TWI427079B - ５，６-二氫-１ｈ-吡啶-２-酮化合物 - Google Patents

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Yuefen Zhou
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Description

5,6-二氫-1 H -吡啶-2-酮化合物
本發明係關於5,6-二氫-1H-吡啶-2-酮化合物及含可用於治療C型肝炎病毒感染之此化合物的醫藥組成物。
C型肝炎是世界各地的一個主要健康問題。世界衛生組織估計有一億七千萬人是C型肝炎病毒(HCV)的慢性帶原者，其中四百萬帶原者是在美國本土。在美國，HCV感染造成40%的慢性肝病且HCV疾病是肝臟移植的最常見原因。HCV感染導致慢性感染且約70%的感染人數將在肝臟發展成慢性組織變化(慢性肝炎)，10-40%有肝硬化的風險且估計4%有肝細胞癌的終生風險。CDC估計在美國每年有35,000個HCV感染的新病例且約一萬人死亡是歸因於HCV疾病。
目前的看護標準是在成本約$31,000/年的聚乙二醇化干擾素/三氮唑核苷組合劑。這些藥劑有難以投藥的問題及副作用，其妨礙幾乎半數經診斷的病人對其之使用。聚乙二醇化干擾素治療是與造成類感冒症狀、應激性、注意力無法集中、自殺構想及白血球減少相關。三氮唑核苷是與溶血性貧血及胎兒缺陷相關。
對此標準療法的整體反應很低，約三分之一的病人沒有反應。在有反應的病人當中，大部分人完成6-12個月的醫療後在6個月內復發。因此，進入治療的全部病人中，長期反應率只有約50%。目前療法的抗-HCV藥劑治療之相當低的 反應率及明顯的副作用，結合慢性HCV感染之負面長期效應，導致對於改進醫療之持續性醫學需求。治療RNA病毒疾病例如HCV的抗病毒藥劑很少，且如上所述經常伴隨著多種副作用。
許多刊物揭示NS5B抑制劑用於治療C型肝炎感染。見例如美國專利申請出版編號US 2008/0031852(揭示[1,2-b]嗒酮化合物)；美國專利申請出版編號US 2006/0189602(揭示某些嗒酮類)；美國專利申請出版編號US 2006/0252785(揭示選擇的雜環類)；及國際出版編號WO 03/059356、WO 2002/098424及WO 01/85172(各揭示特定種類之經取代的噻二類)。
雖然在某些情形下，現有藥劑可以降低疾病症狀，很少藥劑可以有效抑制所述病毒之複製。RNA病毒疾病之重要性及盛行率，包括但不限於C型肝炎病毒之慢性感染，並結合目前抗病毒藥劑之有限數量及效應，對於治療這些疾病之新穎藥劑產生強制且持續的需求。
發明概述
本發明揭示新穎的5,6-二氫-1H-吡啶-2-酮化合物及其藥學上可接受的鹽類，其可以在對其有需要的病人中用於治療或預防C型肝炎病毒感染，包括將醫療或預防性有效量的5,6-二氫-1H-吡啶-2-酮化合物投藥至病人。
在一個廣泛的方面，本發明係關於式I化合物 其中X是N或CR3，A是 或 環B是6-員芳基或雜環基，隨意地經1-3個R1基團取代，其中R1是H、鹵基、硝基、-CHR4-S(O)2R5、-C(S(O)2R5)=CHR4-、-NR5R6、-NR4S(O)2R5或-NR4S(O)2NR5R6，其中R4、R5及R6獨立地是H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C(O)O-(C1-C6烷基)、芳基或雜環基，或R4與R5或R5與R6結合和其連接的原子形成5-或6-員雜環，R2是H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、-C1-C6伸烷基(C3-C8環烷基)、-C1-C6伸烷基(芳基)、-C1-C6伸烷基(雜環基)、芳基或雜環基，R3是H、鹵基或C1-C6烷基，Z是-(CR13R14)n-或O，n是1或2，R7及R8獨立地是H或C1-C6烷基， R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16獨立地是H、C1-C6烷基、羥基或鹵基，其中在R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16中提供的上述烷基、伸烷基、芳基、環烷基或雜環基各隨意且獨立地經1-3個選自下面的取代基取代：烷基胺基，胺基，芳基、環烷基、雜環基，C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基、C1-C6二烷基胺基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中各可插入一或多個雜原子，羧基，氰基，鹵基，羥基，酮基，硝基，-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)(C1-C6烷基胺基)、-C(O)(C1-C6二烷基胺基)、-C(O)2-(C1-C6烷基)、-C(O)2-(C3-C8環烷基)、-C(O)2-(芳基)、-C(O)2-(雜環基)、-C(O)2-(C1-C6伸烷基)芳基、-C(O)2-(C1-C6伸烷基)雜環基、-C(O)2-(C1-C6伸烷基)環烷基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(C3-C8環烷基)、- C(O)(芳基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C1-C6伸烷基)芳基、-C(O)(C1-C6伸烷基)雜環基及-C(O)(C1-C6伸烷基)環烷基，其中各上述隨意的取代基還可以隨意地經1-5個選自胺基、氰基、鹵基、羥基、硝基、C1-C6烷基胺基、C1-C6二烷基胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基及C1-C6羥基烷基之取代基取代，其中各烷基隨意地經一或多個鹵基取代基取代，或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、互變異構物或立體異構物。
在一個具體實施例中，本發明係關於式I化合物其中環B是選自
在另一個具體實施例中，環B是，其中R1是H、鹵基、硝基、-CHR4-S(O)2R5、-C(S(O)2R5)=CHR4-、-NR5R6、-NR4S(O)2R5或-NR4S(O)2NR5R6。
在一個具體實施例中，本發明係關於式I化合物其中R1是-NR4S(O)2R5，其中R4及R5獨立地是H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基。
在另一個具體實施例中，本發明係關於式I化合物其中R1是選自
在一個具體實施例中，本發明係關於式I化合物其中R2是選自
在另一個具體實施例中，本發明係關於式I化合物其中R2是選自
在另一個具體實施例中，本發明係關於式I化合物其中R2是選自
在一個具體實施例中，本發明係關於式I化合物其中R3是選自氫或C1-C6烷基。
在另一個具體實施例中，本發明係關於式I化合物其中R3是選自
在一個具體實施例中，本發明係關於式I化合物其中R7及R8是H。
在一個具體實施例中，本發明係關於式I化合物其中R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16是獨立地選自
在另一個具體實施例中，本發明係關於式I化合物其中R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16是獨立地選自
在另一個具體實施例中，本發明係關於式I化合物其中R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16是H或羥基。
在又另一個具體實施例中，本發明係關於式I化合物其中R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16是H。
在一個具體實施例中，n是1。
在一個具體實施例中，本發明係關於選自下面的化合物 (外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，(外消旋-二-內)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，(外消旋-二-內)-N-{3-[3-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，N-{3-[(1S,2S,7R,8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，N-{3-[(1R,2R,7S,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，N-{3-[(1S,2R,7S,8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺， (外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，(外消旋-二-內)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，N-{3-[(1S,2R,7S,8R)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羥基-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羥基-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3,3-二甲基-丁基-)-6-羥基-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，N-{3-[(1S,2R,7S,8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(3,4-二氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺， N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(3,4-二氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-N-甲基-甲磺醯胺，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-N-甲基-甲磺醯胺，(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-5-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，(1R,2S,7R,8S)-5-[7-(1,1-二酮基-4,5-二氫-1H-1λ6-噻吩-2-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基]-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，(1R,2S,7R,8S)-5-[7-(1,1-二酮基-四氫-1λ6-噻吩-2-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基]-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(2-環丙基-乙基)-6-羥基-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-N-甲基-甲磺醯胺， (外消旋-二-外)-N-{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，(1R,2S,7R,8S)-5-[7-(1,1-二酮基-1λ6-異噻唑啶-2-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基]-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，(1R,2S,7R,8S)-N-[3-(6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基]-甲磺醯胺，(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,4]噻-7-基}-甲磺醯胺，(1R,2S,7R,8S)-5-(7-胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-二-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3,3-二甲基-丁基-)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺， (外消旋-二-外)-6-羥基-5-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-(3-甲基-丁基-)-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，(1R,2S,7R,8S)-6-羥基-5-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-(3-甲基-丁基-)-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，環丙磺酸{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-醯胺，(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3,3-二甲基-丁基-)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,4]噻-7-基}-甲磺醯胺，(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,4]噻-7-基}-甲磺醯胺，(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,4]噻-7-基}-甲磺醯胺，(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-N-甲基-甲磺醯胺，環丙磺酸{3-(1R,2S,7R,8S)-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-醯胺， (1R,2S,7R,8S)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-苯磺醯胺，(外消旋-二-外)-環丙磺酸{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-醯胺，(外消旋-二-外)-環丙磺酸{3-[3-(3,3-二甲基-丁基-)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-醯胺，N-[3-(1R,2S,7R,8S)-3-環戊基-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基]-甲磺醯胺，(外消旋-二-外)-環丙磺酸{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-醯胺，(外消旋-二-外)-環丙磺酸{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-醯胺，胺基甲酸N-[3-(1R,2S,7R,8S)-(3-環戊基-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基]-甲磺醯胺-N-異丙酯，(外消旋-二-外)-N-[3-(3-環戊基-6-羥基-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基]-甲磺醯胺， N-{3-[(2S，7R)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，順-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，(2R,7S)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-四環[6.3.2.02，7.09，11]十三碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，(2S,7R)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-四環[6.3.2.02，7.09，11]十三碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二酮基-7-吡咯啶-1-基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯4-酮，吡啶-3-磺酸{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-醯胺，(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-磺醯胺，(1R,2S,7R,8S)-N-[3-(3-苄基-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基]-甲磺醯胺， (1R,2S,7R,8S)-N-[3-(6-羥基-3-異丁基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基]-甲磺醯胺，(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[3-(3-氯-4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-N-甲基-甲磺醯胺，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(3-氟-4-甲基-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，(1R,2S,7R,8S)-5-(7-溴-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-吡啶并[2，3-e][1,2,4]噻二-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-吡啶并[4,3-e][1,2,4]噻二-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮， (1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-吡啶并[3,2-e][1,2,4]噻二-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(2-環丙基-乙基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6,9-二羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，L-精胺酸鹽，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，L-賴胺酸鹽，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，半鎂鹽，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，鈉鹽，及N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，鉀鹽。
本發明也關於式I化合物之藥學上可接受的鹽類及藥學上可接受的溶劑化物。也關於製造式I化合物之有利方法。
在一個方面，本發明包括在對其有需要的哺乳動物中治療或預防C型肝炎病毒感染之方法，較宜是對其有需要之人類，其包括將醫療或預防性有效量的式I化合物投藥至病人。在一個具體實施例中，本發明包括一種用於治療或預防C型肝炎病毒感染的方法，其係經由將HCV NS5B聚合酶的抑制劑之醫療或預防性有效量的式I化合物投藥至對其有需要之病人。
在另一個方面，本發明包括在對其有需要的病人中治療或預防C型肝炎病毒感染之方法，其包括將醫療或預防性有效量的式I化合物及藥學上可接受的賦形劑、載劑或媒劑投藥至病人。
在另一個方面，本發明包括在對其有需要的病人中治療或預防C型肝炎病毒感染之方法，其包括將醫療或預防性有效量的式I化合物及其他醫療劑投藥至病人，較宜是其他抗病毒劑或免疫調節劑。
發明之詳細說明
當下列名詞用在此說明書時，其係在下列定義使用：「包含(comprising)」，「具有」及「包括(including)」一詞是在其開放、非限制性下在本文中使用。
「烷基」一詞在本文使用時，除非另外說明，包括含直鏈、支鏈或環狀基團(包括稠合及橋接的雙環及螺環基團)或上 述部份組合之C1-C12飽和單價烴基，或上述基團之組合。對於含環狀基團之烷基，此基必須至少含三個碳原子。
「伸烷基」一詞在本文使用時，除非另外說明，包括衍生自烷基之C1-C12二價基，例如-CH2CH2CH2CH2-。
「烯基」一詞在本文使用時，除非另外說明，包括含至少一個碳-碳雙鍵之C1-C12烷基基團，其中烷基是如上述之定義且包括該烯基基團之E及Z異構物。
「炔基」一詞在本文使用時，除非另外說明，包括含至少一個碳-碳參鍵之C1-C12烷基基團，其中烷基是如上述之定義。
「烷氧基」一詞在本文使用時，除非另外說明，包括O-烷基，其中烷基是如上述之定義。
名詞“Me”係指甲基，“Et”係指乙基，且“Ac”係指乙醯基。
「環烷基」一詞在本文使用時，除非另外說明，係指非芳族、飽和或部份飽和、單環或稠合、螺或未稠合的雙環或三環烴基，總共含3至10個碳原子，較宜是5-8個環碳原子。環烷基實例包括含從3-7，較宜3-6個碳原子之單環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等，環烷基之說明實例是衍生自下列，但是不限於此：
「芳基」一詞在本文使用時，除非另外說明，包括經由去除一個氫而衍生自芳族烴的有機基團，例如苯基或萘基，總共含有從6至10個碳原子。
「雜環基(heterocycl基)」或「雜環基(heterocyclic)」一詞在本文使用時，除非另外說明，包括含有一至四個各選自O、S及N的雜原子之芳族(例如雜芳基)及非芳族雜環基，其中各雜環基在其環系統中含從4-10個原子，且先決條件是該基之環不含兩個相鄰的O或S原子。非芳族雜環基包括在其環系統中只含3個原子之基，但是芳族雜環基在其環系統中必須含至少5個原子。雜環基包括苯并-稠合的環系統。4員雜環基之實例是吖丁啶基(衍生自吖丁啶)。5員雜環基之實例是噻唑基且10員雜環基之實例是喹啉基。非芳族雜環基之實例是吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻嗯基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫硫吡喃基、六氫吡啶基、嗎福啉基、硫嗎福啉基、噻基、六氫吡基、吖丁啶基、坦基(oxetan基)、噻坦基(thietan基)、高六氫吡啶基、平基(oxepan基)、噻平基(thiepan基)、氮雜基、二氮雜基、噻氮雜基、1,2,3,6-四氫吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚基、2H- 吡喃基、4H-吡喃基、二烷基、1,3-二氧戊環基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊環基、二氫吡喃基、二氫噻嗯基、二氫呋喃基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、3H-吲哚基及喹基。芳族雜環基之實例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡基、四唑基、呋喃基、噻嗯基、異唑基、噻唑基、唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、啉基、吲唑基、吲哚基、酞基、嗒基、三基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯並噻唑基、苯并唑基、喹唑啉基、喹啉基、萘啶基及呋吡啶基。上述基，當衍生自上列基時，可以是可能的C-連接或N-連接。例如，衍生自吡咯的基可以是吡咯-1-基(N-連接)或吡咯-3-基(C-連接)。而且，衍生自咪唑的基可以是咪唑-1-基(N-連接)或咪唑-3-基(C-連接)。4-10員雜環可以視需要在每個環的環碳、硫或氮原子上經由一或兩個酮基取代。其中2個環碳原子經酮基取代的雜環基實例是1,1-二酮基-硫嗎福啉基。4-10員雜環之其他說明實例是衍生自但不限於下列：
除非另外說明，「烷基」、「伸烷基」、「烯基」、「炔基」、「芳基」、「環烷基」或「雜環基」各隨意且獨立地經1-3個選自烷基胺基、胺基、芳基、環烷基、雜環基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基、C1-C6二烷基胺基、C2-C6烯基或C2-C6炔基其中各可插入一或多個雜原子、羧基、氰基、鹵基、羥基、硝基、-C(O)OH、-C(O)2-(C1-C6烷基)、-C(O)2-(C3-C8環烷基)、-C(O)2-(芳基)、-C(O)2-(雜環基)、-C(O)2-(C1-C6伸烷基)芳基、-C(O)2-(C1-C6伸烷基)雜環基、-C(O)2-(C1-C6伸烷基)環烷基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(C3-C8環烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C1-C6伸烷基)芳基、-C(O)(C1-C6伸烷基)雜環基及-C(O)(C1-C6伸烷基)環烷基之取代基取代，其中各隨意的取代基還可以隨意地經1-5個選自胺基、氰基、鹵基、羥基、硝基、C1-C6烷基胺基、C1-C6二烷基胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基及C1-C6羥基烷基 之取代基取代，其中各烷基隨意地經一或多個鹵基取代基取代，例如CF3。
「免疫調節劑」一詞係指經由刺激或抑制作用而可改良正常或失常的免疫系統之天然或合成的產品。
「預防」一詞係指本發明化合物或組成物在診斷患有本文提到的疾病或有發生此疾病的風險之病人中防止疾病之能力。此名詞也包括在已經遭受或有此疾病的症狀之病人進一步發展此疾病。
「病人」或「受試驗者」一詞係指動物(例如牛、馬、羊、豬、雞、火雞、鵪鶉)、貓、狗、小鼠、大鼠、兔子、天竺鼠等)或哺乳動物包括嵌合體及基因轉移的動物及哺乳類。在治療或預防HCV感染中，名詞“病人”或“受試驗者”較宜指猴子或人，最宜是人。在特定的具體實施例中，病人或受試驗者是感染或暴露至C型肝炎病毒。在某些具體實施例中，病人是人類嬰兒(0-2歲)、兒童(2-17歲)、青少年(12-17歲)、成人(18歲及以上)或老人(70歲及以上)的病人。此外，病人包括免疫妥協的病人例如HIV陽性病人、癌症病人、進行免疫醫療或化學醫療的病人。在特定的具體實施例中，病人是健康的個體，也就是沒有顯現其他病毒感染之症狀。
「醫療有效量」一詞係指在治療或預防病毒疾病、延遲或減低與病毒感染或病毒引發的疾病之症狀、或治療或減輕疾病或感染或其原因時，本發明化合物足以提供益處之量。具體地說，有效醫療量係指在活體內足以提供醫療益處之量。關於本發明化合物之使用量，此名詞較宜包括無毒性的量 ，其提供整體的醫療、減少或避免疾病之症狀或原因，或增強醫療功效或與其他醫療劑之協同增效。
「預防有效量」一詞係指足以導致預防病毒感染、復發及散播之本發明化合物或其他活性成份之量。有效預防量可指足以防止最初感染或感染或與感染相關的疾病之復發及散播之量。關於本發明化合物之量，此名詞較宜包括無毒性的量，其改善整體性預防或增強預防性功效或與其他預防或醫療劑之協同增效。
「組合」一詞係指同時或依序且在其個別效應是加成或協同增效之方式下使用一種以上的預防及/或治療劑。
「治療」一詞係指：(i)在演變成疾病、障礙及/或情形但是尚未經診斷患有的動物中預防發生此疾病、障礙、或情形；(ii)抑制疾病、障礙、或情形，也就是抑制其發展；及(iii)解除疾病、障礙、或情形，也就是造成疾病、障礙、或情形之恢復。
「R」及「S」一詞係指取代基在所畫的化學結構中的不對稱碳原子上之特定立體化學組態。
「外消旋性」一詞係指化合物是外消旋物，其係定義為一對對掌異構物之等莫耳數混合物。「外消旋性」化合物不會顯現光學活性。外消旋物之化學命名或式是經由字首(±)-或rac-(或racem-)或經由符號RS及SR與彼等對掌異構物區分。
「內」及「外」一詞是連接至雙環[x.y.z]烷(xy>z>0)中非橋頭原子的取代基之相對定向之敘詞。
「同邊」及「對邊」一詞是連接至雙環[x.y.z]烷(xy>z>0)中橋頭原子的取代基之相對定向之敘詞。
「外」一詞係指定向朝向最高編號的橋(z橋，例如在下面實例中的C-7)之取代基(例如在下面實例中連接至C-2之Br)；如果取代基是朝向遠離最高編號的橋，其係敘述為「內」。
「同邊」一詞係指取代基連接至最高編號的橋(z橋，例如在下面實例中連接至C-7的F)且定向朝向最低編號的橋(x橋，例如在下面實例中的C-2及C-3)；如果取代基是定向遠離最低編號的橋，其係敘述為「對邊」。
(2-外-溴-7-同邊-氟-雙環[2.2.1]庚烷)
(2-內-溴-7-對邊-氟-雙環[2.2.1]庚烷)
「順」及「反」一詞是顯示連接至經由雙鍵連接或包含在環中的分離原子之兩個配體之間的關係之敘詞。如果兩個配體是在平面的同一邊，則稱其彼此是在順位。如果其是在相反邊，其相對關係是敘述為反。雙鍵的適當參考平面是垂直於相關的σ-鍵且通過雙鍵。對於環，其係指環的平面。
本發明化合物可顯現互變異構物之現象。雖然式I無法描述全部可能的互變異構物形式，必須了解式I係代表所述化合物之任何互變異構物形式且不僅限於所畫的化學式描述之特定化合物。為了說明，且不能以任何方式限制互變異構物之範圍，式I化合物可以存在為下面所示： 當X=N：
當X=CR3： 或，式I化合物可以存在為下面所示： 當X=N：
當X=CR3：
部份本發明化合物可存在為單一的立體異構物(也就是實質上無其他立體異構物)、外消旋物及/或對掌異構物及/或非對掌異構物之混合物。全部此單一的立體異構物、外消旋物及其混合物都包括在本發明之範圍內，本發明光學活性之化合物較宜使用在光學純的形式。
一般從事此項技藝者知道具有一個對掌中心(也就是不對稱碳原子)之光學上純的化合物是實質上含兩種可能的對掌異構物之其中之一者(也就是純對掌異構性)，且含一個以上的對掌中心之純光學化合物是同時純非對掌異構性及純對掌異構性。本發明化合物較宜使用的形式是至少90%光學純度，也就是含至少90%之單一異構物之形式(80%對掌異構性過度(“e.e.”)或非對掌異構性過度(“d.e.”))，更宜至少95%(90%e.e.或d.e.)，再更宜至少97.5%(95% e.e.或d.e.)，且最宜至少99%(98% e.e.或d.e.)。
此外，式I包括指定結構之溶劑化以及沒有溶劑化的形式，例如，式I包括水合及非水合化的指定結構之化合物。溶劑化物之其他實例包括與異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、醋酸乙酯、醋酸戊酯、醋酸或乙醇胺結合之結構。
除了式I化合物之外，本發明包括此化合物及代謝物之藥學上可接受的前藥、醫藥活性代謝物及藥學上可接受的鹽。
「藥學上可接受的前藥」是一種化合物，其在顯現藥學效應前，在生理情形下或經由水解，可以轉化成特定的化合物或此化合物之藥學上可接受的鹽。通常，前藥是具有改進化學安定性、改進病人接受度及順應性、改進生物利用性、延長作用期限、改進器官選擇性、改進調配(例如增加水溶性)及/或減少副作用(例如毒性)之目的而調配。使用此項技藝中已知的方法可以容易地製備前藥，例如揭示在Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Chemistry,1,172-178,979-982(1995)。也可參見Bertolini et al.,J.Med.Chem.,40,2011-2016(1997)；Shan,et al.,J.Pharm.Sci.,96(7),765-767；Bagshawe,Drug Dev.Res.,34,220-230(1995)；Bodor,Advances in Drug Res.,13,224-331(1984)；Bundgaard,Design of Prodrugs(Elsevier Press 1985)；Larsen,Design and Application of Prodrugs,Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen et al.,eds.,Harwood Academic Publishers,1991)；Dear et al.,J.Chromatogr.B,748,281-293(2000)；Spraul et al.,J.Pharmaceutical & Biomedical分析， 10,601-605(1992)；及Prox et al.,Xenobiol.,3,103-112(1992)。
「藥學活性代謝物」係指特定化合物或其鹽在體內經由代謝產生的藥理活性產物。進入體內後，大部分藥劑是用於化學反應之物質，其可改變其物理性質及生物效應。這些代謝轉化，其通常影響本發明化合物之極性，改變藥劑之分布及排泄方式。但是，在部份情形中，藥劑之代謝是醫療效應所必需。例如，抗代謝物種類之抗癌藥劑傳輸至癌細胞內後，必需轉化成其活性形式。
因為大部分藥劑進行某種形式之代謝轉化，參與藥劑代謝之生化反應可能很多且多樣，藥劑代謝之主要部位是肝臟，雖然其他組織也可參與。
許多這些轉化之特徵是代謝產物或「代謝物」是比母藥劑更極性，雖然極性藥劑有時後產生較低極性之產物。具有高脂肪/水分布係數之物質，其容易通過細胞膜，也容易從尿管經由腎管細胞擴散回到血漿。據此，此物質在體內傾向於具有低腎清除性及長持續性。如果藥劑是代謝成更極性的化合物，具有較低分布係數者，其管狀再吸收將大幅下降。而且，陰離子及陽離子在鄰近腎管及在薄壁組織肝細胞之特定分泌機制是在高極性物質下操作。
至於特定的實例，非那西汀(乙醯基非那西汀)及乙醯苯胺都是溫和的止痛劑及退熱劑，但是在體內轉化成更極性且更有效的代謝物之對羥基醯替苯胺(撲熱息痛)，其在目前廣泛地使用。當乙醯苯胺之劑量給予病人時，相繼的代謝物依序在 血漿內達到峰值並衰退。在第一個小時中，乙醯苯胺是主要的血漿成份，在第二個小時中，當乙醯苯胺值下降時，代謝物撲熱息痛濃度達到最高。最後，經數小時後，主要血漿成份是惰性的其他代謝物且可從體內排泄。據此，一或多種代謝物以及藥劑本身之血漿濃度，可以是有藥理重要性。
「藥學上可接受的鹽」係指保留特定化合物的自由態酸或鹼之生物有效性而無生物或其他不要的性質之鹽，本發明化合物可能含有足夠的酸性、足夠的鹼性或兩者之官能基，且據此與任何無機或有機鹼、及無機或有機酸反應而形成藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的鹽之實例包括本發明化合物與無機或有機酸或無機鹼反應製備的鹽類，例如硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、間磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、酞酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基醋酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、乙二醇鹽、酒石酸鹽、甲基磺酸鹽、丙基磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽及扁桃酸鹽。
如果本發明化合物是鹼，所要的藥學上可接受的鹽可經由此項技藝中任何合適的方法製備，例如將自由態鹼用無機 酸例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等或用有機酸例如醋酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、蘋果酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、吡喃甙酸例如葡萄醛酸或半乳糖醛酸、及α-羥基酸例如檸檬酸或酒石酸、氨基酸例如天冬胺酸或穀胺酸、芳族酸例如苯甲酸或肉桂酸、磺酸例如對甲苯磺酸或乙磺酸等處理。
如果本發明化合物是酸，所要的藥學上可接受的鹽可用任何合適的方法製備，例如將自由態酸用無機或有機鹼，例如胺(一級、二級或三級)、鹼金屬槍氧化物或鹼土金屬氫氧化物等處理。合適的鹽之說明實例包括衍生自胺基酸例如賴胺酸及精胺酸、氨、一級、二級及三級胺、及環狀胺例如六氫吡啶、嗎福啉及六氫吡之有機鹽類，及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰之無機鹽類。
在固體藥劑之情形下，從事此項技藝者了解本發明化合物及鹽類可存在為不同結晶及多晶型形式，全部這些都包括在本發明之範圍及特定的式內。
治療及預防C型肝炎感染之方法
本發明提供在對其有需要之病人中治療或預防C型肝炎感染之方法。
本發明還提供將醫療有效量的式I化合物或此化合物之組合引入病人血液以治療或預防C型肝炎病毒之方法。
本發明之式I化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物在急性或慢性治療或預防感染時，預防或醫療劑量的多少，將隨著感染之本質及嚴重性、活性成份之投藥途徑而 改變。劑量及在部份情形中的給藥頻率也將根據被治療的感染、個別病人之年齡、體重及反應而改變。從事此項技藝者考量這些因素後，可以很容易地決定合適的給藥攝生法。
本發明方法特別合適用於人類病患。具體地說，本發明之方法及劑量可以用於免疫損傷的病人，包括但不限於癌症病人、HIV感染的病人、及有免疫變性疾病的病人。而且，此方法可用於目前在減輕狀態的免疫損傷病人。本發明之方法及劑量也可以用於進行其他抗病毒治療的病人。本發明之方法特別可用於在病毒感染的風險之病人。這些病人包括但不限於健康看護病人，例如醫生、護士、收容看護提供者；軍方人員；教師；孩童看護工作者；病人旅行至或住在外國地區，特別是第三世界地區，包括社會幫助工作者、傳教士及外國使節。最後，方法及組成物包括治療頑固的病人或對治療有抵抗的病人，例如對逆轉錄酶、蛋白酶抑制劑等。
劑量
本發明化合物之毒性及功效可以根據在細胞培養液或實驗動物中的標準藥學方法測定，例如測定LD50(殺死50%數量的劑量)及ED50(在50%人口中的有效醫療量)。在毒性及醫療效應之間的劑量比例是醫療指數，且其可表示為LD50/ED50比例。
從細胞培養液測試法及動物研究得到的數據可以用於調製化合物用於人類之劑量，此化合物之劑量較宜包括具有很低或無毒性的ED50之循環共同濃度之範圍內。決定於使用的劑型及使用的投藥模式，此劑量可以在此範圍內變化。對於 在本發明方法中使用的任何化合物，有效醫療劑量可以從細胞培養測試法初步估計。可以調製在動物模式中的劑量，達到包含在細胞培養意中測定的IC50(也就是測試化合物達到症狀的一半最大抑制之濃度)之循環血漿濃度；或者是，可以調製在動物模式中的劑量，達到化合物之循環血漿濃度相當於達到固定大小的回應所需之濃度。此資訊可更精確地測定在人類中的有用劑量。血漿中的值可以例如經由高效能液相層析法測定。
本發明之實驗計畫及組成物用在人類前，較宜在試管內且隨後在活體內測試所要的醫療或預防活性。例如，可用於測定是否投藥所述的特定醫療草案之試管內測試法，包括試管內細胞培養液測試法其中回應式I化合物之細胞是暴露至配體且回應之大小是經由適當的技術測量。然後化合物之評估是評估關於式I化合物功效、及式I化合物前藥之轉化程度。在本發明方法中使用的化合物在人類測試前，可以在合適的動物模式中測試，包括但不限於大鼠、小鼠、雞、牛、猴子、兔子、倉鼠等。然後化合物可以在合適的臨床試驗中使用。
本發明的式化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物在急性或慢性治療或預防感染或情形時，預防或醫療劑量的多少，將隨著感染之本質及嚴重性、活性成份之投藥途徑而改變。劑量及可能的給藥頻率也將根據被治療的感染、個別病人之年齡、體重及回應而改變。從事此項技藝者考量這些因子後，可以很容易地決定合適的給藥攝生法。在一個具體實施例中，投藥的劑量決定於使用的特定化合物、及 病人之體重及情形。而且，本發明不同的特定式I化合物之劑量可以不同，合適的劑量可以根據上述試管內測量且根據動物研究預計，所以較小的劑量將合適於彼等式I化合物，當在本文說明或參考的系統中測量時，其相較於其他化合物可在更小的濃度顯示效應。通常，每天的劑量範圍是從約0.001至100毫克/公斤，較宜約1至25毫克/公斤，更宜約5至15毫克/公斤。用於治療感染C型肝炎病毒的人時，在每天約一至四次下投藥約0.1毫克至約15克，較宜每天100毫克至12克，更宜每天從100毫克至8000毫克。
此外，建議的每日劑量可以作為單一藥劑或結合其他醫療藥劑循環投藥。在一個具體實施例中，每日劑量是在單一劑量或在等分劑量下投藥。在一個相關的具體實施例中，建議的每日劑量可以每週一次、每週兩次、每週三次、每週四次或每週五次下投藥。
在一個具體實施例中，投藥本發明化合物使在病人提供化合物之全身分布。在一個相關的具體實施例中，投藥本發明化合物使在體內產生全身性效應。
在另一個具體實施例中，本發明化合物是經由口服、黏膜(包括舌下、頰內、直腸、鼻子或陰道)、不經腸道(包括皮下、肌肉內、大丸劑注射、動脈內或靜脈內)、經皮、或局部投藥。在一個特定的具體實施例中，本發明化合物是經由黏膜(包括舌下、頰內、直腸、鼻子或陰道)、不經腸道(包括皮下、肌肉內、大丸劑注射、動脈內或靜脈內)、經皮、或局部投藥。在另一個特定的具體實施例中，本發明化合物是經由 口服投藥。在另一個特定的具體實施例中，本發明化合物不是經由口服投藥。
不同的有效醫療量可以應用在不同的感染，且為一般從事此項技藝者很容易得知。同樣地，足以治療或預防此感染但是不足以造成或足以降低與傳統醫療相關的副作用的量也包括在上述給藥量及給藥頻率時刻表。
組合醫療
本發明之特定方法還包括投藥其他醫療藥劑(也就是異於本發明化合物之醫療藥劑)。在本發明之某些具體實施例中，本發明化合物可以結合至少一種其他醫療藥劑使用，醫療藥劑包括但不限於抗生素、抗嘔吐劑、抗憂鬱劑及殺真菌劑、抗發炎劑、抗病毒劑、抗癌劑、免疫調節劑、β-干擾素、烷基化劑、激素、細胞活素或及toll樣受體調節劑。在一個較佳的具體實施例中，本發明包括投藥HCV專一性或顯示抗-HCV活性的其他醫療劑。
式I化合物可以組合抗生素投藥或調製。例如，其可以結合大環內酯類(例如妥布黴素(Tobi@))、先鋒黴素類(例如先鋒黴素(Keflex®)、頭孢雷定(Velosef®)、頭孢呋新(Ceftin®)、西埔新(cefprozi升)(Cefzil®)、頭孢克羅(Ceclor®)、頭孢克肟(Suprax®)或頭孢羥氨苄(Duricef®))、開立洛黴素(clarithromycin)(例如開立洛黴素(Biaxin®))、紅黴素(例如紅黴素(EMycin®))、青黴素(例如青黴素V(V-Cillin K®或Pen Vee K®))或喹諾酮(例如歐羅新(ofloxacin)(Floxin®)、環丙沙新(Cipro®)或諾氟沙星(Noroxin®))、胺基甙抗生素(例如阿布 拉黴素、阿必可黴素(arbekacin)、巴伯黴素、丁胺菌素、地貝克素(dibekacin)、新絲菌素、十一烯酸鹽、乙基西梭黴素、巴龍黴素、瑞伯黴素(ribostamycin)、西梭黴素及大觀黴素)、amphenicol抗生素(例如阿瑞大芬(azidamfenico升)、氯黴素、福分克(florfenico升)及甲碸黴素)、安沙黴素(ansamycin)抗生素(例如利福醯胺及利福平)、卡貝芬類(carbacephems)(例如羅瑞卡(loracarbef))、卡貝配能類(carbapenems)(例如必配能(biapenem)及伊米配能)、頭孢菌素類(例如頭孢克羅、頭孢羥氨苄、頭孢孟多、頭孢曲嗪、頭孢吡酮、西福平(cefozopran)、西比士(cefpimizole)、西比醯胺(cefpir醯胺)及頭孢匹羅)、頭黴素類(例如頭孢布宗、頭孢宗(cefmetazole)及頭孢米諾)、monobactams(例如噻肟單醯胺菌素、卡莫南(carumonam)及地莫南(tigemonam))、oxacephems(例如福莫(flomoxef)及莫拉特(moxalactam))、青黴素(例如甲亞胺青黴素、甲亞胺青黴素pivoxil、羥氨苄青黴素、氨苄青黴素、苄基青黴素酸、苄基青黴素鈉、依匹西林、苯苄青黴素、氟氯青黴素、青黴素G雙酯、氫碘化青黴素G二乙胺基乙酯、鄰-苄胺青黴素、青黴素O、青黴素V、苄胺青黴素V、海巴胺青黴素V、盤尼滅必林(penimepicycline)及分西西林鉀(phencihicillin potassium))、lincos醯胺s(例如氯林黴素及林可黴素)、雙黴素、桿菌肽、捲曲黴素、黏菌素、英多西丁(enduracidin)、結核放線菌素N、四環素(例如羥哌二甲胺四環素、氯四環素、羥甲氯四環素及脫甲氯四環素)、2，4-二胺基嘧啶類(例如溴莫普林)、硝基呋喃類(例如呋喃它酮及呋噻咪唑氯)、喹諾酮類及其同系物( 例如西諾沙星、克林那沙星(clinafloxacin)、福滅快(flumequine)及格巴沙星(grepagloxacin))、磺醯胺類(例如乙醯基磺胺甲氧吡、苄基磺醯胺、諾比磺醯胺(noprylsulf醯胺)、酞磺醯胺、蘇費梭丁(sulfachrysoidine)及磺醯乙胞嘧啶)、碸類(例如二莫碸(diathymosulfone)、葡糖碸鈉(glucosulfone sodium)及苯丙碸)、環絲胺酸、木比洛新(mupirocin)及結核靈。
本發明式I化合物也可以組合抗嘔吐劑投藥或調製。合適的抗嘔吐劑包括但不限於滅吐靈、哌雙咪酮、甲哌氯丙、異丙、氯普(chlorpromazine)、三甲氧苯扎胺、翁丹賽龍(ondansetron)、格尼賽龍(granisetron)、他它樂、阿賽新(acethylleucine)、單乙醇胺、阿利賽(alizapride)、阿賽龍(azasetron)、苄昆醯胺(benzquin醯胺)、必坦丁(bietanautine)、普莫比(溴pride)、布利新(buclizine)、利波必(clebopride)、賽克利、暈海寧、地芬多(diphenido升)、多賽龍(dolasetron)、氯苯甲、滅賽拉(methallata升)、滅多必(metopimazine)、那必龍(nabilone)、氧派地(oxypernd基)、必巴(pipamazine)、絲克波胺(scopolamine)、蘇比瑞(sulpiride)、四氫卡那諾(tetrahydrocannabinols)、乙硫匹拉、胺碸拉、脫必賽龍(tropisetron)及其混合物。
本發明式化合物可以組合抗憂鬱劑投藥或調製。合適的抗憂鬱劑包括但不限於比尼達林(binedaline)、卡洛宗(caroxazone)、西它羅普(citalopram)、二滅沙(dimethazan)、芬胺(fencamine)、英達平(indalpine)、鹽酸英地羅 (indeloxazine hydrochloride)、鎮痛醚、諾米芬新(nomifensine)、歐特坦(oxitriptan)、氧必丁(oxypertine)、派洛丁(paroxetine)、賽特林(sertraline)、賽士新(thiazesim)、特洛冬(trazodone)、本莫新(benmoxine)、依普克(iproclozide)、異煙醯異丙肼、悶可樂、異胺甲苄肼、2-肼辛烷、苯乙肼、可滴靈(cotinine)、洛利西比(rolicyprine)、洛利普(rolipram)、馬普地林(maprotiline)、美特林多(metralindole)、米賽靈(mianserin)、米特平(mirtazepine)、阿地那藍(adinazolam)、阿米特林(amitriptyline)、阿米特林氧化物(amitriptylinoxide)、阿莫平(amoxapine)、布特林(butriptyline)、洛米胺(clomipramine)、地滅替林(demexiptiline)、去郁散、二苯氮、二滅特靈(dimetacrine)、多賽平(dothiepin)、多慮平(doxepin)、福西辛(fluacizine)、丙咪嗪、丙咪嗪N-氧化物、胺丙吲哚、洛費胺(lofepramine)、四甲蒽丙胺、滅它胺(metapramine)、去甲替林、肟替林、阿丙哌醇、比瑞替林(pizotyline)、普派平(propizepine)、普特替林(protriptyline)、快諾胺(quinupramine)、泰尼丁(tianeptine)、三甲丙咪嗪、阿德費尼(adrafini升)、胃復康、布普平(bupropion)、布大賽丁(butacetin)、地樂多(dioxadro升)、度樂丁(duloxetine)、依多派瑞冬(etoperidone)、費巴貝(febarbamate)、費莫丁(femoxetine)、費平二醇(fenpentadio升)、氟苯氧丙胺、氟瓦胺(fluvoxamine)、血紫質、金絲桃素、利佛費西多(levophacetoperane)、滅地佛胺(medifoxamine)、密那西平(milnacipran)、密那普(minaprine)、莫樂麥(moclobemide)、 涅發冬(nefazodone)、歐福藍(oxaflozane)、必貝拉林(piberaline)、普林丹(prolintane)、必瑞蘇諾(pyrisuccideano升)、瑞坦素(ritanserin)、落英多(roxindole)、氯化銣、舒寧、丹多必龍(tandospirone)、舒林諾(thozalinone)、多芬心(tofenacin)、多樂冬(toloxatone)、苯環丙胺、L-色胺酸、煩樂飛(venlafaxine)、為樂新(viloxazine)及樂吡烯胺。
本發明式I化合物可以組合抗真菌劑投藥或調製。合適的抗真菌劑包括但不限於兩性黴素B、依特康唑(itraconazole)、凱多康唑(ketoconazole)、福康唑(fluconazole)、英特克(intratheca升)、5-氟胞嘧啶、雙氯苯咪唑、布多康唑(butoconazole)、克霉唑、製霉菌素、特康唑(terconazole)、地康唑(tioconazole)、西樂必(ciclopirox)、依康唑(econazole)、碘炔三氯酚、那地芬(naftifine)、特必那芬(terbinafine)、十一烯酸酯及灰黃黴素。
本發明式I化合物可以組合抗發炎劑投藥或調製。合適的抗發炎劑包括但不限於非類固醇抗發炎劑例如水楊酸、乙醯基水楊酸、水楊酸甲酯、二福賽(diflunisa升)、賽沙樂(salsalate)、歐沙樂(olsalazine)、蘇費沙樂(sulfasalazine)、撲熱息痛、消炎痛、蘇林(sulindac)、依特多拉(etodolac)、滅芬那酸(mefenamic acid)、滅樂芬那酸鈉(meclofenamate sodium)、多滅丁(tolmetin)、凱多樂(ketorolac)、二氯芬(dichlofenac)、依布普芬(ibuprofen)、萘普生、萘普生鈉、苯氧基氫化阿托敏、酮苯丙酸、福賓普芬(flurbinprofen)、歐普新(oxaprozin)、必洛瞰(piroxicam)、滅洛瞰(meloxicam)、安 必洛瞰(ampiroxicam)、德士瞰(droxicam)、必瓦瞰(pivoxicam)、地諾瞰(tenoxicam)、那部滅(nabumetome)、苯基布達隆(phenylbutazone)、氧苯布達隆(oxyphenbutazone)、安替比林、胺基比林、阿巴隆(apazone)及尼滅蘇利(nimesulide)；白三烯素拮抗劑包括但不限於瑞流東(zileuton)、金硫葡萄糖、硫代硫酸金鈉及歐瑞諾芬(auranofin)；類固醇類包括但不限二丙酸阿樂滅松(alclometasone diproprionate)、阿西諾(amcinonide)、二丙酸貝洛滅松(beclomethasone dipropionate)、貝他米松、苯甲酸貝他米松、二丙酸貝他米松、磷酸貝他米松鈉、戊酸貝他米松、丙酸洛貝松(clobetasol propionate)、特戊酸洛克隆(clocortalone pivalate)、氫化可的松、氫化可的松衍生物、地梭尼(desonide)、地梭滅達松(desoximatasone)、氟美松、福尼梭利(flunisolide)、福克諾利(flucoxinolide)、福藍瑞諾利(flurandrenolide)、哈西諾(halcinocide)、美瑞松(medrysone)、甲潑尼松龍、醋酸甲普尼松龍(methprednisolone acetate)、琥珀酸甲普尼松龍鈉(methprednisolone sodium succinate)、莫滅松(mometasone furoate)、醋酸派拉美松、潑尼松龍、醋酸潑尼松龍、磷酸潑尼松龍鈉、特布酸潑尼松龍、潑尼松、去炎松、丙酮縮去炎舒松、二醋酸去炎舒松及六丙酮縮去炎舒松；及其他抗發炎劑包括但不限於胺甲喋呤、秋水仙鹼、別嘌呤醇、羥苯磺丙胺、磺吡唑酮及苯普馬龍(benzbromarzone)。
本發明式I化合物可以組合抗病毒劑投藥或調製。合適的抗病毒劑包括但不限於蛋白酶抑制劑、核甙逆轉錄酶抑制劑 、非核甙逆轉錄酶抑制劑及核甙同系物。抗病毒劑包括但不限於瑞多丁(zidovudine)、阿西洛(acyclovir)、甘西洛(gangcyclovir)、維大瑞冰(vidarabine)、依多瑞丁(idoxuridine)、三氟丁(trifluridine)、利佛靈(levovirin)、維瑞密丁(viramidine)及瑞必靈(ribavirin)，以及富卡涅(foscarnet)、阿馬大丁(amantadine)、瑞馬大丁(rimantadine)、沙快納瓦(saquinavir)、應地納瓦(indinavir)、安普納瓦(amprenavir)、羅必納瓦(lopinavir)、瑞多納瓦(ritonavir)、α-干擾素；β-干擾素；阿地佛瓦(adefovir)、克利瓦丁(clevadine)、應地卡瓦(entecavir)、普立克納(pleconaril)。
本發明式I化合物可以組合免疫調節劑投藥或調製。免疫調節劑包括但不限於胺甲喋呤、列福諾密(leflunomide)、磷醯胺、環孢多肽A、黴酚酸莫飛替(mycophenolate mofeti升)、納巴黴素(sirolimus)、密瑞冰(mizoribine)、去氧絲比林(deoxyspergualin)、貝快納(brequinar)、馬羅諾尼(malononitriloaminds)(例如列佛醯胺(leflun醯胺))、T細胞受體調節劑及細胞活素受體調節劑、肽模擬劑及抗生素(例如人、人化、嵌合體、單克隆、多克隆、Fvs、ScFvs、Fab或F(ab)2段片或依必多(epitope)結合段片)、核酸分子(例如抗感覺核酸分子及三螺旋體)、小分子、有機化合物及無機化合物。T細胞受體調節劑之實例包括但不限於抗T細胞受體抗生素(例如抗-CD4抗生素(例如cM-T412(Boeringer)、IDEC-CE9.1®(IDEC及SKB)、mAB 4162W94、Orthoclone及OKTcdr4a(Janssen-Cilag))、抗-CD3抗生素(例如Nuvion (Product Design Labs)、OKT3(Johnson & Johnson)或Rituxan(IDEC))、抗-CD5抗生素(例如抗-CD5蓖麻蛋白連接的免疫共軛體)、抗-CD7抗生素(例如CHH-380(Novartis))、抗-CD8抗生素、抗-CD40配體單克隆抗生素(例如IDEC-131(IDEC))、抗-CD52抗生素(例如CAMPATH 1H(Ilex))、抗-CD2抗生素、抗-CD11a抗生素(例如Xanelim(Genentech))及抗-B7抗生素(例如IDEC-114(IDEC))及CTLA4-免疫球蛋白)及toll樣受體調節劑。細胞活素受體調節劑之實例包括但不限於可溶性細胞活素受體(例如TNF-α受體之細胞外部份或其段片、IL-1β受體之細胞外部份或其段片、及IL-6受體之細胞外部份或其段片)、細胞活素或其段片(例如干擾素(I升)-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-15、TFN-α、干擾素(IFN)-α、IFN-β、IFN-γ及GM-CSF)、抗細胞活素受體抗生素(例如抗-IFN受體抗生素、抗-IL-2受體抗生素(例如Zenapax(Protein Design Labs))、抗-IL-4受體抗生素、抗-IL-6受體抗生素、抗-IL-10受體抗生素及抗-IL-12受體抗生素)、抗細胞活素抗生素(例如抗-IFN抗生素、抗-TFN-α抗生素、抗-IL-1β抗生素、抗IL-6抗生素、抗-IL-8抗生素(例如ABX-IL-8(Abgenix))及抗-IL-12抗生素)。
本發明式I化合物可以組合抑制病毒酶的藥劑投藥或調製，包括但不限於HCV蛋白酶之抑制劑，例如BILN 2061、SCH-503034、ITMN-191或VX-950；及NS5b聚合酶之抑制劑，例如NM107(及其前藥NM283)、R1626、R7078、BILN1941、GSK625433、GILD9128或HCV-796。
本發明式I化合物可以組合抑制HCV聚合酶的藥劑投藥或調製，例如彼等揭示在Wu,Curr Drug Targets Infect Disord.2003；3(3)：207-19或組合抑制病毒的螺旋酶功能的化合物例如彼等揭示在Bretner M,et al Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids.2003；22(5-8)：1531或與其他HCV特定標的之抑制劑例如彼等揭示在Zhang X.IDrugs.2002；5(2)：154-8。
本發明式I化合物可以組合抑制病毒複製的藥劑投藥或調製。
本發明式I化合物可以組合細胞活素投藥或調製。細胞活素之實例包括但不限於干擾素-2(IL-2)、干擾素-3(IL-3)、干擾素-4(IL-4)、干擾素-5(IL-5)、干擾素-6(IL-6)、干擾素-7(IL-7)、干擾素-9(IL-9)、干擾素-10(IL-10)、干擾素-12(IL-12)、干擾素-15(IL-15)、干擾素-18(IL-18)、血小板衍生的生長因子(PDGF)、紅細胞生成素(Epo)、表皮生長因子(EGF)、纖維織母細胞生長因子(FGF)、粒細胞巨唑細胞刺激因子(GM-CSF)、粒細胞集落生成刺激因子(G-CSF)、巨唑細胞集落生成刺激因子(M-CSF)、催乳激素及干擾素(IFN)(例如IFN-α及IFN-γ)。
本發明式I化合物可以組合激素投藥或調製。激素之實例包括但不限於黃體化激素釋放激素(LHRH)、生長激素(GH)、生長激素釋放激素、ACTH、生長激素(somatostatin)、生長激素(somatotropin)、梭馬多滅丁(somatomedin)、甲狀旁腺激素、下丘腦釋放因子、胰島素、高血糖素、腦啡肽、加壓素、 降鈣素、肝素、低分子量肝素、類肝素、合成及天然的類鴉片、胰島素甲狀腺刺激激素及內啡肽。
本發明式I化合物可以組合β-干擾素投藥或調製，其包括但不限於干擾素β-1a、干擾素β-1b。
本發明式I化合物可以組合α-干擾素投藥或調製，其包括但不限於干擾素α-1、干擾素α-2a(roferon)、干擾素α-2b、intron、Peg-Intron、Pegasys、一致干擾素(infergen)及歐布干擾素(albuferon)。
本發明式I化合物可以組合吸附促進劑投藥或調製，特別是針對淋巴系統者，其包括但不限於肝膽酸鈉、癸酸鈉、N-月桂基-y-D-莫托吡喃苷(maltopyranoside)、EDTA、混合的微膠粒、及彼等揭示在Muranishi Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.,7-1-33，其整份併於本文供參考。也可以使用其他已知的吸附促進劑。據此，本發明也包括含一或多種式I化合物及一或多種吸附促進劑之醫藥組成物。
本發明式I化合物可以組合細胞色素P450單氧酶抑制劑投藥或調製，例如但不限於瑞多納瓦或其藥學上可接受的鹽、酯及前藥，經由細胞色素P450單氧酶代謝以改進式I化合物之藥物動力學(例如增加半衰期、增加時間至最大血漿濃度、增加血液含量)。據此，本發明也包括含本發明式I化合物及一或多種細胞色素P450單氧酶抑制劑之醫藥組成物。
本發明式I化合物可以組合食物投藥以增加式I化合物在胃腸道的吸收及增加式I化合物之生物利用度。
本發明式I化合物可以組合烷基化劑投藥或調製。烷基化劑之實例包括但不限於含氮芥子、乙撐亞胺、甲基蜜胺、磺酸烷酯、亞硝基脲、氯安布(chlorambuci升)、六甲蜜(hexamethylmelaine)、硫巴(thiotepa)、布薩飛(busulfan)、卡目汀(carmustine)、絲特多星(streptozocin)、達卡巴新(dacarbazine)及地莫洛蜜(temozolomide)。
本發明式I化合物與其他醫療藥劑可以加成地作用，或更宜協同增效。在一個較佳的具體實施例中，含本發明化合物之組成物是與其他醫療藥劑同時投藥，其可以是相同組成物之一部份或是在含本發明化合物之外的不同組成物。在另一個具體實施例中，本發明化合物是在投藥其他醫療藥劑之前或之後投藥。在另一個具體實施例中，本發明化合物是投藥至先前沒有進行或目前沒有進行用其他醫療藥劑特別是抗病毒劑治療之病人。
在一個具體實施例中，本發明方法包括投藥一或多種式I化合物而沒有其他的醫療藥劑。
醫藥組成物及劑型
本發明也包括含式I化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物之醫藥組成物及單一單元劑型。本發明之個別劑型可以合適供口服、黏膜(包括舌下、頰內、直腸、鼻子或陰道)、不經腸道(包括皮下、肌肉內、大丸劑注射、動脈內、或靜脈內)、經皮、或局部投藥。本發明之醫藥組成物及劑型也含一或多種藥學上可接受的賦形劑，也包括無菌的劑型。
在一個替代的具體實施例中，此具體實施例包含的醫藥組成物包括式I化合物、或其藥學上可接受的鹽或水合物，及至少一種其他醫療藥劑。其他醫療藥劑之實例包括但是不限於上文列出者。
本發明組成物之形狀、及劑型之種類通常是根據其用途而改變。例如，在疾病或相關的疾病之急性治療中使用的劑型，可以含相較於相同疾病之慢性治療中使用的劑型更大量的一或多種活性成份。同樣地，不經腸道劑型可含相較於相同疾病或障礙使用之口服劑型更少量的一或多種活性成份。本發明包括的特定劑型之這些及其他方式，從事此藝者可以很容易地了解。見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th ed.,Mack Publishing,Easton,PA(1990)。劑型之實例包括但不限於：錠劑；囊片；膠囊劑，例如軟彈性明膠膠囊劑；扁囊劑；錠劑；糖錠；分散液；栓劑；軟膏；泥敷劑(糊劑)；糊狀劑；粉劑；敷料；乳膏；硬膏劑；溶液；貼劑；氣容膠(例如鼻噴劑或吸入劑)；膠；合適供口服或黏膜投藥至病人的液體劑型，包括懸浮液(例如水性或非水性液體懸浮液、油在水中的乳液或水在油中的液體乳液)、溶液及酏劑；合適供不經腸道投藥至病人的液體劑型；及無菌固體(例如結晶或無定形的固體)其可以再組成而提供液體劑型合適供不經腸道投藥至病人。
典型的醫藥組成物及劑型含一或多種載劑、賦形劑或稀釋劑。合適的賦形劑是從事藥學技藝者所熟知，且合適賦形劑之非限定實例是提供於本文。特定的賦形劑是否合適摻混 至醫藥組成物或劑型，是決定於從事此藝者熟知的多項因子，包括但不限於劑型投藥至病人之方法。例如，口服劑型例如錠劑可含不合適用在不經腸道劑型之賦形劑。特定賦形劑之合適性也決定於再劑型中的特定活性成份。
本發明還包括含活性成份之無水的醫藥組成物及劑型，因為水可促進部份化合物之降解。例如，水的添加(例如5%)在藥學技藝中廣泛地被接受，作為刺激長期儲存以便決定特徵例如上架壽命或調製物長期的安定性。見例如Jens T.Carstensen,Drug Stability：Principles & Practice,2nd.Ed.,Marcel Dekker,NY,NY,1995,pp.379-80。事實上，水及熱加速部份化合物之分解。據此，水在調製物之效應可以很重要，因為溼氣及/或溼度在調製物之製造、處理、包裝、儲存、運送及使用過程中普遍存在。
本發明之無水的醫藥組成物及劑型可以使用含無水或低水氣的成份及在低濕氣或低濕度情形下製造。
無水的醫藥組成物必須在保持其無水本質下製備及儲存，據此，無水組成物較宜使用已知可防止暴露至水的材料包裝，所以其可以包含在合適的配方包裝盒內。合適的包裝之實例包括但不限於密封的鋁箔、塑膠、單元劑量容器(例如瓿)、發疱藥包裝及長條物包裝。
本發明還包括含一或多種可降低活性成份分解速率的化合物之醫藥組成物及劑型，此種化合物，其在本文中稱為「安定劑」，包括但不限於抗氧化劑例如抗壞血酸、pH緩衝劑或鹽緩衝劑。
類似於賦形劑之量及種類，劑型中的活性成份之量及特定種類可根據例如但不限於投藥至病人的途徑之因子而改變。但是，通常含本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽或水合物之本發明劑型，每單元含0.1毫克至1500毫克，提供約0.01至200毫克/公斤每天之劑量。
口服劑型
合適口服投藥之本發明醫藥組成物可以存在為分離的劑型，例如但不限於錠劑(例如可咀嚼的錠劑)、囊片、膠囊劑及液體(例如調味的漿劑)。此劑型含預先決定量的活性成份，且可以經由從事此藝者熟知的製藥方法製備，見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th ed.,Mack Publishing,Easton,PA(1990)。
本發明之典型口服劑型是經由根據傳統藥學混合技術將活性成份與至少一種賦形劑密切混合而製備。決定於所要投藥的製劑之形式，賦形劑可有多種不同的形式。例如，合適在口服液體或氣溶膠形式使用的賦形劑包括但不限於水、二醇類、油類、醇類、調味劑、防腐劑及染劑。合適在固體口服製劑形式(例如粉劑、錠劑、膠囊劑及囊片)使用的賦形劑包括但不限於澱粉、糖、微膠狀纖維素、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、黏著劑及崩解劑。
因為其投藥之容易性，錠劑及膠囊劑代表最有利的口服給要單元形式，在此情形是使用固體賦形劑。如果需要時，可以經由標準的水性或非水性技術將錠劑包衣。此劑型可以經由任何製藥方法製備。通常，製備醫藥組成物及劑型是經 由一致且密切地混合活性成份與液體載劑、微細分粒的固體載劑、或兩者且隨後視需要將產物成形至所要的形式。
例如，錠劑可以經由擠壓及模塑製備。製備擠壓的錠劑可以經由在合適的機器中擠壓自由流動形式的活性成份例如粉末或顆粒，視需要與賦形劑混合。製備模塑的錠劑可以經由在合適的機器中模塑用惰性液體稀釋劑溼潤的粉狀化合物之混合物。
可以在本發明口服劑型中使用的賦形劑之實例包括但不限於黏著劑、填充劑、崩解劑、及潤滑劑。合適在醫藥組成物及劑型中使用的黏著劑包括但不限於玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、或其他澱粉、明膠、天然及合成的膠體例如阿拉伯膠、海草酸鈉、海草酸、其他海草酸鹽、粉狀西黃蓍膠、瓊脂膠、纖維素及其衍生物(例如乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯基吡咯酮、甲基纖維素、預明膠化的澱粉、羥丙基甲基纖維素(例如編號2208、2906、2910)、微晶狀纖維素及其混合物。
合適在本文揭示的醫藥組成物及劑型中使用的填充劑包括但不限於滑石、碳酸鈣(例如顆粒或粉末)、微晶狀纖維素、粉狀纖維素、葡萄糖結合劑、高嶺土、蒙脫土、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預明膠化的澱粉及其混合物。在本發明醫藥組成物中的黏著劑或填充劑通常存在從約50至約99重量%之醫藥組成物或劑型。
微晶狀纖維素之合適形式包括但不限於以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105 (FMC Corporation,American Viscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,PA供應)販賣之物質及其混合物。特定的黏著劑是以AVICEL RC-581販賣之微晶狀纖維素與羧甲基纖維素鈉之混合物，合適的無水或低溼度賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103TM及Starch 1500 LM。
崩解劑在本發明組成物中使用時是提供錠劑當暴露至水性環境時使其分解。含太多崩解劑的的錠劑在儲存時可能會分解，而含太少者無法在所要的速率或所要的環境分解。據此，必須使用不會太多或太少而破壞性改變活性成份的釋放之足量崩解劑形成本發明之固體口服劑型，崩解劑之使用量是根據調製物之種類而不同，一般從事此藝者可以輕易地決定。典型的醫藥組成物含從約0.5至約15重量%之崩解劑，尤其是從約1至約5重量%之崩解劑。
可以在本發明醫藥組成物及劑型中使用的崩解劑包括但不限於瓊脂、海草酸、碳酸鈣、微晶狀纖維素、croscarmellose鈉、crospovidone、polacrilin鉀、澱粉羥基醋酸鈉、馬鈴薯或木薯澱粉、預明膠化的澱粉、其他澱粉、黏土、其他海草酸鹽、其他纖維素、膠體及其混合物。
可以在本發明醫藥組成物及劑型中使用的潤滑劑包括但不限於硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇類、硬脂酸、硫酸月桂酯鈉、滑石、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油、及大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂及其混合物。其他潤滑劑包括例如syloid 矽膠(AEROSIL 200,W.R.Grace Co.of Baltimore,MD製造)、合成矽膠之聚集的氣容膠(Degussa Co.of Plano,TX上市)、CAB-O-SIL(Cabot Co.of Boston,MA販賣之發熱二氧化矽產物)及其混合物。如果使用時，典型的用量是低於約1重量%摻混其之醫藥組成物或劑型。
延遲釋放的劑型
本發明之活性成份可以根據一般從事此藝者熟知的經由控制性釋放方式或經由輸送裝置投藥，實例包括但不限於彼等揭示在美國專利編號3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123及4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556及5,733,566，其各併於本文供參考。此種劑型可以用於提供緩慢或控制性釋放一或多種活性成份，使用例如羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、膠、可透性膜、等滲性系統、多層塗覆、微粒子、脂質體、微球或其組合，在不同的比例下提供所要的釋放情形。一般從事此藝者已知的合適控制性釋放調製物，包括本文揭示者，可以容易地選擇供本發明活性成份使用。本發明據此包括調適供控制性釋放的合適供口服投藥的單一單元劑型，包括但不限於錠劑、膠囊劑、膠囊錠及藥錠。
全部控制性釋放的醫藥產品之共同目標是改進超越其非控制性釋放相對物達到之藥劑醫療，理想上，最適化設計的控制性釋放製劑在醫學治療中的用途，其特徵是使用最少量的藥劑物質在最短的時間內治癒或控制病情。控制性釋放的調製物之優點是包括延長藥劑之活性、減少投藥頻率、並增 加病人順應性。此外，控制性釋放的調製物可以用於影響作用開始的時間或其他特徵，例如藥劑之血液濃度、且可因此影響副作用之發生。
大部分控制性釋放的調製物之設計是最初釋放藥劑(活性成份)的量使得迅速產生所要的醫療效應，並逐漸且連續釋放其他量的藥劑使在長時間維持此治療或預防效應的濃度。為了在體內維持藥劑之此固定濃度，必須是從劑型釋出之速率取代被代謝或從身體排泄的量，活性成份之控制性釋放可以經由不同的情形刺激，包括但不限於pH、溫度、酶、水、或其他生理情形或化合物。
不經腸道劑型
不經腸道劑型可以經由不同的途徑投藥至病人，包括但不限於皮下、靜脈內(包括大丸劑注射)、肌肉內及動脈內。因為其投藥通常越過病人抵抗污染物的天然防禦，不經腸道劑型較宜是無菌或投藥至病人前可以殺菌。不經腸道劑型之實例包括但不限於即可注射之溶液、即可溶解或懸浮在藥學上可接受的媒劑供注射之乾燥及/或冷凍乾燥之產品(可再重組的粉末)、即可用於注射之懸浮液及乳化液。
可用於提供本發明不經腸道劑型之合適媒劑是從事此藝者所熟知，實例包括但不限於：水for Injection USP；水性媒劑例如但不限於Sodium Chloride Injection、Ringer’s Injection、Dextrose Injection、Dextrose and Sodium Chloride Injection及Lactated Ringer’s Injection；水溶性媒劑例如但不限於乙醇、聚乙二醇、及聚丙二醇；及非水性媒劑例如但不 限於玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆寇酸異丙酯、及苯甲酸苄酯。增加本文揭示的一或多種活性成份的溶解度之化合物也可以摻混至本發明不經腸道劑型中。
經皮劑型
經皮劑型包括“儲器型”或“基質型”貼布，其可以應用至皮膚並戴上一定的時間使穿透所要的量之活性成份。
包含在本發明的可以用於提供經皮及局部劑型之合適賦形劑(例如載劑及稀釋劑)及其他物質為從事藥劑技藝者所熟知，且決定於給定的醫藥組成物或劑型將要施加的特定組織。事實上，典型的賦形劑包括但不限於水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1,3-二醇、肉豆寇酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油及其混合物。決定於處理的特定組織，用本發明之活性成份治療之前、治療期間、或治療之後，可以使用其他成份。例如，可以使用穿透促進劑幫助輸送活性成份至組織。合適的穿透促進劑包括但不限於：丙酮；不同的醇類例如乙醇、油醇及四氫呋喃；烷基亞碸類例如二甲亞碸；二甲基乙醯胺；二甲基甲醯胺；聚乙二醇；吡咯酮類例如聚乙烯基吡咯酮；Kollidon grades(Povidone、Polyvidone)；脲；及不同的水溶性或不溶性糖酯類例如Tween 80(縮聚山梨醇油酸酯八十)及Span 60(脫水山梨醇單硬脂酸酯)。
也可以調整醫藥組成物或劑型之pH、或應用醫藥組成物或劑型的組織之pH，以改進一或多種活性成份之輸送。同樣地，可以調整溶劑載劑之極性、其離子強度或緊張性以改進輸送。醫藥組成物或劑型中也可加入化合物例如硬脂酸酯， 以有利地改變一或多種活性成份之親水性或親脂性以便改進輸送。關於此點，硬脂酸酯可作為調製物之脂質媒劑、作為乳化劑或表面活性劑、及作為強化輸送或強化穿透劑。可以使用活性成份之不同鹽類、水合物或溶劑化物以進一步調整所得組成物之性質。
局部劑型
本發明之局部劑型包括但不限於乳膏、洗劑、軟膏、膠、溶液、乳液、懸浮液、或從事此藝者已知的其他形式，見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th ed.,Mack Publishing,Easton,PA(1990)及Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,4th ed.,Lea & Febiger,Philadelphia(1985)。
包含在本發明的可以用於提供經皮及局部劑型之合適賦形劑(例如載劑及稀釋劑)及其他物質為從事藥劑技藝者所熟知，且決定於給定的醫藥組成物或劑型將要施加的特定組織。事實上，典型的賦形劑包括但不限於水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1,3-二醇、肉豆寇酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油及其混合物。決定於處理的特定組織，用本發明之活性成份治療之前、治療期間、或治療之後，可以使用其他成份。例如，可以使用穿透促進劑幫助輸送活性成份至組織。合適的穿透促進劑包括但不限於：丙酮；不同的醇類例如乙醇、油醇及四氫呋喃；烷基亞碸類例如二甲亞碸；二甲基乙醯胺；二甲基甲醯胺；聚乙二醇；吡咯酮類例如聚乙烯基吡咯酮；Kollidon grades(Povidone、Polyvidone)；脲；及不 同的水溶性或不溶性糖酯類例如Tween 80(縮聚山梨醇油酸酯八十)及Span 60(脫水山梨醇單硬脂酸酯)。
黏膜劑型
本發明之黏膜劑型包括但不限於眼用溶液、噴劑及氣溶膠、或從事此藝者已知的其他形式，見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th ed.,Mack Publishing,Easton,PA(1990)及Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,4th ed.,Lea & Febiger,Philadelphia(1985)。合適用於處理口胺內黏膜組織的劑型可以調製成漱口劑或口凝膠。在一個具體實施例中，氣溶膠包含載劑。在另一個具體實施例中，氣溶膠不含載劑。
本發明化合物I也可經由吸入直接投藥至肺，經由吸入投藥時，經由多種裝置可方便地將本發明化合物輸送至肺。例如計量給藥吸入器(“MDI”)，其係使用含合適的低沸點拋射劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或可以用於將化合物直接輸送至肺的其他合適氣體之罐筒。MDI裝置可得自多個供應商，例如3M Corporation、Aventis、Boehringer Ingleheim、Forest Laboratories、Glaxo-Wellcome、Schering Plough及Vectura。
或者是，可以使用乾式粉末吸入器(DPI)裝置將本發明化合物投藥至肺(見例如Raleigh et al.,Proc.Amer.Assoc.Cancer Research Annual Meeting,1999,40,397，其併於本文供參考)。DPI裝置通常使用例如爆發氣體使在容器內部產生乾燥粉末雲之機制，其隨後可被病人吸入。DPI裝置也是熟知 於此項技藝且可購自多個供應商，其包括例如Fisons、Glaxo-Wellcome、Inhale Therapeutic Systems、毫升Laboratories、Qdose and Vectura。一種受歡迎的變化是多重劑量DPI(“MDDPI”)系統，其可以輸送一個以上的醫療劑量。MDDPI裝置可得自的公司是例如AstraZeneca、Glaxo Wellcome、IVAX、Schering Plough、SkyePharma及Vectura。例如，用在吸入劑或吹入劑的明膠之膠囊或筒可以調製成含化合物及用於這些系統的合適粉基質例如乳糖或澱粉之粉末混合物。
另一種可以用於將本發明化合物輸送至肺的裝置是例如由Aradigm Corporation供應之液體噴霧裝置，液體噴霧裝置使用極小的噴嘴孔將液體藥劑調製物氣溶膠化，隨後直接吸入肺。
在一個較佳的具體實施例中，使用霧化器裝置將本發明化合物輸送至肺，霧化器經由使用例如形成微細粒子之超音波能量從液體藥劑調製霧產生氣溶膠，其可輕易地被吸入(見例如Verschoyle et al.,British J.Cancer,1999,80,Suppl 2,96，其併於本文供參考)。霧化器之實例包括Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd.(見例如Armer et al.，美國專利5,954,047號；van der Linden et al.，美國專利5,950,619號；van der Linden et al.，美國專利5,970,974號，其併於本文供參考)、Aventis及Batelle Pulmonary Therapeutics供應之裝置。
在一個特別較佳的具體實施例中，使用電子氫化動態(“EHD”)氣溶膠裝置將本發明化合物輸送至肺，EHD氣溶膠裝 置使用電能氣溶膠化液體藥劑溶液或懸浮液(見例如Noakes et al.，美國專利4,765,539號、Coffee美國專利4,962,885號、Coffee,PCT Application,WO 94/12285、plication,WO 94/14543、plication,WO 95/26234、plication,WO 94/5/26235、plication,WO 95/32807，其併於本文供參考)。當使用EHD氣溶膠裝置輸送此藥劑至肺時，調製物之電化學性質是最適化之重要參數，且此最適化可經由從事此藝者例行地進行。EHD氣溶膠裝置相較於現有的肺輸送技術，可以更有效地將藥劑輸送至肺。本發明化合物的肺內輸送之其他方法為從事此藝者已知且是在本發明之範圍內。
合適使用霧化器及液體噴霧裝置及EHD氣溶膠裝置的液體藥劑調製物通常含本發明化合物及藥學上可接受的載劑。藥學上可接受的載劑較宜是液體例如醇、水、聚乙二醇或全氟化碳。視需要，可以添加其他物質以改變化合物的溶液或懸浮液之氣溶膠性質。此物質較宜是液體例如醇、二醇、聚甘醇或脂肪酸。調製合適用在氣溶膠裝置的液體藥劑溶液或懸浮液之其他方法已知於從事此藝者(見例如Biesalski美國專利5,112,598號、Biesalski 5,556,611號，其併於本文供參考)。此化合物也可以調製成直腸或陰道組成物例如栓劑或保留灌腸，例如含傳統的栓劑基質例如可可奶油或其他甘油類。
除了先前揭示的調製物以外，化合物I也可以調製成儲存製劑，此長作用性調製物可以經由植入(例如皮下或肌肉內)或經由肌肉內注射投藥。據此，例如化合物可以與合適的聚合 性或疏水性物質(例如在可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂調製，或作為有限溶解的衍生物，例如作為有限溶解的鹽。
或者是，可以使用其他藥劑輸送系統。脂質體及乳液是可以用於輸送本發明化合物的輸送媒劑之熟知實例。雖然通常在較大毒性之成本，也可以使用部份有機溶劑例如二甲亞碸。本發明化合物也可以在控制性釋放的系統中輸送，在一個具體實施例中，可以使用泵(Sefton,CRC Crit.Ref Biomed Eng.,1987,14,201；Bucheald et al.,Surgery,1980,88,507；Saudek et al.,N.Engl.J.Med.,1989,321,574)。在另一個具體實施例中，可以使用聚合性物質(見Medical Applications of Controlled Release,Langer and Wise(eds.),CRC Pres.,Boca Raton,Fla.(1974)；Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design and Performance,S莫耳en and Ball(eds.),Wiley,New York(1984)；Ranger and Peppas,J.Macro莫耳.Sci.Rev.Macro莫耳.Chem.,1983,23,61；也參見Levy et al.,Science,1985,228,190；During et al.,Ann.Neurol.,1989,25,351；Howard et al.,1989,J.Neurosurg.71,105)。在另一個具體實施例中，可以將控制性釋放的系統放在接近本發明化合物之標的，例如肺，據此只需要一部份之全身性劑量(見例如Goodson於Medical Applications of Controlled Release,supra,vol.2,pp.115(1984))。可以使用其他控制性釋放的系統(見例如Langer,Science,1990,249,1527)。
包含在本發明的可以用於提供黏膜劑型之合適賦形劑(例如載劑及稀釋劑)及其他物質為從事藥劑技藝者所熟知，且決 定於給定的醫藥組成物或劑型將要施加的特定位置或方法。事實上，典型的賦形劑包括但不限於水、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1,3-二醇、肉豆寇酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油及其混合物，其為無毒且藥學上可接受。此額外成份之實例是熟知於此項技藝，見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th ed.,Mack Publishing,Easton,PA(1990)。
也可以調整醫藥組成物或劑型、或應用醫藥組成物或劑型的組織之pH，以改進一或多種活性成份之輸送。同樣地，可以調整溶劑載劑之極性、其離子強度或緊張性以改進輸送。醫藥組成物或劑型中也可加入化合物例如硬脂酸酯，以有利地改變一或多種活性成份之親水性或親脂性以便改進輸送。關於此點，硬脂酸酯可作為調製物之脂質媒劑、作為乳化劑或表面活性劑、及作為強化輸送或強化穿透劑。可以使用活性成份之不同鹽類、水合物或溶劑化物以進一步調整所得組成物之性質。
套組
本發明提供包括一或多個含可用於治療或預防C型肝炎的式I化合物的容器之醫藥包裝或套組。在其他具體實施例中，本發明提供包括一或多個含可用於治療或預防C型肝炎的式I化合物的容器及一或多個含額外醫療藥劑包括但不限於上述所列，特別是抗病毒劑、干擾素、抑制病毒酶之藥劑、抑制病毒複製之藥劑的容器之醫藥包裝或套組，較佳的額外醫療藥劑是HCV專一性或證明抗HCV活性。
本發明也提供包括一或多個含本發明醫藥組成物的一或多種成份的容器之醫藥包裝或套組。視需要相關於此容器的是經由管理製造商、藥劑或生物產品的用途或販賣的政府單位開立之公告，該公告反應經由政府機構核准之製造商、人類投藥之用途及販賣。
本發明藥劑可以使用下述的反應途徑及合成圖式，利用此項技藝中已知的一般技術，使用可輕易獲得的起始物質製備。根據本發明沒有舉例的化合物之合成，可以經由從事此藝者了解的修改而成功地進行，例如經由適當保護干擾基、經由改變成此項技藝中已知的其他合適試劑、或經由進行反應情形之例行修改。或者是，本文揭示或此項技藝中一般已知的其他反應將視為具有可行性供製備本發明之其他化合物。
化合物之製備
在下述的合成圖式中，除非另外說明，全部的溫度是以攝氏溫度表示且全部組份及百分比是指重量。
試劑是購自商業化供應商例如Aldrich Chemical Company或Lancaster Synthesis Ltd.且使用時不再純化，除非另外說明。全部溶劑是購自商業化供應商例如Aldrich、EMD Chemicals或Fisher且使用時不再純化。
下列陳述的反應通常是在正壓之氬氣或氮氣下，在環境溫度(除非另外說明)及在無水溶劑中進行，且反應燒瓶是配備橡膠隔膜用於經由注射針加入物質及試劑。玻璃器皿是烤爐乾燥及/或熱乾燥。
反應是經由TLC測試及/或經由LC-MS或HPLC分析並在判斷起始物質消耗後停止。在預先塗敷矽膠60 F254 0.2毫米平板(EMD Chemicals)之玻璃平板上進行分析級薄層層析法(TLC)，並用UV光(254毫微米)及/或碘在矽膠上目視及/或與TLC染劑例如乙醇系磷鉬酸、寧希德林溶液、過錳酸鉀溶液或硫酸高鈰溶液加熱。在預先塗敷矽膠60 F254 0.5毫米平板(20x20公分，從Thomson Instrument Company)之玻璃平板上進行製備級薄層層析法(TLC)並用UV光(254毫微米)目視。
處理通常是用反應溶劑或萃取溶劑將反應體積加倍且隨後用指示的水溶液清洗，使用25體積%之萃取體積，除非另外說明。產物溶液是經由無水Na2SO4及/或MgSO4乾燥，然後過濾並在旋轉蒸發器之減壓下將溶劑蒸發並註明在真空下去除溶劑。管柱層析法是使用Merck矽膠60,230-400篩目或50-200篩目天然氧化鋁在正壓下完成。ISCO快速層析法使用預先填充的RediSep矽膠管柱，或Analogix快速管柱層析法使用預先填充的SuperFlash矽膠管柱。氫化是在實例中指明的壓力或在環境壓力下完成。
1H-NMR光譜及13C-NMR光譜是在400MHz操作下的Varian Mercury-VX400儀器上記錄。NMR光譜是得自CDCl3溶液(以ppm報導)，使用氯仿作為參考標準(7.27ppm用於質子及77.00ppm用於碳)、CD3OD(3.4及4.8ppm用於質子及49.3ppm用於碳)、DMSO-d6(2.49ppm用於質子)，或當適當時使用內部四甲基矽烷(0.00ppm)。需要時可以使用其他NMR溶劑。當報導波峰分裂性時，使用下列縮寫：s(單峰)， d(雙裂峰)，t(三裂峰)，q(五裂峰)，m(多裂峰)，br(寬峰)，dd(雙裂峰之雙裂峰)，dt(三裂峰之雙裂峰)。當提供偶合常數時，是以Hertz(Hz)表示。
紅外光譜(IR)是在ATR FT-IR光譜儀上以純質的油或固體記錄，且當提供時，是以波數(公分-1)表示。報導的質譜是經由Analytical Chemistry Department of Anadys Pharmaceuticals,Inc.進行，以(+)-ES或APCI(+)LC/MS報導。元素分析是經由在Norcross,GA之Atlantic Microlab,Inc進行。熔點(mp)是在開口毛細管裝置上測定且未經校正。
對掌異構性過量(ee)值是經由HPLC-分析使用Chiralpak(Chiral Technologies Inc.)管柱AS-RH,2.1×150毫米，5微米，λ=312毫微米或AS-RH,4.6×250毫米，5微米，λ=310毫微米測定。
AS-RH,2.1×150，毫米，5微米：Binary梯度HPLC分離。溶劑A：0.1%甲酸在水中，溶劑B：0.1%甲酸在乙腈中。注射10微升溶解在50%甲醇-50%水中的樣本[0.1毫克/毫升]。
AS-RH，4.6×250毫米，5微米：Binary梯度HPLC分離。溶劑A：0.05% TFA在水中，溶劑B：0.05% TFA在乙腈中。注射3-5微升溶解在乙腈中的樣本[1毫克/毫升]。
所述的合成路徑及實驗步驟使用許多常用的化學縮寫，2,2-DMP(2,2-二甲氧基丙烷)、Ac(乙醯基)、ACN(乙腈)、Bn(苄基)、BnOH(苄醇)、Boc(第三丁氧羰基)、Boc2O(二碳酸二第三丁酯)、Bz(苯甲醯基)、CSI(異氰酸氯磺醯酯)、DBU(1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯)、DCC(N,N’-二環己基碳化二亞胺)、DCE(1,2-二氯乙烷)、DCM(二氯甲烷)、DEAD(偶氮二羧酸二乙酯)、DIEA(二異丙基乙基胺)、DMA(N,N-二甲基乙醯胺)、DMAP(4-(N,N-二甲胺基)吡啶)、DMF(N,N-二甲基甲醯胺)、DMSO(二甲亞碸)、EDC(1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽)、Et(乙基)、EtOAc(醋酸乙酯)、EtOH(乙醇)、HATU(O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸鹽)、HBTU(O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基六氟磷酸鹽)、HF(氟化氫)、HOAc(醋酸)、HOBT(1-羥基苯并三唑水合物)、HPLC(高壓液相層析 法)、IPA(異丙醇)、KHMDS(雙(三甲矽烷基)氨化鉀)、KN(TMS)2(雙(三甲矽烷基)氨化鉀)、KOtBu(第三丁醇鉀)、LDA(二異丙基氨化鋰)、MCPBA(3-氯過氧苯甲酸)、Me(甲基)、MeCN(乙腈)、MeOH(甲醇)、NaBH(OAc)3(三乙醯氧基硼氫化鈉)、NaCNBH3(氰基硼氫化鈉)、NaH(氫化鈉)、NaN(TMS)2(雙(三甲矽烷基)氨化鈉)、NaOAc(醋酸鈉)、NaOEt(乙醇鈉)、Phe(苯基丙胺酸)、PPTS(吡啶鎓對甲苯磺酸酯)、PS(聚合物支撐)、Py(吡啶)、pyBOP(苯并三唑-1-氧基)三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽、TEA(三乙胺)、TFA(三氟醋酸)、TFAA(三氟醋酸酐)、THF(四氫呋喃)、TLC(薄層層析法)、Tol(甲苯醯基)、Val(纈胺酸)等。
圖式1提供一個概述方法其可以用於製備式I之飽和的5,6-二氫-1H-吡啶-2-酮化合物。
圖式1
飽和的環狀N-經取代-β-胺基酸酯中間物，其可得自圖式3、4、6、7或8的其中一個方法，可以使用形成醯胺鍵的標準肽偶合條件，例如DCC，與羧酸中間物(或其鹽，例如鈉鹽)縮合，得到所示的醯胺。此中間物可以在有或無分離下，在鹼(例如三乙胺)存在下環化而得到所要飽和的5,6-二氫-1H-吡啶-2-酮化合物。
圖式2提供一個概述方法其可以用於製備式I之不飽和的5,6-二氫-1H-吡啶-2-酮化合物。
圖式2
不飽和的環狀N-經取代-β-胺基酸酯中間物(R根據在圖式1中的定義)，其可得自圖式5或9的其中一個方法，可以使用形成醯胺鍵的標準肽偶合條件，例如DCC，與羧酸中間物(或其鹽，例如鈉鹽)縮合，得到所示的醯胺。此中間物可以在有或無分離下，在鹼(例如三乙胺)存在下環化而得到所要不飽和的5,6-二氫-1H-吡啶-2-酮化合物。
圖式3提供一個概述方法其可以用於從飽和的酐製備飽和的環狀N-經取代-β-胺基酸酯中間物。
圖式3
可得自商業化供應的飽和環狀內消旋-酐可以根據文獻中的敘述藉由酶或對掌性試劑例如金雞鈉生物鹼類(例如奎寧或奎尼定)去對稱化而提供光學活性飽和環狀二羧酸單酯類(R是根據圖式1中的定義)。見J.Org.Chem.,65,6984-6991(2000)；Synthesis,11,1719-1730(2001)，及其中提到的參考文獻。
這些中間物可以經由重組反應，例如Curtius重組(圖式)或Hofmann降解，再轉化成受保護的光學活性飽和環狀β-胺基酸酯類(例如Cbz-保護)。受保護的光學活性飽和環狀β-胺基酸酯類在標準條件下的氫化作用可以用於移除保護基並完成光學活性飽和環狀β-胺基酸酯類，其可以在自由態鹼或其對應的鹽類下分離(及使用)。光學活性飽和環狀β-胺基酸酯類(或其鹽類)可以隨後在還原劑(例如氰基硼氫化鈉)存在下，用醛類或酮類處理，其中Rx及Rw獨立地是C1-C5烷基、C3-C8環烷基、-C1-C5伸烷基(C3-C8環烷基)、-C1-C5伸烷基(芳基)、-C1-C5伸烷基(雜環基)、芳基或雜環基，或Rw可以與Rx結合而形成3-至8-員環，得到所要的光學活性飽和環狀N-經取代-β-胺基酸酯中間物。或者是，上述反應順序可以在沒 有酶或對掌性試劑下進行，得到對應的非對掌性中間物及產物。
圖式4提供一個概述方法其可以用於從不飽和的酐製備飽和的環狀N-經取代-β-胺基酸酯中間物。
可得自商業化供應的不飽和環狀內消旋-酐可以根據上述(圖式3)去對稱化而得到光學活性不飽和環狀二羧酸單酯類(R是根據圖式1中的定義)。這些中間物可以經由重組反應，例如Curtius重組(圖式)或Hofmann降解，再轉化成受保護的光學活性不飽和環狀β-胺基酸酯類(例如Cbz-保護)。受保護的光學活性不飽和環狀β-胺基酸酯類在標準條件下的氫化作用可以用於移除保護基並還原烯烴而完成光學活性飽和環狀β-胺基酸酯類，其可以在自由態鹼或其對應的鹽類下分離(及使用)。
光學活性飽和環狀β-胺基酸酯類(或其鹽類)可以隨後在還原劑(例如氰基硼氫化鈉)存在下，用醛類或酮類處理(Rx及Rw是根據圖式3中的定義)，得到所要的光學活性飽和環狀N-經取代-β-胺基酸酯中間物。或者是，上述反應順序可以在沒有 酶或對掌性試劑下進行，得到對應的非對掌性中間物及產物。
圖式5提供一個概述方法其可以用於從不飽和的酐製備不飽和的環狀N-經取代-β-胺基酸酯中間物。
可得自商業化供應的不飽和環狀內消旋-酐可以根據上述(圖式4)去對稱化而得到光學活性不飽和環狀二羧酸單酯類(R是根據圖式1中的定義)。這些中間物可以經由重組反應，例如Curtius重組(圖式)或Hofmann降解，再轉化成受保護的光學活性不飽和環狀β-胺基酸酯類(例如Cbz-保護)。Boc保護基可以隨後在烯烴存在下選擇性移除，據此得到光學活性不飽和環狀β-胺基酸酯中間物，其可以在鹽或其對應的自由態鹼下分離(及使用)。
光學活性不飽和環狀β-胺基酸酯類(或其鹽類)可以隨後在還原劑(例如氰基硼氫化鈉)存在下，用醛類或酮類處理(Rx及Rw是根據圖式3中的定義)，得到所要的光學活性不飽和環狀N-經取代-β-胺基酸酯中間物。或者是，上述反應順序可以在 沒有酶或對掌性試劑下進行，得到對應的非對掌性中間物及產物。
圖式6提供一個替代的概述方法其可以用於製備飽和的環狀N-經取代-β-胺基酸酯中間物。
雙環烯烴類例如原冰片烯，可以用異氰酸氯磺醯酯處理而得到所示的β-內醯胺類。這些中間物可以在強酸(例如氫氯酸)存在下水解而得到飽和的環狀β-胺基酸(或其鹽類)，其可以隨後使用標準條件再轉化成對應的酯類(R是根據圖式1中的定義)。飽和的環狀β-胺基酸酯類可以隨後在還原劑例如氰基硼氫化鈉存在下，用醛類或酮類處理(Rx及Rw是根據圖式3中的定義)，得到所要的飽和環狀N-經取代-β-胺基酸酯中間物。
圖式7提供一個概述方法其可以經由非對掌異構性結晶作用而解離二-外對掌異構物。
圖式7
根據上述從原冰片烯所得的外消旋性二-外-β-胺基酸酯衍生物，可以經由與光學活性酸例如(1S)-(+)-10-樟腦磺酸形成非對掌異構性鹽類而解離。(1R,2R,3S,4S)-β-胺基酸酯衍生物與(1S)-(+)-10-樟腦磺酸形成結晶鹽，其可以從適當的溶劑(例如醋酸乙酯)經由過濾而選擇性地分離並用鹼例如碳酸鈉處理，得到自由態對掌異構性純的環狀(1R,2R,3S,4S)-β-胺基酸酯類。光學性純的環狀(1R,2R,3S,4S)-β-胺基酸酯類(或其鹽類)可以隨後在還原劑例如氰基硼氫化鈉存在下，用醛類或酮類處理(Rx及Rw是根據圖式3中的定義)，得到所要的光學性純的飽和環狀N-經取代-(1R,2R,3S,4S)-β-胺基酸酯中間物。
圖式8提供一個替代的概述方法其可以用於製備對掌異構性純的飽和環狀N-經取代-β-胺基酸酯中間物。
β-內醯胺(根據圖式6製備)可以在醇(例如乙醇)存在下，經由與光學性純的酸例如(1S)-(+)-10-樟腦磺酸形成非對掌異構性鹽(根據圖式7之敘述)，直接得到非對掌異構性純的(1R,2R,3S,4S)-β-胺基酸酯與(1S)-(+)-10-樟腦磺酸之鹽而開環並解離。用鹼例如碳酸鉀處理，隨後在還原劑例如氰基硼氫化鈉存在下，用醛類或酮類還原性烷基化(Rx及Rw是根據圖式3中的定義)，得到所要的對掌異構性純的飽和環狀N-經取代-(1R,2R,3S,4S)-β-胺基酸酯中間物。
圖式9提供一個概述方法其可以用於製備飽和的環狀N-經取代-β-胺基酸酯中間物。
飽和的環狀-β-胺基酸酯(或其鹽類，R是根據圖式1中的定義)可以購買、從對應可得自商業化供應的飽和環狀-β-胺基酸製備、或可以經由圖式3、4、6或7敘述的方法製備。飽和的環狀-β-胺基酸酯隨後在還原劑例如氰基硼氫化鈉存在下，用醛類或酮類處理(Rx及Rw是根據圖式3中的定義)，得到所要的飽和環狀N-經取代-β-胺基酸酯中間物。在各情形下的飽和環狀-β-胺基酸酯或所要的飽和環狀N-經取代-β-胺基酸酯中間物可以有光學活性。
圖式10提供一個替代的概述方法其可以用於製備飽和的環狀N-經取代-β-胺基酸酯中間物。
飽和的環狀-β-胺基酸酯(或其鹽類，R是根據圖式1中的定義)可以購買、從對應可得自商業化供應的飽和環狀-β-胺基酸製備、或可以經由圖式3、4、6或7敘述的方法製備。飽和的環狀-β-胺基酸酯隨後在金屬觸媒例如銅(例如在Ullmann反應條件下)或鈀(例如在Buchwald-Hartwig反應條件下)存在下，用鹵化物或擬鹵化物Xa(例如溴化物、碘化物或三氟甲基磺酸酯)處理，其中Rv是芳基或雜環基，得到所要的飽和環狀N-經取代-β-胺基酸酯中間物。在各情形下的飽和環狀-β-胺基酸酯或所要的飽和環狀N-經取代-β-胺基酸酯中間物可以有光學活性。
圖式11提供一個概述方法其可以用於製備不飽和的環狀N-經取代-β-胺基酸酯中間物。
不飽和的環狀-β-胺基酸酯(或其鹽類，R是根據圖式1中的定義)可以購買、從對應可得自商業化供應的不飽和環狀-β-胺基酸製備、或可以經由圖式5敘述的方法製備。不飽和的環狀-β-胺基酸酯隨後在還原劑例如氰基硼氫化鈉存在下，用 醛類或酮類處理(Rx及Rw是根據圖式3中的定義)，得到所要的不飽和環狀N-經取代-β-胺基酸酯中間物。在各情形下的不飽和環狀-β-胺基酸酯或所要的不飽和環狀N-經取代-β-胺基酸酯中間物可以有光學活性。
圖式12提供一個替代的概述方法其可以用於製備不飽和的環狀N-經取代-β-胺基酸酯中間物。
不飽和的環狀-β-胺基酸酯(或其鹽類，R是根據圖式1中的定義)可以購買、從對應可得自商業化供應的不飽和環狀-β-胺基酸製備、或可以經由圖式5敘述的方法製備。不飽和的環狀-β-胺基酸酯隨後在金屬觸媒例如銅(例如在Ullmann反應條件下)存在下，用鹵化物或擬鹵化物Xa(例如溴化物、碘化物或三氟甲基磺酸酯)處理，其中Rv是芳基或雜環基，得到所要的不飽和環狀N-經取代-β-胺基酸酯中間物。在各情形下的不飽和環狀-β-胺基酸酯或所要的不飽和環狀N-經取代-β-胺基酸酯中間物可以有光學活性。
圖式13提供一個概述方法其可以用於製備7-經取代-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,4]噻-3-基-醋酸中間物。
圖式13
可得自商業化供應的6-硝基苯并噻唑可以用肼處理而得到2-胺基-5-硝基-苯硫醇，其可隨後與氯乙醯醋酸酯反應而得到(7-硝基-4H-苯并[1,4]噻-3-基)-醋酸乙酯。經由與氯化錫(II)反應可以完成將硝基還原成胺基。與磺醯氯例如甲磺醯氯之後續反應，可以用於得到對應的磺醯胺類。經由使用保護胺基的標準方法，使用合適的保護基例如Boc基，可以達成保護兩個氮。使用合適的氧化劑(例如MCPBA)可以將硫化物氧化而得到碸類。最後，使用三氟醋酸將胺基去除保護，隨後將酯水解可以用於得到所要的酸中間物。
圖式14提供一個概述方法其可以用於製備7-經取代-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基-醋酸中間物。
圖式14
可得自商業化供應的2-氯-5-硝基-苯磺酸可以用亞硫醯氯處理而得到磺醯氯，其可以再用氨處理而得到磺醯胺中間物。經由在硫酸銅(II)存在下，用氫氧化銨及碳酸銨處理，可以將氯替換成氨。在標準氫化條件下將硝基還原而得到苯胺中間物，其可以用磺醯氯例如甲磺醯氯處理而得到對應的磺醯胺。使用丙二醯氯例如3-氯-3-酮基-丙酸乙酯將2-胺基基團醯基化，得到對應的醯胺，其可同時環化成噻二-二氧化物且水解成所要的酸中間物。
圖式15提供一個替代的概述方法其可以用於製備2-胺基-5-硝基-苯磺醯胺中間物。
可得自商業化供應的2-胺基-5-硝基-苯磺酸可以在合適的輔助溶劑例如環碸烷存在下，用磷醯氯轉化成對應的磺醯 氯。用氨例如氫氧化銨水溶液或氨氣處理，得到所要的2-胺基-5-硝基-苯磺醯胺中間物。
圖式16提供一個替代的概述方法其可以用於製備2-胺基-5-甲磺醯胺基-苯磺醯胺中間物。
2-胺基-5-硝基-苯磺醯胺中間物(根據圖式14之敘述製備)可以用苄系胺例如苄胺處理，以替換氯基團。在酸(例如甲磺酸)存在下，在標準條件下氫化可以用於移除苄基且同時還原硝基而得到2,5-二胺基-苯磺醯胺中間物之鹽。或者是，2,5-二胺基-苯磺醯胺鹽可以在酸(例如甲磺酸)存在下，在標準氫化條件下經由還原2-胺基-5-硝基-苯磺醯胺(根據圖式14及15之敘述製備)而製備。與甲磺醯氯之後續反應得到所要的2-胺基-5-甲磺醯胺基-苯磺醯胺中間物。
圖式17提供一個概述方法其可以用於製備(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸中間物。
可得自商業化供應的2-胺基苯磺醯胺可以用N-碘代琥珀醯亞胺(NIS)處理而得到2-胺基-5-碘-苯磺醯胺。用丙二醯鹵單酯例如3-氯-3-酮基-丙酸乙酯或用丙二酸二烷酯例如丙二酸二乙酯醯基化，得到對應的醯胺，其可同時環化成噻二-二氧化物且水解成所要的酸中間物(或其鹽，例如鈉鹽)。
圖式18提供一個概述方法其可以用於製備(1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸中間物。
可得自商業化供應的2-胺基苯磺醯胺可以用丙二醯鹵單酯例如3-氯-3-酮基-丙酸乙酯或用丙二酸二烷酯例如丙二酸二乙酯醯基化，得到對應的醯胺，其可同時環化成噻二-二氧化物且水解成所要的酸中間物(或其鹽，例如鈉鹽)。
圖式19提供一個方法其可以用於製備3-胺基-吡啶-4-磺酸醯胺中間物。
3-胺基-吡啶-4-磺酸醯胺中間物可以根據在Tetrahedron 1998,54,13645-13654(步驟2-4)中揭示的方法製備。可得自商業化供應的4-氯-3-硝基-吡啶可以用硫化鈉水合物處理而替換氯基團。隨後用氯胺處理再用氧化劑例如MCPBA將硫氧化，得到硝基-磺醯胺中間物。使用標準條件(例如氯化錫(II))將硝基還原，得到所要的3-胺基-吡啶-4-磺酸醯胺中間物。
圖式20提供一個方法其可以用於製備4-胺基-吡啶-3-磺酸醯胺中間物。
可得自商業化供應的吡啶-4-基胺可以在亞硫醯氯存在下用氯磺酸處理而得到磺醯氯中間物。用氫氧化銨水溶液處理後得到所要的4-胺基-吡啶-3-磺酸醯胺中間物。
圖式21提供一個方法其可以用於製備3-胺基-吡啶-2-磺酸醯胺中間物。
可得自商業化供應的2-氯-3-硝基-吡啶可以在鹼(例如碳酸鉀)存在下用苄基硫醇處理而得到硫化物中間物，其可用氫氧化銨水溶液處理後得到磺醯胺中間物。在標準條件下將硝基還原而得到所要的3-胺基-吡啶-2-磺酸醯胺中間物。
圖式22提供一個方法其可以用於製備4-胺基-吡啶-3-磺酸醯胺中間物。
可得自商業化供應的4-氯-吡啶-3-磺酸醯胺可以用疊氮化鈉處理而得到疊氮基中間物，其可以用還原劑(例如硼氫化鈉)還原在而得到所要的4-胺基-吡啶-3-磺酸醯胺中間物。
圖式23提供一個方法其可以用於製備衍生自胺基吡啶磺酸醯胺中間物之酸中間物。
圖式23
在圖式19-21中敘述的胺基吡啶磺酸醯胺中間物可以用丙二醯鹵單酯例如3-氯-3-酮基-丙酸乙酯或用丙二酸二烷酯例如丙二酸二乙酯醯基化，得到對應的醯胺，其可同時環化成噻二-二氧化物且水解成所要的酸中間物(或其鹽，例如鈉鹽)。
圖式24提供一個概述方法其可以用於從對應的碘前驅物製備式I之5,6-二氫-1H-吡啶-2-酮化合物。
隨意經取代的5,6-二氫-1H-吡啶-2-酮可以在銅居間影響的替代反應中用經取代的磺醯胺處理而得到所要的式I之5,6-二氫-1H-吡啶-2-酮化合物。
圖式25提供一個概述方法其可以用於從對應的碘前驅物製備帶有磺醯胺基團的式I之5,6-二氫-1H-吡啶-2-酮化合物。
圖式25
隨意經取代的5,6-二氫-1H-吡啶-2-酮可以用疊氮化鈉處理而替換碘基團。使用標準條件例如催化氫化作用將疊氮基-中間物還原而得到苯胺中間物。在鹼(例如三乙胺)存在下，與隨意經取代的胺磺醯氯再反應而得到所要的式I之5,6-二氫-1H-吡啶-2-酮化合物。
圖式26提供一個概述方法其可以用於製備式I之N-經取代的5,6-二氫-1H-吡啶-2-酮化合物。
隨意經取代的5,6-二氫-1H-吡啶-2-酮之磺醯胺基團可以在鹼(例如碳酸鉀)存在下，經由用烷基化劑例如烷基鹵化物或擬鹵化物Xa(例如氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲基磺酸酯或氯甲酸酯)進行N-烷基化，得到所要的式I之N-經取代的5,6-二氫-1H-吡啶-2-酮化合物。
圖式27提供一個方法其可以用於從對應的碘前驅物製備式I之5,6-二氫-1H-吡啶-2-酮化合物。
隨意經取代的5,6-二氫-1H-吡啶-2-酮可以在Stille-型鈀-催化的反應中用錫烷例如上面所示的不飽和環狀碸處理，得到所示的不飽和中間物。使用標準氫化條件將烯還原後，得到所要的式I之5,6-二氫-1H-吡啶-2-酮化合物。
圖式28提供一個概述方法其可以用於從對應的碘前驅物製備式I之5,6-二氫-1H-吡啶-2-酮化合物。
隨意經取代的5,6-二氫-1H-吡啶-2-酮可以在銅居間影響的替代反應中用胺類處理而得到所要的式I之5,6-二氫-1H-吡啶-2-酮化合物。
實例1(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
a)2-氯-5-硝基苯磺醯胺
在亞硫醯氯(11毫升)及2-氯-5-硝基-苯磺酸(4.78克，20.1毫莫耳)的溶液中加入N,N-二甲基甲醯胺(0.92升)並將反應混合物在迴流下加熱4小時。然後將反應混合物經由倒入水中而小心淬滅並經由真空過濾將產物分離。將磺醯氯溶液溶解在少量的甲苯中且隨後添加至濃氫氧化銨水溶液(25毫升)與四氫呋喃(25毫升)在-10℃之混合物中。攪拌12小時後，經由加入6.0M氫氯酸水溶液直到pH 4將反應淬滅。將液層分離並將有機層在真空濃縮至稠漿。加入戊烷並經由真空過濾將產物分離，得到2-氯-5-硝基苯磺醯胺(2.0克，8.48毫莫耳，42.4%)之固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )δ：7.94(d,1H,J=8.8Hz),7.97(bs,2H),8.40(dd,1H,J 1 =8.6Hz,J 2 =3.1Hz),8.64(d,1H,J=3.1Hz)。
b)2-胺基-5-硝基苯磺醯胺
2-氯-5-硝基-苯磺醯胺(1.95公斤，8.30莫耳)、碳酸銨(1.983公斤，20.64莫耳)及硫酸銅(II)(394克，2.47莫耳)添加至壓力鍋內並用30%氫氧化銨水溶液(11.7升，330莫耳)稀釋。將混合物在118℃加熱3天且隨後冷卻至23℃。將混合物過濾並將固體用水(20升)清洗。將此固體溶解在熱甲醇(20毫升/克)中，並將混合物過濾以移除不溶解的固體。將過濾液在4℃儲存過夜，然後將所得的固體產物過濾。將過濾液經由真空蒸餾而部份濃縮，當濃縮液冷卻至23℃後，將固體產物過濾。將兩份的固體合併並在45℃的真空中進一步乾燥而得到所要的產物2-胺基-5-硝基-苯磺醯胺(1.10公斤，5.06莫耳，61%)之固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 6.89(d,J=9.3Hz,1H),7.12(bs,2H),7.57(bs,2H),8.07(dd,J 1 =9.0Hz,J 2 =2.6Hz,1H),8.43(d,J=3.0Hz,1H)。
或者是，2-胺基-5-硝基苯磺醯胺可以根據下面製備：將2-胺基-5-硝基苯磺酸(200.00克，0.917莫耳)懸浮在溫熱的環碸烷(250毫升)中並將懸浮液加熱至80℃。加入三氯氧化磷(126毫升，1.375莫耳)並將所得的混合物加熱至110-120℃並攪拌4小時。將所得的溶液冷卻至60℃並逐滴添加至在<10℃的濃氫氧化銨水溶液(800毫升，11.9莫耳)中。將燒瓶用溫熱的環碸烷(50毫升)清洗並將清洗液添加至上述反應混合物中。將所得的懸浮液在25℃攪拌1小時，加熱至95℃並攪拌1小時。將混合物冷卻至80℃並用3.0M氫氯酸 水溶液(~600毫升)將pH調整至6-8並使其冷卻至25℃。將深綠色懸浮液過濾，並將溼濾餅用水(300毫升)清洗並在60℃乾燥過夜後得到粗產物(140克)之黃綠色固體。將粗產物溶解在0.5M氫氧化鈉水溶液(1.4升，0.7莫耳)中。加入碳(14克)並將混合物加熱至迴流並攪拌15分鐘。將混合物經由Celite過濾並用0.5M氫氧化鈉水溶液(100毫升)清洗。用濃氫氯酸水溶液(~60毫升)將過濾液的pH調整至6-8並使黃色懸浮液冷卻至25℃。將混合物過濾並將溼濾餅用水(200毫升)清洗並在60℃乾燥過夜後得到所要的產物2-胺基-5-硝基苯磺醯胺(130克，0.599莫耳，65%)之鮮黃色粉末。
c)2，5-二胺基苯磺醯胺
2-胺基-5-硝基-苯磺醯胺(5.00公斤，23.0莫耳)、甲醇(65升)、四氫呋喃(65升)及10% Pd/C(250克)填入壓力鍋內。將混合物用氮氣及氫氣循環沖提(3×)然後將混合物在23℃的氫氣壓(50psi)下攪拌過夜。經由過濾將觸媒移除後在真空濃縮而得到棕色固體。然後將固體在45℃的真空下乾燥而得到所要的產物2,5-二胺基苯磺醯胺(4.21公斤，22.4莫耳，98%)之固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：4.54(2H,bs),4.98(2H,bs),6.55-6.60(2H,m),6.87(1H,d,J=2.2Hz),6.99(2H,bs)。LC-MS(ESI)理論值C6H9N3O2S 187.04，實驗值188.3[M+H+]。
d)2-胺基-5-甲磺醯胺基-苯磺醯胺
2,5-二胺基-苯磺醯胺(4.20公斤，22.4莫耳)溶解在二氯甲烷(120升)及吡啶(8.00公斤，89.9莫耳)，並將所得的溶液冷卻至0℃。緩慢加入甲磺醯氯(2.80公斤，24.4莫耳)，並使所得的混合物溫熱至23℃並攪拌2天。將混合物過濾並將所得的固體用二氯甲烷(2×20升)清洗。將固體用水(100升)及1.0M氫氯酸水溶液(25升)稀釋，然後在23℃攪拌1小時。將混合物過濾並將所得的固體用水(20升)稀釋後用再用甲基第三丁基醚(2×10升)稀釋。將固體在45℃的真空進一步乾燥後得到所要的產物2-胺基-5-甲磺醯基胺基-苯磺醯胺(4.39公斤，16.5莫耳，73%)之淡粉紅色固體。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：2.89(3H,s),6.82(1H,d,J=8.5Hz),7.20(1H,dd,J 1 =8.5Hz,J 2 =2.5Hz),7.58(1H,d,J=2.5Hz)。LC-MS(ESI)理論值C7H11N3O4S2 265.02，實驗值266.0[M+H+].
或者是，2-胺基-5-甲磺醯基胺基-苯磺醯胺可以根據下面製備：
a’)2-苄基胺基-5-硝基-苯磺醯胺
將2-氯-5-硝基-苯磺醯胺(2.20公斤，9.30莫耳)、苄基胺(1.5升，13.9莫耳)、三乙胺(2.5升，18.1莫耳)及乙腈(22.0升)之混合物在92℃加熱20小時。將混合物冷卻至40℃， 然後在真空中部份濃縮。將殘留物添加至0℃的水(22.0升)中並使所得的懸浮液溫熱至23℃並攪拌2小時。將懸浮液過濾並將固體用水(5升)清洗。將清洗後的固體懸浮在無水乙醇(11升)中，然後過濾並用無水乙醇(5升)清洗。將固體在45℃的真空進一步乾燥後得到所要的產物2-苄基胺基-5-硝基-苯磺醯胺(2.40公斤，7.81莫耳，84%)之黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：4.64(2H,d,J=4.6Hz),6.81(1H,d,J=9.4Hz),7.23-7.44(6H,m),7.77(2H,bs),8.11(1H,dd,J 1 =9.4Hz,J 2 =2.3Hz),8.49(1H,d,J=3.1Hz)。LC-MS(ESI)理論值C13H13N3O4S 307.06，實驗值308.2[M+H+](100%),615.2[2M+H+](81%)。
b’)2,5-二胺基-苯磺醯胺甲磺酸酯
將甲磺酸(465毫升，7.16莫耳)緩慢添加至2-苄基胺基-5-硝基-苯磺醯胺(2.20公斤，7.16莫耳)及四氫呋喃(11.0升)之溶液中。將所得的溶液添加至氫化反應器中的10% Pd/C(220克之50%水溼觸媒)及水(1.1升)之混合物。將混合物用無水乙醇(21.0升)進一步稀釋並在50℃用55psi氫氣進行氫化21小時。再度加入10% Pd/C(55克之50%水溼觸媒)，並在50℃用55psi氫氣進行持續氫化22小時。將所得的懸浮液用水(1.1升)稀釋後將懸浮液經由Celite層過濾。在真空將過濾液部份濃縮後用乙腈(15.4升)稀釋。在真空將溶液再度部份濃縮並用乙腈(15.4升)稀釋。將所得的懸浮液在真空部份濃縮並在 23℃攪拌2小時。將懸浮液過濾後將固體用乙腈(3升)稀釋。將固體在45℃的真空進一步乾燥後得到所要的產物2,5-二胺基-苯磺醯胺甲磺酸酯(1.88公斤，6.64莫耳，93%)之紫色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：2.34(3H,s),6.05(2H,b),6.87(1H,d,J=8.6Hz),7.20(1H,dd,J 1 =8.6Hz,J 2 =2.3Hz),7.38(2H,s),7.53(1H,d,J=2.3Hz),9.62(3H,b)。LC-MS(ESI)理論值C6H9NO2S 187.04，實驗值187.9[M+H+]。
或者是，2,5-二胺基-苯磺醯胺甲磺酸酯可以根據下面製備：將2-胺基-5-硝基苯磺醯胺(根據實例1b之敘述製備，100.00克，0.460莫耳)及5% Pd/C(溼，5.00克)懸浮在乙醇(2升)及水(100毫升)中。加入甲磺酸(33毫升，0.51莫耳)，將所得的混合物加熱至55℃並在大氣氫氣下攪拌8小時。將混合物過濾並將過濾液在真空濃縮至體積約450毫升。在濃縮物中加入乙腈(1升)並將所得的混合物在25℃攪拌過夜。將懸浮液過濾後得到所要的產物2,5-二胺基-苯磺醯胺甲磺酸酯(122.36g,0.432莫耳，93.8%)之紫色固體。
c’)2-胺基-5-甲磺醯基胺基-苯磺醯胺
將2,5-二胺基-苯磺醯胺甲磺酸酯(1.80公斤，6.35莫耳)懸浮在乙腈(24升)。加入吡啶(1.55L，19.1莫耳)，隨後小心緩慢加入甲磺醯氯(517毫升，6.68莫耳)。在23℃攪拌20 小時後，在55℃的真空將混合物部份濃縮。在濃縮物中加入水(18升)，並將所得的懸浮液在23℃攪拌2小時。將固體過濾後用水(4升)清洗並在濾紙上空氣乾燥。將固體懸浮在無水乙醇(9升)，在23℃攪拌9小時後過濾。將固體用無水乙醇(2×2升)清洗，在50℃的真空進一步乾燥後得到所要的產物2-胺基-5-甲磺醯基胺基-苯磺醯胺(1.45公斤，5.48莫耳，86%)之紫色固體。
e)N-(4-甲磺醯基胺基-2-胺磺醯基-苯基)-丙醯胺酸乙酯
將2-胺基-5-甲磺醯基胺基-苯磺醯胺(23.27克，87.81毫莫耳)溶解在N,N-二甲基乙醯胺(100毫升)及乙醚(100毫升)。加入3-氯-3-酮基-丙酸乙酯(13.88克，92.20毫莫耳)並將反應混合物在25℃攪拌1小時。將反應混合物用醋酸乙酯(400毫升)稀釋並用水(400毫升)萃取。將水層用醋酸乙酯(2×200毫升)逆萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾，在真空將大部分溶劑移除至體積為~100毫升。
在攪拌的溶液中加入己烷(~100毫升)並形成沈澱物。經由真空蒸餾收集沈澱物，用己烷清洗並在高真空下乾燥後得到分析上純的產物，N-(4-甲磺醯基胺基-2-胺磺醯基-苯基)-丙醯胺酸乙酯(31.22g,85.53毫莫耳，97.4%)之淡棕色固體。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.31(3H,t,J=7.0Hz),3.00 (3H,s),3.59(2H,s),4.25(2H，四裂峰，J=6.9Hz),7.42-7.45(1H,m),7.86(1H,m),7.92(1H,d,J=8.8Hz)。
f)N-(4-甲磺醯基胺基-2-胺磺醯基苯基)-丙醯胺酸甲酯
將2-胺基-5-甲磺醯基胺基-苯磺醯胺(根據實例1d之敘述製備，1.70公斤，6.40莫耳)溶解在四氫呋喃(35)，且隨後冷卻至0℃。緩慢加入3-氯-3-酮基丙酸甲酯(792毫升，7.40莫耳)，使所得的混合物溫熱至23℃並攪拌2天。在真空將溶劑移除，然後將殘留物用(4升)及飽和的碳酸氫鈉水溶液(2升)稀釋。將所得的固體過濾，然後用水(5升)清洗。將固體懸浮在熱甲醇(15毫升/克)中，然後冷卻至23℃並過濾後得到所要的產物，N-(4-甲磺醯基胺基-2-胺磺醯基-苯基)-丙醯胺酸甲酯(1.68公斤，4.61莫耳，72%)之棕色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：3.02(3H,s),3.60(2H,s),3.66(3H,s),7.38(1H,dd,J 1 =2.3Hz,J 2 =8.6Hz),7.53(2H,bs),7.73(1H,d,J=2.4Hz),7.83(1H,d,J=8.7Hz),9.43(1H,s),9.99(1H,s)。
g)(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-3-基)-醋酸
N-(4-甲磺醯基胺基-2-胺磺醯基-苯基)-丙醯胺酸乙酯(根據實例1e之敘述製備，9.55克，26.16毫莫耳)溶解在8%氫氧化鈉水溶液(262毫升)並在100℃加熱1.5小時。將反應混合物冷卻至0℃並經由緩慢加入12.0M氫氯酸水溶液將溶液酸化至pH 1-2。開始形成沈澱並使懸浮液在0℃攪拌30分鐘。經由真空蒸餾收集沈澱物，用冷水清洗，並在高真空下乾燥後得到所要的產物，(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-3-基)-醋酸(7.20克，21.621毫莫耳，82.6%)之粉紅色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：3.03(3H,s),3.56(2H,s),7.33(1H,d,J=9.1Hz),7.52-7.54(2H,m),10.09(1H,s),12.24(1H,s),13.02(1H,bs)。LC-MS(ESI)理論值C10H11N3O6S2 333.01，實驗值334.1[M+H+]。
或者是，(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-3-基)-醋酸可製備如下：將N-(4-甲磺醯基胺基-2-胺磺醯基-苯基)-丙醯胺酸甲酯(根據實例1g之敘述製備，1.35公斤，3.69莫耳)添加至3.8重量%氫氧化鈉水溶液(14.0公斤)。將所得的混合物在23℃攪拌30小時，然後冷卻至0℃。緩慢加入2.0M氫氯酸水溶液(9.72升)，在0℃攪拌持續30分鐘，然後將混合物過濾。將固體用水(1.4升)清洗，並在甲醇(1.4升)及乙醚(2.7升)的混合物中稠漿化。過濾後，將固體用乙醚(2×1.4升)清洗並在23℃的真空下乾燥後得到所要的產物，(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-3-基)-醋酸(1.07公斤，3.21莫耳，87%)之棕色固體。
h)(外消旋-二-外)-3-(4-氟-苄基胺基)-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯
將(外消旋-二-外)-3-胺基-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(1克，4.6毫莫耳)懸浮在甲醇(23毫升)中。依序加入醋酸鈉(0.755克，9.2毫莫耳)及4Å粉末化的分子篩(1克)及4-氟-苯甲醛(0.571克，4.6毫莫耳)。加入氰基硼氫化鈉(0.578克，9.2毫莫耳)並將混合物在25℃攪拌16小時。將混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液(200毫升)及醋酸乙酯(200毫升)的1：1混合物中。搖動後，將兩個液層都通過Celite層。將有機再用飽和的鹽水溶液(50毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗產物，(外消旋-二-外)-3-(4-氟-苄基胺基)-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(0.993克，3.41毫莫耳，74%)之透明油。LC-MS(ESI)理論值C17H22FNO2 291.16，實驗值292.1[M+H+]。
i)(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
將(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-3-基)-醋酸(根據實例1g之敘述製備，0.1克，0.299毫莫耳)溶解在無水N,N-二甲基甲醯胺(1.5毫升)中。依序加入(外消旋-二-外)-3-(4-氟-苄基胺基)-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(0.087克，0.3毫莫耳)及N,N-二環己基碳化二亞胺在二氯甲烷中的1.0M溶液(0.315毫升，0.315毫莫耳)。將混合物在25℃攪拌1.5小時。加入三乙胺(0.124毫升，0.9毫莫耳)並將混合物在50℃攪拌16小時。冷卻後，將混合物倒入1.0M氫氯酸水溶液(100毫升)。將產物萃取至醋酸乙酯(100毫升)。有機層用1.0M氫氯酸水溶液(50毫升)、飽和的鹽水溶液(25毫升)清洗並經由硫酸鎂乾燥。經由快速管柱層析法純化(Merck矽膠60，40-63微米，0至1%甲醇在二氯甲烷中)並從甲醇結晶後得到所要的產物，(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺(0.08克，0.141毫莫耳，47%)之白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.18-1.21(2H,m),1.39-1.59(5H,m),2.61-2.64(1H,m),3.03(1H,d,J=14.2Hz),3.05(3H,s),3.53(1H,d,J=9.3Hz),4.41(1H,d,J=14.8Hz),4.96(1H,d,J=15.5Hz),7.14(2H,t,J=9.0Hz),7.32(2H,dd,J 1 =8.7Hz,J 2 =6.2 Hz),7.50(1H,dd,J 1 =9.3Hz,J 2 =2.4Hz),7.55-7.57(2H,m),10.17(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C25H25FN4O6S2 560.12，實驗值561.3[M+H+]。HPLC-分析：Chiralpak AS-RH 4.6×250毫米，5 micron在室溫，溶劑A-溶劑B(梯度見表)，0.8毫升/分鐘，310毫微米，t1=7.72分鐘，t2=9.00分鐘。
實例2(外消旋-二-內)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
a)(外消旋-二-內)-3-(4-氟-苄基胺基)-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯
將(外消旋-二-內)-3-胺基-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(1克，4.6毫莫耳)懸浮在甲醇(23毫升)中。依序加入醋酸鈉(0.755克，9.2毫莫耳)及4Å粉末化的分子篩(1克)及4-氟-苯甲醛(0.571克，4.6毫莫耳)。加入氰基硼氫化鈉(0.578克，9.2毫莫耳)並將混合物在25℃攪拌16小時。將混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液(200毫升)及醋酸乙酯(200毫升)之1：1混合物 中。搖動後，使兩個液層都通過Celite層。將有機層再用飽和的鹽水溶液(50毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗產物，(二-內)-3-(4-氟-苄基胺基)-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(1.096克，3.77毫莫耳，82%)之透明油。LC-MS(ESI)理論值C17H22FNO2 291.16，實驗值292.1[M+H+]。
b)(外消旋-二-內)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
將(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-3-基)-醋酸(根據實例1g之敘述製備，0.1克，0.299毫莫耳)溶解在無水N,N-二甲基甲醯胺(1.5毫升)中。依序加入(外消旋-二-內)-3-(4-氟-苄基胺基)-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(0.087克，0.3毫莫耳)及N,N-二環己基碳化二亞胺在二氯甲烷中的1.0M溶液(0.315毫升，0.315毫莫耳)。將混合物在25℃攪拌1.5小時。加入三乙胺(0.124毫升，0.9毫莫耳)並將混合物在50℃攪拌16小時。冷卻後，將混合物倒入1.0M氫氯酸水溶液(100毫升)中。將產物萃取至醋酸乙酯(100毫升)。將有機層用1.0M氫氯酸水溶液(50毫升)、飽和的鹽水溶液(25毫升)清洗，並經由硫酸鎂乾燥。經由快速管柱層析法純化(Merck矽膠60，40-63微米，0至1%甲醇在二氯甲烷中)並從甲醇結晶 後得到所要的產物，(外消旋-二-內)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺(0.092克，0.164毫莫耳，55%)之白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.25-1.48(6H,m),2.64-2.73(2H,m),3.06(3H,s),3.24(1H,d,J=23.8Hz),3.72(1H,d,J=11.6Hz),4.07(1H,d,J=14.8Hz),5.12(1H,d,J=15.3Hz),7.14(2H,t,J=8.6Hz),7.39(2H,dd,J 1 =8.1Hz,J 2 =5.7Hz),7.51(1H,dd,J 1 =8.5Hz,J 2 =2.4Hz),7.57-7.60(2H,m),10.18(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C25H25FN4O6S2 560.12，實驗值561.4[M+H+]。HPLC-分析：Chiralpak AS-RH 4.6×250毫米，5 micron在室溫，溶劑A-溶劑B(梯度見表)，0.8毫升/分鐘，310毫微米，t1=7.58分鐘，t2=10.08分鐘。
實例3(外消旋-二-內)-N-{3-[3-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
a)(外消旋-二-內)-3-[(5-氟-吡啶-2-基甲基)-胺基]-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯
(外消旋-二-內)-3-胺基-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(1克，4.6毫莫耳)懸浮在甲醇(23毫升)中。依序加入醋酸鈉(0.755克，9.2毫莫耳)及4Å粉末化的分子篩(1克)及5-氟-吡啶-2-醛(0.576克，4.6毫莫耳)。加入氰基硼氫化鈉(0.578克，9.2毫莫耳)並將混合物在25℃攪拌16小時。將混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液(200毫升)及醋酸乙酯(200毫升)之1：1混合物中。搖動後，將兩個液層都通過Celite層。將有機層再用飽和的鹽水溶液(50毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗產物(外消旋-二-內)-3-[(5-氟-吡啶-2-基甲基)-胺基]-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(1.247克，4.27毫莫耳，93%)之透明油。LC-MS(ESI)理論值C16H21FN2O2 292.16，實驗值293.1[M+H+]。
b)(外消旋-二-內)-N-{3-[3-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
將(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-3-基)-醋酸(根據實例1g之敘述製備，0.1克， 0.299毫莫耳)溶解在無水N,N-二甲基甲醯胺(1.5毫升)中。依序加入(外消旋-二-內)-3-[(5-氟-吡啶-2-基甲基)-胺基]-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(0.088克，0.3毫莫耳)及N,N-二環己基碳化二亞胺在二氯甲烷中的1.0M溶液(0.315毫升，0.315毫莫耳)。將混合物在25℃攪拌1.5小時。加入三乙胺(0.124毫升，0.9毫莫耳)並將混合物在50℃攪拌16小時。冷卻後，將混合物倒入1.0M氫氯酸水溶液(100毫升)。將產物萃取至醋酸乙酯(100毫升)。將有機層用1.0M氫氯酸水溶液(50毫升)、飽和的鹽水溶液(25毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，並在真空濃縮。從甲醇結晶後得到所要的產物(外消旋-二-內)-N-{3-[3-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺(0.087克，0.156毫莫耳，52%)之淡黃色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.24-1.50(6H,m),2.64-2.73(2H,m),3.05(3H,s),3.28(1H,d,J=12.2Hz),3.89(1H,d,J=14.9Hz),4.25(1H,d,J=15.7Hz),5.10(1H,d,J=15.5Hz),7.46-7.51(2H,m),7.55-7.57(2H,m),7.66-7.71(1H,m),8.49(1H,d,J=2.3Hz),10.17(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C24H24FN5O6S2 561.12，實驗值562.4[M+H+]。
實例4 N-{3-[(1S，2S，7R，8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
a)(1R,2S,3R,4S)-3-(甲氧羰基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸
起始物質(a)是根據J.Org.Chem. 2000,65,6984-6991之敘述製備。順-5-原冰片烯-內-2,3-二羧酸酐(4.104克，25毫莫耳)懸浮在甲苯及四氯化碳之1：1混合物(500毫升)中。將混合物攪拌20分鐘。加入奎寧(8.92克27.5毫莫耳)並將燒瓶脫氣並回填入氮氣。將溶液冷卻至-55℃。在攪拌下，加入甲醇(3.04毫升，75毫莫耳)。將混合物在-55℃攪拌20小時。溫熱至25℃後，將混合物在真空濃縮至黏稠的油。將油溶解在醋酸乙酯(400毫升)，用1.0M氫氯酸水溶液(2×400毫升)、飽和的鹽水溶液(100毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到所要的產物，(1R,2S,3R,4S)-3-(甲氧羰基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸(4.8克，24.5毫莫耳，98%)之透明蠟狀固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.26(1H,d,J=8.5Hz),1.33(1H,d,J=8.8Hz),3.00(1H,s),3.03(1H,s),3.21-3.30(2H,m),3.45(3H,s),6.02-6.04(1H,m),6.14-6.16(1H,m),11.86(1H,s)。
b)(1S，2R，3S，4R)-3-{[(苄氧基)羰基]胺基}雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯
將(1R,2S,3R,4S)-3-(甲氧羰基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸(4.61克，23.5毫莫耳)溶解在無水四氫呋喃(40毫升)。將燒瓶脫氣並回填入氮氣，將混合物冷卻至0℃。加入三乙胺(9.9毫升，70.5毫莫耳)後逐滴加入氯甲酸乙酯(4.48毫升，47毫莫耳)並激烈攪拌。觀察到立即沈澱。再度加入四氫呋喃(60毫升)。將混合物在0℃攪拌1小時。將疊氮化鈉(4.58克，70.5毫莫耳)溶解在水(30毫升)中並添加至在0℃的反應混合物中。將混合物在0℃攪拌5分鐘。將冰浴移開。使混合物溫熱至25℃並攪拌2小時。將混合物倒入水(300毫升)並將產物萃取至醋酸乙酯(300毫升)。將有機層再用半-飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×100毫升)、飽和的鹽水溶液(100毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到透明的油。將油溶解在無水苯(50毫升)中並在氮氣壓下迴流並攪拌2小時。冷卻至25℃，將溶液在真空濃縮後得到淡黃色油。將油溶解在二氯甲烷(30毫升)並依序加入苄基醇(2.68毫升，25.9毫莫耳)及三乙胺(6.61毫升，47毫莫耳)。將混合物在氮氣壓下迴流16小時。冷卻至25℃，將溶液在真空濃縮後得到金黃色油。經由快速管柱層析法純化(Merck矽膠60，40-63微米，15%醋酸乙酯在己烷中)後得到所要的產物， (1S,2R,3S,4R)-3-{[(苄氧基)羰基]胺基}雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(5.51克，18.31毫莫耳，78%)之透明油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.38(1H,d,J=9.1Hz),1.50(1H,d,J=9.4Hz),3.10(2H,s),3.21(1H,dd,J 1 =9.2Hz,J 2 =2.3Hz),3.53(3H,s),4.62(1H,dt,J 1 =9.4Hz,J 2 =2.9Hz),5.07(2H,q,J=13.0Hz),5.29(1H,d,J=8.6Hz),6.15-6.17(1H,m),6.37-6.38(1H,m),7.29-7.35(5H,m)。LC-MS(ESI)理論值C17H19NO4 301.13，實驗值258.1(100%),302.2[M+H+](70%)，603.5[2M+H+](20%)。
c)(1R,2R,3S,4S)-3-胺基雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽
將(1S,2R,3S,4R)-3-{[(苄氧基)羰基]胺基}雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(5.5克，18.27毫莫耳)溶解在醋酸乙酯(75毫升)。加入5% Pd/C(650毫克)。將燒瓶脫氣並經由氣球回填氫氣。將混合物在25℃攪拌16小時。將混合物通過Celite層並將過濾液在真空濃縮後得到黏稠的透明油。將油溶解在醋酸乙酯(15毫升)中並在激烈攪拌下逐滴添加至氫氯酸在1,4-二烷中的4.0M溶液(10毫升，40毫莫耳)在乙醚(90毫升)中的混合物。所要的產物開始沈澱成白色固體。將混合物攪拌20分鐘。經由真空蒸餾收集沈澱物，並用乙醚(15毫升)清洗。將固體在真空下進一步乾燥後得到所要的產物，(1R,2R,3S,4S)-3-胺基雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(2.61克，12.69毫莫耳， 69%)之白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.34-1.43(4H,m),1.54(1H,d,J=9.5Hz),1.68(1H,d,J=11.4Hz),2.47-2.48(2H,m),3.03(1H,dd,J 1 =11.0Hz,J 2 =4.0Hz),3.49-3.53(1H,m),3.62(3H,s),8.07(3H,bs)。LC-MS(ESI)理論值C9H15NO2(自由態胺)169.11，實驗值170.1[M+H+](100%),339.2[2M+H+](50%)。
d)(1R,2R,3S,4S)-3-[(4-氟苄基)胺基]雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
將(1R,2R,3S,4S)-3-胺基雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(1克，4.86毫莫耳)溶解在甲醇(23毫升)中。依序加入醋酸鈉(0.755克，9.2毫莫耳)及4Å粉末化的分子篩(1克)及4-氟-苯甲醛(0.571克，4.6毫莫耳)。加入氰基硼氫化鈉(0.578g,9.2毫莫耳)並將混合物在25℃攪拌16小時。將混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液(200毫升)及醋酸乙酯(300毫升)的混合物中。搖動後，將兩個液層都通過Celite層。將有機層再用飽和的碳酸氫鈉水溶液(100毫升)、飽和的鹽水溶液(100毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗產物，(1R,2R,3S,4S)-3-[(4-氟苄基)胺基]雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(1.172克，4.23毫莫耳，92%)之透明油。LC-MS(ESI)理論值C16H20FNO2 277.15，實驗值278.2[M+H+]。
e)N-{3-[(1S,2S,7R,8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
將(1R,2R,3S,4S)-3-[(4-氟苄基)胺基]雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(0.087克，0.3毫莫耳)溶解在無水N,N-二甲基甲醯胺(2.8毫升)中。依序加入(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(根據實例1g之敘述製備，0.1克，0.3毫莫耳)及N-甲基嗎福啉(0.07毫升，0.63毫莫耳)。將混合物攪拌至完全溶解，約5分鐘。加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.061克，0.315毫莫耳)並將混合物在25℃攪拌4小時。加入三乙胺(0.126毫升，0.9毫莫耳)並將混合物在50℃攪拌16小時。冷卻至25℃，將溶液用醋酸乙酯(25毫升)稀釋並用1.0M氫氯酸水溶液(2×25毫升)、飽和的鹽水溶液(10毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到金黃色油。將油溶解在甲醇(4毫升)並經由加入1.0M氫氯酸水溶液(4毫升)並攪拌使產物沈澱。經由真空蒸餾收集固體並在真空下進一步乾燥後得到所要的產物，N-{3-[(1S,2S,7R,8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并 [1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺(0.0805g，0.144毫莫耳，48%)之白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.23-1.48(6H,m),2.67-2.68(2H,m),3.06(3H,s),3.24(1H,d,J=15.0Hz),3.72(1H,d,J=11.9Hz),4.07(1H,d,J=15.6Hz),5.12(1H,d,J=15.7Hz),7.14(2H,t,J=8.4Hz),7.39(2H,dd,J 1 =8.2Hz,J 2 =5.8Hz),7.51(1H,dd,J 1 =8.4Hz,J 2 =2.3Hz),7.57-7.60(2H,m),10.18(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C25H25FN4O6S2 560.12，實驗值561.3[M+H+]。ee=99%[HPLC-分析：Chiralpak AS-RH 4.6×250毫米，5 micron在室溫，溶劑A-溶劑B(梯度見表)，0.8毫升/分鐘，310毫微米，t1=7.58分鐘(主要)，t2=10.08分鐘]。
實例5 N-{3-[(1R,2R,7S,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
a)(1S,2R,3S,4R)-3-(甲氧羰基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸
起始物質(a)是根據J.Org.Chem. 2000,65,6984-6991之敘述製備。將順-5-原冰片烯-内-2，3-二羧酸酐(8.21克，50 毫莫耳)懸浮在甲苯及四氯化碳之1：1混合物(250毫升)中。將混合物攪拌10分鐘。加入奎尼定(17.84克，55毫莫耳)並將燒瓶脫氣並回填入氮氣。將溶液冷卻至-55℃。在攪拌下，加入甲醇(6.08毫升，150毫莫耳)。將混合物在-55℃攪拌18小時。溫熱至25℃後，將混合物在真空濃縮至黏稠的油。將油溶解在醋酸乙酯(400毫升)及1.0M氫氯酸水溶液(300毫升)的混合物中。搖動後，將液層分離並將有機層用1.0M氫氯酸水溶液(2×100毫升)、飽和的鹽水溶液(100毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到所要的產物(1S,2R,3S,4R)-3-(甲氧羰基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸(9.15克，46.6毫莫耳，94%)之透明油。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.26(1H,d,J=8.4Hz),1.33(1H,d,J=8.4Hz),3.00(1H,s),3.03(1H,s),3.21-3.29(2H,m),3.45(3H,s),6.02-6.04(1H,m),6.14-6.16(1H,m),11.86(1H,s)。
b)(1R,2S,3R,4S)-3-{[(苄氧基)羰基]胺基}雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯
中間物(b)是根據Synthesis 2001,11,1719-1730的敘述製備。將(1S,2R,3S,4R)-3-(甲氧羰基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸(8.94克，45.57毫莫耳)溶解在無水四氫呋喃(200毫升)。將燒瓶脫氣並再度田回氮氣並將混合物冷卻至0℃。加入三乙胺(19.2毫升，136.7毫莫耳)後逐滴加入氯甲酸乙酯(8.69毫升，91.1毫莫耳)並激烈攪拌。觀察到立即沈澱。將混合物在0℃ 攪拌1小時。將疊氮化鈉(8.89g，136.7毫莫耳)溶解在水(60毫升)中並添加至在0℃的反應混合物中。將混合物在0℃攪拌1小時。將冰浴移開。使混合物溫熱至25℃並持續攪拌2小時。將混合物倒入水(400毫升)中並將產物萃取至醋酸乙酯(400毫升)。將有機層用-飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×200毫升)、飽和的鹽水溶液(2×200毫升)進一步清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到淡黃色油。將油溶解在無水苯(100毫升)中並在氮氣中攪拌並迴流2小時。冷卻至25℃，將溶液在真空濃縮後得到淡黃色油。將油溶解在二氯甲烷(60毫升)並依序加入苄基醇(5.19毫升，50.13毫莫耳)及三乙胺(12.81毫升，91.14毫莫耳)。將混合物在氮氣中迴流6小時。冷卻至25℃，將溶液在真空濃縮後得到金黃色油。經由快速管柱層析法純化(Merck矽膠60，40-63微米，10%醋酸乙酯在己烷中)後得到所要的產物，(1R,2S,3R,4S)-3-{[(苄氧基)羰基]胺基}雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(10.1克，33.55毫莫耳，74%)之透明油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.38(1H,d,J=8.7Hz),1.50(1H,d,J=8.4Hz),3.10(2H,s),3.21(1H,d,J=8.8Hz),3.53(3H,s),4.59-4.64(1H,m),5.07(2H,q,J=13.0Hz),5.29(1H,d,J=8.3Hz),6.15-6.17(1H,m),6.37-6.38(1H,m),7.27-7.36(5H,m)。LC-MS(ESI)理論值C17H19NO4 301.13，實驗值258.1(100%)，302.2[M+H+](70%)，603.5[2M+H+](20%)。
c)(1S,2S,3R,4R)-3-胺基雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽
將(1R,2S,3R,4S)-3-{[(苄氧基)羰基]胺基}雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(10克，33.22毫莫耳)溶解在醋酸乙酯(150毫升)中。加入5% Pd/C(1.5毫克)。將燒瓶脫氣並經由氣球再度填入氫氣。將混合物在25℃攪拌2小時。使混合物通過Celite層並將過濾液在真空濃縮至體積為50毫升。在激烈攪拌下將溶液逐滴添加至在1,4-二烷中的4.0M氫氯酸溶液(20毫升)在乙醚(200毫升)中的混合物。所要的產物開始沈澱成白色固體。將混合物攪拌10分鐘。經由真空蒸餾收集沈澱物，用乙醚(15毫升)清洗。將固體在真空進一步純化1小時後得到所要的產物，(1S,2S,3R,4R)-3-胺基雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(5.21克，25.33毫莫耳，76.3%)之白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.33-1.42(4H,m),1.54(1H,d,J=10.3Hz),1.69(1H,d,J=11.5Hz),2.46-2.48(2H,m),3.03(1H,dd,J 1 =10.8Hz,J 2 =4.1Hz),3.46-3.55(1H,m),3.62(3H,s),8.09(3H,bs)。LC-MS(ESI)理論值C9H15NO2(自由態胺)169.11，實驗值170.1[M+H+](100%)，339.2[2M+H+](50%)。
d)(1S,2S,3R,4R)-3-[(4-氟苄基)胺基]雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
將(1S,2S,3R,4R)-3-胺基雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(1克，4.86毫莫耳)溶解在甲醇(23毫升)中。依序加入醋酸鈉(0.755克，9.2毫莫耳)及4Å粉末化的分子篩(1克)及4-氟-苯甲醛(0.571克，4.6毫莫耳)。加入氰基硼氫化鈉(0.578克，9.2毫莫耳)並將混合物在25℃攪拌16小時。將混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液(200毫升)及醋酸乙酯(300毫升)的混合物中。搖動後，將兩個液層都通過Celite層。將有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液(100毫升)、飽和的鹽水溶液(100毫升)進一步清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗產物，(1S,2S,3R,4R)-3-[(4-氟苄基)胺基]雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(1.11克，4.0毫莫耳，87%)之透明油。LC-MS(ESI)理論值C16H20FNO2 277.15，實驗值278.2[M+H+]。
e)N-{3-[(1R,2R,7S,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
將(1S,2S,3R,4R)-3-[(4-氟苄基)胺基]雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(0.087克，0.3毫莫耳)溶解在無水N,N-二甲基甲醯胺(2.8毫升)中。依序加入(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(根據實例1g之敘述製備，0.1克，0.3毫莫耳)及N-甲基嗎福啉(0.07毫升，0.63毫莫耳)。將混合物攪拌至完全溶解，約5分鐘。加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.061克，0.315毫莫耳)並將混合物在25℃攪拌4小時。加入三乙胺(0.126毫升，0.9毫莫耳)並將混合物在50℃攪拌16小時。冷卻至25℃，將溶液用醋酸乙酯(25毫升)稀釋並用1.0M氫氯酸水溶液(2×25毫升)、飽和的鹽水溶液(10毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到金黃色油。將油溶解在甲醇(4毫升)並在攪拌下經由加入1.0M氫氯酸水溶液(4毫升)使產物沈澱。經由真空蒸餾收集固體並在真空進一步乾燥後得到所要的產物，N-{3-[(1R,2R,7S,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-二-7-基}-甲磺醯胺(0.0781克，0.139毫莫耳，46%)之白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.23-1.48(6H,m),2.67-2.68(2H,m),3.06(3H,s),3.24(1H,d,J=15.0Hz),3.72(1H,d,J=11.9Hz),4.07(1H,d,J=15.6Hz),5.12(1H,d,J=15.7Hz),7.14(2H,t,J=8.4Hz),7.39(2H,dd,J 1 =8.2Hz,J 2 =5.8Hz),7.51(1H,dd,J 1 =8.4Hz,J 2 =2.3Hz),7.57-7.60(2H,m),10.18(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C25H25FN4O6S2 560.12，實驗值561.3[M+H+]。ee=99% [HPLC-分析：Chiralpak AS-RH 4.6×250毫米，5micron在室溫，溶劑A-溶劑B(梯度見表)，0.8毫升/分鐘，310毫微米，t1=7.58分鐘，t2=10.08分鐘(主要)]。
實例6 N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
a)(1S,2S,3R,4R)-3-(甲氧羰基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸
起始物質(a)是根據J.Org.Chem. 2000,65,6984-6991之敘述製備。將順-5-原冰片烯-外-2，3-二羧酸酐(5克，30.45毫莫耳)懸浮在甲苯及四氯化碳之1：1混合物(610毫升)中。將混合物攪拌10分鐘。加入奎寧(10.87克，33.5毫莫耳)並將燒瓶脫氣並回填入氮氣。將溶液冷卻至-55℃。在攪拌下，加入甲醇(3.7毫升，91.35毫莫耳)。將混合物在-55℃攪拌16小時。溫熱至25℃後，將混合物在真空濃縮至泡沫。將泡沫溶解在醋酸乙酯(400毫升)及1.0M氫氯酸水溶液(400毫升)的混合物中。將液層分離並將有機層用1.0M氫氯酸水溶液(2×200毫升)、飽和的鹽水溶液(100毫升)清洗，經由硫酸鎂乾 燥，過濾，並在真空濃縮後得到所要的產物，(1S，2S，3R，4R)-3-(甲氧羰基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸(5.95克，30.3毫莫耳，99%)之透明油。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.31(1H,d,J=8.5Hz),1.98(1H,d,J=8.6Hz),2.51(2H,d,J=1.6Hz),2.95(2H,bs),3.52(3H,s),6.17-6.21(2H,m),12.16(1H,s)。
b)(1R,2R,3S,4S)-3-{[(苄氧基)羰基]胺基}雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯
將(1S,2S,3R,4R)-3-(甲氧羰基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸(5.9克，30毫莫耳)溶解在無水四氫呋喃(133毫升)中。將燒瓶脫氣並再度填入氮氣並將混合物冷卻至0℃。加入三乙胺(12.64毫升，90毫莫耳)後逐滴加入氯甲酸乙酯(5.72毫升，60毫莫耳)並激烈攪拌。觀察到立即沈澱。將混合物在0℃攪拌1小時。將疊氮化鈉(5.86克，90毫莫耳)溶解在水(40毫升)中並添加至在0℃的反應混合物中。將混合物在0℃攪拌5分鐘。將冰浴移開。使混合物溫熱至25℃並持續攪拌2小時。將混合物倒入水(300毫升)中並將產物萃取至醋酸乙酯(300毫升)。將有機層用半-飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×100毫升)、飽和的鹽水溶液(100毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到淡黃色油。將油溶解在無水苯(66毫升)並在氮氣中攪拌並迴流2小時。冷卻至25℃，將溶液在真空濃縮後得到淡黃色油。將油溶解在二氯甲烷(40毫升)並 依序加入苄基醇(3.41毫升，33毫莫耳)及三乙胺(8.44毫升，60毫莫耳)。將混合物在氮氣中迴流16小時。冷卻至25℃，將溶液在真空濃縮後得到黏稠的油。經由快速管柱層析法純化(Merck矽膠60,40-63微米；1st管柱：3：1己烷/醋酸乙酯；2nd管柱：2：4：1二氯甲烷/戊烷/乙醚)後得到所要的產物，(1R,2R,3S,4S)-3-{[(苄氧基)羰基]胺基}雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(6.95克，23.09毫莫耳，77%)之淡黃色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.59(1H,d,J=9.3Hz),1.96(1H,d,J=9.3Hz),2.66(1H,d,J=7.9Hz),2.75(1H,s),2.96(1H,s),3.59(3H,s),4.01(1H,t,J=8.5Hz),5.09(2H,q,J=10.4Hz),5.46(1H,d,J=9.4Hz),6.17-6.22(2H,m),7.29-7.36(5H,m)。LC-MS(ESI)理論值C17H19NO4301.13，實驗值258.1(100%)，302.2[M+H+](70%)，603.5[2M+H+](20%)。
c)(1S,2R,3S,4R)-3-胺基雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽
將(1R,2R,3S,4S)-3-{[(苄氧基)羰基]胺基}雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(1克，3.32毫莫耳)溶解在醋酸乙酯(15毫升)。加入5% Pd/C(120毫克)。將燒瓶脫氣並經由氣球再度填入氫氣。將混合物在25℃攪拌16小時。將混合物通過Celite層並將過濾液在真空濃縮後得到黏稠的透明油。將油溶解在乙醚(10毫升)並在激烈攪拌下逐滴添加至在1,4-二烷中的4.0M氫氯酸溶液(1.8毫升)在乙醚(18毫升)中的混合物。所要的產物開始 沈澱成白色固體。再度加入乙醚(10毫升)並將混合物攪拌10分鐘。經由真空蒸餾收集沈澱物，用乙醚(2×8毫升)清洗。將固體在真空進一步乾燥1小時後得到所要的產物，(1S,2R,3S,4R)-3-胺基雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(0.64克，3.11毫莫耳，94%)之白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.17-1.27(3H,m),1.40-1.61(2H,m),1.91(1H,d,J=10.7Hz),2.36(1H,d,J=4.1Hz),2.44(1H,d,J=3.1Hz),2.75(1H,d,J=7.8Hz),3.30-3.38(1H,m),3.61(3H,s),8.05(3H,bs)。LC-MS(ESI)理論值C9H15NO2(自由態胺)169.11，實驗值170.3[M+H+](100%)，339.3[2M+H+](50%)。
d)(1S,2R,3S,4R)-3-[(4-氟苄基)胺基]雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
將(1S,2R,3S,4R)-3-胺基雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(根據實例6c之敘述製備，0.5克，2.43毫莫耳)溶解在甲醇(12毫升)中。依序加入醋酸鈉(0.4克，4.86毫莫耳)及4Å粉末化的分子篩(0.5克)及4-氟-苯甲醛(0.302克，2.43毫莫耳)。加入氰基硼氫化鈉(0.305克，4.86毫莫耳)並將將混合物在25℃攪拌16小時。將混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液(200毫升)及醋酸乙酯(300毫升)之混合物中。搖動後，將兩個液層都通過 Celite層。將有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液(100毫升)、飽和的鹽水溶液(100毫升)進一步清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗產物，(1S,2R,3S,4R)-3-[(4-氟苄基)胺基]雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(0.663克，2.39毫莫耳，98%)之透明油。LC-MS(ESI)理論值C16H20FNO2 277.15，實驗值278.2[M+H+]。
e)N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
將(1S,2R,3S,4R)-3-[(4-氟苄基)胺基]雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(0.6克，2.16毫莫耳)溶解在無水N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)中。依序加入(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(根據實例1g之敘述製備，0.72克，2.16毫莫耳)及N-甲基嗎福啉(0.5毫升，4.54毫莫耳)。將混合物攪拌至完全溶解，約5分鐘。加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.435克，2.27毫莫耳)並將混合物在25℃攪拌45分鐘。加入三乙胺(0.91毫升，6.48毫莫耳)並將混合物在50℃攪拌16小時。
冷卻至25℃後，將溶液用醋酸乙酯(300毫升)稀釋並用1.0M氫氯酸水溶液(3×300毫升)、飽和的鹽水溶液(100毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到金黃色油。經由快速管柱層析法純化(Merck矽膠60，40-63微米，0至0.75%甲醇在二氯甲烷中)後得到產物之白色泡沫。將泡沫溶解在甲醇(10毫升)並在攪拌下經由加入1.0M氫氯酸水溶液(20毫升)使產物沈澱。經由真空蒸餾收集固體並在真空進一步乾燥後得到所要的產物，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺(0.573克，1.02毫莫耳，47%)之白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.16-1.22(2H,m)，1.37-1.65(4H,m),2.49-2.53(1H,m),2.63(1H,d,J=2.3Hz),3.02(1H,d,J=8.5Hz),3.05(3H,s),3.52(1H,d,J=9.4Hz),4.41(1H,d,J=15.6Hz),4.95(1H,d,J=15.6Hz),7.14(2H,t,J=9.0Hz),7.32(2H,dd,J 1 =8.1Hz,J 2 =5.7Hz),7.50(1H,dd,J 1 =9.5Hz,J 2 =2.3Hz),7.55-7.57(2H,m),10.17(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C25H25FN4O6S2 560.12，實驗值561.3[M+H+]。ee=90%[HPLC-分析：Chiralpak AS-RH 2.1×150毫米，5micron在室溫，溶劑A-溶劑B(梯度見表)，0.3毫升/分鐘，312毫微米，t1=4.3分鐘(主要)，t2=6.0分鐘]。
或者是，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺可以製備如下：
f)(外消旋-二-外)-3-氮雜-三環[4.2.1.02，5]壬-4-酮
將雙環[2.2.1]庚-2-烯(1000克，10.6莫耳)溶解在醋酸乙酯(1.7升)並將所得的溶液冷卻至0℃。在0-20℃加入異氰酸氯磺醯酯(969毫升，11.1莫耳)歷經30分鐘。使混合物溫熱至25℃並攪拌4小時，然後冷卻至0℃。在0-20℃加入亞硫酸鈉(1500克，11.9莫耳)在水(6升)中的混合物。將奶狀懸浮液在25℃攪拌30分鐘後冷卻至0℃。在0-15℃加入50%氫氧化鈉水溶液(1.6升，30.3莫耳)而調整至pH 7。加入飽和的碳酸鈉水溶液(300毫升)將pH調整至7.5-8.0。將混合物過濾並將固體用醋酸乙酯(3×2升)清洗，並將固體丟棄。將合併的醋酸乙酯萃取液用飽和的鹽水溶液(2升)清洗，經由硫酸鎂乾燥並過濾。將溶液在真空濃縮至乾後得到所要的產物，(外消旋-二-外)-3-氮雜-三環[4.2.1.02，5]壬-4-酮(1220克，8.9莫耳，84%)之白色玻璃狀固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.02-1.11(2H,m),1.24(1H,dt,J 1 =10.9Hz,J 2 =1.6Hz),1.51-1.72(3H,m),2.37-2.37(1H,m),2.43-2.44(1H,m),2.99-3.00(1H,m),3.40(1H,d,J=3.4Hz),5.73(1H,bs)。
g)(外消旋-二-外)-3-胺基-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸鹽酸鹽
在(外消旋-二-外)-3-氮雜-三環[4.2.1.02，5]壬-4-酮(23.37克，170.4毫莫耳)中加入12.0升氫氯酸水溶液(150毫升)。將混合物在25℃攪拌12小時。在真空將溶劑蒸發並將粗化合物在高真空乾燥0.5小時。將粗化合物用丙酮研製並過濾而得到(外消旋-二-外)-3-胺基-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸鹽酸鹽(28.43克，148.3毫莫耳，87%)之白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.15-1.26(3H,m),1.42-1.59(2H,m),1.87(1H,d,J=10.3Hz),2.33(1H,d,J=3.4Hz),2.45(1H,d,J=2.3Hz),2.67(1H,d，J=7.6Hz),3.23-3.26(1H,m),7.93(3H,bs),12.73(1H,bs)。
h)(外消旋-二-外)-3-胺基-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯鹽酸鹽
在-10℃的無水乙醇(75毫升)中依序逐滴加入亞硫醯氯(4.1毫升，54.5毫莫耳)及(外消旋-二-外)-3-胺基-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸鹽酸鹽(9.60g，50.1毫莫耳)。將混合物在0℃攪拌1小時，在25℃攪拌4小時，並在迴流下加熱0.5小時。將溶液在真空濃縮在高真空乾燥後得到粗(外消旋-二-外)-3-胺基-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(11.01克，50.1毫莫耳，100%)之灰色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.17-1.27(3H,m),1.21(3H,t,J=7.0Hz),1.43-1.57(2H,m),1.91(1H,d,J=10.0Hz),2.36(1H,d,J=3.9Hz),2.42 (1H,d,J=3.0Hz),2.72(1H,d,J=7.6Hz),3.28(1H,d,J=8.3Hz),4.00-4.13(2H,m),8.06(3H,bs)。
i)(外消旋-二-外)-3-胺基-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯
在(外消旋-二-外)-3-胺基-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(11.01克，50.1毫莫耳)中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(50毫升)並將混合物在25℃攪拌0.5小時。將粗產物用醋酸乙酯(3×100毫升)萃取。將溶液經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮及在高真空乾燥2小時後得到粗(外消旋-二-外)-3-胺基-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(8.17克，44.6毫莫耳，89%)之棕色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.10-1.26(3H,m),1.29(3H,t,J=7.0Hz),1.45-1.62(2H,m),1.86(2H,bs),1.95(1H,dt,J 1 =10.3Hz,J 2 =1.9Hz),2.09(1H,d,J=4.5Hz),2.49(1H,d,J=4.2Hz),2.56(1H,d,J=9.0Hz),3.24(1H,d,J=7.7Hz),4.09-4.21(2H,m)。
j)(1R,2S,3R,4S)-3-乙氧羰基-雙環[2.2.1]庚-2-基-銨(1’S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽
在(外消旋-二-外)-3-胺基-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(408.47克，2.98莫耳)於醋酸乙酯(500毫升)的溶液中，在50-75℃加入(1S)-(+)-10-樟腦磺酸(691.70克，2.98莫耳)在乙 醇(800毫升)中的溶液歷時30分鐘。將所得的溶液在70℃攪拌1小時。在>55℃加入更多的醋酸乙酯(2.7升)。使溶液冷卻至50℃並植入(1R,2S,3R,4S)-3-乙氧羰基-雙環[2.2.1]庚-2-基-銨(1’S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽(ca.20毫克)。使混合物冷卻至25℃並攪拌16小時。將懸浮液過濾並將溼濾餅用醋酸乙酯(2×500毫升)清洗。將粗鹽從乙醇(600毫升)及醋酸乙酯(3升)再結晶後得到所要的產物，(1R,2S,3R,4S)-3-乙氧羰基-雙環[2.2.1]庚-2-基-銨(1’S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽(334.84克，0.806莫耳，27%，>99.5% de)之白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.84(3H,s),1.08(3H,s),1.30(3H,t,J=6.9Hz),1.32-1.43(4H,m),1.58-1.75(3H,m),1.89(1H,d,J=17.7Hz),1.95-2.07(3H,m),2.33(1H,dt,J 1 =18.4Hz,J 2 =3.9Hz),2.53(1H,s),2.58-2.65(1H,m),2.69(1H,d,J=2.9Hz),2.76-2.79(2H,m),3.26(1H,d,J=14.1Hz),3.60(1H,d,J=7.4Hz),4.14-4.27(2H,m),7.80(3H,bs)。
或者是，(1R,2S,3R,4S)-3-乙氧羰基-雙環[2.2.1]庚-2-基-銨(1’S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽可以製備如下： 將(外消旋-二-外)-3-氮雜-三環[4.2.1.02，5]壬-4-酮(根據實例6f之敘述製備，1220克，8.9莫耳)溶解在醋酸乙酯(1.7升)中。將溶液加熱至50℃在50-75℃加入(1S)-(+)-10-樟腦磺酸(2066克，8.9莫耳)在乙醇(2.5升)中的溶液歷時30分鐘。將所得的溶液在70℃攪拌2小時。加入更多的醋酸乙酯(8升)造成溫度下降至>55℃並將溶液植入(1R,2S,3R,4S)-3-乙氧羰基-雙環[2.2.1]庚-2-基-銨(1’S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽(ca.100毫 克)。使混合物冷卻至25℃並攪拌16小時。經由過濾收集沈澱物並將溼濾餅用醋酸乙酯(2×2升)清洗。將粗鹽在25℃乾燥48小時後從乙醇(2升)及醋酸乙酯(2.5升)再結晶，得到所要的產物，(1R,2S,3R,4S)-3-乙氧羰基-雙環[2.2.1]庚-2-基-銨(1’S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽(920克，2.21莫耳，25%，>99.9% de)之白色固體。
k)(1S,2R,3S,4R)-3-胺基-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯
在(1R,2S,3R,4S)-3-乙氧羰基-雙環[2.2.1]庚-2-基-銨(1’S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽(2.76克，6.64毫莫耳)中加入醋酸乙酯(28毫升)及飽和的碳酸鈉水溶液(28毫升)並將混合物在25℃攪拌0.5小時。將有機層分離並將水層用醋酸乙酯(2×50毫升)萃取。將溶液經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮及在高真空乾燥1小時後得到(1S,2R,3S,4R)-3-胺基-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(1.15克，6.28毫莫耳，95%)之無色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.10-1.26(3H,m),1.29(3H,t,J=7.0Hz),1.45-1.62(2H,m),1.86(2H,bs),1.95(1H,dt,J 1 =10.3Hz,J 2 =1.9Hz),2.09(1H,d，J=4.5Hz),2.49(1H,d,J=4.2Hz),2.56(1H,d,J=9.0Hz),3.24(1H,d,J=7.7Hz),4.09-4.21(2H,m)。
為了測定對掌異構體過量，(1S,2R,3S,4R)-3-胺基-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯衍生成(S)-扁桃酸鹽如下：在(1S,2R,3S,4R)-3-胺基-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(34.2毫克， 0.187毫莫耳)於醋酸乙酯(1毫升)的溶液中加入(S)-α-羥基苯基醋酸(28.7毫克，0.187毫莫耳)並將混合物在25℃攪拌0.5小時。將固體過濾並在高真空乾燥後得到(1R,2S,3R,4S)-3-乙氧羰基-雙環[2.2.1]庚-2-基-銨(S)-α-羥基苯基醋酸鹽(11.4毫克，0.034毫莫耳，18%，de=97%)之白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.08-1.20(3H,m),1.28(3H,t,J=7.1Hz),1.50-1.59(2H,m),1.79(1H,d,J=10.9Hz),2.23(1H,s),2.46-2.48(2H,m),3.04(1H,d,J=7.8Hz),4.05-4.18(2H,m),4.89(1H,s),5.49(3H,bs),7.22-7.31(3H,m),7.43(2H,d,J=6.9Hz)。
l)(1S,2R,3S,4R)-3-(4-氟苄基胺基)-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯
在(1S,2R,3S,4R)-3-胺基-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(1.15克，6.28毫莫耳)於乙醇(30毫升)的溶液中在25℃加入4-氟苯甲醛(0.68毫升，6.31毫莫耳)、冰醋酸(0.4毫升，6.99毫莫耳)及氰基硼氫化鈉(1.04克，15.7毫莫耳)。攪拌3小時後，將混合物用醋酸乙酯(50毫升)稀釋並用飽和的碳酸氫鈉水溶液(50毫升)淬滅0.5小時。將混合物經由Celite過濾。將有機層分離並將水層用醋酸乙酯(2×50毫升)萃取。當全部溶劑移除後，固體形成。將固體過濾，用水清洗，並在真空乾燥後得到所要的產物，(1S,2R,3S,4R)-3-(4-氟苄基胺基)-雙環[2.2.1] 庚-2-羧酸乙酯(1.74克，5.97毫莫耳，95%)之白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.05-1.16(2H,m),1.21(1H,dt,J 1 =8.0Hz,J 2 =1.6Hz),1.27(3H,t,J=7.4Hz),1.45-1.61(2H,m),1.94(1H,dt,J 1 =10.1Hz,J 2 =1.9Hz),2.28(1H,d,J=3.9Hz),2.43(1H,d,J=3.3Hz),2.60(1H,dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =1.5Hz),2.94(1H,d,J=7.8Hz),3.66(1H,d,J=13.2Hz),3.80(1H,d,J=13.5Hz),4.13(2H,q,J=7.0Hz),6.97(2H,t,J=8.5Hz),7.26(2H,t,J=7.1Hz)。
或者是，(1S,2R,3S,4R)-3-(4-氟苄基胺基)-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯可以製備如下：(1R,2S,3R,4S)-3-乙氧羰基-雙環[2.2.1]庚-2-基-銨(1’S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽(根據實例6j之敘述製備，2000克，4.81莫耳)及粉末化的碳酸鉀(1320克，9.62莫耳)懸浮在醋酸乙酯(20升)中。將懸浮液在25℃攪拌16h並過濾。將醋酸乙酯過濾液在真空濃縮後得到自由態胺(1050克)之液體。將液體溶解在乙醇(10升)，並加入4-氟苯甲醛(558毫升，5.3莫耳)及醋酸(362毫升，6.3莫耳)，造成溫度上升至28-30℃。使溶液冷卻至25℃並攪拌30分鐘。在20分鐘內加入氰基硼氫化鈉(756克，12.03莫耳)在乙醇(5升)中的渾濁溶液，造成溫度上升至45-50℃。使混合物冷卻至25℃並攪拌16小時。將混合物在真空濃縮至體積約13-14升。加入水(1-2升)，並將所得的混合物在真空進一步濃縮。在攪拌下加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(4升)及水(4升)。經由加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(~500毫升)將pH調整至8.0-8.5。將混合物攪拌1小時後，經由過濾收集固體並 將溼濾餅用水(2升)清洗。將固體在35℃的真空乾燥64小時後得到所要的產物，(1S,2R,3S,4R)-3-(4-氟-苄基胺基)-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(1350g，4.63莫耳，96%)之白色固體。
m)(1S,2R,3S,4R)-3-{(4-氟苄基)-[2-(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯基]-胺基}-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯
在(1S,2R,3S,4R)-3-(4-氟苄基胺基)-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(100.6毫克，0.345毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(3.0毫升)的溶液中加入(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二◆-3-基)-醋酸(根據實例1g之敘述製備，120.8毫克，0.362毫莫耳)、4-二甲基胺基吡啶(10.6毫克，0.086毫莫耳)及1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(70.9毫克，0.362毫莫耳)。在25℃攪拌12小時後，將混合物用醋酸乙酯稀釋並用1.0M氫氯酸水溶液酸化至pH 1。將有機層分離並將水層用醋酸乙酯(2×20毫升)萃取。將合併的有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮，並在高真空乾燥後得到粗產物，(1S,2R,3S,4R)-3-{(4-氟苄基)-[2-(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯基]-胺基}-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯之淡黃色油。粗產物不再純化而用在下一個步驟。LC-MS(ESI)理論值C27H31FN4O7S2 606.16，實驗值607.2[M+H+]。
n)N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
在粗(1S,2R,3S,4R)-3-{(4-氟苄基)-[2-(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯基]-胺基}-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯於無水乙醇(3毫升)的溶液中加入乙醇鈉在乙醇中的21重量%溶液(0.51毫升，1.37毫莫耳)。在60℃攪拌2小時後，將混合物用醋酸乙酯稀釋並用1.0M氫氯酸水溶液酸化至pH 1。將有機層分離並將水層用醋酸乙酯(2×20毫升)萃取。將合併的有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮。將粗混合物經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至100%醋酸乙酯在己烷中)後得到所要的產物，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺(131.5毫克，0.235毫莫耳，68%經2個步驟)之灰色固體。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.28(2H,d,J=11.0Hz),1.47(1H,t,J=10.8Hz),1.57-1.74(3H,m),2.56(1H,d,J=3.2Hz),2.75(1H,d,J=2.3Hz),2.96(1H,d,J=9.2Hz),3.02(3H,s),3.58(1H,d,J=9.2Hz),4.42(1H,d,J=15.5Hz),5.03(1H, d,J=15.7Hz),7.04(2H,t,J=8.5Hz),7.31(2H,dd,J 1 =7.9Hz,J 2 =5.5Hz),7.37(1H,d,J=8.8Hz),7.54(1H,dd,J 1 =8.3Hz,J 2 =2.3Hz),7.69(1H,d,J=2.3Hz)。LC-MS(ESI)理論值C25H25FN4O6S2 560.12，實驗值561.4[M+H+]。ee=98.5%[HPLC-分析：Chiralpak AS-RH 2.1×150毫米，5micron在室溫，溶劑A-溶劑B(梯度見表)，0.3毫升/分鐘，312毫微米，t1=7.58分鐘(主要)，t2=8.95分鐘]。
或者是，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺可以製備如下： 將(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(根據實例1g之敘述製備，1.88公斤，5.63莫耳)及(1S,2R,3S,4R)-3-(4-氟-苄基胺基)-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(根據實例6l之敘述製備，1.72公斤，5.91莫耳)在23℃溶解在乙腈(18.8升)中。加入N-甲基嗎福啉(1.25公斤，12.4莫耳)並將所得的懸浮液在23℃攪拌1小時。將懸浮液冷卻至0℃並一次整份加入1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.19公斤，6.20莫耳)。將混合物在0℃攪拌3小時，然後使其溫熱至23℃並攪拌過夜。加入三乙胺(1.88公斤，18.6莫耳)並將混合物在50℃加熱3小時。將混合物在45℃的真空部份濃縮，然後用醋酸乙酯(22.5升)稀釋並用2.0M氫氯酸水溶液(22.6升)清洗。將所得的水層用醋酸乙酯(2×9.4升)萃取。將合併的有機萃取液用1.0M氫氯酸水溶液(10.4升)及水(18.8升)清洗。將所得的有機層經由 Celite(600克)，並將過濾液在45℃的真空部份濃縮。在殘留物中加入無水乙醇(5.6升)，然後將混合物在50℃加熱並攪拌。逐份加入二氯甲烷(400毫升)直到開始結晶。逐份加入無水乙醇(20.7升)歷經1小時，並將所得的混合物在23℃攪拌過夜。將混合物過濾並將固體用無水乙醇(1.9升)清洗。將固體在45℃的真空進一步乾燥後得到所要的產物，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-二-7-基}-甲磺醯胺(2.46公斤，4.39莫耳，78%)之灰色結晶固體。
X-光數據-圖1顯示N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-二-7-基}-甲磺醯胺(根據實例6在公斤規模下製備)之x-光繞射圖。在x-光圖中，繞射2θ的角是繪在x-軸且波峰強度是繪在y-軸。在x-光繞射圖中在6.2°,17.9°,19.7°,20.5°,22.6°及24.8°±0.3°觀察到最強的線，較弱強度的線是在12.4°,16.5°,18.7°,21.6°,23.2°,24.1°,25.6°,26.6°,27.1°,28.5°及29.3°。
IR數據-圖2顯示N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺(根據實例6在公斤規模下製備)之FT-Raman光譜，其特徵是下面的 主要IR頻譜在1617,1524,1321,1260,1229,1217及1163cm-1，較小頻譜在1498,1465,1147,836,727及406cm-1。
實例7 N-{3-[(1S，2R，7S，8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
a)(1R,2R,3S,4S)-3-(甲氧羰基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸
起始物質(a)是根據J.Org.Chem. 2000,65,6984-6991的敘述製備。將順-5-原冰片烯-外-2,3-二羧酸酐(5g，30.45毫莫耳)懸浮在甲苯及四氯化碳之1：1混合物(150毫升)中。將混合物攪拌10分鐘。加入奎尼定(10.9克，33.5毫莫耳)並將燒瓶脫氣後再度填入氮氣。將溶液冷卻至-55℃。在攪拌下，加入甲醇(3.7毫升，91.35毫莫耳)。將混合物在-55℃攪拌16小時。溫熱至25℃後，將混合物在真空濃縮成泡沫。將泡沫溶解在醋酸乙酯(400毫升)及1.0M氫氯酸水溶液(400毫升)之混合物中。將液層分離並將有機層用1.0M氫氯酸水溶液(2×100毫升)、飽和的鹽水溶液(100毫升)清洗並經由硫酸 鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到所要的產物，(1R,2R,3S,4S)-3-(甲氧羰基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸(5.92克，30.2毫莫耳，99%)之透明油。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.29(1H,d,J=10.2Hz),1.96(1H,d,J=8.6Hz),2.47-2.49(2H,m),2.93-2.94(2H,m),3.51(3H,s),6.15-6.20(2H,m),12.15(1H,s)。
b)(1S,2S,3R,4R)-3-{[(苄氧基)羰基]胺基}雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯
中間物(b)是根據Synthesis 2001,11,1719-1730之揭示製備。將(1R,2R,3S,4S)-3-(甲氧羰基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸(5.9克，30毫莫耳)溶解在無水四氫呋喃(133毫升)。將燒瓶脫氣後再度填入氮氣並將混合物冷卻至0℃。加入三乙胺(12.64毫升，90毫莫耳)後逐滴加入氯甲酸乙酯(5.72毫升，60毫莫耳)並激烈攪拌。觀察到立即沈澱。混合物在0℃攪拌1小時。將疊氮化鈉(5.86克，90毫莫耳)溶解在水(40毫升)中並在0℃添加至反應混合物中。將混合物在0℃攪拌5分鐘。將冰浴移開。使混合物溫熱至25℃並持續攪拌2小時。將混合物倒入水(300毫升)並將產物萃取至醋酸乙酯(350毫升)。將有機層用半-飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×100毫升)、飽和的鹽水溶液(100毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到淡黃色油。
將油溶解在無水苯(66毫升)中並在氮氣中迴流並攪拌2小時。冷卻至25℃，將溶液在真空濃縮而得到淡黃色油。將油溶解在二氯甲烷(40毫升)並依序加入苄基醇(3.41毫升，33毫莫耳)及三乙胺(8.44毫升，60毫莫耳)。將混合物在氮氣中迴流16小時。冷卻至25℃，將溶液在真空濃縮而得到黏稠的油。經由快速管柱層析法純化(Merck矽膠60，40-63微米；1st管柱：3：1己烷/醋酸乙酯；2nd管柱：2：4：1二氯甲烷/戊烷/乙醚)後得到所要的產物，(1S,2S,3R,4R)-3-{[(苄氧基)羰基]胺基}雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(6.195克，20.58毫莫耳，69%)之淡黃色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.60(1H,d,J=9.4Hz),1.97(1H,d,J=9.3Hz),2.66(1H,d,J=7.5Hz),2.75(1H,s),2.96(1H,s),3.60(3H,s),4.02(1H,t,J=8.9Hz),5.09(2H,q,J=10.5Hz),5.47(1H,d,J=8.8Hz),6.18-6.23(2H,m),7.29-7.37(5H,m)。LC-MS(ESI)理論值C17H19NO4 301.13，實驗值258.1(100%),302.2[M+H+](70%),603.4[2M+H+](20%)。
c)(1R,2S,3R,4S)-3-胺基雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽
將(1S,2S,3R,4R)-3-{[(苄氧基)羰基]胺基}雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(1克，3.32毫莫耳)溶解在醋酸乙酯(15毫升)。加入5% Pd/C(120毫克)。將燒瓶脫氣並經由氣球再度填入氫氣。將混合物在25℃攪拌16小時。將混合物通過Celite層並將過濾液在真空濃縮而得到黏稠的透明油。將油溶解在乙醚 (10毫升)並在攪拌下逐滴添加至在1,4-二烷中的4.0M氫氯酸(1.8毫升，7.2毫莫耳)在乙醚(18毫升)中的混合物。所要的產物開始沈澱成白色固體。再度加入乙醚(10毫升)並將混合物攪拌10分鐘。經由真空蒸餾收集沈澱物並用乙醚(2×8毫升)清洗。將固體在真空進一步乾燥1小時後得到所要的產物，(1R,2S,3R,4S)-3-胺基雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(0.554克，2.7毫莫耳，81%)之白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.18-1.27(3H,m),1.37-1.61(2H,m),1.90(1H,d,J=11.0Hz),2.35(1H,d,J=3.8Hz),2.44(1H,d,J=3.1Hz),2.75(1H,d,J=8.7Hz),3.29-3.34(1H,m),3.61(3H,s),8.03(3H,bs)。LC-MS(ESI)理論值C9H15NO2(自由態胺)169.11，實驗值170.3[M+H+](100%),339.3[2M+H+](50%)。
d)(1R,2S,3R,4S)-3-[(4-氟苄基)胺基]雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
將(1R,2S,3R,4S)-3-胺基雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(0.5克，2.43毫莫耳)溶解在甲醇(12毫升)。依序加入醋酸鈉(0.4克，4.86毫莫耳)及4Å粉末化的分子篩(0.5克)及4-氟-苯甲醛(0.302克，2.43毫莫耳)。加入氰基硼氫化鈉(0.305克，4.86毫莫耳)並將混合物在25℃攪拌3小時。將混合物倒入醋酸乙 酯(300毫升)並與飽和的碳酸氫鈉水溶液(200毫升)搖動。將兩層都通過Celite層。將有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液(100毫升)、飽和的鹽水溶液(100毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗產物，(1R,2S,3R,4S)-3-[(4-氟苄基)胺基]雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(0.675克，2.43毫莫耳，99%)之透明油。LC-MS(ESI)理論值C16H20FNO2 277.15，實驗值278.2[M+H+]。
e)N-{3-[(1S,2R,7S,8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
將(1R,2S,3R,4S)-3-[(4-氟苄基)胺基]雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(0.6克，2.16毫莫耳)溶解在無水N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)。依序加入(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(根據實例1g之敘述製備，0.72克，2.16毫莫耳)及N-甲基嗎福啉(0.5毫升，4.54毫莫耳)。將混合物攪拌至完全溶解，約5分鐘。加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.435g，2.27毫莫耳)並將混合物在25℃攪拌45分鐘。加入三乙胺(0.91毫升，6.48毫莫耳)並將混合物在50℃攪拌16小時。冷卻至25℃，將溶液用醋酸乙酯(300 毫升)稀釋並用1.0M氫氯酸水溶液(3×300毫升)、飽和的鹽水溶液(100毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到金黃色油。經由快速管柱層析法純化(Merck矽膠60，40-63微米，0至0.75%甲醇在二氯甲烷中)後得到產物之白色泡沫。將泡沫溶解在甲醇(10毫升)並在攪拌下經由加入1.0M氫氯酸水溶液(20毫升)使產物沈澱。經由真空蒸餾收集固體並在真空進一步乾燥後得到所要的產物，N-{3-[(1S,2R,7S,8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺(0.592克，1.06毫莫耳，49%)之白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.15-1.22(2H,m),1.39-1.61(4H,m),2.49-2.55(1H,m),2.62-2.63(1H,m),3.02(1H,d,J=9.8Hz),3.05(3H,s),3.52(1H,d,J=9.3Hz),4.41(1H,d,J=15.5Hz),4.95(1H,d,J=15.5Hz),7.14(2H,t,J=8.7Hz),7.32(2H,dd,J 1 =8.2Hz,J 2 =5.7Hz),7.50(1H,dd,J 1 =8.4Hz,J 2 =2.4Hz),7.55-7.57(2H,m),10.17(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C25H25FN4O6S2 560.12，實驗值561.3[M+H+]。ee=96%[HPLC-分析：Chiralpak AS-RH 2.1×150毫米，5micron在室溫，溶劑A-溶劑B(梯度見表)，0.3毫升/分鐘，312毫微米，t1=4.3分鐘，t2=6.0分鐘(主要)]。
實例8(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
a)(外消旋-二-外)-3-胺基-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
在(外消旋-二-外)-3-胺基-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸(1.0克，6.37毫莫耳)於無水甲醇及苯(1：1，20毫升)的攪拌溶液中，逐滴加入(三甲矽烷基)重氮甲烷在乙醚中的2.0M溶液(6.37毫升，12.7毫莫耳)。將所得的混合物攪拌1小時，並在真空濃縮後得到所要的產物，(外消旋-二-外)-3-胺基-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(1.02g，5.85毫莫耳，94%)之無色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.53(2H,m),1.62(2H,m),2.68(1H,d,J=7.6Hz),3.27(1H,d,J=7.6Hz),3.59(3H,s),4.14(1H,d,J=6.0Hz),4.67(1H,d,J=4.8Hz)。
b)(外消旋-二-外)-3-(4-氟-苄基胺基)-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
將4-氟-苯甲醛(0.62毫升，5.85毫莫耳)添加至(外消旋-二-外)-3-胺基-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(1.02克，5.85毫莫耳)在無水甲醇(20毫升)在25℃及氮氣壓下的溶液中。攪拌10分鐘後，依序加入冰醋酸(0.8毫升)及氰基硼氫化鈉(920毫克，14.6毫莫耳)，並將所得的混合物在25℃攪拌18小時。將反應混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液並用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層用飽和的鹽水溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物在高真空乾燥後得到所要的產物，(外消旋-二-外)-3-(4-氟-苄基胺基)-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(1.40克，5.02毫莫耳，86%)之無色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.73(4H,m),2.86(1H,d,J=8.0Hz),3.15(1H,d,J=8.0Hz),3.68(1H,d,J=13.6Hz),3.73(3H,s),3.84(1H,d,J=13.6Hz),4.46(1H,d,J=5.2Hz),4.73(1H,d,J=4.8Hz),6.99(2H,m),7.26(2H,m)。
c)(外消旋-二-外)-3-{(4-氟-苄基)-[2-(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯基]-胺基}-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
在(外消旋-二-外)-3-(4-氟-苄基胺基)-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(190毫克，0.68毫莫耳)於無水N,N-二甲基甲 醯胺(4毫升)在氮氣壓下的溶液中，依序加入(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(根據實例1g之敘述製備，185毫克，0.55毫莫耳)、N-甲基嗎福啉(149微升，1.36毫莫耳)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(130毫克，0.68毫莫耳)。在25℃攪拌3小時，將反應混合物倒入1.0M氫氯酸水溶液中，並用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層用飽和的鹽水溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空濃縮。粗產物，(外消旋-二-外)-3-{(4-氟-苄基)-[2-(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯基]-胺基}-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯，不再純化而用在下一個步驟。LC-MS(ESI)理論值C25H27FN4O8S2 594.13，實驗值595.2[M+H+]。
d)(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
在粗(外消旋-二-外)-3-{(4-氟-苄基)-[2-(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯基]-胺基}-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯於無水乙醇(8毫升)在氮氣壓下的攪拌溶液中，加入乙醇鈉在乙醇中的21重量%溶液(0.81毫升，1.10毫莫耳)。將混合物在60℃攪拌30分鐘， 然後冷卻至25℃。將1.0M氫氯酸水溶液(4毫升，4毫莫耳)緩慢添加至混合物中，產生白色固體沈澱。將懸浮液攪拌15分鐘，經由濾紙漏斗過濾，並用水清洗。將固體收集，在高真空乾燥後得到分析上純的(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺(165毫克，0.29毫莫耳，53%經兩個步驟)之灰色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.67(4H,m),3.05(3H,s),3.32(1H,m),3.79(1H,d,J=9.2Hz),4.39(1H,d,J=15.6Hz),4.69(1H,d,J=4.4Hz),4.76(1H,d,J=3.6Hz),5.04(1H,d,J=15.6Hz),7.16(2H,m),7.33(2H,m),7.49(1H,dd,J=9.2Hz),7.56(2H,m),10.17(1H,s),13.89(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C24H23FN4O7S2 562.10，實驗值563.4[M+H+]。
實例9(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
a)(外消旋-二-外)-3-胺基-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯鹽酸鹽
將(外消旋-二-外)-3-胺基-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸鹽酸鹽(1克，5.27毫莫耳)溶解在甲醇(7毫升)。加入苯(10毫升)後逐滴加入(三甲矽烷基)重氮甲烷在二氯甲烷中的2.0M溶液(5毫升，10毫莫耳)。將黃色溶液在25℃攪拌10分鐘。再度加入(三甲矽烷基)重氮甲烷在二氯甲烷中的2.0M溶液(2毫升，4毫莫耳)。將黃色溶液在25℃攪拌10分鐘。將溶液在真空濃縮後得到黃色油。將油溶解在甲醇(15毫升)並在真空濃縮後得到所要的產物，(外消旋-二-外)-3-胺基-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(1.07克，5.25毫莫耳，99%)之黃色油。LC-MS(ESI)理論值C9H13NO2(自由態胺)167.09，實驗值168.2[M+H+](100%),335.4[2M+H+](25%)。
b)(外消旋-二-外)-3-(4-氟-苄基胺基)-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯
將(外消旋-二-外)-3-胺基-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(1.07克，5.25毫莫耳)懸浮在甲醇(23毫升)。依序加入醋酸鈉(0.865克，10.54毫莫耳)及4Å粉末化的分子篩(1克)及4-氟-苯甲醛(0.621克，5毫莫耳)。加入氰基硼氫化鈉(0.662克，10.54毫莫耳)並將混合物在25℃攪拌16小時。將混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液(200毫升)及醋酸乙酯(200毫升)之1：1混 合物中。將混合物搖動並將液層分離。將有機層用飽和的鹽水溶液(50毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗產物，(外消旋-二-外)-3-(4-氟-苄基胺基)-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(1.044克，3.79毫莫耳，76%)之透明油。LC-MS(ESI)理論值C16H18FNO2 275.13，實驗值276.2[M+H+]。
c)(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
將(外消旋-二-外)-3-(4-氟-苄基胺基)-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(0.083克，0.3毫莫耳)溶解在無水N,N-二甲基甲醯胺(2.8毫升)。依序加入(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(根據實例1g之敘述製備，0.1克，0.3毫莫耳)及N-甲基嗎福啉(0.07毫升，0.63毫莫耳)。將混合物攪拌至完全溶解，約5分鐘。加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.061克，0.315毫莫耳)並將混合物在25℃攪拌45分鐘。加入三乙胺(0.126毫升，0.9毫莫耳)並將混合物在50℃攪拌16小時。冷卻至25℃後，將溶液用1.0M氫氯酸水溶液(8毫升)稀釋。經由真空蒸餾收集所得的沈澱物，溶解在甲醇並在真空濃縮後得到粗產物之米黃色粉 末。經由快速管柱層析法純化(Merck矽膠60，40-63微米，0至0.75%甲醇在二氯甲烷中)後得到產物之白色泡沫。將泡沫用乙醚己烷之1：1混合物(6毫升)研製並經由真空蒸餾收集所得的固體。將固體在真空乾燥16小時後得到所要的產物，(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺(40.3毫克，0.072毫莫耳，24%)之白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.37(1H,d,J=9.5Hz),1.62(1H,d,J=9.4Hz),2.81-2.89(1H,m),3.05(3H,s),3.19-3.40(4H,m),4.52(1H,d,J=15.5Hz),5.04(1H,d,J=14.8Hz),6.13(1H,dd,J 1 =5.5Hz,J 2 =3.1Hz),6.35(1H,dd,J 1 =5.9Hz,J 2 =2.5Hz),7.14(2H,t,J=9.1Hz),7.34(2H,dd,J 1 =7.8Hz,J 2 =5.6Hz),7.49(1H,dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =2.0Hz),7.54-7.59(2H,m),10.16(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C25H23FN4O6S2 558.10，實驗值559.1[M+H+]。
實例10(外消旋-二-內)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
a)(外消旋-二-內)-3-(4-氟-苄基胺基)-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸乙酯
將(外消旋-二-內)-3-胺基-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(1克，4.6毫莫耳)懸浮在甲醇(23毫升)。依序加入醋酸鈉(0.753克，9.18毫莫耳)及4Å粉末化的分子篩(1克)及4-氟-苯甲醛(0.57克，4.59毫莫耳)。加入氰基硼氫化鈉(0.577克，9.18毫莫耳)並將混合物在25℃攪拌16小時。將混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液(200毫升)及醋酸乙酯(200毫升)之1：1混合物中。將混合物搖動並將液層分離。將有機層用飽和的鹽水溶液(50毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗產物，(外消旋-二-內)-3-(4-氟-苄基胺基)-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(1.18克，4.08毫莫耳，88%)之透明油。LC-MS(ESI)理論值C17H20FNO2 289.15，實驗值290.2[M+H+]。
b)(外消旋-二-內)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
將(外消旋-二-內)-3-(4-氟-苄基胺基)-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(0.087克，0.3毫莫耳)溶解在無水N,N-二甲基甲醯胺(2.8毫升)。依序加入(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(根據實例1g之敘述製備，0.1克，0.3毫莫耳)及N-甲基嗎福啉(0.07毫升，0.63毫莫耳)。將混合物攪拌至完全溶解，約5分鐘。加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.061克，0.315毫莫耳)並將混合物在25℃攪拌45分鐘。加入三乙胺(0.126毫升，0.9毫莫耳)並將混合物在50℃攪拌16小時。冷卻至25℃後，將溶液用1.0M氫氯酸水溶液(8毫升，8毫莫耳)稀釋。經由真空蒸餾收集所得的沈澱物，溶解在甲醇並在真空濃縮後得到粗產物之米黃色粉末。經由快速管柱層析法純化(Merck矽膠60，40-63微米，0至0.75%甲醇在二氯甲烷中)後得到產物之白色泡沫。將泡沫用乙醚及己烷之1：1混合物(6毫升)研製並經由真空蒸餾收集所得的固體。將固體在真空乾燥16小時後得到所要的產物，(外消旋-二-內)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺(69.3毫克，0.124毫莫耳，41%)之白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.28-1.28(2H,m),3.33- 3.41(3H,m),3.92-4.00(1H,m),4.33(1H,d,J=14.7Hz),4.96(1H,d,J=15.6Hz),5.89-5.92(1H,m),6.11-6.13(1H,m),7.10(2H,t,J=9.1Hz),7.35(2H,dd,J 1 =8.2Hz,J 2 =5.9Hz),7.43(1H,dd,J 1 =8.4Hz,J 2 =2.4Hz),7.48-7.50(2H,m),10.10(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C25H23FN4O6S2 558.10，實驗值559.0[M+H+]。
實例11 N-{3-[(1S,2R,7S,8R)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羥基-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
a)(1S,2R,3S,4R)-3-(甲氧羰基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-羧酸
將外-4,10-二氧雜-三環[5.2.1.02，6]癸-3,5-二酮(5.10克，30.3毫莫耳)溶解在甲苯與四氯化碳之1：1混合物(600毫升)。在氮氣壓下將混合物冷卻至-55℃，然後加入奎寧(10.54克，32.5毫莫耳)。經由添加漏斗緩慢加入甲醇(3.59毫升，90毫莫耳)在甲苯與四氯化碳之1：1混合物(30毫升)。將懸浮液在-55℃攪拌60小時，然後使其溫熱至25℃。將 混合物在真空濃縮並將殘留物溶解在醋酸乙酯(400毫升)，用1.0M氫氯酸水溶液(2×300毫升)及飽和的鹽水溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥並過濾。將過濾液在真空濃縮後得到所要的產物，(1S,2R,3S,4R)-3-(甲氧羰基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-羧酸(2.46克，12.3毫莫耳，41%)之透明油。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.49-1.53(4H,m),2.99(2H,s),3.50(3H,s),4.66(2H,m),12.15(1H,s)。
b)(1R,2S,3R,4S)-3-{[(苄氧基)羰基]胺基}-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
將(1S,2R,3S,4R)-3-(甲氧羰基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-羧酸(2.46克，12.3毫莫耳)溶解在無水四氫呋喃(35毫升)中並在氮氣壓下冷卻至-10℃。加入三乙胺(5.13毫升，36.9毫莫耳)後逐滴加入氯甲酸乙酯(2.35毫升，24.6毫莫耳)並激烈攪拌。觀察到立即沈澱。將混合物在-10℃攪拌1小時。將疊氮化鈉(2.40克，36.9毫莫耳)溶解在水(17毫升)中並添加至在-10℃的反應混合物中。將混合物在-10℃攪拌15分鐘，然後使其溫熱至25℃並攪拌2小時。將混合物倒入水(100毫升)中並用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的鹽水溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥並過濾。將過濾液在真空濃縮後得到醯基疊氮化物中間物之透明油。將油溶解在無水苯(80毫升)中並在氮氣壓下迴流2小時。將溶液 冷卻至25℃，並在真空濃縮後得到黃色油。將油溶解在二氯甲烷(45毫升)，依序加入三乙胺(3.46毫升，24.6毫莫耳)及苄基醇(1.27毫升，12.3毫莫耳)。將所得的混合物在氮氣壓下迴流16小時。使混合物冷卻至25℃，在真空濃縮a並將殘留物經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至50%醋酸乙酯在己烷中)後得到所要的產物，(1R,2S,3R,4S)-3-{[(苄氧基)羰基]胺基}-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(2.23克，7.30毫莫耳，59%)之透明油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.51(2H,m),1.72(1H,m),1.79(1H,m),2.97(1H,d,J=8.4Hz),3.56(3H,s),4.33(1H,m),4.37(d,1H,J=5.6Hz),4.78(1H,d,J=4.4Hz),5.10(2H,m),5.42(1H,d,J=10.0Hz),7.35(5H,m)。LC-MS(ESI)理論值C16H19NO5 305.1，實驗值306.5[M+H+]。
c)(1R,2S,3R,4S)-3-胺基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
在(1R,2S,3R,4S)-3-{[(苄氧基)羰基]胺基}-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(2.23克，7.30毫莫耳)於醋酸乙酯(60毫升)的溶液中，加入5% Pd/C(0.5克，22%重量)。將燒瓶脫氣並經由氣球再度填入氫氣。將混合物在25℃攪拌16小時，通過Celite層並用醋酸乙酯清洗。將過濾液在真空濃縮後得到所要的產物，(1R,2S,3R,4S)-3-胺基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(1.0克，5.84毫莫耳，80%)之透明油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.43(2H,m),1.67(1H,m),1.76(1H, m),2.82(1H,d,J=7.6Hz),3.41(1H,d,J=7.6Hz),3.73(3H,s),4.28(1H,d,J=6.0Hz),4.81(1H,d,J=4.8Hz)。
d)(1R,2S,3R,4S)-3-[(4-氟-3-甲基苄基)胺基]-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
在(1R,2S,3R,4S)-3-胺基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(400毫克，2.34毫莫耳)在甲醇(8毫升)在氮氣壓下的溶液中，加入4-氟-3-甲基-苯甲醛(0.29毫升，2.34毫莫耳)。將混合物攪拌10分鐘，依序加入醋酸(0.4毫升)及氰基硼氫化鈉(368毫克，5.85毫莫耳)。將所得的混合物在25℃攪拌16小時，然後倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液(50毫升)及醋酸乙酯(100毫升)之混合物中。將液層分離並將水層用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層用飽和的鹽水溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥並過濾。將過濾液在真空濃縮後得到所要的產物，(1R,2S,3R,4S)-3-[(4-氟-3-甲基苄基)胺基]-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(610毫克，2.08毫莫耳，80%)之透明油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.40(2H,m),1.76(2H,m),2.27(3H,d,J=2.0Hz),2.86(1H,d,J=7.6Hz),3.16(1H,d,J=8.4Hz),3.64(1H,d,J=13.2Hz),3.74(3H,s),3.79(1H,d,J=13.6Hz),4.46(1H,d,J=5.2Hz),4.73(1H,d,J=4.8Hz),6.92(2H,m),7.07(2H,m)。
e)N-{3-[(1S,2R,7S,8R)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羥基-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
在(1R,2S,3R,4S)-3-[(4-氟-3-甲基苄基)胺基]-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(100毫克，0.34毫莫耳)及(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(根據實例1g之敘述製備，114毫克，0.34毫莫耳)在無水N,N-二甲基甲醯胺(4毫升)在氮氣壓下的溶液中，依序加入N-甲基嗎福啉(0.075毫升，0.68毫莫耳)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(72毫克，0.37毫莫耳)。將混合物在25℃攪拌2.5小時，倒入1.0M氫氯酸水溶液，然後用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層用飽和的鹽水溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥並過濾。將過濾液在真空濃縮後得到醯胺爭間物其不再純化而用在下一個步驟。
將上述中間物溶解在乙醇(5毫升)，加入乙醇鈉在乙醇中的21重量%溶液(0.5毫升，1.36毫莫耳)並將混合物在60℃攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至0℃，然後緩慢加入0.3M氫氯酸水溶液(10毫升)。攪拌時產物沈澱。經由過濾收集固體，用水清洗，並經由製備級-HPLC再純化[管柱Luna 5μC18(2)100Å AXIA 150×21.2毫米，5微米，30%-95%再7分鐘@ 30毫升/分鐘流速，0.05%三氟醋酸在乙腈中/0.05%三氟醋酸在水中]後得到所要的產物，N-{3-[(1S,2R,7S,8R)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羥基-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺(60毫克，0.10毫莫耳，31%)之灰色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.50-1.71(4H,m),2.21(3H,d,J=2.0Hz),3.05(3H,s),3.40(1H,m),3.78(1H,d,J=9.2Hz),4.34(1H,d,J=15.2Hz),4.71(1H,d,J=4.8Hz),4.76(1H,d,J=3.6Hz),5.02(1H,d,J=15.6Hz),7.06-7.21(3H,m),7.49(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),7.56(2H,m)。LC-MS(ESI)理論值C25H25FN4O7S2 576.1，實驗值577.5[M+H+]。分析理論值C25H25FN4O7S2：C,52.07；H,4.37；N,9.72；實驗值：C,51.75；H,4.63；N,9.77。
實例12(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羥基-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
a)(外消旋-二-外)-3-(4-氟-3-甲基-苄基胺基)-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
將4-氟-3-甲基-苯甲醛(0.14毫升，1.10毫莫耳)添加至(外消旋-二-外)-3-胺基-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(根據實例8a之敘述製備，200毫克，1.17毫莫耳)在無水甲醇(10毫升)在25℃及氮氣壓下的溶液中。攪拌20分鐘後，依序加入冰醋酸(0.3毫升)及氰基硼氫化鈉(184毫克，2.93毫莫耳)，並將所得的混合物在25℃攪拌18小時。將反應混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液並用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層用飽和的鹽水溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥並過濾。將過濾液在真空濃縮後得到所要的產物，(外消旋-二-外)-3-(4-氟-3-甲基-苄基胺基)-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(167毫克，0.57毫莫耳，49%)之黃色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.38-1.48(2H,m),1.65-1.82(2H,m),2.27(3H,s),2.89(1H,d,J=7.6Hz),3.26(1H,d,J=8.0Hz),3.67(1H,d,J=13.2Hz),3.75(3H,s),3.86(1H,d,J=13.2Hz),4.66(1H,d,J=5.2Hz),4.71(1H,d,J=4.4Hz),6.93(1H,t,J=9.6Hz),7.13(1H,m),7.19(1H,m)。LC-MS(ESI)理論值C16H20FNO3 293.14，實驗值294.3[M+H+]。
b)(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羥基-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
在(外消旋-二-外)-3-(4-氟-3-甲基-苄基胺基)-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(26毫克，0.08毫莫耳)於無水N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)在氮氣壓下的攪拌溶液中，依序加入(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(根據實例1g之敘述製備，30毫克，0.09毫莫耳)、N-甲基嗎福啉(22微升，0.2毫莫耳)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(19毫克，0.10毫莫耳)，在25℃攪拌1.5小時後，將反應混合物用醋酸乙酯稀釋，用1.0M氫氯酸水溶液及飽和的鹽水溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥並過濾。將過濾液在真空濃縮後得到粗中間物。將粗醯胺中間物溶解在無水乙醇(5毫升)中，並加入乙醇鈉在乙醇中的21重量%溶液(0.13毫升，0.35毫莫耳)。將混合物在60℃攪拌1小時，然後使其冷卻至25℃。將1.0M氫氯酸水溶液(4毫升)緩慢加入混合物中，攪拌時形成固體沈澱物。經由過濾收集固體，用水清洗並在真空乾燥後得到所要的產物，(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羥基-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺(20毫克，0.034毫莫耳，43%)之灰色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.50-1.70(4H,m),2.21(3H,s),3.05(3H,s),3.78(1H,d,J=8.8Hz), 4.33(1H,d,J=15.2Hz),4.70(1H,d,J=4.4Hz),4.76(1H,d,J=4.0Hz),5.03(1H,d,J=14.8Hz),7.04-7.20(3H,m),7.49(1H,m),7.56(2H,m),10.17(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C25H25FN4O7S2 576.11，實驗值577.3[M+H+]。
實例13(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3,3-二甲基-丁基-)-6-羥基-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
a)(外消旋-二-外)-3-(3,3-二甲基-丁基-胺基)-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
將3,3-二甲基-丁醛(120毫克，1.20毫莫耳)添加至(外消旋-二-外)-3-胺基-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(根據實例8a之敘述製備，200毫克，1.17毫莫耳)於無水甲醇(10毫升)在25℃在氮氣壓下的溶液中。攪拌20分鐘後，依序加入冰醋酸(0.3毫升)及氰基硼氫化鈉(150毫克，2.38毫莫耳)，並將所得的混合物在25℃攪拌18小時。將反應混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液並用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層用飽 和的鹽水溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥並過濾。將過濾液在真空濃縮後得到所要的產物，(外消旋-二-外)-3-(3,3-二甲基-丁基-胺基)-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(300毫克，1.17毫莫耳，100%)之黃色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.91(9H,s),1.42(4H,m),1.70-1.80(2H,m),2.46(1H,m),2.74(1H,m),2.89(1H,d,J=8.4Hz),3.26(1H,d,J=8.0Hz),3.71(3H,s),4.61(1H,s),4.70(1H,m)。LC-MS(ESI)理論值C14H25NO3 255.18，實驗值256.2[M+H+]。
b)(外消旋-二-外)-3-(3,3-二甲基-丁基-)-6-羥基-5-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮
在(外消旋-二-外)-3-(3,3-二甲基-丁基-胺基)-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(200毫克，0.78毫莫耳)於無水N,N-二甲基甲醯胺(4毫升)在氮氣壓下的攪拌溶液中，依序加入(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(根據美國專利申請US 2008/0031852製備，287毫克，0.78毫莫耳)，N-甲基嗎福啉(0.2毫升，1.72毫莫耳)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(165毫克，0.86毫莫耳)。在25℃攪拌2.5小時後，將反應混合物用醋酸乙酯稀釋，用1.0M氫氯酸水溶液及飽和的鹽水溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥 並過濾。將過濾液在真空濃縮後得到粗醯胺中間物。將上述中間物溶解在無水乙醇(10毫升)中，並加入乙醇鈉在乙醇中的21重量%溶液(1.17毫升，3.16毫莫耳)。將混合物在60℃攪拌1小時，然後使其冷卻至25℃。將1.0M氫氯酸水溶液(4毫升)緩慢加入混合物中，攪拌時白色固體沈澱。經由過濾收集固體，用水清洗並在真空乾燥後得到所要的產物，(外消旋-二-外)-3-(3,3-二甲基-丁基-)-6-羥基-5-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(200毫克，0.35毫莫耳，45%)之黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：0.93(9H,s),1.45(2H,m),1.63(2H,m),1.71(2H,m),1.95(1H,m),3.30(1H,m),3.84(1H,m),3.89(1H,m),4.74(2H,bs),7.35(1H,d,J=8.4Hz),7.98(1H,dd,J=8.4,1.6Hz),8.07(1H,d,J=1.6Hz)。LC-MS(ESI)理論值C22H26IN3O5S 571.06，實驗值572.3[M+H+]。
c)(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3,3-二甲基-丁基-)-6-羥基-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
在反應燒瓶內加入碘化銅(I)(20毫克，0.11毫莫耳)、肌胺酸(N-甲基甘胺酸)(10毫克，0.11毫莫耳)、甲磺醯胺(83毫 克，0.87毫莫耳)，(外消旋-二-外)-3-(3,3-二甲基-丁基-)-6-羥基-5-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(100毫克，0.17毫莫耳)及磷酸鉀(111毫克，0.52毫莫耳)。將燒瓶脫氣並再度填入氮氣，然後加入無水N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)。將所得的懸浮液在100℃激烈攪拌16小時，然後使其冷卻至25℃。將混合物通過Celite層並用10%甲醇/二氯甲烷清洗。將過濾液在真空濃縮，並將殘留物經由製備級-HPLC純化[管柱Luna 5μ C18(2)100Å AXIA 150×21.2毫米，5微米，30%-95%在7分鐘@ 30毫升/分鐘流速，0.05%三氟醋酸在乙腈中/0.05%三氟醋酸在水中]後得到所要的產物，(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3,3-二甲基-丁基-)-6-羥基-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-二◆-7-基}-甲磺醯胺(25毫克，0.046毫莫耳，27%)之灰色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：0.94(9H,s),1.48(2H,m),1.63(2H,m),1.70(2H,m),2.97(1H,m),3.30(1H,m),3.80-3.90(2H,m),4.75(2H,s),7.49(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),7.56(2H,m),10.17(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C23H30N4O7S2 538.16，實驗值539.4[M+H+]。
實例14 N-{3-[(1S,2R,7S,8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
a)(外消旋-二-外)-3-胺基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
在(外消旋-二-外)-3-胺基-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸(1.0克，逐滴加入(三甲矽烷基)重氮甲烷在己烷中的2.0M溶液(6.37毫升，12.7毫莫耳)。將所得的混合物攪拌1小時，並在真空濃縮後得到所要的產物，(外消旋-二-外)-3-胺基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(1.02克，5.96毫莫耳，94%)之無色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.53(2H,m),1.62(2H,m),2.68(1H,d,J=7.6Hz),3.27(1H,d,J=7.6Hz),3.59(3H,s),4.14(1H,d,J=6.0Hz),4.67(1H,d,J=4.8Hz)。
b)(外消旋-二-外)-3-[(4-氟苄基)胺基]-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
將4-氟-苯甲醛(0.62毫升，5.85毫莫耳)添加(外消旋-二-外)-3-胺基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(1.02克，5.85毫莫耳)在無水甲醇(20毫升)在25℃在氮氣壓下的溶液中。攪 拌10分鐘後，依序加入冰醋酸(0.8毫升)及氰基硼氫化鈉(920毫克，14.6毫莫耳)，並將所得的混合物在25℃攪拌18小時。將反應混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液並用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層用飽和的鹽水溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥並過濾。將過濾液在真空濃縮，將殘留勿再高真空乾燥後得到所要的產物，(外消旋-二-外)-3-[(4-氟苄基)胺基]-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(1.40克，5.01毫莫耳，86%)之無色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.30-1.42(2H,m),1.73(2H,m),2.86(1H,d,J=8.0Hz),3.15(1H,d,J=8.0Hz),3.68(1H,d,J=13.6Hz),3.73(3H,s),3.84(1H,d,J=13.6Hz),4.46(1H,d,J=5.2Hz),4.73(1H,d,J=4.8Hz),6.99(2H,m),7.26(2H,m)。
c)(1R,2S,3R,4S)-3-[(4-氟苄基)胺基]-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
在(外消旋-二-外)-3-[(4-氟苄基)胺基]-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(210毫克，0.75毫莫耳)於醋酸乙酯(6毫升)的攪拌溶液中，逐滴加入(S)-(+)-扁桃酸(57.2毫克，0.38毫莫耳)在醋酸乙酯(3毫升)中的溶液。透明溶液變成渾濁且攪拌15分鐘後變成懸浮液，並持續攪拌20分鐘。經由過濾收集固體，用醋酸乙酯清洗並在真空乾燥後得到所要的產物之扁桃酸鹽形式(90毫克，0.21毫莫耳，56%)(>96% de，根據1H NMR分析)之白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.37-1.49(2H,m),1.75(2H,m),2.88(1H,d,J=8.0Hz),3.78(1H,d,J=7.6Hz),3.65(1H,d,J=12.8Hz),3.72(3H,s),3.91(1H,d,J=13.2Hz),4.62(1H,d,J=5.2Hz),4.70(1H,d,J=4.8Hz),5.12(1H,s),6.94(2H,m),7.19(2H,m),7.34(3H,m),7.46(2H,m)。
將上述中間物所得的(90毫克，0.21毫莫耳)懸浮在飽和的碳酸氫鈉水溶液(5毫升)及醋酸乙酯(5毫升)的1：1混合物中，並在25℃攪拌30分鐘。將液層分離並將水層用醋酸乙酯。將合併的有機層用飽和的鹽水溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥並過濾。將過濾液在真空濃縮後得到自由態胺，(1R,2S,3R,4S)-3-[(4-氟苄基)胺基]-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(56毫克，0.21毫莫耳，95%)之透明油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.25-1.44(2H,m),1.64-1.82(2H,m),2.86(1H,d,J=8.0Hz),3.15(1H,d，J=8.0Hz),3.67(1H,d,J=13.6Hz),3.73(3H,s),3.84(1H,d,J=13.6Hz),4.46(1H,d,J=5.2Hz),4.72(1H,d,J=4.8Hz),6.99(2H,m),7.26(2H,m)。
d)N-{3-[(1S,2R,7S,8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
在(1R,2S,3R,4S)-3-[(4-氟苄基)胺基]-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(0.056克，0.21毫莫耳)於無水N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)在氮氣壓下的攪拌溶液中，依序加入(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(根據實例1g之敘述製備，0.070克，0.21毫莫耳)及N-甲基嗎福啉(0.046毫升，0.42毫莫耳)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(40毫克，0.21毫莫耳)。將混合物在25℃攪拌1小時，加入三乙胺(0.88毫升，0.63毫莫耳)並將所得的混合物在50℃攪拌16小時。使反應混合物冷卻至25℃，用醋酸乙酯稀釋，用.0M氫氯酸水溶液及飽和的鹽水溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥並過濾。將過濾液在真空濃縮並將殘留物經由製備級-HPLC純化[管柱Luna 5μC18(2)100Å AXIA 150×21.2毫米，5微米，30%-95%在7分鐘@ 30毫升/分鐘流速，0.05%三氟醋酸在乙腈中/0.05%三氟醋酸在水中]後得到所要的產物，N-{3-[(1S,2R,7S,8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺(48毫克，0.085毫莫耳，41%)之灰色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.51-1.71(4H,m),3.05(3H,s),3.30(1H,m),3.79(1H,d,J=8.4Hz),4.40(1H,d,J=15.6Hz),4.70(1H,d,J=4.8Hz), 4.76(1H,d,J=4.8Hz),5.04(1H,d,J=14.8Hz),7.15(2H,t,J=8.4Hz),7.33(2H,m),7.49(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),7.55(2H,m)。LC-MS(ESI)理論值C24H23FN4O7S2 562.1，實驗值563.5[M+H+]。分析理論值C24H23FN4O7S2：C,51.24；H,4.12；N,9.96；實驗值：C,51.10；H,4.51；N,9.98。ee>98%[HPLC-分析：Chiralpak AS-RH 4.6×250毫米，5微米，0.8毫升/分鐘，310毫微米]。
實例15 N-{3-[(1R，2S，7R，8S)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
a)(1S,2R,3S,4R)-3-(4-氟-3-甲基-苄基胺基)-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
將(1S,2R,3S,4R)-3-胺基雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(根據實例6c之敘述製備，0.32克，1.56毫莫耳)溶解在甲醇(8毫升)。依序加入醋酸鈉(0.26克，3.12毫莫耳)及4Å粉末化的分子篩(0.32克)及4-氟-3-甲基苯甲醛(0.19毫升，1.56毫莫 耳)。加入氰基硼氫化鈉(0.24克，3.12毫莫耳)並將混合物在25℃攪拌16小時。將混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液(20毫升)及醋酸乙酯(30毫升)之混合物中。搖動後，將兩個液層都通過Celite層。將有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液(10毫升)、飽和的鹽水溶液(10毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗產物，(1S,2R,3S,4R)-3-(4-氟-3-甲基-苄基胺基)-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(0.35克，1.20毫莫耳，77%)之透明油。LC-MS(ESI)理論值C17H22FNO2 291.36，實驗值292.5[M+H+]。
b)N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1，2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
將(1S,2R,3S,4R)-3-(4-氟-3-甲基-苄基胺基)-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(0.090克，0.31毫莫耳)溶解在無水N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)。依序加入(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(根據實例1g之敘述製備，0.10克，0.31毫莫耳)及N-甲基嗎福啉(0.071毫升，0.65毫莫耳)。將混合物攪拌至完全溶解，約5分鐘。加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.062克，0.32毫莫耳)並將混合物在25℃攪拌4小時。加入三乙胺(0.13毫升，0.92毫莫耳) 並將混合物在50℃攪拌16小時。冷卻至25℃，將溶液用醋酸乙酯(50毫升)稀釋並用1.0M氫氯酸水溶液(2×50毫升)、飽和的鹽水溶液(20毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到金黃色油。經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；50至100%醋酸乙酯在己烷中)後得到所要的產物，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺(0.12克，0.21毫莫耳，68%)之白色粉末。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.43-2.85(9H,m),2.29(3H,s),3.07(3H,s),3.45-3.47(1H,m),5.17-5.21(2H,m),6.95-7.05(3H,m),7.59-7.66(3H,m)。LC-MS(ESI)理論值C26H27FN4O6S2 574.64，實驗值575.3[M+H+]。
實例16 N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(3,4-Di氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
a)(1S,2R,3S,4R)-3-(3,4-di氟-苄基胺基)-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
將(1S,2R,3S,4R)-3-胺基雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(根據實例6c之敘述製備，0.32克，1.58毫莫耳)溶解在甲醇(8毫升)。依序加入醋酸鈉(0.26克，3.16毫莫耳)及4Å粉末化的分子篩(0.33克)及3,4-二氟苯甲醛(0.17毫升，1.58毫莫耳)。加入氰基硼氫化鈉(0.22克，3.16毫莫耳)並將混合物在25℃攪拌16小時。將混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液(20毫升)及醋酸乙酯(30毫升)之混合物中。搖動後，將兩個液層都通過Celite層。將有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液(10毫升)、飽和的鹽水溶液(10毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗產物，(1S,2R,3S,4R)-3-(3,4-Di氟-苄基胺基)-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(0.36克，1.22毫莫耳，78%)之透明油。LC-MS(ESI)理論值C16H19F2NO2 295.32，實驗值296.3[M+H+]。
b)N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(3,4-Di氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
將(1S,2R,3S,4R)-3-(4-氟-3-甲基-苄基胺基)-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(0.088克，0.30毫莫耳)溶解在無水N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)。依序加入(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(根據實例1g之敘述製備，0.10克，0.30毫莫耳)及N-甲基嗎福啉(0.069毫升，0.63毫莫耳)。將混合物攪拌至完全溶解，約5分鐘。加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.060克，0.32毫莫耳)並將混合物在25℃攪拌4小時。加入三乙胺(0.12毫升，0.90毫莫耳)並將混合物在50℃攪拌16小時。冷卻至25℃，將溶液用醋酸乙酯(40毫升)稀釋並用1.0M氫氯酸水溶液(2×20毫升)、飽和的鹽水溶液(20毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到金黃色油。經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；50至100%醋酸乙酯在己烷中)後得到所要的產物，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(3,4-Di氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-二-7-基}-甲磺醯胺(0.082克，0.14毫莫耳，47%)之白色粉末。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.42-1.79(6H,m),2.51-2.54(1H,m),2.84-2.88(2H,m),3.07(3H,s),3.47-3.49(1H,m),5.06-5.10(2H,m),6.95-7.18(3H,m),7.60-7.66(3H,m)。LC-MS(ESI)理論值C25H24F2N4O6S2 578.61，實驗值579.2[M+H+]。
實例17 N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(3,4-Di氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-N-甲基-甲磺醯胺
將N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(3,4-二氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺(根據實例16之敘述製備，114毫克，0.20毫莫耳)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(7毫升)。依序加入碳酸鉀(55毫克，0.40毫莫耳)及碘化甲烷(0.014毫升，0.22毫莫耳)。將反應在25℃攪拌18小時。經由加入1.0M氫氯酸水溶液(20毫升)將反應淬滅。將混合物用醋酸乙酯(3×30毫升)萃取。將合併的有機層用飽和的鹽水溶液清洗(20毫升)，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到金黃色油。經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至20%醋酸乙酯在二氯甲烷中)後得到所要的產物，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(3,4-二氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-N-甲基-甲磺醯胺(94毫克，0.06毫莫耳，77%)之白色粉末。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.42-1.76(6H,m),2.51-2.54(1H,m),2.84-2.88(2H,m),3.07(3H,s),3.38(3H,s),3.47-3.49(1H,m),5.07-5.10(2H,m),6.96-7.16(3H,m),7.72-8.01(3H,m)。LC-MS(ESI)理論值C26H26F2N4O6S2 592.63，實驗值593.4[M+H+]。
實例18 N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-N-甲基-甲磺醯胺
將N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺(根據實例15之敘述製備，92毫克，0.16毫莫耳)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(6毫升)。依序加入碳酸鉀(44毫克，0.32毫莫耳)及碘化甲烷(0.011毫升，0.18毫莫耳)。將反應在25℃攪拌18小時。經由加入1.0M氫氯酸水溶液(20毫升)將反應淬滅。將混合物用醋酸乙酯(3×30毫升)萃取。將合併的有機層用飽和的鹽水溶液清洗(20毫升)，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到金黃色油。經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至20%醋酸乙酯在二氯甲烷中)後得到所要的產物，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-N-甲基-甲磺醯胺(91mg，0.15毫莫耳，96%)之白色粉末。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.18-2.85(9H,m),2.90(3H,s),2.97(3H,s),3.38(3H,s), 3.45-3.47(1H,m),5.17-5.21(2H,m),6.96-7.08(3H,m),7.72-8.02(3H,m)。LC-MS(ESI)理論值C27H29FN4O6S2 588.67，實驗值589.2[M+H+]。
實例19(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-5-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮
將N,N-二異丙基乙基胺(1.79毫升，10.3毫莫耳)及(苯並三唑氧基)-參(二甲胺基)-鏻六氟磷酸鹽(1.52克，3.44毫莫耳)依序添加至(1S,2R,3S,4R)-3-(4-氟-苄基胺基)-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(根據實例61之敘述製備，1.0克，3.43毫莫耳)及(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(根據美國專利申請US 2008/0031852製備，1.26克，3.44毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(25毫升)在25℃的溶液中。將所得的溶液在25℃攪拌19小時，然後在真空濃縮。將殘留物分配在1.0M氫氯酸水溶液(150毫升)及醋酸乙酯(2×150毫升)之間。將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並在真空濃縮。將所得的橙色油溶解在25℃的乙醇(50毫升)中。加入乙醇鈉在乙醇中的21重量%溶液(3.33毫升，10.3毫莫耳)並將反應混合物在60℃加熱3小時。冷卻至25℃後，將反應混合物在真空濃縮至約5毫升體積後分配在1.0M氫氯酸水溶液(150毫升)及醋酸乙酯(2× 150毫升)之間。將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並在真空濃縮。將殘留物經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至60%醋酸乙酯在己烷中)後得到所要的產物，(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-5-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(1.0克，1.69毫莫耳，49%)之淡黃色泡沫。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.15-1.21(3H,m),1.38-1.41(1H,m),1.46-1.61(3H,m),2.62(1H,d,J=2.4Hz),2.98(1H,d,J=9.4Hz),3.52(1H,d,J=9.3Hz),4.40(1H,d,J=15.7Hz),4.95(1H,d,J=15.6Hz),7.14(2H,d,J=17.9Hz),7.11-7.16(2H,m),7.30-7.34(3H,m),7.97(1H,dd,J 1 =2.3Hz,J 2 =8.6Hz),8.07(1H,d,J=1.5Hz)。LC-MS(ESI)理論值C24H21FIN3O4S 593.03，實驗值594.2[M+H+]。
實例20(1R,2S,7R,8S)-5-[7-(1,1-二酮基-4,5-二氫-1H-1λ6-噻吩-2-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基]-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮
在(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-5-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-氮雜-三環 [6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(根據實例19之敘述製備，200毫克，0.34毫莫耳)及三丁基-(1,1-二酮基-4,5-二氫-1H-1λ6-噻吩-2-基)-錫烷(根據美國專利申請US 2008/0031852製備，180毫克，0.44毫莫耳)在無水N,N-二甲基甲醯胺(7毫升)在氮氣壓下的溶液中，加入Pd(PPh3)4(20毫克，0.017毫莫耳)。將所得的混合物在90℃攪拌22小時，然後使其冷卻至25℃。將反應混合物在真空濃縮並將殘留物經由製備級-HPLC純化[管柱Luna 5μ C18(2)100Å AXIA 150×21.2毫米，5微米，30%-95%在7分鐘@ 30毫升/分鐘流速，0.05%三氟醋酸在乙腈中/0.05%三氟醋酸在水中]後得到所要的產物，(1R,2S,7R,8S)-5-[7-(1,1-二酮基-4,5-二氫-1H-1λ6-噻吩-2-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基]-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(38毫克，0.065毫莫耳，20%)之灰色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：1.19(2H,m),1.42-1.61(4H,m),2.50(1H,m),2.65(1H,m),2.97(2H,m),3.05(1H,m),3.53(3H,m),4.43(1H,d,J=14.4Hz),4.96(1H,d,J=15.6Hz),7.15(2H,m),7.33(2H,m),7.41(1H,t,J=3.6Hz),7.66(1H,d,J=9.2Hz),7.96(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.10(1H,d,J=2.4Hz)。LC-MS(ESI)理論值C28H26FN3O6S2 583.12，實驗值584.2[M+H+]。
實例21(1R,2S,7R,8S)-5-[7-(1,1-二酮基-四氫-1λ6-噻吩-2-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基]-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮
將(1R,2S,7R,8S)-5-[7-(1,1-二酮基-4,5-二氫-1H-1λ6-噻吩-2-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基]-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(根據實例20之敘述製備，30毫克，0.05毫莫耳)溶解在甲醇(15毫升)並加入5% Pd/C(100毫克)。將燒瓶脫氣並經由氣球再度填入氫氣。將混合物在25℃攪拌16小時。將混合物通過Celite層，用10%甲醇/二氯甲烷清洗，並將過濾液在真空濃縮。將殘留物經由製備級-HPLC純化[管柱Luna 5μ C18(2)100Å AXIA 150×21.2毫米，5微米，30%-95%在7分鐘@ 30毫升/分鐘流速，0.05%三氟醋酸在乙腈中/0.05%三氟醋酸在水中]後得到所要的產物，(1R,2S,7R,8S)-5-[7-(1,1-二酮基-四氫-1λ6-噻吩-2-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基]-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(26毫克，0.044毫莫耳，86%)之白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.19(2H,m),1.40-1.60(4H,m),2.12(1H,m),2.67(1H,m),2.36(1H,m),2.50(1H,m),2.65(1H,m),3.03(1H,m),3.23(1H,m),3.32(1H,m),3.53(1H,d,J=10.0Hz),4.42(1H,d,J=15.2Hz),4.56(1H,dd,J=11.6,6.8Hz),4.97(1H,d,J=15.6Hz),7.14(2H,m), 7.33(2H,m),7.58(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.82(1H,d,J=2.4Hz)；LC-MS(ESI)理論值C28H28FN3O6S2 585.14，實驗值586.3[M+H+]。
實例22(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
a)(1S,2R,3S,4R)-3-(3-甲基-丁基-胺基)-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯
將(1S,2R,3S,4R)-3-胺基-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(根據實例6k之敘述製備，0.5克，2.7毫莫耳)溶解在甲醇(25毫升)。依序加入異戊醛(0.233克，2.7毫莫耳)及醋酸(1毫升)。將溶液在25℃持續攪拌10分鐘。加入氰基硼氫化鈉(0.424克，6.75毫莫耳)並將混合物在25℃攪拌5小時。將混合物倒入半-飽和的碳酸氫鈉水溶液(100毫升)。將水層用醋酸乙酯(2×100毫升)萃取。將有機從經由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗產物，(1S,2R,3S,4R)-3-(3-甲基-丁基-胺基)-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(0.43克，1.7毫莫耳，63%)之 淡黃色油，其不再有任何進一步純化而用在下一個步驟。LC-MS(ESI)理論值C15H27NO2 253.2，實驗值254.1[M+H+]。
b)(1S,2R,3S,4R)-3-[[2-(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯基]-(3-甲基-丁基-)-胺基]-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯
將(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(根據實例1g之敘述製備，0.216克，0.649毫莫耳)溶解在無水N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)。依序加入(1S,2R,3S,4R)-3-(3-甲基-丁基-胺基)-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(0.164克，0.649毫莫耳)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.13克，0.681毫莫耳)。然後將N-甲基嗎福啉(0.138克；1.36毫莫耳)添加至上述反應混合物中。將混合物在25℃攪拌4小時。將溶液倒入1.0M氫氯酸水溶液(100毫升)中。將水層用醋酸乙酯(2×100毫升)萃取。將有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗產物，(1S,2R,3S,4R)-3-[[2-(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯基]-(3-甲基-丁基-)-胺基]-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯之淡黃色油，其不再有任何進一步純化而用在下一個步驟。LC-MS(ESI)理論值C25H36N4O7S2 568.2，實驗值569.5[M+H+]。
c)(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
將粗(1S,2R,3S,4R)-3-[[2-(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯基]-(3-甲基-丁基-)-胺基]-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯溶解在乙醇(7毫升)並將乙醇鈉在乙醇中的21重量%溶液(1.15毫升，3.25毫莫耳)加入上述溶液中。將混合物在60℃攪拌4小時並冷卻至25℃。將混合物倒入0.5M氫氯酸水溶液(100毫升)。將水層用醋酸乙酯(2×100毫升)萃取。將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗產物，將其經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；100%醋酸乙酯)後得到所要的產物，(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺(0.19克，0.364毫莫耳，56.1%經兩個步驟)之灰色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.89-0.93(6H,m),1.16-1.23(2H,m),1.28-1.32(1H,m),1.35-1.62(7H,m),1.99-1.99(1H,m),2.52-2.54(1H,m),2.63(1H,bs),3.06(3H,s),3.62-3.72(2H,m),7.50(1H,dd,J 1 =8.9Hz,J 2 =2.2Hz),7.57-7.59(2H,m), 10.17(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C23H30N4O6S2 522.16，實驗值523.6[M+H+]。
實例23(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(2-環丙基-乙基)-6-羥基-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
a)環丙基乙醛
在草醯氯於二氯甲烷的2.0M溶液(9.8毫升，19.6毫莫耳)在-78℃逐滴加入二甲亞碸。在-78℃攪拌15分鐘後，加入環丙基醇(1.5克，17.4毫莫耳)在二氯甲烷(3.5毫升)中的溶液。再攪拌1小時後，加入三乙胺(13.8毫升，98.3毫莫耳)。使反應混合物溫熱至25℃並用水稀釋。將有機層分離並將水層用二氯甲烷(3×50毫升)萃取。將合併的有機層經由無水硫酸鎂乾燥並在0℃之真空濃縮後得到粗環丙基乙醛，其不再純化而用在下一個步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.19(2H,dd,J 1 =10.3Hz,J 2 =5.2Hz),0.62(2H,dd,J 1 =13.2Hz,J 2 =5.3Hz),1.03-0.97(1H,m),2.30(2H,d,J=5.1Hz),9.79(1H,d,J=1.7Hz)。
b)(外消旋-二-外)-3-(2-環丙基-乙基胺基)-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
將環丙基乙醛(148毫克，1.75毫莫耳)添加至(外消旋-二-外)-3-胺基-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(根據實例8a之敘述製備，300毫克，1.75毫莫耳)在無水甲醇(10毫升)在25℃在氮氣壓下的溶液中。攪拌20分鐘後，依序加入冰醋酸(0.3毫升)及氰基硼氫化鈉(150毫克，2.38毫莫耳)，並將所得的混合物在25℃攪拌18小時。將反應混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液並用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層用飽和的鹽水溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥並過濾。將過濾液在真空濃縮後得到所要的產物，(外消旋-二-外)-3-(2-環丙基-乙基胺基)-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(220毫克，0.92毫莫耳，53%)之黃色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.19(2H,m),0.52(2H,m),0.70(1H,m),1.65-2.00(6H,m),3.10(1H,d,J=8.4Hz),3.23(2H,m),3.82(3H,s),3.93(1H,m),4.90(1H,d,J=4.8Hz),5.17(1H,d,J=5.2Hz)。
c)(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(2-環丙基-乙基)-6-羥基-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
在(外消旋-二-外)-3-(2-環丙基-乙基胺基)-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(120毫克，0.50毫莫耳)於無水N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)在氮氣壓下的攪拌溶液中，依序加入(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(根據實例1g之敘述製備，107毫克，0.32毫莫耳)、N-甲基嗎福啉(0.12毫升，1.09毫莫耳)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(105毫克，0.55毫莫耳)。在25℃攪拌2小時後，將反應混合物用酯酸乙酯稀釋。用1.0M氫氯酸水溶液及飽和的鹽水溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥並過濾。將過濾液在真空濃縮後得到粗中間物。將粗醯胺中間物溶解在無水乙醇(5毫升)，並加入乙醇鈉在乙醇中的21重量%溶液(0.8毫升，2.16毫莫耳)。將混合物在60℃攪拌2小時，然後使其冷卻至25℃。加入0.5M氫氯酸水溶液(10毫升)，然後將混合物用醋酸乙酯萃取，用飽和的鹽水溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥並過濾。將過濾液在真空濃縮並將殘留物經由製備級-HPLC純化[管柱Luna 5μ C18(2)100Å AXIA 150×21.2毫米，5微米，30%-95%在7分鐘@ 30毫升/分鐘流速，0.05%三氟醋酸在乙腈中/0.05%三氟醋酸在水中]後得到所要的產物，(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(2-環丙基-乙基)-6-羥基-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]- 1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺(25毫克，0.048毫莫耳，15%)之黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：0.07(2H,m),0.41(2H,m),0.70(1H,m),1.37-1.72(6H,m),3.05(3H,s),3.07(1H,m),3.30(m,1H),3.92(2H,m),4.74(2H,m),7.49(1H,m),7.55(2H,m),10.16(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C22H26N4O7S2 522.12，實驗值523.4[M+H+]。
實例24(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-N-甲基-甲磺醯胺
將(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺(根據實例22之敘述製備，90毫克，0.172毫莫耳)溶解在無水N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)。依序加入碳酸鉀(0.04克，0.344毫莫耳)及碘化甲烷(0.027克，0.189毫莫耳)。混合物在25℃攪拌5小時。將反應混合物用醋酸乙酯(2×100毫升)及水(100毫升)萃取。將有機層用飽和的鹽水溶液清洗(50毫升)，經由硫酸鈉乾燥並過濾。將過濾液在真空濃縮後得到粗產物，將其經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；40%醋酸乙酯在 己烷中)而得到所要的產物，(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-N-甲基-甲磺醯胺(0.052克，0.097毫莫耳，56.4%)之白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.92(6H,d,J=6.4Hz),1.21-1.26(1H,m),1.28-1.33(1H,m),1.39-1.63(7H,m),2.54(1H,bs),2.63-2.67(1H,m),3.00(3H,s),3.06-3.17(1H,m),3.29(3H,s),3.63-3.72(2H,m),7.62(1H,d,J=8.5Hz),7.70-7.73(1H,m),7.85(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C24H32N4O6S2 536.18，實驗值537.6.6[M+H+]。
實例25(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
a)(外消旋-二-外)-3-(3-甲基-丁基-胺基)-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
(外消旋-二-外)-3-胺基-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(根據實例8a之敘述製備，0.4克，2.34毫莫耳)溶解在甲醇(20毫升)。依序加入異戊醛(0.202克，2.34毫莫耳)及醋酸(1毫升)。將溶液在25℃持續攪拌10分鐘。加入氰基硼氫化鈉(0.37克，5.85毫莫耳)並將混合物在25℃拌16小時。將混合物倒入半-飽和的碳酸氫鈉水溶液(150毫升)。將水層用醋酸乙酯(2×150毫升)萃取。將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗產物，(外消旋-二-外)-3-(3-甲基-丁基-胺基)-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(0.3克；2.34毫莫耳，53.1%)之透明油。LC-MS(ESI)理論值C13H23NO3 241.17，實驗值242.4[M+H+]。
b)(外消旋-二-外)-3-[[2-(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯基]-(3-甲基-丁基-)-胺基]-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
將(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(根據實例1g之敘述製備，0.211克，0.696毫莫耳)溶解在無水N,N-二甲基甲醯胺(6毫升)。依序加入(外消旋-二-外)-3-(3-甲基-丁基-胺基)-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(0.168克，0.696毫莫耳)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.14克，0.731毫莫耳)。然後將N-甲基嗎福啉(0.148克，1.46毫莫耳)加入上述反應混合物中。將 混合物在25℃攪拌5小時。將溶液倒入1.0M氫氯酸水溶液(100毫升)中。將水層用醋酸乙酯(2×100毫升)萃取。將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗產物，(外消旋-二-外)-3-[[2-(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯基]-(3-甲基-丁基-)-胺基]-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯之淡黃色油，其不再有任何進一步純化而用在下一個步驟。LC-MS(ESI)理論值C23H32N4O8S2 556.17，實驗值557.4[M+H+]。
c)(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
將粗(外消旋-二-外)-3-[[2-(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯基]-(3-甲基-丁基-)-胺基]-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯溶解在乙醇(7毫升)並將乙醇鈉在乙醇中的21重量%溶液(1.3毫升，3.48毫莫耳)添加至上述溶液中。將混合物在60℃攪拌4小時後冷卻至25℃。將混合物倒入0.5M氫氯酸水溶液(100毫升)。將水層用醋酸乙酯(2×100毫升)萃取。將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗產物，將其經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；100%醋酸乙酯)後得到 所要的產物，(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺(0.07克，0.133毫莫耳，19.2%經兩個步驟)之淡黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.92(6H,d,J=5.5Hz),1.06-1.31(2H,m),1.40-1.72(6H,m),3.05(3H,s),3.17-3.22(1H,m),3.80-3.87(2H,m),4.72-4.73(2H,m),7.47-7.55(3H,m),10.12(1H,bs)。LC-MS(ESI)理論值C22H28N4O7S2 524.14，實驗值525.4[M+H+]。
實例26(1R,2S,7R,8S)-5-[7-(1,1-二酮基-1λ6-異噻唑啶-2-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基]-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮
在反應燒瓶內填入碘化銅(I)(8毫克，0.042毫莫耳)，肌胺酸(N-甲基甘胺酸)(9毫克，0.1毫莫耳)、異噻唑啶1,1-二氧化物(204毫克，1.685毫莫耳)、(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-5-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(根據實例19之敘述製備，100毫克，0.168毫莫耳)及磷酸鉀(179毫克，0.842毫莫耳)。將燒瓶脫氣並重新填入氮氣，然後加入 無水N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)。將所得的懸浮液在100℃激烈攪拌17小時然後使其冷卻至25℃。將混合物用醋酸乙酯(30毫升)稀釋。用1.0M氫氯酸水溶液(2×20毫升)及飽和的鹽水溶液(40毫升)清洗。將有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮。經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；1st管柱：100%二氯甲烷，2nd管柱：5%己烷在二氯甲烷中)後得到所要的產物。將粗產物用無水乙醇(3×)研製並在60℃的真空乾燥後得到所要的產物，(1R,2S,7R,8S)-5-[7-(1，1-二酮基-1λ6-異噻唑啶-2-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基]-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(70毫克，0.119毫莫耳，71%)之固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.17-1.24(2H,m),1.40-1.61(4H,m),2.39-2.46(2H,m),2.51-2.54(1H,m),2.64-2.65(1H,m),3.03-3.05(1H,m),3.53-3.60(3H,m),3.83(2H,t,J=6.3Hz),4.43(1H,d,J=15.4Hz),4.97(1H,d,J=15.6Hz),7.15(2H,t,J=9.0Hz),7.32-7.35(2H,m),7.51-7.54(2H,m),7.62(1H,d,J=8.5Hz)。LC-MS(ESI)理論值C27H27FN4O6S2 586.14，實驗值587.4[M+H+]。
實例27(1R,2S,7R,8S)-N-[3-(6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基]-甲磺醯胺
將(1R,2S,3R,4S)-3-乙氧羰基-雙環[2.2.1]庚-2-基-鋁(1’S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽(根據實例6j之敘述製備，5.00克，12.0毫莫耳)及碳酸鉀(4.16克，30.1毫莫耳)在醋酸乙酯(80毫升)中的懸浮液在25℃攪拌5小時，然後經由玻璃料過濾。將過濾液在真空濃縮後得到粗(1S,2R,3S,4R)-3-胺基-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(2.14克)。將一部份的此物質(1.00克，5.52毫莫耳)及(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(根據實例1克之敘述製備，1.84克，5.52毫莫耳)溶解在25℃的N,N-二甲基甲醯胺中並依序加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.11克，5.79毫莫耳)及N-甲基嗎福啉(1.27毫升，11.6毫莫耳)。將所得的溶液在25℃攪拌22小時，然後在在真空濃縮。將殘留物分配在1.0M氫氯酸水溶液(200毫升)及醋酸乙酯(2×150毫升)之間。將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並在真空濃縮。將所得的橙色油溶解在25℃的乙醇(70毫升)中。加入乙醇鈉在乙醇中的21重量%溶液(10.7毫升，33.0毫莫耳)並將反應混合物在90℃加熱3天。冷卻至25℃後，將反應混合物在真空濃縮至體積約5毫升且隨後分配在1.0M氫氯酸水溶液(200毫升)及醋酸乙酯(2×150毫升)之間。將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並在真空濃縮。將殘留物經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至7%甲醇在二氯甲烷中)後得到所要的產物，(1R,2S,7R,8S)-N-[3-(6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基]-甲磺醯胺(0.25克，0.552毫莫耳，10%) 之白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.17-1.22(2H,m),1.39-1.58(3H,m),2.24(1H,bs),2.32(1H,bs),2.64-2.66(1H,m),2.84-2.87(1H,m),3.04(3H,s),3.54(1H,bs),3.63(1H,bs),7.49(2H,bs),7.55(1H,bs),8.11(1H,bs),9.52(1H,bs),10.12(1H,bs)。LC-MS(ESI)理論值C18H20N4O6S2 452.08，實驗值453.2[M+H+]。
實例28(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮
a)N-(2-胺磺醯基-苯基)-丙醯胺酸乙酯
將2-胺基-苯磺醯胺(5克，29毫莫耳)溶解在N,N-二甲基乙醯胺(25毫升)及乙醚(25毫升)。將3-氯-3-酮基-丙酸乙酯(4.6克，30.45毫莫耳)添加至上述反應混合物中。將反應混合物在25℃攪拌3小時。產物開始沈澱並經由真空蒸餾收集。將固體溶解在醋酸乙酯(200毫升)並用水(200毫升)萃取。將水層用醋酸乙酯(200毫升)逆萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗產物，N-(2-胺磺醯基- 苯基)-丙醯胺酸乙酯之白色固體，其不再純化而用在下一個步驟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.23(3H,t,J=7.0Hz),3.61(2H,s),4.14(2H,quartet,J=7.0Hz),7.29-7.33(1H,m),7.53(2H,bs),7.56-7.60(1H,m),7.84-7.86(1H,m),7.97-7.99(1H,m),9.54(1H,bs)。LC-MS(ESI)理論值C11H14N2O5S 286.06，實驗值287.1[M+H+]。
b)(1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸
將固體氫氧化鈉(3.48克，87毫莫耳)溶解在水中而製造飽和溶液。將粗N-(2-胺磺醯基-苯基)-丙醯胺酸乙酯添加至氫畫化鈉溶液中。將反應混合物在110℃加熱2.5小時，然後冷卻至25℃。將反應混合物經由緩慢加入12.0M氫氯酸水溶液(9.67克，116毫莫耳)並在冰-水浴中冷卻而酸化。產物沈澱並經由真空蒸餾收集。將固體用冷水清洗並在高真空乾燥後得到粗產物，(1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(5克，20.8毫莫耳，71.7%經兩個步驟)之白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.58(2H,s),7.31(1H,d,J=8.0Hz),7.44(1H,dd,J 1 =7.8Hz,J 2 =7.8Hz),7.67(1H,dd,J 1 =7.8Hz,J 2 =7.8Hz),7.79(1H,d,J=7.9Hz),12.18(1H,bs),13.03(1H,bs)。LC-MS(ESI)理論值C9H8N2O4S 240.02，實驗值241.1[M+H+]。
c)(1S,2R,3S,4R)-3-[[2-(1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯基]-(4-氟-苄基)-胺基]-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯
將(1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(0.2克，0.833毫莫耳)溶解在無水N,N-二甲基甲醯胺(8毫升)。依序加入(1S,2R,3S,4R)-3-(4-氟-苄基胺基)-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(根據實例61之敘述製備，0.244克，0.833毫莫耳)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.168克，0.875毫莫耳)。然後將N-甲基嗎福啉(0.177克，1.75毫莫耳)添加至上述反應混合物中。將混合物在25℃攪拌16小時。將溶液倒入1.0M氫氯酸水溶液(100毫升)。將水層用醋酸乙酯(2×100毫升)萃取。將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗產物，(1S,2R,3S,4R)-3-[[2-(1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯基]-(4-氟-苄基)-胺基]-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯之橙色油，其不再純化而用在下一個步驟。LC-MS(ESI)理論值C26H28FN3O5S 513.58，實驗值514.4[M+H+]。
d)(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二酮基-1,2-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮
將粗(1S,2R,3S,4R)-3-[[2-(1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯基]-(4-氟-苄基)-胺基]-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯溶解在乙醇(8毫升)，並將乙醇鈉在乙醇中的21重量%溶液(1.6毫升，4.2毫莫耳)添加至上述溶液中。將混合物在60℃攪拌4小時並使其冷卻至25℃。將混合物倒入0.5M氫氯酸水溶液(100毫升)。產物開始沈澱並經由真空蒸餾收集。 將沈澱物經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；100%醋酸乙酯)後得到所要的產物，(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二酮基-1,2-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(0.242克，0.517毫莫耳，62.1%經2個步驟)之白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.16-1.22(2H,m),1.40-1.60(4H,m),2.51(1H,bs),2.64(1H,d,J=2.1Hz),3.03(1H,d,J=8.0Hz),3.54(1H,d,J=9.3Hz),4.42(1H,d,J=15.6Hz),4.97(1H,d,J=15.7Hz),7.15(2H,t,J=8.8Hz),7.33(2H，dd,J 1 =8.0Hz,J 2 =5.9Hz),7.45-7.53(2H,m),7.67-7.71(1H,m),7.85(1H,d,J=7.9Hz)。LC-MS(ESI)理論值C24H22FN3O4S 467.13，實驗值468.2[M+H+]。分析理論值C24H22FN3O4S：C,61.66；H,4.74；N,8.99；實驗值C,61.96；H,4.88；N,8.99。
實例29 N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,4]噻-7-基}-甲磺醯胺
a)(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,4]噻-3-基)-醋酸
將(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,4]噻-3-基)-醋酸乙酯(根據美國專利申請US 2008/0031852，600毫克，1.666毫莫耳)在甲醇(30毫升)中的溶液在冰-水浴中冷卻至0℃並用2.0M氫氧化鋰水溶液(4.17毫升，8.332毫莫耳)處理。使反應混合物溫熱至25℃並攪拌1小時。在真空將甲醇移除並將反應混合物倒入在冰上的0.5M氫氯酸水溶液(20毫升)中，用醋酸乙酯(3×50毫升)萃取，經由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到橙色油。將粗固體用乙醚研製後得到所要的產物，(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,4]噻-3-基)-醋酸(409毫克，1.232毫莫耳，73.9%)之黃色固體。LC-MS理論值C11H12N2O6S2 332.4，實驗值333.0[M+H+]。
b)N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,4]噻-7-基}-甲磺醯胺
將(1S,2R,3S,4R)-3-[(4-氟苄基)胺基]雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(根據實例6d之敘述製備，0.20克，0.69毫莫耳)溶解在無水N,N-二甲基甲醯胺(7毫升)。依序加入(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,4]噻-3-基)-醋酸(0.23克，0.69毫莫耳)及N-甲基嗎福啉(0.17毫升，1.52毫莫耳)。將混合物攪拌至完全溶解，約5分鐘。加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.15克，0.76毫莫耳)並將混合物在25℃攪拌16小時。經由加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(20毫升)將反應淬滅。將混合物用醋酸乙酯(3×30毫升)萃取。將有機層合併並用飽和的鹽水溶液清洗(20毫升)。將所得的溶液經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到金黃色油。將油溶解在乙醇(10毫升)。加入乙醇鈉在乙醇中的21重量%溶液(0.65毫升，1.74毫莫耳)。將反應在60℃攪拌16小時。經由加入1.0M氫氯酸水溶液(10毫升)將反應淬滅。將混合物用醋酸乙酯(3×20毫升)萃取。將有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×20毫升)、飽和的鹽水溶液(20毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到透明的油。經由快速管柱層析法純化 (Teledyne Isco RediSep管柱；22至75%醋酸乙酯在己烷中)後得到所要的產物，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,4]噻-7-基}-甲磺醯胺(0.020克，0.04毫莫耳，5.3%)之黃色粉末。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.21-1.64(6H,m),2.52-2.71(3H,m),3.07(3H,s),3.39-3.52(1H,m),5.15-5.28(2H,m),6.60(1H,s),7.02-7.06(2H,m),7.22-7.26(2H,m),7.54-7.66(3H,m)。LC-MS(ESI)理論值C26H26FN3O6S2 559.63，實驗值560.5[M+H+]。
實例30(1R,2S,7R,8S)-5-(7-胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮
a)(1R,2S,7R,8S)-5-(7-Azido-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮
將(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-5-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(根據實例19之敘述製備，0.513克，0.864毫莫耳)、疊氮化鈉(1.12克，17.2毫莫耳)、抗壞血酸鈉(0.086克，0.43毫莫耳)、碘化銅(I)(0.16克，0.84毫莫耳)及反-N,N’-二甲基環己基-1,2-二胺(0.20毫升，1.27毫莫耳)溶解在二甲亞碸及水(10毫升)在25℃的5：1混合物中。將反應燒瓶脫氣並重新填入氮氣(5×)。在25℃攪拌14小時，將反應混合物分配在水(150毫升)及醋酸乙酯(2×150毫升)之間。將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並在真空濃縮。將殘留物經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至60%醋酸乙酯在己烷中)後得到所要的產物，(1R,2S,7R,8S)-5-(7-疊氮基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(0.348克，0.684毫莫耳，79%)之深棕色泡沫，其不再純化而用在下一個步驟。
b)(1R,2S,7R,8S)-5-(7-胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮
將(1R,2S,7R,8S)-5-(7-Azido-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(0.348克，0.684毫莫耳)溶解在甲醇及醋酸乙酯(15毫升)在25℃的1：1混合物中。加入Pd/C(0.40克，5%，“溼”)，得到黑色懸浮液。將反應在25℃的氫氣壓(氣球)下保持6小時，後經由Celite過濾。將Celite用醋酸乙酯(2×30毫升)清洗並將過濾液在真空濃縮。將殘留物經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；50至100%醋酸乙酯在己烷中)後得到所要的產物，(1R,2S,7R,8S)-5-(7-胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(0.159克，0.330毫莫耳，48%之淡黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.08-1.19(3H,m),1.40-1.57(3H,m),2.99(1H,d,J=7.2Hz),3.31(3H,s),3.36-3.37(1H,m),3.50(1H,d,J=7.8Hz),4.39(1H,d,J=14.6Hz),4.93(1H,d,J=14.5Hz),6.86-6.91(3H,m),7.13-7.15(2H,m),7.21(1H,d,J=8.8Hz),7.30(2H,bs),13.79(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C24H23FN4O4S 482.14，實驗值483.4[M+H+]。
實例31(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
a)(外消旋-二-外)-3-胺基-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯鹽酸鹽
將(外消旋-二-外)-3-胺基-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸鹽酸鹽(1.0克，5.27毫莫耳)溶解在甲醇(7毫升)中。加入苯(10毫升)後逐滴加入(三甲矽烷基)重氮甲烷在乙醚中的2.0M溶液(5毫升，10毫莫耳)。攪拌10分鐘後，再度加入(三甲矽烷基)重氮甲烷在乙醚中的2.0M溶液(3毫升，6毫莫耳)並將反應混合物再攪拌20分鐘後溶液保持黃色。在真空將溶劑移除，將殘留物溶解在甲醇(15毫升)並在真空將溶劑移除後得到粗產物，(外消旋-二-外)-3-胺基-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(0.98克，4.83毫莫耳，91.6%)之黃色油，其不再純化而用在下一個步驟。
b)(外消旋-二-外)-3-(3-甲基-丁基-胺基)-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯
將(外消旋-二-外)-3-胺基-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(0.955克，4.703毫莫耳)懸浮在甲醇(10毫升)。依序加入醋酸鈉(0.791克，9.652毫莫耳)及4Å粉末化的分子篩(1.0克)及3-甲基-丁醛(0.385克，4.468毫莫耳)。加入氰基硼氫化鈉(0.593克，9.406毫莫耳)並將混合物在25℃攪拌18小時。將混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液(100毫升)並用醋酸乙酯(100毫升)萃取。將液層分離並將有機層用飽和的鹽水溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空濃縮。再經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至10%甲醇在二氯甲烷中)後得到所要的產物，(外消旋-二-外)-3-(3-甲基-丁基-胺基)-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(0.774克，3.14毫莫耳，66.7%)之黃色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.89(3H,d,J=1.6Hz),0.90(3H,d,J=2.1Hz),1.27-1.39(2H,m),1.54-1.64(2H,m),2.07(1H,d,J=9.4Hz),2.42-2.56(2H,m),2.66-2.73(1H,m),2.84(1H,bs),2.92(1H,bs),2.98(1H,d,J=7.7Hz),3.69(3H,s),6.14(2H,s)。LC-MS理論值C14H23NO2 237.17，實驗值238.2[M+H+]。
c)(外消旋-二-外)-3-[[2-(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯基]-(3-甲基-丁基-)-胺基]-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯
在(外消旋-二-外)-3-(3-甲基-丁基-胺基)-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(208.7毫克，0.880毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)的溶液中加入(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(根據實例1克之敘述製備，351.7毫克，1.056毫莫耳)並將混合物攪拌至全部物質幾乎溶解。將N,N-二環己基碳化二亞胺在二氯甲烷中的1.0M溶液(1.144毫升，1.144毫莫耳)添加至上述溶液中並將混合物在25℃及氮氣壓下攪拌18小時。經由從Celite過濾將沈澱的N,N-二環己基脲移除，將濾餅用二氯甲烷(3×5毫升)清洗，並在真空將溶劑移除。將殘留物溶解在醋酸乙酯與己烷之1：1混合物(20毫升)中，用飽和的鹽水溶液、飽和的碳酸氫鈉水溶液及水清洗。將液層分離並將水層用醋酸乙酯與己烷之1：1混合物(20毫升)逆萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗產物，(外消旋-二-外)-3-[[2-(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯基]-(3-甲基-丁基-)-胺基]-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯之黃色油，其不再純化而用在下一個步驟。LC-MS理論值C24H32N4O7S2 552.17，實驗值553.3[M+H+]。
d)(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
將粗(外消旋-二-外)-3-[[2-(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯基]-(3-甲基-丁基-)-胺基]-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯溶解在乙醇(20毫升)中。在此溶液中加入乙醇鈉在乙醇中的21重量%溶液(1.141克，3.52毫莫耳)並將反應混合物在25℃攪拌2小時。加入1.0M氫氯酸水溶液後產物沈澱並經由真空蒸餾收集。用二氯甲烷及醋酸乙酯研製而進一步純化後得到褐色固體，將其用醋酸乙酯清洗，並在真空乾燥後，後得到所要的產物，(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-二-7-基}-甲磺醯胺(116.6毫克，0.224毫莫耳，25.5%)之灰色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：0.93(6H,d,J=5.3Hz),1.35-1.70(5H,m),2.85(1H,d,J=8.7Hz),3.06(3H,s),3.13-3.31(5H,m),3.49(1H,d,J=8.6Hz),3.75-3.83(1H,m),6.23(1H,s),6.39(1H,s),7.50-7.58(3H,m),10.18(1H,s)。LC-MS理論值C23H28N4O6S2 520.15，實驗值521.4[M+H+]。
實例32(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3,3-二甲基-丁基-)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
a)(外消旋-二-外)-3-(3,3-二甲基-丁基-胺基)-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯
將(外消旋-二-外)-3-胺基-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(0.984克，4.846毫莫耳)懸浮在甲醇(10毫升)。依序加入醋酸鈉(0.795克，9.692毫莫耳)及4Å粉末化的分子篩(1.0克)及3,3-二甲基丁醛(0.461克，4.604毫莫耳)。加入氰基硼氫化鈉(0.610克，9.692毫莫耳)並將混合物在25℃攪拌18小時。將混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液(100毫升)並用醋酸乙酯(100毫升)萃取。將液層分離並將有機層用飽和的鹽水溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空濃縮。再經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至10%甲醇在二氯甲烷中)後得到所要的產物，(外消旋-二-外)-3-(3,3-二甲基-丁基-胺基)-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(0.773克，3.08毫莫耳，63.5%)之黃色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.91(9H,s),1.31-1.40(2H,m),1.55(1H,d,J=9.5Hz),2.08(1H,d,J=8.8Hz),2.43-2.49(1H,m),2.55(1H,d,J= 7.8Hz),2.64-2.74(1H,m),2.85(1H,bs),2.93(1H,bs),2.99(1H,d,J=7.7Hz),3.69(3H,s),6.15(2H,s)。LC-MS理論值C15H25NO2 251.19，實驗值252.2[M+H+]。
b)(外消旋-二-外)-3-{(3,3-二甲基-丁基-)-[2-(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯基]-胺基}-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯
在(外消旋-二-外)-3-(3,3-二甲基-丁基-胺基)-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(233.3毫克，0.929毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)的溶液中加入(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(根據實例1克之敘述製備，371.2毫克，1.115毫莫耳)並將混合物攪拌至全部物質幾乎溶解。將N,N-二環己基碳化二亞胺在二氯甲烷中的1.0M溶液(1.208毫升，1.208毫莫耳)添加至上述溶液中並將混合物在25℃的氮氣壓下攪拌18小時。經由從Celite過濾將沈澱的N,N-二環己基脲移除，將濾餅用二氯甲烷(3×5毫升)清洗，並在真空將溶劑移除。將殘留物溶解在醋酸乙酯及己烷的1：1混合物(20毫升)，用飽和的鹽水溶液、飽和的碳酸氫鈉水溶液及水清洗。將液層分離並將水層用醋酸乙酯及己烷的1：1混合物(20毫升)逆萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗產物，(外消旋-二-外)-3- {(3,3-二甲基-丁基-)-[2-(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯基]-胺基}-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯之黃色油，其不再純化而用在下一個步驟。LC-MS理論值C25H34N4O7S2 566.19，實驗值567.4[M+H+]。
c)(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3,3-二甲基-丁基-)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
將粗(外消旋-二-外)-3-{(3,3-二甲基-丁基-)-[2-(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯基]-胺基}-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(710.8毫克，0.929毫莫耳)溶解在乙醇中。在此溶液中加入乙醇鈉在乙醇中的21重量%溶液(1.204克，3.716毫莫耳)並將反應混合物在25℃攪拌2小時。加入1.0M氫氯酸水溶液後產物沈澱並經由真空蒸餾收集。用二氯甲烷及醋酸乙酯研製而進一步純化後得到褐色固體，將其用醋酸乙酯清洗，並在真空乾燥後得到所要的產物，(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3,3-二甲基-丁基-)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-二-7-基}-甲磺醯胺(210.7毫克，0.394毫莫耳，42.5%經兩個步驟)之灰色固 體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：0.96(9H,s),1.39-1.56(4H,m),2.85(1H,d,J=9.3Hz),3.06(3H,s),3.12-3.30(5H,m),3.49(1H,d,J=9.1Hz),3.74-3.81(1H,m),6.23(1H,s),6.40(1H,s),7.50-7.60(3H,m),10.18(1H,s)。LC-MS理論值C24H30N4O6S2 534.16，實驗值535.4[M+H+]。
實例33(外消旋-二-外)-6-羥基-5-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-(3-甲基-丁基-)-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮
a)(外消旋-二-外)-3-[[2-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯基]-(3-甲基-丁基-)-胺基]-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
將(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(根據美國專利申請US 2008/0031852之敘述製備，0.2克，0.546毫莫耳)溶解在無水N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)。依序加入(外消旋-二-外)-3-(3-甲基-丁基-胺基)-7-氧雜-雙環 [2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(根據實例25a之敘述製備，0.132克，0.546毫莫耳)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.11克，0.573毫莫耳)。然後將N-甲基嗎福啉(0.116克，1.15毫莫耳)添加至上述反應混合物中。將混合物在25℃攪拌16小時。將溶液倒入1.0M氫氯酸水溶液(100毫升)。將水層用醋酸乙酯(2×100毫升)萃取。將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗產物，(外消旋-二-外)-3-[[2-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯基]-(3-甲基-丁基-)-胺基]-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯之淡黃色油，其不再純化而用在下一個步驟。LC-MS(ESI)理論值C22H28IN3O6S 589.07，實驗值590.5[M+H+]。
b)(外消旋-二-外)-6-羥基-5-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-(3-甲基-丁基-)-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮
將粗(外消旋-二-外)-3-[[2-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯基]-(3-甲基-丁基-)-胺基]-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯溶解在乙醇(5毫升)，並將乙醇鈉在乙醇中的21重量%溶液(1毫升，2.73毫莫耳)添加至上述溶液中。將混合物在60℃攪拌6小時後使其冷卻至25℃。將混合物倒入0.5M氫氯酸水溶液(100毫升)。產物開始沈澱 並經由真空蒸餾收集。將沈澱物經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；100%醋酸乙酯)後得到所要的產物，(外消旋-二-外)-6-羥基-5-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-(3-甲基-丁基-)-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(0.066克，0.118毫莫耳，21.7%經兩個步驟)之白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ：0.92(6H,d,J=6.2Hz),1.41-1.73(7H,m),2.52-2.52(1H,m),2.94-3.07(1H,m),3.81-3.92(2H,m),4.75(2H,d,J=2.2Hz),7.37(1H,d,J=8.5Hz),8.00(1H,dd,J 1 =8.6Hz,J 2 =2.2Hz),8.08(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C21H24IN3O5S 557.05，實驗值558.2[M+H+]。分析理論值C21H24IN3O5S．0.5 H2O：C,44.53；H,4.45；N,7.45；實驗值C,44.69；H,4.15；N,7.45。
實例34(1R,2S,7R,8S)-6-羥基-5-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-(3-甲基-丁基-)-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮
a)(1S,2R,3S,4R)-3-[[2-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯基]-(3-甲基-丁基-)-胺基]-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯
將(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(根據美國專利申請US 2008/0031852之敘述製備，0.2克，0.546毫莫耳)溶解在無水N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)。依序加入(1S,2R,3S,4R)-3-(3-甲基-丁基-胺基)-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(根據實例22a之敘述製備，0.138克，0.546毫莫耳)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.11克，0.573毫莫耳)。然後將N-甲基嗎福啉(0.116克，1.15毫莫耳)添加至上述反應混合物中。將混合物在25℃攪拌16小時。將溶液倒入1.0M氫氯酸水溶液(100毫升)。將水層用醋酸乙酯(2×100毫升)萃取。將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗產物，(1S,2R,3S,4R)-3-[[2-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯基]-(3-甲基-丁基-)-胺基]-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯之淡黃色油，其不再純化而用在下一個步驟。LC-MS(ESI)理論值C24H32IN3O5S 601.11，實驗值602.6[M+H+]。
b)(1R,2S,7R,8S)-6-羥基-5-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-(3-甲基-丁基-)-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮
將粗(1S,2R,3S,4R)-3-[[2-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯基]-(3-甲基-丁基-)-胺基]-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(0.546毫莫耳)溶解在乙醇(5毫升)，並將乙醇鈉在乙醇中的21重量%溶液(1毫升，2.73毫莫耳)添加至上述溶液中。將混合物在60℃攪拌6小時後使其冷卻至25℃。將混合物倒入0.5M氫氣酸水溶液(100毫升)。產物開始沈澱並經由真空蒸餾收集。將沈澱物經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；40%醋酸乙酯在己烷中)後得到所要的產物，(1R,2S,7R,8S)-6-羥基-5-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-(3-甲基-丁基-)-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(0.122克，0.2毫莫耳，40.3%經兩個步驟)之淡黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.92(6H,d,J=5.4Hz),1.16-1.63(9H,m),2.99-3.12(2H,m),3.62-3.71(2H,m),7.37(1H,d,J=8.3Hz),7.99(1H,dd,J 1 =8.6Hz,J 2 =1.6Hz),8.08(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C22H26IN3O4S 555.07，實驗值556.3[M+H+]。
實例35環丙磺酸{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-醯胺
將(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-5-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(根據實例19之敘述製備，81毫克，0.14毫莫耳)、環丙磺酸醯胺(132毫克，1.09毫莫耳)、肌胺酸(N-甲基甘胺酸)(18毫克，0.20毫莫耳)、碘化銅(I)(26毫克，0.14毫莫耳)及磷酸鉀(173毫克，0.82毫莫耳)混合並溶解在N,N-二甲基甲醯胺(4毫升)中。將燒瓶脫氣並再度填入氮氣(3×)。將反應在100℃攪拌4小時。使混合物冷卻至25℃，用醋酸乙酯(20毫升)稀釋，並用和的碳酸氫鈉水溶液(2×20毫升)萃取。將合併的有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮。經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至8%甲醇在二氯甲烷中)後得到所要的產物，環丙磺酸{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-醯胺(76毫克，0.13毫莫耳，96%)之白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：0.85-1.68(8H,m),2.50-2.62(2H,m),2.83-2.97(3H,m),3.45-3.47(1H,m),4.56(1H,bs),5.17-5.20(1H,m),7.03-7.07(2H,m),7.20-7.23(2H,m),7.63-7.69(2H,m),8.01(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C27H27FN4O6S2 586.14，實驗值587.4[M+H+]。
實例36(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3,3-二甲基-丁基-)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,4]噻-7-基}-甲磺醯胺
a)(外消旋-二-外)-3-{(3,3-二甲基-丁基-)-[2-(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,4]噻-3-基)-乙醯基]-胺基}-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯
在(外消旋-二-外)-3-(3,3-二甲基-丁基-胺基)-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(根據實例32a之敘述製備，103毫克，0.410毫莫耳)於無水N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)在氮氣壓下的攪拌溶液中，依序加入(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,4]噻-3-基)-醋酸(根據實例29a之敘述製備，136毫克，0.410毫莫耳)、N-甲基嗎福啉(87.1毫克，0.861毫莫耳)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(82.3毫克，0.431毫莫耳)。在25℃攪拌90分鐘後，將1.0M氫氯酸水溶液(10毫升)及飽和的鹽水溶液添加至反應混合物中。將混合物用酸乙酯(3×10毫升)萃取並將合併的有機層經由硫 酸鈉乾燥，過濾，並在真空濃縮。粗產物，(外消旋-二-外)-3-{(3,3-二甲基-丁基-)-[2-(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,4]噻-3-基)-乙醯基]-胺基}-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯，不再純化而直接用在下一個步驟。LC-MS理論值C26H35N3O7S2 565.19，實驗值566.5[M+H+]。
b)(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3,3-二甲基-丁基-)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,4]噻-7-基}-甲磺醯胺
將粗(外消旋-二-外)-3-{(3,3-二甲基-丁基-)-[2-(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,4]噻-3-基)-乙醯基]-胺基}-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯溶解在乙醇(10毫升)。在此溶液中加入乙醇鈉在乙醇中的21重量%溶液(0.399克，1.23毫莫耳)並將反應混合物在25℃攪拌2.5小時。加入1.0M氫氯酸水溶液(10毫升)且在攪拌30分鐘後，再度加入1.0M氫氯酸水溶液(5毫升)且產物沈澱。經由真空蒸餾收集固體，用1.0M氫氯酸水溶液(5毫升)清洗，然後在真空乾燥後得到所要的產物，(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3,3-二甲基-丁基-)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,4]噻-7-基}-甲磺醯胺(59毫克，0.111毫莫耳，27.1%經兩個步驟)之黃褐色固 體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.00-1.01(9H,m),1.26-1.29(2H,m),1.51-1.70(4H,m),2.57-2.63(1H,m),3.07(3H,s),3.10-3.17(2H,m),3.24-3.26(1H,m),3.35-3.39(1H,m),3.39-3.99(1H,m),4.90(0.7H,d,J=16.7Hz),5.20(0.3H,d,J=16.2Hz),5.27(0.7H,d,J=16.9Hz),5.73(0.3H,d,J=16.1Hz),6.17-6.22(1H,m),6.36-6.39(1H,m),7.17(1H,s),7.22-7.25(2H,m),7.56-7.61(1H,m),7.67-7.69(1H,m)。LC-MS理論值C25H31N3O6S2 533.17，實驗值534.4[M+H+]。
實例37(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,4]噻-7-基}-甲磺醯胺
a)(外消旋-二-外)-3-{(4-氟-苄基)-[2-(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,4]噻-3-基)-乙醯基]-胺基}-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯
在(外消旋-二-外)-3-(4-氟-苄基胺基)-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(根據實例9b之敘述製備，112.7毫克，0.410毫莫耳)於無水N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)在氮氣壓下的攪拌溶液中，依序加入(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,4]噻-3-基)-醋酸(根據實例29a之敘述製備，136毫克，0.410毫莫耳)、N-甲基嗎福啉(87.1毫克，0.861毫莫耳)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(82.3毫克，0.431毫莫耳)。在25℃攪拌90分鐘後，將1.0M氫氯酸水溶液(10毫升)及飽和的鹽水溶液(10毫升)添加至上述反應混合物中。將混合物用醋酸乙酯(3×10毫升)萃取並將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空濃縮。粗產物，(外消旋-二-外)-3-{(4-氟-苄基)-[2-(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,4]噻-3-基)-乙醯基]-胺基}-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯，不在純化而直接用在下一個步驟。LC-MS理論值C27H28FN3O7S2 589.14，實驗值590.5[M+H+]。
c)(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,4]噻-7-基}-甲磺醯胺
將粗(外消旋-二-外)-3-{(4-氟-苄基)-[2-(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,4]噻-3-基)-乙醯基]-胺基}- 雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯溶解在乙醇中。在此溶液中加入乙醇鈉在乙醇中的21重量%溶液(0.399克，1.23毫莫耳)並將反應混合物在25℃攪拌2.5小時。加入1.0M氫氯酸水溶液(10毫升)且攪拌30分鐘後，再度加入1.0M氫氯酸水溶液(5毫升)且產物沈澱。經由真空蒸餾收集固體，用1.0M氫氯酸水溶液(5毫升)清洗，然後在真空乾燥，後得到所要的產物，(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,4]噻-7-基}-甲磺醯胺(44毫克，0.079毫莫耳，19.3%經兩個步驟)之褐色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.83-0.93(1H,m),1.26-1.29(2H,m),1.51(1H,d,J=8.4Hz),1.69(1H,d,J=9.5Hz),2.59(1H,d,J=8.3Hz),3.05(3H,s),3.09(1H,s),3.26(1H,s),3.35(1H,d,J=7.7Hz),4.36(1H,d,J=15.1Hz),5.24(1H,d,J=15.6Hz),6.12(1H,s),6.33(1H,s),7.00-7.04(2H,m),7.19-7.26(3H,m),7.56(1H,d,J=6.8Hz),7.68(1H,s)。LC-MS理論值C26H24FN3O6S2 557.11，實驗值558.1[M+H+]。
實例38(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,4]噻-7-基}-甲磺醯胺
a)(外消旋-二-外)-3-[[2-(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,4]噻-3-基)-乙醯基]-(3-甲基-丁基-)-胺基]-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯
在(外消旋-二-外)-3-(3-甲基-丁基-胺基)-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(根據實例31b，之敘述製備97.2毫克，0.410毫莫耳)於無水N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)在氮氣壓下的攪拌溶液中，依序加入(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,4]噻-3-基)-醋酸(根據實例29a之敘述製備，136毫克，0.410毫莫耳)、N-甲基嗎福啉(87.1毫克，0.861毫莫耳)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(82.3毫克，0.431毫莫耳)。在25℃攪拌90分鐘後，將1.0M氫氯酸水溶液(10毫升)及飽和的鹽水溶液(10毫升)添加至反應混合物中。將混合物用醋酸乙酯(3×10毫升)萃取並將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空濃縮。粗產物，(外消旋-二-外)-3-[[2-(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,4]噻-3-基)-乙醯基]-(3-甲基-丁基-)-胺基]-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯，不再純化而用在下一個步驟。LC-MS理論值C25H33N3O7S2 551.18，實驗值552.3[M+H+]。
b)(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,4]噻-7-基}-甲磺醯胺
將粗(外消旋-二-外)-3-[[2-(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,4]噻-3-基)-乙醯基]-(3-甲基-丁基-)-胺基]-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯溶解在乙醇(10毫升)中。在此溶液中加入乙醇鈉在乙醇中的21重量%溶液(0.399克，1.23毫莫耳)並將反應混合物在25℃攪拌2.5小時。加入1.0M氫氯酸水溶液(10毫升)且攪拌30分鐘後，再度加入1.0M氫氯酸水溶液(5毫升)後產物沈澱。經由真空蒸餾收集固體，用1.0M氫氯酸水溶液(5毫升)清洗，然後在真空乾燥，後得到所要的產物，(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,4]噻-7-基}-甲磺醯胺(48.6毫克，0.094毫莫耳，22.8%經兩個步驟)之褐色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.96-1.01(6H,m),1.26-1.29(2H,m),1.48-1.73(5H,m),2.58-2.63(1H,m),3.07(3H,s),3.08-3.17(1H,m),3.25(1H,s),3.37-3.40(1H,m),3.89-3.97(1H,m),4.90(0.7H,d,J=17.3Hz),5.21(0.3H,d,J=17.4Hz),5.28(0.7H,d,J=16.7Hz),5.72(0.3H,d,J=17.1Hz), 6.17-6.22(1H,m),6.35-6.39(1H,m),7.23(1H,d,J=8.5Hz),7.38(1H,s),7.56-7.62(1H,m),7.68-7.69(1H,m)。LC-MS理論值C24H29N3O6S2 519.15，實驗值520.2[M+H+]。
實例39(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-二-7-基}-N-甲基-甲磺醯胺
a)(外消旋-二-外)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-5-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-4-酮
在(外消旋-二-外)-3-(4-氟-苄基胺基)-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(根據實例9b之敘述製備，400毫克，1.454毫莫耳)於無水N,N-二甲基甲醯胺(14毫升)在氮氣壓下的攪拌溶液中，依序加入(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(根據美國專利申請US 2008/0031852之敘述製備，532.1毫克，1.454毫莫耳)、N-甲基嗎福啉(309毫克， 3.053毫莫耳)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(292毫克，1.527毫莫耳)。在25℃攪拌4小時，加入三乙胺(441毫克，4.362毫莫耳)，並將混合物在50℃攪拌2小時。使反應混合物冷卻至25℃並持續攪拌16小時。加入1.0M氫氯酸水溶液(10毫升)，白色沈澱形成並經由真空蒸餾收集，用1.0M氫氯酸水溶液(5毫升)清洗，並在真空乾燥後得到所要的產物，(外消旋-二-外)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-5-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-4-酮(280.2毫克，0.474毫莫耳，32.6%)之白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.16-1.20(2H,m),1.38(1H,d,J=9.4Hz),1.63(1H,d,J=9.3Hz),2.86(1H,bs),3.21(1H,bs),3.41(1H,d,J=9.2Hz),4.53(1H,d,J=15.6Hz),5.05(1H,d,J=15.6Hz),6.13-6.16(1H,m),6.35-6.37(1H,m),7.15(2H,t,J=8.4Hz),7.33-7.38(3H,m),7.99-8.01(1H,m),8.09(1H,s)。LC-MS理論值C24H19FIN3O4S 591.01，實驗值592.4[M+H+]。
b)(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-N-甲基-甲磺醯胺
將(外消旋-二-外)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-5-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-4-酮(0.100克，0.1692毫莫耳)、三磷酸鉀(0.1075克，0.5076毫莫耳)、肌胺酸(N-甲基甘胺酸)(0.0094克，0.1015毫莫耳)及碘化銅(I)(0.00128克，0.0677毫莫耳)混合。依序加入無水N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)及N甲基甲磺醯胺(0.09223克，0.8460毫莫耳)。將溶液脫氣並再度填入氮氣。將混合物在100℃攪拌6小時。冷卻後，將混合物用醋酸乙酯(200毫升)稀釋，用1.0M氫氯酸水溶液(2×100毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮成固體。經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至100%醋酸乙酯在己烷中)後得到所要的產物，(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-二-7-基}-N-甲基-甲磺醯胺(0.00105克，0.0184毫莫耳，10.8%)之淡黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(3H,s),1.56(1H,d,J=9.5Hz),1.66(1H,d,J=9.2Hz),2.19(1H,s),2.64(1H,s),2.75(1H,d,J=9.3Hz),3.19(1H,bs),3.39(1H,d,J=9.4Hz),3.44(1H,bs),3.75(1H,s),4.32(1H,d,J=15.4Hz),5.22(1H,d,J=14.8Hz),6.11-6.13(1H,m),6.36-6.38(1H,m),6.97(1H,d,J=8.6Hz),7.04(2H,t,J=8.6Hz),7.20-7.24(2H,m),7.85(1H,dd,J 1 =8.6Hz,J 2 =2.2Hz),8.22(1H,s)。LC-MS理論值C26H25FN4O6S2 572.12，實驗值573.3[M+H+]。
實例40環丙磺酸{3-(1R,2S,7R,8S)-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-二-7-基}-醯胺
在反應燒瓶中加入碘化銅(I)(20毫克，0.11毫莫耳)，肌胺酸(N-甲基甘胺酸)(14.7毫克，0.17毫莫耳)、環丙磺醯胺(125毫克，1.04毫莫耳)、(1R,2S,7R,8S)-6-羥基-5-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-二-3-基)-3-(3-甲基-丁基-)-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(根據實例34之敘述製備，115毫克，0.21毫莫耳)及磷酸鉀(176毫克，0.83毫莫耳)。將燒瓶脫氣並再度填入氮氣，然後加入無水N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)。將所得的懸浮液在100℃激烈攪拌3小時，然後使其冷卻至25℃。將混合物通過Celite層並用10%甲醇/二氯甲烷清洗。將過濾液在真空濃縮，並將殘留物經由製備級-HPLC純化[管柱Luna 5μC18(2)100Å AXIA 150×21.2毫米，5微米，30%-95%在7分鐘@ 30毫升/分鐘流速，0.05%三氟醋酸在乙腈中/0.05%三氟醋酸在水中]後得到所要的產物，環丙磺酸{3-(1R,2S,7R,8S)-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-二-7-基}-醯胺(25毫克，0.046毫莫耳，22%)之白色固體。1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δ：0.92-0.98(10H,m),1.20-1.64(9H,m),2.52(1H,m),2.62(1H,s),2.68(1H,m),3.00(1H,d,J=9.6Hz),3.07(1H,m),3.61(1H,d,J=10.4Hz),3.66(1H,m),7.50-7.59(3H,m),10.17(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C25H32N4O6S2 548.18，實驗值549.4[M+H+]。
實例41 N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-二-7-基}-苯磺醯胺
將(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-5-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(根據實例19之敘述製備，0.10克，0.17毫莫耳)、環丙磺酸醯胺(0.21毫克，1.36毫莫耳)、肌胺酸(N-甲基甘胺酸)(0.02克，0.26毫莫耳)、碘化銅(I)(0.03克，0.17毫莫耳)及磷酸鉀(0.22克，1.02毫莫耳)混合並溶解在N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)中。將燒瓶脫氣並再度填入氮氣(3×)。將反應在100℃攪拌4小時。使混合物冷卻至25℃，用醋酸乙酯(20毫升)稀釋，並用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×20毫升)萃取。將合併的有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮。經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱； 0至8%甲醇在二氯甲烷中)後得到所要的產物，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-苯磺醯胺(0.10克，0.16毫莫耳，92%)之白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.16-1.19(3H,m),1.38-1.57(5H,m),2.98(1H,d,J=8.4Hz),3.51(1H,d,J=9.2Hz),4.40(1H,d,J=15.6Hz),4.94(1H,d,J=15.6Hz),7.11-7.15(1H,m),7.29-7.32(2H,m),7.39-7.47(2H,m),7.54-7.64(4H,m),7.74-7.82(3H,m),10.74(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C30H27FN4O6S2 622.69，實驗值623.3[M+H+]。
實例42(外消旋-二-外)-環丙磺酸{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-醯胺
在反應燒瓶內加入碘化銅(I)(20毫克，0.11毫莫耳)，肌胺酸(N-甲基甘胺酸)(14.7毫克，0.17毫莫耳)、環丙磺醯胺(125毫克，1.04毫莫耳)、(外消旋-二-外)-6-羥基-5-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-二-3-基)-3-(3-甲基-丁基-)-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(根據實例33之敘述製備，115毫克，0.21毫莫耳)及磷酸鉀(175毫 克，0.82毫莫耳)。將燒瓶脫氣並再度填入氮氣，然後加入無水N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)。將所得的懸浮液在100℃激烈攪拌5小時，然後使其冷卻至25℃。將混合物通過Celite層並用10%甲醇/二氯甲烷清洗。將過濾液在真空濃縮，並將殘留物經由製備級-HPLC純化[管柱Luna 5μC18(2)100Å AXIA 150×21.2毫米，5微米，30%-95%在7分鐘@ 30毫升/分鐘流速，0.05%三氟醋酸在乙腈中/0.05%三氟醋酸在水中]後得到所要的產物，(外消旋-二-外)-環丙磺酸{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-醯胺(17毫克，0.031毫莫耳，15%)之白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：0.91-0.96(10H,m),1.40-1.76(7H,m),2.69(1H,m),3.00(1H,bs),3.29(1H,m),3.84(2H,m),4.74(2H,m),7.51-7.59(3H,m),10.17(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C24H30N4O7S2 550.16，實驗值551.4[M+H+]。
實例43(外消旋-二-外)-環丙磺酸{3-[3-(3,3-二甲基-丁基-)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-醯胺
a)(外消旋-二-外)-3-{(3,3-二甲基-丁基-)-[2-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯基]-胺基}-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯
在(外消旋-二-外)-3-(3,3-二甲基-丁基-胺基)-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(根據實例32a之敘述製備，227.8毫克，0.907毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)之溶液中加入(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(根據美國專利申請US 2008/0031852之敘述製備，398.2毫克，1.088毫莫耳)並將混合物攪拌至全部物質幾乎溶解。將N,N-二環己基碳化二亞胺在二氯甲烷中的1.0M溶液(1.179毫升，1.179毫莫耳)添加至上述溶液並將混合物在25℃的氮氣壓下攪拌18小時。經由從Celite過濾將沈澱的N,N-二環己基脲移除，將濾餅用二氯甲烷(3×5毫升)清洗，並在真空將溶劑移除。將殘留物溶解在醋酸乙酯及己烷的1：1混合物(20毫升)，用飽和的鹽水溶液、飽和的碳酸氫鈉水溶液及水清洗。將液層分離並將水層用醋酸乙酯及己烷的1：1混合物(20毫升)逆萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗產物，(外消旋-二-外)-3-{(3,3-二甲基-丁基-)-[2-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯基]-胺基}-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯之黃色 油，其不再純化而用在下一個步驟。LC-MS理論值C24H30IN3O5S 599.10，實驗值600.3[M+H+]。
b)(外消旋-二-外)-3-(3,3-二甲基-丁基-)-6-羥基-5-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-4-酮
將粗(外消旋-二-外)-3-{(3,3-二甲基-丁基-)-[2-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯基]-胺基}-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(877.2毫克，0.907毫莫耳)溶解在乙醇(20毫升)中。在此溶液中加入乙醇鈉在乙醇中的21重量%溶液(1.176克，3.628毫莫耳)並將反應混合物在25℃攪拌2小時。加入1.0M氫氯酸水溶液(20毫升)且產物開始沈澱。將反應混合物再攪拌30分鐘後經由真空蒸餾收集沈澱物。將固體用1.0M氫氯酸水溶液及水清洗後在真空乾燥。然後將所得的固體用甲醇研製，過濾，並在真空乾燥。經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至50%醋酸乙酯在己烷中)後得到所要的產物，(外消旋-二-外)-3-(3,3-二甲基-丁基-)-6-羥基-5-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-4-酮(154.1毫克，0.272毫莫耳，30%)之白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.01(9H,s),1.32-2.00(4H,m), 2.19(1H,d,J=2.2Hz),2.75(1H,d,J=9.5Hz),3.10-3.52(4H,m),3.78-3.88(1H,m),6.17-6.20(1H,m),6.40-6.46(1H,m),7.01(1H,d,J=8.6Hz),7.84(1H,dd,J 1 =8.5Hz,J 2 =1.5Hz),8.22(1H,s)。LC-MS理論值C23H26IN3O4S 567.07，實驗值568.3[M+H+]。
c)(外消旋-二-外)-環丙磺酸{3-[3-(3,3-二甲基-丁基-)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-醯胺
將(外消旋-二-外)-3-(3,3-二甲基-丁基-)-6-羥基-5-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-4-酮(0.155克，0.255毫莫耳)、三磷酸鉀(0.271克，1.275毫莫耳)、肌胺酸(N-甲基甘胺酸)(0.027克，0.306毫莫耳)及碘化銅(I)(0.024克，0.128毫莫耳)混合。依序加入無水N,N-二甲基甲醯胺(7毫升)及環丙磺醯胺(0.155克，1.275毫莫耳)。將溶液脫氣並再度填入氮氣。將混合物在100℃攪拌16小時。冷卻後，將混合物用醋酸乙酯(200毫升)稀釋，用1.0M氫氯酸水溶液(2×100毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮成固體。經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至100% 醋酸乙酯在己烷中)後得到所要的產物，(外消旋-二-外)-環丙磺酸{3-[3-(3,3-二甲基-丁基-)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-醯胺(0.089克，0.159毫莫耳，62.5%)之淡黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.00(9H,s),1.14-1.21(2H,m),1.24-1.37(2H,m),1.51-1.63(2H,m),2.49-2.61(1H,m),2.73-2.76(1H,m),3.09-3.16(1H,m),3.19-3.25(1H,m),3.38-3.46(2H,m),3.79-3.88(1H,m),6.17-6.19(1H,m),6.38-6.40(1H,m),7.18-7.25(1H,m),7.57(1H,s),7.63-7.66(1H,m),7.73-7.79(1H,m)。LC-MS(ESI)理論值C26H32N4O6S2 560.18，實驗值561.6[M+H+]。
實例44 N-[3-(1R,2S,7R,8S)-3-環戊基-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基]-甲磺醯胺
a)(1S,2R,3S,4R)-3-環戊基胺基-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯
將環戊酮(0.12毫升，1.38毫莫耳)添加至(1S,2R,3S,4R)-3-胺基-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(根據實例6k之敘述製備，230毫克，1.26毫莫耳)於無水甲醇(10毫升)在25℃及氮氣壓下的溶液中。攪拌10分鐘後，依序加入冰醋酸(0.5毫升)及氰基硼氫化鈉(260毫克，3.15毫莫耳)，並將所得的混合物在50℃攪拌30分鐘。將反應混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液並用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層用飽和的鹽水溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥並過濾。將過濾液在真空濃縮後得到所要的產物，(1S,2R,3S,4R)-3-環戊基胺基-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(237毫克，0.94毫莫耳，75%)之黃色油。LC-MS(ESI)理論值C15H25NO2 251.19，實驗值252.0[M+H+]。
b)N-[3-(1R,2S,7R,8S)-3-環戊基-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基]-甲磺醯胺
在(1S,2R,3S,4R)-3-環戊基胺基-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(150毫克，0.60毫莫耳)及(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(根據實例1g之敘述製備，181毫克，0.54毫莫耳)於無水N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)在氮氣壓下的溶液中，依序加入N-甲基嗎福啉(0.12毫升，1.08毫莫耳)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化 二亞胺鹽酸鹽(104毫克，0.54毫莫耳)。將混合物在25℃攪拌45分鐘，加入三乙胺(0.25毫升，1.76毫莫耳)並將所得的混合物在50℃攪拌60小時。使反應混合物冷卻至25℃，用醋酸乙酯稀釋，用1.0M氫氯酸水溶液及飽和的鹽水溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥並過濾。將過濾液在真空濃縮並將殘留物經由製備級-HPLC純化[管柱Luna 5μ C18(2)100Å AXIA 150×21.2毫米，5微米，30%-95%在7分鐘@ 30毫升/分鐘流速，0.05%三氟醋酸在乙腈中/0.05%三氟醋酸在水中]後得到所要的產物，N-[3-(1R,2S,7R,8S)-3-環戊基-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基]-甲磺醯胺(80毫克，0.15毫莫耳，26%)之黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.20-1.65(8H,m),1.75-1.95(6H,m),2.42(1H,s),2.60(1H,s),2.99(1H,d,J=9.2Hz),3.05(3H,s),3.60(1H,d,J=9.2Hz),3.93(1H,m),7.48-7.58(3H,m),10.17(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C23H28N4O6S2 520.15，實驗值521.4[M+H+]。
實例45(外消旋-二-外)-環丙磺酸{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-醯胺
a)(外消旋-二-外)-3-[[2-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯基]-(3-甲基-丁基-)-胺基]-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸 甲酯
在(外消旋-二-外)-3-(3-甲基-丁基-胺基)-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(根據實例31b之敘述製備，214.8毫克，0.906毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)的溶液中加入(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(根據美國專利申請US 2008/0031852之敘述製備，397.7毫克，1.087毫莫耳)並將混合物攪拌至全部物質幾乎溶解。將N,N-二環己基碳化二亞胺在二氯甲烷中的1.0M溶液(1.178毫升，1.178毫莫耳)添加至上述溶液中並將混合物在25℃的氮氣壓下攪拌18小時。經由從Celite過濾將沈澱的N,N-二環己基脲移除，將濾餅用二氯甲烷(3×5毫升)清洗，並在真空將溶劑移除。將殘留物溶解在醋酸乙酯及己烷的1：1混合物(20毫升)，用飽和的鹽水溶液、飽和的碳酸氫鈉水溶液及水清洗。將液層分離並將水層用醋酸乙酯及己烷的1：1混合物(20毫升)逆萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗產物，(外消旋-二-外)-3-[[2-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯基]-(3-甲基-丁基-)-胺基]-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸 甲酯之黃色油，其不再純化而 用在下一個步驟。LC-MS理論值C23H28IN3O5S 585.08，實驗值586.3[M+H+]。
b)(外消旋-二-外)-6-羥基-5-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-(3-甲基-丁基-)-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-4-酮
將粗(外消旋-二-外)-3-[[2-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯基]-(3-甲基-丁基-)-胺基]-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯溶解在乙醇(20毫升)中。在此溶液中加入乙醇鈉在乙醇中的21重量%溶液(1.174克，3.624毫莫耳)並將反應混合物在25℃攪拌2小時。加入1.0M氫氯酸水溶液(20毫升)且產物開始沈澱。將反應混合物再攪拌30分鐘後經由真空蒸餾收集沈澱物。將固體用1.0M氫氯酸水溶液及水清洗並在真空乾燥。然後將所得的固體用甲醇研製，過濾並在真空乾燥。經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至50%醋酸乙酯在己烷中)後得到所要的產物，(外消旋-二-外)-6-羥基-5-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-(3-甲基-丁基-)-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-4-酮(28.7毫克，0.0519毫莫耳，5.7%經兩個步驟)之灰色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.98(3H,d,J=3.3Hz),0.99(3H,d,J=2.9Hz),1.47-1.68 (6H,m),2.75(1H,d,J=9.3Hz),3.08-3.32(2H,m),3.39-3.44(2H,m),3.82-3.89(1H,m),6.18-6.20(1H,m),6.39-6.41(1H,m),6.99(1H,d,J=8.6Hz),7.84(1H,d,J=10.8Hz),8.21(1H,s)。LC-MS理論值C22H24IN3O4S 553.05，實驗值554.1[M+H+]。
c)(外消旋-二-外)-環丙磺酸{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-醯胺
將(外消旋-二-外)-6-羥基-5-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-(3-甲基-丁基-)-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-4-酮(0.029克，0.052毫莫耳)、三磷酸鉀(0.055克，0.259毫莫耳)、肌胺酸(N-甲基甘胺酸)(0.006克，0.062毫莫耳)及碘化銅(I)(0.005克，0.026毫莫耳)混合。依序加入無水N,N-二甲基甲醯胺(7毫升)及環丙磺醯胺(0.031克，0.259毫莫耳)。將溶液脫氣並再度填入氮氣。將混合物在100℃攪拌16小時。冷卻後，將混合物用醋酸乙酯(200毫升)稀釋，用1.0M氫氯酸水溶液(2×100毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮成固體。經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至100%醋酸乙酯在己烷中)後得到所要的產物，(外消旋-二-外)-環丙磺酸{3- [6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-醯胺(0.009克，0.016毫莫耳，31.6%)之淡黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.98-1.08(6H,m),1.17-1.26(3H,m),1.52-1.73(4H,m),2.48-2.62(2H,m),2.75-2.77(1H,m),3.08-3.15(1H,m),3.39-3.44(2H,m),3.83-3.91(1H,m),6.19(1H,dd,J 1 =5.5Hz,J 2 =3.1Hz),6.40(1H,dd,J 1 =5.4Hz,J 2 =4.0Hz),7.01(1H,s),7.24(1H,t,J=7.1Hz),7.63-7.65(1H,m),7.70-7.73(1H,m)。LC-MS(ESI)理論值C25H30N4O6S2 546.16，實驗值547.4[M+H+]。
實例46(外消旋-二-外)-環丙磺酸{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-醯胺
將(外消旋-二-外)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-5-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-4-酮(根據實例39a之敘述製備，0.169克，0.285毫莫耳)、三磷酸鉀(0.303克，1.426毫莫耳)、肌胺酸(N-甲基甘胺酸)(0.031克，0.342毫莫耳)及碘化銅(I)(0.027克，0.146毫莫耳)混合。依序加入無水N,N-二甲基甲醯胺(7毫升)及環丙磺醯胺(0.173克，1.426毫莫耳)。將 溶液脫氣並再度填入氮氣。將混合物在100℃攪拌16小時。冷卻後，將混合物用醋酸乙酯(200毫升)稀釋，用1.0M氫氯酸水溶液(2×100毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮成固體。經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至100%醋酸乙酯在己烷中)後得到所要的產物，(外消旋-二-外)-環丙磺酸{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-二-7-基}-醯胺(0.093克，0.159毫莫耳，55.8%)之淡黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.97-1.04(2H,m),1.14-1.20(2H,m),1.53(1H,d,J=9.4Hz),1.66(1H,d,J=9.5Hz),2.48-2.61(2H,m),2.74(1H,d,J=9.4Hz),3.37-3.41(2H,m),4.32(1H,d,J=15.3Hz),5.19(1H,d,J=14.8Hz),6.09-6.11(1H,m),6.33-6.36(1H,m),7.02(2H,t,J=8.6Hz),7.16-7.23(3H,m),7.63(1H,dd,J 1 =9.3Hz,J 2 =2.3Hz),7.77(1H,d,J=2.3Hz),8.04(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C27H25FN4O6S2 584.12，實驗值585.2[M+H+]。
實例47胺基甲酸N-[3-(1R,2S,7R,8S)-(3-環戊基-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基]-甲磺醯胺-N-異丙酯
將N-[3-(1R,2S,7R,8S)-3-環戊基-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基]-甲磺醯胺(根據實例44之敘述製備，48.5毫克，0.093毫莫耳)溶解在氮氣壓下的無水吡啶(2毫升)中，緩慢加入氯甲酸異丙酯在甲苯中的1.0M溶液(0.46毫升，0.46毫莫耳)。將所得的混合物在25℃攪拌15分鐘，LC-MS顯示反應完成。T將反應用甲醇(1毫升)淬滅並將所得的混合物在真空濃縮。將殘留物經由製備級-HPLC純化[管柱Luna 5μ C18(2)100Å AXIA 150×21.2毫米，5微米，30%-95%在7分鐘@ 30毫升/分鐘流速，0.05%三氟醋酸在乙腈中/0.05%三氟醋酸在水中]後得到所要的產物，胺基甲酸N-[3-(1R,2S,7R,8S)-(3-環戊基-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基]-甲磺醯胺-N異丙酯(15毫克，0.025毫莫耳，27%)之黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.19(6H,d,J=6.0Hz),1.30-1.65(8H,m),1.75-1.95(6H,m),2.43(1H,m),2.61(1H,m),3.00(1H,m),3.55(1H,m),3.62(3H,s),3.95(1H,m),4.94(1H,m),7.57(1H,d,J=9.2 Hz),7.64(1H,dd,J=8.8,1.6Hz),7.97(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C27H34N4O8S2 606.16，實驗值607.3[M+H+]。
實例48(外消旋-二-外)-N-[3-(3-環戊基-6-羥基-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基]-甲磺醯胺
a)(外消旋-二-外)-3-環戊基胺基-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯
將環戊酮(0.56毫升，6.37毫莫耳)添加至(外消旋-二-外)-3-胺基-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(根據實例8a之敘述製備，1.10克，6.37毫莫耳)於無水甲醇(15毫升)at 25℃及氮氣壓下的溶液中。攪拌20分鐘後，依序加入冰醋酸(0.75毫升)及氰基硼氫化鈉(1.0克，15.92毫莫耳)，並將所得的混合物在50℃攪拌1小時。將反應混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液並用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層用飽和的鹽水溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥並過濾。將過濾液在真空濃縮後得到所要的產物，(外消旋-二-外)-3-環戊基胺基-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(1.06克，4.43毫莫耳，70%)之黃色油。 LC-MS (ESI)理論值C13H21NO3 239.15，實驗值240.2[M+H+]。
b)(外消旋-二-外)-N-[3-(3-環戊基-6-羥基-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基]-甲磺醯胺
在(外消旋-二-外)-3-環戊基胺基-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸甲酯(170毫克，0.71毫莫耳)及(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(根據實例1g之敘述製備，197毫克，0.60毫莫耳)於無水N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)在氮氣壓下的攪拌溶液中，依序加入N-甲基嗎福啉(0.132毫升，1.20毫莫耳)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(115毫克，0.60毫莫耳)。將混合物在25℃攪拌1小時，加入，三乙胺(0.34毫升，2.4毫莫耳)並將所得的混合物在50℃攪拌1小時。使反應混合物冷卻至25℃，用醋酸乙酯稀釋用1.0M氫氯酸水溶液及飽和的鹽水溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥並過濾。將過濾液在真空濃縮並將殘留物經由製備級-HPLC[管柱Luna 5μ C18(2)100Å AXIA 150×21.2毫米，5微米，30%-95%在7分鐘@ 30毫升/分鐘流速，0.05%三氟醋酸在乙腈中/0.05%三氟醋酸在水中]而得到所要的產物，(外消旋-二-外)-N-[3-(3-環戊基-6-羥基-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜- 三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-二-7-基]-甲磺醯胺(120毫克，0.23毫莫耳，38%)之灰色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.48-1.96(12H,m),3.05(3H,s),3.30(1H,d,J=8.0Hz),3.89(1H,d,J=9.2Hz),4.13(1H,m),4.57(1H,s),4.74(1H,s),7.49-7.58(3H,m),10.17(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C22H26N4O7S2 522.12，實驗值523.4[M+H+]。
實例49 N-{3-[(2S,7R)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
a)4-氧雜-三環[5.2.2.02，6]十一碳-3,5-二酮
將4-氧雜-三環[5.2.2.02，6]十一碳-8-烯-3,5-二酮(4.00克，22.45毫莫耳)溶解在醋酸乙酯(100毫升)。加入10% Pd/C(400毫克)。將燒瓶脫氣並經由氣球再度填入氫氣。將混合物在25℃攪拌16小時。將混合物通過Celite層並將過濾液在真空濃縮後得到黏稠的透明油。經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至30%醋酸乙酯在己烷中)後得到所要的產物，4-氧雜-三環[5.2.2.02，6]十一碳-3，5-二酮(2.92克， 16.20毫莫耳，72%)之白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.55-1.64(6H,m),1.76(2H,d,J=9.2Hz),2.25(2H,s),3.11(2H,s)。LC-MS(ESI)理論值C10H12O3 180.20，實驗值181.0[M+H+]。
b)(2S,3R)-雙環[2,2,2]辛-2,3-二羧酸單甲酯
將4-氧雜-三環[5.2.2.02，6]十一碳-3,5-二酮(0.90克，4.99毫莫耳)溶解在甲苯(50毫升)及四氯化碳(50毫升)中。加入奎寧(1.78克，5.49毫莫耳)並將混合物冷卻至-55℃。將甲醇(0.61毫升，14.97毫莫耳)逐滴添加至上述混合物中。將反應在-55℃攪拌8小時。使反應溫熱至25℃並在真空濃縮。將粗物質溶解在醋酸乙酯(50毫升)並用1.0M氫氯酸水溶液(2×40毫升)清洗。將有機層用飽和的鹽水溶液(20毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到透明油。經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至50%醋酸乙酯在己烷中)後得到所要的產物，(2S,3R)-雙環[2,2,2]辛-2,3-二羧酸單甲酯(1.10克，5.18毫莫耳，92%)之透明油。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.31(2H,dd,J 1 =20.0Hz,J2=12.4Hz),1.52-1.54(4H,m),1.63(1H,t,J=10.4Hz),1.75(1H,t,J=9.6Hz),1.87(2H,bs),2.84(2H,dd，J 1 =29.6Hz,J 2 =10.8Hz),3.52(3H,s),12.01(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C11H16O4 212.24，實驗值213.1[M+H+]。
c)(2R,3S)-3-苄氧羰基胺基-雙環[2,2,2]辛-2-羧酸甲酯
將(2S,3R)-雙環[2,2,2]辛-2,3-二羧酸單甲酯(1.01克，4.76毫莫耳)溶解在無水四氫呋喃(20毫升)中。將燒瓶脫氣並再度填入氮氣並將混合物冷卻至0℃。加入三乙胺(1.99毫升，14.28毫莫耳)後逐滴加入氯甲酸乙酯(0.91毫升，9.52毫莫耳)並激烈攪拌。將混合物在0℃攪拌1小時。將疊氮化鈉(0.93克，14.28毫莫耳)溶解在水(5毫升)中並添加至在0℃的反應混合物中。將混合物在0℃攪拌5分鐘。將冰浴移開。使混合物溫熱至25℃並攪拌2小時。將混合物倒入水(50毫升)中並將產物萃取至醋酸乙酯(50毫升)。將有機層用半-飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×20毫升)、飽和的鹽水溶液(20毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到透明油。將油溶解在無水苯(10毫升)中並氮氣中迴流攪拌2小時。冷卻至25℃後，將溶液在真空濃縮而得到微黃的油。將油溶解在二氯甲烷(10毫升)中並依序加入苄基醇(0.54毫升，5.24毫莫耳)及三乙胺(1.33毫升，9.52毫莫耳)。將混合物在氮氣壓下迴流16小時。冷卻至25℃，將溶液在真空濃縮後得到金黃色油。經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至20%醋酸乙酯在己烷中)後得到所要的產物，(2R,3S)-3-苄氧羰基胺基-雙環[2,2,2]辛-2-羧酸甲酯(0.58克，1.83毫莫耳，38%)之透明油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.18-1.28(2H,，m),1.42-1.50(5H,m),1.73-1.96(3H,m),2.88(1H,d,J 1 = 5.6Hz),3.27(1H,s),3.42(3H,s),4.00-4.04(1H,m),4.97(2H,dd,J 1 =46.4Hz,J 2 =12.8Hz),7.06(1H,d,J=9.6Hz),7.24-7.34(4H,m)。LC-MS(ESI)理論值C18H23NO4 317.38，實驗值317.9[M+H+]。
d)(2R,3S)-3-胺基-雙環[2,2,2]辛-2-羧酸甲酯鹽酸鹽
(2R,3S)-3-苄氧羰基胺基-雙環[2,2,2]辛-2-羧酸甲酯(0.57克，1.79毫莫耳)溶解在醋酸乙酯(20毫升)中。加入10% Pd/C(60毫克)。將燒瓶脫氣並經由氣球再度填入氫氣。將混合物在25℃攪拌16小時。將混合物通過Celite層並將過濾液在真空濃縮後得到黏稠的透明油。將油溶解在乙醚(6毫升)並在激烈攪拌下逐滴添加至氫氯酸在1,4-二烷中的4M溶液(1.02毫升)及乙醚(10毫升)之混合物中。所要的產物開始沈澱成白色固體。將混合物攪拌20分鐘。經由真空蒸餾收集沈澱物，用乙醚(5毫升)清洗。將固體在真空乾燥1小時後得到所要的產物，(2R,3S)-3-胺基-雙環[2,2,2]辛-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(0.33克，1.50毫莫耳，84%)之白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.38(2H,dd,J 1 =21.2Hz,J 2 =13.6Hz),1.55-1.63(5H,m),1.76-1.89(3H,m),3.02(1H,dd,J 1 =10.0Hz,J 2 =2.4Hz),3.47(1H,bs),3.65(3H,s),7.97(3H,s)。LC-MS(ESI)理論值C10H17NO2(自由態胺)183.25，實驗值184.2[M+H+]。
e)(2R,3S)-3-(4-氟-苄基胺基)-雙環[2,2,2]辛-2-羧酸甲酯
將(2R,3S)-3-胺基-雙環[2,2,2]辛-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(0.34克，1.54毫莫耳)溶解在甲醇(10毫升)中。依序加入醋酸鈉(0.25克，3.08毫莫耳)及4Å粉末化的分子篩(0.34克)及4-氟-苯甲醛(0.16毫升，1.54毫莫耳)。加入氰基硼氫化鈉(0.19克，3.08毫莫耳)並將混合物在25℃攪拌16小時。將混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液(20毫升)及醋酸乙酯(30毫升)之混合物中。搖動後，將兩個液層都通過Celite層。將有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液(10毫升)、飽和的鹽水溶液(10毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗產物，(2R,3S)-3-(4-氟-苄基胺基)-雙環[2,2,2]辛-2-羧酸甲酯(0.32克，1.11毫莫耳，72%)之透明油。LC-MS(ESI)理論值C17H22FNO2 291.36，實驗值292.2[M+H+].。
f)N-{3-[(2S,7R)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
將(2R,3S)-3-(4-氟-苄基胺基)-雙環[2,2,2]辛-2-羧酸甲酯(93毫克，0.32毫莫耳)溶解在無水N,N-二甲基甲醯胺(4毫升)中。依序加入(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(根據實例1克之敘述製備，107毫克，0.32毫莫耳)及N-甲基嗎福啉(74微升，0.67毫莫耳)。將混合物攪拌至完全溶解，約5分鐘。加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(65毫克，0.34毫莫耳)並將混合物在25℃攪拌16小時。經由加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(20毫升)將反應淬滅。將混合物用醋酸乙酯(3×30毫升)萃取。將合併的有機層用飽和的鹽水溶液清洗(20毫升)，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到金黃色油。將油溶解在乙醇(5毫升)。加入乙醇鈉在乙醇中的21重量%溶液(0.36毫升，0.96毫莫耳)。將反應迴流16小時。經由加入1.0M氫氯酸水溶液(10毫升)將反應淬滅。將混合物用醋酸乙酯(3×20毫升)萃取。將有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×20毫升)、飽和的鹽水溶液(20毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到透明油。經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至20%醋酸乙酯在二氯甲烷中)後得到所要的產物，N-{3-[(2S,7R)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺(0.11克，0.19毫莫耳，59%)之白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.39(2H,d,J=8.0Hz),1.54-1.59(8H,m),1.91(1H,s),2.14(1H,s),3.06(3H,s),3.75(1H,d,J=11.6Hz),4.28(1H,d,J=15.2Hz), 5.03(1H,d,J=15.6Hz),7.13-7.17(2H,m),7.34-7.37(2H,m),7.50-7.60(3H,m),10.18(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C26H27FN4O6S2 574.64，實驗值575.1[M+H+]。m.p.：203.8-205.7℃。ee=94.4%[HPLC-分析：Chiralpak AS-RH 4.6×250毫米5微米，0.8毫升/分鐘，310毫微米]。
實例50順-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
a)順-雙環[2,2,2]辛-2,3-二羧酸單甲酯
將4-氧雜-三環[5.2.2.02，6]十一碳-8-烯-3,5-二酮(1.00克，5.61毫莫耳)溶解在甲醇(20毫升)中。加入10% Pd/C(100毫克)。將燒瓶脫氣並經由氣球再度填入氫氣。將混合物在25℃攪拌16小時。將混合物通過Celite層並將過濾液在25℃放置72小時。將溶液放在真空濃縮後得到透明油。經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至60%醋酸乙酯在己烷中)後得到所要的產物，順-雙環[2,2,2]辛-2,3-二羧酸單甲 酯(1.10克，5.18毫莫耳，92%)之透明油。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.31(2H,dd,J 1 =20.0Hz,，J2=12.4Hz),1.52-1.54(4H,m),1.63(1H,t,J=10.4Hz),1.75(1H,t,J=9.6Hz),1.87(2H,bs),2.84(2H,dd,J 1 =29.6Hz,J 2 =10.8Hz),3.52(3H,s),12.01(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C11H16O4 212.24，實驗值213.2[M+H+]。
b)順-3-苄氧羰基胺基-雙環[2,2,2]辛-2-羧酸甲酯
將順-雙環[2,2,2]辛-2，3-二羧酸單甲酯(1.09克，5.14毫莫耳)溶解在無水四氫呋喃(20毫升)中。將燒瓶脫氣並再度填入氮氣，將混合物冷卻至0℃。加入三乙胺(2.15毫升，15.42毫莫耳)後逐滴加入氯甲酸乙酯(0.98毫升，10.28毫莫耳)並激烈攪拌。將混合物在0℃攪拌1小時。將疊氮化鈉(1.00克，15.42毫莫耳)溶解在水(7毫升)中並添加至在0℃的反應混合物中。將混合物在0℃攪拌5分鐘。將冰浴移開。使混合物溫熱至25℃並攪拌2洗時。將混合物倒入水(70毫升)中並將產物萃取至醋酸乙酯(70毫升)。將有機層用半-飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×30毫升)、飽和的鹽水溶液(30毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到透明油。將油溶解在無水苯(10毫升)中並在氮氣壓下迴流攪拌2小時。冷卻至25℃後，將溶液在真空濃縮後得到微黃的油。將油溶解在二氯甲烷(7毫升)並依序加入苄基醇(0.58毫升，5.65毫莫耳)及三乙胺(1.43毫升，10.28毫莫耳)。將混合物在氮氣 壓下迴流6小時。冷卻至25℃後，將溶液在真空濃縮後得到金黃色油。經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至20%醋酸乙酯在己烷中)後得到所要的產物，順-3-苄氧羰基胺基-雙環[2,2,2]辛-2-羧酸甲酯(1.32克，4.16毫莫耳，81%)之透明油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.18-1.28(2H,m),1.42-1.50(5H,m),1.73-1.96(3H,m),2.88(1H,d,J 1 =5.6Hz),3.27(1H,s),3.42(3H,s),4.00-4.04(1H,m),4.97(2H,dd,J 1 =46.4Hz,J 2 =12.8Hz),7.06(1H,d,J=9.6Hz),7.24-7.34(4H,m)。LC-MS(ESI)理論值C18H23NO4 317.38，實驗值317.92[M+H+]。
c)順-3-胺基-雙環[2,2,2]辛-2-羧酸甲酯鹽酸鹽
將順-3-苄氧羰基胺基-雙環[2,2,2]辛-2-羧酸甲酯(0.67克，2.11毫莫耳)溶解在醋酸乙酯(10毫升)中。加入5% Pd/C(97毫克)。將燒瓶脫氣並經由氣球再度填入氫氣。將混合物在25℃攪拌16小時。將混合物通過Celite層並將過濾液在真空濃縮後得到黏稠的透明油。將油溶解在乙醚(6.7毫升)並在激烈攪拌下逐滴添加至氫氯酸在1,4-二烷中的4M溶液(1.2毫升)及乙醚(12毫升)之混合物中。所要的產物開始沈澱成白色固體。將混合物攪拌20分鐘。經由真空蒸餾收集沈澱物，用乙醚(5毫升)清洗。將固體在真空乾燥1小時後得到所要的產物，順-3-胺基-雙環[2,2,2]辛-2-羧酸甲酯 鹽酸鹽(0.35克，1.59毫莫耳，75%)之白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO- d 6)δ：1.38(2H,dd,J 1 =21.2Hz,J 2 =13.6Hz),1.55-1.63(5H,m),1.76-1.89(3H,m),3.02(1H,dd,J 1 =10.0Hz,J 2 =2.4Hz),3.47(1H,bs),3.65(3H,s),7.97(3H,s)。LC-MS(ESI)理論值C10H17NO2(自由態胺)183.25，實驗值184.05[M+H+]。
d)順-3-(4-氟-苄胺基)-雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸甲酯
將順-3-胺基-雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(0.34克，1.55毫莫耳)溶於甲醇(10毫升)中。將醋酸鈉(0.25克，3.10毫莫耳)加入，接著加入4Å分子篩(0.34克)及4-氟-苄醛(0.17毫升，1.55毫莫耳)。將氰基硼氫化鈉(0.20克，3.10毫莫耳)加入及在25℃下攪拌混合物16小時。將混合物倒入飽和水性碳酸氫鈉溶液(20毫升)及醋酸乙酯(30毫升)之混合物中。搖晃後，將二層通過Celite塞。有機層再以飽和水性碳酸氫鈉(10毫升)、飽和水性食鹽溶液(10毫升)清洗，在硫酸鎂上乾燥，過濾及真空中濃縮取得澄清油狀之粗產物，順-3-(4-氟-苄胺基)-雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸甲酯(0.34克，1.17毫莫耳，75%)。C17H22FNO2之LC-MS(ESI)計算值291.36，實測值292.18[M+H+]。
d)順-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
將順-3-(4-氟-苄基胺基)-雙環[2,2,2]辛-2-羧酸甲酯(0.20克，0.69毫莫耳)溶解在無水N,N-二甲基甲醯胺(8毫升)中。依序加入(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(根據實例1g之敘述製備，0.23克，0.69毫莫耳)及N-甲基嗎福啉(0.16毫升，1.45毫莫耳)。將混合物攪拌至完全溶解，約5分鐘。加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.14克，0.72毫莫耳)並將混合物在25℃攪拌4小時。加入三乙胺(0.29毫升，2.07毫莫耳)並將混合物在50℃攪拌16小時。冷卻至25℃，將溶液用醋酸乙酯(50毫升)稀釋並用1.0M氫氯酸水溶液(2×50毫升)、飽和的鹽水溶液(20毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到金黃色油。經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至20%醋酸乙酯在二氯甲烷中)後得到所要的產物，順-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺(0.30克，0.52毫莫耳，76%)之白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.39(2H,d,J=8.0Hz),1.54-1.59(8H,m),1.91(1H,s),2.14(1H,s),3.06(3H,s),3.75(1H,d,J=11.6Hz),4.28(1H,d,J=15.2Hz),5.03(1H,d,J=15.6Hz),7.13-7.17(2H,m),7.34-7.37(2H, m),7.50-7.60(3H,m),10.18(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C26H27FN4O6S2 574.64，實驗值575.4[M+H+]。m.p.：203.8-205.7℃。分析理論值C26H27FN4O6S2˙0.4 PhMe：C,56.57；H,4.98；N,9.16；實驗值C,57.09；H,5.08；N,9.38。
實例51外消旋-N-{3-[(1R,2R,7S,8S,9S,11R)-3-[(4-氟苯基)甲基]-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-四環[6.3.2.02,7.09,11]十三碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-4H-1λ6,2,4-苯并噻二-7-基}-甲磺醯胺
a)外消旋-(1R,2R,6S,7S,8S,10R)-氧雜四環[5.3.2.02,6.08,10]十二-11-烯-3,5-二酮及外消旋-(1R,2S,6R,7S,8S,10R)-4-氧雜四環[5.3.2.02,6.08,10]十二-11-烯-3,5-二酮
將呋喃-2,5-二酮(5.32克，54.26毫莫耳)部份溶解在二甲苯(100毫升)中。加入環庚-1,3,5-三烯(5克，54.26毫莫耳)。將反應在144℃攪拌5小時。使混合物冷卻至25℃並在真空濃縮。經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至20%醋酸乙酯在己烷中)後得到所要的產物，外消旋-(1R,2R,6S,7S,8S,10R)-4-氧雜四環[5.3.2.02,6.08,10]十二-11-烯-3,5-二酮(7.46克，39.22毫莫耳，72%)及外消旋-(1R,2S,6R,7S,8S,10R)-4-氧雜四環[5.3.2.02,6.08,10]十二-11-烯-3,5- 二酮(0.88克，4.63毫莫耳，8%)之白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：外：0.27-0.42(2H,m),1.11-1.15(2H,m),3.25(2H,t,J=1.6Hz),3.46-3.50(2H,m),5.89(2H,dd,J 1 =4.8Hz,J 2 =3.2Hz)；內：0.14-0.26(2H,m),1.12-1.16(2H,m),3.09(2H,s),3.40-3.44(2H,m),5.94(2H,dd,J 1 =4.8Hz,J 2 =3.2Hz)。LC-MS(ESI)理論值C11H10O3 190.20，實驗值外191.0；內191.3[M+H+]。
b)外消旋-(1S,2S,4R,5R,6R,7S)-7-(甲氧基羰基)三環[3.2.2.02,4]壬-8-烯-6-羧酸
將外消旋-(1R,2R,6S,7S,8S,10R)-4-氧雜四環[5.3.2.02,6.08,10]十二-11-烯-3,5-二酮(1.00克，5.26毫莫耳)溶解在甲醇(20毫升)中。將反應在25℃攪拌72小時。將混合物在真空濃縮後得到透明油。經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至60%醋酸乙酯在己烷中)後得到所要的產物，外消旋-(1S,2S,4R,5R,6R,7S)-7-(甲氧基羰基)三環[3.2.2.02,4]壬-8-烯-6-羧酸(1.11克，5.00毫莫耳，95%)之白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：0.01-0.10(2H,m),0.93-1.02(2H,m),2.98-3.05(4H,m),3.45(3H,s),5.68-5.77(2H,m),11.94(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C12H14O4 222.24，實驗值223.2[M+H+]。
c)外消旋-(1R,2R,4S,5S,6S,7R)-7-{[(苄氧基)羰基]胺基}三環[3.2.2.02,4]壬-8-烯-6-羧酸甲酯
將外消旋-(1S,2S,4R,5R,6R,7S)-7-(甲氧基羰基)三環[3.2.2.02,4]壬-8-烯-6-羧酸(0.78克，3.53毫莫耳)溶解在無水四氫呋喃(20毫升)中。將燒瓶脫氣並再度填入氮氣並將混合物冷卻至0℃。加入三乙胺(1.48毫升，10.59毫莫耳)後逐滴加入氯甲酸乙酯(0.67毫升，7.06毫莫耳)並激烈攪拌。將混合物在0℃攪拌1小時。將疊氮化鈉(0.69克，10.59毫莫耳)溶解在水(5毫升)中並添加至在0℃的反應混合物中。將混合物在0℃攪拌5分鐘。將冰浴移開。使混合物溫熱至25℃ a並攪拌2小時。將混合物倒入水(70毫升)並將產物萃取至醋酸乙酯(70毫升)。將有機層用半-飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×30毫升)、飽和的鹽水溶液(30毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到透明油。將油溶解在無水苯(10毫升)中並在氮氣壓下迴流攪拌2小時。卻至25℃後，將溶液在真空濃縮後得到微黃色油。將油溶解在二氯甲烷(10毫升)中並依序加入苄基醇(0.40毫升，3.88毫莫耳)及三乙胺(0.98毫升，7.06毫莫耳)。將混合物在氮氣壓下迴流16小時。冷卻至25℃將溶液在真空濃縮後得到金黃色油。經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至20%醋酸乙酯在己烷中)後得到所要的產物，外消旋-(1R,2R,4S,5S,6S,7R)-7-{[(苄氧基)羰基]胺基}三環[3.2.2.02,4]壬-8-烯-6-羧酸甲酯(0.62 克，1.89毫莫耳，54%)之透明油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.17-0.22(2H,m),0.90-1.05(2H,m),2.98-3.14(3H,m),3.48(3H,s),4.38-4.43(1H,m),5.00-5.12(2H,m),5.77(1H,t,J=7.2Hz),6.05(1H,t,J=7.2Hz),7.29-7.37(5H,m)。LC-MS(ESI)理論值C19H21NO4 327.37，實驗值328.3[M+H+]。
d)外消旋-(1R,2R,4S,5S,6S,7R)-7-胺基三環[3.2.2.02,4]壬-6-羧酸甲酯鹽酸鹽
將外消旋-(1R,2R,4S,5S,6S,7R)-7-{[(苄氧基)羰基]胺基}三環[3.2.2.02,4]壬-8-烯-6-羧酸甲酯(0.61克，1.85毫莫耳)溶解在醋酸乙酯(10毫升)中。加入5% Pd/C(0.10克)。將燒瓶脫氣並經由氣球再度填入氫氣。將混合物在25℃攪拌16小時。將混合物通過Celite層並將過濾液在真空濃縮後得到黏稠的透明油。將油溶解在乙醚(6毫升)在激烈攪拌下逐滴添加至氫氯酸在1,4-二烷中的4.0M溶液(0.93毫升)在乙醚(11毫升)中的混合物。將混合物濃縮並在真空乾燥後得到所要的產物，外消旋-(1R,2R,4S,5S,6S,7R)-7-胺基三環[3.2.2.02,4]壬-6-羧酸甲酯鹽酸鹽(0.43克，1.85毫莫耳，100%)之黏稠膠體。LC-MS(ESI)理論值C11H17NO2(自由態胺)195.26，實驗值196.5[M+H+]。
e)外消旋-(1R,2R,4S,5S,6S,7R)-7-{[(4-氟苯基)甲基]胺基}三環[3.2.2.02,4]壬-6-羧酸甲酯
將外消旋-(1R,2R,4S,5S,6S,7R)-7-胺基三環[3.2.2.02,4]壬-6-羧酸甲酯鹽酸鹽(0.43克，1.85毫莫耳)溶解在甲醇(10毫升)中。依序加入醋酸鈉(0.30克，3.70毫莫耳)及4Å粉末化的分子篩(0.40克)及4-氟-苯甲醛(0.20毫升，1.85毫莫耳)。加入氰基硼氫化鈉(0.23克，3.70毫莫耳)並將混合物在25℃攪拌16小時。將混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液(20毫升)及醋酸乙酯(30毫升)之混合物中。搖動後，將兩個液層都通過Celite層。將有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液(10毫升)、飽和的鹽水溶液(10毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗產物，外消旋-(1R,2R,4S,5S,6S,7R)-7-{[(4-氟苯基)甲基]胺基}三環[3.2.2.02,4]壬-6-羧酸甲酯之透明油。LC-MS(ESI)理論值C17H22FNO2 291.36，實驗值292.2[M+H+]。
f)外消旋-N-{3-[(1R,2R,7S,8S,9S,11R)-3-[(4-氟苯基)甲基]-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-四環[6.3.2.02,7.09,11]十三碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-4H-1λ6,2,4-苯并噻二-7-基}-甲磺醯胺
將外消旋-(1R,2R,4S,5S,6S,7R)-7-{[(4-氟苯基)甲基]胺基}三環[3.2.2.02,4]壬-6-羧酸甲酯(0.15克，0.49毫莫耳)溶解在無水N,N-二甲基甲醯胺(8毫升)。依序加入(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(根據實例1g之敘述製備，0.16克，0.49毫莫耳)及N-甲基嗎福啉(0.11毫升，1.03毫莫耳)。將混合物攪拌至完全溶解，約5分鐘。加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.10克，0.51毫莫耳)并將混合物在25℃攪拌4小時。加入三乙胺(0.20毫升，1.47毫莫耳)並將混合物在50℃攪拌16小時。冷卻至25℃，將溶液用醋酸乙酯(50毫升)稀釋並用1.0M氫氯酸水溶液(2×50毫升)、飽和的鹽水溶液(20毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到金黃色油。經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至20%醋酸乙酯在二氯甲烷中)後得到所要的產物，外消旋-N-{3-[(1R,2R,7S,8S,9S,11R)-3-[(4-氟苯基)甲基]-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-四環[6.3.2.02,7.09,11]十三碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-4H-1λ6,2,4-苯并噻二-7-基}-甲磺醯胺(0.23克，0.40毫莫耳，82%)之白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：0.44-1.28(10H,m),2.29(1H,bs),3.06(3H,s),3.82(1H,d,J=11.6Hz),4.40(1H,d,J=14.0Hz),4.98(1H,d,J=15.6Hz),7.12-7.60(7H,m),10.19(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C27H27FN4O6S2 586.65，實驗值587.5[M+H+]。
實例52外消旋-N-{3-[(1R,2S,7R,8S,9S,11R)-3-[(4-氟苯基)甲基]-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-四環[6.3.2.02,7.09,11]十三碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-4H-1λ6,2,4-苯并噻二-7-基}-甲磺醯胺
a)外消旋-(1S,2S,4R,5R,6S,7R)-7-(甲氧基羰基)三環[3.2.2.02,4]壬-8-烯-6-羧酸
將外消旋-(1R,2R,6R,7S,8S,10R)-4-氧雜四環[5.3.2.02,6.08,10]十二-11-烯-3,5-二酮(根據實例51a之敘述製備，0.86克，4.50毫莫耳)溶解在甲醇(20毫升)中。將反應在25℃攪拌72小時。將混合物濃縮後得到透明油。經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至60%醋酸乙酯在己烷中)後得到所要的產物，外消旋-(1S,2S,4R,5R,6S,7R)-7-(甲氧基羰基)三環[3.2.2.02,4]壬-8-烯-6-羧酸(0.94克，4.23毫莫耳，94%)之白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.06-0.17(2H,m),1.26-1.38(2H,m),2.74-2.85(2H,m),3.15-3.19(2H,m),3.67(3H,s),5.85-5.86(2H,m)。LC-MS(ESI)理論值C12H14O4 222.24，實驗值223.5[M+H+]。
b)外消旋-(1R,2R,4S,5S,6R,7S)-7-{[(苄氧基)羰基]胺基}三環[3.2.2.02,4]壬-8-烯-6-羧酸甲酯
將外消旋-(1S,2S,4R,5R,6S,7R)-7-(甲氧基羰基)三環[3.2.2.02,4]壬-8-烯-6-羧酸(0.68克，3.07毫莫耳)溶解在無水四氫呋喃(20毫升)中。將燒瓶脫氣並再度填入氮氣並將混合物冷卻至0℃。加入三乙胺(1.28毫升，9.21毫莫耳)後逐滴加入氯甲酸乙酯(0.58毫升，6.14毫莫耳)並激烈攪拌。將混合物在0℃攪拌1小時。將疊氮化鈉(0.60克，9.21毫莫耳)溶解在水(5毫升)中並添加至在0℃的反應混合物中。將混合物在0℃攪拌5分鐘。將冰浴移開。使混合物溫熱至25℃ a並攪拌2小時。將混合物倒入水(70毫升)中並將產物萃取至醋酸乙酯(70毫升)。將有機層用半-飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×30毫升)、飽和的鹽水溶液(30毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到透明油。將油溶解在無水苯(10毫升)中並在氮氣壓下迴流攪拌2小時。冷卻至25℃後，將溶液在真空濃縮後得到微黃色油。將油溶解在二氯甲烷(10毫升)並依序加入苄基醇(0.35毫升，3.38毫莫耳)及三乙胺(0.86毫升，6.14毫莫耳)。將混合物在氮氣壓下迴流f16小時。冷卻至25℃後，將溶液在真空濃縮後得到金黃色油。經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至20%醋酸乙酯在己烷中)後得到所要的產物，外消旋-(1R,2R,4S,5S,6R,7S)-7-{[(苄氧基)羰基]胺基}三環[3.2.2.02,4] 壬-8-烯-6-羧酸甲酯(0.36克，1.10毫莫耳，36%)之透明油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.11-0.19(2H,m),0.13-1.34(2H,m),2.77-3.03(3H,m),3.62(3H,s),4.01-4.07(1H,m),5.07-5.14(2H,m),5.79-5.85(2H,m),7.30-7.38(5H,m)。LC-MS(ESI)理論值C19H21NO4 327.37，實驗值328.3[M+H+]。
c)外消旋-(1R,2R,4S,5S,6R,7S)-7-胺基三環[3.2.2.02,4]壬-6-羧酸甲酯
將外消旋-(1R,2R,4S,5S,6R,7S)-7-{[(苄氧基)羰基]胺基}三環[3.2.2.02,4]壬-8-烯-6-羧酸甲酯(0.35克，1.07毫莫耳)溶解在醋酸乙酯(10毫升)中。加入5% Pd/C(0.04克)。將燒瓶脫氣並經由氣球再度填入氫氣。將混合物在25℃攪拌16小時。將混合物通過Celite層並將過濾液在真空濃縮後得到粗產物，外消旋-(1R,2R,4S,5S,6R,7S)-7-胺基三環[3.2.2.02,4]壬-6-羧酸甲酯之黏稠透明油，其不再純化而用在下一個步驟。LC-MS(ESI)理論值C11H17NO2(自由態胺)195.26，實驗值196.3[M+H+]。
d)外消旋-(1R,2R,4S,5S,6R,7S)-7-{[(4-氟苯基)甲基]胺基}三環[3.2.2.02,4]壬-6-羧酸甲酯
將粗外消旋-(1R,2R,4S,5S,6R,7S)-7-胺基三環[3.2.2.02,4]壬-6-羧酸甲酯溶解在甲醇(10毫升)中。依序加入醋酸(0.12毫升，2.14毫莫耳)及4-氟-苯甲醛(0.12毫升，1.07毫莫耳)。加入氰基硼氫化鈉(0.14克，2.14毫莫耳)並將混合物在60℃攪拌16小時。將混合物冷卻至25℃並倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液(20毫升)及醋酸乙酯(30毫升)之混合物中。搖動後，將兩個液層都通過Celite層。將有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液(10毫升)、飽和的鹽水溶液(10毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗產物，外消旋-(1R,2R,4S,5S,6R,7S)-7-{[(4-氟苯基)甲基]胺基}三環[3.2.2.02,4]壬-6-羧酸甲酯之透明油，其不再純化而用在下一個步驟。LC-MS(ESI)理論值C17H22FNO2 291.36，實驗值292.0[M+H+]。
e)外消旋-N-{3-[(1R,2S,7R,8S,9S,11R)-3-[(4-氟苯基)甲基]-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-四環[6.3.2.02,7.09,11]十三碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-4H-1λ6,2,4-苯并噻二-7-基}-甲磺醯胺
將粗外消旋-(1R,2R,4S,5S,6R,7S)-7-{[(4-氟苯基)甲基]胺基}三環[3.2.2.02,4]壬-6-羧酸甲酯溶解在無水N,N-二甲基甲醯胺(8毫升)中。依序加入(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(根據實例1g之敘述製備，0.22克，0.66毫莫耳)及N-甲基嗎福啉(0.15毫升，1.39毫莫耳)。將混合物攪拌至完全溶解，約5分鐘。加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.13克，0.69毫莫耳)並將混合物在25℃攪拌4小時。加入三乙胺(0.28毫升，1.98毫莫耳)並將混合物在50℃攪拌16小時。冷卻至25℃，將溶液用醋酸乙酯(50毫升)稀釋並用1.0M氫氯酸水溶液(2×50毫升)、飽和的鹽水溶液(20毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到金黃色油。經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至20%醋酸乙酯在二氯甲烷中)後得到所要的產物，外消旋-N-{3-[(1R,2S,7R,8S,9S,11R)-3-[(4-氟苯基)甲基]-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-四環[6.3.2.02,7.09,11]十三碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-4H-1λ6,2,4-苯并噻二-7-基}-甲磺醯胺(0.50克，0.86毫莫耳，80%經三個步驟)之白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：0.33-1.34(10H,m),2.30(1H,bs),3.06(3H,s),3.81(1H,d,J=11.2Hz),4.48(1H,d,J=15.6Hz),4.98(1H,d,J=14.8Hz),7.13-7.60(7H,m),10.19(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C27H27FN4O6S2 586.65，實驗值587.3[M+H+]。
實例53(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二酮基-7-吡咯啶-1-基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮
將吡咯啶(15微升，0.180毫莫耳)、肌胺酸(N-甲基甘胺酸)(3.2毫克，0.018毫莫耳)、碘化銅(I)(3.4毫克，0.018毫莫耳)及磷酸鉀(57.3毫克，0.270毫莫耳)放入在氮氣壓下的燒瓶內。將(1R,2S,7R,8S)-6-羥基-5-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-(3-甲基-丁基-)-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(根據實例34之敘述製備，50毫克，0.090毫莫耳)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)並添加至上述混合物中。將混合物在80℃攪拌26小時。再度加入吡咯啶(50微升，0.60毫莫耳)、肌胺酸(N-甲基甘胺酸)(10毫克，0.056毫莫耳)及碘化銅(I)(15毫克，0.079毫莫耳)並將混合物在80℃再攪拌16小時直到LC-MS分析顯示反應完成。將反應在上述規模下重複並在80℃攪拌24小時後，再度加入吡咯啶(50微升，0.60毫莫耳)、肌胺酸(N-甲基甘胺酸)(10毫克，0.056毫莫耳)及碘化銅(I)(15毫克，0.079毫莫耳)並將混合物在80℃再攪拌18小時直到LC-MS分析顯示反應完成。將兩個批次合併並經由Celite層過濾。將濾餅用在二氯甲烷中的10%甲醇(2×2毫升)及N,N-二甲基甲醯胺(2 毫升)清洗。將過濾液在真空濃縮並將殘留物經由製備級-HPLC純化[管柱Luna 5μ C18(2)100Å AXIA 150×21.2毫米，5微米，30%-95%在7分鐘@ 30毫升/分鐘流速，0.05%三氟醋酸在乙腈中/0.05%三氟醋酸在水中]後得到所要的產物，(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二酮基-7-吡咯啶-1-基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(36.7毫克，0.074毫莫耳，40.9%)之黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：0.92(6H,d,J=5.5Hz),1.21-1.60(9H,m),1.96-1.99(4H,m),2.52-2.52(1H,m),2.62-2.65(1H,m),2.94-2.98(1H,m),3.03-3.10(1H,m),3.27-3.30(4H,m),3.60-3.71(2H,m),6.71(1H,d,J=2.3Hz),6.90(1H,dd,J 1 =9.2Hz,J 2 =2.7Hz),7.41(1H,d,J=9.5Hz)。LC-MS(ESI)理論值C26H34N4O4S 498.23，實驗值499.4[M+H+]。分析理論值C26H34N4O4S˙0.5 H2O：C,61.51；H,6.95；N,11.04；實驗值：C,61.45,H,6.74,N,10.91。
實例54吡啶-3-磺酸{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-醯胺
將(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-5-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(根據實例19之敘述製備，100毫克，0.17毫莫耳)、吡啶-3-磺酸醯胺(81毫克，0.51毫莫耳)、肌胺酸(N-甲基甘胺酸)(23毫克，0.26毫莫耳)、碘化銅(I)(33毫克，0.17毫莫耳)及磷酸鉀(216毫克，1.02毫莫耳)混合並溶解在N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)中。將燒瓶脫氣並再度填入氮氣(3×)。將反應在100℃攪拌4小時。將混合物冷卻至25℃，用醋酸乙酯(20毫升)稀釋，並用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×20毫升)萃取。將合併的有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空濃縮。經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至8%甲醇在二氯甲烷中)後得到所要的產物，吡啶-3-磺酸{3-[(1R,2S,7R,，8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-醯胺(56毫克，0.09毫莫耳，54%)之白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.38-1.58(6H,m),2.61(1H,s),3.00(1H,d,J=7.6Hz),3.52(1H,d,J=8.4Hz),4.40(1H,d,J=15.6Hz),4.94(1H,d,J=15.2Hz),7.13(2H,t,J=8.4Hz),7.29-7.32(2H,m),7.42-7.50(3H,m),7.60-7.63(1H,m),8.11(1H,d,J=7.6Hz),8.79(1H,d,J=4.4Hz),8.87(1H,s),10.94(1H,s),13.99(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C29H26FN5O6S2 623.68，實驗值624.2[M+H+]。
實例55(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-硫醯胺
a)[N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-胺磺醯基]胺基甲酸鹽苄酯
將苄基醇(35微升，0.338毫莫耳)溶解在二氯甲烷(3毫升)中並冷卻至0℃。加入異氰酸氯磺醯酯(29.4升，0.338毫莫耳)並將混合物在0℃攪拌2.5小時。在0℃依序加入三乙胺(47微升，0.34毫莫耳)及(1R,2S,7R,8S)-5-(7-胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(根據實例30之敘述製備，81.4毫克，0.169毫莫耳)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液並將混合物在25℃攪拌17小時。將混合物用水(2×2毫升)及飽和的鹽水溶液(2毫升)萃取。將有機層在真空濃縮在高真空進一步乾燥16小時得到粗產物，[N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3- (4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-胺磺醯基]胺基甲酸鹽苄酯，其不再純化而用在下一個步驟。LC-MS(ESI)理論值C32H30FN5O8S2 695.15，實驗值696.6[M+H+]。
b)(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-二-7-基}-硫醯胺
將粗[N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-二-7-基}-胺磺醯基]胺基甲酸鹽苄酯溶解在甲醇(5毫升)中並將混合物脫氣並再度填入氮氣(3×)。加入Pd/C(10%無水，180毫克)並將混合物脫氣並再度經由氣球填入氫氣。將混合物在25℃攪拌16小時。將混合物通過Celite層並將過濾液在真空濃縮後得到粗產物，將其經由製備級-HPLC純化[管柱Luna 5μ C18(2)100Å AXIA 150×21.2毫米，5微米，30%-95%在7分鐘@ 30毫升/分鐘流速，0.05%三氟醋酸在乙腈中/0.05%三氟醋酸在水中]後得到所要的產物，(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫- 1λ6-苯并[1,2,4]噻-二-7-基}-硫醯胺(55.7毫克，0.099毫莫耳，58.7%經兩個步驟)之白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.19-1.24(2H,m),1.40-1.60(4H,m),2.51-2.54(1H,m),2.64-2.65(1H,m),3.04(1H,d,J=9.3Hz),3.53(1H,d,J=9.3Hz),4.42(1H,d,J=15.7Hz),4.96(1H,d,J=15.6Hz),7.15(2H,m),7.31-7.34(H,m),7.43(1H,dd,J 1 =9.4Hz,J 2 =2.3Hz),7.51-7.55(2H,m),9.96(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C24H24FN5O6S 561.12，實驗值562.5[M+H+]。分析理論值C24H24FN5O6S˙0.5 H2O：C,50.51；H,4.42；N,12.27；實驗值：C,50.42,H,4.35,N,11.90。
實例56(1R,2S,7R,8S)-N-[3-(3-苄基-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基]-甲磺醯胺
a)(1S,2R,3S,4R)-3-苄基胺基-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯
將苯甲醛(0.454毫升，4.47毫莫耳)及10滴冰醋酸依序添加至(1S,2R,3S,4R)-3-胺基-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(根據實 例6k之敘述製備，0.82克，4.47毫莫耳)在甲醇(15毫升)在25℃之溶液中。加入氰基硼氫化鈉(0.703克，11.2毫莫耳)，並將反應混合物在25℃攪拌2小時，然後分配在半-飽和的碳酸氫鈉水溶液(150毫升)及醋酸乙酯(2×150毫升)之間。將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並在真空濃縮。將殘留物經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至35%醋酸乙酯在己烷中)後得到所要的產物，(1S,2R,3S,4R)-3-苄基胺基-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(0.875克，3.22毫莫耳，72%)之透明油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.06-1.16(2H,m),1.20-1.23(2H,m),1.28(3H,t,J=7.0Hz),1.46-1.61(2H,m),1.93-1.97(1H,m),2.33-2.34(1H,m),2.43-2.44(1H,m),2.59-2.62(1H,m),2.98-3.00(1H,m),3.71(1H,d,J=14.0Hz),3.85(1H,d,J=13.3Hz),4.14(2H,q,J=7.3Hz),7.20-7.24(1H,m),7.27-7.33(4H,m)。
b)(1R,2S,7R,8S)-N-[3-(3-苄基-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-二-7-基]-甲磺醯胺
將(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(根據實例1克之敘述製備，0.200克，0.600毫莫耳)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽(0.121克，0.631毫莫耳)及N-甲基嗎福啉(0.139毫升，1.26毫莫耳)依序添加至(1S,2R,3S,4R)-3-苄基胺基-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(0.164克，0.600毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)在25℃的溶液中。將反應混合物在25℃攪拌2小時，然後分配在1.0M氫氯酸水溶液(100毫升)及醋酸乙酯(2×100毫升)之間。將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並在真空濃縮。將殘留物溶解在25℃的乙醇(15毫升)中。加入乙醇鈉在乙醇中的21重量%溶液(0.972毫升，3.00毫莫耳)並將反應混合物在60℃加熱1小時。冷卻至25℃後，將反應混合物分配在1.0M氫氯酸水溶液(100毫升)及醋酸乙酯(2×100毫升)之間。將有機層羥由硫酸鈉乾燥，過濾並在真空濃縮。將殘留物經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；40至100%醋酸乙酯在己烷中)後得到所要的產物，(1R,2S,7R,8S)-N-[3-(3-苄基-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-二-7-基]-甲磺醯胺(0.120克，0.222毫莫耳，37%)之白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.15-1.21(2H,m),1.39-1.61(4H,m),2.52(1H,bs),2.64(1H,bs),3.05(3H,s),3.30(2H,bs),3.54(1H,d,J=9.5Hz),4.43(1H,d,J=16.4Hz),4.99(1H,d,J=15.5Hz),7.23-7.28(2H,m),7.33(2H,m),7.48-7.51(2H,m),7.55-7.57(2H,m),10.17(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C25H26N4O6S2 542.13，實驗值543.2[M+H+]。
實例57(1R,2S,7R,8S)-N-[3-(6-羥基-3-異丁基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基]-甲磺醯胺
a)(1S,2R,3S,4R)-3-異丁基胺基-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯
將異戊醛(0.374毫升，4.10毫莫耳)及10滴冰醋酸依序添加至(1S,2R,3S,4R)-3-胺基-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(根據實例6k之敘述製備，0.750克，4.09毫莫耳)在甲醇(12毫升)在25℃的溶液中。加入氰基硼氫化鈉(0.643克，10.2毫莫耳)，並將反應混合物在25℃攪拌2小時，然後分配在半-飽和的碳酸氫鈉水溶液(150毫升)及醋酸乙酯(2×150毫升)之間。將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並在真空濃縮後得到所要的產物，(1S,2R,3S,4R)-3-異丁基胺基-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯之透明油，其不再純化而用在下一個步驟。
b)(1R,2S,7R,8S)-N-[3-(6-羥基-3-異丁基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基]-甲磺醯胺。
將(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(根據實例1克之敘述製備，0.317克，0.951毫莫耳)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.192克，1.00毫莫耳)及N-甲基嗎福啉(0.220毫升，2.00毫莫耳)依序添加至粗(1S,2R,3S,4R)-3-異丁基胺基-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(0.228克，0.952毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(4毫升)在25℃的溶液中。將反應混合物在25℃攪拌2小時，然後分配在1.0M氫氯酸水溶液(100毫升)及醋酸乙酯(2×100毫升)之間。將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並在真空濃縮。將殘留物溶解在25℃的乙醇(15毫升)中。加入乙醇鈉在乙醇中的21重量%溶液(1.23毫升，3.80毫莫耳)並將反應混合物在60℃加熱1.5小時。冷卻至25℃，將反應混合物分配在1.0M氫氯酸水溶液(150毫升)及醋酸乙酯(2×150毫升)之間。將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並在真空濃縮。將殘留物經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；40至100%醋酸乙酯在己烷中)後得到所要的產物，(1R,2S,7R,8S)-N-[3-(6-羥基-3-異丁基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-二-7-基]-甲磺醯胺(0.096克，0.190毫莫耳，20%)之白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：0.83(3H, d,J=7.2Hz),0.93(3H,d,J=7.1Hz),1.19-1.21(1H,m),1.28-1.32(1H,m),1.43-1.63(3H,m),2.09-2.15(1H,m),2.54(1H,bs),2.61-2.61(1H,m),2.74-2.79(1H,m),3.05(3H,s),3.30(1H,bs),3.60(1H,d,J=9.2Hz),3.73-3.79(1H,m),7.49-7.52(1H,m),7.56-7.58(2H,m),10.17(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C22H28N4O6S2 508.15，實驗值509.4[M+H+]。
實例58(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[3-(3-氯-4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
a)(1S,2R,3S,4R)-3-(3-氯-4-氟-苄基胺基)-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯
將3-氯-4-氟-苯甲醛(0.710毫升，4.48毫莫耳)及10滴冰醋酸依序添加至1S,2R,3S,4R)-3-胺基-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(根據實例6k之敘述製備，0.82克，4.47毫莫耳)在甲醇(15毫 升)在25℃的溶液中。加入氰基硼氫化鈉(0.709克，11.3毫莫耳)，並將反應混合物在25℃攪拌2小時，然後分配在半-飽和的碳酸氫鈉水溶液(150毫升)及醋酸乙酯(2×150毫升)之間。將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並在真空濃縮。將殘留物經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；至35%醋酸乙酯在己烷中)後得到所要的產物，(1S,2R,3S,4R)-3-(3-氯-4-氟-苄基胺基)-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(1.12克，3.44毫莫耳，77%)之透明油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.04-1.16(2H,m),1.18-1.24(2H,m),1.29(3H,t,J=7.4Hz),1.44-1.61(2H,m),1.91-1.94(1H,m),2.27-2.28(1H,m),2.42-2.43(1H,m),2.60(1H,d,J=7.7Hz),2.91(1H,d,J=8.8Hz),3.64(1H,d,J=13.9Hz),3.79(1H,d,J=14.2Hz),4.14(2H,q,J=7.0Hz),7.02-7.06(1H,m),7.13-7.17(1H,m),7.36-7.38(1H,m)。
b)(1R,2S,7R，8S)-N-{3-[3-(3-氯-4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
將(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(根據實例1g之敘述製備，0.258 克，0.774毫莫耳)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.156克，0.814毫莫耳)及N-甲基嗎福啉(0.170毫升，1.55毫莫耳)依序添加至(1S,2R,3S,4R)-3-(3-氯-4-氟-苄基胺基)-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(0.252克，0.773毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(4毫升)在25℃的溶液中。將反應混合物在25℃攪拌2小時，然後分配在1.0M氫氯酸水溶液(100毫升)及醋酸乙酯(2×100毫升)之間。將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物溶解在25℃的乙醇(20毫升)中。加入乙醇鈉在乙醇中的21重量%溶液(1.00毫升，3.09毫莫耳)並將反應混合物在60℃加熱1小時。冷卻至25℃，將反應混合物分配在1.0M氫氯酸水溶液(100毫升)及醋酸乙酯(2×100毫升)之間。將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並在真空濃縮。將殘留物經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；40至100%醋酸乙酯在己烷中)後得到所要的產物，(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[3-(3-氯-4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-二-7-基}-甲磺醯胺(0.196克，0.332毫莫耳，43%)之白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：1.04-1.21(4H,m),1.40-1.60(3H,m),2.54-2.63(1H,m),3.05(3H,s),3.31-3.40(2H,m),3.55-3.58(1H,m),4.45(1H,d,J=16.1Hz),4.91(1H,d,J=14.7Hz),7.31-7.35(2H,m),7.51-7.57(4H,m),10.17(1H,s),13.96(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C25H24ClFN4O6S2 594.08，實驗值595.3[M+H+]。
實例59(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-二-7-基}-N-甲基-甲磺醯胺
將(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-二-7-基}-甲磺醯胺(根據實例25之敘述製備，67毫克，0.128毫莫耳)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)中。依序加入碳酸鉀(35毫克，0.25毫莫耳)及碘化甲烷(0.008毫升，0.128毫莫耳)。將反應在25℃攪拌2小時。經由加入1.0M氫氯酸水溶液(20毫升)將反應淬滅。將混合物用醋酸乙酯(2×100毫升)萃取。將合併的有機層用飽和的鹽水溶液清洗(50毫升)，經由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到油。經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；0至100%醋酸乙酯在己烷中)後得到所要的產物，(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-二-7-基}-N-甲基-甲磺醯胺(36毫克，0.067毫莫耳，52%)之白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.92(6H,d,J=6.2Hz),1.16-1.65(7H,m), 2.79-2.93(2H,m),2.96(3H,s),3.26(3H,s),3.62-3.69(1H,m),3.76-3.83(1H,m),4.60(2H,d,J=21.8Hz),7.27(1H,d,J=7.3Hz),7.55(1H,d,J=8.5Hz),7.65(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C23H30N4O7S2 538.16，實驗值539.4[M+H+]。
實例60 N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(3-氟-4-甲基-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-二-7-基}-甲磺醯胺
a)(1S,2R,3S,4R)-3-(3-氟-4-甲基-苄基胺基)-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯
將(1S,2R,3S,4R)-3-胺基-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(根據實例6k之敘述製備，300毫克，1.637毫莫耳)懸浮在乙醇(5毫升)。依序加入3-氟-4-甲基-苯甲醛(0.2毫升，1.637毫莫耳)及冰醋酸(0.1毫升，3.724毫莫耳)及4Å粉末化的分子篩(0.6克)。加入氰基硼氫化鈉(0.593克，9.406毫莫耳)並將混合物在50℃的氮氣壓下攪拌18小時。冷卻後，經混合物經由 Celite過濾。將過濾液用半-飽和的碳酸氫鈉水溶液(50毫升)稀釋並用醋酸乙酯(2×75毫升)萃取。將液層分離並將有機層用飽和的鹽水溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空濃縮。經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；1st管柱：0至25%醋酸乙酯在己烷中；2nd管柱：0至20%醋酸乙酯在己烷中)後得到所要的產物，(1S,2R,3S,4R)-3-(3-氟-4-甲基-苄基胺基)-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(221毫克，0.724毫莫耳，44%)之透明黏稠油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.04-1.15(2H,m),1.21(1H,d,J=10.1Hz),1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.42-1.63(4H,m),1.94(1H,dt,J 1 =10.2Hz,J 2 =2.0Hz),2.25(3H,s),2.43(1H,d,J=3.5Hz),2.59(1H,dd,J 1 =8.6Hz,J 2 =1.6Hz),2.93(1H,dd,J 1 =8.6Hz,J 2 =1.6Hz),3.65(1H,d,J=13.4Hz),3.79(1H,d,J=14.2Hz),4.15(2H,q,J=7.1Hz),6.94(1H,d,J=7.9Hz),6.98(1H,d,J=10.9Hz),7.08(1H,t,J=7.8Hz)。LC-MS(ESI)理論值C18H24FNO2 305.18，實驗值305.9[M+H+]。
b)(1S,2R,3S,4R)-3-{(3-氟-4-甲基-苄基)-[2-(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯基]-胺基}-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯
在(1S,2R,3S,4R)-3-(3-氟-4-甲基-苄基胺基)-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(92毫克，0.30毫莫耳)、(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(根據實例1g之敘述製備，100毫克，0.30毫莫耳)及1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(60毫克，0.315毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(4.0毫升)的溶液中加入N-甲基嗎福啉(0.07毫升，0.63毫莫耳)。在25℃攪拌3小時後，將混合物倒入a 1.0M氫氯酸水溶液並用醋酸乙酯(2×100毫升)萃取。將合併的有機層用飽和的鹽水溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗產物，(1S,2R,3S,4R)-3-{(3-氟-4-甲基-苄基)-[2-(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯基]-胺基}-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯之橙色油。粗產物不再純化而用在下一個步驟。LC-MS(ESI)理論值C28H33FN4O7S2 620.18，實驗值621.4[M+H+]。
c)N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(3-氟-4-甲基-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
將粗(1S,2R,3S,4R)-3-{(3-氟-4-甲基-苄基)-[2-(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯 基]-胺基}-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯溶解在25℃的乙醇(5毫升)中。加入乙醇鈉在乙醇中的21重量%溶液(0.224毫升，0.60毫莫耳)並將反應混合物在60℃加熱90分鐘。冷卻至25℃後，將反應混合物在25℃攪拌18小時。將混合物分配在1.0M氫氯酸水溶液(100毫升)及醋酸乙酯(2×100毫升)之間。將有機層用飽和的鹽水溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾並在真空濃縮。將殘留物經由快速管柱層析法純化(Teledyne Isco RediSep管柱；1st管柱：0至10%醋酸乙酯在己烷中；2nd管柱：30至80%醋酸乙酯在己烷中)後得到所要的產物，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(3-氟-4-甲基-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺(53毫克，0.092毫莫耳，31%經由兩個步驟)之白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.12-1.21(2H,m),1.39-1.64(4H,m),2.20(3H,s),2.63(1H,bs),3.02(1H,d,J=9.9Hz),3.06(3H,s),3.54(1H,d,J=9.3Hz),4.42(1H,d,J=15.5Hz),4.92(1H,d,J=15.5Hz),7.01-7.07(2H,m),7.23(1H,t,J=8.1Hz),7.49-7.58(3H,m),10.17(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C26H27FN4O6S2 574.14，實驗值575.4[M+H+]。
實例61(1R,2S,7R,8S)-5-(7-溴-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮
a)2-胺基-5-溴-吡啶-3-磺酸醯胺
將5-溴-吡啶-2-胺(10克，57.8毫莫耳)添加至氯磺酸(40毫升，602毫莫耳)並在25℃攪拌。將混合物在160℃加熱並攪拌3小時。冷卻至25℃後，將棕色溶液小心到在冰(~500克)上。經由真空蒸餾收集所得的沈澱物並用水清洗後得到中間物，2-胺基-5-溴-吡啶-3-磺醯氯之米黃色固體。將固體懸浮在15%氫氧化銨水溶液中。將反應混合物攪拌45分鐘。此時全部物質全溶解。將混合物冷卻至0℃並經由小心加入12.0M氫氯酸水溶液將pH調整至~8。固體沈澱並經由真空蒸餾收集，用水清洗(2×50毫升)並在真空乾燥後得到所要的產物，2-胺基-5-溴-吡啶-3-磺酸醯胺(7.48克，29.7毫莫耳，51%)之淡米黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：6.69(2H,bs),7.54(2H,bs),7.91(1H,d,J=2.5Hz),8.22(1H,d,J=2.3Hz)。
b)N-(5-溴-3-胺磺醯基-吡啶-2-基)-丙醯胺酸乙酯
將2-胺基-5-溴-吡啶-3-磺酸醯胺(2.5克，9.9毫莫耳)溶解在1,4-二烷(50毫升)中。加入氯羰基-醋酸乙酯(1.9毫升，14.85毫莫耳)並將混合物在90℃加熱並攪拌2小時。冷卻至25℃後，將混合物倒入半-飽和的碳酸氫鈉水溶液(250毫升)。固體沈澱並經由真空蒸餾收集，用水清洗(50毫升)並在真空乾燥後得到所要的產物，N-(5-溴-3-胺磺醯基-吡啶-2-基)-丙醯胺酸乙酯(2.5克，6.82毫莫耳，69%)之淡米黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.19(3H,t,J=7.0Hz),3.67(2H,s),4.10(2H,q,J=7.3Hz),7.78(2H,bs),8.33(1H,d,J=2.3Hz),8.70(1H,d,J=2.4Hz),9.85(1H,bs)。
c)(7-溴-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻-二-3-基)-醋酸乙酯
在密封試管內，將N-(5-溴-3-胺磺醯基-吡啶-2-基)-丙醯胺酸乙酯(2.2克，6.0毫莫耳)懸浮在甲苯(44毫升)中並加入三乙胺(11毫升，78.9毫莫耳)。將混合物在110℃加熱並攪拌30分鐘。固體完全溶解，但是在燒瓶底部觀察到不互溶的油性殘留物。冷卻至25℃後，加入醋酸乙酯(~50毫升)。全部變成互溶。將溶液在真空濃縮後得到金黃色油。將油溶解在甲醇(~50毫升)並在真空濃縮後得到粗產物，(7-溴-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻-二-3-基)-醋酸乙酯(2.18克>6.0毫莫耳，100%，仍然含有部份溶劑)之金黃色 油。LC-MS(ESI)理論值C10H10BrN3O4S 346.96，實驗值348.1(100%),349.2(10%),350.2(99%)[M+H+]。
d)(7-溴-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻-二-3-基)-醋酸鈉
將粗(7-溴-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二-3-基)-醋酸乙酯(1.14克，3.27毫莫耳)溶解在甲醇(20毫升)中。依序加入固體氫氧化鈉(0.392克，9.8毫莫耳)及水(10毫升)。全部物質在5分鐘內完全溶解。經~20分鐘後，固體開始沈澱。將混合物持續攪拌10分鐘。經由真空蒸餾收集產物，用甲醇(~5毫升)清洗並在真空乾燥後得到所要的產物，(7-溴-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻-二-3-基)-醋酸鈉(0.48克，1.5毫莫耳，46%)之白色固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ：3.30(2H,s),8.31(1H,d,J=2.2Hz),8.57(1H,d,J=1.6Hz)。註：隨後產物在DMSO-d 6 中的NMR分析顯示經~30分鐘的去羧基化作用而得到7-溴-3-甲基-4H-吡啶并[2，3-e][1,2,4]噻二1,1-二氧化物。但是，產物顯示為安定的固體鈉鹽形式。
e)(1R,2S,7R,8S)-5-(7-溴-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮
將(1S,2R,3S,4R)-3-(4-氟-苄基胺基)-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(根據實例61之敘述製備，0.213克，0.73毫莫耳)、(7-溴-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二-3-基)-醋酸鈉(0.25克，0.73毫莫耳)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸鹽(0.305克，0.803毫莫耳)混合並溶解在N,N-二甲基甲醯胺(1.5毫升)中。將混合物激烈搖動約1分鐘直到完全溶解。將溶液持續攪拌1小時。加入三乙胺(0.5毫升，3.65毫莫耳)並將混合物在50℃攪拌16小時。將混合物在真空濃縮至體積是~5毫升。加入水(~20毫升)且產物沈澱。經由真空蒸餾收集固體並經由快速管柱層析法純化(Merck矽膠60，40-63微米；35%醋酸乙酯在己烷中)後得到所要的產物，(0.24克，0.44毫莫耳，60%)之白色脆泡沫。將一部份的產物(0.07克，0.128毫莫耳)從正丙醇再結晶(0.5毫升)後得到純的所要的產物，5-(7-溴-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(0.044克，0.081毫莫耳，63%)之黃色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.13-1.23(2H,m),1.38-1.60(4H,m),2.51(1H,s),2.63(1H,s),3.00(1H,d,J=8.4Hz),3.55(1H,d,J=9.4Hz),4.41(1H,d,J=14.7Hz),4.95(1H,d,J=15.4Hz),7.14(2H, t,J=9.0Hz),7.33(2H,dd,J 1 =8.6Hz,J 2 =5.5Hz),8.66(1H,s),8.82(1H,s)。LC-MS(ESI)理論值C23H20BrFN4O4S 546.04，實驗值547.2[M+H+]。
實例62 N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
將甲磺醯胺(0.348克，3.66毫莫耳)、磷酸鉀(0.078克，0.366毫莫耳)，L-輔胺酸(0.021克，0.183毫莫耳)及碘化銅(0.035克，0.183毫莫耳)混合並懸浮在二甲亞碸(0.5毫升)中。將燒瓶脫氣並再度填入氬氣。將混合物在110℃加熱並攪拌5分鐘。將5-(7-溴-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(根據實例62之敘述製備，0.1克，0.183毫莫耳)溶解在二甲亞碸(0.5毫升)並轉移至反應混合物中。將混合物在110℃攪拌16小時。冷卻後，將混合物倒入醋酸乙酯(150毫升)及飽和的氯化銨水溶液(100毫升)中。將混合物搖動並將全部物質通過Celite層。將有機層從過濾液分離，用飽和的氯化銨水溶液(50毫升)、飽和的鹽水溶液(50毫升)清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並在真空濃縮成棕色蠟狀固體。快速管柱層析法純化(Merck矽膠60，40-63 微米0至50%醋酸乙酯在二氯甲烷中)後得到所要的產物，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-吡啶并[2，3-e][1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺(0.018克，0.032毫莫耳，17.5%)之米黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.04-1.52(6H,m),2.37-2.41(1H,m),2.53-2.56(1H,m),3.05(3H,s),3.25-3.34(2H,m),4.25(1H,d,J=15.1Hz),4.93(1H,d,J=15.0Hz),7.11(2H,t,J=9.1Hz),7.27(2H,dd,J 1 =8.7Hz,J 2 =5.4Hz),7.81(1H,s),8.36(1H,s),10.01(1H,bs)。LC-MS(ESI)理論值C24H24FN5O6S2 561.12，實驗值562.4[M+H+]。
實例63(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻-二-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮
將5-(7-溴-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(根據實例62之敘述製備，0.07克，0.128毫莫耳)溶解在甲醇(8毫升)中。依序加入甲酸銨(0.2克，3.17莫耳)及10% Pd/C(溼，0.1克)。將混合物在50℃攪拌3小時。將混合物經由Celite層過濾並將過濾液在真 空濃縮。將殘留物溶解在水(5毫升)及醋酸乙酯(50毫升)中。將混合物搖動並將液層分離。將有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並在真空濃縮成透明油。快速管柱層析法純化(Merck矽膠60，40-63微米；20至40%醋酸乙酯在己烷中)後得到所要的產物，(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(0.0441克，0.094毫莫耳，74%)之白色脆泡沫。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.11-1.61(6H,m),2.51(1H,s),2.63(1H,s),2.99(1H,d,J=9.4Hz),3.54(1H,d,J=9.4Hz),4.41(1H,d,J=15.7Hz),4.95(1H,d,J=15.4Hz),7.14(2H,t,J=8.6Hz),7.33(2H,dd,J 1 =8.6Hz,J 2 =5.4Hz),7.51(1H,dd,J 1 =7.8Hz,J 2 =4.5Hz),8.34(1H,d,J=7.6Hz),8.68(1H,dd,J 1 =4.6Hz,J 2 =1.7Hz)。LC-MS(ESI)理論值C23H21FN4O4S 468.13，實驗值469.4[M+H+]。
實例64(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-吡啶并[4,3-e][1,2,4]噻二-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮
a)4-疊氮基-吡啶-3-磺酸醯胺
將4-氯-吡啶-3-磺酸醯胺(4克，20.77毫莫耳)及疊氮化鈉(13.7克，210毫莫耳)混合。加入無水N,N-二甲基甲醯胺(80毫升)及水(30毫升)。將混合物在90℃攪拌2小時。冷卻後，將混合物用飽和的氯化銨水溶液(200毫升)稀釋。將產物萃取至醋酸乙酯(6×200毫升)。將合併的有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並在真空濃縮後得到所要的產物，4-疊氮基-吡啶-3-磺酸醯胺(3.75克，18.83毫莫耳，91%)之淡黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：7.54(2H,bs),7.57(1H,d,J=5.4Hz),8.68(1H,d,J=5.5Hz),8.81(1H,s)。
b)4-胺基-吡啶-3-磺酸醯胺
將4-疊氮基-吡啶-3-磺酸醯胺(3.75克，18.83毫莫耳)溶解在甲醇(80毫升)中。小心逐滴加入硼氫化鈉(0.712克，18.83毫莫耳)。觀察到激烈效應。將混合物在25℃持續攪拌25分鐘。將混合物在真空濃縮成黃色稠漿。將殘留物溶解在醋酸乙酯(200毫升)及飽和的氯化銨水溶液(200毫升)之混合物中。將水層用醋酸乙酯(6×200毫升)逆萃取。將合併的有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並在真空濃縮後得到所要的產物，4-胺基-吡啶-3-磺酸醯胺(1.8克，10.4毫莫耳，55%)之淡黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：6.63(2H,bs), 6.68(1H,d,J=5.4Hz),7.40(2H,bs),8.06(1H,d,J=5.5Hz),8.43(1H,s)。
c)(1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-吡啶并[4,3-e][1,2,4]噻二-3-基)-醋酸甲酯
將4-胺基-吡啶-3-磺酸醯胺(0.25克，1.44毫莫耳)懸浮在丙二酸二甲酯(5毫升，43.75毫莫耳)中。將燒瓶用氮氣沖提並將混合物在，造成不要的副產物立即沈澱。將固體經由真空蒸餾移除並用醋酸乙酯(2毫升)清洗。將過濾液通過矽膠層，依序用醋酸乙酯及在醋酸乙酯中的5%甲醇洗提。將含有在醋酸乙酯中的5%甲醇之洗提液合併並在真空濃縮後得到所要的產物，(1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-吡啶并[4,3-e][1,2,4]噻二-3-基)-醋酸甲酯(0.135克，0.529毫莫耳，37%)之黃色油。LC-MS(ESI)理論值C9H9N3O4S 255.03，實驗值256.0[M+H+]。
d)(1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-吡啶并[4,3-e][1,2,4]噻二-3-基)-醋酸鈉
將(1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-吡啶并[4,3-e][1,2,4]噻-二-3-基)-醋酸甲酯(0.13克，0.51毫莫耳)溶解在甲醇(3毫升)中。將氫氧化鈉(0.08克，2.0毫莫耳)溶解在水(1.5毫升)中。將溶液合併並在25℃攪拌3小時。將混合物在真空濃縮後得 到所要的產物，(1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-吡啶并[4,3-e][1,2,4]噻二-3-基)-醋酸鈉之黃色油。LC-MS(ESI)理論值C8H7N3O4S(自由態酸)241.02，實驗值242.2[M+H+]。
e)(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-吡啶并[4,3-e][1,2,4]噻二-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮
將粗(1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-吡啶并[4,3-e][1,2,4]噻二-3-基)-醋酸鈉、(1S,2R,3S,4R)-3-(4-氟-苄基胺基)-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(根據實例61之敘述製備，0.149克，0.51毫莫耳)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸鹽(0.194克，0.51毫莫耳)混合並溶解在無水N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)中。將混合物在25℃攪拌1小時。加入三乙胺(0.35毫升，2.6毫莫耳)并將混合物在50℃攪拌16小時。冷卻後，將混合物用醋酸乙酯(100毫升)稀釋，用飽和的氯化銨水溶液(2×25毫升)及飽和的鹽水溶液(25毫升)清洗。將有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並在真空濃縮。經由快速管柱層析法純化(Merck矽膠60，40-63微米，75%至100%醋酸乙酯在己烷中)，隨後將所得的油用己烷及乙醚(2毫升)之1：1混合物研製後得到所要的產物，(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-吡啶并[4,3-e][1,2,4]噻-二-3-基)-3-(4-氟-苄 基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(0.0184克，0.039毫莫耳，7.7%經兩個步驟)之淡黃色粉末。LC-MS(ESI)理論值C23H21FN4O4S 468.13，實驗值469.2[M+H+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.01-1.54(6H,m),2.35(1H,d,J=3.7Hz),2.46(1H,s),2.53(1H,s),3.26(1H,d,J=9.5Hz),4.23(1H,d,J=15.8Hz),4.94(1H,d,J=15.0Hz),7.08-7.13(3H,m),7.24-7.28(2H,m),8.44(1H,d,J=4.8Hz),8.67(1H,s)。
實例65(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-吡啶并[4,3-e][1,2,4]噻二-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮
a)2-苄基硫烷基-3-硝基-吡啶
將乙醇(150毫升)添加至2-氯-3-硝基-吡啶(5克，31.54毫莫耳)及碳酸鉀(4.8克，34.7毫莫耳)之混合物中。依序加入苄基硫醇(4.09毫升，34.7毫莫耳)及水(30毫升)。將混合物在25℃攪拌4小時。加入水(350毫升)且產物沈澱。經由真空蒸餾收集固體，用水清洗(100毫升)並在真空乾燥4小時後得 到所要的產物，2-苄基硫烷基-3-硝基-吡啶(6.6克，26.8毫莫耳，85%)之黃色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：4.47(2H,s),7.21-7.31(3H,m),7.40-7.45(3H,m),8.58(1H,dd,J 1 =8.6Hz,J 2 =1.7Hz),8.83(1H,dd,J 1 =4.7Hz,J 2 =1.7Hz)。
b)3-硝基-吡啶-2-磺醯氯
將2-苄基硫烷基-3-硝基-吡啶(6克，24.39毫莫耳)溶解在二氯甲烷(84毫升)中。加入醋酸(12毫升)及水(24毫升)。將混合物冷卻至0℃。在激烈攪拌下，逐份加入1,3-二氯-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮(14.4克，73.17毫莫耳)在二氯甲烷(48毫升)中的懸浮液。使混合物緩慢溫熱至25℃並持續攪拌16小時。將混合物倒入5%焦亞硫酸鈉水溶液(100毫升)中並充分搖動。加入二氯甲烷(200毫升)及20%二元磷酸鉀水溶液100毫升)並將混合物充分搖動。將液層分離。溶解在有機層中的粗所要的產物，3-硝基-吡啶-2-磺醯氯不再分離或鑑定而直接用在下一個步驟。
c)3-硝基-吡啶-2-磺酸醯胺
將有機層冷卻至0℃並加入濃氫氧化銨水溶液(25毫升)。將混合物攪拌10分鐘。將混合物用10%檸檬酸水溶液(添加至pH<7，~200毫升)清洗。將有機層經由硫酸鎂乾 燥，過濾並在真空濃縮。將所得的固體用己烷及醋酸乙酯之1：1混合物(~15毫升)研製，經由真空蒸餾收集並在真空乾燥16小時後得到所要的產物，3-硝基-吡啶-2-磺酸醯胺(3.1克，15.26毫莫耳，63%)之米黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：7.89(1H,d,J=4.7Hz),7.95(2H,s),8.48(1H,dd,J1=8.6Hz,J2=1.6Hz),8.92(1H,d,J=4.7Hz)。
d)3-胺基-吡啶-2-磺酸醯胺
將3-硝基-吡啶-2-磺酸醯胺(3克，14.77毫莫耳)及鐵粉(5克，<10微米)懸浮在乙醇(100毫升)中。加入飽和的氯化銨水溶液(60毫升)並將混合物在105℃攪拌1.5小時。冷卻至25℃後，加入醋酸乙酯(200毫升)並將混合物激烈搖動。將整個混合物經由Celite層過濾。將所得的過濾液用醋酸乙酯(100毫升)稀釋並將液層分離。將水層用醋酸乙酯(3×200毫升)逆萃取。將有機層合併，經由硫酸鎂乾燥，過濾並在真空濃縮至乾。將所得的固體用己烷及醋酸乙酯之3：1混合物(~10毫升)研製。經由真空蒸餾收集固體並在真空乾燥16小時後得到所要的產物，3-胺基-吡啶-2-磺酸醯胺(1.95克，11.27毫莫耳，76%)之灰色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：5.98(2H,bs),7.19-7.21(1H,m),7.32(2H,bs),7.79-7.80(1H,m),7.90-7.91(1H,m)。
e)(1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-噻-2,4,8-三氮雜-萘-3-基)-醋酸乙酯
將3-胺基-吡啶-2-磺酸醯胺(1.8克，10.4毫莫耳)溶解在1,4-二烷(45毫升)中。加入氯羰基-醋酸乙酯(1.57毫升，12.48毫莫耳)。將混合物在90℃攪拌1.5小時。冷卻後，將混合物用醋酸乙酯(300毫升)稀釋並用半-飽和的碳酸氫鈉水溶液(100毫升)及飽和的鹽水溶液(100毫升)清洗。將有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並在真空濃縮。將所得的油性殘留物用甲苯(36毫升)及三乙胺(9毫升)處理。將在密封試管內的混合物在110℃攪拌1.5小時。殘留物從無完全溶解。冷卻後，將混合物在真空濃縮後得黏稠油。用少量的醋酸乙酯(~5毫升)研製後固化產物。經固體經由真空蒸餾收集並在真空乾燥16小時後得到所要的產物，(1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-噻-2,4,8-三氮雜-萘-3-基)-醋酸乙酯(0.3克，1.11毫莫耳，11%)之白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：1.21(3H,t,J=7.0Hz),3.71(2H,s),4.16(2H，四裂峰，J=7.1Hz),7.70-7.76(2H,m),8.62(1H,dd,J 1 =4.0Hz,J 2 =1.5Hz),12.29(1H,bs)。LC-MS(ESI)理論值C10H11N3O4S 269.05，實驗值270.1[M+H+]。
f)(1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-噻-2,4,8-三氮雜-萘-3-基)-醋酸鈉鹽
將(1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-噻-2,4,8-三氮雜-萘-3-基)-醋酸乙酯(0.25克，0.928毫莫耳)溶解在約60℃的甲醇(5毫升)中。將氫氧化鈉(0.111克，2.79毫莫耳)溶解在水(2.5毫升)中。冷卻至25℃後，將溶液混合。將混合物在25℃攪拌3小時。將混合物在-40℃儲存16小時。將混合物在真空濃縮後得到粗產物，(1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-噻-2,4,8-三氮雜-萘-3-基)-醋酸鈉鹽(~0.928毫莫耳)之黃色膜，其不再純化而用在下一個步驟。
g)(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-噻-2,4,8-三氮雜-萘-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮
將粗(1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-噻-2,4,8-三氮雜-萘-3-基)-醋酸鈉鹽(~0.928毫莫耳)、(1S,2R,3S,4R)-3-(4-氟-苄基胺基)-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(0.27克，0.928毫莫耳)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸鹽(0.494克，1.3毫莫耳)混合並溶解在無水N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)中。將混合物在25℃攪拌1.5小時。加入三乙胺(0.697毫升，5毫莫耳)并將混合物在50℃攪拌16小時。冷卻後，將混合物用醋酸乙酯稀釋(100毫升)，用飽和的氯化銨水溶液(2×25毫升)及飽和的鹽水溶液(25毫升)清洗。將有機層經由硫酸鎂乾 燥，過濾並在真空濃縮。將所得的固體用醋酸乙酯(~15毫升)研製並將產物固化。經由真空蒸餾收集固體並在真空乾燥16小時後得到所要的產物，(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-噻-2,4,8-三氮雜-萘-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮(0.03克，0.064毫莫耳，6.9%)之白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：0.92-1.05(2H,m),1.18-1.46(4H,m),2.26(1H,d,J=3.1Hz),2.36(1H,d,J=9.5Hz),2.45(1H,d,J=3.0Hz),3.15(1H,d,J=9.4Hz),4.13(1H,d,J=15.6Hz),4.86(1H,d,J=15.6Hz),7.01-7.05(2H,m),7.16-7.20(2H,m),7.39-7.42(1H,m),7.50(1H,dd,J 1 =8.6Hz,J 2 =1.6Hz),8.26(1H,dd,J 1 =4.6Hz,J 2 =1.5Hz)。LC-MS(ESI)理論值C23H21FN4O4S 468.13，實驗值469.2[M+H+]。
實例66 N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(2-環丙基-乙基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
a)(1S,2R,3S,4R)-3-(2-環丙基-乙基胺基)-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯
將環丙基乙醛在二氯甲烷中的1.4M溶液(根據實例23a之敘述製備，3.4毫升，4.76毫莫耳)添加至(1S,2R,3S,4R)-3-胺基-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(根據實例6k之敘述製備，580毫克，3.17毫莫耳)在無水甲醇(15毫升)在25℃及氮氣壓下的溶液中。攪拌20分鐘後，加入冰醋酸(0.6毫升)。將溶液冷卻至0℃，加入三乙醯基硼氫化鈉(1.7克，7.93毫莫耳)，並將所得的混合物在25℃攪拌20小時。將反應混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液(25毫升)淬滅並用醋酸乙酯(3×60毫升)萃取。將合併的有機層用飽和的鹽水溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥並過濾。將過濾液在真空濃縮後得到所要的產物，(1S,2R,3S,4R)-3-(2-環丙基-乙基胺基)-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(676.4毫克，2.69毫莫耳，84.9%)之黃色油。LC-MS(ESI)理論值C15H25NO2 251.19，實驗值252.0[M+H+]。
b)(1S,2R,3S,4R)-3-{(2-環丙基-乙基)-[2-(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯基]-胺基}-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯
在(1S,2R,3S,4R)-3-(2-環丙基-乙基胺基)-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯(338.2毫克，1.35毫莫耳)於無水N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)在氮氣壓下的攪拌溶液中，依序加入(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(根據實例1克之敘述製備，493毫克，1.48毫莫耳)、N-甲基嗎福啉(0.33毫升，2.96毫莫耳)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(284毫克，1.48毫莫耳)。在25℃搖動21小時後，再度加入(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-醋酸(根據實例1克之敘述製備，150毫克，0.45毫莫耳)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(85毫克，0.44毫莫耳)。再經26小時後，加入1.0M氫氯酸水溶液(12毫升)並將混合物用醋酸乙酯(3×60毫升)萃取。將合併的有機層用飽和的鹽水溶液清洗(15毫升)，經由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗產物，(1S,2R,3S,4R)-3-{(2-環丙基-乙基)-[2-(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯基]-胺基}-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯之紅色油，其不再純化而用在下一個步驟。LC-MS(ESI)理論值C25H34N4O7S2 566.19，實驗值567.4[M+H+]。
c)N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(2-環丙基-乙基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺
在粗(1S,2R,3S,4R)-3-{(2-環丙基-乙基)-[2-(7-甲磺醯基胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-乙醯基]-胺基}-雙環[2.2.1]庚-2-羧酸乙酯於無水乙醇(11毫升)的溶液中加入乙醇鈉在乙醇中的21重量%溶液(2.4毫升，7.41毫莫耳)。在25℃搖動23小時後，再度加入乙醇鈉在乙醇中的21重量%溶液(1.0毫升，3.09毫莫耳)。在25℃搖動6小時後，再度加入乙醇鈉在乙醇中的21重量%溶液(1.0毫升，3.09毫莫耳)並將混合物再搖動24小時。然後將混合物用1.0M氫氯酸水溶液(22毫升)酸化並用醋酸乙酯(3×60毫升)萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空濃縮。將粗物質經由製備級-HPLC純化[管柱Luna 5μC18(2)100Å AXIA 150×21.2毫米，5微米，30%-95%在7分鐘@30毫升/分鐘流速，0.05%三氟醋酸在乙腈中/0.05%三氟醋酸在水中]後得到所要的產物，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(2-環丙基-乙基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-二-7-基}-甲磺醯胺(160.7毫克，0.309毫莫耳，22.9%經兩個步驟)之固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.09-0.15(2H,m),0.49-0.54(2H,m),0.64-0.73(1H,m),1.27-1.31(2H,m),1.48-1.78(6H,m),2.55-2.56(1H,m),2.74-2.80(1H,m),2.85(1H,d, J=9.2Hz),3.06(3H,s),3.10-3.17(1H,m),3.57(1H,d,J=9.2Hz),3.80-3.87(1H,m),6.99(1H,s),7.22-7.25(1H,m),7.62-7.68(2H,m)。LC-MS(ESI)理論值C23H28N4O6S2 520.15，實驗值521.4[M+H+]。
實例67 N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6,9-二羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-二-7-基}-甲磺醯胺
將N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-二-7-基}-甲磺醯胺(根據實例6之敘述製備，168毫克，0.299毫莫耳)溶解在二甲亞碸(15毫升)中。經由在100莫耳濃度磷酸鉀(pH 8.0)水溶液(700毫升)中混合無水D-葡萄糖(3.3克)、GDH-102(375毫克)及NADP+(570毫克)而製備反應緩衝液。將冷凍乾燥的MCYP-P1C11(1800毫克，1500毫微莫耳，0.84毫微莫耳P450/毫克，Codexis,Inc.)溶解在50毫莫耳濃度磷酸鉀(pH 8.0)水溶液(29毫升)。將下列成份依序添加至2.8升baffled Fernbach燒瓶：反應緩衝液、MCYP-P1C11儲備溶液、然後是N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-二-7-基}-甲磺醯胺溶 液。製造N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-二-7-基}-甲磺醯胺儲備溶液之小瓶用0.1M磷酸鉀(pH 8.0)水溶液(6毫升)清洗且隨後將此溶液添加至燒瓶，使反應的總體積是750毫升。然後將混合物在30℃及溫和搖動下培養24小時，然後在-80℃冷凍。加入甲醇(1.5升)將反應混合物解凍而導致形成沈澱物。經由在10,000rpm離心45分鐘將固體以小丸粒移除。將上清液在真空濃縮並將殘留物經由製備級-HPLC純化後得到所要的產物，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6,9-二羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-二-7-基}-甲磺醯胺(49.5毫克，0.086毫莫耳，29%)之白色固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ：1.21(1H,dd,J 1 =14.7Hz,J 2 =4.8Hz),1.46-1.59(3H,m),2.44(1H,s),2.53(1H,s),2.87(1H,d,J=8.7Hz),3.07(3H,s),3.39(1H,d,J=8.5Hz),3.80(1H,d,J=6.0Hz),4.42(1H,d,J=15.5Hz),4.96(1H,d,J=15.7Hz),7.16(2H,t,J=8.7Hz),7.32-7.34(2H,m),7.52(1H,dd,J 1 =9.0Hz,J 2 =2.3Hz),7.59-7.60(2H,m),10.23(1H,s),14.08(1H,s),15.03(1H,bs)。LC-MS(ESI)理論值C25H25FN4O7S2 576.11，實驗值577.5[M+H+]。
實例68 N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，L-精胺酸鹽
將N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺(根據實例6之敘述製備，0.280克，0.499毫莫耳)溶解在乙腈(5.0毫升)中。加入0.1M L-精胺酸水溶液(3.0毫升，0.3毫莫耳)，隨後加入L-精胺酸在1-丙醇中的0.1M溶液(2.0毫升，0.2毫莫耳)。在23℃攪拌6小時後，將燒瓶打開至大氣壓力下並將懸浮液攪拌16小時。經由過濾收集固體並在23℃的真空乾燥後得到所要的產物，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，L-精胺酸鹽，單水合物(0.257克，0.341毫莫耳，68%)之結晶固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：0.96-1.17(2H,m),1.28(1H,app t,J=10.0Hz),1.35-1.82(7H,m),2.33(1H,app d,J=3.0Hz),2.43(1H,d,J=9.3Hz),2.97(3H,s),3.00-3.17(2H,m),3.23(1H,d,J=9.3Hz),4.21(1H,d,J=15.3Hz),4.94(1H,d,J=15.3Hz),7.04-7.15(3H,m),7.27(2H,dd,J=5.7,8.7Hz),7.35(1H,dd,J=2.5,8.9Hz),7.35-7.51(4H,m),8.82(1H,br s),15.29(1H,br s)。分析理論值C31H39FN8O8S2‧H2O：C,49.46；H,5.49；N,14.88；O,19.13；S,8.52；F,2.52； 實驗值：C,49.49；H,5.23；N,14.96；O,18.69；S,8.82；F,2.81.m.p.=216℃(DSC)。
實例69 N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，L-賴胺酸鹽
將N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺(根據實例6之敘述製備，0.090克，0.160毫莫耳)溶解在乙腈(2.5毫升)中。加入L-賴胺酸水溶液(0.469毫升在水中之50毫克/毫升溶液，0.160毫莫耳)。將溶劑在氮氣流動下蒸發並加入乙醇(0.5毫升)。將混合物在35℃攪拌2天，然後浸泡在超音波浴內。加入水(0.5毫升)，並將混合物在23℃攪拌3天。經由過濾收集固體並在23℃的真空乾燥後得到所要的產物，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，L-賴胺酸鹽，單水合物(0.070克，0.096毫莫耳，60%)之結晶固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：0.96-1.15(2H,m),1.22-1.76(10H,m),2.34(1H,app d,J=2.7Hz),2.43(1H,d,J=9.3Hz),2.74-2.78 (2H,m),2.97(3H,s),3.18-3.29(1H,m),4.21(1H,d,J=15.3Hz),4.95(1H,d,J=15.6Hz),7.07-7.18(3H,m),7.27(2H,dd,J=5.7,8.7Hz),7.36(1H,dd,J=2.4,8.7Hz),7.44(1H,d,J=2.4Hz),15.31(1H,br s)。分析理論值C31H39FN6O8S2‧H2O：C,51.37；H,5.70；N,11.59；O,19.87；S，8.85；F,2.62；實驗值：C,51.13；H,5.52；N,11.63；O,20.07；S,9.20；F,2.71.m.p.=200℃(DSC)。
實例70 N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，半鎂鹽
將N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺(根據實例6之敘述製備，0.465克，0.829毫莫耳)溶解在丙酮(9.0毫升)中。加入甲醇鎂在甲醇中的7-8重量%溶液(0.593毫升，0.414毫莫耳)。將溶劑蒸發，然後將殘留物用水(0.9毫升)及丙酮(1.8毫升)稀釋。將所得的混合物在23℃攪拌16小時。經由過濾收集固體並在23℃的真空乾燥後得到所要的產物，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并 [1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，半鎂鹽，三水合物(0.377克，0.602毫莫耳，73%)之結晶固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：0.96-1.17(2H,m),1.22-1.58(4H,m),2.33(1H,br s),2.44(1H,d,J=9.6Hz),2.98(3H,s),3.23(1H,d,J=9.3Hz),4.21(1H,d,J=14.7Hz),4.94(1H,d,J=15.3Hz),7.03-7.19(3H,m),7.21-7.48(4H,m),9.81(1H,br s),15.35(1H,br s)。分析理論值C25H24N4O6FS2‧0.5Mg‧3 H2O：C,47.98；H,4.83；N,8.95；O,23.01；S,10.25；F,3.04；Mg,1.94；實驗值：C,47.66；H,4.89；N,8.98；O,23.00；S,11.36；F,3.09；Mg,1.82.m.p.=184℃(DSC)。
實例71 N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，鈉鹽
將N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺(根據實例6之敘述製備，0.407克，0.726毫莫耳)懸浮在乙醇(11.0毫升)中。加入1.0M氫氧化鈉水溶液(0.726毫升，0.726毫莫耳)及水(1.0毫升)。將混合物植入N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基 -1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，鈉鹽之結晶(從另一批次製備)，然後將混合物在3℃攪拌1天。經由過濾收集固體並在23℃的真空乾燥後得到所要的產物，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，鈉鹽，水合物(2.25莫耳當量水)(0.235克，0.377毫莫耳，52%)之結晶固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：0.99-1.11(2H,m),1.28(1H,app t,J=10.2Hz),1.36-1.53(3H,m),2.33(1H,app d,J=2.7Hz),2.42(1H,d,J=9.3Hz),2.97(3H,s),3.22(1H,d,J=9.3Hz),4.20(1H,d,J=15.3Hz),4.95(1H,d,J=15.3Hz),7.09-7.16(3H,m),7.25-7.36(3H,m),7.42(1H,d,J=2.4Hz),9.79(1H,s),15.32(1H,s)。分析理論值C25H24FN4NaO6S2‧2.25 H2O：C,48.19；H,4.61；N,8.99；O,21.18；S,10.29；F,3.05；Na,3.69；實驗值：C,48.14；H,4.67；N,8.97；O,21.07；S,10.25；F,3.13；Na,3.87.m.p.=182-188℃(DSC)。
實例72 N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，鉀鹽
將N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺(根據實例6之敘述製備，0.281克，0.501毫莫耳)溶解在甲基乙基酮(8.0毫升)中。加入0.5M氫氧化鉀水溶液(1.0毫升，0.500毫莫耳)。將溶液植入N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，鉀鹽之結晶(從另一批次製造)，然後將所得的混合物在23℃攪拌3小時。經由過濾收集固體並在23℃的真空乾燥後得到所要的產物，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，鉀鹽，水合物(0.75莫耳當量水)(0.127克，0.207毫莫耳，41%)之結晶固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：0.99-1.11(2H,m),1.27(1H,app t,J=10.3Hz),1.36-1.54(3H,m),2.33(1H,br s),2.42(1H,d,J=9.0Hz),2.95(3H,s),3.22(1H,d,J=9.3Hz),4.20(1H,d,J=15.3Hz),4.96(1H,d,J=15.6Hz),7.09-7.15(3H,m),7.25-7.34(3H,m),7.41(1H,d,J=2.7Hz),9.84(1H,br s),15.30(1H,s)。分析理論值C25H24FKN4O6S2‧0.75 H2O：C,49.05；H,4.20；N,9.15；O,17.64；S,10.48；F,3.10；K,6.39；實驗值：C,48.82；H,4.11；N,9.06；O,17.35；S,10.37；F,3.18；K,6.75.m.p.=278℃(DSC)。
生物測試
式I化合物抑制HCV複製之能力可以在下面試管內測試法中證明。
測試化合物對於HCV聚合酶的抑制作用。在96-槽塗敷卵白素的FlashPlate中，使用20毫微莫耳濃度酶、0.5μCi的[α-33P]GTP、0.6微莫耳濃度GTP及250毫微莫耳濃度5’生物素化的寡(rG13)/聚rC在20毫莫耳濃度Tris-HCl，pH 7.5、5毫莫耳濃度MgCl2，5毫莫耳濃度二硫蘇糖醇、0.1克/升牛犢血清及100U/毫升RNAse抑制劑中進行測試。在28℃經75分鐘後，經由吸氣使反應停止並清洗平板數次。將平板清洗並乾燥後，使用Microbeta閃爍計數器計數摻入的放射活性。相對於未經抑制的對照組計算IC50值並將抑制作用數據套入4-參數IC50公式。對於非常有效的抑制劑，將數據套入緊結二次方程式而得到IC50值。
式I化合物之測試結果(IC50值)總結在表1中，其中++++係指NS5B聚合酶抑制作用之IC50值小於0.02微莫耳濃度，+++係指IC50值介於0.02微莫耳濃度及0.1微莫耳濃度之間，++係指IC50值介於0.1微莫耳濃度及1微莫耳濃度之間，且+係指IC50值介1微莫耳濃度及100微莫耳濃度之間。
HCV複製子測試(複製子EC 50 (微莫耳濃度))
測試法之細胞培養液成份實質上根據Bartenschlager et al.,Hepatology 2002,35,694-703之敘述進行，其中指數性成長的HCV Huh-7/C24複製子細胞在4.5×103細胞/槽在96槽平板中植入且經24小時後用六個點的半-對數濃度之化合物處理。經72小時暴露後，將培養基從化合物測試平板丟棄並經由加入150微升溶解混合物(Genospectra)將細胞單層溶解並在53℃培養45分鐘。培養後，將各溶解物充分混合且隨後將 5微升(NS3探測器)或10微升(GAPDH探測器)的各溶解物轉移至捕集平板並經由bDNA測試法分析。
支鏈化DNA(bDNA)測試法
根據提供的NS3[AJ242652]序列，Genospectra(Fremont,CA,USA)設計並合成這些分析物(以及GAPDH)之探測器。細胞bDNA分析實質上是根據Genospectra提案(細節在Shyamala,V.et al.，分析Biochem. 1999 ,266,140-7)之敘述進行，其中標靶專一性捕集增鏈劑、標示增鏈劑集抑制探測器是在添加5或10微升細胞溶解物後添加至捕集平板。退火過夜後，期間標靶RNA經由與捕集增鏈劑作用而捕集至平板，將平板清洗，隨後依序加入擴大劑(其經由標示增鏈劑結合)及標示探測器。
隨後加入化學發光受質(雙氧加成物(dioxetan))，經由冷光儀(Wallac 1420 Multilabel HTS Counter Victor 2)讀取各平板。發光訊號與各溶解物中存在的mRNA量成正比。除了樣本之外，只有細胞溶解物(無探測器)背景對照組也在各bDNA測試法平板中培養，並在分析前將從這些對照組槽的平均訊號從樣本讀取扣除。也測定NS3及GAPDH訊號對於各化合物的無藥劑對照組之百分比。測定各化合物濃度相對於無藥劑對照組之抑制百分比以計算EC50。
以螢光酶為基準的HCV複製子測試法提案
指數性成長的HCV Huh-luc/neo-ET複製子細胞在6×103細胞/槽在96槽測試平板中植入。經24小時後將細胞用不同濃度的化合物在三重複下處理。經72小時暴露至化合物 後，使用Bright-Glo試劑(Promega,Madison,Wisconsin)及冷光儀(Wallac 1420 Multilabel HTS Counter Victor 2)測定槽中的螢光酶活性。背景對照組是複製子細胞用100毫微莫耳濃度BILN-2061處理，其係一種HCV蛋白酶之抑制劑。測定各化合物濃度相對於陰性(無化合物)對照組之抑制%以計算EC50。
當然上述說明在本質上是舉例及說明，且只是用於說明本發明極其較佳具體實施例。從事此項技藝者經由例行的實驗，將知道可以進行明顯的修改及及變化而沒有偏離本發明之精神。
第1圖顯示N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-二-7-基}-甲磺醯胺(根據實例6在公斤規模下製備)之x-光繞射圖。
圖2顯示N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺(根據實例6在公斤規模下製備)之FT-Raman光譜。

Claims (36)

  1. 一種式I化合物， 其中X是N或CR3，A是 或 環B是6-員芳基或吡啶基，可選擇地經1-3個R1基團取代，其中R1是H、鹵基、-CHR4-S(O)2R5、-C(S(O)2R5)=CHR4-、-NR5R6、-NR4S(O)2R5或-NR4S(O)2NR5R6，其中R4、R5及R6獨立地是H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C(O)O-(C1-C6烷基)、苯基或吡啶基，或R4與R5或R5與R6結合和其連接的原子形成5-或6-員雜環， R2是H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、-C1-C6伸烷基(C3-C8環烷基)、-C1-C6伸烷基(苯基)或-C1-C6伸烷基(吡啶基)，R3是H，Z是-(CR13R14)n-或O，n是1或2，R7及R8是H，R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16獨立地是H、C1-C6烷基、羥基或鹵基，其中在R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16中提供的上述烷基、伸烷基、芳基、環烷基或雜環基各可選擇地且獨立地經1-3個選自下面的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基，鹵基，羥基，或其藥學上可接受的鹽或立體異構物。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中環B是選自
  3. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中環B是，且 其中R1是H、鹵基、-CHR4-S(O)2R5、-C(S(O)2R5)=CHR4-、-NR5R6、-NR4S(O)2R5或-NR4S(O)2NR5R6。
  4. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中R1是-NR4S(O)2R5，且R4及R5獨立地是H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基。
  5. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R1是選自
  6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2是選自
  7. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其中R2是選自
  8. 根據申請專利範圍第7項之化合物，其中R2是選自
  9. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16是獨立地選自
  10. 根據申請專利範圍第9項之化合物，其中R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16是獨立地選自
  11. 根據申請專利範圍第10項之化合物，其中R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16是H或羥基。
  12. 根據申請專利範圍第11項之化合物，其中R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16是H。
  13. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中n是1。
  14. 一種化合物，其係選自(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，(外消旋-二-內)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，(外消旋-二-內)-N-{3-[3-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，N-{3-[(1S,2S,7R,8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，N-{3-[(1R,2R,7S,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺， N-{3-[(1S,2R,7S,8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，(外消旋-二-內)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，N-{3-[(1S,2R,7S,8R)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羥基-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羥基-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺， (外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3,3-二甲基-丁基-)-6-羥基-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，N-{3-[(1S,2R,7S,8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(3,4-二氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(3,4-二氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-N-甲基-甲磺醯胺，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-3-甲基-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-N-甲基-甲磺醯胺， (1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-5-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，(1R,2S,7R,8S)-5-[7-(1,1-二酮基-4,5-二氫-1H-1λ6-噻吩-2-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基]-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，(1R,2S,7R,8S)-5-[7-(1,1-二酮基-四氫-1λ6-噻吩-2-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基]-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(2-環丙基-乙基)-6-羥基-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-N-甲基-甲磺醯胺， (外消旋-二-外)-N-{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，(1R,2S,7R,8S)-5-[7-(1,1-二酮基-1λ6-異噻唑啶-2-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基]-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，(1R,2S,7R,8S)-N-[3-(6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基]-甲磺醯胺，(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,4]噻-7-基}-甲磺醯胺，(1R,2S,7R,8S)-5-(7-胺基-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻-二-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺， (外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3,3-二甲基-丁基-)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，(外消旋-二-外)-6-羥基-5-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-(3-甲基-丁基-)-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，(1R,2S,7R,8S)-6-羥基-5-(7-碘-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-3-(3-甲基-丁基-)-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，環丙磺酸{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-醯胺，(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(3,3-二甲基-丁基-)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,4]噻-7-基}-甲磺醯胺，(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,4]噻-7-基}-甲磺醯胺，(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]- 1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,4]噻-7-基}-甲磺醯胺，(外消旋-二-外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-N-甲基-甲磺醯胺，環丙磺酸{3-(1R,2S,7R,8S)-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-醯胺，(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-苯磺醯胺，(外消旋-二-外)-環丙磺酸{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-醯胺，(外消旋-二-外)-環丙磺酸{3-[3-(3,3-二甲基-丁基-)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-醯胺，N-[3-(1R,2S,7R,8S)-3-環戊基-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基]-甲磺醯胺， (外消旋-二-外)-環丙磺酸{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-醯胺，(外消旋-二-外)-環丙磺酸{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5,9-二烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-醯胺，胺基甲酸N-[3-(1R,2S,7R,8S)-(3-環戊基-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基]-甲磺醯胺-N-異丙酯，(外消旋-二-外)-N-[3-(3-環戊基-6-羥基-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基]-甲磺醯胺，N-{3-[(2S,7R)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，順-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，外消旋-N-{3-[(1R,2R,7S,8S,9S,11R)-3-[(4-氟苯基)甲基]-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-四環[6.3.2.02，7.09，11]十 三碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-4H-1λ6,2,4-苯并噻二-7-基}-甲磺醯胺，外消旋-N-{3-[(1R,2S,7R,8S,9S,11R)-3-[(4-氟苯基)甲基]-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-四環[6.3.2.02，7.09，11]十三碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-4H-1λ6,2,4-苯并噻二-7-基}-甲磺醯胺，(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二酮基-7-吡咯啶-1-基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-3-基)-6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯4-酮，吡啶-3-磺酸{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-醯胺，(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-磺醯胺，(1R,2S,7R,8S)-N-[3-(3-苄基-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基]-甲磺醯胺，(1R,2S,7R,8S)-N-[3-(6-羥基-3-異丁基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基)-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基]-甲磺醯胺，(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[3-(3-氯-4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1- 二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，(外消旋-二-外)-N-{3-[6-羥基-3-(3-甲基-丁基-)-4-酮基-11-氧雜-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-N-甲基-甲磺醯胺，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(3-氟-4-甲基-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，(1R,2S,7R,8S)-5-(7-溴-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-吡啶并[4,3-e][1,2,4]噻二-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮， (1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-吡啶并[3,2-e][1,2,4]噻二-3-基)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-4-酮，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(2-環丙基-乙基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6,9-di羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，L-精胺酸鹽，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，L-賴胺酸鹽，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，半鎂鹽， N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，鈉鹽，及N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，鉀鹽。
  15. 根據申請專利範圍第14項之化合物，其係選自N-{3-[(1R,3S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，L-精胺酸鹽，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，L-賴胺酸鹽，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，半鎂鹽，N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮 基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，鈉鹽，及N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，鉀鹽。
  16. 根據申請專利範圍第14項之化合物，其係選自N-{3-[(1S,2S,7R,8R)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，N-{3-[(2S,7R)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.2.02，7]十二碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，及N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，或其藥學上可接受的鹽。
  17. 一種化合物，其係N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，或其藥學上可接受的鹽。
  18. 根據申請專利範圍第17項之化合物，其為結晶形式，其中該結晶形式具有： X-光繞射(2-θ)中，在6.2°,17.9°,19.7°,20.5°,22.6°及24.8°±0.3°觀察到最強的線。
  19. 根據申請專利範圍第18項之化合物，其中該結晶形式具有：X-光繞射(2-θ)中，較弱強度的線是在12.4°,16.5°,18.7°,21.6°,23.2°,24.1°,25.6°,26,6°,27.1°,28.5°及29.3°之角度；且IR-主要頻譜是在1617,1524,1321,1260,1229,1217及1163公分-1，較小頻譜在1498,1465,1147,836,727及406公分-1。
  20. 一種藥學上可接受的組成物，其含有申請專利範圍第1項之化合物及藥學上可接受的載劑。
  21. 一種用於製備申請專利範圍第1項之化合物的化合物，其係選自
  22. 一種申請專利範圍第1項之化合物於製備用於抑制C型肝炎病毒複製之醫藥品的用途。
  23. 根據申請專利範圍第22項之用途，其中該醫藥品進一步組合一或多種選自下列所組成群組之其他醫療劑：抗生素、抗嘔吐劑、抗憂鬱劑及殺真菌劑、抗發炎劑、抗病毒劑、抗癌劑、免疫調節劑、α-干擾素、β- 干擾素、瑞必靈(ribavirin)、烷基化劑、激素、細胞活素及toll樣受體調節劑。
  24. 一種申請專利範圍第1項之化合物於製備用於在有需要的哺乳類中治療或預防C型肝炎病毒感染之醫藥品的用途。
  25. 根據申請專利範圍第24項之用途，其中該哺乳類是人類。
  26. 根據申請專利範圍第24項之用途，其中該醫藥品進一步組合一或多種其他醫療劑。
  27. 根據申請專利範圍第26項之用途，其中該其他醫療劑是選自包括抗生素、抗嘔吐劑、抗憂鬱劑及殺真菌劑、抗發炎劑、抗病毒劑、抗癌劑、免疫調節劑、α-干擾素、β-干擾素、瑞必靈、烷基化劑、激素、細胞活素及toll樣受體調節劑。
  28. 根據申請專利範圍第24項之用途，其中該化合物為N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺，或其藥學上可接受的鹽。
  29. 根據申請專利範圍第28項之用途，其中該醫藥品進一步組合之其他醫療劑為ITMN-191或其藥學上可接受的鹽。
  30. 一種化合物之組合於製備用於在有需要的哺乳類中治療或預防C型肝炎病毒感染之醫藥品的用途，其中該化合物為N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羥基-4-酮基-3-氮雜-三環[6.2.1.02，7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二酮基-1,4-二氫-1λ6-苯并[1,2,4]噻二-7-基}-甲磺醯胺及ITMN-191，或其藥學上可接受的鹽。
  31. 一種製備下式5,6-二氫-1H-吡啶-2-酮之方法， 其包含：(i)在乙酸乙酯及乙醇存在下，將下式三環化合物： 與(1S)-(+)-10-樟腦磺酸反應，形成下式之樟腦磺酸酯化合物， (ii)藉由添加4-氟苯甲醛至步驟(i)之樟腦磺酸酯化合物，進行還原胺化反應，並還原生成之亞胺，形成下式之酯化合物： (iii)偶合步驟(ii)之酯化合物與下式之乙酸化合物： 形成下式5,6-二氫-1H-吡啶-2-酮化合物： (iv)環化步驟(iii)之5,6-二氫-1H-吡啶-2-酮化合物，以形成下式之5,6-二氫-1H-吡啶-2-酮化合物：
  32. 根據申請專利範圍第31項之方法，其中步驟(i)進一步包含： (a)打開下式三環化合物之氮雜啶酮(azetidinone)環： 形成下式之二環化合物： (b)以亞硫醯氯及乙醇處理步驟(a)之二環化合物，形成下式之酯： (c)添加鹼，然後添加(1S)-(+)-10-樟腦磺酸溶液，形成下式之樟腦磺酸酯化合物：
  33. 根據申請專利範圍第32項之方法，其中該步驟(a)之開環方法在氫氯酸水溶液存在下進行。
  34. 根據申請專利範圍第31項之方法，其中該步驟(ii)之亞胺還原反應以氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉進行或以鈀或鈀觸媒氫化進行。
  35. 根據申請專利範圍第31項之方法，其中該步驟(iii)之偶和反應於4-二甲基胺基吡啶或N-甲基嗎啉及1-[3- (二甲基胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽存在下進行。
  36. 根據申請專利範圍第31項之方法，其中該步驟(iv)之環化反應於含乙醇鈉之乙醇或三乙胺存在下進行。
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