致性激素含量完全降低因而造成具有所有徵兆及症狀之病理上的去勢。此缺點與無法經由劑量調整性激素含量係相關的。所以，不需要完全降低性激素至去勢程度之疾病(諸如良性組織 增生)的治療並不適合使用激動劑。
此使得肽LHRH受體拮抗劑，例如西曲瑞克(cetrorelix)(Cetrotide)，被成功用於女性不孕症之卵巢刺激的控制上。拮抗劑立即抑制LHRH受體且係與劑量有關的，及造成血漿中睪固酮或雌二醇及孕酮(progesterone)之立即的減少。然而，肽拮抗劑之效力稍微較激動劑弱，所以需要較高之劑量。
臨床上應用之評論以及LHRH激動劑及拮抗劑之可能用途參見下列文獻：Millar RP等人(Millar RP等人,British Med.Bull.2000,56：761－772)、Felberbaum RE等人(Felberbaum RE等人,Mol.Cell.Endocrinology 2000,166：9－14)及Haviv F等人(Haviv F等人,Integration of Pharmaceutical Discovery andDevelopment：Case Studies,第7章,ed.Borchardt等人,Plenum Press,New York 1998)。
除了惡性及良性腫瘤疾病外，另外可能之應用為在試管嬰兒上控制之卵巢刺激、受孕控制(避孕)、及放射－或化學療法之不想要副作用的控制、HIV感染(AIDS)及神經性或神經退化性失調症(如阿茲海默氏症)之治療。特定LHRH受體不僅在腦下垂體細胞中發現，亦在各種腫瘤(如乳房及卵巢腫瘤)之細胞中發現。這些受體可在腫瘤上媒介LHRH受體拮抗劑之直接的抗增生功效。
肽LHRH受體激動劑及拮抗劑多數為十肽，在口服上其生物可利用性係不足夠的。肽LHRH受體激動劑及拮抗 劑典型地係作為用於注射之溶液或作為貯積調配物(皮下或肌肉注射)。此應用對於病患而言係不方便的且會有順服性(compliance)的問題。另外，十肽的合成係複雜且昂貴的。
相較於肽LHRH受體激動劑及拮抗劑而言，仍沒有非－肽化合物被允許用於任何可能指示之臨床用途。在LHRH受體激動劑及拮抗劑領域目前發展狀態係述於如下文獻：Zhu YF等人,Expert Opin.Therap.Patents 2004,14(2)：187－199,Zhu YF等人,Ann.Rep.Med.Chem.2004,39：99－110,Tucci FC等人,Curr.Opin.Drug Discovery & Development 2004,7(6)：832－847,Armer RE,Curr.Med.Chem.2004,11：3017－3028,Chengalvala MV等人,Curr.Med.Chem－Anti－Cancer Agents 2003,3：399－410。前者文獻包含描述低分子量LHRH受體拮抗劑之合成及用途的一系列公開之專利說明書。
在非－肽LHRH受體拮抗劑之第一類例子中為4－酮基噻吩並[2,3－b]吡啶結構，其述於：Cho N等人(Cho N等人,J.Med.Chem.1998,41：4190－4195)。雖然這些化合物，諸如T－98475，係具有高受體親和性，但其水中溶解度非常差且生物可利用性低。基於此領導地位之結構，已進行各種另外之發展，其之例子參見如下國際公開申請案：WO 95/28405、WO 96/24597、WO 97/14697及WO 97/41126。作為口服LHRH受體拮抗劑之噻吩並[2,3－d]嘧啶－2,4－二酮的合成述於：Sasaki S等人(Sasaki S等人,J.Med.Chem. 2003,46：113－124)。
新穎的1－芳基甲基－5－芳基－6－甲基尿嘧啶參見Guo Z等人(Guo Z等人,J.Med.Chem.2004,47：1259－1271)。作為有效之非－肽LHRH受體拮抗劑之N－[(雜)芳基甲基]－苯磺醯胺類的製備係揭示於WO 03/078398。專利申請案WO 02/11732描述作為LHRH受體拮抗劑之三環吡咯啶類。作為LHRH受體拮抗劑之經取代之吡啶－4－酮類揭示於WO 03/13528，及經取代之1,3,5－三嗪－2,4,6－三酮類揭示於WO 03/11839。
具有LHRH受體拮抗劑活性之紅黴素A衍生物之合成及生物活性係述於：JT等人(Randolph JT等人,J.Med.Chem.2004,47(5)：1085－1097)。選擇之衍生物在去勢之鼠模型之LH含量上顯示口服活性。
作為非－肽LHRH拮抗劑之喹啉衍生物，例如，述於WO 97/14682。作為LHRH受體拮抗劑之經取代之2－芳基吲哚類係尤其述於WO 97/21435、WO 97/21703、 WO 98/55116、WO 98/55470、WO 98/55479、 WO 99/21553、WO 00/04013。對應之經取代之氮雜－2－芳基吲哚類係在WO 99/51231,WO 99/51596、WO 00/53178及WO 00/53602中申請作為LHRH受體拮抗劑。這些化合物之有利的生物或生物物理數據並未被揭示。
專利EP 0 679 642 B1描述作為LHRH受體拮抗劑之稠合之雜環化合物。然而，該基礎的四氫咔唑結構並非本發明所述之標的。
作為前列腺素拮抗劑之1,2,3,4－四氫咔唑羧酸述於專利EP 0 239 306 B1。LHRH受體拮抗劑效用並未被說明或變得顯而易見。
US專利US 3,970,757揭示作為抗胃酸分泌劑之四氫咔唑衍生物。然而，此類型結構之LHRH受體拮抗劑效用並未被說明或變得顯而易見。
EP 0 603 432 B1及US 5,708,187描述作為5－HT1激動劑之四氫咔唑衍生物，尤其係用於治療偏頭痛。然而，LHRH受體拮抗劑效用並未被說明或變得顯而易見。
WO 2005/033099 A2描述作為二肽基肽醇IV抑制劑之四氫咔唑衍生物。然而，LHRH受體拮抗劑效用並未被說明或變得顯而易見。並未提及LHRH受體拮抗劑效用，且所揭示之結構與本發明化合物不同。
Davies DJ等人描述具有褪黑激素激動劑或拮抗劑效用之四氫咔唑衍生物(Davies DJ等人,J.Med.Chem.1998,41：451－467)。然而，LHRH受體拮抗劑效用並未被說明或變得顯而易見。
Shuttleworth SJ等人描述作為神經介素B受體之部分激動劑的四氫咔唑衍生物(Shuttleworth SJ等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,14：3037－3042)。然而，LHRH受體拮抗劑效用並未被說明或變得顯而易見。
Millet R等人描述作為NK1 /NK2 配體之四氫咔唑衍生物。所揭示結構不同於本發明化合物(Millet R等人,Letters in Peptide Science 1999,6：221－233)。另外， LHRH受體拮抗劑效用並未被說明或變得顯而易見。
Koppitz等人描述3－胺基－3’－羧基四氫咔唑類之固態合成(Koppitz等人,THL 2005,46(6)：911－914)。LHRH受體拮抗劑效用並未被說明或變得顯而易見。
作為具有良好受體親和性之肽模擬性LHRH受體拮抗劑的四氫咔唑衍生物係揭示於，例如，WO 03/051837。然而，這些化合物基於物化及新陳代謝性質而無法以口服劑型為最理想投服方式。
一些公開文獻提供神經激肽拮抗劑發展狀態之概論：Giardina G等人提供現今專利文現之概論(Giardina G等人,IDrugs 2003,6(8)：758－772)，Leroy V等人(Leroy V等人,Expert Opinion on Investigational Drugs 2000,9(4),735－746)及Swain C等人(Swain C等人,Annual Reports in Medicinal Chemistry 1999,34：51－60)描述關於神經激肽受體拮抗劑之發展狀態，而例如，Navari RM等人(Navari RM等人,Cancer Investigation 2004,22(4)：569－576)描述其中NK1受體拮抗劑用於控制化療引發之嘔吐之臨床研究結果。
Hill RG等人描述可作為止痛劑之神經激肽受體拮抗劑(Hill RG等人,Pain 2003,523－530)，而von Sprecher A等人描述可作為用於治療風濕性關節炎之發炎之活性成份的神經激肽受體拮抗劑(Sprecher A等人,IDrugs 1998,1(1)：73－91)。Millet R等人描述作為NK1 /NK2 配體之四氫咔唑衍生物(Millet R等人,Letters in肽Science 1999,6： 221－233)。所揭示結構不同於本發明化合物。
WO 2006/005484揭示四氫咔唑衍生物，其顯示改良之生物作用及改良之溶解性。這些四氫咔唑衍生物係作為G－蛋白質聯結受體(特別是LHRH受體及NK受體)之配體。所揭示結構不同於本發明化合物。
 發明說明
本發明之目的為提供新穎四氫咔唑衍生物，其係作為G－蛋白質聯結受體(GPCR)之配體。
藉由提供下式(I)四氫咔唑衍生物，驚訝地本發明目的可被解決， 其中：(A)V、W係彼此獨立地選自：“＝O、＝S、＝S＋ 一O－ 、成 對連結之H2 ”；R1,R1＊ －當存在時－一起獨立地形成“＝O、＝S或＝S＋ －O－ ”或二者獨立地為“氫”；；R2,R3係彼此獨立地選自：(i)“氫、烷基、(C9 －C30 )烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、－F、－Cl、－Br、－I、－CN、－CF3 、－N3 、－NH2 、－NHX1、－NX2X3、－NO2 、－OH、＝O、－OCF3 、－SH、－O－SO3 H、－OP(O)(OH)2 、－CHO、－COOH、－C(O)NH2 、－SO3 H、－P(O)(OH)2 、－C(O)－X4、－C(O)O－X5、－C(O)NH－X6、－C(O)NX7X8、－O－X9、－O(－X10－O)a －H(a＝1、2、3、4、5)、－O(－X11－O)b －X12(b＝1、2、3、4、5)、－OC(O)－X13、－OC(O)－O－X14、－OC(O)－NHX15、－O－C(O)－NX16X17、－OP(O)(OX18)(OX19)、－OSi(X20)(X21)(X22)、－OS(O2 )－X23、－NHC(O)－NH2 、－NHC(O)－X24、－NX25C(O)－X26、－NH－C(O)－O－X27、－NH－C(O)－NH－X28、－NH－C(O)－NX29X30、－NX31－C(O)－O－X32、－NX33－C(O)－NH－X34、－NX35－C(O)－NX36X37、－NHS(O2 )－X38、－NX39S(O2 )－X40、－S－X41、－S(O)－X42、－S(O2 )－X43、－S(O2 )NH－X44、－S(O2 )NX45X46、－S(O2 )O－ X47、－P(O)(OX48)(OX49)、－Si(X50)(X51)(X52)、－C(NH)－NH2 、－C(NX53)－NH2 、－C(NH)－NHX54、－C(NH)－NX55X56、－C(NX57)－NHX58、－C(NX59)－NX60X61、－NH－C(O)－NH－O－X62、－NH－C(O)－NX63－O－X64、－NX65－C(O)－NX66－O－X67、－N(－C(O)－NH－O－X68)2 、－N(－C(O)－NX69－O－X70)2 、－N(－C(O)－NH－O－X71)(－C(O)－NX72－O－X73)、－C(S)－X74、－C(S)－O－X75、－C(S)－NH－X76、－C(S)－NX77X78、－C(O)－NH－O－X79、－C(O)－NX80－O－X81、－C(S)－NH－O－X82、－C(S)－NX83－O－X84、－C(O)－NH－NH－X85、－C(O)－NH－NX86X87、－C(O)－NX88－NX89X90、－C(S)－NH－NH－X91、－C(S)－NH－NX92X93、－C(S)－NX94－NX95X96、－C(O)－C(O)－O－X97、－C(O)－C(O)－NH2 、－C(O)－C(O)－NHX98、－C(O)－C(O)－NX99X100、－C(S)－C(O)－O－X101、－C(O)－C(S)－O－X102、－C(S)－C(S)－O－X103、－C(S)－C(O)－NH2 、－C(S)－C(O)－NHX104、－C(S)－C(O)－NX105X106、－C(S)－C(S)－NH2 、－C(S)－C(S)－NHX107、－C(S)－C(S)－NX108X109、－C(O)－C(S)－NH2 、－C(O)－C(S)－NHX110、－C(O)－C(S)－NX111X112”；其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、 X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22、X23、X24、X25、X26、X27、X28、X29、X30、X31、X32、X33、X34、X35、X36、X37、X38、X39、X40、X41、X42、X43、X44、X45、X46、X47、X48、X49、X50、X51、X52、X53、X54、X55、X56、X57、X58、X59、X60、X61、X62、X63、X64、X65、X66、X67、X68、X69、X70、X71、X72、X73、X74、X75、X76、X77、X78、X79、X80、X81、X82、X83、X84、X85、X86、X87、X88、X89、X90、X91、X92、X93、X94、X95、X96、X97、X98、X99、X100、X101、X102、X103、X104、X105、X106、X107、X108、X109、X110、X111、X112係彼此獨立地選自：“烷基、(C9 －C30 )烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基”，及其中或者X7、X8及/或X16、X17及/或X29、X30及/或X36、X37及/或X45、X46及/或X55、X56及/或X60、X61及/或X77、X78及/或X86、X87及/或X89、X90及/或X92、X93及/或X95、X96及/或X99、X100及/或X105、X106及/或X108、X109及/或 X111、X112亦可各自一起形成“雜環基”；其中，選擇性地，上述取代基群組(i)之取代基可彼此獨立地經至少一選自如下之取代基(相同或不同)所取代：(ii)“烷基、(C9 －C30 )烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、－F、－Cl、－Br、－I、－CN、－CF3 、－N3 、－NH2 、－NHX201、－NX202X203、－NO2 、－OH、＝O、－OCF3 、－SH、－O－SO3 H、－OP(O)(OH)2 、－CHO、－COOH、－C(O)NH2 、－SO3 H、－P(O)(OH)2 、－C(O)－X204、－C(O)O－X205、－C(O)NH－X206、－C(O)NX207X208、－O－X209、－O(－X210－O)c －H(c＝1、2、3、4、5)、－O(－X211－O)d －X212(d＝1、2、3、4、5)、－OC(O)－X213、－OC(O)－O－X214、－OC(O)－NHX215、－O－C(O)－NX216X217、－OP(O)(OX218)(OX219)、－OSi(X220)(X221)(X222)、－OS(O2 )－X223、－NHC(O)－NH2 、－NHC(O)－X224、－NX225C(O)－X226、－NH－C(O)－O－X227、－NH－C(O)－NH－X228、－NH－C(O)－NX229X230、－NX231－C(O)－O－X232、－NX233－C(O)－NH－X234、－NX235－C(O)－NX236X237、－NHS(O2 )－X238、－NX239S(O2 )－X240、－S－X241、－S(O)－X242、 －S(O2 )－X243、－S(O2 )NH－X244、－S(O2 )NX245X246、－S(O2 )O－X247、－P(O)(OX248)(OX249)、－Si(X250)(X251)(X252)、－C(NH)－NH2 、－C(NX253)－NH2 、－C(NH)－NHX254、－C(NH)－NX255X256、－C(NX257)－NHX258、－C(NX259)－NX260X261、－NH－C(O)－NH－O－X262、－NH－C(O)－NX263－O－X264、－NX265－C(O)－NX266－O－X267、－N(－C(O)－NH－O－X268)2 、－N(－C(O)－NX269－O－X270)2 、－N(－C(O)－NH－O－X271)(－C(O)－NX272－O－X273)、－C(S)－X274、－C(S)－O－X275、－C(S)－NH－X276、－C(S)－NX277X278、－C(O)－NH－O－X279、－C(O)－NX280－O－X281、－C(S)－NH－O－X282、－C(S)－NX283－O－X284、－C(O)－NH－NH－X285、－C(O)－NH－NX286X287、－C(O)－NX288－NX289X290、－C(S)－NH－NH－X291、－C(S)－NH－NX292X293、－C(S)－NX294－NX295X296、－C(O)－C(O)－O－X297、－C(O)－C(O)－NH2 、－C(O)－C(O)－NHX298、－C(O)－C(O)－NX299X300、－C(S)－C(O)－O－X301、－C(O)－C(S)－O－X302、－C(S)－C(S)－O－X303、－C(S)－C(O)－NH2 、－C(S)－C(O)－NHX304、－C(S)－C(O)－NX305X306、－C(S)－C(S)－NH2 、－C(S)－C(S)－NHX307、－C(S)－C(S)－NX308X309、－C(O)－C(S)－NH2 、－C(O)－C(S)－ NHX310、－C(O)－C(S)－NX311X312”；其中X201、X202、X203、X204、X205、X206、X207、X208、X209、X210、X211、X212、X213、X214、X215、X216、X217、X218、X219、X220、X221、X222、X223、X224、X225、X226、X227、X228、X229、X230、X231、X232、X233、X234、X235、X236、X237、X238、X239、X240、X241、X242、X243、X244、X245、X246、X247、X248、X249、X250、X251、X252、X253、X254、X255、X256、X257、X258、X259、X260、X261、X262、X263、X264、X265、X266、X267、X268、X269、X270、X271、X272、X273、X274、X275、X276、X277、X278、X279、X280、X281、X282、X283、X284、X285、X286、X287、X288、X289、X290、X291、X292、X293、X294、X295、X296、X297、X298、X299、X300、X301、X302、X303、X304、X305、X306、X307、X308、X309、X310、X311、X312係彼此獨立地選自：“烷基、(C9 －C30 )烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基”，及其中或者X207、X208及/或X216、X217及/或X229、 X230及/或X236、X237及/或X245、X246及/或X255、X256及/或X260、X261及/或X277、X278及/或X286、X287及/或X289、X290及/或X292、X293及/或X295、X296及/或X299、X300及/或X305、X306及/或X308、X309及/或X311、X312亦可各自一起形成“雜環基”；其中，選擇性地，上述取代基群組(ii)之取代基可彼此獨立地經至少一選自如下之取代基(相同或不同)所取代：(iii)“烷基、(C9 －C30 )烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、－F、－Cl、－Br、－I、－CN、－CF3 、－N3 、－NH2 、－NHX401、－NX402X403、－NO2 、－OH、＝O、－OCF3 、－SH、－O－SO3 H、－OP(O)(OH)2 、－CHO、－COOH、－C(O)NH2 、－SO3 H、－P(O)(OH)2 、－C(O)－X404、－C(O)O－X405、－C(O)NH－X406、－C(O)NX407X408、－O－X409、－O(－X410－O)e －H(e＝1、2、3、4、5)、－O(－X411－O)r －X412(f＝1、2、3、4、5)、－OC(O)－X413、－OC(O)－O－X414、－OC(O)－NHX415、－O－C(O)－NX416X417、－OP(O)(OX418)(OX419)、－OSi(X420)(X421)(X422)、－OS(O2 )－X423、 －NHC(O)－NH2 、－NHC(O)－X424、－NX425C(O)－X426、－NH－C(O)－O－X427、－NH－C(O)－NH－X428、－NH－C(O)－NX429X430、－NX431－C(O)－O－X432、－NX433－C(O)－NH－X434、－NX435－C(O)－NX436X437、－NHS(O2 )－X438、－NX439S(O2 )－X440、－S－X441、－S(O)－X442、－S(O2 )－X443、－S(O2 )NH－X444、－S(O2 )NX445X446、－S(O2 )O－X447、－P(O)(OX448)(OX449)、－Si(X450)(X451)(X452)、－C(NH)－NH2 、－C(NX453)－NH2 、－C(NH)－NHX454、－C(NH)－NX455X456、－C(NX457)－NHX458、－C(NX459)－NX460X461、－NH－C(O)－NH－O－X462、－NH－C(O)－NX463－O－X464、－NX465－C(O)－NX466－O－X467、－N(－C(O)－NH－O－X468)2 、－N(－C(O)－NX469－O－X470)2 、－N(－C(O)－NH－O－X471)(－C(O)－NX472－O－X473)、－C(S)－X474、－C(S)－O－X475、－C(S)－NH－X476、－C(S)－NX477X478、－C(O)－NH－O－X479、－C(O)－NX480－O－X481、－C(S)－NH－O－X482、－C(S)－NX483－O－X484、－C(O)－NH－NH－X485、－C(O)－NH－NX486X487、－C(O)－NX488－NX489X490、－C(S)－NH－NH－X491、－C(S)－NH－NX492X493、－C(S)－NX494－NX495X496、－C(O)－C(O)－O－X497、－C(O)－C(O)－NH2 、 －C(O)－C(O)－NHX498、－C(O)－C(O)－NX499X500、－C(S)－C(O)－O－X501、－C(O)－C(S)－O－X502、－C(S)－C(S)－O－X503、－C(S)－C(O)－NH2 、－C(S)－C(O)－NHX504、－C(S)－C(O)－NX505X506、－C(S)－C(S)－NH2 、－C(S)－C(S)－NHX507、－C(S)－C(S)－NX508X509、－C(O)－C(S)－NH2 、－C(O)－C(S)－NHX510、－C(O)－C(S)－NX511X512”；其中X401、X402、X403、X404、X405、X406、X407、X408、X409、X410、X411、X412、X413、X414、X415、X416、X417、X418、X419、X420、X421、X422、X423、X424、X425、X426、X427、X428、X429、X430、X431、X432、X433、X434、X435、X436、X437、X438、X439、X440、X441、X442、X443、X444、X445、X446、X447、X448、X449、X450、X451、X452、X453、X454、X455、X456、X457、X458、X459、X460、X461、X462、X463、X464、X465、X466、X467、X468、X469、X470、X471、X472、X473、X474、X475、X476、X477、X478、X479、X480、X481、X482、X483、X484、X485、X486、X487、X488、X489、X490、X491、X492、X493、X494、X495、X496、X497、X498、X499、X500、X501、 X502、X503、X504、X505、X506、X507、X508、X509、X510、X511、X512係彼此獨立地選自：“烷基、(C9 －C30 )烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基”，及其中或者X407、X408及/或X416、X417及/或X429、X430及/或X436、X437及/或X445、X446及/或X455、X456及/或X460、X461及/或X477、X478及/或X486、X487及/或X489、X490及/或X492、X493及/或X495、X496及/或X499、X500及/或X505、X506及/或X508、X509及/或X511、X512亦可各自一起形成“雜環基”；n獨立地為0或1；但第一前提為，若R1、R1＊ 不不存在時(n是0)，R2、R3二者不同時為“氫”；第二前提為，若R1、R1＊ 存在時(n是1)且一起獨立地形成“＝O、＝S或＝S＋ －O－ ”或二者獨立地為“氫”，則R2、R3二者不同時為“氫”；第三前提為，若R1、R1＊ 不存在時(n是0)，則R2、R3中之一者在當R2、R3中另一者為“－C(＝NH)－NH2 ”時不可為“氫”；第四前提為，若R1、R1＊ 存在時(n是1)且二者獨立地為“氫”，則R2、R3中之一者在當R2、R3中另一者 為“－C(＝NH)－NH2 ”時不可為“氫”；第五前提為，若R1、R1＊ 存在時(n是1)且一起獨立地形成“＝O”，R2、R3中之一者獨立地為“氫”及R2、R3中之另一者獨立地為“烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基”，則為“烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基”之R2、R3中之另一者必須經至少一選自如下之取代基取代：(iv)“雜環基、雜環基烷基、－CF3、－N3 、－NH2 、－NHX600、－NX601X602、－NO2 、－OH、－OCF3 、－SH、－O－SO3 H、－OP(O)(OH)2 、－CHO、－COOH、－SO3 H、－P(O)(OH)2 、－C(O)－X603、－C(O)O－X604、－C(O)NH－X605、－C(O)NX606X607、－O－芳基、－O－芳基烷基、－O－雜芳基、－O－雜芳基烷基、－O－雜環基、－O－雜環基烷基、－O(－X608－O)g －H(g＝1、2、3、4、5)、－O(－X609－O)h －X610(h＝1、2、3、4、5)、－OC(O)－X611、－OC(O)－O－X612、－OC(O)－NHX613、－O－C(O)－NX614X615、－OP(O)(OX616)(OX617)、－OSi(X618)(X619)(X620)、－OS(O2 )－X621、－NHC(O)－X622、－NX623C(O)－X624、－NH－C(O)－O－X625、－NH－C(O)－NH－X626、－NH－C(O)－NX627X628、－NX629－C(O)－O－X630、－NX631－C(O)－NH－X632、－NX633－C(O)－NX634X635、－NHS(O2 )－X636、－NX637S(O2 )－X638、－S－X639、－S(O)－X640、－S(O2 )－X641、 －S(O2 )NH－X642、－S(O2 )NX643X644、－S(O2 )O－X645、－P(O)(OX646)(OX647)、－Si(X648)(X649)(X650)、－C(NH)－NH2 、－C(NX651)－NH2 、－C(NH)－NHX652、－C(NH)－NX653X654、－C(NX655)－NHX656、－C(NX657)－NX658X659、－NH－C(O)－NH－O－X660、－NH－C(O)－NX661－O－X662、－NX663－C(O)－NX664－O－X665、－N(－C(O)－NH－O－X666)2 、－N(－C(O)－NX667－O－X668)2 、－N(－C(O)－NH－O－X669)(－C(O)－NX670－O－X671)、－C(S)－X672、－C(S)－O－X673、－C(S)－NH－X674、－C(S)－NX675X676、－C(O)－NH－O－X677、－C(O)－NX678－O－X679、－C(S)－NH－O－X680、－C(S)－NX681－O－X682、－C(O)－NH－NH－X683、－C(O)－NH－NX684X685、－C(O)－NX686－NX687X688、－C(S)－NH－NH－X689、－C(S)－NH－NX690X691、－C(S)－NX692－NX693X694、－C(O)－C(O)－O－X695、－C(O)－C(O)－NH2 、－C(O)－C(O)－NHX696、－C(O)－C(O)－NX697X698、－C(S)－C(O)－O－X699、－C(O)－C(S)－O－X700、－C(S)－C(S)－O－X701、－C(S)－C(O)－NH2 、－C(S)－C(O)－NHX702、－C(S)－C(O)－NX703X704、－C(S)－C(S)－NH2 、－C(S)－C(S)－NHX705、－C(S)－C(S)－NX706X707、－C(O)－C(S)－NH2 、－C(O)－C(S)－NHX708、－C(O)－C(S)－NX709X710”； 其中X600、X601、X602、X603、X604、X605、X606、X607、X608、X609、X610、X611、X612、X613、X614、X615、X616、X617、X618、X619、X620、X621、X622、X623、X624、X625、X626、X627、X628、X629、X630、X631、X632、X633、X634、X635、X636、X637、X638、X639、X640、X641、X642、X643、X644、X645、X646、X647、X648、X649、X650、X651、X652、X653、X654、X655、X656、X657、X658、X659、X660、X661、X662、X663、X664、X665、X666、X667、X668、X669、X670、X671、X672、X673、X674、X675、X676、X677、X678、X679、X680、X681、X682、X683、X684、X685、X686、X687、X688、X689、X690、X691、X692、X693、X694、X695、X696、X697、X698、X699、X700、X701、X702、X703、X704、X705、X706、X707、X708、X709、X710、X711、X712係彼此獨立地選自：“烷基、(C9 －C30 )烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基”，及其中或者X606、X607及/或X614、X615及/或X627、X628及/或X634、X635及/或X643、X644及/或X653、X654及/或 X658、X659及/或X675、X676及/或X684、X685及/或X687、X688及/或X690、X691及/或X693、X694及/或X697、X698及/或X703、X704及/或X706、X707及/或X709、X710亦可各自一起形成“雜環基”；但進一步之前提為自上述取代基群組(iv)中排除如下基團：“－C(O)－N(烷基)2 、－C(O)－N(環烷基)2 、－C(O)－N(環烷基烷基)2 、－C(O)－N(芳基烷基)2 、－C(O)－N(芳基)2 、－C(O)－N(雜芳基)2 ”；其中，選擇性地，為“烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基”之R2、R3中之另一者可彼此獨立地另外經至少一選自上述取代基群組(ii)之取代基(相同或不同)取代；其中，選擇性地，為“烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基”且經至少一選自上述取代基群組(iv)以及選擇性地(ii)之取代基(相同或不同)取代之R2、R3中之另一者，可在其選自上述取代基群組(iv)以及選擇性地(ii)之取代基選擇性地另外經至少一選自上述取代基群組(iii)之取代基(相同或不同)所取代；第六前提為，若R1、R1＊ 存在時(n是1)且一起獨立地形成“＝S或＝S＋ －O”，及R2、R3係獨立地選自：“氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基”，則為“烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基”之 各R2、R3必須經選自如下之取代基取代：(v)“雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、－CF3、－N3 、－NH2 、－NHX800、－NX801X802、－NO2 、－OH、－OCF3 、－SH、－O－SO3 H、－OP(O)(OH)2 、－CHO、－COOH、－C(O)NH2 、－SO3 H、－P(O)(OH)2 、－C(O)－X803、－C(O)O－X804、－C(O)NH－X805、－C(O)NX806X807、－O－芳基、－O－芳基烷基、－O－雜芳基、－O－雜芳基烷基、－O－雜環基、－O－雜環基烷基、－O(－X808－O)i －H(i＝1、2、3、4、5)、－O(－X809－O)j －X810(j＝1、2、3、4、5)、－OC(O)－X811、－OC(O)－O－X812、－OC(O)－NHX813、－O－C(O)－NX814X815、－OP(O)(OX816)(OX817)、－OSi(X818)(X819)(X820)、－OS(O2 )－X821、－NHC(O)－X822、－NX823C(O)－X824、－NH－C(O)－O－X825、－NH－C(O)－NH－X826、－NH－C(O)－NX827X828、－NX829－C(O)－O－X830、－NX831－C(O)－NH－X832、－NX833－C(O)－NX834X835、－NHS(O2 )－X836、－NX837S(O2 )－X838、－S－X839、－S(O)－X840、－S(O2 )－X841、－S(O2 )NH－X842、－S(O2 )NX843X844、－S(O2 )O－X845、－P(O)(OX846)(OX847)、－Si(X848)(X849)(X850)、－C(NH)－NH2 、－C(NX851)－NH2 、－C(NH)－NHX852、－C(NH)－NX853X854、－C(NX855)－NHX856、－C(NX857)－NX858X859、－NH－C(O)－ NH－O－X860、－NH－C(O)－NX861－O－X862、－NX863－C(O)－NX864－O－X865、－N(－C(O)－NH－O－X866)2 、－N(－C(O)－NX867－O－X868)2 、－N(－C(O)－NH－O－X869)(－C(O)－NX870－O－X871)、－C(S)－X872、－C(S)－O－X873、－C(S)－NH－X874、－C(S)－NX875X876、－C(O)－NH－O－X877、－C(O)－NX878－O－X879、－C(S)－NH－O－X880、－C(S)－NX881－O－X882、－C(O)－NH－NH－X883、－C(O)－NH－NX884X885、－C(O)－NX886－NX887X888、－C(S)－NH－NH－X889、－C(S)－NH－NX890X891、－C(S)－NX892－NX893X894、－C(O)－C(O)－O－X895、－C(O)－C(O)－NH2 、－C(O)－C(O)－NHX896、－C(O)－C(O)－NX897X898、－C(S)－C(O)－O－X899、－C(O)－C(S)－O－X900、－C(S)－C(S)－O－X901、－C(S)－C(O)－NH2 、－C(S)－C(O)－NHX902、－C(S)－C(O)－NX903X904、－C(S)－C(S)－NH2 、－C(S)－C(S)－NHX905、－C(S)－C(S)－NX906X907、－C(O)－C(S)－NH2 、－C(O)－C(S)－NHX908、－C(O)－C(S)－NX909X910”；其中X800、X801、X802、X803、X804、X805、X806、X807、X808、X809、X810、X811、X812、X813、X814、X815、X816、X817、X818、X819、X820、X821、X822、X823、X824、X825、X826、X827、X828、X829、 X830、X831、X832、X833、X834、X835、X836、X837、X838、X839、X840、X841、X842、X843、X844、X845、X846、X847、X848、X849、X850、X851、X852、X853、X854、X855、X856、X857、X858、X859、X860、X861、X862、X863、X864、X865、X866、X867、X868、X869、X870、X871、X872、X873、X874、X875、X876、X877、X878、X879、X880、X881、X882、X883、X884、X885、X886、X887、X888、X889、X890、X891、X892、X893、X894、X895、X896、X897、X898、X899、X900、X901、X902、X903、X904、X905、X906、X907、X908、X909、X910、X911、X912係彼此獨立地選自：“烷基、(C9 －C30 )烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基”，及其中或者X806、X807及/或X814、X815及/或X827、X828及/或X834、X835及/或X843、X844及/或X853、X854及/或X858、X859及/或X875、X876及/或X884、X885及/或X887、X888及/或X890、X891及/或X893、X894及/或X897、X898及/或X903、X904及/或X906、X907及/或X909、X910亦可各自一起形成“雜環基”； 其中，選擇性地，為“烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基”之各R2、R3可彼此獨立地另外經至少一選自上述取代基群組(ii)之取代基(相同或不同)取代；其中，選擇性地，為“烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基”且經至少一選自上述取代基群組(v)以及選擇性地(ii)之取代基(相同或不同)取代之各R2、R3，可在其選自上述取代基群組(v)以及選擇性地(ii)之取代基選擇性地另外經至少一選自上述取代基群組(iii)之取代基(相同或不同)所取代；m獨立地為1或2；R4m 、R5m 、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22係彼此獨立地選自：(i)“氫、烷基、(C9 －C30 )烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、－F、－Cl、－Br、－I、－CN、－CF3 、－N3 、－NH2 、－NHX1001、－NX1002X1003、－NO2 、－OH、＝O、－OCF3 、－SH、－O－SO3 H、－OP(O)(OH)2 、－CHO、－COOH、－C(O)NH2 、－SO3 H、－P(O)(OH)2 、－C(O)－X1004、－C(O)O－X1005、－C(O)NH－X1006、－C(O)NX1007X1008、－O－X1009、－O(－X1010－O)k －H(k＝1、2、3、4、5)、－O(－X1011－O)i －X1012(1＝1、2、3、4、 5)、－OC(O)－X1013、－OC(O)－O－X1014、－OC(O)－NHX1015、－O－C(O)－NX1016X1017、－OP(O)(OX1018)(OX1019)、－OSi(X1020)(X1021)(X1022)、－OS(O2 )－X1023、－NHC(O)－NH2 、－NHC(O)－X1024、－NX1025C(O)－X1026、－NH－C(O)－O－X1027、－NH－C(O)－NH－X1028、－NH－C(O)－NX1029X1030、－NX1031－C(O)－O－X1032、－NX1033－C(O)－NH－X1034、－NX1035－C(O)－NX1036X1037、－NHS(O2 )－X1038、－NX1039S(O2 )－X1040、－S－X1041、－S(O)－X1042、－S(O2 )－X1043、－S(O2 )NH－X1044、－S(O2 )NX1045X1046、－S(O2 )O－X1047、－P(O)(OX1048)(OX1049)、－Si(X1050)(X1051)(X1052)、－C(NH)－NH2 、－C(NX1053)－NH2 、－C(NH)－NHX1054、－C(NH)－NX1055X1056、－C(NX1057)－NHX1058、－C(NX1059)－NX1060X1061、－NH－C(O)－NH－O－X1062、－NH－C(O)－NX1063－O－X1064、－NX1065－C(O)－NX1066－O－X1067、－N(－C(O)－NH－O－X1068)2 、－N(－C(O)－NX1069－O－X1070)2 、－N(－C(O)－NH－O－X1071)(－C(O)－NX1072－O－X1073)、－C(S)－X1074、－C(S)－O－X1075、－C(S)－NH－X1076、－C(S)－NX1077X1078、－C(O)－NH－O－X1079、－C(O)－NX1080－O－X1081、－C(S)－NH－O－X1082、－C(S)－NX1083－O－X1084、－C(O)－NH－NH－X1085、－C(O)－NH－ NX1086X1087、－C(O)－NX1088－NX1089X1090、－C(S)－NH－NH－X1091、－C(S)－NH－NX1092X1093、－C(S)－NX1094－NX1095X1096、－C(O)－C(O)－O－X1097、－C(O)－C(O)－NH2 、－C(O)－C(O)－NHX1098、－C(O)－C(O)－NX1099X1100、－C(S)－C(O)－O－X1101、－C(O)－C(S)－O－X1102、－C(S)－C(S)－O－X1103、－C(S)－C(O)－NH2 、－C(S)－C(O)－NHX1104、－C(S)－C(O)－NX1105X1106、－C(S)－C(S)－NH2 、－C(S)－C(S)－NHX1107、－C(S)－C(S)－NX1108X1109、－C(O)－C(S)－NH2 、－C(O)－C(S)－NHX1110、－C(O)－C(S)－NX1111X1112”；其中X1001、X1002、X1003、X1004、X1005、X1006、X1007、X1008、X1009、X1010、X1011、X1012、X1013、X1014、X1015、X1016、X1017、X1018、X1019、X1020、X1021、X1022、X1023、X1024、X1025、X1026、X1027、X1028、X1029、X1030、X1031、X1032、X1033、X1034、X1035、X1036、X1037、X1038、X1039、X1040、X1041、X1042、X1043、X1044、X1045、X1046、X1047、X1048、X1049、X1050、X1051、X1052、X1053、X1054、X1055、X1056、X1057、X1058、X1059、X1060、X1061、X1062、X1063、X1064、X1065、 X1066、X1067、X1068、X1069、X1070、X1071、X1072、X1073、X1074、X1075、X1076、X1077、X1078、X1079、X1080、X1081、X1082、X1083、X1084、X1085、X1086、X1087、X1088、X1089、X1090、X1091、X1092、X1093、X1094、X1095、X1096、X1097、X1098、X1099、X1100、X1101、X1102、X1103、X1104、X1105、X1106、X1107、X1108、X1109、X1110、X1111、X1112係彼此獨立地選自：“烷基、(C9 －C30 )烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基”，及其中或者X1007、X1008及/或X1016、X1017及/或X1029、X1030及/或X1036、X1037及/或X1045、X1046及/或X1055、X1056及/或X1060、X1061及/或X1077、X1078及/或X1086、X1087及/或X1089、X1090及/或X1092、X1093及/或X1095、X1096及/或X1099、X1100及/或X1105、X1106及/或X1108、X1109及/或X1111、X1112亦可各自一起形成“雜環基”；其中，選擇性地，上述取代基群組(i)之取代基可彼此獨立地經至少一選自如下之取代基(相同或不同)所取代： (ii)“烷基、(C9 －C30 )烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、－F、－Cl、－Br、－I、－CN、－CF3 、－N3 、－NH2 、－NHX1201、－NX1202X1203、－NO2 、－OH、＝O、－OCF3 、－SH、－O－SO3 H、－OP(O)(OH)2 、－CHO、－COOH、－C(O)NH2 、－SO3 H、－P(O)(OH)2 、－C(O)－X1204、－C(O)O－X1205、－C(O)NH－X1206、－C(O)NX1207X1208、－O－X1209、－O(－X1210－O)m －H(m＝1、2、3、4、5)、－O(－X1211－O)n －X1212(n＝1、2、3、4、5)、－OC(O)－X1213、－OC(O)－O－X1214、－OC(O)－NHX1215、－O－C(O)－NX1216X1217、－OP(O)(OX1218)(OX1219)、－OSi(X1220)(X1221)(X1222)、－OS(O2 )－X1223、－NHC(O)－NH2 、－NHC(O)－X1224、－NX1225C(O)－X1226、－NH－C(O)－O－X1227、－NH－C(O)－NH－X1228、－NH－C(O)－NX1229X1230、－NX1231－C(O)－O－X1232、－NX1233－C(O)－NH－X1234、－NX1235－C(O)－NX1236X1237、－NHS(O2 )－X1238、－NX1239S(O2 )－X1240、－S－X1241、－S(O)－X1242、－S(O2 )－X1243、－S(O2 )NH－X1244、－S(O2 )NX1245X1246、－S(O2 )O－X1247、－P(O)(OX1248)(OX1249)、－Si(X1250)(X1251)(X1252)、－C(NH)－NH2 、－C(NX1253)－NH2 、－C(NH)－ NHX1254、－C(NH)－NX1255X1256、－C(NX1257)－NHX1258、－C(NX1259)－NX1260X1261、－NH－C(O)－NH－O－X1262、－NH－C(O)－NX1263－O－X1264、－NX1265－C(O)－NX1266－O－X1267、－N(－C(O)－NH－O－X1268)2 、－N(－C(O)－NX1269－O－X1270)2 、－N(－C(O)－NH－O－X1271)(－C(O)－NX1272－O－X1273)、－C(S)－X1274、－C(S)－O－X1275、－C(S)－NH－X1276、－C(S)－NX1277X1278、－C(O)－NH－O－X1279、－C(O)－NX1280－O－X1281、－C(S)－NH－O－X1282、－C(S)－NX1283－O－X1284、－C(O)－NH－NH－X1285、－C(O)－NH－NX1286X1287、－C(O)－NX1288－NX1289X1290、－C(S)－NH－NH－X1291、－C(S)－NH－NX1292X1293、－C(S)－NX1294－NX1295X1296、－C(O)－C(O)－O－X1297、－C(O)－C(O)－NH2 、－C(O)－C(O)－NHX1298、－C(O)－C(O)－NX1299X1300、－C(S)－C(O)－O－X1301、－C(O)－C(S)－O－X1302、－C(S)－C(S)－O－X1303、－C(S)－C(O)－NH2 、－C(S)－C(O)－NHX1304、－C(S)－C(O)－NX1305X1306、－C(S)－C(S)－NH2 、－C(S)－C(S)－NHX1307、－C(S)－C(S)－NX1308X1309、－C(O)－C(S)－NH2 、－C(O)－C(S)－NHX1310、－C(O)－C(S)－NX1311X1312”；其中X1201、X1202、X1203、X1204、X1205、X1206、X1207、X1208、X1209、X1210、 X1211、X1212、X1213、X1214、X1215、X1216、X1217、X1218、X1219、X1220、X1221、X1222、X1223、X1224、X1225、X1226、X1227、X1228、X1229、X1230、X1231、X1232、X1233、X1234、X1235、X1236、X1237、X1238、X1239、X1240、X1241、X1242、X1243、X1244、X1245、X1246、X1247、X1248、X1249、X1250、X1251、X1252、X1253、X1254、X1255、X1256、X1257、X1258、X1259、X1260、X1261、X1262、X1263、X1264、X1265、X1266、X1267、X1268、X1269、X1270、X1271、X1272、X1273、X1274、X1275、X1276、X1277、X1278、X1279、X1280、X1281、X1282、X1283、X1284、X1285、X1286、X1287、X1288、X1289、X1290、X1291、X1292、X1293、X1294、X1295、X1296、X1297、X1298、X1299、X1300、X1301、X1302、X1303、X1304、X1305、X1306、X1307、X1308、X1309、X1310、X1311、X1312係彼此獨立地選自：“烷基、(C9 －C30 )烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基”，及其中或者X1207、X1208及/或X1216、 X1217及/或X1229、X1230及/或X1236、X1237及/或X1245、X1246及/或X1255、X1256及/或X1260、X1261及/或X1277、X1278及/或X1286、X1287及/或X1289、X1290及/或X1292、X1293及/或X1295、X1296及/或X1299、X1300及/或X1305、X1306及/或X1308、X1309及/或X1311、X1312亦可各自一起形成“雜環基”；其中，選擇性地，上述取代基群組(ii)之取代基可彼此獨立地經至少一選自如下之取代基(相同或不同)所取代：(iii)“烷基、(C9 －C30 )烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、－F、－Cl、－Br、－I、－CN、－CF3 、－N3 、－NH2 、－NHX1401、－NX1402X1403、－NO2 、－OH、＝O、－OCF3 、－SH、－O－SO3 H、－OP(O)(OH)2 、－CHO、－COOH、－C(O)NH2 、－SO3 H、－P(O)(OH)2 、－C(O)－X1404、－C(O)O－X1405、－C(O)NH－X1406、－C(O)NX1407X1408、－O－X1409、－O(－X1410－O)o －H(o＝1、2、3、4、5)、－O(－X1411－O)p －X1412(p＝1、2、3、4、5)、－OC(O)－X1413、－OC(O)－O－X1414、－OC(O)－NHX1415、－O－C(O)－NX1416X1417、－OP(O)(OX1418)(OX1419)、 －OSi(X1420)(X1421)(X1422)、－OS(O2 )－X1423、－NHC(O)－NH2 、－NHC(O)－X1424、－NX1425C(O)－X1426、－NH－C(O)－O－X1427、－NH－C(O)－NH－X1428、－NH－C(O)－NX1429X1430、－NX1431－C(O)－O－X1432、－NX1433－C(O)－NH－X1434、－NX1435－C(O)－NX1436X1437、－NHS(O2 )－X1438、－NX1439S(O2 )－X1440、－S－X1441、－S(O)－X1442、－S(O2 )－X1443、－S(O2 )NH－X1444、－S(O2 )NX1445X1446、－S(O2 )O－X1447、－P(O)(OX1448)(OX1449)、－Si(X1450)(X1451)(X1452)、－C(NH)－NH2 、－C(NX1453)－NH2 、－C(NH)－NHX1454、－C(NH)－NX1455X1456、－C(NX1457)－NHX1458、－C(NX1459)－NX1460X1461、－NH－C(O)－NH－O－X1462、－NH－C(O)－NX1463－O－X1464、－NX1465－C(O)－NX1466－O－X1467、－N(－C(O)－NH－O－X1468)2 、－N(－C(O)－NX1469－O－X1470)2 、－N(－C(O)－NH－O－X1471)(－C(O)－NX1472－O－X1473)、－C(S)－X1474、－C(S)－O－X1475、－C(S)－NH－X1476、－C(S)－NX1477X1478、－C(O)－NH－O－X1479、－C(O)－NX1480－O－X1481、－C(S)－NH－O－X1482、－C(S)－NX1483－O－X1484、－C(O)－NH－NH－X1485、－C(O)－NH－NX1486X1487、－C(O)－NX1488－NX1489X1490、－C(S)－NH－NH－X1491、－C(S)－ NH－NX1492X1493、－C(S)－NX1494－NX1495X1496、－C(O)－C(O)－O－X1497、－C(O)－C(O)－NH2 、－C(O)－C(O)－NHX1498、－C(O)－C(O)－NX1499X1500、－C(S)－C(O)－O－X1501、－C(O)－C(S)－O－X1502、－C(S)－C(S)－O－X1503、－C(S)－C(O)－NH2 、－C(S)－C(O)－NHX1504、－C(S)－C(O)－NX1505X1506、－C(S)－C(S)－NH2 、－C(S)－C(S)－NHX1507、－C(S)－C(S)－NX1508X1509、－C(O)－C(S)－NH2 、－C(O)－C(S)－NHX1510、－C(O)－C(S)－NX1511X1512”；其中X1401、X1402、X1403、X1404、X1405、X1406、X1407、X1408、X1409、X1410、X1411、X1412、X1413、X1414、X1415、X1416、X1417、X1418、X1419、X1420、X1421、X1422、X1423、X1424、X1425、X1426、X1427、X1428、X1429、X1430、X1431、X1432、X1433、X1434、X1435、X1436、X1437、X1438、X1439、X1440、X1441、X1442、X1443、X1444、X1445、X1446、X1447、X1448、X1449、X1450、X1451、X1452、X1453、X1454、X1455、X1456、X1457、X1458、X1459、X1460、X1461、X1462、X1463、X1464、X1465、X1466、X1467、X1468、X1469、X1470、X1471、X1472、X1473、X1474、X1475、 X1476、X1477、X1478、X1479、X1480、X1481、X1482、X1483、X1484、X1485、X1486、X1487、X1488、X1489、X1490、X1491、X1492、X1493、X1494、X1495、X1496、X1497、X1498、X1499、X1500、X1501、X1502、X1503、X1504、X1505、X1506、X1507、X1508、X1509、X1510、X1511、X1512係彼此獨立地選自：“烷基、(C9 －C30 )烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基”，及其中或者X1407、X1408及/或X1416、X1417及/或X1429、X1430及/或X1436、X1437及/或X1445、X1446及/或X1455、X1456及/或X1460、X1461及/或X1477、X1478及/或X1486、X1487及/或X1489、X1490及/或X1492、X1493及/或X1495、X1496及/或X1499、X1500及/或X1505、X1506及/或X1508、X1509及/或X1511、X1512亦可各自一起形成“雜環基”；或(B)V、W係彼此獨立地選自：“＝O、＝S、＝S＋ －O－ 、成對連結之H2 ”；R1＊ 、R2一起獨立地形成“雜環基”或一起獨立地形成“雜芳基”；其中“雜環基”及“雜芳基”可選擇 性地經至少一選自如下取代基群組(i)之取代基取代；R1、R3係彼此獨立地選自：(i)“氫、烷基、(C9 －C30 )烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、－F、－Cl、－Br、－I、－CN、－CF3 、－N3 、－NH2 、－NHZ1、－NZ2Z3、－NO2 、－OH、＝O、－OCF3 、－SH、－O－SO3 H、－OP(O)(OH)2 、－CHO、－COOH、－C(O)NH2 、－SO3 H、－P(O)(OH)2 、－C(O)－Z4、－C(O)O－Z5、－C(O)NH－Z6、－C(O)NZ7Z8、－O－Z9、－O(－Z10－O)a －H(a＝1、2、3、4、5)、－O(－Z11－O)b －Z12(b＝1、2、3、4、5)、－OC(O)－Z13、－OC(O)－O－Z14、－OC(O)－NHZ15、－O－C(O)－NZ16Z17、－OP(O)(OZ18)(OZ19)、－OSi(Z20)(Z21)(Z22)、－OS(O2 )－Z23、－NHC(O)－NH2 、－NHC(O)－Z24、－NZ25C(O)－Z26、－NH－C(O)－O－Z27、－NH－C(O)－NH－Z28、－NH－C(O)－NZ29Z30、－NZ31－C(O)－O－Z32、－NZ33－C(O)－NH－Z34、－NZ35－C(O)－NZ36Z37、－NHS(O2 )－Z38、－NZ39S(O2 )－Z40、－S－Z41、－S(O)－Z42、－S(O2 )－Z43、－S(O2 )NH－Z44、－S(O2 )NZ45Z46、－S(O2 )O－Z47、－P(O)(OZ48)(OZ49)、－Si(Z50)(Z51)(Z52)、－C(NH)－NH2 、－C(NZ53)－NH2 、－C(NH)－NHZ54、 －C(NH)－NZ55Z56、－C(NZ57)－NHZ58、－C(NZ59)－NZ60Z61、－NH－C(O)－NH－O－Z62、－NH－C(O)－NZ63－O－Z64、－NZ65－C(O)－NZ66－O－Z67、－N(－C(O)－NH－O－Z68)2 、－N(－C(O)－NZ69－O－Z70)2 、－N(－C(O)－NH－O－Z71)(－C(O)－NZ72－O－Z73)、－C(S)－Z74、－C(S)－O－Z75、－C(S)－NH－Z76、－C(S)－NZ77Z78、－C(O)－NH－O－Z79、－C(O)－NZ80－O－Z81、－C(S)－NH－O－Z82、－C(S)－NZ83－O－Z84、－C(O)－NH－NH－Z85、－C(O)－NH－NZ86Z87、－C(O)－NZ88－NZ89Z90、－C(S)－NH－NH－Z91、－C(S)－NH－NZ92Z93、－C(S)－NZ94－NZ95Z96、－C(O)－C(O)－O－Z97、－C(O)－C(O)－NH2 、－C(O)－C(O)－NHZ98、－C(O)－C(O)－NZ99Z100、－C(S)－C(O)－O－Z101、－C(O)－C(S)－O－Z102、－C(S)－C(S)－O－Z103、－C(S)－C(O)－NH2 、－C(S)－C(O)－NHZ104、－C(S)－C(O)－NZ105Z106、－C(S)－C(S)－NH2 、－C(S)－C(S)－NHZ107、－C(S)－C(S)－NZ108Z109、－C(O)－C(S)－NH2 、－C(O)－C(S)－NHZ110、－C(O)－C(S)－NZ111Z112”；其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z10、Z11、Z12、Z13、Z14、Z15、Z16、Z17、Z18、Z19、Z20、Z21、Z22、Z23、Z24、Z25、Z26、Z27、Z28、Z29、Z30、Z31、Z32、Z33、Z34、Z35、Z36、Z37、Z38、Z39、Z40、Z41、 Z42、Z43、Z44、Z45、Z46、Z47、Z48、Z49、Z50、Z51、Z52、Z53、Z54、Z55、Z56、Z57、Z58、Z59、Z60、Z61、Z62、Z63、Z64、Z65、Z66、Z67、Z68、Z69、Z70、Z71、Z72、Z73、Z74、Z75、Z76、Z77、Z78、Z79、Z80、Z81、Z82、Z83、Z84、Z85、Z86、Z87、Z88、Z89、Z90、Z91、Z92、Z93、Z94、Z95、Z96、Z97、Z98、Z99、Z100、Z101、Z102、Z103、Z104、Z105、Z106、Z107、Z108、Z109、Z110、Z111、Z112係彼此獨立地選自：“烷基、(C9 －C30 )烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基”，及其中或者Z7、Z8及/或Z16、Z17及/或Z29、Z30及/或Z36、Z37及/或Z45、Z46及/或Z55、Z56及/或Z60、Z61及/或Z77、Z78及/或Z86、Z87及/或Z89、Z90及/或Z92、Z93及/或Z95、Z96及/或Z99、Z100及/或Z105、Z106及/或Z108、Z109及/或Z111、Z112亦可各自一起形成“雜環基”；其中，選擇性地，上述取代基群組(i)之取代基可彼此獨立地經至少一選自如下之取代基(相同或不同)所取代：(ii)“烷基、(C9 －C30 )烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、－F、－Cl、－Br、－I、－CN、－CF3 、 －N3 、－NH2 、－NHZ201、－NZ202Z203、－NO2 、－OH、＝O、－OCF3 、－SH、－O－SO3 H、－OP(O)(OH)2 、－CHO、－COOH、－C(O)NH2 、－SO3 H、－P(O)(OH)2 、－C(O)－Z204、－C(O)O－Z205、－C(O)NH－Z206、－C(O)NZ207Z208、－O－Z209、－O(－Z210－O)c －H(c＝1、2、3、4、5)、－O(－Z211－O)d －Z212(d＝1、2、3、4、5)、－OC(O)－Z213、－OC(O)－O－Z214、－OC(O)－NHZ215、－O－C(O)－－NZ216Z217、－OP(O)(OZ218)(OZ219)、－OSi(Z220)(Z221)(Z222)、－OS(O2 )－Z223、－NHC(O)－NH2 、－NHC(O)－Z224、－NZ225C(O)－Z226、－NH－C(O)－O－Z227、－NH－C(O)－NH－Z228、－NH－C(O)－NZ229Z230、－NZ231－C(O)－O－Z232、－NZ233－C(O)－NH－Z234、－NZ235－C(O)－NZ236Z237、－NHS(O2 )－Z238、－NZ239S(O2 )－Z240、－S－Z241、－S(O)－Z242、－S(O2 )－Z243、－S(O2 )NH－Z244、－S(O2 )NZ245Z246、－S(O2 )O－Z247、－P(O)(OZ248)(OZ249)、－Si(Z250)(Z251)(Z252)、－C(NH)－NH2 、－C(NZ253)－NH2 、－C(NH)－NHZ254、－C(NH)－NZ255Z256、－C(NZ257)－NHZ258、－C(NZ259)－NZ260Z261、－NH－C(O)－NH－O－Z262、－NH－C(O)－NZ263－O－Z264、－NZ265－C(O)－NZ266－O－Z267、－N(－C(O)－NH－O－Z268)2 、－N(－C(O)－NZ269－O－Z270)2 、－N(－C(O)－ NH－O－Z271)(－C(O)－NZ272－O－Z273)、－C(S)－Z274、－C(S)－O－Z275、－C(S)－NH－Z276、－C(S)－NZ277Z278、－C(O)－NH－O－Z279、－C(O)－NZ280－O－Z281、－C(S)－NH－O－Z282、－C(S)－NZ283－O－Z284、－C(O)－NH－NH－Z285、－C(O)－NH－NZ286Z287、－C(O)－NZ288－NZ289Z290、－C(S)－NH－NH－Z291、－C(S)－NH－NZ292Z293、－C(S)－NZ294－NZ295Z296、－C(O)－C(O)－O－Z297、－C(O)－C(O)－NH2 、－C(O)－C(O)－NHZ298、－C(O)－C(O)－NZ299Z300、－C(S)－C(O)－O－Z301、－C(O)－C(S)－O－Z302、－C(S)－C(S)－O－Z303、－C(S)－C(O)－NH2 、－C(S)－C(O)－NHZ304、－C(S)－C(O)－NZ305Z306、－C(S)－C(S)－NH2 、－C(S)－C(S)－NHZ307、－C(S)－C(S)－NZ308Z309、－C(O)－C(S)－NH2 、－C(O)－C(S)－NHZ310、－C(O)－C(S)－NZ311Z312”；其中Z201、Z202、Z203、Z204、Z205、Z206、Z207、Z208、Z209、Z210、Z211、Z212、Z213、Z214、Z215、Z216、Z217、Z218、Z219、Z220、Z221、Z222、Z223、Z224、Z225、Z226、Z227、Z228、Z229、Z230、Z231、Z232、Z233、Z234、Z235、Z236、Z237、Z238、Z239、Z240、Z241、Z242、Z243、Z244、Z245、Z246、Z247、Z248、Z249、Z250、Z251、Z252、Z253、Z254、Z255、 Z256、Z257、Z258、Z259、Z260、Z261、Z262、Z263、Z264、Z265、Z266、Z267、Z268、Z269、Z270、Z271、Z272、Z273、Z274、Z275、Z276、Z277、Z278、Z279、Z280、Z281、Z282、Z283、Z284、Z285、Z286、Z287、Z288、Z289、Z290、Z291、Z292、Z293、Z294、Z295、Z296、Z297、Z298、Z299、Z300、Z301、Z302、Z303、Z304、Z305、Z306、Z307、Z308、Z309、Z310、Z311、Z312係彼此獨立地選自：“烷基、(C9 －C30 )烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基”，及其中或者Z207、Z208及/或Z216、Z217及/或Z229、Z230及/或Z236、Z237及/或Z245、Z246及/或Z255、Z256及/或Z260、Z261及/或Z277、Z278及/或Z286、Z287及/或Z289、Z290及/或Z292、Z293及/或Z295、Z296及/或Z299、Z300及/或Z305、Z306及/或Z308、Z309及/或Z311、Z312亦可各自一起形成“雜環基”；其中，選擇性地，上述取代基群組(ii)之取代基可彼此獨立地經至少一選自如下之取代基(相同或不同)所取代：(iii)“烷基、(C9 －C30 )烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、－F,－Cl,－Br,－I,－CN,－CF3 ,－N3 , －NH2 ,－NHZ401,－NZ402Z403,－NO2 ,－OH,＝O,－OCF3 ,－SH,－O－SO3 H,－OP(O)(OH)2 ,－CHO,－COOH,－C(O)NH2 ,－SO3 H,－P(O)(OH)2 ,－C(O)－Z404,－C(O)O－Z405,－C(O)NH－Z406,－C(O)NZ407Z408,－O－Z409,－O(－Z410－O)e －H(e＝1,2,3,4,5),－O(－Z411－O)f －Z412(f＝1,2,3,4,5),－OC(O)－Z413,－OC(O)－O－Z414,－OC(O)－NHZ415,－O－C(O)－NZ416Z417,－OP(O)(OZ418)(OZ419),－OSi(Z420)(Z421)(Z422),－OS(O2 )－Z423,－NHC(O)－NH2 ,－NHC(O)－Z424,－NZ425C(O)－Z426,－NH－C(O)－O－Z427,－NH－C(O)－NH－Z428,－NH－C(O)－NZ429Z430,－NZ431－C(O)－O－Z432,－NZ433－C(O)－NH－Z434,－NZ435－C(O)－NZ436Z437,－NHS(O2 )－Z438,－NZ439S(O2 )－Z440,－S－Z441,－S(O)－Z442,－S(O2 )－Z443,－S(O2 )NH－Z444,－S(O2 )NZ445Z446,－S(O2 )O－Z447,－P(O)(OZ448)(OZ449),－Si(Z450)(Z451)(Z452),－C(NH)－NH2 ,－C(NZ453)－NH2 ,－C(NH)－NHZ454,－C(NH)－NZ455Z456,－C(NZ457)－NHZ458,－C(NZ459)－NZ460Z461,－NH－C(O)－NH－O－Z462,－NH－C(O)－NZ463－O－Z464,－NZ465－C(O)－NZ466－O－Z467,－N(－C(O)－NH－O－Z468)2 ,－N(－C(O)－NZ469－O－Z470)2 ,－N(－C(O)－NH－O－Z471)(－C(O)－NZ472－O－Z473),－C(S)－Z474,－C(S)－O－Z475,－C(S)－NH－ Z476,－C(S)－NZ477Z478,－C(O)－NH－O－Z479,－C(O)－NZ480－O－Z481,－C(S)－NH－O－Z482,－C(S)－NZ483－O－Z484,－C(O)－NH－NH－Z485,－C(O)－NH－NZ486Z487,－C(O)－NZ488－NZ489Z490,－C(S)－NH－NH－Z491,－C(S)－NH－NZ492Z493,－C(S)－NZ494－NZ495Z496,－C(O)－C(O)－O－Z497,－C(O)－C(O)－NH2 ,－C(O)－C(O)－NHZ498,－C(O)－C(O)－NZ499Z500,－C(S)－C(O)－O－Z501,－C(O)－C(S)－O－Z502,－C(S)－C(S)－O－Z503,－C(S)－C(O)－NH2 ,－C(S)－C(O)－NHZ504,－C(S)－C(O)－NZ505Z506,－C(S)－C(S)－NH2 ,－C(S)－C(S)－NHZ507,－C(S)－C(S)－NZ508Z509,－C(O)－C(S)－NH2 ,－C(O)－C(S)－NHZ510,－C(O)－C(S)－NZ511Z512”；其中Z401,Z402,Z403,Z404,Z405,Z406,Z407,Z408,Z409,Z410,Z411,Z412,Z413,Z414,Z415,Z416,Z417,Z418,Z419,Z420,Z421,Z422,Z423,Z424,Z425,Z426,Z427,Z428,Z429,Z430,Z431,Z432,Z433,Z434,Z435,Z436,Z437,Z438,Z439,Z440,Z441,Z442,Z443,Z444,Z445,Z446,Z447,Z448,Z449,Z450,Z451,Z452,Z453,Z454,Z455,Z456,Z457,Z458,Z459,Z460,Z461,Z462,Z463,Z464,Z465,Z466,Z467,Z468,Z469,Z470,Z471,Z472,Z473,Z474,Z475,Z476,Z477,Z478,Z479,Z480,Z481,Z482,Z483,Z484,Z485,Z486,Z487, Z488,Z489,Z490,Z491,Z492,Z493,Z494,Z495,Z496,Z497,Z498,Z499,Z500,Z501,Z502,Z503,Z504,Z505,Z506,Z507,Z508,Z509,Z510,Z511,Z512係彼此獨立地選自：“烷基、(C9 －C30 )烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基”，及其中或者Z407,Z408及/或Z416,Z417及/或Z429,Z430及/或Z436,Z437及/或Z445,Z446及/或Z455,Z456及/或Z460,Z461及/或Z477,Z478及/或Z486,Z487及/或Z489,Z490及/或Z492,Z493及/或Z495,Z496及/或Z499,Z500及/或Z505,Z506及/或Z508,Z509及/或Z511,Z512亦可各自一起形成“雜環基”；或者，R1、R3亦可彼此獨立地不具有取代基；n獨立地為1；m獨立地為1或2；R4m 、R5m 、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22係彼此獨立地選自：(i)“氫、烷基、(C9 －C30 )烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、－F、－Cl、－Br、－I、－CN、－CF3 、－N3 、－NH2 、－NHZ1001、－NZ1002Z1003、－NO2 、－OH、＝O、－OCF3 、－SH、－O－SO3 H、 －OP(O)(OH)2 、－CHO、－COOH、－C(O)NH2 、－SO3 H、－P(O)(OH)2 、－C(O)－Z1004、－C(O)O－Z1005、－C(O)NH－Z1006、－C(O)NZ1007Z1008、－O－Z1009、－O(－Z1010－O)k －H(k＝1、2、3、4、5)、－O(－Z1011－O)l－Z1012(l＝1、2、3、4、5)、－OC(O)－Z1013、－OC(O)－O－Z1014、－OC(O)－NHZ1015、－O－C(O)－－NZ1016Z1017、－OP(O)(OZ1018)(OZ1019)、－OSi(Z1020)(Z1021)(Z1022)、－OS(O2 )－Z1023、－NHC(O)－NH2 、－NHC(O)－Z1024、－NZ1025C(O)－Z1026、－NH－C(O)－O－Z1027、－NH－C(O)－NH－Z1028、－NH－C(O)－NZ1029Z1030、－NZ1031－C(O)－O－Z1032、－NZ1033－C(O)－NH－Z1034、－NZ1035－C(O)－NZ1036Z1037、－NHS(O2 )－Z1038、－NZ1039S(O2 )－Z1040、－S－Z1041、－S(O)－Z1042、－S(O2 )－Z1043、－S(O2 )NH－Z1044、－S(O2 )NZ1045Z1046、－S(O2 )O－Z1047、－P(O)(OZ1048)(OZ1049)、－Si(Z1050)(Z1051)(Z1052)、－C(NH)－NH2 、－C(NZ1053)－NH2 、－C(NH)－NHZ1054、－C(NH)－NZ1055Z1056、－C(NZ1057)－NHZ1058、－C(NZ1059)－NZ1060Z1061、－NH－C(O)－NH－O－Z1062、－NH－C(O)－NZ1063－O－Z1064、－NZ1065－C(O)－NZ1066－O－Z1067、－N(－C(O)－NH－O－Z1068)2 、－N(－C(O)－NZ1069－O－Z1070)2 、－N(－C(O)－NH－O－Z1071)(－C(O)－ NZ1072－O－Z1073)、－C(S)－Z1074、－C(S)－O－Z1075、－C(S)－NH－Z1076、－C(S)－NZ1077Z1078、－C(O)－NH－O－Z1079、－C(O)－NZ1080－O－Z1081、－C(S)－NH－O－Z1082、－C(S)－NZ1083－O－Z1084、－C(O)－NH－NH－Z1085、－C(O)－NH－NZ1086Z1087、－C(O)－NZ1088－NZ1089Z1090、－C(S)－NH－NH－Z1091、－C(S)－NH－NZ1092Z1093、－C(S)－NZ1094－NZ1095Z1096、－C(O)－C(O)－O－Z1097、－C(O)－C(O)－NH2 、－C(O)－C(O)－NHZ1098、－C(O)－C(O)－NZ1099Z1100、－C(S)－C(O)－O－Z1101、－C(O)－C(S)－O－Z1102、－C(S)－C(S)－O－Z1103、－C(S)－C(O)－NH2 、－C(S)－C(O)－NHZ1104、－C(S)－C(O)－NZ1105Z1106、－C(S)－C(S)－NH2 、－C(S)－C(S)－NHZ1107、－C(S)－C(S)－NZ1108Z1109、－C(O)－C(S)－NH2 、－C(O)－C(S)－NHZ1110、－C(O)－C(S)－NZ1111Z1112”；其中X1001、X1002、X1003、X1004、X1005、X1006、X1007、X1008、X1009、X1010、X1011、X1012、X1013、X1014、X1015、X1016、X1017、X1018、X1019、X1020、X1021、X1022、X1023、X1024、X1025、X1026、X1027、X1028、X1029、X1030、X1031、X1032、X1033、X1034、X1035、X1036、X1037、X1038、X1039、X1040、 X1041、X1042、X1043、X1044、X1045、X1046、X1047、X1048、X1049、X1050、X1051、X1052、X1053、X1054、X1055、X1056、X1057、X1058、X1059、X1060、X1061、X1062、X1063、X1064、X1065、X1066、X1067、X1068、X1069、X1070、X1071、X1072、X1073、X1074、X1075、X1076、X1077、X1078、X1079、X1080、X1081、X1082、X1083、X1084、X1085、X1086、X1087、X1088、X1089、X1090、X1091、X1092、X1093、X1094、X1095、X1096、X1097、X1098、X1099、X1100、X1101、X1102、X1103、X1104、X1105、X1106、X1107、X1108、X1109、X1110、X1111、X1112係彼此獨立地選自：“烷基、(C9 －C30 )烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基”，及其中或者X1007、X1008及/或X1016、X1017及/或X1029、X1030及/或X1036、X1037及/或X1045、X1046及/或X1055、X1056及/或X1060、X1061及/或X1077、X1078及/或X1086、X1087及/或X1089、X1090及/或X1092、X1093及/或X1095、X1096及/或X1099、X1100及/或X1105、X1106及/或 X1108、X1109及/或X1111、X1112亦可各自一起形成“雜環基”；其中，選擇性地，上述取代基群組(i)之取代基可彼此獨立地經至少一選自如下之取代基(相同或不同)所取代：(ii)“烷基、(C9 －C30 )烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、－F、－Cl、－Br、－I、－CN、－CF3 、－N3 、－NH2 、－NHZ1201、－NZ1202Z1203、－NO2 、－OH、＝O、－OCF3 、－SH、－O－SO3 H、－OP(O)(OH)2 、－CHO、－COOH、－C(O)NH2 、－SO3 H、－P(O)(OH)2 、－C(O)－Z1204、－C(O)O－Z1205、－C(O)NH－Z1206、－C(O)NZ1207Z1208、－O－Z1209、－O(－Z1210－O)m －H(m＝1、2、3、4、5)、－O(－Z1211－O)n －Z1212(n＝1、2、3、4、5)、－OC(O)－Z1213、－OC(O)－O－Z1214、－OC(O)－NHZ1215、－O－C(O)－NZ1216Z1217、－OP(O)(OZ1218)(OZ1219)、－OSi(Z1220)(Z1221)(Z1222)、－OS(O2 )－Z1223、－NHC(O)－NH2 、－NHC(O)－Z1224、－NZ1225C(O)－Z1226、－NH－C(O)－O－Z1227、－NH－C(O)－NH－Z1228、－NH－C(O)－NZ1229Z1230、－NZ1231－C(O)－O－Z1232、－NZ1233－C(O)－NH－Z1234、－NZ1235－C(O)－NZ1236Z1237、－NHS(O2 )－Z1238、－NZ1239S(O2 )－ Z1240、－S－Z1241、－S(O)－Z1242、－S(O2 )－Z1243、－S(O2 )NH－Z1244、－S(O2 )NZ1245Z1246、－S(O2 )O－Z1247、－P(O)(OZ1248)(OZ1249)、－Si(Z1250)(Z1251)(Z1252)、－C(NH)－NH2 、－C(NZ1253)－NH2 、－C(NH)－NHZ1254、－C(NH)－NZ1255Z1256、－C(NZ1257)－NHZ1258、－C(NZ1259)－NZ1260Z1261、－NH－C(O)－NH－O－Z1262、－NH－C(O)－NZ1263－O－Z1264、－NZ1265－C(O)－NZ1266－O－Z1267、－N(－C(O)－NH－O－Z1268)2 、－N(－C(O)－NZ1269－O－Z1270)2 、－N(－C(O)－NH－O－Z1271)(－C(O)－NZ1272－O－Z1273)、－C(S)－Z1274、－C(S)－O－Z1275、－C(S)－NH－Z1276、－C(S)－NZ1277Z1278、－C(O)－NH－O－Z1279、－C(O)－NZ1280－O－Z1281、－C(S)－NH－O－Z1282、－C(S)－NZ1283－O－Z1284、－C(O)－NH－NH－Z1285、－C(O)－NH－NZ1286Z1287、－C(O)－NZ1288－NZ1289Z1290、－C(S)－NH－NH－Z1291、－C(S)－NH－NZ1292Z1293、－C(S)－NZ1294－NZ1295Z1296、－C(O)－C(O)－O－Z1297、－C(O)－C(O)－NH2 、－C(O)－C(O)－NHZ1298、－C(O)－C(O)－NZ1299Z1300、－C(S)－C(O)－O－Z1301、－C(O)－C(S)－O－Z1302、－C(S)－C(S)－O－Z1303、－C(S)－C(O)－NH2 、－C(S)－C(O)－NHZ1304、－C(S)－C(O)－NZ1305Z1306、－C(S)－C(S)－NH2 、－C(S)－C(S)－ NHZ1307、－C(S)－C(S)－NZ1308Z1309、－C(O)－C(S)－NH2 、－C(O)－C(S)－NHZ1310、－C(O)－C(S)－NZ1311Z1312”；其中Z1201、Z1202、Z1203、Z1204、Z1205、Z1206、Z1207、Z1208、Z1209、Z1210、Z1211、Z1212、Z1213、Z1214、Z1215、Z1216、Z1217、Z1218、Z1219、Z1220、Z1221、Z1222、Z1223、Z1224、Z1225、Z1226、Z1227、Z1228、Z1229、Z1230、Z1231、Z1232、Z1233、Z1234、Z1235、Z1236、Z1237、Z1238、Z1239、Z1240、Z1241、Z1242、Z1243、Z1244、Z1245、Z1246、Z1247、Z1248、Z1249、Z1250、Z1251、Z1252、Z1253、Z1254、Z1255、Z1256、Z1257、Z1258、Z1259、Z1260、Z1261、Z1262、Z1263、Z1264、Z1265、Z1266、Z1267、Z1268、Z1269、Z1270、Z1271、Z1272、Z1273、Z1274、Z1275、Z1276、Z1277、Z1278、Z1279、Z1280、Z1281、Z1282、Z1283、Z1284、Z1285、Z1286、Z1287、Z1288、Z1289、Z1290、Z1291、Z1292、Z1293、Z1294、Z1295、Z1296、Z1297、Z1298、Z1299、Z1300、Z1301、Z1302、Z1303、Z1304、Z1305、Z1306、Z1307、Z1308、Z1309、Z1310、Z1311、Z1312係彼此獨立地選自：“烷基、(C9 －C30 )烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷 基、雜芳基、雜芳基烷基”，及其中或者Z1207、Z1208及/或Z1216、Z1217及/或Z1229、Z1230及/或Z1236、Z1237及/或Z1245、Z1246及/或Z1255、Z1256及/或Z1260、Z1261及/或Z1277、Z1278及/或Z1286、Z1287及/或Z1289、Z1290及/或Z1292、Z1293及/或Z1295、Z1296及/或Z1299、Z1300及/或Z1305、Z1306及/或Z1308、Z1309及/或Z1311、Z1312亦可各自一起形成“雜環基”；其中，選擇性地，上述取代基群組(ii)之取代基可彼此獨立地經至少一選自如下之取代基(相同或不同)所取代：(iii)“烷基、(C9 －C30 )烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、－F、－Cl、－Br、－I、－CN、－CF3 、－N3 、－NH2 、－NHZ1401、－NZ1402Z1403、－NO2 、－OH、＝O、－OCF3 、－SH、－O－SO3 H、－OP(O)(OH)2 、－CHO、－COOH、－C(O)NH2 、－SO3 H、－P(O)(OH)2 、－C(O)－Z1404、－C(O)O－Z1405、－C(O)NH－Z1406、－C(O)NZ1407Z1408、－O－Z1409、－O(－Z1410－O)o －H(o＝1、2、3、4、5)、－O(－Z1411－O)p －Z1412(p＝1、2、3、4、5)、－OC(O)－Z1413、－OC(O)－O－Z1414、－OC(O)－NHZ1415、－O－C(O)－NZ1416Z1417、 －OP(O)(OZ1418)(OZ1419)、－OSi(Z1420)(Z1421)(Z1422)、－OS(O2 )－Z1423、－NHC(O)－NH2 、－NHC(O)－Z1424、－NZ1425C(O)－Z1426、－NH－C(O)－O－Z1427、－NH－C(O)－NH－Z1428、－NH－C(O)－NZ1429Z1430、－NZ1431－C(O)－O－Z1432、－NZ1433－C(O)－NH－Z1434、－NZ1435－C(O)－NZ1436Z1437、－NHS(O2 )－Z1438、－NZ1439S(O2 )－Z1440、－S－Z1441、－S(O)－Z1442、－S(O2 )－Z1443、－S(O2 )NH－Z1444、－S(O2 )NZ1445Z1446、－S(O2 )O－Z1447、－P(O)(OZ1448)(OZ1449)、－Si(Z1450)(Z1451)(Z1452)、－C(NH)－NH2 、－C(NZ1453)－NH2 、－C(NH)－NHZ1454、－C(NH)－NZ1455Z1456、－C(NZ1457)－NHZ1458、－C(NZ1459)－NZ1460Z1461、－NH－C(O)－NH－O－Z1462、－NH－C(O)－NZ1463－O－Z1464、－NZ1465－C(O)－NZ1466－O－Z1467、－N(－C(O)－NH－O－Z1468)2 、－N(－C(O)－NZ1469－O－Z1470)2 、－N(－C(O)－NH－O－Z1471)(－C(O)－NZ1472－O－Z1473)、－C(S)－Z1474、－C(S)－O－Z1475、－C(S)－NH－Z1476、－C(S)－NZ1477Z1478、－C(O)－NH－O－Z1479、－C(O)－NZ1480－O－Z1481、－C(S)－NH－O－Z1482、－C(S)－NZ1483－O－Z1484、－C(O)－NH－NH－Z1485、－C(O)－NH－NZ1486Z1487、－C(O)－NZ1488－NZ1489Z1490、－C(S)－NH－NH－Z1491、 －C(S)－NH－NZ1492Z1493、－C(S)－NZ1494－NZ1495Z1496、－C(O)－C(O)－O－Z1497、－C(O)－C(O)－NH2 、－C(O)－C(O)－NHZ1498、－C(O)－C(O)－NZ1499Z1500、－C(S)－C(O)－O－Z1501、－C(O)－C(S)－O－Z1502、－C(S)－C(S)－O－Z1503、－C(S)－C(O)－NH2 、－C(S)－C(O)－NHZ1504、－C(S)－C(O)－NZ1505Z1506、－C(S)－C(S)－NH2 、－C(S)－C(S)－NHZ1507、－C(S)－C(S)－NZ1508Z1509、－C(O)－C(S)－NH2 、－C(O)－C(S)－NHZ1510、－C(O)－C(S)－NZ1511Z1512”；其中Z1401、Z1402、Z1403、Z1404、Z1405、Z1406、Z1407、Z1408、Z1409、Z1410、Z1411、Z1412、Z1413、Z1414、Z1415、Z1416、Z1417、Z1418、Z1419、Z1420、Z1421、Z1422、Z1423、Z1424、Z1425、Z1426、Z1427、Z1428、Z1429、Z1430、Z1431、Z1432、Z1433、Z1434、Z1435、Z1436、Z1437、Z1438、Z1439、Z1440、Z1441、Z1442、Z1443、Z1444、Z1445、Z1446、Z1447、Z1448、Z1449、Z1450、Z1451、Z1452、Z1453、Z1454、Z1455、Z1456、Z1457、Z1458、Z1459、Z1460、Z1461、Z1462、Z1463、Z1464、Z1465、Z1466、Z1467、Z1468、Z1469、Z1470、Z1471、Z1472、Z1473、Z1474、Z1475、Z1476、Z1477、Z1478、Z1479、Z1480、Z1481、Z1482、Z1483、 Z1484、Z1485、Z1486、Z1487、Z1488、Z1489、Z1490、Z1491、Z1492、Z1493、Z1494、Z1495、Z1496、Z1497、Z1498、Z1499、Z1500、Z1501、Z1502、Z1503、Z1504、Z1505、Z1506、Z1507、Z1508、Z1509、Z1510、Z1511、Z1512係彼此獨立地選自：“烷基、(C9 －C30 )烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基”，及其中或者Z1407、Z1408及/或Z1416、Z1417及/或Z1429、Z1430及/或Z1436、Z1437及/或Z1445、Z1446及/或Z1455、Z1456及/或Z1460、Z1461及/或Z1477、Z1478及/或Z1486、Z1487及/或Z1489、Z1490及/或Z1492、Z1493及/或Z1495、Z1496及/或Z1499、Z1500及/或Z1505、Z1506及/或Z1508、Z1509及/或Z1511、Z1512亦可各自一起形成“雜環基”。
關於R1及R3不具取代基之替代具體例，應了解在本發明中，R1及/或R3不存在及R1及R3之碳及/或氮原子個別價鍵結係配體及且係“雜環基”或“雜芳基”之部分，係全部被雙鍵及/或三鍵用完。
關於R1、R1＊ 及n，應了解在本發明中，若n是0，則R1、R1＊ 及對應之連接碳原子並不存在，亦即，與R2、R3連接之氮原子直接連接至與R4m 、R5m 連接之碳原子。若n是1，則與R1、R1＊ 連接之碳原子係存在於與 R4m 、R5m 連接之碳原子及與R2、R3連接之氮原子之間。
關於R4m 、R5m 及m，應了解在本發明中，若m是1，則存在一碳原子與一基團R4m 及一基團R5m 連接。若m是1，則存在二碳原子分別與一基團R4m 及一基團R5m 連接，其中所有四基團R4m1 、R5m1 、R4m2 、R5m2 可彼此獨立地相同或不同。
在一較佳具體例，提供根據式(I)之四氫咔唑衍生物，其中根據(A) V、W獨立地為“＝O”；R1、R1＊ 一起獨立地形成“＝O或＝S”或二者獨立地為“氫”；n是1；m是1或2；R2係獨立地選自：“－NH2 、－NH－芳基、－CO－雜環基、－CO－雜環基烷基、－CO－雜芳基烷基、－CO－NH－雜環基烷基、－NH－CO－烷基、－NH－CO－芳基、－NH－CO－NH2 、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、－O－烷基”，其中“烷基”、“環烷基”、“芳基”、“雜芳基”及“芳基烷基”必須彼此獨立地經至少一選自如下之取代基取代：“雜環基、－OH、－COOH、－N(烷基)2 、－P(O)(O－烷基)2 、－P(O)(OH)2 、－OP(O)(O－烷基)2 、－OP(O)(OH)2 、－OC(O)－烷基、－OC(O)O－烷基”，及其中“－NH－芳基”、“－CO－雜環基”、“－CO－雜環基烷基”、“－CO－雜 芳基烷基”、“－CO－NH－雜環基烷基”、“－NH－CO－烷基”、“－NH－CO－芳基”、“烷基”、“環烷基”、“芳基”、“芳基烷基”、“雜環基”、“雜環基烷基”、“雜芳基”、“雜芳基烷基”、及“－O－烷基”係選擇性地彼此獨立地(另外)經至少一選自如下之取代基取代：“烷基、－F、－Cl、－OH、－COOH、－CHO、－O－烷基、－C(O)－烷基、－N(烷基)2 、－O(－烷基－O)2 －烷基”；R4m 、R8獨立地為“烷基”；R3、R5m 、R6、R7、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R21、R22獨立地為“氫”；R10係獨立地選自：“－C(O)O－芳基烷基、－C(O)－芳基烷基、－C(S)－芳基烷基”，其中“芳基烷基”係選擇性地經至少一選自如下之取代基取代：“－F、－Cl”；R17、R18、R19、R20係彼此獨立地選自：“氫、－F、－Cl、－CF3 ”。
上述具體例中之進一步較佳具體例中，R1、R1＊ 係不存在；n是0。在另一較佳具體例，提供根據式(I)之四氫咔唑衍生物，其中根據(A)V、W獨立地為“＝O”；n是1；m是1或2；R1、R1＊ 一起獨立地形成“＝O或＝S”或二者獨立地為 “氫”；R2係獨立地選自：“胺基、N’－(乙醯基)－胺基、N’－(胺基羰基)－胺基、N’－苯基－胺基、N’－(4－羥基－苯基)－胺基、N’－(4－甲氧基－苯基)－胺基、N’－(3－羥基－4－甲氧基－苄基)－胺基、N’－(4－羥基－3－甲氧基－苄基)－胺基、N’－(4－羥基－苯甲醯基)－胺基、2－羥基－乙基、2－二乙胺基－乙基、3－羥基－丙基、4－羥基－丁基、5－羥基－戊基、2,3,4,5,6－五羥基－己烷－1－基、2－(3,4,5,6－四羥基)－己酸、4－丁基－膦酸二乙酯、4－丁基－膦酸、二甲胺基－乙酸4－丁酯、碳酸4－丁酯2－[2－(2－甲氧基－乙氧基)－乙氧基]－乙酯、磷酸單－4－丁酯、膦酸二乙酯4－(2－甲氧基)－苯酯、甲氧基、乙氧基、4－羥基－環己基、4－羥基－苯基、4－甲氧基－苯基、3－氟－4－羥基－苯基、4－羥基－3－甲氧基－苯基、2－羥基－4－甲氧基－苯基、3－羥基－4－甲氧基－苯基、2,4－二羥基－苯基、苄基、4－羥基－苄基、3－羥基－4－甲氧基－苄基、2－(5－甲氧基)－苯甲酸、5－(2－甲氧基)－苯甲酸、5－(2－羥基)－苯甲酸、呋喃－2－基－甲基、呋喃－3－基－甲基、2－呋喃－2－基－乙基、2－咪唑－1－基－乙基、3－咪唑－1－基－丙基、3－咪唑－1－基－丙醯基、2－噻吩－2－基－乙基、2－吡唑－1－基－乙基、2－(1,2,4)三唑－1－基－乙基、3－(1,2,4)三唑－1－基－丙基、4－(1,2,4)三唑－1－基－丁基、5－甲基－(1,3,4)噁二唑－2－基－甲基、2－甲氧基－吡啶－4－基－甲基、吡啶－3－基－甲基、吡啶－4－基－甲基、吡啶－4－基－乙基、6－氯－吡啶－3－基－甲基、2－ 吡啶－3－基－乙基、嘧啶－4－基－甲基、嘧啶－5－基－甲基、吡嗪－2－基－甲基、吡咯啶－1－基－甲基、嗎啉－4－基、嗎啉－4－基－甲基、嗎啉－4－基－乙基、嗎啉－4－基－丙基、3－嗎啉－4－基－丙醯基、四氫－吡喃－3－基－甲基、四氫－吡喃－4－基－甲基、四氫－吡喃－4－基、四氫－吡喃－4－羰基、2－(四氫－吡喃－4－基)－乙基、2－(四氫－吡喃－4－基)－乙醯基、四氫－吡喃－4－基甲基－胺甲醯基、3,4,5－三羥基－6－羥基甲基－四氫－吡喃－2－基、哌啶－4－基－甲基、1－甲基－哌啶－4－基－甲基、1－甲醯基－哌啶－4－基－甲基、1－乙醯基－哌啶－4－基－甲基”；R4m 、R8獨立地為“1－甲基－丙烷－1－基”；R3、R5m 、R6、R7、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R21、R22獨立地為“氫”；R10係獨立地選自：“苄氧基羰基、2,6－二氟－苯基－乙醯基、2－氟－苯基－乙醯基、2－氟－苯基－硫乙醯基”；R17、R18、R19、R20係彼此獨立地選自：“氫、－F、－Cl、－CF3 ”。
在上述具體例中進一步較佳具體例，R1、R1＊ 並不存在；n是0。
在另一較佳具體例，提供根據式(I)之四氫咔唑衍生物，其中根據(B)V、W獨立地為“＝O”；n是1； m是1或2；R1＊ 、R2一起獨立地形成“雜芳基”或“雜環基”，其中“雜芳基”及“雜環基”係選擇性地經至少一選自如下之取代基取代：“烷基、－CN、－NH2 、＝O、－C(O)O－烷基、－C(O)NH2 、－C(O)N(烷基)2 、－NH－C(O)－烷基、－NH－C(O)－NH－烷基、－NH－C(O)－NH－O－烷基、－N(C(O)－NH－O－烷基)2 “；R1、R3獨立地為不具有取代基；R4m 、R8獨立地為“烷基”；R5m 、R6、R7、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R21、R22獨立地為“氫”；R10係獨立地選自：“－C(O)O－芳基烷基、－C(O)－芳基烷基、－C(S)－芳基烷基”，其中“芳基烷基”係選擇性地經至少一選自如下之取代基取代：“－F、－Cl”；R17、R18、R19、R20係彼此獨立地選自：“氫、－F、－Cl、－CF3 ”。
在另一較佳具體例，提供根據式(I)之四氫咔唑衍生物，其中根據(B)V、W獨立地為“＝O”；n是1；m是1或2；R1＊ 、R2一起獨立地形成“(1,3,4)噁二唑－2－基、5－胺基－(1,3,4)噁二唑－2－基、3－甲基－(1,2,4)噁二唑－5－基、5－甲基－(1,3,4)噁二唑－2－基、5－(1,2,4)噁二唑－3－羧酸 甲酯、5－(1,2,4)噁二唑－3－羧酸乙酯、5－(1,3,4)噁二唑－2－羧酸乙酯、5－酮基－4,5－二氫－(1,3,4)－噁二唑－2－基、3－胺甲醯基－(1,2,4)噁二唑－5－基、3－二乙基胺甲醯基－(1,2,4)噁二唑－5－基、5－乙醯基胺基－(1,3,4)－噁二唑－2－基、5－(1,2,4)噁二唑－3－羧酸丙酯、3－氰基－(1,2,4)噁二唑－5－基、5－(3－乙基－脲基)－(1,3,4)噁二唑－2－基、5－(3－甲氧基－脲基)－(1,3,4)噁二唑－2－基、5－[1－(甲氧基－胺基－羰基)－3－甲氧基－脲基]－(1,3,4)噁二唑－2－基、或1H－四唑－5－基”；R1、R3獨立地為不具有取代基；R4m 、R8獨立地為“1－甲基－丙烷－1－基”；、R5m 、R6、R7、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R21、R22獨立地為“氫”；R10係獨立地選自：“苄氧基羰基、2,6－二氟－苯基－乙醯基、2－氟－苯基－乙醯基、2－氟－苯基－硫乙醯基”；R17、R18、R19、R20係彼此獨立地選自：“氫、－F、－Cl、－CF3 ”。
在另一較佳具體例，所提供根據式(I)及上述較佳具體例之四氫咔唑衍生物係選自：化合物1 ((S)－1－{(R)－3－[(R)－1－(5－胺基－[1,3,4]噁二唑－2－基)－2－甲基－丁基胺甲醯基]－6,8－二氯－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－基胺甲醯基}－2－甲基－丁基)－胺甲酸苄酯
化合物2 ((S)－1－{(S)－3－[(R)－1－(5－胺基－[1,3,4]噁二唑－2－基)－2－甲基－丁基胺甲醯基]－6,8－二氯－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－基胺甲醯基}－2－甲基－丁基)－胺甲酸苄酯
化合物3 ((S)－1－{(R)－6,8－二氯－3－[(S)－2－甲基－1－(3－甲基－[1,2,4]噁二唑－5－基)－丁基胺甲醯基]－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－基胺甲醯基}－2－甲基－丁基)－胺甲酸苄酯
化合物4 ((S)－1－{(S)－6,8－二氯－3－[(S)－2－甲基－1－(3－甲基－[1,2,4]噁二唑－5－基)－丁基胺甲醯基]－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－基胺甲醯基}－2－甲基－丁基)－胺甲酸苄酯
化合物5 5－((S)－1－{[(R)－3－((S)－2－苄氧基羰基胺基－3－甲基－戊醯基胺基)－6,8－二氯－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羰基]－胺基}－2－甲基－丁基)－[1,2,4]噁二唑－3－羧酸乙酯
化合物6 5－((S)－1－{[(S)－3－((S)－2－苄氧基羰基胺基－3－甲基－戊醯基胺基)－6,8－二氯－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羰基]－胺基}－2－甲基－丁基)－[1,2,4]噁二唑－3－羧酸乙酯
化合物7 ((S)－1－{(S)－6,8－二氯－3－[(S)－2－甲基－1－(5－酮基－4,5－二氫－[1,3,4]噁二唑－2－基)－丁基胺甲醯基]－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－基胺甲醯基}－2－甲基－丁基)－胺甲酸苄酯
化合物8 {(S)－1－[(R)－6,8－二氯－3－((S)－2－甲基－1－[1,3,4]噁二唑－2－基－丁基胺甲醯基)－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－基胺甲醯基]－2－甲基－丁基}－胺甲酸苄酯
化合物9 {(S)－1－[(S)－6,8－二氯－3－((S)－2－甲基－1－[1,3,4]噁二唑－2－基－丁基胺甲醯基)－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－基胺甲醯基]－2－甲基－丁基}－胺甲酸苄酯
化合物10 ((S)－1－{(R)－3－[(S)－1－(3－胺甲醯基－[1,2,4]噁二唑－5－基)－2－甲基－丁基胺甲醯基]－6,8－二氯－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－基胺甲醯基}－2－甲基－丁基)－胺甲酸苄酯
化合物11 ((S)－1－{(S)－3－[(S)－1－(3－胺甲醯基－[1,2,4]噁二唑－5－基)－2－甲基－丁基胺甲醯基]－6,8－二氯－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－基胺甲醯基}－2－甲基－丁基)－胺甲酸苄酯
化合物12 5－{(S)－1－[((R)－3－{(S)－2－[2－(2,6－二氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羰基)－胺基]－2－甲基－丁基}－[1,2,4]噁二唑－3－羧酸乙酯
化合物13 5－((S)－1－{[(R)－3－((S)－2－苄氧基羰基胺基－3－甲基－戊醯基胺基)－6,8－二氯－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羰基]－胺基}－2－甲基－丁基)－[1,3,4]噁二唑－2－羧酸乙酯
化合物14 ((S)－1－{(R)－3－[(S)－1－(5－乙醯基胺基－[1,3,4]噁二唑－2－基)－2－甲基－丁基胺甲醯基]－6,8－二氯－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－基胺甲醯基}－2－甲基－丁基)－胺甲酸苄酯
化合物15 5－((S)－1－{[(S)－3－((S)－2－苄氧基羰基胺基－3－甲基－戊醯基胺基)－6,8－二氯－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羰基]－胺基}－2－甲基－丁基)－[1,3,4]噁二唑－2－羧酸乙酯
化合物16 ((S)－1－{(S)－3－[(S)－1－(5－乙醯基胺基－[1,3,4]噁二唑－2－基)－2－甲基－丁基胺甲醯基]－6,8－二氯－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－基胺甲醯基}－2－甲基－丁基)－胺甲酸苄酯
化合物17 ((S)－1－{(R)－6,8－二氯－3－[(S)－2－甲基－1－(5－酮基－4,5－二氫－[1,3,4]噁二唑－2－基)－丁基胺甲醯基]－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－基胺甲醯基}－2－甲基－丁基)－胺甲酸苄酯
化合物18 5－((S)－1－{[(R)－3－((S)－2－苄氧基羰基胺基－3－甲基－戊醯基胺基)－6,8－二氯－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羰基]－胺基}－2－甲基－丁基)－[1,2,4]噁二唑－3－羧酸丙酯
化合物19 5－((S)－1－{[(S)－3－((S)－2－苄氧基羰基胺基－3－甲基－戊醯基胺基)－6,8－二氯－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羰基]－胺基}－2－甲基－丁基)－[1,2,4]噁二唑－3－羧酸丙酯
化合物20 ((S)－1－{(R)－6,8－二氯－3－[(S)－1－(3－二乙基胺甲醯基－[1,2,4]噁二唑－5－基)－2－甲基－丁基胺甲醯基]－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－基胺甲醯基}－2－甲基－丁基)－胺甲酸苄酯
化合物21 ((S)－1－{(R)－6,8－二氯－3－[(S)－1－(3－氰基－[1,2,4]噁二唑－5－基)－2－甲基－丁基胺甲醯基]－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－基胺甲醯基}－2－甲基－丁基)－胺甲酸苄酯
化合物22 ((S)－1－{(S)－6,8－二氯－3－[(S)－1－(3－氰基－[1,2,4]噁二唑－5－基)－2－甲基－丁基胺甲醯基]－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－基胺甲醯基}－2－甲基－丁基)－胺甲酸苄酯
化合物23 ((S)－1－{(R)－6,8－二氯－3－[(S)－2－甲基－1－(5－甲基－[1,3,4]噁二唑－2－基)－丁基胺甲醯基]－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－基胺甲醯基}－2－甲基－丁基)－胺甲酸苄酯
化合物24 ((S)－1－{(S)－6,8－二氯－3－[(S)－2－甲基－1－(5－甲基－[1,3,4]噁二唑－2－基)－丁基胺甲醯基]－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－基胺甲醯基}－2－甲基－丁基)－胺甲酸苄酯
化合物25 5－((S)－1－{[(R)－3－((S)－2－苄氧基羰基胺基－3－甲基－戊醯基胺基)－6,8－二氯－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羰基]－胺基}－2－甲基－丁基)－[1,2,4]噁二唑－3－羧酸甲酯
化合物26 5－((S)－1－{[(S)－3－((S)－2－苄氧基羰基胺基－3－甲基－戊醯基胺基)－6,8－二氯－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羰基]－胺基}－2－甲基－丁基)－[1,2,4]噁二唑－3－羧酸甲酯
化合物27 [(S)－1－((R)－6,8－二氯－3－{(S)－1－[5－(3－乙基－脲基)－[1,3,4]噁二唑－2－基]－2－甲基－丁基胺甲醯基}－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－基胺甲醯基)－2－甲基－丁基]－胺甲酸苄酯
化合物28 5－{(S)－1－[((R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羰基)－胺基]－2－甲基－丁基}－[1,2,4]噁二唑－3－羧酸乙酯
化合物29 5－{(S)－1－[((S)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羰基)－胺基]－2－甲基－丁基}－[1,2,4]噁二唑－3－羧酸乙酯
化合物30 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基}－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－1－[5－(3－乙基－脲基)－[1,3,4]噁二唑－2－基]－2－甲基－丁基}－醯胺
化合物31 (S)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－1－[5－(3－乙基－脲基)－[1,3,4]噁二唑－2－基]－2－甲基－丁基}－醯胺
化合物32 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－1－(5－胺基－[1,3,4]噁二唑－2－基)－2－甲基－丁基]－醯胺
化合物33
化合物34
化合物35 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－ 1H－咔唑－3－羧酸{(S)－2－甲基－1－[(吡咯啶－1－基甲基)－胺甲醯基]－丁基}－醯胺
化合物36 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－2－甲基－1－[(嗎啉－4－基甲基)－胺甲醯基]－丁基}－醯胺
化合物37 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－2－甲基－1－[(嗎啉－4－基甲基)－硫胺甲醯基]－丁基}－醯胺
化合物38 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸((S)－1－甲氧基胺甲醯基－2－甲 基－丁基)－醯胺
化合物39 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－2－甲基－1－(嗎啉－4－羰基)－丁基]－醯胺
化合物40 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸((S)－1－乙基胺甲醯基－2－甲基－丁基)－醯胺
化合物41 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸((S)－1－乙氧基胺甲醯基－2－甲 基－丁基)－醯胺
化合物42 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－2－甲基－1－(2－嗎啉－4－基－乙基胺甲醯基)－丁基]－醯胺
化合物43 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基)－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－1－(4－羥基－丁基胺甲醯基)－2－甲基－丁基]－醯胺
化合物44 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－2－甲基－1－(3－嗎啉－4－基－丙 基胺甲醯基)－丁基]－醯胺
化合物45 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－2－甲基－1－[(1－甲基－哌啶－4－基甲基)－胺甲醯基]－丁基}－醯胺
化合物46 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－2－甲基－1－[(四氫－吡喃－4－基甲基)－胺甲醯基]－丁基}－醯胺
化合物47 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基)－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－2－甲基－1－(2－嗎啉－4－基－乙 基硫胺甲醯基)－丁基]－醯胺
化合物48 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－1－[(1－甲醯基－哌啶－4－基甲基)－胺甲醯基]－2－甲基－丁基}－醯胺
化合物49 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－1－[(1－乙醯基－哌啶－4－基甲基)－胺甲醯基]－2－甲基－丁基}－醯胺
化合物50 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－2－甲基－1－[(吡啶－4－基甲 基)－胺甲醯基]－丁基}－醯胺
化合物51 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－1－(2－二乙基胺基－乙基胺甲醯基)－2－甲基－丁基]－醯胺
化合物52 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－2－甲基－1－[(四氫－吡喃－4－基甲基)－硫胺甲醯基]－丁基}－醯胺
化合物53 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－1－(4－羥基－丁基硫胺甲醯 基)－2－甲基－丁基]－醯胺
化合物54 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－2－甲基－1－(2－嗎啉－4－基－乙基硫胺甲醯基)－丁基]－醯胺
化合物55 (R)－8－氯－6－氟－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－2－甲基－1－(2－嗎啉－4－基－乙基胺甲醯基)－丁基]－醯胺
化合物56 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－2－甲基－1－[(哌啶－4－基甲 基)－胺甲醯基]－丁基}－醯胺
化合物57 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－1－(2－羥基－乙基胺甲醯基)－2－甲基－丁基]－醯胺
化合物58 (R)－8－氯－6－氟－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－2－甲基－1－[(吡啶－4－基甲基)－胺甲醯基]－丁基}－醯胺
化合物59 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－1－(5－羥基－戊基胺甲醯 基)－2－甲基－丁基]－醯胺
化合物60 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－2－甲基－1－[(吡啶－4－基甲基)－硫胺甲醯基]－丁基}－醯胺
化合物61 (R)－8－氯－6－氟－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－2－甲基－1－(2－嗎啉－4－基－乙基硫胺甲醯基)－丁基]－醯胺
化合物62 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸((S)－2－甲基－1－{[(四氫－吡喃－4－ 基甲基)－胺基]－甲基}－丁基)－醯胺
化合物63 (4－{(S)－2－[((R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羰基)－胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－丁基)－膦酸二乙酯
化合物64 (4－{(S)－2－[((R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羰基)－胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－丁基)－膦酸
化合物66 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－2－甲基－1－[(2－嗎啉－4－基－ 乙基胺基)－甲基]－丁基}－醯胺
化合物67 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－1－(4－羥基－苯基胺甲醯基)－2－甲基－丁基]－醯胺
化合物68 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－1－(4－甲氧基－苯基胺甲醯基)－2－甲基－丁基]－醯胺
化合物69 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－1－(3－羥基－4－甲氧基－苯基 胺甲醯基)－2－甲基－丁基]－醯胺
化合物70 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－1－(2,4－二羥基－苯基胺甲醯基)－2－甲基－丁基]－醯胺
化合物71 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－1－(2－羥基－4－甲氧基－苯基胺甲醯基)－2－甲基－丁基]－醯胺
化合物72 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－2－甲基－1－(2,4,6－三甲氧 基－苯基胺甲醯基)－丁基]－醯胺
化合物73 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－1－(4－羥基－環己基胺甲醯基)－2－甲基－丁基]－醯胺
化合物74 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－1－(3－咪唑－1－基－丙基硫胺甲醯基)－2－甲基－丁基]－醯胺
化合物75 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(R)－1－(3－咪唑－1－基－丙基硫胺甲醯基)－2－甲基－丁基]－醯胺
化合物76 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－2－甲基－1－(2－噻吩－2－基－乙基硫胺甲醯基)－丁基]－醯胺
化合物77 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－2－甲基－1－[(吡啶－3－基甲基)－硫胺甲醯基]－丁基}－醯胺
化合物78 ((S)－1－{(R)－6,8－二氯－3－[(S)－3－甲基－1－(1H－四唑－5－基)－丁基胺甲醯基]－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－基胺甲醯基}－2－甲基－丁基)－胺甲酸苄酯
化合物80 5－{(S)－1－[(3－{2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羰基)－胺基]－2－甲基－丁基}－[1,2,4]噁二唑－3－羧酸乙酯
化合物81 5－{(S)－1－[((R)－3－{(R)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羰基)－胺基]－2－甲基－丁基}－[1,2,4]噁二唑－3－羧酸乙酯
化合物82 (R)－3－{(R)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－1－[5－(3－乙基－脲基)－[1,3,4]噁二唑－2－基]－2－甲基－丁基}－醯胺
化合物83 (S)－3－{(R)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－1－[5－(3－乙基－脲基)－[1,3,41噁二唑－2－基]－2－甲基－丁基}－醯胺
化合物85 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(2－二乙基胺基－乙基胺甲醯基)－甲基]－醯胺
化合物86 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(2－嗎啉－4－基－乙基胺甲醯基)－甲基]－醯胺
化合物87 (S)－8－氯－6－氟－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－2－甲基－1－[(吡啶－4－基甲基)－胺甲醯基]－丁基}－醯胺
化合物88 (R)－8－氯－6－氟－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－硫乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－2－甲基－1－[(吡啶－4－基甲基)－胺甲醯基]－丁基}－醯胺
化合物89 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－2－甲基－1－(2－吡啶－4－基－乙基硫胺甲醯基)－丁基]－醯胺
化合物90 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－1－(4－羥基－環己基硫胺甲醯基)－2－甲基－丁基]－醯胺
化合物91 2－{(S)－2－[((R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羰基)－胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－5－甲氧基－苯甲酸
化合物92 磷酸二乙酯5－{(S)－2－[((R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羰基)－胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－2－甲氧基－苯酯
化合物93 二甲基胺基－乙酸4－{(S)－2－[((R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羰基)－胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－丁酯
化合物94 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－1－(4－羥基－苄基胺甲醯基)－2－甲基－丁基]－醯胺
化合物95 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－1－(3－羥基－4－甲氧基－苄基胺甲醯基)－2－甲基－丁基]－醯胺
化合物96 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－1－(4－羥基－3－甲氧基－苄基胺甲醯基)－2－甲基－丁基]－醯胺
化合物97 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－1－(4－甲氧基－苯基硫胺甲醯基)－2－甲基－丁基]－醯胺
化合物98 5－{(S)－2－[((R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羰基)－胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－2－甲氧基－苯甲酸
化合物99 5－{(S)－2－[((R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羰基)－胺基]－3－甲基－戊烷硫醯基胺基}－2－甲氧基－苯甲酸
化合物100 碳酸4－{(S)－2－[((R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羰基)－胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－丁酯2－[2－(2－甲氧基－乙氧基)－乙氧基]－乙酯
化合物101 磷酸單－(4－{(S)－2－[((R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羰基)－胺基]－3－ 甲基－戊醯基胺基}－丁基)酯
化合物102 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－1－(3－羥基－丙基胺甲醯基)－2－甲基－丁基]－醯胺
化合物103 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸((S)－1－苄基硫胺甲醯基－2－甲基－丁基)－醯胺
化合物104 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－1－[(2－甲氧基－吡啶－4－基 甲基)－硫胺甲醯基]－2－甲基－丁基}－醯胺
化合物105 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－2－甲基－1－[(嘧啶－5－基甲基)－硫胺甲醯基]－丁基}－醯胺
化合物106 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－2－甲基－1－[(吡嗪－2－基甲基)－硫胺甲醯基]－丁基}－醯胺
化合物107 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－1－[(6－氯－吡啶－3－基甲基)－ 硫胺甲醯基]－2－甲基－丁基}－醯胺
化合物108 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－2－甲基－1－(2－吡啶－3－基－乙基硫胺甲醯基)－丁基)－醯胺
化合物109 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－2－甲基－1－[(嘧啶－4－基甲基)－硫胺甲醯基]－丁基}－醯胺
化合物110 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－1－(2－咪唑－1－基－乙基硫胺 甲醯基)－2－甲基－丁基]－醯胺
化合物111 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－2－甲基－1－(2－吡唑－1－基－乙基硫胺甲醯基)－丁基]－醯胺
化合物112 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－2－甲基－1－(2－[1,2,41三唑－1－基－乙基硫胺甲醯基)－丁基]－醯胺
化合物113 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－2－甲基－1－(3－[1,2,4]三唑－ 1－基－丙基硫胺甲醯基)－丁基]－醯胺
化合物114 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－2－甲基－1－(4－[1,2,4]三唑－1－基－丁基硫胺甲醯基)－丁基]－醯胺
化合物115 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－1－[(呋喃－2－基甲基)－硫胺甲醯基]－2－甲基－丁基}－醯胺
化合物116 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－1－[(呋喃－3－基甲基)－硫胺 甲醯基]－2－甲基－丁基}－醯胺
化合物117 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－1－(2－呋喃－2－基－乙基硫胺甲醯基)－2－甲基－丁基]－醯胺
化合物118 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－2－甲基－1－[(5－甲基－[1,3,4]噁二唑－2－基甲基)－硫胺甲醯基]－丁基}－醯胺
化合物119 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－2－甲基－1－[2－(四氫－吡喃－ 4－基)－乙基硫胺甲醯基]－丁基}－醯胺
化合物120 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－2－甲基－1－(四氫－吡喃－4－基硫胺甲醯基)－丁基]－醯胺
化合物121 5－{(S)－2－[((R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羰基)－胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－2－羥基－苯甲酸
化合物122 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－ 甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－1－(3－氟－4－羥基－苯基胺甲醯基)－2－甲基－丁基]－醯胺
化合物123 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－1－(3－羥基－4－甲氧基－苄基硫胺甲醯基)－2－甲基－丁基]－醯胺
化合物124 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸((S)－1－肼基羰基－2－甲基－丁基)－醯胺
化合物125 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－1－(3－羥基－4－甲氧基－苯基硫胺甲醯基)－2－甲基－丁基]－醯胺
化合物126 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸((S)－2－酮基－吡咯啶－3－基)－醯胺
化合物127 (S)－2－[((R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羰基)－胺基]－3－甲基－戊酸3－咪唑－1－基－丙酯
化合物128 (R)－2－[((R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羰基)－胺基]－3－甲基－戊酸3－咪唑－1－基－丙酯
化合物129 ((S)－1－{(R)－6,8－二氯－3－[(S)－1－(4－羥基－苄基胺甲醯基)－2－甲基－丁基胺甲醯基]－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－基胺甲醯基}－2－甲基－丁基)－胺甲酸苄酯
化合物130 ((S)－1－{(S)－6,8－二氯－3－[(S)－1－(4－羥基－苄基胺甲醯基)－2－甲基－丁基胺甲醯基]－2,3,4,9－四氫－ 1H－咔唑－3－基胺甲醯基}－2－甲基－丁基)－胺甲酸苄酯
化合物131 (S)－2－[((R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羰基)－胺基]－3－甲基－戊酸吡啶－4－基甲酯
化合物132 (R)－2－[((R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羰基)－胺基]－3－甲基－戊酸吡啶－4－基甲酯
化合物133 2－[((R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羰基)－胺基]－3－甲基－戊酸2－二甲基胺基－乙酯
化合物134 (S)－2－[((R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羰基)－胺基]－3－甲基－戊酸3－羥基－4－甲氧基－苄酯
化合物135 (R)－2－[((R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羰基)－胺基]－3－甲基－戊酸3－羥基－4－甲氧基－苄酯
化合物136 [(S)－1－((S)－6,8－二氯－3－{(S)－2－甲基－1－[(四氫－吡喃－4－基甲基)－胺甲醯基]－丁基胺甲醯基}－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－基胺甲醯基)－2－甲基－丁基]－胺甲酸苄酯
化合物137 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－2－甲基－1－(喹啉－6－基胺甲醯基)－丁基]－醯胺
化合物138 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(R)－2－甲基－1－(喹啉－6－基胺甲 醯基)－丁基]－醯胺
化合物139 [(S)－1－((R)－6,8－二氯－3－{(S)－2－甲基－1－[(四氫－吡喃－4－基甲基)－硫胺甲醯基]－丁基胺甲醯基}－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－基胺甲醯基)－2－甲基－丁基]－胺甲酸苄酯
化合物140 ((S)－1－{(R)－6,8－二氯－3－[(S)－1－(4－羥基－3－甲氧基－苯基胺甲醯基)－2－甲基－丁基胺甲醯基]－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－基胺甲醯基}－2－甲基－丁基)－胺甲酸苄酯
化合物141 ((S)－1－{(S)－6,8－二氯－3－[(S)－1－(4－羥基－3－甲氧 基－苯基胺甲醯基)－2－甲基－丁基胺甲醯基]－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－基胺甲醯基}－2－甲基－丁基)－胺甲酸苄酯
化合物142 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸((S)－2－酮基－哌啶－3－基)－醯胺
化合物143 [(S)－1－((R)－6,8－二氯－3－{(S)－2－甲基－1－[(四氫－吡喃－4－基甲基)－胺甲醯基]－丁基胺甲醯基}－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－基胺甲醯基)－2－甲基－丁基]－胺甲酸苄酯
化合物144 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－2－甲基－1－(N’－苯基－肼基羰基)－丁基]－醯胺
化合物145 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸((S)－3－甲硫基－1－硫胺甲醯基－丙基)－醯胺
化合物146 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－ 1H－咔唑－3－羧酸[(S)－2－甲基－1－(喹啉－5－基胺甲醯基)－丁基]－醯胺
化合物147 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－1－(異喹啉－5－基胺甲醯基)－2－甲基－丁基]－醯胺
化合物148 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－2－甲基－1－[(2－四氫－吡喃－4－基－乙醯基胺基)－甲基]－丁基}－醯胺
化合物149 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－ 甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸((S)－2－甲基－1－{[(四氫－吡喃－4－羰基)－胺基]－甲基}－丁基)－醯胺
化合物150 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－2－甲基－1－[(3－嗎啉－4－基－丙醯基胺基)－甲基]－丁基}－醯胺
化合物151 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－1－[(3－咪唑－1－基－丙醯基胺基)－甲基]－2－甲基－丁基}－醯胺
化合物152 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－2－甲基－1－[3－(四氫－吡喃－4－基甲基)－脲基甲基]－丁基}－醯胺
化合物153 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－2－甲基－1－(2－四氫－吡喃－4－基－乙醯基胺基)－丁基]－醯胺
化合物154 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－2－甲基－1－[(四氫－吡喃－4－羰基)－胺基]－丁基}－醯胺
化合物155 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－2－甲基－1－(3－嗎啉－4－基－丙醯基胺基)－丁基]－醯胺
化合物156 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－1－(3－咪唑－1－基－丙醯基胺基)－2－甲基－丁基]－醯胺
化合物157 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(R)－2－甲基－1－[3－(四氫－吡喃－4－基甲基)－脲基]－丁基}－醯胺
化合物158 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸((R)－2－甲基－1－{[(四氫－吡喃－4－基甲基)－胺甲醯基]－甲基}－丁基)－醯胺
化合物159 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－1－[N’－(4－羥基－苯基)－肼基羰基]－2－甲基－丁基}－醯胺
化合物160 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－1－[N’－(4－甲氧基－苯基)－ 肼基羰基]－2－甲基－丁基}－醯胺
化合物161 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－1－[N’－(3－羥基－4－甲氧基－苄基)－肼基羰基]－2－甲基－丁基}－醯胺
化合物162 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－1－[N’－(4－羥基－3－甲氧基－苄基)－肼基羰基]－2－甲基－丁基}－醯胺
化合物163 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－ 甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－1－(N’－乙醯基－肼基羰基)－2－甲基－丁基]－醯胺
化合物164
化合物165 (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－1－[N’－(4－羥基、苯甲醯基)－肼基羰基]－2－甲基－丁基}－醯胺
為了避免疑慮，若上述所述化合物之化學名稱及化學結構並不一致，則所述化學結構係明確地定義該化合物。
上述概括或明確揭示之四氫咔唑衍生物(包括通式(I)之較佳子集/具體例及化合物1 至266 )在下文中皆稱為本發明化合物。
為解釋上述之本發明化合物所表示的術語，除非在本發明說明或本申請專利範圍中另有表示，否則一律具有意義如下：術語「未經取代」意指其相對應的基團或部分不具有取代基。
術語「經取代」意指其相對應的基團或部分具有一或更多個取代基。當一基團具有複數個取代基，且有選定各種取代基時，此等取代基係經個別獨立選出，且無需相同。
術語「烷基」在本發明目的上係指非環狀飽和或未飽 和烴基，其可為直鏈或支鏈型，且具有1至8個碳原子，即C1 －8 －烷基(C1 －8 －alkanyls)、C2 －8 －烯基及C2 －8 －炔基。烯基具有至少一個C－C雙鍵，炔基具有至少一個C－C參鍵。炔基可另外具有至少一個C－C雙鍵。適合的烷基，其例子有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、2－或3－甲基－戊基、正己基、2－己基、異己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一基、正十二基、正十四基、正十六基、正十八基、正二十基、正二十二基、乙烯基(ethylenyl、vinyl)、丙烯基(－CH2 CH＝CH2 ；－CH＝CH－CH3 ；－C(＝CH2 )－CH3 )、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、辛二烯基、十八烯基、十八－9－烯基、二十烯基、二十－11－烯基、(Z)－二十－11－烯基、二十二烯基、二十二－13－烯基、(Z)－二十－13－烯基、乙炔基、丙炔基(－CH2 －C≡CH，－C≡C－CH3 )、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基及辛炔基。
術語「(C9 －C30 )烷基」在本發明目的上係指非環狀飽和或未飽和烴基，其可為直鏈或支鏈型，且具有9至30個碳原子，即C9 －30 －烷基(C9 －30 －alkanyls)、C9 －30 －烯基及C9 －30 －炔基。C9 －30 －烯基具有至少一個C－C雙鍵，C9 －30 －炔基具有至少一個C－C參鍵。C9 －30 －炔基可另外具有至少一個C－C雙鍵。適合的(C9 －C30 )烷基，其例子有十四基、十六基、十八基、二十基、順－13－二十二烯基(erucyl)、反－13－二十二烯基(brassidyl)、順－15－二十四烯基(nervonyl) 及反－15－二十四烯基。
術語「環烷基」在本發明目的上係指飽和及部分未飽和的非芳香環烴基，其含有1至3個環，並含有3至20個(較佳3至12個，最佳3至8個)碳原子。該環烷基亦可雙－或多環系之部分，其中，例如，該環烷基藉由任何可能及所欲環員稠合至此處所定義之芳基、雜芳基或雜環基。可藉由該環烷基之任何可能之環員鍵結至通式(I)之化合物。適合的環烷基，其例子有：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環己烯基、環戊烯基及環辛二烯基。
術語「雜環基」在本發明目的上係指3至20個(較佳5或6至14個)環原子的單或多環系，該等環原子包含碳原子及1、2、3、4或5個雜原子(特別為氮、氧及/或硫)，該等雜原子係相同或不同。此環系可為飽和、單元或多元未飽和的，但不可為非芳香類。由至少二個環所組成的環系之情況下，該等環可為稠合的或螺環化的或由其他方式連接而成的。此等「雜環基」可透過任何環員而連接。術語「雜環基」亦包括雙環或多環飽和、部分未飽和及/或芳香系有雜環部分的系統，例如，該雜環係透過雜環基的任何所欲及可能的環員而稠合至此處所定義的「芳基」、「環烷基」、「雜芳基」或「雜環基」。「雜環基」的適合例子為：吡咯啶基、噻吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、噁哌嗪基、噁哌啶基、噁二唑基、四氫呋喃基、咪唑啶基、噻唑啶基、四氫哌喃基、嗎啉基、四氫噻吩基、 二氫哌喃基。
術語「芳基」在本發明目的上係指芳香烴系，其具有3至14個(較佳5至14個，更佳6至14個)碳原子。術語「芳基」，亦包括雙環或多環飽和、部分未飽和及/或芳香系有芳香環部分的系統，例如，該芳香環係透過成為芳基之任何所欲及可能的環員而稠合至此處所定義的「芳基」、「環烷基」、「雜芳基」或「雜環基」。可藉由芳基之任何可能的環員鍵結至通式(I)化合物。「芳基」的適合例子為：苯基、聯苯基、萘基及蒽基，以及二氫茚基、茚基、或1,2,3,4－四氫萘基。
術語「雜芳基」在本發明目的上係指3至14(較佳5至14，更佳5－、6－或7－)員環芳香基，其包含至少1個(在適宜情形下亦為2、3、4或5個)雜原子(較佳為氮、氧及/或硫)，其中該等雜原子可為相同或不同。氮原子的數目較佳為0、1、2或3，並且氧及硫原子的數目係獨立為0或1。術語「雜芳基」亦包括雙環或多環飽和、部分未飽和及/或芳香系有芳香環部分的系統，例如，該芳香環係透過雜芳基的任何所欲及可能的環員而稠合至此處所定義的「芳基」、「環烷基」、「雜芳基」或「雜環基」。可藉由雜芳基之任何可能環員而鍵結至通式(I)化合物。「雜芳基」的適合例子為：吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、咪唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、酞 嗪基、吲唑基、吲嗪基(indolizinyl)、喹噁啉基、喹唑啉基、喋啶基、咔唑基、啡嗪基、啡噁嗪基、啡噻嗪基、吖啶基。
在本發明目的上，術語「烷基－環烷基」、「環烷基烷基」、「烷基－雜環基」、「雜環基烷基」、「烷基－芳基」、「芳基烷基」、「烷基－雜芳基」及「雜芳基烷基」中之烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基係如上所定義，且環烷基、雜環基、芳基及雜芳基係經由烷基(較佳C1 －C8 －烷基，更佳C1 －C4 －烷基)鍵結至通式(I)化合物。
術語「鹵素」、「鹵素原子」或「鹵素取代基」(Hal－)在本發明目的上係指，在適宜情形下複數個氟(F，氟基)、溴(Br，溴基)、氯(Cl，氯基)或碘(I，碘基)原子之其中一者。「二鹵素」、「三鹵素」及「全鹵素(perhalogen)」係分別指二個、三個及四個取代基，其中每個取代基可獨立選自：氟、氯、溴及碘。「鹵基」較佳意指氟、氯或溴原子。
預期本發明化合物的所有立體異構物，係以混合物或純型或實質上純型存在。本發明化合物可具有不對稱中心，位在任何碳原子。因此，本發明化合物係可以下列形式存在：其消旋混合物之形式、純鏡像異構物及/或非鏡像異構物之形式或此等純鏡像異構物及/或非鏡像異構物的混合物之形式。在上述混合物中，其鏡像異構物可以任何所求的比例混合。
因此，有例子如下：本發明化合物，具有一或多個掌 性中心者及呈現為消旋混合物或非鏡像異構物混合物者，可利用吾人已知之方法分餾成彼等之光學純異構物(即鏡像異構物或非鏡像異構物)。分離本發明化合物的方式如下：針對掌性相或非掌性相的管柱分離法或自選擇性地光學活性溶劑或使用光學活性酸或鹼的再結晶作用或使用光學活性劑(諸如光學活性醇等例子)的衍生化作用(derivatization)，及其後的基團脫去反應。
本發明化合物可呈現其雙鍵異構物的形式，諸如「純」E－或Z－異構物或彼等雙鍵異構物的混合物。
若有可能，本發明化合物可呈互變異構物(tautomers)。
亦有可能者，本發明化合物可呈現任何所欲前藥(諸如酯類、碳酸鹽類、胺甲酸鹽類、脲類、醯胺類或磷酸鹽類等例子)之形式，其僅藉由代謝作用而釋放實際上生物活性型。任何可在體內轉換而提供生物活性劑(即本發明化合物)的化合物，係為落入本發明範疇及精神之內的前藥。
各種形式的前藥係為本發明所屬技術領域所熟知者，其有例子說明如下：(i)Wermuth CG等人,Chapter 31：671－696,The Practice of Medicinal Chemistry,Academic Press 1996；(ii)BundgaardH,Design of Prodrugs,Elsevier 1985；及(iii)BundgaardH,Chapter 5：131－191,A Textbook of Drug Design andDevelopment,HarwoodAcademic Publishers 1991。
上述參考文獻係以引用方式併入本文中。
吾人進一步已知者，化學物質在體內轉換而成的代謝物，可在適宜情形下產生所欲的生物性效用(在某些情況下呈現甚更顯著之型)。
自任何本發明化合物藉由體內代謝作用而轉換的任何生物活性化合物，係為落入本發明範疇及精神之代謝物。
本發明化合物若具有足夠強度之鹼性基(諸如二級或三級胺等例子)，可與無機及有機酸類經過轉換而成為鹽類。本發明化合物之醫藥上可接受鹽類，較佳使用下列酸類而形成者：氫氯酸、氫溴酸、碘酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、磺基乙酸、三氟乙酸、草酸、丙二酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、消旋酸、蘋果酸、雙羥萘酸(embonic acid)、杏仁酸、延胡索酸、乳酸、檸檬酸、牛膽酸、戊二酸、硬脂酸、麩胺酸或天冬胺酸。上述所形成的鹽類即為：氫氯酸鹽類、氯化物類、氫溴酸鹽類、溴化物類、碘酸鹽類、硫酸鹽類、磷酸鹽類、甲磺酸鹽類、甲苯磺酸鹽類、碳酸鹽類、碳酸氫鹽類、甲酸鹽類、乙酸鹽類、磺基乙酸鹽類、三氟甲磺酸鹽類、草酸鹽類、丙二酸鹽類、馬來酸鹽類、琥珀酸鹽類、酒石酸鹽類、蘋果酸鹽類、雙羥萘酸鹽類、杏仁酸鹽類、延胡索酸鹽類、乳酸鹽類、檸檬酸鹽類、戊二酸鹽類、硬脂酸鹽類、天冬胺酸鹽類及麩胺酸鹽類。此外，上述自本 發明化合物所形成的鹽類，其化學計量可為1之整數或非整數倍數。
本發明化合物若含有足夠之酸性基(諸如羧基、磺酸、磷酸或酚基等例子)，可與無機及有機鹼類經過轉換而成為其生理上耐受鹽類。適合的無機鹼類，其例子有：銨、氫氧化納、氫氧化鉀、氫氧化鈣；適合的有機鹼類，其例子有：乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、第三丁基胺、第三辛基胺、脫氫樅胺(dehy droabietylamine)、環己胺、二苄基乙二胺及離胺酸。此外，上述自本發明化合物所形成的鹽類，其化學計量可為1之整數或非整數倍數。
亦有可能者，本發明化合物為溶劑合物(特別為水合物)的形式，利用自溶劑或水溶液的結晶作用可取得該等溶劑合物。另有可能者，一種、二種、三種或任何數目種類的溶劑合物或水分子係結合本發明化合物而產生溶劑合物及水合物。
吾人已知者，化學物質會形成存在於不同序態(order states)(係稱為多晶型或修改型(modifications))的固體。多晶型物質的各種修改型可存有迥然不同的物理特性。本發明化合物可能以各種多晶型存在，且特定的修改型係為介穩性(metastable)。此等本發明化合物之多晶型皆視其屬於本發明者。
在另一方面，藉由提供製造本發明化合物之方法驚訝地解決本發明之目的。
此處所述四氫咔唑衍生物(本發明化合物)為G－蛋白質聯結受體(GPCR)之配體。
所以，上述本發明化合物係適合用於治療及/或預防由G－蛋白質聯結受體所媒介之生理及/或病理病症或受到藉由調節這些受體影響並因此可被預防、治療及/或減緩之生理及/或病理病症。
本發明之目的上，術語“治療”係用於涵蓋預防性治療或減緩。
本發明之目的上，術語“(GPCR)受體之配體”或“配體”係指以任何方式連結至受體(此受體在本發明中指GPCR受體)及在該受體上引發活化、抑制及/或另外之可感受到功效之每一化合物。術語“(GPCR)受體之配體”或“配體”因此包括激動劑、拮抗劑、部分激動劑/拮抗劑、反向激動劑及可在該受體上引起類似於激動劑、拮抗劑、部分激動劑/拮抗劑、反向激動劑之功效的其他配體。
本發明之目的上，術語“調節”或“經調節”係指：“活化、部分活化、抑制、部分抑制”。在此情況下，藉由習知測量及測定方法測量及測定此活化、部分活化、抑制、部分抑制係在熟悉本發明技藝之一般人士的專精知識內。所以，部分活化可以相關於完全活化之方式來測量及測定；同樣地，部分抑制可以相關於完全抑制之方式來測量及測定。
本發明之目的上，術語“抑制中、抑制及/或延遲”係指：“部分或完全抑制中、抑制及/或延遲”。在此情況下， 藉由習知測量及測定方法測量及測定此抑制中、抑制及/或延遲係在熟悉本發明技藝之一般人士的專精知識內。所以，部分抑制中、抑制及/或延遲，例如，可以相關於完全抑制中、抑制及/或延遲之方式來測量及測定。
相較於已知先前技藝化合物，作為GPCR受體之配體的本發明化合物令人驚訝地對於此類受體(較佳GnRH/LHRH受體)顯示強烈結合親和性。
基於其令人驚訝之強烈受體結合性，本發明化合物相較於其他效力較低之結合劑而言可有利地以較低劑量投服，而仍能達到相等的或更佳的所欲生物功效。另外，此劑量之減少可有利地可使藥物不利效果較小或甚至沒有。再者，無論所用劑量如何，本發明化合物之高結合專一性可使其不利的副作用降低。
作為GPCR受體之配體的本發明化合物令人驚訝地對於促黃體激素(LH)的分泌有著強烈抑制作用，該抑制作用相對於先前技藝化合物係至少相等的或甚至更佳。
另外，作為GPCR受體之配體的本發明化合物令人驚訝地呈現有利的激素抑制作用。所以，例如，在女性子宮內膜異位或子宮肌瘤之治療上，可在不引起無化學性去勢及對於病患再發性不顯示激素撤減之不利效果下，在雌二醇的量上達到可靠、醫療有效及經控制之減少。在治療男性之良性前列腺增生(BPH)上，例如，同樣在不達到去勢及/或不引起激素撤減之不利效果下，在睪固酮的量上可達到顯著、較深遠及/或較長久之減少。
再者，非－肽本質之本發明化合物對於胃腸道之酵素所造成之降解有抵抗性。因此，其可有利地藉由口服方式投服。其令人驚訝地顯示改良之新陳代謝穩定性(特別是微粒體穩定性)、改良的溶解性(特別是酸環境，如胃酸中)及/或改良的生物可利用性。所以，所投服劑量可減少，因而可使不利的藥物作用降低或甚至沒有。
本發明化合物之特徵在於新穎的終端C的改質，有利地顯示改良之受體結合親和性、改良之新陳代謝穩定性以及改良之溶解性，這些都要歸功於新穎的終端C的改質。
另一方面，驚訝地可藉由提供本發明化合物或此處所述之藥學組成物用作藥劑而解決本發明目的。
另一方面，驚訝地可藉由提供本發明化合物或此處所述藥學組成物用於製造用於治療及/或預防由G－蛋白質聯結受體所媒介之生理及/或病理病症或藉由調節這些受體而加以治療之生理及/或病理病症之藥劑之用途而解決本發明目的。同樣地，用於治療及/或預防由G－蛋白質聯結受體所媒介之生理及/或病理病症或藉由調節這些受體可加以治療之生理及/或病理病症之包括至少一本發明化合物或此處所述至少一藥學組成物之藥劑係涵蓋在本發明內。
在較佳具體例中，這些G－蛋白質聯結受體係選自：“GnRH受體、LHRH受體、神經激肽家族受體、NK1 受體、NK2 受體”。特別佳者為GnRH/LHRH受體。
如上所述，本發明化合物可用作這些GPCR受體之調 節劑。在較佳具體例中，本發明化合物用作GnRH受體拮抗劑、LHRH受體拮抗劑、NK1 受體拮抗劑及/或NK2 受體拮抗劑。最佳地，本發明化合物係作為GnRH/LHRH受體之拮抗劑。
本發明化合物及此處所述之藥學組成物可用治療及/或預防由G－蛋白質聯結受體所媒介之生理及/或病理病症或藉由調節這些受體而可影響之生理及/或病理病症。
本發明之目的上，所有生理及/或病理病症係意欲涵蓋已知經由G－蛋白質聯結受體所媒介者或可藉由調節這些受體而加以影響者。
較佳地，這些病症為良性及及惡性瘤疾病、男性生育控制、激素治療、激素替代治療、試管嬰兒(IVF)中控制之卵巢刺激(COS)、女性次不孕症(subinfertility)及不孕症、女性避孕、噁心及嘔吐(例如催吐性(emetogenic)化療之結果)、疼痛、發炎、風濕性及關節炎之病理病症以及下列病症：慢性疼痛、恐慌症、情緒及睡眠障礙、抑鬱、纖維肌痛、創傷後壓力症候群、緊張性頭痛、偏頭痛、焦慮、廣泛性焦慮症、腸道徵候群(bowel syndrome)、激躁性腸道徵候群(irritable bowel sysndrome)、壓力誘發之高血壓、氣喘、嘔吐、咳嗽、膀胱炎、胰臟炎、過敏性皮膚炎(參見Rupniak NM,Chapter 4.3：Substance P(NK1 receptor)antagonists,in Steckler T,Kalin NH,Reul JMHM(Eds.)Handbook of Stress andBrain,Vol.15,2005；Duffy RA,Expert Opin.Emerg.Drugs 2004,9(1)：9－21)。
在此關聯上之激素治療包括，尤其是，子宮內膜異位之治療、子宮肌瘤、子宮纖維瘤及良性前列腺增生(BPH)。在男性生育控制上，本發明化合物會造成精子的減少。可與雄性素(如睪固酮或睪固酮衍生物，例如睪固酮酯係較佳的)組合投服。睪固酮衍生物在此情況下可例如藉由注射(例如藉由肌肉貯積注射)而加以投服。
在此關聯上之女性激素治療包括，尤其是，例如，激素相關性失調症之治療，該激素相關性失調症諸如子宮內膜異位、子宮纖維瘤、子宮肌瘤(uterine myomas,uterine leiomyomas)、子宮內膜增生、經痛及功能不良性子宮出血(經血過多、子宮出血)，其中，當適當時，可與其他激素(例如雌激素或/及黃體素)組合使用。特別佳者為本發明LHRH受體拮抗劑及組織選擇性部分雌激素激動劑(諸如雷洛西芬(raloxifene))之組合。
本發明化合物亦可用於激素替代治療，例如在女性受孕控制及女性避孕中治療熱潮紅，該女性受孕控制例如藉由開啟內源性激素循環以用於控制排卵的誘發(控制卵巢的刺激COS)，以及用於生殖輔助醫療技術(ART)(諸如試管嬰兒(IVF))範疇內之不孕症的治療。
所以，本發明LHRH受體拮抗劑可在女性循環中第1至15天與雌激素(較佳非常低劑量之雌激素)。在該投服循環之第16至21天，孕激素(progestagen)係加至雌激素及LHRH受體拮抗劑之組合中。本發明LHRH受體拮抗劑在該循環中可持續性投服。在此方式中可達到激素劑量的 降低及因此降低非生理性激素造成之副作用。在患有多囊性卵巢症及雄性素相關性失調症(諸如粉刺、皮脂溢出症及多毛症)之婦女中可另外達到有利之功效。相較於先前投服方法，此改良之循環控制亦是被期待的。
藉由投服本發明化合物或此處所述之藥學組成物而可被治療及/或之另外的較佳病症為惡性激素依賴性腫瘤疾病(諸如月經前的乳癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌及宮內膜癌)、良性前列腺增生(BPH)、化療期間之性腺保護、孩童早期之發展障礙(例如，性早熟)、HIV感染或AIDS、神經性或神經退化性失調症、ARC(AIDS相關併發症)、Kaposi氏肉瘤、起源於腦部及/或神經系統及/或腦膜之腫瘤(參見WO 99/01764)、癡呆及阿茲海默氏症。
在另一較佳具體例，該生理及/或病理病症係選自：“良性腫瘤疾病、惡性腫瘤疾病、男性生育控制、激素治療、激素替代治療、女性次不孕症(sub－infertility)或不孕症、在試管嬰兒胚胎植入中控制之卵巢刺激(COS/ART)、女性避孕、化療引起的副作用、前列腺癌、乳癌、子宮癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、良性前列腺增生(BPH)、子宮內膜異位、子宮纖維瘤、子宮肌瘤、子宮內膜增生、經痛、功能不良性子宮出血(經血過多、子宮出血)、性早熟、多毛症、多囊性卵巢徵候群、激素依賴性腫瘤疾病、HIV感染或AIDS、神經性或神經退化性失調症、ARC(AIDS相關併發症)、Kaposi氏肉 瘤、源自腦及/或神經系統及/或腦膜之腫瘤、癡呆、阿茲海默氏症、噁心、嘔吐、疼痛、發炎(諸如闌尾炎、動脈炎、關節炎、瞼緣炎、細支氣管炎、支氣管炎、黏液囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、絨毛羊膜炎、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、淚腺炎、皮膚炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、大小腸炎、外上顆炎、附睪炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、齒齦炎、舌炎、肝炎、化膿性汗腺炎、迴腸炎、虹膜炎、喉頭炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、腎炎、臍炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰臟炎、耳下腺炎、心包炎、腹膜炎、咽頭炎、肋膜炎、靜脈炎、肺炎、直腸炎、前列腺炎、腎小管炎、鼻炎、輸卵管炎、竇炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、葡萄膜炎、陰道炎、血管言、外陰炎)、以及氣喘、激躁性腸道徵候群及膀胱炎、慢性發炎、急性發炎、風濕病性及關節炎性病理狀態(諸如關節炎、類風濕性關節炎、紅斑性狼瘡、休格倫氏症、硬皮病(全身性硬化)、皮肌炎、多發性軟骨炎、多發性肌炎、風濕性多發性肌痛症、骨關節炎(關節退化病)、敗血性關節炎、纖維肌痛、痛風、假性痛風、脊椎關節病、關節黏連性脊椎炎、反應性關節炎(Reiter氏徵候群)、牛皮癬性關節病、腸病性脊椎炎、反應性關節病、血管炎、結節性多動脈炎、Henoch－Schnlein紫斑症、血清病、Wegener氏肉牙腫病、巨細胞性動脈炎、顳動脈炎、Takayasu氏動脈炎、Behet氏徵候群、Kawasaki氏症(黏 膜皮膚淋巴腺徵候群)及Buerger氏症(閉寒性血栓性脈管炎)、慢性疼痛、恐慌症、情緒及睡眠障礙、抑鬱、纖維肌痛、創傷後壓力症候群、緊張性頭痛、偏頭痛、焦慮、廣泛性焦慮症、腸道徵候群(bowel sysndrome)、激躁性腸道徵候群(irritable bowel sysndrome)、壓力誘發之高血壓、氣喘、嘔吐、咳嗽、膀胱炎、胰臟炎及/或過敏性皮膚炎。
同樣地，用於治療及/或預防此處所述之生理及/或病理病症之包括至少一本發明化合物或至少一此處所述之藥學組成物之對應藥劑亦涵蓋於本發明。
如上所述，本發明化合物為GPCR受體之配體。其可投服至各種哺乳動物，包括人類，以用於治療及/或預防該哺乳動物中之生理及/或病理病症。
本發明之目的上，所有哺乳動物係被涵蓋在內。較佳地，此類哺乳動物係選自：人類、家畜(domestic animal)、牛、家畜(livestock)、寵物、母牛、羊、豬、山羊、馬、小馬、驢、騾(hinny、mule)、野兔、兔子、貓、狗、天竺鼠、倉鼠、大鼠、小鼠。更佳地，此類哺乳動物為人類。
在本發明另一方面，本發明化合物或此處所述之藥學組成物係與至少一另外的藥理活性物質組合使用。
此另外的藥理活性物質可為用於治療及/或預防上述生理及/或病理病症之本發明其他化合物及/或其他適當的治療劑。該另外的藥理活性物質可為GPCR之拮抗劑及/或 GPCR之激動劑，視組合用途之目的而定。另外的藥理活性物質之選取及組合可由熟悉此項技藝人士視組合用途之目的及所治療生理及/或病理病症而輕易地實施。
在較佳具體例中，本發明化合物或此處所述之藥學組成物以藥劑的形式用於治療及/或預防上述生理及/或病理病症，其中此藥劑包括至少一另外的藥理活性物質。
在另一較佳具體例，本發明化合物或此處所述之藥學組成物以藥劑的形式用於治療及/或預防上述生理及/或病理病症，其中此藥劑係在以至少一另外的藥理活性物質治療之前及/或期間及/或之後投服。
在另一較佳具體例，該另外的藥理活性物質係選自：“雄性素、雌激素、黃體素、孕激素、選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、選擇性雄性素受體調節劑(SARM)、受體－類型酪胺酸激酶抑制劑、5α－還原酶抑制劑、5α－還原酶1抑制劑、5α－還原酶2抑制劑、α－受體抑制劑(α阻斷劑)、α1－腎上腺素性受體拮抗劑、芳香酶抑制劑、解離酶抑制劑、GnRH/LHRH受體激動劑、GnRH/LHRH受體拮抗劑、NK1 受體拮抗劑、NK2 受體拮抗劑、NK1 受體激動劑、NK2 受體激動劑”。
在另一較佳具體例，該另外的藥理活性物質係選自：“睪固酮、雌二醇、雌三醇、雌酮、孕酮(progesterone)、雷洛西芬(raloxifene){[2－(4－羥基苯基)－6－氫苯並[b]噻吩－3－基][4－(2－(1－哌啶基)乙氧基)苯基]－甲酮；化學摘要註冊號碼(Chemical Abstract Services Registry No.)：84449－ 90－]}、阿佐普芬(arzoxifene)[2－(4－甲氧基苯基)－3－[4－[2－(1－哌啶基)乙氧基]苯氧基]－苯並[b]噻吩－6－醇；化學摘要註冊號碼：182133－25－1]、拉索昔芬(lasofoxifene)[5,6,7,8－四氫－6－苯基－5－[4－[2－(1－吡咯啶基)乙氧基]苯基]－(5R,6S)－2－萘醇、化學摘要註冊號碼：180916－16－9]、奧培密芬(ospemifene){2－[4－[(1Z)－4－氯－1,2－二苯基－1－丁烯－1－基]苯氧基]－乙醇、化學摘要註冊號碼：128607－22－7}、TSE－424{1－[[4－[2－(六氫－1H－氮呯－1－基)乙氧基]苯基]甲基]－2－(4－羥基苯基)－3－甲基－1H－吲哚－5－醇乙酸酯(1：1)、化學摘要註冊號碼：198481－33－3}、HMR－3339、SERM－3339、SPC－8490、HM－101{2－[2－[4－[(1Z)－4－氯－1,2－二苯基－1－丁烯－1－基]苯氧基]乙氧基]－乙醇、化學摘要註冊號碼：341524－89－8}、巴多昔芬(bazedoxifene)(WAY 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(fulvestrant){7－[9－[(4,4,5,5,5－五氟戊基)亞磺醯基]壬基]－、(7α,17β)－雌－1,3,5(10)－三烯－3,17－二醇、化學摘要註冊號碼：129453－61－8}、非那甾胺(finasteride){N－(1,1－二甲基乙基)－2,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,9b,10,11,11a－十四氫－4a,6a－二甲基－2－酮基－(4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bS,11aR)－1H－茚並[5,4－f]喹啉－7－甲醯胺、化學摘要註冊號碼：98319－26－7}、度他雄胺(dutasteride){N－[2,5－雙(三氟甲基)苯基]－2,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,9b,10,11,11a－十四氫－4a,6a－二甲基－2－酮基－(4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bS,11aR)－1H－茚並[5,4－f]喹啉－7－甲醯胺、化學摘要註冊號碼：164656－23－9}、艾宗特來(izonsteride){8－[(4－乙基－2－苯並噻唑基)硫基]－1,4,4a,5,6,10b－六氫－4,10b－二甲基－(4aR,10bR)－(9CI)苯並[f]喹啉－3(2H)－酮、化學摘要註冊號碼：176975－26－1}、愛普列特(epristeride){17－[[(1,1－二甲基乙基)胺基1羰基]－(17β)－雄甾－3,5－二烯－3－羧酸、化學摘要註冊號碼：119169－78－7}、坦索羅辛(tamsulosin){5－[(2R)－2－[[2－(2－乙氧基苯氧基)乙基]胺基]丙基]－2－甲氧基－苯磺醯胺、化學摘要註冊號碼：106133－20－4}、哌唑嗪(prazosin){[4－(4－胺基－6,7－二甲氧基－2－喹唑啉基)－1－哌嗪基]－2－呋喃基－甲酮、化學摘要註冊號碼：19216－56－9}、特拉唑嗪(terazosin){[4－(4－胺基－6,7－二甲氧基－2－喹唑啉基)－1－哌嗪基](四氫－2－呋喃基)－甲酮、化學摘要註冊號碼：63590－64－7}、多沙唑嗪(doxazosin){[4－(4－胺基－6,7－二甲氧基－2－喹唑啉基)－1－哌嗪基](2,3－二氫－1,4－苯並二噁嗪－2－基)－甲酮、化學摘要 註冊號碼：74191－85－8}、西羅多辛(silodosin){2,3－二氫－1－(3－羥基丙基)－5－[(2R)－2－[[2－[2－(2,2,2－三氟乙氧基)苯氧基]乙基]胺基]丙基]－1H－吲哚－7－甲醯胺、化學摘要註冊號碼：160970－54－7}、阿夫唑嗪(alfuzosin){N－[3－[(4－胺基－6,7－二甲氧基－2－喹唑啉基)甲基胺基]丙基]四氫－2－呋喃基甲醯胺、化學摘要註冊號碼：81403－80－7}、阿那曲唑(anastrozole){α1,α1,α3,α3－四甲基－5－(1H－1,2,4－三唑－1－基甲基)－1,3－苯二乙腈、化學摘要註冊號碼：120511－73－1}、來曲唑(letrozole){4,4’－(1H－1,2,4－三唑－1－基伸甲基)雙－苯甲腈、化學摘要註冊號碼：112809－51－5}、芬羅唑(finrozole){4－[(1R,2S)－3－(4－氟苯基)－2－羥基－1－(1H－1,2,4－三唑－1－基)丙基]－苯甲腈、化學摘要註冊號碼：160146－17－8}、依西美坦(exemestane){6－伸甲基－雄甾－1,4－二烯－3,17－二酮、化學摘要註冊號碼：107868－30－4}、吉非替尼(gefitinib){N－(3－氯－4－氟苯基)－7－甲氧基－6－[3－(4－嗎啉基)丙氧基]－4－喹唑啉胺、化學摘要註冊號碼：184475－35－2}、伊馬替尼(imatinib){4－[(4－甲基－1－哌嗪基)甲基]－N－[4－甲基－3－[[4－(3－吡啶基)－2－嘧啶基]胺基]苯基]－苯甲醯胺、化學摘要註冊號碼：152459－95－5}、西馬沙尼(semaxanib){3－[(3,5－二甲基－1H－吡咯－2－基)伸甲基]－1,3－二氫－(3Z)－2H－吲哚－2－酮、化學摘要註冊號碼：194413－58－6}、SU－6668{5－[(1,2－二氫－2－酮基－3H－亞吲哚－3－基)甲基]－2,4－二甲基－1H－吡咯－3－丙酸、化學摘要註冊號碼：252916－29－3}、SU－101{5－甲基－N－[4－(三氟甲基)苯基]－4－ 異噁唑甲醯胺、化學摘要註冊號碼：75706－12－6}、CI－1033{N－[4－[(3－氯－4－氟苯基)胺基]－7－[3－(4－嗎啉基)丙氧基]－6－喹唑啉基]－2－丙烯醯胺鹽酸鹽(1：2)、化學摘要註冊號碼：289499－45－2}、E－6006{N,N－二甲基－2－[(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩基甲氧基]－乙胺、化學摘要註冊號碼：247046－52－2}、R－116301{4－[(2R,4S)－1－[3,5－雙(三氟甲基)苯甲醯基]－2－(苯基甲基)－4－哌啶基]－N－(2,6－二甲基苯基)－1－哌嗪乙醯胺與羥基－(S)－丁二酸(1：1)、化學摘要註冊號碼：257888－24－7}、阿瑞匹坦(aprepitant){5－[[(2R,3S)－2－[(1R)－1－[3,5－雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]－3－(4－氟苯基)－4－嗎啉基]甲基]－1,2－二氫－3H－1,2,4－三唑－3－酮、化學摘要註冊號碼：170729－80－3}、GW－2016、ZD－4794、BL－1832、BL－1833、GW－597599、GW－679769、KRP－103、TKA－457、L－758298、L－760735、L－759274、NIP－530、CJ－17493、R－1124、依洛匹坦(ezlopitant){2－(二苯基甲基)－N－[[2－甲氧基－5－(1－甲基乙基)苯基]甲基]－(2S,3S)－1－氮雜雙環並[2.2.2]辛－3－胺、化學摘要註冊號碼：147116－64－1}、CP－122721{N－[[2－甲氧基－5－(三氟甲氧基)苯基]甲基]－2－苯基－(2S,3S)－3－哌啶胺、化學摘要註冊號碼：145742－28－5}、PD－154075{[(1R)－1－(1H－吲哚－3－基甲基)－1－甲基－2－酮基－2－[[(1S)－1－苯基乙基]胺基]乙基]－胺甲酸2－苯並呋喃基甲酯、化學摘要註冊號碼：158991－23－2}、CP－96345{2－(二苯基甲基)－N－[(2－甲氧基苯基)甲基]－(2S,3S)－1－氮雜雙環並[2.2.2]辛－3－胺、化學摘要註冊號碼：132746－60－2}、 R－673{N,α,α－三甲基－N－[4－(2－甲基苯基)－2－(4－甲基－1－哌嗪基)－5－嘧啶基]－3,5－雙(三氟甲基)－苯乙醯胺、化學摘要註冊號碼：311340－66－6}、SSR 240600{1－[2－[(2R)－4－[[3,5－雙(三氟甲基)苯基1乙醯基]－2－(3,4－二氯苯基)－2－嗎啉基]乙基]－α,α－二甲基－4－哌啶乙醯胺、化學摘要註冊號碼：537034－22－3}、MK－0869{5－[[(2R,3S)－2－[(1R)－1－[3,5－雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]－3－(4－氟苯基)－4－嗎啉基]甲基]－1,2－二氫－3H－1,2,4－三唑－3－酮、化學摘要註冊號碼：170729－80－3}、SR 140333{1－[2－[(3S)－3－(3,4－二氯苯基)－1－[[3－(1－甲基乙氧基)苯基]乙醯基]－3－哌啶基]乙基]－4－苯基－1－氮鎓雙環並[2.2.2]辛烷、化學摘要註冊號碼：155418－05－6}、CP－99,994{(2R,3R)－N－[(2－甲氧基苯基)甲基]－2－苯基－3－哌啶胺二鹽酸鹽、化學摘要註冊號碼：872726－33－5}、NKP－608{N－[(2R,4S)－1－[3,5－雙(三氟甲基)苯甲醯基]－2－[(4－氯苯基)甲基]－4－哌啶基]－4－喹啉甲醯胺、化學摘要註冊號碼：177707－12－9}、TAK－637{7－[[3,5－雙(三氟甲基)苯基]甲基]－8,9,10,11－四氫－9－甲基－5－(4－甲基苯基)－7H－[1,4]二氮辛並[2,1－g][1,7]萘啶－6,13－二酮、化學摘要註冊號碼：217185－75－6}、MEN－11467{N－[(1S,2R)－2－[[(2R)－2－[甲基[(4－甲基苯基)乙醯基]胺基]－3－(2－萘基)－1－酮基丙基]胺基]環己基]－1H－吲哚－3－甲醯胺、化學摘要註冊號碼：214487－46－4}、GR 73632{N－(5－胺基－1－酮基戊基)－L－苯基丙胺醯基－L－苯基丙胺醯基－L－丙基－N－甲基－L－白胺醯基－L－甲硫胺醯胺、化學摘要註冊號碼：133156－06－ 6}、酚苄明(phenoxybenzamine){N－(2－氯乙基)－N－(1－甲基－2－苯氧基乙基)－苯甲胺、化學摘要註冊號碼：59－96－1}、昔多芬(sildenafil){5－[2－乙氧基－5－[(4－甲基－1－哌嗪基)磺醯基]苯基]－1,6－二氫－1－甲基－3－丙基－7H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－7－酮、化學摘要註冊號碼：139755－83－2}、比卡魯胺(bicalutamide){N－[4－氰基－3－(三氟甲基)苯基]－3－[(4－氟苯基)磺醯基]－2－羥基－2－甲基－丙醯胺、化學摘要註冊號碼：90357－06－5}、乙酸環妊酮(cyproterone acetate){(1β,2β)－17－(乙醯氧基)－6－氯－1,2－二氫－3’H－環丙[1,2]孕甾－1,4,6－三烯－3,20－二酮、化學摘要註冊號碼：427－51－0}、酮康唑(ketoconazole){1－[4－[4－[[(2R,4S)－2－(2,4－二氯苯基)－2－(1H－咪唑－1－基甲基)－1,3－二噁－4－基]甲氧基]苯基]－1－哌嗪基]－乙酮、化學摘要註冊號碼：65277－42－1}、胺基乙哌啶酮(aminoglutethimide){3－(4－胺基苯基)－3－乙基－2,6－哌啶二酮、化學摘要註冊號碼：125－84－8}、達那唑(danazol){(17α)－孕甾－2,4－二烯－20－炔並[2,3－d]異噁唑－17－醇、化學摘要註冊號碼：17230－88－5}”。
根據本發明之另一方面，驚訝地可藉由提供包括活性量之至少一本發明化合物及/或至少一此處所述之藥學組成物及藥理活性量之至少一此處所定義之另外的藥理活性物質之套組而解決本發明目的。
本發明化合物及/或此處所述適當的另外藥理活性物質或藥學組成物可利用已知方式投服。投服途徑因而可為任何有效運送活性化合物至適當或所欲之作用位置的途 徑，例如：經口或非經口的途徑，特別為局部、經皮、經肺、經直腸、陰道內、經鼻或腸胃外或利用植入術的途徑。口服係為較佳者。
本發明化合物及/或此處所述適當的另外藥理活性物質或藥學組成物可以液態、半固態及固態劑型投服。此投服在各情況下可以氣溶膠、粉末(powders,dusting powders)、發泡劑、錠劑(包括膜衣錠)、乳液、泡沫劑(foams)、溶液、懸浮液、凝膠、油膏、糊狀物、丸粒、片劑、膠囊或栓劑之適當方式進行。可以適當劑型投服，經皮投服時可以溶液、懸浮液、乳液、泡沫、糊狀物、藥膏之劑型投服；經口及舌黏膜、頰、舌或舌下投服可以錠劑、片劑、膜衣錠、甜漿劑或漱口藥之劑型投服；經胃腸黏膜、腸投服可以錠劑、膜衣錠、膠囊、溶液、懸浮液或乳液之劑型投服；經由直腸黏膜、直腸投服可以栓劑、直腸膠囊或油膏之劑型投服；經鼻黏膜、鼻投服可以液滴、油膏或噴霧劑型投服；經由支氣管及肺泡上皮以肺路徑或以吸入方式投服者可使用氣溶膠或吸入劑之劑型；經由結膜投服可以眼藥水(eyedrop)、眼藥膏、眼部錠劑、薄片或眼藥水(eye lotion)之劑型投服；經由生殖器官之黏膜、陰道投服可以陰道栓劑、油膏及灌洗進行，經由子宮路徑可以子宮帽之劑型進行；經由尿道投服可以沖洗、油膏或探條進行；經由動脈投服可以注射方式進行；經由靜脈投服可以注射或灌注方式進行；經由皮膚投服可以注射或植入物進行；經由肌肉投服可以注射或植入物進行；經 由腹腔、腹膜投服可以注射或灌注進行。
如上述已說明者，本發明化合物亦可與其他藥學活性物質組合使用。為達到組合療法之目的，可同時或分開投服個別的活性成分，其特別藉由相同途徑(例如口服)或藉由分開途徑(例如口服或注射)投服。彼等的單位劑量可呈相同或不同用量而予以投服。當適當時，亦可能使用特定劑量的攝藥法(regimen)。經此，亦可能令複數種本發明新穎化合物彼此組合使用。
本發明化合物及/或適當之另外的藥理活性物質係轉換為可投服的形式，並且在適宜情形下與醫藥上可接受之載劑及/或輔劑及/或稀釋劑混合。適當的賦形劑及載劑，例如記載於：Zanowiak P,Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry 2005,Pharmaceutical Dosage Forms,1－33；Spiegel AJ等人,Journal of Pharmaceutical Sciences 1963,52：917－927；Czetsch－LindenwaldH,Pharm.Ind.1961,2：72－74；Fiedler HP,Lexikon der Hilfsstoffe fr Pharmazie,Kosmetik andangrenzende Gebiete 2002,Editio Cantor Verlag,p65－68。
口服可利用固體之形式(例如錠劑、膠囊、凝膠膠囊、膜衣錠、顆粒或粉末)以及可飲溶液或乳液之形式進行。口服的本發明化合物可與已知及一般使用的生理上可接受輔劑及載劑組合使用，該等輔劑及載劑諸如阿拉伯膠、滑石、澱粉、糖類(諸如甘露醇、甲基纖維素、乳糖)、白明膠、表面活性劑、硬脂酸鎂、環糊精、水性或 非水性載劑、稀釋劑、分散劑、乳化劑、潤滑劑、防腐劑及香料(例如精油)。本發明化合物亦可經分散於微顆粒(例如奈米顆粒)之組合物中。
進行非經口的投服，有以下例子：滅菌水或油性溶液、懸浮液或乳液的靜脈內、皮下、或肌肉內注射；利用植入物或使用油膏、乳膏或栓劑。在適宜情形下，投服亦有可能為持續釋放型。植入物可包含惰性物質，例如生物可分解的聚合物或合成矽氧烷(諸如矽氧烷橡膠)。可能有陰道內投服，例如使用鞘膜環(vaginal rings)。可能有子宮內投服，例如使用子宮帽或其他適合的子宮內裝置。另有提供經皮投服，其特別利用適於本目的之配方及/或適合的器具(諸如貼布)。
視疾病之類型及/或嚴重性、生理上及/或病理生理上的狀況、投服方式、待治療對象的年齡、性別、體重及敏感性而定，劑量可在寬範圍內改變。熟習技藝之人士可在能力範圍內決定本發明化合物及/或另外的藥理活性物質之「藥理上有效量」。可利用單一劑量或複數之各別劑量進行投服。
適合的單位劑量為，例如：每公斤患者體重有自0.001毫克至100毫克的上述活性成分(即至少一種本發明化合物及在適宜情形下之至少一種另外的藥理活性物質)。
另一方面，本發明係關於藥學組合物，其包含藥理上活性量的至少一種本發明化合物，較佳本發明化合物係選 自：化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、80、81、82、83、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、 260、261、262、263、264、265及/或化合物266。
在另一方面，此藥學組成物另外包括至少一藥學上可接受載體及/或輔劑及/或包括至少一另外的藥理活性物質。
在較佳具體例中，此另外的藥理活性物質係選自：“雄性素、雌激素、黃體素、孕激素、選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、選擇性雄性素受體調節劑(SARM)、受體－類型酪胺酸激酶抑制劑、5α－還原酶抑制劑、5α－還原酶1抑制劑、5α－還原酶2抑制劑、α－受體抑制劑(α阻斷劑)、alphal－腎上腺素性受體拮抗劑、芳香酶抑制劑、解離酶抑制劑、GnRH/LHRH受體激動劑、GnRH/LHRH受體拮抗劑、NK1 受體拮抗劑、NK2 受體拮抗劑、NK1 受體激動劑、NK2 受體激動劑”，且較佳係選自：“睪固酮、雌二醇、雌三醇、雌酮、孕酮、雷洛西芬、阿佐普芬、拉索昔芬、奧培密芬、TSE－424、HMR－3339、SERM－3339、SPC－8490、HM－101、巴多昔芬(WAY 140424)、氟他胺、康士得、尼魯米特、它莫西芬、氟維司群、非那甾胺、度他雄胺、艾宗特來、愛普列特、坦索羅辛、哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、西羅多辛、阿夫唑嗪、阿那曲唑、來曲唑、芬羅唑、依西美坦、吉非替尼、伊馬替尼、西馬沙尼、SU－6668、SU－101、CI－1033、E－6006、R－116301、阿瑞匹坦、GW－2016、ZD－4794、BL－1832、BL－1833、GW－597599、GW－679769、KRP－103、TKA－457、L－758298、L－760735、L－759274、NIP－530、CJ－17493、R－1124、依洛 匹坦、CP－122721、PD－154075、CP－96345、R－673、SSR 240600、MK－0869、SR 140333、CP－99,994、NKP－608、TAK－637、MEN－11467、GR 73632、酚苄明、昔多芬、比卡魯胺、乙酸環妊酮、酮康唑、胺基乙哌啶酮、達那唑”。
關於本發明之藥學組合物，至少有一種本發明化合物呈藥學上有效量(較佳呈單位劑量(例如前述所提之單位劑量))，且較佳係以口服方式進行投服。再者，可參照有關本發明化合物之可能用途及投服的說明。
化學合成：用於合成本發明具體例之一般方法 本發明化合物可例如以下列方式合成：首先，本發明化合物可藉由製備所示中心四氫咔唑結構而加以合成。
其中，此選擇性之經保護四氫咔唑結構已包含其中適 當作為前驅物或為經保護形式之所需取代基。
該中心四氫咔唑結構係可，例如，藉由已知Fischer吲哚合成而製得。在此目的上，所提供(適當的話)具有適當保護基的經取代環己烷酮衍生物與同樣地適當經取代且適當的話具有保護基之特定所欲苯基肼衍生物進行縮合(例如,述於Britten & Lockwood,J .Chem .Soc .Perkin Trans .I 1974,1824或Maki等人,Chem .Pharm .Bull .1973,21,240)。該環己烷結構係在4,4’位置上經基團－COOH及－NH2 取代或者適當的話經其(被保護)前驅物取代。該苯基肼結構(適當的話)係經基團R17至R20取代。無法購得之該苯基肼衍生物係可以熟悉此技藝所知方法製備。適當的話在該環己烷酮衍生物及該苯基肼衍生物之縮合上所產生之位置異構物可藉由層析方法，例如，HPLC，加以分離。
四氫咔唑單元之衍生物原則上可藉由熟悉此項技藝之人士所知之各種方法獲得，例如，述於WO 03/051837或WO 2006/005484中之方法。
本發明具體例或其中間物可藉由在溶液中之習知液相合成(見下文)或全部或部分如WO 2006/005484中所述之固相方式加以合成。
相關建構嵌段，諸如((S)－1－胺甲醯基－2－甲基丁基)胺甲酸第三丁酯(Boc－Ile－NH2 )、((S)－2－甲基－1－硫胺甲醯基丁基)－胺甲酸第三丁酯(Boc－Ile硫醯胺)、(S)－2－胺基－3－甲基戊醯胺(H－Ile硫醯胺)、(R/S)－3－((S)－2－苄氧基羰基胺基－3－ 甲基戊醯基胺基)－6,8－二氯－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸(Z－(S)－Ile－(R/S)－(6,8－Cl)－Thc－OH)，之合成以及以(S)－2－{[(R/S)－3－((S)－2－苄氧基羰基胺基－3－甲基戊醯基胺基)－6,8－二氯－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羰基]胺基}－3－甲基戊酸((S)－Z－Ile－(R/S)－(6,8－Cl)－Thc－(S)－Ile－OH)＋R1－NH－R2之合成例示之在溶液中C－端基經取代之醯胺之合成，係述於WO 2006/005484中。
藉由半製備性HPLC純化粗反應產物(即非鏡像異構物之混合物)。
來自Shimadzu之分析性及半製備性HPLC系統；來自Merck之管柱250－50，LiChrospher100，RP18(12 μm)；流率60 ml/min。
洗提液：A＝970 ml水＋30 ml之ACN＋1 ml之TFA B＝300 ml水＋700 ml之ACN＋1 ml之TFA UV偵測器220 nm。
所有產物係經由梯度洗提進行單離。
粗產物溶於洗提液B(產物中所加入DMF係低溶解度)及在管柱中逐部分地純化(例如，將500 mg粗產物溶於15 ml之B中及分離成一部分)。在此情況下之分離條件係視肽序列及雜質之本質及量而定且在分析管柱上事先經由實驗設定好的。
典型梯度為：於30分鐘內60% B－100%B。
如果粗產物為非鏡像異構物之混合物，則以此方法加以分離。
經單離的部分以分析性HPLC檢查。在旋轉蒸發器中移除ACN及TFA，剩餘的水性濃縮液加以凍乾。
本發明化合物用如下所述方式製備。本發明化合物之分析性特徵係以1 H－NMR光譜及/或質譜表示。
所用化學品及溶劑係從習知供應商(Acros,Avocado,Aldrich,Bachem,Fluka,Lancaster,Maybridge,Merck,Sigma,TCI等)購得或由熟悉此項技藝人士所知方法合成。
關於如下所示示範性具體例，所用對掌性建構嵌段通常為純的鏡像異構物形式。在四氫咔唑前驅物的情況下，使用外消旋性建構嵌段。最終產物經由半製備性HPLC純化且係為純非鏡像異構物的形式。
所用之縮寫：例如
本發明化合物之命名係使用AutoNom 2000軟體(ISISTM /Draw 2.5；MDL)。
所有引述參考文獻及專利之內容係全部併入本文為參考資料。本發明係經由下列實例更詳細地解說，而並非限制在下列實例。
 實例
I)所選取之本發明化合物之合成及特徵值 實例1及2：((S)－1－{(R)－3－[(R)－1－(5－胺基－[1,3,4]噁二唑－2－基)－2－甲基－丁基胺甲醯基]－6,8－二氯－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－基胺甲醯基}－2－甲基－丁基)－胺甲酸苄酯(1)及((S)－1－{(R)－3－[(R)－1－(5－胺基－[1,3,4]噁二唑－2－基)－2－甲基－丁基胺甲醯基]－6,8－二氯－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－基胺甲醯基}－2－甲基－丁基)－胺甲酸苄酯(2) 0.200g(0.37 mmol)之(R/S)－3－((S)－2－苄氧基羰基胺基－3－甲基－戊醯基胺基)－6,8－二氯－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸、0.104g(0.37 mmol)之三氟乙酸(S)－1－(5－胺基－[1,3,4]噁二唑－2－基)－2－甲基－丁基－銨、0.139g(0.37 mmol)之HATU及0.4 mL(2.35 mmol)之DIPEA在5 mL DMF中於微波中在110℃及100瓦特下加熱5分鐘。反應溶液在製 備性HPLC管柱中分離。
化合物1： 產量：0.056g(理論值的20%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 ,600 MHz)：δ＝11.36(s,1H)；7.76(s,1H)；7.68(d,1H)；7.41(s,1H)；7.22－7.37(m,6H)；7.14(s,1H)；7.02(s,2H)；5.02(d,1H)；4.87(dd,1H)；4.80(d,1H)；3.81(dd,1H)；2.98(d,1H)；2.86(d,1H)；2.75－2.82(m,2H)；2.56－2.61(m,1H)；2.11－2.18(m,1H)；1.90－1.96(m,1H)；1.56－1.63(m,1H)；1.44－1.51(m,1H)；1.30－1.37(m,1H)；1.11－1.18(m,1H)；0.99－1.07(m,1H)；0.78－0.85(m,6H)；0.75(d,3H)；0.72(t,3H)ppm。
ESI－MS：實驗值：698.5(M＋H＋ )；計算值：697 g/mol。
化合物2： 產量：0.035g(理論值的13%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 ,600 MHz)：δ＝11.26(s,1H)；8.04(s,1H)；7.64(d,1H)；7.44(d,1H)；7.30－7.39(m,6H)；7.11(s,1H)；6.98(s,2H)；5.07(d,1H)；4.98(d,1H)；4.86(dd,1H)；3.77(dd,1H)；3.53(d,1H)；3.07(d,1H)；2.95－3.03(m,1H)；2.74(dd,1H)；2.21－2.27(m,1H)；2.04－2.11(m,1H)；1.95－2.00(m,1H)；1.44－1.51(m,1H)；1.35－1.41(m,1H)；1.08－1.20(m,2H)；0.84(d,3H)；0.81(t, 3H)；0.72－0.80(m,1H)；0.48(d,3H)；0.33(t,3H)ppm。
ESI－MS：實驗值：698.5(M＋H＋ )；計算值：697 g/mol。
經由上述製程，亦製得下列化合物： 實例3及4： ((S)－1－{(R)－6,8－二氯－3－[(S)－2－甲基－1－(3－甲基－[1,2,4]噁二唑－5－基)－丁基胺甲醯基]－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－基胺甲醯基}－2－甲基－丁基)－胺甲酸苄酯，及((S)－1－{(S)－6,8－二氯－3－[(S)－2－甲基－1－(3－甲基－[1,2,4]噁二唑－5－基)－丁基胺甲醯基]－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－基胺甲醯基}－2－甲基－丁基)－胺甲酸苄酯
化合物3：1 H－NMR(DMSO－d6 ,600 MHz)：δ＝11.36(s,1H)；7.92(d,1H),7.80(s,1H)；7.40(s,1H)；7.23－7.36(m,6H)；7.14(s,1H)；5.00－5.08(m,2H),4.79(d,1H),3.84(dd,1H)2,99(d,1H),2.88(d,1H),2.73－2.82(m,2H),2.55－2.64(m,1 H),2.35(s,3H),2.12－2.18(m,1H),1.99－2.05(m,1H),1.57－1.63(m,1H),1.41－1.49(m,1H),1.30－1.37(m,1H),1.14－1.22(m,1H),0.99－1.07(m,1H),0.81(t,3H),0.78(d,3H),0.76(d,3H),0.72(t,3H)ppm。
ESI－MS：實驗值：697.3(M＋H＋ )；計算值：696 g/mol。
化合物4：1 H－NMR(DMSO－d6 ,600 MHz)：δ＝11.26(s,1H)；8.08(s,1H)；7.86(d,1H)；7.45(d,1H)；7.30－7.39(m,6H)；7.12(s,1H)；5.02－5.09(m,2H)；4.96(d,1H)；3.80(dd,1H)；3.54(d,1H)；3.05(d,1H)；2.96－3.03(m,1H)；2.79(dd,1H)；2.34(s,3H)；2.22－2.26(m,1H)；2.03－2.11(m,2H)；1.42－1.49(m,1H)；1.36－1.42(m,1H)；1.08－1.23(m,2H)；0.79－0.84(m,6H)；0.71－0.79(m,1H)；0.48(d,3H)；0.35(t,3H)ppm。
ESI－MS：實驗值：697.4(M＋H＋ )；計算值：696 g/mol。
另外之具體實例之數據示於下表1：
根據如下一般反應流程圖合成之具體實例示於表1：
如上反應流程圖及另外此處所揭示一般反應流程圖中所示R基團之定義係對應於定義於與上述通式(I)及較佳子集(subset)/具體例相關之取代基(例如R基團)。為了避免懷疑，示於上述反應流程圖及此處另外揭示之一般反應流程圖中之R基團可相同，但是不一定要與定義於上述通式(I)及較佳子集(subset)/具體例相關之取代基(例如R基團)一樣。個別反應可經由熟悉此項技藝人士根據其平均技術知識以簡易方式完成。
建構嵌段(中間物)係根據WO 06/005484及此處所述文獻從市售起始物料製備。噁二唑建構嵌段係根據下列文獻合成：1)Houben－Weyl Vol.E8c：409。
2)Houben－Weyl Vol.E8d：189。
3)J.Org.Chem.1995,60：3112。
化合物35：(R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－2－甲基－1－[(吡咯啶－1－基甲基)－胺甲醯基]－丁基}－醯胺 0.500g(0.76 mmol)之(R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸((S)－1－胺甲醯基－2－甲基－丁基)－醯胺(述於WO 2006/005484)及0.5 mL(6.68)之甲醛(37%於水中)懸浮於20 mL甲醇。30分鐘後，加入65 mg(0.91 mmol)吡咯啶，及反應混合物在回流下加熱5小時。在真空下移除溶劑，及殘餘物經由層析純化。
產量：0.220g(理論值的39%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 ,600 MHz)：δ＝11.13(s,1H)；8.16(s,1H)；8.11(d,1H)；7.86(s,1H)；7.60(d,1H)；7.34(d,1H)；7.19－7.27(m,3H)；7.06－7.12(m,3 H)；4.11－4.20(m,3 H)；3.95(dd,1H)；3.52(d,1H)；3.30(d,1H)；3.04(d,1H)；2.96(d,1H)；2.82(dd,1H)；2.60－2.67(m,2H)；2.52－2.53(m,4H)；2.12－2.17(m,1H)；1.62－1.69(m,6H)；1.34－1.38(m,2H)；0.98－1.05(m,2H)；0.80(d,3H)；0.76－0.78(m,6H)；0.72(t,3H)ppm。
ESI－MS：實驗值：743.4(M＋H＋ )；計算值：742 g/mol。
所述製程可以甲醯胺或硫醯胺為起始物料。藉由上述 製程，但使用嗎啉而非吡咯啶，則製得下列化合物： 化合物36： (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－2－甲基－1－[(嗎啉－4－基甲基)－胺甲醯基]－丁基}－醯胺1 H－NMR(DMSO－d6 ,600 MHz)：δ＝11.13(s,1H)；8.10－8.14(m,2H)；7.86(s,1H)；7.62(d,1H)；7.34(d,1H)；7.19－7.27(m,3H)；7.07－7.12(m,3 H)；4.17－4.20(m,2 H)；4.01(dd,1H)；3.83(dd,1H)；3.51－3.55(m,5H)；3.31(d,1H)；3.05(d,1H)；2.97(d,1H)；2.82(dd,1H)；2.60－2.68(m,2H)；2.39－2.45(m,4H)；2.12－2.17(m,1H)；1.69－1.70(m,1H)；1.62－1.63(m,1H)；1.32－1.39(m,2H)；1.00－1.06(m,2H)；0.75－0.81(m,9H)；0.72(t,3H)ppm。
ESI－MS：實驗值：759.4(M＋H＋ )；計算值：758 g/mol。
化合物37： (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－2－甲基－1－[(嗎啉－4－基甲基)－硫胺甲醯基]－丁基}－醯胺1 H－NMR(DMSO－d6 ,600 MHz)：δ＝11.14(s,1H)；10.20(s,1H)；8.01(d,1H)；7.86(s,1H)；7.59(d,1H)；7.34(d,1H)；7.31(d,1H)；7.24－7.27(m,1H)；7.19(t,1H)； 7.06－7.12(m,3H)；4.60(dd,1H)；4.52(dd,1H)；4.32(dd,1H)；4.21(dd,1H),3.55－3.57(m,4H)；3.49(d,1H)；3.27(d,1H)；3.04(d,1H)；2.91(d,1H)；2.81(dd,1H)；2.68(dd,1H)；2.53－2.62(m,5H)；2.11－2.15(m,1H)；1.75－1.78(m,1H)；1.63－1.64(m,1H)；1.45－1.48(m,1H)；1.34－1.38(m,1H)；1.00－1.07(m,2H)；0.81(d,3H)；0.76－0.78(m,6H)；0.73(t,3H)pp m。
ESI－MS：實驗值：7754(M＋H＋ )；計算值：774 g/mol。
化合物38： (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸((S)－1－甲氧基胺甲醯基－2－甲基－丁基)－醯胺 0.500g(0.91 mmol)之(R/S)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸(根據WO 2006/005484中所述合成)、0.521g(1.37 mmol)之HATU及2.0 mL(11.76 mmol)之DIPEA溶於DMF且在室溫下攪拌30分鐘。加入0.220g(1.37 mmol)之(S)－2－胺基－3－甲基－戊酸甲氧基－醯胺，及反應混合物在110℃下加熱3小時。在真空下移除溶劑，及殘餘物經由高效液相層析純化。
產量：0.177g(理論值的28%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 ,600 MHz)：δ＝11.15(s,1H)； 11.12(s,1H),8.07(d,1H),7.86(s,1H)；7.64(d,1H)；7.34(d,1H)；7.19－7.23(m,3H)；707－7.12(m,3H)；4.17(dd,1H),4.01(dd,1H)；3.57(s,3H)；3.51(d,1H),3.28(d,1H)；3.02(d,1H)；2.94(d,1H)；2.81(d,1H)；2.67－2.74(m,1H)；2.57－2.63(m,1H)；2.11－2.17(m,1H)；1.61－1.68(m,2H)；1.32－1.40(m,2H)；0.98－1.07(m,2H)；0.77－0.81(m,9H)；0.72(t,3H)ppm。
ESI－MS：實驗值：690.4(M＋H＋ )；計算值：689 g/mol。
根據化合物38之合成的製程，亦可製得下列化合物： 化合物39： (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－2－甲基－1－(嗎啉－4－羰基)－丁基]－醯胺1 H－NMR(DMSO－d6 ,600 MHz)：δ＝11.12(s,1H)；7.98(d,1H)；7.82(s,1H)；7.64(d,1H)；7.32－7.35(m,2H)；7.18－7.26(m,2H)；7.05－7.12(m,3 H)；4.64(dd,1H)；4.22(m,1 H)；3.44－3.57(m,9H)；3.23(d,1H)；3.00(d,1H)；2.94(d,1H)；2.81(dd,1H)；2.72(dd,1H),2.60(d,1H)；2.13－2.18(m,1H)；1.75－1.76(m,1H)；1.60－1.61(m,1H)；1.33－1.39(m,2H)；0.97－1.05(m,2H)；0.83(d,3H),0.76－0.79(m,6H)；0.73(t,3H)ppm。
ESI－MS：實驗值：730.5(M＋H＋ )；計算值：729 g/mol。
化合物41： (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸((S)－1－乙氧基胺甲醯基－2－甲基－丁基)－醯胺1 H－NMR(DMSO－d6 ,600 MHz)：δ＝11.12(s,1H)；11.03(s,1H),8.06(d,1H),7.86(s,1H)；7.63(d,1H)；7.34(d,1H)；7.20－7.26(m,3H)；7.06－7.12(m,3H)；4.18(dd,1H),4.03(dd,1H)；3.78(q,2H)；3.51(d,1H),3.29(d,1H)；3.02(d,1H)；2.94(d,1H)；2.81(d,1H)；2.69(d,1H)；2.54－2.62(m,1H)；2.12－2.17(m,1H)；1.61－1.67(m,2H)；1.33－1.39(m,2H)；1.14(t,3H)；0.99－1.07(m,2H)；0.77－0.89(m,9H)；0.73(t,3H)ppm。
ESI－MS：實驗值：704.3(M＋H＋ )；計算值：703 g/mol。
化合物42： (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－2－甲基－1－(2－嗎啉－4－基－乙基胺甲醯基)－丁基]－醯胺1 H－NMR(DMSO－d6 ,600 MHz)：δ＝11.12(s,1H)；8.10(d,1H)；7.85(s,1H)；7.78(s,1H)；7.62(d,1H)； 7.34(d,1H)；7.23－7.27(m,1H)；7.18－7.20(m,2H)；7.06－7.11(m,3 H)；4.13－4.17(m,2 H)；3.46－3.56(m,5H),3.24－3.30(m,2H)；3.10－3.17(m,1H)；2.97－3.04(m,2H)；2.81(dd,1H)；2.57－2.67(m,2H)；2.28－2.47(m,5H)；2.1－2.15(m,1H)；1.61－1.67(m,2H)；1.30－1.38(m,2H)；0.98－1.06(m,2H)；0.85－0.87(m,1H)；0.75－0.80(m,9H)；0.71(t,3H)ppm。
ESI－MS：實驗值：773.3(M＋H＋ )；計算值：772 g/mol。
化合物43： (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－1－(4－羥基－丁基胺甲醯基)－2－甲基－丁基]－醯胺1 H－NMR(DMSO－d6 ,600 MHz)：δ＝11.12(s,1H)；8.12(d,1H)；7.93(s,1H)；7.71(t,1H)；7.64(d,1H)；7.34(d,1H)；7.23－7.27(m,1H)；7.16－7.20(m,2H)；7.06－7.12(m,3 H)；4.39－4.40(m,1H)；4.12－4.20(m,2 H)；3.50(d,1H)；3.37－3.40(m,2H)；3.29(d,1H)；2.96－3.12(m,4H)；2.82(dd,1H)；2.60－2.67(m,2H)；2.11－2.16(m,1H)；1.62－1.67(m,2H)；1.30－1.44(m,6H)；0.97－1.06(m,2H)；0.75－0.78(m,9H)；0.71(t,3H)ppm。
ESI－MS：實驗值：732.6(M＋H＋ )；計算值：731 g/mol。
化合物44： (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸[(S)－2－甲基－1－(3－嗎啉－4－基－丙基胺甲醯基)－丁基]－醯胺1 H－NMR(DMSO－d6 ,600 MHz)：δ＝11.12(s,1H)；8.12(d,1H)；7.81(s,1H)；7.79(s,1H)；7.62(d,1H)；7.34(d,1H)；7.23－7.26(m,1H)；7.16－7.21(m,2H)；7.06－7.12(m,3 H)；4.11－4.16(m,2 H)；3.53－3.59(m,4H)；3.50(d,1H)；3.29(d,1H)；3.09－3.14(m,1H)；2.98－3.06(m,3H)；2.82(dd,1H)；2.61－2.65(m,2H)；2.25－2.45(m,5H)；2.12－2.15(m,1H)；1.54－1.68(m,4H)；1.32－1.35(m,2H)；0.98－1.04(m,2H)；0.81－0.88(m,1H)；0.74－0.78(m,9H)；0.71(t,3H)ppm。
ESI－MS：實驗值：787.7(M＋H＋ )；計算值：786 g/mol。
根據或類似於化合物38之合成方式加以合成的另外的示範性具體實例的數據示於下表2：
所示具體實例係根據下列已知一般反應流程圖加以合成：
如上反應流程圖及另外此處所揭示一般反應流程圖中所示R基團之定義係對應於定義於與上述通式(I)及較佳子集(subset)/具體例相關之取代基(例如R基團)。為了避免懷疑，示於上述反應流程圖及此處另外揭示之一般反應流程圖中之R基團可相同，但是不一定要與定義於上述通式(I)及較佳子集(subset)/具體例相關之取代基(例如R基團)一樣。個別反應可經由熟悉此項技藝人士根據其平均技術知識以簡易方式完成。
建構嵌段(中間物)係以類似於已知文獻所述製程從市售起始物料加以合成。
具有噻唑－C－終端基之胺基酸係根據D.F.W.Cross等人(J .Chem .Soc .1963,2143－2150)或R.Houssin等人(J .Org .Chem .1985,50 ,2787－2788)從對應胺基酸硫醯胺及α－鹵素酮衍生物加以合成。
醯肼或經取代硫醯胺建構嵌段以述於下列反應流程圖之類似於已知文獻所述製程從市售起始物料加以合成：
1)US 2 908 688(Hoffmann－La Roche 1958)。
Ekegren等人,J.Med.Chem.2006；1828－1832。
2)Brain等人：J.Org.Chem.1997,62：3808。
如上反應流程圖及另外此處所揭示一般反應流程圖中所示R基團之定義係對應於定義於與上述通式(I)及較佳子集(subset)/具體例相關之取代基(例如R基團)。為了避免懷疑，示於上述反應流程圖及此處另外揭示之一般反應流程圖中之R基團可相同，但是不一定要與定義於上述通式(I)及較佳子集(subset)/具體例相關之取代基(例如R基團)一樣。個別反應可經由熟悉此項技藝人士根據其平均技術知識以簡易方式完成。
酯衍生之建構嵌段可以類似於已知標準製程從經保護胺基酸及醇加以合成：
如上反應流程圖及另外此處所揭示一般反應流程圖中所示R基團之定義係對應於定義於與上述通式(I)及較佳子集(subset)/具體例相關之取代基(例如R基團)。為了避免懷疑，示於上述反應流程圖及此處另外揭示之一般反應流程圖中之R基團可相同，但是不一定要與定義於上述通式(I)及較佳子集(subset)/具體例相關之取代基(例如R基團)一樣。個別反應可經由熟悉此項技藝人士根據其平均技術 知識以簡易方式完成。
二胺基建構嵌段可以類似於已知標準製程從經保護醯胺加以合成：
1)a.Louden等人,.J.Org.Chem.1984,42：4272。
b.Guerlavais等人,J.Med.Chem.2003,46：1191。
2)Boeijen等人,Eur.J.Org.Chem.1999：2127。
如上反應流程圖及另外此處所揭示一般反應流程圖中所示R基團之定義係對應於定義於與上述通式(I)及較佳子集(subset)/具體例相關之取代基(例如R基團)。為了避免懷疑，示於上述反應流程圖及此處另外揭示之一般反應流程圖中之R基團可相同，但是不一定要與定義於上述通式(I)及較佳子集(subset)/具體例相關之取代基(例如R基團)一樣。個別反應可經由熟悉此項技藝人士根據其平均技術知識以簡易方式完成。
這些二胺基建構嵌段可根據已知標準製程加以進一步改質：
如上反應流程圖及另外此處所揭示一般反應流程圖中所示R基團之定義係對應於定義於與上述通式(I)及較佳子集(subset)/具體例相關之取代基(例如R基團)。為了避免懷疑，示於上述反應流程圖及此處另外揭示之一般反應流程圖中之R基團可相同，但是不一定要與定義於上述通式(I)及較佳子集(subset)/具體例相關之取代基(例如R基團)一樣。個別反應可經由熟悉此項技藝人士根據其平均技術知識以簡易方式完成。
化合物62： (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸((S)－2－甲基－1－{[(四氫－吡喃－4－基甲基)－胺基]－甲基}－丁基)－醯胺 0.050g(0.06 mmol)之(R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－2－甲基－1－[(四氫－吡喃－4－基甲基)－硫胺甲醯基]－丁基}－醯胺溶於7 mL之THF/甲醇(1：1)。在室溫下加入0.123g(0.52 mmol)之氯化鎳(II)六水合物。混合物在此溫度下攪拌10分鐘。在0℃下，加入0.059g(1.55 mmol)硼酸鈉(sodium borhydrate)。在室溫下持續攪拌18小時。混合物在矽膠上過濾，該矽膠以MeOH清洗。將濾液及清洗液混合、濃縮及殘餘物以HPLC純化。
產量：0.030g(理論值的62%).
1 H－NMR(DMSO－d6 ,600 MHz)：δ＝11.08(s,1H)；8.26(bs,1H)；7.72(bs,1H)；7.58(d,1H)；7.34(d,1H)；7.21－7.31(m,2H)；7.05－7.14(m,4H)；3.94(t,1H)；3.75－3.86(m,3H)；3.56(d,1H)；3.37－3.46(m,2H)；3.01－3.13(m,2H)；2.82(d,2H)；2.70(m,1H)；2.14(m,1H)；1.57－1.70(m,3H)；1.27－1.42(m,3H)；1.13－1.20(m,2H)；1.01(sept,2H)；0.79(t,3H)；0.74(d,3H)；0.72(d,3H)；0.69(t,3H)ppm。
ESI－MS：實驗值：744.6(M＋H＋ )；計算值：743 g/mol。
根據合成化合物62之製程，亦可製得下列化合物： 化合物66： (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基 胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸{(S)－2－甲基－1－[(2－嗎啉－4－基－乙基胺基)－甲基]－丁基}－醯胺1 H－NMR(DMSO－d6 ,600 MHz)：δ＝11.11(s,1H)；8.37(d,2H)；7.99(s,1H)；7.58(d,2H)；7.35(d,2H)；7.28－7.32(m,2H)；7.24(d,2H)；7.13－7.17(m,2H)；7.11(t,1H)；3.91－4.00(m,3H)；3.63(d,1H)；3.54(d,1H)；3.15－3.23(m,2H)；3.03(t,1H)；2.92(t,2H)；2.81(bs,1H)；2.12(m,1H)；1.64(m,1H)；1.23－1.43(m,4H)；1.03(m,1H)；0.79(t,3H)；0.76(d,3H)；0.70－0.73(m,6H)ppm。
ESI－MS：實驗值：759.5(M＋H＋ )；計算值：758 g/mol。
化合物78： ((S)－1－{(R)－6,8－二氯－3－[(S)－3－甲基－1－(1H－四唑－5－基)－丁基胺甲醯基]－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－基胺甲醯基}－2－甲基－丁基)－胺甲酸苄酯 根據化合物84(見下文)所合成之0.122g(0.19 mmol)之{(S)－1－[(R)－6,8－二氯－3－((S)－1－氰基－3－甲基－丁基胺甲醯基)－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－基胺甲醯基]－2－甲基－丁基}－胺甲酸苄酯、0.028g(0.44 mmol)之疊氮化鈉及0.026(0.48 mmol)之氯化銨在2 mL DMF中於微波中在110℃及100瓦特下加熱6小時。反應溶液在製備性HPLC管柱中分離。
產量：0.035g(理論值的26%).
1 H－NMR(DMSO－d6 ,600 MHz)：δ＝15.98(bs,1H)；11.35(s,1H)；7.88(bs,1H)；7.85(s,1H)；7.38(s,1H)；7.26(d,2H)；7.29－7.35(m,4H)；7.15(s,1H)；5.29(q,1H)；5.03(d,1H)；4.83(d,1H)；3.81(t,1H)；2.98(d,1H)；2.86(d,1H)；2.79(dd,1H)；2.73(dd,1H)；2.57(m,1H)；2.15(m,1H)；1.75－1.84(m,2H)；1.57－1.65(m,2H)；1.35(m,1H)；1.04(m,1H)；0.86(t,6H)；0.76(d,3H)；0.73(t,3H)ppm。
ESI－MS：實驗值：683.6(M＋H＋ )；計算值：682 g/mol。
化合物84： (R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸((S)－1－氰基－2－甲基－丁基)－醯胺 1.649g(2.50 mmol)之(R)－3－{(S)－2－[2－(2－氟－苯基)－乙醯基胺基]－3－甲基－戊醯基胺基}－8－三氟甲基－2,3,4,9－四氫－1H－咔唑－3－羧酸((S)－1－胺甲醯基－2－甲基－丁基)－醯胺溶於10 mL吡啶。在0℃下，加入0.70 mL(5.0 mmol)之三氟乙酸酐，及混合物在室溫下攪拌20小時。將反應混合物濃縮及殘餘物經由HPLC純化。
產量：0.530g(理論值的54%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 ,600 MHz)：δ＝11.12(s,1H)；8.24(d,1H)；8.20(d,1H)；7.95(s,1H)；7.68(d,1H)； 7.34(d,1H)；7.26－7.29(m,2H)；7.09－7.15(m,3H)；4.56(t,1H)；4.08(t,1H)；3.58(d,1H)；3.41(d,1H)；3.03(d,1H)；3.96(d；1H)；2.82(dd,1H)；2.70(dd,1H)；2.60(m,1H)；2.16(m,1H)；1.74(m,1H)；1.63(m,1H)；1.35－1.41(m,2H)；0.98－1.12(m,3H)；0.91(d,3H)；0.77－0.80(m,6H)；0.74(t,3H)ppm。
ESI－MS：實驗值：642.4(M＋H＋ )；計算值：641 g/mol。
II)LHRH－受體結合分析 LHRH受體結合研究係使用具有內源性GnRH受體表現之α T3－l細胞系之分析系統(Windle等人,Mol.Endocrinol.1990,4(4)：597－603)。
碘化的西曲瑞克(cetrorelix)用作具有約80%肽可與特定受體結合之示蹤劑。
置換該結合分析，細胞係以約200pM[125 I]西曲瑞克培養及不同濃度之未標記試驗化合物為競爭劑。在結合介質中之細胞懸浮液在矽/石蠟油上方分層，在37℃下培養60分鐘及離心分離。將包含細胞丸之試管頂端切除，之後用γ－放射分析法分析細胞丸及上清液。
藉由在1 μM最終濃度下包括未標記西曲瑞克而測定非專一性結合之量，且係典型地總結合之10%。IC50 值係藉由使用GraphPadPrism分析軟體(GraphPadsoftware Inc.)加以計算。
表3示所選取本發明化合物與相關先前技藝實例之受體結合數據(絕對值/經標準化)。
從表中所示實驗數據，很明顯的，相對於相關先前技藝實例而言，所選取本發明化合物顯示高至529%之較佳受體結合親和性。
III)在肝微粒體中新陳代謝穩定性試驗 不同組織之亞細胞部分可輕易地經由超離心製得。通 常這些係從動物及人類捐贈者之肝製得，以得到有關化合物之可能的肝清除率(藥物之首過清除(first－pass elimination))。人類或動物(例如，狗、小鼠、大鼠)之亞細胞部分，如肝微粒體，或者稱為S9之部分因此變成非常廣泛地用於活體化模型以研究發生在肝臟中之主要地細胞色素P450依賴性相I(以及相II)新陳代謝。酵素活性在微粒體(在－80℃)延長儲存期間係穩定的，微粒體並不需要新鮮製備的且可購得。
為了反應酵素在人類及動物中之標準比例，通常將相同性別(或混和性別)之各種物種的肝微粒體混在一起。藉由補充具有相關共因子及其他組份，可進行研究及區別CYPs,、含黃素之單氧化酶(FMO)及UDP－葡萄糖酸酸基轉移酶(UGT)之活性。
在混合性別之人類肝微粒體中，測試所選取本發明化合物之穩定性並與先前技藝化合物比較。
在所用試驗條件(1 mg微粒體的蛋白質/mL，起始濃度10 μM，及在37℃下培養60分鐘)，得到下列經標準化結果。
表4示相較於相關技藝實例，所選取本發明化合物之經標準化微粒體的穩定性。
從表中所示實驗數據，很明顯的相較於先前技藝實例，所選取本發明化合物示高至1948%之較佳微粒體的穩定性。
IV)藥物動力學研究 研究中使用成年雄性Wistar大鼠重278－290g(Janvier,法國)。將動物置於溫度控制之室內(20－24℃)，及維持12小時亮/12小時暗之循環。可任意取用食物及水。
為了進行手術，用克他明(ketamine)(90 mg/kg)/甲苯噻嗪(xylazine)(10 mg/kg)混合物進行麻醉，及經由右頸靜脈以矽氧烷管插管。在進行第一血液取樣前，動物連接至平衡的系統及在大鼠可自由移動下進行血液取樣。
本發明化合物52及先前技藝物質WO 2006/005484－物質76，之分開儲存溶液(5 mg/ml)係於Solutol HS 15/PEG300(3：1)中製備。在持續攪拌下進行全部製程。先加入載體體積的一半。聲波處理(5分鐘)後，加入載體的另一半，玻璃瓶再以聲波處理。所有溶液係澄清的且無顆粒或黏聚物。
使用前，立即藉由將等體積之儲存溶液加入以使每一化合物之最終濃度為1 mg/ml以製得將要投服之混合物。大鼠口服體積5 ml/kg之混合物。
在投服前1小時及投服後1、2、4、6、8、12及24小時取血液樣品(200 μl)。血液樣品在650 g下及4℃離心10分鐘，然後收集血漿及置於－20℃直到LC/MS分 析。
所得結果示於表5。圖1示曲線下面積(AUC)，其表示化合物之生物可利用性。從表5及圖1可看出，相較於相關先前技藝物質，本發明化合物52顯示高於300%之較高的AUC，顯示較高的生物可利用性。
V)睪固酮抑制實驗 此研究中使用雄性Wistar大鼠重248－296g(Janvier,法國)。將動物置於溫度控制之室內(20－22℃)，及維持12小時亮/12小時暗之循環。可任意取用食物及水。
用克他明(ketamine)(135 mg/kg)/甲苯噻嗪(xylazine)(10 mg/kg)混合物麻醉大鼠，及經由右頸靜脈以矽氧烷管插管。在進行第一血液取樣前，動物連接至平衡的系統及在大鼠可自由移動下進行血液取樣。
投服的溶液係在投服前立即製備。藉由將本發明化合物54(TFA鹽)溶於Solutol HS15/PEG300(3：1)而製得口服溶液。
一組控制大鼠口服載體(5 ml/kg)及本發明化合物54。 睪固酮含量的基線係以在1及0小時取得之血液樣品建立的。在時間0(0小時)時，口服化合物；在口服後1、2、4、6、8、12及24小時，取血液樣品(200 μl)。
血液樣品在肝素化管中收集及在冰上儲存。血液樣品在3000g下離心(10分鐘,4℃)。收集血漿及維持在－20℃直到進行分析。
大鼠血漿樣品中睪固酮之濃度係使用睪固酮ELISA(EIA－1559)從DRG儀器根據製造商指示加以測定。此分析係根據樣品中未標記睪固酮與對於結合至盤之睪固酮單株抗體之結合位址中辣根過氧化酶結合之固定量睪固酮之間的競爭。詳細地，25 μl/孔之空白組、標準組(一式兩份)及未經特別預處理之樣品(in singula)加至微力價盤。一起用200 μl/孔之酵素接合物培養1小時後，該盤用以套組提供之清洗緩衝劑清洗。關於顏色反應，200 μl基質溶液加至每一孔。15分鐘後藉由加入100 μl終止溶液(0.5 M H2 SO4 )至每一孔以使反應停止。該盤在之後30分鐘內用Spectramax Plus(分子裝置)在450 nm下讀取數據。樣品中睪固酮濃度係自標準曲線計算而得，且細與所測得光密度成反比。
基於在未受損傷之大鼠中睪固酮之脈動式釋放，收集二預處理樣品以建立化合物投服前之基線值。數據分析上，預處理時間點(－1及0小時)係加以平均的。進行一對t－試驗(SigmaStat software；SPSS；Erkrath,德國)以測定該處理是否有效。使用此重複的測量流程以測試在相同個 體中處理前及處理後睪固酮含量的不同。預處理平均值與投服後所測得睪固酮含量相比較。
圖2示投服本發明化合物54(TFA鹽)所得之睪固酮抑制。
圖1示實例部分之本發明化合物52及WO 2006/005484先前技藝化合物(物質76)根據IV)之藥物動力學研究之結果[曲線下面積(AUC)]。該結果分別用於表示生物可利用性。
圖2示投服本發明化合物54(TFA鹽)隨著時間之平均血漿睪固酮濃度(ng/mL)。

Claims (9)

  1. 一種四氫咔唑衍生物，其係選自：化合物31 (S)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙醯基胺基]-3-甲基-戊醯基胺基}-8-三氟甲基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸{(S)-1-[5-(3-乙基-脲基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-甲基-丁基}-醯胺 化合物36 (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙醯基胺基]-3-甲基-戊醯基胺基}-8-三氟甲基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸{(S)-2-甲基-1-[(嗎啉-4-基甲基)-胺甲醯基]-丁基}-醯胺 化合物52 (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙醯基胺基]-3-甲基-戊醯基胺基}-8-三氟甲基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸{(S)-2-甲基-1-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-硫胺甲醯基]-丁基}-醯胺 化合物54 (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙醯基胺基]-3-甲基-戊醯基胺基}-8-三氟甲基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸[(S)-2-甲基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基硫胺甲醯基)-丁基]-醯胺 化合物60 (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙醯基胺基]-3-甲基-戊醯基胺基}-8-三氟甲基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸{(S)-2-甲基-1-[(吡啶-4-基甲基)-硫胺甲醯基]-丁基}-醯胺 化合物69 (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙醯基胺基]-3-甲基-戊醯基胺基}-8-三氟甲基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸[(S)-1-(3-羥基-4-甲氧基-苯基胺甲醯基)-2-甲基-丁基]-醯胺 化合物71 (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙醯基胺基]-3-甲基-戊醯基胺基}-8-三氟甲基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸[(S)-1-(2-羥基-4-甲氧基-苯基胺甲醯基)-2-甲基-丁基]-醯胺 化合物73 (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙醯基胺基]-3-甲基-戊醯基胺基}-8-三氟甲基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸[(S)-1-(4-羥基-環己基胺甲醯基)-2-甲基-丁基]-醯胺 化合物74 (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙醯基胺基]-3-甲基-戊醯基胺基}-8-三氟甲基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸[(S)-1-(3-咪唑-1-基-丙基硫胺甲醯基)-2-甲基-丁基]-醯胺 化合物114 (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙醯基胺基]-3-甲基-戊醯基胺基}-8-三氟甲基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸[(S)-2-甲基-1-(4-[1,2,4]三唑-1-基-丁基硫胺甲醯基)-丁基]-醯胺 化合物118 (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙醯基胺基]-3-甲基-戊醯基胺基}-8-三氟甲基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸{(S)-2-甲基-1-[(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-硫胺甲醯基]-丁基}-醯胺 化合物137 (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙醯基胺基]-3-甲基-戊醯基胺基}-8-三氟甲基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸[(S)-2-甲基-1-(喹啉-6-基胺甲醯基)-丁基]-醯胺 化合物144 (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙醯基胺基]-3-甲基-戊醯基胺基}-8-三氟甲基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸[(S)-2-甲基-1-(N’-苯基-肼基羰基)-丁基]-醯胺 化合物164 化合物167 (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙醯基胺基]-3-甲基-戊醯基胺基}-8-三氟甲基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸{(S)-1-[(3-乙基-脲基)-甲基]-2-甲基-丁基}-醯胺 化合物173 (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙醯基胺基]-3-甲基-戊醯基胺基}-8-三氟甲基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸{(S)-1-[(3-乙基-硫脲基)-甲基]-2-甲基-丁基}-醯胺 化合物178 (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙醯基胺基]-3-甲基-戊醯基胺基}-8-三氟甲基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸[(S)-1-(2-第三丁基-2H-四唑-5-基胺甲醯基)-2-甲基-丁基]-醯胺 化合物183 (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙醯基胺基]-3-甲基-戊醯基胺基}-8-三氟甲基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸(S)-2-甲基-1-[(嘧啶-5-基甲基)-胺甲醯基]-丁基}-醯胺 化合物188 1-第三丁基-4-(3-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙醯基胺基]-3-甲基-戊醯基胺基}-8-三氟甲基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-羰基)-胺基]-3-甲基-戊醯基胺基}-丙基)-4H-四唑-1-鎓；三氟-乙酸鹽 化合物190 (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙醯基胺基]-3-甲基-戊醯基胺基}-8-三氟甲基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸[(S)-2-甲基-1-(3-吡啶-4-基甲基-脲基甲基)-丁基]-醯胺 化合物205 (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙醯基胺基]-3-甲基-戊醯基胺基}-8-三氟甲基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸[(S)-2-甲基-1-(3-吡啶-4-基甲基-硫脲基甲基)-丁基]-醯胺 化合物219 (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙醯基胺基]-3-甲基-戊醯基胺基}-8-三氟甲基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸[(S)-2-甲基-1-(嗎啉-4-基胺甲醯基)-丁基]-醯胺 化合物230 (R)-3-[(S)-3-甲基-2-(2-吡啶-3-基-乙醯基胺基)-戊醯基胺基]-8-三氟甲基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫胺甲醯基-丁基)-醯胺 化合物236 (R)-3-[(S)-3-甲基-2-(2-吡啶-4-基-乙醯基胺基)-戊醯基胺基]-8-三氟甲基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫胺甲醯基-丁基)-醯胺 化合物239 (R)-3-{(S)-2-[3-(4-甲氧基-苄基)-脲基]-3-甲基-戊醯基胺基}-8-三氟甲基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸((S)-2-甲基-1-硫胺甲醯基-丁基)-醯胺 化合物242 (R)-3-{(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙醯基胺基]-3-甲基-戊醯基胺基}-8-三氟甲基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸[(S)-1-(N’-苯甲醯基-肼基羰基)-2-甲基-丁基]-醯胺 化合物244 (R)-3-{(S)-2-[3-(2-氟-苄基)-脲基]-3-甲基-戊醯基胺基}-8-三氟甲基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸[(S)-2-甲基-1-(N’-苯基-肼基羰基)-丁基]-醯胺 化合物249 (R)-3-{(2S,3S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙醯基胺基]-3-甲基-戊醯基胺基}-8-三氟甲基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸[(1S,2S)-2-甲基-1-(4-苯基-噻唑-2-基)-丁基]-醯胺 化合物250 (R)-3-{(2S,3S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙醯基胺基]-3-甲基-戊醯基胺基}-8-三氟甲基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-羧酸{(1S,2S)-1-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-2-甲基-丁基}-醯胺 化合物251 2-{(1R,2S)-1-[((R)-3-{(2S,3S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙醯基胺基]-3-甲基-戊醯基胺基}-8-三氟甲基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-羰基)-胺基]-2-甲基-丁基}-噻唑-4-羧酸乙酯 化合物256 2-{(1S,2S)-1-[((R)-3-{(2S,3S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙醯基胺基]-3-甲基-戊醯基胺基}-8-三氟甲基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-羰基)-胺基]-2-甲基-丁基}-噻唑-4-羧酸 化合物258 2-{(1S,2S)-1-[((R)-3-{(2S,3S)-2-[3-(2-氟-苄基)-脲基]-3-甲基-戊醯基胺基}-8-三氟甲基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-羰基)-胺基]-2-甲基-丁基}-噻唑-4-羧酸乙酯
  2. 一種包括藥學上有效量之至少一如申請專利範圍第1項之化合物之藥學組成物。
  3. 如申請專利範圍第2項之藥學組成物，其中該至少一化合物係以單位劑量為每公斤病患體重從0.001毫克至 100毫克存在。
  4. 如申請專利範圍第2至3項中任一項之藥學組成物，其中該組成物另外包括至少一藥學上可接受載體及/或輔劑。
  5. 如申請專利範圍第2至3項中任一項之藥學組成物，其中該組成物另外包括至少一另外的藥理活性物質。
  6. 如申請專利範圍第5項之藥學組成物，其中該另外的藥理活性物質係選自：“雄性素、雌激素、黃體素、孕激素(progestagen)、選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、選擇性雄性素受體調節劑(SARM)、受體-類型酪胺酸激酶抑制劑、5α-還原酶抑制劑、5α-還原酶1抑制劑、5α-還原酶2抑制劑、α-受體抑制劑(α阻斷劑)、α1-腎上腺素性受體拮抗劑、芳香酶抑制劑、解離酶抑制劑、GnRH/LHRH受體激動劑、GnRH/LHRH受體拮抗劑、NK1 受體拮抗劑、NK2 受體拮抗劑、NK1 受體激動劑、NK2 受體激動劑”。
  7. 如申請專利範圍第6項之藥學組成物，其中該另外的藥理活性物質係選自：“睪固酮、雌二醇、雌三醇、雌酮、孕酮(progestrerone)、雷洛西芬(raloxifene)、阿佐普芬(arzoxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、奧培密芬(0spemifene)、TSE-424、HMR-3339、SERM-3339、SPC-8490、HM-101、巴多昔芬(bazedoxifene)(WAY 140424)、氟他胺(flutamide)、康士得(casodex)、尼魯米特(nilutamide)、它莫西芬(tamoxifen)、氟維司群 (fulvestrant)、非那甾胺(finasteride)、度他雄胺(dutasteride)、艾宗特來(izonsteride)、愛普列特(epristeride)、坦索羅辛(tamsulosin)、哌唑嗪(prazosin)、特拉唑嗪(terazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)、西羅多辛(silodosin)、阿夫唑嗪(alfuzosin)、阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、芬羅唑(finrozole)、依西美坦(exemestane)、吉非替尼(gefitinib)、伊馬替尼(imatinib)、西馬沙尼(semaxanib)、SU-6668、SU-101、CI-1033、E-6006、R-116301、阿瑞匹坦(aprepitant)、GW-2016、ZD-4794、BL-1832、BL-1833、GW-597599、GW-679769、KRP-103、TKA-457、L-758298、L-760735、L-759274、NIP-530、CJ-17493、R-1124、依洛匹坦(ezlopitant)、CP-122721、PD-154075、CP-96345、R-673、SSR 240600、MK-0869、SR 140333、CP-99,994、NKP-608、TAK-637、MEN-11467、GR 73632、酚苄明(phenoxybenzamine)、昔多芬(sildenafil)、比卡魯胺(bicalutamide)、乙酸環妊酮(cyproterone acetate)、酮康唑(ketoconazole)、胺基乙哌啶酮(aminoglutethimide)、達那唑(danazol)”。
  8. 如申請專利範圍第1項之四氫咔唑衍生物或如申請專利範圍第2項之藥學組成物，其係用作藥劑。
  9. 一種套組，其包括藥理上有效量之至少一如申請專利範圍第1項之四氫咔唑衍生物及/或至少一如申請專利範圍第2項之藥學組成物及藥理上有效量之至少一如申請 專利範圍第6項之另外的藥理活性物質。
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