TWI397410B - 使用二類萜化合物治療糖尿病的用途 - Google Patents

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Description

使用二類萜化合物治療糖尿病的用途 發明說明
本案請求2008年7月16日申請的美國臨時申請案序號第61/081,183號的優先權，在此以引用方式將其全文併入本文。
本發明係有關降低受試者體內的血糖濃度及以二類萜化合物治療糖尿病之方法。
衍生自波葉青牛膽(Tinospora crispa)的草本產物係廣泛用於治療亞洲國家各種不同的疾病。頃發現呋喃-型二類萜為這些產物中主要的成分。
本發明係以兩種從SDH-V(一種波葉青牛膽)分離出來的二類萜化合物(亦即，布拉佩苷(borapetoside)A and布拉佩苷C)能有效治療第一型和第二型糖尿病的意外發現為基礎。
因此，本發明的特徵為治療糖尿病的方法，其係經由對需要此治療的受試者投予有效量的分離出來之式(I)的化合物：
其中R1 為H或糖苷基，或與R2 一起，形成鍵；R2 為OH或甲氧基，或與R1 一起，形成鍵；R3 為H或，與R4 一起，形成鍵；且R4 為H或糖苷氧基，或與R3 一起，形成鍵。視需要地，本發明的方法另外包括對該受試者投予有效量的胰島素。此處所用的措辭“分離出來的式(I)之化合物”表示實質上不含自然相關的分子之式(I)的化合物，亦即，該自然相關的分子構成以含有該化合物的製劑之乾燥重量計至多20%。純度可藉由任何適當方法(例如HPLC)來測量。
在一個實例中，本發明的方法所分離出來的化合物為具有下式的布拉佩苷A：
在另一個實例中，該分離出來的化合物為具有下式的布拉佩苷C：
此處所用的措辭“治療”表示對有糖尿病、糖尿病症狀或糖尿病體質的受試者塗敷或投予此處所述的化合物，以治療、治癒、減緩、緩解、改變、醫治、改善、改進或作用於該疾病、糖尿病症狀或糖尿病體質。此處所用的措辭“有效量”表示給予受試者治療效果所需的活性劑的量，根據受試者的需求對受試者投予一或更多其他活性劑。有效量依據投予途徑、賦形劑使用及與其他活性劑一同使用而變化，如熟於此藝之士所認知的。
本發明另外的特徵為降低需要此治療的受試者(例如，第一型或第二型煻尿病)體內的血糖濃度之方法，其係經由對該受試者投予有效量之上述分離出來的化合物及視需要地胰島素。
在本發明的範圍以內也使用任何此處所述的二類萜化合物來治療糖尿病或降低血糖濃度，或用於製造用於上述治療的藥物。
下面的說明中提出本發明的一或更多具體實施例的細節。本發明的其他特徵或優點從下列數個具體實施例的詳細說明還有後附申請專利範圍將顯而易見。
此處所述為利用式(I)的二類萜化合物治療糖尿病或降低受試者(例如，人類)體內的血糖濃度之方法。
此用以實現本發明的式I的二類萜化合物可經由此技藝中眾所周知的方法製備，其包括化學合成及從天然來源分離出來。在一個實例中，該二類萜化合物係從SDH-V予以純化，其係利用適當溶劑(例如，水、醇或丁醇)萃取植物以獲得萃取物，接著經由層析法將該萃取物分成幾個部分以獲得濃縮或純化的化合物。另一個實例如下。SDH-V係以水萃取以形成水相萃取物，接著將彼載入填充吸附材料(例如，XAD-II或SP-700)的管柱。以濃度70至100%(體積比)的醇溶液(例如，甲醇或乙醇溶液)沖提該管柱而產生富含感興趣的二類萜化合物部分。必要的話，此部分進一步經由，例如，層析法，分成幾個部分以獲得呈純化形態的二類萜化合物。
式I的二類萜化合物，從天然來源獲得時，可於其後經由化學反應予以改質而產生其他用以實現本發明的二類萜化合物。至於實例，下列機制1和機制2顯示將布拉佩苷C和布拉佩苷A(二自然界存在的式(1)化合物)轉化成其他式(I)的二類萜化合物的合成途徑。
此處所述的二類萜化合物可各自與醫藥上可接受的載劑混合以形成醫藥組成物。醫藥上可接受的載劑可與此組成物的有效成分相容，且較佳地，能使使該有效成分安定化且不會不利於被治療的受試者。該醫藥組成物中可運用一或更多助溶劑作為傳送該二類萜化合物的賦形劑。其他載劑的實例包括膠體氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、月桂醇硫酸鈉及D＆C Yellow #10。
上述的醫藥組成物可用以降低血糖濃度或治療糖尿病。其可以不經口、腸內(例如，經口、經鼻子及經直腸)、局部或經頰的方式投予。此處所用的措辭“不經口的”表示皮下、皮內、靜脈內、肌內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內或顱內注射，以及任何適合的注入技術。
無菌的血管注射組成物可為在非毒性的不經口可接受的稀釋劑或溶劑中的溶液或懸浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。在此等可接受的溶媒及溶劑當中可運用者為甘露糖醇、水、林格氏液及等滲透壓食鹽水(isotonic sodium chloride solution)。此外，定性油習慣上用作溶劑或懸浮媒介(例如，合成的單-或二甘油酯)。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物可用於製備血管注射劑，因為其係天然之醫藥上可接受的油類，例如橄欖油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烷基化物。這些油溶液懸浮液也可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑、羧甲基纖維素或類似的分散劑。其他常用的表面活性劑諸如Tweens或Spans或其他常用於醫藥上可接受的固體、液體或其他配藥形態的製造之類似的乳化劑或生物利用率增進劑也可用於調配的目的。
口投予的組成物可為任何經口可接受的配藥形態，其包括膠囊、錠劑、乳液及含水懸浮液及溶液。在錠劑的情形中，常用的載劑包括乳糖及玉米澱粉。潤滑劑，例如硬脂酸鎂，也經常添加。為了以膠囊形態經口投予，有用的稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當含水懸浮液或乳液係經口投予時，有效成分可被懸浮或溶於與乳化劑或懸浮劑結合的油相中。必要的話，可添加若干甜味劑、風味劑或著色劑。
鼻子噴霧劑或吸入組成物可根據醫藥週配技藝中眾所周知的技術予以製備。舉例來說，此組成物可製備成在食鹽水(其運用苯甲醇或其他適合的防腐劑、吸收促進劑以增進生物利用率)、氟碳化物及/或其他此技藝中習知的助溶劑或分散劑中之溶液。
此處所述的醫藥組成物也可以直腸投予用的塞藥之形態投予。
上述的二類萜化合物可事先查核其於治療糖尿病或降低動物模型體內的血糖濃度之效力(參見下列實施例2至8)，接著經由臨床試驗來確認。其他方法對於普通熟悉此技藝者亦將顯而易見。
不需進一步推敲，咸相信熟於此藝之士可，根據上述說明，將本發明運用至其最極致的程度。因此，下列的特定實施例被認為僅為了例示，而非以任何方式限制此揭示內容其餘的部分。在此以引用方式將所有此處所引用的刊物併入本文。
實施例1.從SDH-V純化布拉佩苷A及布拉佩苷C
將50.8kg SDH-V(一種波葉青牛膽)的莖細切為小塊且摻混於30公升水中。經過離心作用之後，收集上澄液且接著儲存在5至8℃下一天以便形成沈澱物。以乙醇萃取此等沈澱物兩次，在45℃下加熱1小時，且接著濃縮以獲得乙醇萃取物。將水溶性部分濃縮而形成水萃取物。
在一方法中，將152g上述的乙醇萃取物懸浮於1L水中且接著接連以0.5L CH2 Cl2 萃取三次，0.5L醋酸乙酯(EA)三次及0.5L正己醇(n-BuOH)三次，導致CH2 Cl2 -可溶性部分、EA-可溶性部分、n-BuOH-可溶性部分及水溶性部分。
n-BuOH-可溶性部分接著進行離心分配層析法(CPC)，其利用CHCL3 -MeOH-H2 O(10:10:5)當作靜態相溶劑。該CPC係於下列條件之下進行：速度800rpm、流速3mL/min及溫度25℃。由該CPC獲得8個部分(第1至8部分)。第2部分係進一步經由低壓管柱層析法(Lobar-B，30至100% MeOH-H2 O)分成幾個部分而產生純化的布拉佩苷A，且第7部分係進一步經由管柱層析法(Sephadex LH-20管柱；MeOH-H2 O at 10:3)分成幾個部分而產生純化的布拉佩苷C。
在另一方法中，將該水萃取物(43g)載入填充800g XAD-II的管柱中。接著接連以水、含有濃度5至10%、20%、40%及80%的甲醇的溶液及純甲醇洗提該管柱。富含布拉佩苷C-的部分係以100%甲醇洗提該管柱而獲得。也可以，將該水萃取物(43g)載入填充200g SP-700的管柱中且以100%乙醇洗提該管柱獲得布拉佩苷C。
實施例2.以布拉佩苷A或布拉佩苷C用於降低STZ-誘發性糖尿病小鼠體內的血糖濃度
經由腹膜內注射對正常及鏈佐菌素(streptozotocin)(STZ)-誘發性糖尿病小鼠投予布拉佩苷A(5.0mg/kg)、布拉佩苷C(5.0mg/kg)、優降糖(glibenclamide)(5.0mg/kg)、美弗明(metformin)(500.0mg/kg)或溶媒對照組。STZ-誘發性糖尿病小鼠為第一型糖尿病(胰島素依賴型)之眾所周知的老鼠模型。參見，例如，Liu IM等人，Neuroscience Letters 2001；307：81-84。優降糖及美弗明當作此研究中的二陽性對照組(positive control)。
在投予之前及1小時之後測定經治療的小鼠的血糖濃度。依照下式算出降低血糖濃度的活性(AL )：
像是該二陽性對照組，布拉佩苷A和布拉佩苷C二者均相對於溶媒對照組顯示降低正常和STZ-誘發性糖尿病小鼠體內的血糖濃度的活性。參見下表1。這些結果在統計學上係有意義的(P<0.05)。
布拉佩苷C係以0.1、1.0、3.0及5.0 mg/kg對正常小鼠投予，且以0.1、1.0、3.0及5.0 mg/kg對STZ-糖尿病小鼠投予。在治療前後檢查經治療的小鼠的血糖濃度。如下表2所示，布拉佩苷C在劑量1-5 mg/kg時可顯著降低正 常與STZ-誘發性糖尿病小鼠二者體內的血糖濃度。
實施例3. 以布拉佩苷A或布拉佩苷C用於降低飲食-誘發肥胖症糖尿病小鼠體內的血糖濃度
經由腹膜內注射對正常與飲食-誘發肥胖症糖尿病小鼠(“DIO-誘發性糖尿病小鼠)投予布拉佩苷A(5.0 mg/kg)、布拉佩苷C(5.0 mg/kg)、優降糖(5.0 mg/kg)、美弗明(500.0 mg/kg)或溶媒對照組。DIO-誘發性糖尿病小鼠為第二型糖尿病(非胰島素依賴型)之眾所周知的老鼠模型。參見Liu等人，J Mol Endocrinol.2008。
在投予之前及1小時之後測定經治療的小鼠的血糖濃度。如上所述算出這些化合物用於降低血糖濃度的活性。
布拉佩苷A和布拉佩苷C(i.p.)降低正常與DIO-誘發性糖尿病小鼠二者體內的血糖濃度的效果與優降糖和美弗明的效果類似。布拉佩苷A、布拉佩苷C、優降糖、美弗明及溶媒對照組的AL s分別為29.7±6.1%、29.4±1.0%、25.8±2.1%、30.7±0.6%及6.5±1.1。
布拉佩苷C係以0.1、1.0、3.0及5.0mg/kg對DIO-誘發性糖尿病小鼠投予。在飲食-誘發性糖尿病小鼠(未經治療)體內的基礎血糖濃度為174.6±7.7mg/dL。在治療1小時之後，以溶媒對照組、0.1mg/kg布拉佩苷C、1.0mg/kg布拉佩苷C、3.0mg/kg布拉佩苷C及5.0mg/kg布拉佩苷C治療的小鼠體內的血糖濃度分別為172.5±10.9mg/dL、170.5±6.8mg/dL、127.9±6.0mg/dL、121.3±4.3mg/dL及119.9±4.6mg/dL。這些結果指出，布拉佩苷C以劑量-依賴的方式降低飲食-誘發性糖尿病小鼠二者體內的血糖濃度。
實施例4.布拉佩苷C經口投予降低血糖濃度的效果
以10.0mg/kg對正常、STZ-誘發性糖尿病小鼠及飲食-誘發性糖尿病小鼠經口投予布拉佩苷C、優降糖或美弗明當作陽性對照組及溶媒對照組。在治療之前及60分鐘之後測定經治療的小鼠的血糖濃度。且在下表3中顯示由此所獲得的結果。
實施例5.以布拉佩苷A或布拉佩苷C用於模擬DIO-誘發性糖尿病小鼠體內的胰島素釋放
經由腹膜內注射對正常小鼠、STZ-誘發性糖尿病小鼠及飲食-誘發性糖尿病小鼠投予溶媒對照組、布拉佩苷A(5.0mg/kg)、布拉佩苷C(以各種不同劑量)、優降糖(5.0mg/kg)或美弗明(500mg/kg)。利用自美國，加州，聖卡洛斯，Penisula Lab.有限公司的胰島素(Rat)ELISA套組在治療之前及1小時之後檢查這些小鼠的血液胰島素濃度。下表4中顯示由此獲得的結果。
如表4所示，布拉佩苷A和布拉佩苷C二者提高正常小鼠和飲食-誘發性糖尿病小鼠體內的血漿胰島素濃度，但是STZ-誘發性糖尿病小鼠則否。此外，布拉佩苷C改善胰島素釋放的效果具有劑量依賴性。
實施例6.布拉佩苷C促進糖尿病小鼠的骨骼肌中的肝醣合成及葡萄糖耐量的效果
經由腹膜內對正常小鼠、STZ-誘發性糖尿病及飲食-誘發性糖尿病小鼠注射布拉佩苷C(5mg/kg)及Actrapid(0.5IU/kg；由Novo Nordisk所提供的短時間作用型胰島素)或美弗明(500mg/kg)。在注射之後30分鐘測定其骨骼肌中的肝醣含量。如下表5所示，類似於美弗明及Actrapid二者，布拉佩苷C顯著提高正常與糖尿病小鼠二者體內的肝醣合成。
對正常ICR小鼠及DIO-誘發性糖尿病小鼠，以布拉佩苷C(5.0mg/kg)、溶媒對照組或優降糖(陽性對照組)來治療，進行如Lamont等人所述的腹膜內葡萄糖耐量試驗，Diabetes 2008；57:190-198。更明確地說，經由IP注射對正常和DIo小鼠投予葡萄糖(2.0mg/g體重)及在葡萄糖投予之前和30、60、120和150分鐘之後從該經治療的小鼠抽取血液樣品以供檢查葡萄糖濃度。
在以布拉佩苷C、該溶媒對照組及優降糖治療的正常小鼠體內，基礎血糖濃度分別為106.8±4.7mg/dL、114.7±4.6mg/dL及104.9±3.1mg/dL。在腹膜內葡萄糖注射之後30分鐘，該血糖濃度在經溶媒治療的小鼠體內係提升至346.2±14.7mg/dL，在經布拉佩苷C-治療的小鼠體內係提升至292.9±10.9mg/dL，或在經優降糖-治療的小鼠體內係提升至273.4±13.6mg/dL。換句話說，在葡萄糖注射之後30分鐘，該經布拉佩苷C-治療的小鼠體內的血糖濃度比以該溶媒治療的小鼠體內的血糖濃度低相當多。該經布拉佩苷C-治療的小鼠體內在治療之後60分鐘、120分鐘及150分鐘時的血糖濃度也比對照組小鼠在相同時點時的血糖濃度低相當多。這些結果指示布拉佩苷C顯著增進活體內的葡萄糖利用。
在以布拉佩苷C、溶媒對照組及優降糖治療的飲食-誘發性糖尿病小鼠體內，基礎血糖濃度分別為181.6±12.3mg/dL、183.1±2.9mg/dL及185.3±7.7mg/dL。在腹膜內葡萄糖注射之後30分鐘，該血糖濃度在經溶媒治療的小鼠體內係提升至405.6±8.9mg/dL，在經布拉佩苷C-治療的小鼠體內係提升至343.5±11.2mg/dL，或在經優降糖-治療的小鼠體內係提升至339.1±15.4mg/dL。清楚地說，在葡萄糖注射之後30分鐘，該經布拉佩苷C-治療的小鼠體內的血糖濃度比以該溶媒治療的小鼠體內的血糖濃度低相當多。該經布拉佩苷C-治療的小鼠體內在治療之後60分鐘、120分鐘及150分鐘時的血糖濃度也比對照組小鼠在相同時點時的血糖濃度低相當多。這些結果指示布拉佩苷C顯著增進非胰島素依賴型糖尿病小鼠體內的葡萄糖利用。
實施例7.布拉佩苷C對糖尿病小鼠的胰島素敏感性的影響
布拉佩苷C對胰島素敏感性的影響係依循Liu等人所述的方法來測試，Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 2005;32:649-654。以各種不同劑量(亦即，0.1IU/kg、0.5IU/kg及1.0IU/kg)的胰島素與布拉佩苷C(0.1mg/kg)或溶媒對照組一起治療正常小鼠(n=6)、STZ-誘發性糖尿病小鼠(n=5)及DIO-誘發性糖尿病小鼠(n=7)。在胰島素投予之前及之後30分鐘檢查其血糖濃度。依照以上實施例2所述的式子算出降低血糖濃度的活性(AL )。
如以上表6所示，胰島素將降低正常和糖尿病小鼠二者體內的血糖濃度且當該小鼠與布拉佩苷C一起投予時將進一步降低葡萄糖濃度。這些結果指示布拉佩苷C將顯著提高糖尿病小鼠對於外源胰島素的敏感性。
實施例8.布拉佩苷C對於STZ-誘發性糖尿病小鼠體內的肝臟葡萄糖利用的影響
為了敘述布拉佩苷C對於肝臟葡萄糖利用的影響之特徵，藉由經布拉佩苷C(5.0mg/kg，每天兩次做7天)、胰島素或溶媒對照組治療的STZ-誘發小鼠體內的西方墨點分析(western blot analysis)檢查肝臟磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase)(PEPCK)的濃度。由此研究所獲得的結果顯示在經布拉佩苷C-治療的糖尿病小鼠體內的PEPCK濃度類似於經胰島素-治療的糖尿病小鼠體內的PEPCK濃度，二者均比經溶媒對照組-治療的糖尿病小鼠體內的PEPCK濃度低許多。
其他具體實施例
此說明書所揭示的所有特徵可以任何組合方式結合。此說明書所揭示的各個特徵可藉由適合相同、等效或類似用途的替代性特徵予以替代。因此，除非明確地指明，否則所揭示的各個特徵僅為等效或類似特徵的同屬系列的實例。
從以上的說明，熟於此藝之士可輕易探查本發明的基本特徵，且在不悖離其精神和範圍的情況下，可完成本發明的各種不同變化及修飾使其適於各種不同用法和狀況。因此，其他具體實施例也在申請專利範圍的範圍之內。

Claims (16)

  1. 一種用於治療糖尿病之醫藥組合物，其包含有效量之分離出來的下式化合物：
  2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該受試者患有第一型糖尿病。
  3. 如申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中該分離出來的化合物為
  4. 如申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中該分離出來的化合物為
  5. 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該受試者患有第二型糖尿病。
  6. 如申請專利範圍第5項之醫藥組合物，其中該分離出來的化合物為
  7. 如申請專利範圍第5項之醫藥組合物，其中該分離出來的化合物為
  8. 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其另外包含有效量的胰島素。
  9. 一種用於降低受試者體內的血糖濃度之醫藥組合物，其包含有效量的分離出來之下式的化合物：
  10. 如申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中該受試者患有第一型糖尿病。
  11. 如申請專利範圍第10項之醫藥組合物，其中該分離出來的化合物為
  12. 如申請專利範圍第10項之醫藥組合物，其中該分離出來的化合物為
  13. 如申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中該受試者患有第二型糖尿病。
  14. 如申請專利範圍第13項之醫藥組合物，其中該分離出來的化合物為
  15. 如申請專利範圍第13項之醫藥組合物，其中該分離出來的化合物為
  16. 如申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其另外包含有效量的胰島素。
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