TWI387590B - A preparation method of a coumarin derivative, an intermediate compound of the preparation method and a process for preparing the same - Google Patents

A preparation method of a coumarin derivative, an intermediate compound of the preparation method and a process for preparing the same Download PDF

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Description

香豆素衍生物之製備方法、該製備方法之一中間化合物及其製法
本發明是有關於一種衍生物的製備方法，特別是指一種香豆素衍生物的製備方法；本發明另有關於一種可由該製備方法所獲得之一中間化合物及其製備方法。
香豆素(coumarin,benzo-2-pyrone)衍生物已被證實具有多功能之生物活性作用，例如可抑制誘發細胞凋亡並抑制癌細胞的生長、降低三酸甘油酯【參見論文Chu,C.Y.；Tsai,Y.Y.；WangC.J.；Lin,W.L.；Tseng,T.H.Eur.J.Pharmacol. 2001,416,25-32.、Ito,A.；Chai,H.B.；Shin,Y.G.；García,R.；Mejía,M.；Gao,Q.；Fairchild,C.R.；Lane,K.E.；Menendez,A.T.；Farnsworth,N.R.；Cordell,G.A.；Pzzuto,J.M.；Kinghorn,A.D.Tetrahedron 2000,56,6401-6405.】、抑制灰黴病菌(Botrytis cinerea)、促使瘧原蟲裂殖體(schizonts)生長、抑制塵蟎(dermatophagoides pteronyssinus)活性【參見論文Rocío,A.R.；Guillermo.R.A.；Maria,R.G.；Marbella,O.M.；Humberto,L.M.；Mario,H.R.；Manasés,G.C.；Laura,A.J.Nat.Prod. 2006, 69,1442-1444.】、具抑制HIV整合酶之基本藥效【參見論文Gleye,C.；Lewin,G.；Laurens,A.；Jullian,J.-C.；Loiseau,P.；Bories,C.；Hocquemiller,R.J.Nat.Prod. 2003,66,690-692.】等；其中，4-羥基香豆素的衍生物是維他命K的拮抗劑，也是一種口服抗凝血藥【參見論文Trnka,T.M.；Grubbs,R.H. Acc.Chem.Rev. 2001, 34,18-29.】。
在各種香豆素衍生物中，3-取代香豆素衍生物於早期僅被揭露於少數文獻中，如：論文S.S.Lele,N.G.Savant,S.Sethna,J.Org.Chem.,1960,25,1713-1716.與L.L.Woods,J.Org.Chem.,1962,27,696-698.中所分別教示的3-甲氧基甲基香豆素(3-methoxymethylcoumarin)合成方法： 上述兩製法中之主要缺點是在於試劑ClCH2OR具致癌性，且CF3CO2H具強腐蝕性。
近年來，3-取代香豆素衍生物被發現具備特殊生物活性而再次受到相關領域人士的注意。例如，經證實有明顯抑制癌細胞的生物活性之香豆素-3-(N-芳基)磺醯胺類化合物【coumarin-3-(N-aryl)sulfonamides，參見論文Reddy,N.S.；Mallireddigari,M.R.；Cosenza,S.；Gumireddy,K.；Bell,S.C.；Reddy,E.P.；Reddy,M.V.R.Bioorg.Med.Chem.Lett. 2004,14,4093-4097.】與香豆素-3-(N-芳基)甲醯胺類化合物【coumarin-3-(N-aryl)carboxyamides，參見論文Reddy,N.S.；Gumireddy,K.；Mallireddigari,M.R.；Cosenza,S.C.；Venkatapuram,P.；Bell,S.C.；Reddy,E.P.；Reddy,M.V.R.Bioorg.Med.Chem. 2005,13,3141-3147.】，在該兩文獻所述 之合成方法中，具有所需時間長、試劑種類複雜、製備不易等缺點。
於是，一種新穎、具安全性、步驟簡單，且可高產率地獲得香豆素衍生物的製備方法，即是本領域所欲尋求的。
因此，本發明之第一目的，即在提供一種具有上述各項優點，且用以製備由下列式(F)所示之香豆素衍生物(以下簡稱為『化合物(F)』)的方法：
而本發明製備方法包含：使一如下列式(E)所示的中間化合物(以下簡稱為『中間化合物(E)』)與一酸在一含水的第一溶劑中進行反應；
其中，該中間化合物(E)是藉由使一由下列式(B)所示的3-氰基唍烯(3-cyanochromene，以下簡稱為『化合物(B)』)，於一無水環境下與R4OX及ArNH2在一第二溶劑中進行反應而獲得；
在式(F)、式(E)及式(B)中，R1、R2，與R3各自是氫、C1~C7之烷氧基、苄氧基(benzyloxy group)、C1~C7之烷基、苯氧基，或鹵素；R4是C1~C4之烷基；Ar為未經取代之芳基、鹵芳基、烷基芳基，或烷氧基芳基；而X為鈉或鉀。
本發明第一目的之具有特定結構的香豆素衍生物之製備方法，主要是藉由上述中間化合物(E)來達成，因而衍生出本發明第二、三目的，該兩目的分別提供該中間化合物(E)與其製備方法。
以下將基於上述之本發明三項目的中所列出的各項基本要件，分別提供進一步之建議。需說明的是，就下述之R1、R2、R3、R4、Ar等各基團之基本要件、相關建議(即所述之較佳選擇與更佳選擇)，或用以說明之範例，若未特別說明，係同步適用於本案所提出之各項發明目的。
較佳地，該式(F)、式(E)及式(B)中之R1、R2，與R3各自是氫、氯、溴、苄氧基，或甲氧基，R4則為甲基、乙基、異丙基，或正丁基。
就該式(E)之Ar而言，該未經取代之芳基可例如為苯基或萘基；鹵芳基可例如為4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-溴-苯基、3-氯-苯基，或3-溴-苯基，或是其他位置有鹵素取代之苯基；烷基芳基可例如為4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯 基、5-甲基苯基，或6-甲基苯基，或是以其他種類之烷基而在各位置取代的苯基；而烷氧基芳基可例如為4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、5-甲氧基苯基，或6-甲氧基苯基，或是以其他種類之烷氧基而在各位置取代的苯基。
較佳地，Ar為苯基、鹵苯基、烷氧基苯基，或烷基苯基；更佳地則為苯基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-溴-苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基，或3-甲氧基苯基。
在本發明製備方法中，使用一酸與一含水之第一溶劑的目的，主要是用以提供H3O+離子，以使式(E)中之C=N-Ar轉變為C=O，除此之外並未有其他特殊限制；較佳地，該酸是氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、醋酸，或此等之一組合。於實施例中所示範者為氫氯酸。
就本發明製備方法中所使用的第一溶劑而言，其只要能讓所使用的固體物料溶於其中即可，除此之外並未有其他特殊限制；選擇性地，該第一溶劑除了水之外，更包含四氫呋喃，如實施例中所示範者。
在本發明之化合物(F)的製備方法中，該中間化合物(E)即為上述本發明第二目的之新穎化合物；而在該化合物(F)的製備方法中，該中間化合物(E)是藉由上述本發明第三目的之製備方法來獲得，亦即藉由化合物(B)於一無水環境下與R4OX及ArNH2在一第二溶劑中進行反應而獲得；其中，X為鈉或鉀，R4係為C1~C4之烷基。
上述之第二溶劑是用以溶解所使用的固體物料，且在 種類選擇上並未有特殊限制，但不能為水，較佳地，該第二溶劑是R4OH、四氫呋喃，或此等之一組合；其中，R4OH中之R4係為C1~C4之烷基。
於實施例中所示範者，該第二溶劑為一R4OH或THF，其中該R4OH是對應於所使用的R4OX，而選用具有相同之烷基者；另，所使用之化合物(B)則是3-氰基-2H-唍烯(3-cyano-2H-chromene，化合物(B1))、6-氯-3-氰基 2H-唍烯(6-chloro-3-cyano-2H-chromene，化合物(B2))、6-溴-3-氰基 2H-唍烯(6-bromo-3-cyano-2H-chromene，化合物(B3))、7-苄氧基-3-氰基 2H-唍烯(7-benzyloxy-3-cyano-2H-chromene，化合物(B4))、7-甲氧基-3-氰基-2H-唍烯(7-methoxy-3-cyano-2H-chromene，化合物(B5))，與8-甲氧基-3-氰基-2H-唍烯(3-cyano-8-methoxy-2H-chromene，化合物(B6))。
選擇性地，上述自化合物(B)經合成為中間化合物(E)的過程中，該化合物(B)是在一迴流反應中轉化為式(E)所示之中間化合物，如以下相關實施例中所示範的。
另選擇性地，該化合物(B)是藉由如下列化學式(A)所示之柳醛類化合物(salicylaldehyde)(以下簡稱為『化合物(A)』)，與丙烯腈(acrylonitrile)在一催化劑的存在下，經溶解後反應而獲得：
基本上，上述催化劑之種類在使用上並無特殊限制， 例如可使用三苯基膦(triphenylphosphine,TPP)；較佳地則是選用氮鹼類(nitrogenous base)催化劑，該氮鹼類催化劑可例如是選自於1,4-二氮雜二環[2,2,2]辛烷(1,4-diazabicyclo[2,2,2]octane,DABCO)、1,8-二氮雜二環[5,4,0]十一-7-烯【1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene,DBU】、三甲胺(trimethylamine,Me3N)、三乙胺(triethylamine,Et3N)。另，建議以水為溶劑。
於以下實施例中所示範者，該氮鹼類催化劑是DABCO，而該化合物(A)則是柳醛(化合物(A1))、5-氯柳醛(5-chlorosalicylaldehyde，化合物(A2))、5-溴柳醛(5-bromosalicylaldehyde，化合物(A3))、4-苄氧基柳醛(4-benzyloxysalicylaldehyde，化合物(A4))、4-甲氧基柳醛(4-methyloxysalicylaldehyde，化合物(A5))，或3-甲氧基柳醛(3-methyloxysalicylaldehyde，化合物(A6))。
於以下所述之諸多實施例所示範之本發明化合物(F)與本發明中間化合物(E)的製備方法，係是由如下之反應途徑來表示：
各實施例所欲獲得的化合物(F)與中間化合物(E)，其等結構中所對應之R1、R2、R3、R4，與Ar的種類，以及其他相關之化合物編號(各化合物之完整名稱容後再述)，係如表一中所列者：
化學品
1.柳醛：由Lancaster公司製造。
2.丙烯腈：由Fluka公司製造。
3. DABCO：由Fluka公司製造。
4. 5-氯柳醛：由Lancaster公司製造，純度為99%。
5. 5-溴柳醛：由Alfa Aesar公司製造，純度為98%。
6. 4-苄氧基柳醛：由Alfa Aesar公司製造。
7. 4-甲氧基柳醛：由Alfa Aesar公司製造。
8. 3-甲氧基柳醛：由Alfa Aesar公司製造。
9. THF：由TEDIA公司製造。
10.苯胺：由ACROS公司製造。
11.甲氧鈉(sodium methoxide)：由Nihon Shiyaku Reagent公司製造。
12.二氯甲烷(dichloromethane)：由TEDIA公司製造。
13.矽膠：由Merck公司製造。
14.乙酸乙酯：由TEDIA公司製造。
15.正辛烷：由TEDIA公司製造。
16.乙氧鈉(sodium ethoxide)：由Alfa Aesar公司製造。
17. 4-氟苯胺(4-fluroaniline)：Lancaster公司製造。
18. 4-氯苯胺(4-chloroaniline)：由ACROS公司製造。
19. 4-溴苯胺(4-bromoaniline)：由Lancaster公司製造。
20. 4-甲基苯胺(4-methylaniline)：由TCI公司製造。
21. 4-甲氧基苯胺(4-methoxyaniline)：由ACROS公司製造。
22. 3-甲氧基苯胺(3-methoxyaniline)：由ACROS公司製造。
23.異丙氧鈉(sodium isopropoxide)：在氮氣保護下，將金屬鈉與異丙醇進行一加熱迴流反應並攪拌而製得。
24.正丁氧鈉(sodium n-butoxide)：在氮氣保護下，將金屬鈉與正丁醇進行一加熱迴流反應並攪拌而製得。
25.鹽酸：由J.T.Baker公司製造。
26.碳酸氫鈉(NaHCO3)：由Nihon Shiyaku Reagent公司製造。
相關鑑定
1.熔點：以一微量熔點測定器(供應商為Yanaco公司)來測定。
2.反應監控：利用一TLC片(其品牌型號為Merck 25 TLC aluminium sheets 20×20 cm Silica gel 60 F254 TLC片)與沖提液(含乙酸乙酯與正辛烷)來進行薄膜層析法，判斷反應是否完成。
3.結構鑑定：
a.核磁共振分析法(1H-NMR及13C-NMR)：利用一核磁共振光譜儀(其品牌型號為Varian Unity-400)(400 MHz)來進行。其中，1H-NMR光譜之化學位移(δ，以ppm為單位)是以TMS(δ=0.00 ppm)或氘化氯仿(CDCl3,δ=7.26 ppm)為標準；偶合常數以J(以Hz為單位)來表示。13C-NMR光譜則是以氘化氯仿(CDCl3,δ=77 ppm)為標準。
b.質譜分析法：以一質譜儀(品牌型號為Bruker APEX Ⅱ)，所配合使用的游離源為電子游離源(EI)、化學游離源(CI)、電噴灑(ESI)。
c.紅外線光譜法(IR)：以一紅外線光譜儀(其品牌型號為Perkin Elmer System 2000 FT-IR)來進行。
d.元素分析：以一元素分析儀(其品牌型號為Elementar vario EL Ⅲ)，並使用錫為助燃劑、銅為還原劑，燃燒溫度設定為1800℃；所生成的N2、CO2、H2O經分離後以一熱傳導偵測器(TCD)，分別測定其含量，繼而經運算來獲知碳、氫、氮之重量百分比。
【製備例1~6】製備化合物(B1)~(B6)：
依據以下反應式，分別取20.0 mmol的化合物(A1)~(A6)柳醛類化合物加入雙頸反應瓶中，接著以針筒注射方式加入30.0 mmol的丙烯腈(acrylonitrile)，最後緩慢地加入DABCO水溶液(含22.0 mmol(2.46 g)的DABCO與30 mL的水)，在氮氣保護下施予迴流處理以進行反應，歷時24小時。
該反應藉薄膜層析法加以監控，待反應完成後，以二氯甲烷進行萃取，每次使用50 mL，所得之萃取液加入無水硫酸鎂除水，並將之靜置、沈澱、過濾，將該濾液減壓濃縮之後，再利用矽膠管柱層析法(所使用之沖提液是體積比為1：6之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)分離雜質，分別製得經純化且外觀呈無色結晶狀之化合物(B1)~(B6)。
分別將上述所製得之化合物(B1)~(B6)進行鑑定，結果如下：
【製備例1】3-氰基-2H- 唍烯[3-cyano-2H-chromene，化合物(B 1 )]：
產率為80%，m.p.：44~45℃(於上述由Rene等人所著之文獻中，所載之該化合物熔點為45℃),R f =0.75(所使用之沖提液是體積比為1：6之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)，IR(KBr cm-1),3059,2851,2212,1623,1482,1458,1233,1211,1148,1034,1020,898,759；1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ/ppm：4.81(2H,d,J=1.6 Hz,H-2),6.87(1H,d,J=8.0 Hz,ArH),6.97(1H,td,J=7.6,1.2 Hz,ArH),7.10(1H,dd,J=8.0,1.2 Hz,ArH),7.17(1H,br s,H-4),7.27(1H,m,ArH)；13C-NMR(100 MHz,CDCl3)δ/ppm：64.2,103.3,116.4,116.5,120.0,122.4,128.4,132.7,138.8,154.3；MS(EI)m/z 157(M+,92%),156(100%)。
【製備例2】6-氯-3-氰基 2H- 唍烯[化合物(B 2 )]：
產率為78%，m.P.：71~72℃；Rf=0.76(所使用之沖提液是體積比為1：6之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)，IR (KBr cm-1)3064,2917,2213,1629,1479,1239,1212,1019,914,816；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 4.83(d,J=1.6 Hz,2H,H-2),6.82(d,J=8.6 Hz,1H,H-8),7.09(d,J=2.4 Hz,1H,H-5),7.11(br s,1H,H-4),7.22(dd,J=8.6,2.4 Hz,1H,H-7)；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ 64.4,104.8,115.9,118.0,121.1,127.3,127.7,132.3,137.6,152.7；MS(EI)193([M+2]+,29%),191(M+,91%),190(87%),156(100%)。
【製備例3】6-溴-3-氰基 2H- 唍烯[化合物(B 3 )]：
產率為75%，m.p.：132-133℃；Rf=0.77(所使用之沖提液是體積比為1：6之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；IR(KBr cm-1)：3063,2878,2211,1627,1476,1236,1211,1018,915,815；1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ/ppm：4.83(2H,d,J=1.2 Hz,H-2),6.76(1H,d,J=8.4 Hz,H-8),7.10(1H,br s,H-4),7.23(1H,d,J=2.4 Hz,H-5),7.36(1H,dd,J=8.4,2.4 Hz,H-7)；13C-NMR(100 MHz,CDCl3)δ/ppm：64.4,104.7,114.4,115.9,118.4,121.5,130.6,135.1,137.4,153.2；MS(EI)m/z：237([M+2]+,41%),235(M+,49%),157(75%),156(100%)。
【製備例4】7-苄氧基-3-氰基 2H- 唍烯[化合物(B 4 )]：
產率為72%，m.p.：108-109℃；Rf=0.35(所使用之沖提液是體積比為1：9之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；IR(KBr cm-1)：3033,2957,2206,1615,1561,1271,1166,851,737；1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ/ppm：4.77(2H,d,J= 1.2 Hz,H-2),5.05(2H,s,OCH2Ph),6.49(1H,d,J=2.4 Hz,H-8),6.59,(1H,dd,J=8.6,2.4 Hz,H-6),7.01(1H,d,J=8.6Hz,H-5),7.12(1H,m,H-4),7.32-7.41(5H,m,ArH)；13C-NMR(100 MHz,CDCl3)δ/ppm：64.4,70.2,99.5,102.8,109.6,113.6,116.9,127.4,128.2,128.7,129.6,136.0,138.7,155.9,162.5；MS(EI)m/z：263(M+,7%),91(100%)；C17H13NO2(分子量為263.29)的分析計算值：C(77.55),H(4.98),N(5.32)；發現值：C(77.57),H(5.02),N(5.20)。
【製備例5】7-甲氧基-3-氰基-2H- 唍烯[化合物(B 5 )]：
產率為74%，m.p.：97-99℃；Rf=0.30(所使用之沖提液是體積比為1：9之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；IR(KBr cm-1)：3065,2964,2205,1618,1564,1435,1279,868,805；1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ/ppm：3.78(3H,s,OCH3),4.76(2H,d,J=0.8 Hz,H-2),6.40(1H,d,J=2.4 Hz,H-8),6.50,(1H,dd,J=8.4,2.4 Hz,H-6),7.00(1H,d,J=8.4Hz,H-5),7.11(1H,br s,H-4)；13C-NMR(100 MHz,CDCl3)δ/ppm：55.5,64.4,99.3,101.8,108.9,113.4,116.9,129.5,138.7,155.9,163.4；MS(EI)m/z：187(M+,80%),186(100%)。
【製備例6】8-甲氧基-3-氰基-2H- 唍烯[(化合物(B 6 )]：
產率為76%，m.p.：105-106℃；Rf=0.58(所使用之沖提液是體積比為1：3之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；IR(KBr cm-1)：3056,2956,2838,2210,1625,1606,1575, 1482,1336,1274,1221,1098,1021,733；1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ/ppm：3.88(3H,s,OCH3),4.87(2H,d,J=1.2 Hz,H-2),6.75(1H,dd,J=5.6,3.6 Hz,ArH),6.93,(1H,d,J=3.6 Hz,ArH),6.93(1H,d,J=5.6 Hz,ArH),7.18(1H,t,J=1.2 Hz,H-4)；13C-NMR(100 MHz,CDCl3)δ/ppm：56.1,64.5,103.4,115.2,116.3,120.2,120.7,122.2,138.8,143.2,148.0；MS(EI)m/z：187(M+,100%),186(39%),144(69%),116(40%),89(32%)。
【實施例1~27】製備化合物(E1)~(E27)：
參照表一而使用特定物料，並依據以下反應式來製備化合物(E1)~(E27)；於製備時，是取5.0 mmol之化合物(B1)~(B6)中的特定一者(由各製備例所獲得)與無水THF加入雙頸反應瓶中，待固體溶解後，依序加入7.5 mmol的化合物(D1)~(D7)中之特定一者與10.0 mmol的化合物(C1)~(C4)中之特定一者，並在氮氣保護下施予迴流處理以進行反應，歷時1~3小時。
該反應藉薄膜層析法加以監控，待反應完成後，先以 減壓濃縮法除去溶劑THF，繼而利用矽膠管柱層析法(所使用之沖提液含體積比為1：20之乙酸乙酯與正辛烷)分離雜質，分別得到經純化且外觀呈黃色結晶狀的化合物(E1)~(E27)。
分別將上述所製得之化合物(E1)~(E27)進行鑑定，結果如下：
【實施例1】3-甲氧基甲基-2-苯亞胺-2H- 唍烯[3-methoxymethyl-2-phenylimino-2H-chromene，中間化合物(E 1 )]：
產率為65%，m.p.：64~65℃,R f =0.512(所使用之沖提液是體積比為1：7之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)，1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 3.53(s,3H,CH2OCH 3),4.40(d,J=1.6 Hz,2H,CH 2OCH3),7.00(d,J=8.0 Hz,1H,ArH),7.06-7.12(m,2H,RC=NArH),7.17(dt,J=6.4,1.2 Hz,2H,RC=NArH),7.25(td,J=7.2,1.6 Hz,1H,ArH),7.29(dd,J=7.6,1.6 Hz,1H,ArH),7.32-7.36(m,3H,ArH,ArCH=C,RC=NArH)；13C-NMR(CDCl3,100 MHz)δ 58.98,69.57,115.33,119.79,122.87,123.58,123.69,127.10,128.54,128.90,129.63,129.68,145.95,147.74,152.23；IR(KBr cm-1)2936,2869,2363,1644,1585,1487,1451,1403,1225,1180,1115,1058,761,705；EI-MS(70 eV)m/z(相對強度，%)：265(M+,10),251(18),250(100),235(27),234(21),233(11),232(22),222(21)；C17H15NO2的分析計算值：N,5.28；C,76.96；H,5.70；發現值：N,5.22；C. 76.93；H,5.68。
【實施例2】3-乙氧基甲基-2-苯亞胺-2H- 唍烯[3-ethoxymethyl-2-phenylimino-2H-chromene，化合物(E 2 )]：
產率為79%，m.p.：71~72℃；Rf=0.564(所使用之沖提液是體積比為1：7之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ/ppm：1.37(t,J=6.8 Hz,3H,CH2OCH2CH 3),3.74(q,J=6.8 Hz,2H,CH2OCH 2CH3),4.53(d,J=2.0 Hz,2H,CH 2OCH2CH3),7.04(dd,J=8.0,0.4 Hz,1H,ArH),7.11-7.16(m,2H,RC=NArH),7.21-7.24(m,2H,RC=NArH),7.29(td,J=8.0,1.2 Hz,1H,ArH),7.34-7.41(m,3H,ArH,RC=NArH),7.42(t,J=1.6 Hz,1H,ArCH=C)；13C-NMR(CDCl3,100 MHz)δ/ppm：15.58,67.06,67.84,115.69,120.22,123.21,123.92,124.02,127.46,128.90,129.62,129.93,130.02,146.36,148.22,152.57；IR(KBr cm-1)：2978,2861,2362,1640,1583,1486,1449,1386,1227,1182,1116,1064,758,703；EI-MS(70 eV)m/z：279(M+,0.3%),251(17%),250(100%),236(49%),235(58%),233(47%),231(17%),221(12%)；C18H17NO2的分析計算值：N,5.01；C,77.40；H,6.13；發現值：N,4.82；C,77.46；H,6.21。
【實施例3】3-乙氧基甲基-2-(4-氟苯基)亞胺-2H- 唍烯[3-ethoxymethyl-2-(4-fluoro-phenyl)imino-2H-chromene，化合物(E 3 )]：
產率為63%，m.p.：84~86℃,Rf=0.538(所使用之沖提液是體積比為1：7之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ/ppm：1.35(t,J=7.2 Hz,3H,CH2OCH2CH 3),3.72(q,J=6.8 Hz,2H,CH2OCH 2CH3),4.49(d,J=1.6 Hz,2H,CH 2OCH2CH3),7.02(dd,J=8.0,0.8 Hz,1H,ArH),7.04-7.07(m,2H,RC=NArH),7.13(td,J=7.6,1.2 Hz,1H,ArH),7.18-7.22(m,2H,RC=NArH),7.30(td,J=7.6,1.6 Hz,1H,ArH),7.34(td,J=7.6,1.2 Hz,1H,ArH),7.40(t,J=1.2 Hz,1H,ArCH=C)；13C-NMR(CDCl3,100 MHz)δ/ppm：15.23,66.74,67.47,115.07,115.30,119.89,123.72,124.40,124.47,127.20,129.24,129.67,129.77,152.16,158.21,160.62；IR(KBr cm-1)：2975,2861,2365,1642,1589,1502,1227,1185,1155,1111,1063,844,758；EI-MS(70 eV)m/z：299([M+2]+,0.06%),297(M+,0.3%),269(17%),268(100%),255(17%),254(30%),253(71%),252(16%),251(32%),240(20%)；C18H16FNO2的分析計算值：N,4.71；C,72.71；H,5.42；發現值：N,4.70；C,72.77；H,5.4。
【實施例4】3-乙氧基甲基-2-(4-氯苯)亞胺-2H- 唍烯[3-ethoxymethyl-2-(4-chloro-phenyl)imino-2H-chromene，化合物(E 4 )]：
產率為64%，m.p.：84~86℃,Rf=0.564(所使用之沖提液是體積比為1：7之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ/ppm：1.35(t,J=6.8 Hz,3H, CH2OCH2CH 3 ),3.71(q,J=6.8 Hz,2H,CH2OCH 2CH3),4.49(d,J=1.6 Hz,2H,CH 2OCH2CH3),7.03(d,J=8.4 Hz,1H,ArH),7.12-7.16(m,2H,RC=NArH),7.20(dd,J=6.8,1.6 Hz,1H,ArH),7.26-7.33(m,2H,RC=NArH),7.35(dd,J=7.6,1.2 Hz,1H,ArH),7.38(d,J=8.0 Hz,1H,ArH),7.42(t,J=1.6 Hz,1H,ArCH=C)；13C-NMR(CDCl3,100 MHz)δ/ppm：15.23,66.75,67.42,115.30,119.83,123.79,124.35,127.30,128.60,128.78,129.10,129.77,130.10,144.59,152.11,162.89；IR(KBr cm-1)：2971,2859,2361,1641,1593,1483,1448,1224,1182,1117,1057,837,760；EI-MS(70 eV)m/z：315([M+2]+,0.2%),313(M+,0.9%),286(34%),285(23%),284(100%),271(31%),270(29%),269(94%),268(50%),256(20%),207(22%)；C18H16ClNO2的分析計算值：N,4.46；C,68.90；H,5.14；發現值：N,4.31；C,68.91；H,5.30。
【實施例5】3-乙氧基甲基-2-(4-溴苯)亞胺-2H- 唍烯[(2-(4-bromophenyl)imino-3-ethoxy-methyl-2H-chromene，化合物(E 5 ))：
產率為65%，m.p.：73~74℃；Rf=0.590(所使用之沖提液是體積比為1：7之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ/ppm：1.34(t,J=7.2 Hz,3H,CH2OCH2CH 3),3.71(q,J=7.2 Hz,2H,CH2OCH 2CH3),4.48(d,J=2.0 Hz,2H,CH 2OCH2CH3),7.04(d,J=8.4 Hz,1H,ArH),7.08(dt,J=8.8,2.8 Hz,2H,RC=NArH),7.15 (td,J=7.6,1.2 Hz,1H,ArH),7.31(td,J=8.0,1.6 Hz,1H,ArH),7.36(dd,J=7.6,1.6 Hz,1H,ArH),7.43(t,J=2.0 Hz,1H,ArCH=C),7.45(td,J=8.8,2.4 Hz,1H,RC=NArH)；13C-NMR(CDCl3,100 MHz)δ/ppm：15.25,66.79,67.43,115.36,116.60,119.86,123.86,124.76,127.28,129.10,129.85,130.25,131.59,145.11,148.50,152.14；IR(KBr cm-1)：2973,2878,2369,1637,1597,1477,1218,1177,1108,1061,1005,835,758；EI-MS(70 eV)m/z：359([M+2]+,0.35%),357(M+,0.26%),330(73%),328(68%),315(79%),314(63%),313(62%),233(81%),231(100%),220(66%)；C18H16BrNO2的分析計算值：N,3.91；C,60.35；H,4.50；發現值：N,3.81；C,60.37；H,4.51。
【實施例6】3-乙氧基甲基-2-(4-甲苯基)亞胺-2H- 唍烯[3-ethoxymethyl-2-(4-methylphenyl)imino-2H-chromene，化合物(E 6 )]：
產率為67%，m.p.：104~105℃；Rf=0.564(所使用之沖提液是體積比為1：7之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ/ppm：1.37(t,J=7.2 Hz,3H,CH2OCH2CH 3),2.39(s,3H,RC=NArCH3)3.74(q,J=6.8 Hz,2H,CH2OCH 2CH3),4.53(d,J=1.6 Hz,2H,CH 2OCH2CH3),7.06(d,J=8.0 Hz,1H,ArH),7.13(td,J=7.6,1.2 Hz,1H,ArH),7.16-7.21(m,4H,RC=NArH),7.29(td,J=8.0,1.6 Hz,1H,ArH),7.32(dd,J=7.6,1.6 Hz, 1H,ArH),7.39(t,J=1.6 Hz 1H,ArCH=C)；13C-NMR(CDCl3,100 MHz)δ/ppm：15.58,21.30,67.04,67.88,115.64,120.28,123.31,123.85,127.42,129.50,129.66,129.79,129.84,133.55,143.56,147.96,152.63；IR(KBr/cm-1)：2971,2870,2361,1651,1589,1477,1415,1382,1228,1178,1122,1061,902,809,766,736,691；EI-MS(70 eV)m/z：293(M+,0.6%),265(19%),264(100%),245(87%),249(21%),248(49%),246(16%),236(10%)；C18H16CH3NO2的分析計算值：N,4.77；C,77.79；H,6.53；發現值：N,4.67；C,77.80；H,6.51。
【實施例7】3-乙氧基甲基-2-(4-甲氧基苯基)亞胺-2H- 唍烯[3-ethoxymethyl-2-(4-methoxyphenyl)imino-2H-chromene，化合物(E 7 )]：
產率為65%，m.p.：78~79℃,Rf=0.385(所使用之沖提液是體積比為1：7之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ/ppm：1.35(t,J=7.2 Hz,3H,CH2OCH2CH 3),3.72(q,J=6.8 Hz,2H,CH2OCH 2CH3),3.83(s,3H,RC=NArOCH3),4.50(d,J=1.6 Hz,2H,ArCH 2OCH2CH3),6.91(dt,J=9.2,3.2 Hz,2H,RC=NArH),7.07(d,J=8.0 Hz,1H,ArH),7.11(td,J=7.6,1.2 Hz,1H,ArH),7.28(dt,J=9.2,3.2 Hz,2H,RC=NArH),7.31-7.34(m,2H,ArH),7.35(t,J=1.6 Hz,1H,ArCH=C)；13C-NMR(CDCl3,100 MHz)δ/ppm：15.56,55.64,67.01,67.89,114.08,115.57,120.33,123.84,127.98,127.40,129.34, 129.79,129.90,139.12,147.57,152.61,156.52；IR(KBr cm-1)：2969,2866,2363,1648,1599,1507,1446,1244,1178,1113,1061,1032,832,745；EI-MS(70 eV)m/z：309(M+,5%),281(15%),280(75%),266(25%),265(100%),264(15%),262(16%),250(22%)；C19H19NO3的分析計算值：N,4.53；C,73.77；H,6.19；發現值：N,4.44；C,73.78；H,6.23。
【實施例8】3-乙氧基甲基-2-(3-甲氧基苯基)亞胺-2H- 唍烯[3-ethoxymethyl-2-(3-methoxy-phenyl)imino-2H-chromene，化合物(E 8 )]：
產率為63%，Rf=0.410(所使用之沖提液是體積比為1：7之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ/ppm：1.34(t,J=6.8 Hz,3H,CH2OCH2CH 3),3.71(q,J=6.8 Hz,2H,CH2OCH 2CH3),3.82(s,3H,RC=NArOCH3),4.50(d,J=1.6 Hz,2H,CH 2OCH2CH3),6.68(dt,J=8.4,0.8 Hz,1H,RC=NArH),6.75(t,J=2.0 Hz,1H,RC=NArH),6.79(dt,J=8.0,0.8 Hz,1H,RC=NArH),7.04(d,J=8.4 Hz,1H,ArH),7.12(td,J=7.6,1.2 Hz,1H,ArH),7.25(t,J=8.0 Hz,1H,RC=NArH),7.29(td,J=8.0,1.6 Hz,1H,ArH),7.34(dd,J=7.6,1.6 Hz,1H,ArH),7,40(t,J=1.6 Hz,1H,ArCH=C)；13C-NMR(CDCl3,100 MHz)δ/ppm：15.24,55.18,66.76,67.51,108.31,109.71,115.33,115.43,119.90,123.66,127.18,129.25,129.67,129.85,147.36,152.29,159.99；EI-MS(70 eV) m/z：309(M+,0.5%),281(16%),280(83%),266(31%),265(100%),264(41%),263(22%),262(18%)；C19H19NO3的分析計算值：309.3591；發現值：309.3590。
【實施例9】3-異丙氧基甲基-2-苯基亞胺-2H- 唍烯[3-isopropoxymethyl-2-phenylimino-2H-chromene，化合物(E 9 )]：
產率為82%，m.p.：107~108℃,Rf=0.605(所使用之沖提液是體積比為1：7之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ/ppm：1.30(d,J=6.0 Hz,6H,CH2OCH(CH 3)2),3.77-3.84(m,1H,CH2OCH(CH3)2),4.50(d,J=2.0 Hz,2H,CH 2OCH(CH3)2),7.01(d,J=8.0 Hz,1H,ArH),7.08-7.13(m,2H,RC=NArH),7.19(dt,J=6.4,0.8 Hz,2H,RC=NArH),7.27(td,J=7.6,1.6 Hz,1H,ArH),7.32-7.37(m,3H,ArH,RC=NArH),7.41(t,J=1.6,1H,ArCH=C)；13C-NMR(CDCl3,100 MHz)δ/ppm：22.24,65.25,72.25,115.37,120.00,122.87,123.59,123.67,127.15,128.60,129.54,12974,129.83,146.12,148.03,152.25；IR(KBr cm-1)：2964,2873,2364,1647,1590,1484,1451,1370,1216,1179,1124,1039,763,691；EI-MS(70 eV)m/z：293(M+,0.7%),251(19%),250(100%),236(16%),235(85%),234(64%),233(20%),232(23%),222(23%)；C19H19NO2的分析計算值：N,4.77；C,77.79；H,6.53；發現值：N,4.68；C,77.87；H,6.57。
【實施例10】3-丁氧基甲基-2-苯基亞胺-2H- 唍烯[3- butoxymethyl-2-phenylimino-2H-chromene，化合物(E 10 )]：
產率為86%，m.p.：86~88℃；Rf=0.651(所使用之沖提液是體積比為1：7之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ/ppm：1.00(t,J=7.2 Hz,3H,CH2OCH2CH2CH2CH 3),1.44-1.54(m,2H,CH2OCH2CH2CH 2CH3),1.68-1.75(m,2H,CH2OCH2CH 2CH2CH3),3.58(t,J=6.4 Hz,2H,CH2OCH 2CH2CH2CH3),4.51(d,J=2.0 Hz,2H,CH 2O(CH2)3CH3),7.04(d,J=8.4 Hz,1H,ArH),7.10-7.15(m,2H,RC=NArH),7.21(dt,J=6.8,1.6 Hz,,2H,RC=NArH),7.29(td,J=8.0,1.6 Hz,1H,ArH),7.34-7.39(m,3H,ArH,RC=NArH),7.40(t,J=1.6,1H,ArCH=C)；13C-NMR(CDCl3,100 MHz)δ/ppm：13.95,19.40,31.84,67.71,71.23,115.39,119.95,122.88,123.60,123.69,127.16,128.59,129.45,129.60,129.68,146.09,147.92,152.29；IR(KBr cm-1)：2955,2864,2367,1646,1590,1482,1450,1381,1216,1180,1113,1071,759,689；EI-MS(70 eV)m/z：307(M+,0.5%),251(18%),250(100%),237(16%),235(84%),234(72%),233(16%),232(21%),222(16%)；C20H21NO2的分析計算值：N,4.56；C,78.15；H,6.89；發現值：N,4.46；C,78.14；H,6.87。
【實施例11】6-氯-3-乙氧基甲基-2-苯基亞胺-2H- 唍烯[6-chloro-3-ethoxymethyl-2-phenylimino-2H-chromene， 化合物(E 11 )]：
產率為68%，m.p.：58~59℃,Rf=0.465(所使用之沖提液是體積比為1：7之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ/ppm：1.33(t,J=6.8 Hz,3H,CH2OCH2CH 3),3.70(q,J=6.8 Hz,2H,CH2OCH 2CH3),4.49(d,J=1.6 Hz,2H,CH 2OCH2CH3),6.95(d,J=8.8 Hz,1H,ArH),7.11(tt,J=7.6,0.8 Hz,1H,RC=NArH),7.13(dt,J=7.6,1.2 Hz,2H,RC=NArH),7.22(dd,J=8.8,2.8 Hz,1H,ArH),7.31-7.38(m,4H,ArH,ArCH=C,RC=NArH)；13C-NMR(CDCl3,100 MHz)δ/ppm：15.24,66.83,67.43,116.14,121.19,122.81,123.97,126.48,128.43,128.64,129.39,130.80,145.68,147.17,150.70；IR(KBr cm-1)：2972,2871,2358,1651,1590,1479,1418,1382,1226,1178,1121,1060,902,810,766,736,690；EI-MS(70 eV)m/z：315([M+2]+,0.5%),313(M+,0.4%),286(34%),285(23%),284(100%)271(79%),270(37%),269(53%),268(39%)；C18H16ClNO2的分析計算值：N,4.46；C,68.90；H,5.14；發現值：N,4.37；C,68.89；H,5.13。
【實施例12】6-氯-3-乙氧基甲基-2-(4-氟苯基)亞胺-2H- 唍烯[6-chloro-3-ethoxymethyl-2-(4-fluoro-phenyl)imino-2H-chromene，化合物(E 12 )]：
產率為64%，m.p.：136~137℃,Rf=0.419(所使用之沖提液是體積比為1：7之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ/ppm：1.33(t,J=7.2 Hz,3H, CH2OCH2CH 3),3.70(q,J=7.2 Hz,2H,CH2OCH 2CH3),4.47(d,J=2.0 Hz,2H,CH 2OCH2CH3),6.98(d,J=8.8 Hz,1H,ArH),7.01-7.05(m,2H,RC=NArH),7.16-7.19(m,2H,RC=NArH),7.25(dd,J=8.8,2.4 Hz,1H,ArH),7.32(t,J=2.0 Hz,1H,ArCH=C),7.33(d,J=2.4 Hz,1H,ArH)；13C-NMR(CDCl3,100 MHz)δ/ppm：15.23,66.86,67.41,1145.18,115.40,116.68,121.20,124.40,124.48,126.58,128.56,129.48,130.78,150.63,158.40,160.81；IR(KBr cm-1)：2970,2866,2367,1653,1500,1419,1182,1120,1064,907,816；EI-MS(70 eV)m/z：333([M+2]+,0.05%),331(M+,0.5%),304(31%),303(20%),302(91%),290(24%),288(100%),286(45%),274(14%)；C18H15ClFNO2的分析計算值：N,4.22；C,65.16；H,4.56；發現值：N,4.15；C,65.18；H,4.66。
【實施例13】6-氯-3-乙氧基甲基-2-(4-氯苯基)亞胺-2H- 唍烯[6-chloro-2-(4-chlorophenyl)imino-3-ethoxymethyl-2H-chromene，化合物(E 13 )]：
產率為66%，m.p.：126~128℃,Rf=0.488(所使用之沖提液是體積比為1：7之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ/ppm：1.33(t,J=7.6 Hz,3H,CH2OCH2CH 3),3.70(q,J=6.8 Hz,2H,CH2OCH 2CH3),4.47(d,J=2.0 Hz,2H,CH 2OCH2CH3),6.98(d,J=8.8 Hz,1H,ArH),7.11(dt,J=9.6,2.8 Hz,2H,RC=NArH),7.24-7.27(m,2H,RC=NArH),7.30(dd,J=8.8,2.4 Hz,1H, ArH),7.32(d,J=2.4 Hz,1H,ArH),7.33(t,J=1.6 Hz,1H,ArCH=C)；13C-NMR(CDCl3,100 MHz)δ/ppm：15.22,66.87,67.36,116.71,117.94,121.15,124.29,126.61,128.71,128.89,129.58,130.64,130.92,136.68,150.60,159.83；IR(KBr cm-1)：2972,2866,2366,1647,1480,1418,1258,1181,1121,1063,1004,892,812；EI-MS(70 eV)m/z：349([M+2]+,0.14%),347(M+,0.4%),320(70%),319(100%),306(59%),305(53%),304(91%),302(47%),207(37%)；C18H15Cl2NO2的分析計算值：N,4.02；C,62.08；H,4.34；發現值：N,4.01；C,62.11；H,4.38。
【實施例14】6-氯-3-乙氧基甲基-2-(4-溴苯基)亞胺-2H- 唍烯[6-chloro-3-ethoxymethyl-2-(4-bromophenyl)imino-2H-chromene，化合物(E 14 )]：
產率為63%，m.p.：119~121℃；Rf=0.465(所使用之沖提液是體積比為1：7之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ/ppm：1.33(t,J=6.8 Hz,3H,CH2OCH2CH 3),3.70(q,J=6.8 Hz,2H,CH2OCH 2CH3),4.46(d,J=2.0 Hz,2H,CH 2OCH2CH3),6.97(d,J=8.8 Hz,1H,ArH),7.05(dt,J=8.8,2.0 Hz,2H,RC=NArH),7.25(dd,J=8.4,2.4 Hz,1H,ArH),7.33-7.34(m,2H,ArH,ArCH=C),7.45(dt,J=8.4,2.0 Hz,2H,RC=NArH)；13C-NMR(CDCl3,100 MHz)δ/ppm：15.23,66.87,67.34,116.70,116.89,121.14,124.68,126.60,128.92,129.58,130.63,131.66,144.78,147.69,150.58；IR(KBr/cm-1)： 2970,2866,2367,1647,1590,1500,1470,1418,1381,1230,1179,1118,1060,900,807；EI-MS(70 eV)m/z：393([M+2]+,0.14%),391(M+,0.19%),366(26%),364(100%),362(75%),350(32%),349(94%),348(69%),347(80%)；C18H15BrClNO2的分析計算值：N,3.57；C,55.06；H,3.85；發現值：N,3.49；C,55.08；H,3.89。
【實施例15】6-氯-3-乙氧基甲基-2-(4-甲苯基)亞胺-2H- 唍烯[6-chloro-3-ethoxymethyl-2-(4-methyl-phenyl)imino-2H-chromene，化合物(E 15 )]：
產率為67%，m.p.：76~77℃,Rf=0.465(所使用之沖提液是體積比為1：7之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ/ppm：1.33(t,J=7.2 Hz,3H,CH2OCH2CH 3),2.35(s,3H,RC=NArCH3),3.70(q,J=7.2 Hz,2H,CH2OCH 2CH3),4.48(d,J=1.6 Hz,2H,CH 2OCH2CH3),6.97(d,J=8.8 Hz,1H,ArH),7.10-7.16(m,4H,RC=NArH),7.22(dd,J=8.8,2.4 Hz 1H,ArH),7.29(t,J=2.0 Hz,1H,ArCH=C),7.30(d,J=2.0 Hz,1H,ArH)；13C-NMR(CDCl3,100 MHz)δ/ppm：15.24,21.00,66.82,67.49,116.70,121.28,122.94,126.46,128.13,128.59,129.24,129.30,130.98,133.61,142.87,146.94,150.78；IR(KBr cm-1)：2963,2858,2367,1644,1478,1414,1381,1265,1220,1181,1122,1064,900,810；EI-MS(70 eV)m/z：329([M+2]+,0.48%),327(M+,0.72%),300(33%),299(22%),298(100%),286(30%),285(67%),284(98%), 282(55%)；C19H18ClNO2的分析計算值：N,4.27；C,69.62；H,5.53；發現值：N,4.25；C,69.58；H,5.54。
【實施例16】6-氯-3-乙氧基甲基-2-(4-甲氧基苯基)亞胺-2H- 唍烯[6-chloro-3-ethoxymethyl-2-(4-methoxyphenyl)imino-2H-chromene，化合物(E 16 )]：
產率為64%，m.p.：136~138℃,Rf=0.302(所使用之沖提液是體積比為1：7之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ/ppm：1.33(t,J=7.2 Hz,3H,CH2OCH2CH 3),3.70(q,J=6.8 Hz,2H,CH2OCH 2CH3),3.83(s,3H,RC=NArOCH3),4.48(d,J=1.6 Hz,2H,CH 2OCH2CH3),6.90(dt,J=8.8,2.4 Hz,2H,RC=NArH),7.01(d,J=8.4 Hz,1H,ArH),7.22-7.26(m,3H,ArH,RC=NArH),7.27(t,J=2.0 Hz,1H,ArCH=C),7.31(d,J=2.4 Hz,1H,ArH)；13C-NMR(CDCl3,100 MHz)δ/ppm：15.25,55.42,66.82,67.53,113.87,116.65,121.38,124.71,126.47,127.82,128.60,129.27,131.13,138.45,146.55,150.80,156.48；IR(KBr cm-1)：2977,2861,2365,1643,1597,1507,1418,1242,1179,1133,1062,1023,816；EI-MS(70 eV)m/z：345([M+2]+,3%),343(M+,9%),316(34%),315(23%),314(96%),302(35%),300(49%),299(100%),298(34%),284(23%)；C19H18ClNO3的分析計算值：N,4.07；C,66.38；H,5.28；發現值：N,4.02；C,66.33；H,5.27。
【實施例17】6-氯-3-乙氧基甲基-2-(3-甲氧基苯基)亞胺- 2H- 唍烯[6-chloro-3-ethoxymethyl-2-(3-methoxyphenyl)imino-2H-chromene，化合物(E 17 )]：
產率為66%，m.p.：96.5~97.5℃,Rf=0.326(所使用之沖提液是體積比為1：7之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ/ppm：1.34(t,J=7.2 Hz,3H,CH2OCH2CH 3),3.71(q,J=7.2 Hz,2H,CH2OCH 2CH3),3.82(s,3H,RC=NArOCH3),4.49(d,J=1.6 Hz,2H,CH 2OCH2CH3),6.69(dt,J=8.4,0.8 Hz,1H,RC=NArH),6.74(t,J=2.0 Hz,1H,RC=NArH),6.78(dt,J=8.0,0.8 Hz,1H,RC=NArH),6.98(d,J=8.4 Hz,1H,ArH),7.21(dd,J=8.0,2.4 Hz,1H,ArH),7.25(t,J=8.0 Hz,1H,RC=NArH),7.31(m,2H,ArCH=C,ArH)；13C-NMR(CDCl3,100 MHz)δ/ppm：15.20,55.16,66.79,67.38,108.33,109.80,115.20,116.73,121.12,126.46,128.51,129.27,129.36,130.72,146.94,150.67,159.98；IR(KBr cm-1)：2970,2862,2364,1650,1584,1480,1268,1231,1180,1123,1065,908,853,807,781；EI-MS(70 eV)m/z：345([M+2]+,0.7%),343(M+,0.24%),316(18%),314(55%),302(13%),301.5(16%),300(100%),298(33%),297(15%),296(15%)；C19H18ClNO3的分析計算值：N,4.07；C,66.38；H,5.28；發現值：N,4.00；C,66.40；H,5.26。
【實施例18】6-溴-3-乙氧基甲基-2-苯亞胺-2H- 唍烯[6-bromo-3-ethoxymethyl-2-phenylimino-2H-chromene，化合物(E 18 )]：
產率為64%，m.p.：78~80℃,Rf=0.452(所使用之沖提液是體積比為1：7之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ/ppm：1.33(t,J=6.8 Hz,3H,CH2OCH2CH 3),3.70(q,J=7.2,Hz,2H,CH2OCH 2CH3),4.49(d,J=2.0 Hz,2H,CH 2OCH2CH3),6.90(d,J=8.8 Hz,1H,ArH),7.08(tt,J=8.8,0.8 Hz,1H,RC=NArH),7.17(dt,J=8.4,2.4 Hz,2H,RC=NArH),7.30(t,J=2.0,1H,ArCH=C)7.32-7.37(m,3H,ArH,RC=NArH),7.46(d,J=2.4 Hz,1H,ArH)；13C-NMR(CDCl3,100 MHz)δ/ppm：15.23,66.82,67.42,115.99,117.09,121.69,122.81,123.98,128.33,128.64,129.47,130.79,132.24,145.62,147.09,151.19；IR(KBr cm-1)：2971,2870,2361,1651,1589,1477,1415,1382,1228,1178,1122,1061,902,809,766,736,691；EI-MS(70 eV)m/z：359([M+2]+,1.4%),357(M+,1.4%),330(98%),329(100%),316(79%),315(68%),314(90%),312(55%)；C18H16BrNO2的分析計算值：N,3.91；C,60.35；H,4.50；發現值：N,3.68；C,60.19；H,4.78。
【實施例19】6-溴-3-乙氧基甲基-2-(4-氟苯基)亞胺-2H- 唍烯[6-bromo-3-ethoxymethyl-2-(4-fluoro-phenyl)-imino-2H-chromene，化合物(E 19 )]：
產率為65%，m.p.：153~154℃；Rf=0.429(所使用之沖提液是體積比為1：7之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ/ppm：1.33(t,J=6.8 Hz,3H, CH2OCH2CH 3),3.70(q,J=7.2,Hz,2H,CH2OCH 2CH3),4.47(d,J=2.0 Hz,2H,CH 2OCH2CH3),6.92(d,J=8.8 Hz,1H,ArH),7.01-7.06(m,2H,RC=NArH),7.15-7.19(m,2H,RC=NArH),7.31(t,J=1.6,1H,ArCH=C),7.39(dd,J=8.8,2.4 Hz,1H,ArH),7.47(d,J=2.4 Hz,1H,ArH)；13C-NMR(CDCl3,100 MHz)δ/ppm：15.23,66.84,67.40,115.17,115.40,116.14,117.02,121.70,124.40,128.39,129.55,130.77,132.31,151.11,158.39,160.80；IR(KBr cm-1)：2972,2866,2363,1650,1591,1499,1414,1383,1183,1122,1062,908,818,781；EI-MS(70 eV)m/z：377([M+2]+,0.14%),375(M+,0.03%),348(63%),347(60%),334(86%),332(100%),238(64%),237(49%)；C18H15BrFNO2的分析計算值：N,3.72；C,57.46；H,4.02；發現值：N,3.65；C,57.56；H,4.05。
【實施例20】6-溴-3-乙氧基甲基-2-(4-氯苯基)亞胺-2H- 唍烯[6-bromo-3-ethoxymethyl-2-(4-chlorophenyl)-imino-2H-chromene，化合物(E 20 )]：
產率為62%，m.p.：144~145℃,Rf=0.476(所使用之沖提液是體積比為1：7之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ/ppm：1.33(t,J=6.8 Hz,3H,CH2OCH2CH 3),3.70(q,J=6.8 Hz,2H,CH2OCH 2CH3),4.47(d,J=2.0 Hz,2H,CH 2OCH2CH3),6.92(d,J=8.8 Hz,1H,ArH),7.11(dt,J=8.8,3.2 Hz,2H,RC=NArH),7.30(dt,J=8.8,2.8 Hz,2H,RC=NArH),7.33(t,J=2.0,1H, ArCH=C),7.39(dt,J=8.8,2.4 Hz,1H,ArH),7.48(d,J=2.0 Hz,1H,ArH)；13C-NMR(CDCl3,100 MHz)δ/ppm：15.22,66.86,67.34,116.23,117.05,121.64,124.29,128.71,128.74,129.13,129.58,130.64,132.42,144.22,147.61,151.07；IR(KBr cm-1)：2971,2863,2361,1646,1599,1477,1382,1225,1180,1122,1063,904,811；EI-MS(70 eV)m/z：393([M+2]+,0.02%),391(M+,0.02%),364(100%),363(81%),351(35%),350(90%),349(60%),348(73%),346(33%)；C18H15BrClNO2的分析計算值：N,3.57；C,55.06；H,3.85；發現值：N,3.51；C,55.00；H,3.95。
【實施例21】6-溴-3-乙氧基甲基-2-(4-溴苯基)亞胺-2H- 唍烯[6-bromo-3-ethoxymethyl-2-(4-bromophenyl)-imino-2H-chromene，化合物(E 21 )]：
產率為62%，m.p.：129~131℃,Rf=0.500(所使用之沖提液是體積比為1：7之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ/ppm：1.33(t,J=7.2 Hz,3H,CH2OCH2CH 3),3.70(q,J=6.8 Hz,2H,CH2OCH 2CH3),4.47(d,J=1.6 Hz,2H,CH 2OCH2CH3),6.92(dd,J=8.8,2.0 Hz,1H,ArH),7.05(dt,J=8.4,3.2 Hz,2H,RC=NArH),7.34(t,J=1.6 Hz,1H,ArCH=C),7.40(dd,J=8.8,2.4,1H,ArH),7.44-7.51(m,2H,RC=NArH),7.55(dd,J=9.2,2.0 Hz,1H,ArH)；13C-NMR(CDCl3,100 MHz)δ/ppm：15.22,66.87,67.33,116.27,117.07,121.63,124.69,128.86, 129.60,130.59,131.70,132.47,132.60,144.68,147.67,151.05；IR(KBr cm-1)：2971,2866,2362,1644,1476,1382,1226,1180,1122,1064,903,827；EI-MS(70 eV)m/z：438([M+2]+,0.31%),434(M+,0.01%),408(61%),396(47%),394(96%),392(66%),312(100%),311(51%),310(58%)；C18H15Br2NO2的分析計算值：N,3.46；C,49.46；H,3.46；發現值：N,3.15；C,48.40；H,3.40。
【實施例22】6-溴-3-乙氧基甲基-2-(4-甲苯基)亞胺-2H- 唍烯[6-bromo-3-ethoxymethyl-2-(4-methyl-phenyl)-imino-2H-chromene，化合物(E 22 )]：
產率為66%，m.p.：116~117℃,Rf=0.500(所使用之沖提液是體積比為1：7之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ/ppm：1.32(t,J=7.2 Hz,3H,CH2OCH2CH 3),2.35(s,3H,RC=NArCH3),3.69(q,J=6.8 Hz,2H,CH2OCH 2CH3),4.48(d,J=1.6 Hz,2H,CH 2OCH2CH3),6.91(d,J=8.8 Hz,1H,ArH),7.10-7.16(m,4H,RC=NArH),7.27(t,J=1.6 Hz,1H,ArCH=C),7.36(dd,J=8.8,2.4 Hz,1H,ArH),7.44(d,J=2.0 Hz,1H,ArH)；13C-NMR(CDCl3,100 MHz)δ/ppm：15.23,20.99,66.79,67.46,76.68,117.04,121.77,122.94,127.96,129.23,129.42,130.96,132.14,133.60,142.83,146.79,151.24：IR(KBr cm-1)：2971,2874,2362,1652,1592,1507,1222,1182,1120,1063,908,814；EI-MS(70 eV)m/z：373([M+2]+,1.3%),371(M+,1.3%),344(87%),343(87%), 330(87%),329(45%),328(100%),327(36%),326(29%)；C19H18BrNO2的分析計算值：N,3.76；C,61.30；H,4.87；發現值：N,3.74；C,61.18；H,4.83。
【實施例23】6-溴-3-乙氧基甲基-2-(4-甲氧基苯基)亞胺-2H- 唍烯[6-bromo-3-ethoxymethyl-2-(4-methoxyphenyl)imino-2H-chromene，化合物(E 23 )]：
產率為67%，m.p.：134~135℃,Rf=0.309(所使用之沖提液是體積比為1：7之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ/ppm：1.32(t,J=6.8 Hz,3H,CH2OCH2CH 3),3.69(q,J=7.2 Hz,2H,CH2OCH 2CH3),3.82(s,3H,RC=NArOCH3),4.47(d,J=2.0 Hz,2H,CH 2OCH2CH3),6.89(dt,J=7.2,2.0 Hz,2H,RC=NArH),6.94(d,J=8.4 Hz,1H,ArH),7.22-7.26(m,3H,RC=NArH,ArCH=C),7.37(dd,J=8.4,2.4 Hz,1H ArH),7.45(d,J=2.0 Hz,1H,ArH)；13C-NMR(CDCl3,100 MHz)δ/ppm：15.24,55.40,66.79,67.50113.84,115.91,116.99,121.87,124.72,127.65,129.43,131.12,132.10,138.40,146.39,151.26,156.46；IR(KBr cm-1)：2976,2869,2365,1642,1593,1505,1413,1382,1241,1178,1126,1060,1025,815；EI-MS(70 eV)m/z：389([M+2]+,0.5%),387(M+,0.8%),360(33%),358(36%),345(60%),344(37%),343(100%),331(24%),328(27%)；C19H18BrNO3的分析計算值：N,3.61；C,58.78；H,4.67；發現值：N,3.61；C,58.70；H,4.65。
【實施例24】6-溴-3-乙氧基甲基-2-(3-甲氧基苯基)亞胺-2H- 唍烯[6-bromo-3-ethoxymethyl-2-(3-methoxyphenyl)imino-2H-chromene，化合物(E 24 )]：
產率為65%，m.p.：93~94℃,Rf=0.357(所使用之沖提液是體積比為1：7之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ/ppm：1.33(t,J=6.8 Hz,3H,CH2OCH2CH 3),3.70(q,J=7.2 Hz,2H,CH2OCH 2CH3),3.81(s,3H,RC=NArOCH3),4.84(d,J=1.6 Hz,2H,CH 2OCH2CH3),6.68(dt,J=8.4,0.8 Hz,1H,RC=NArH),6.72(t,J=2.0 Hz,1H,RC=NArH),6.77(dt,J=8.0,0.8 Hz,1H,RC=NArH),6.92(d,J=8.8 Hz,1H,ArH),7.25(t,J=8.0 Hz,1H,RC=NArH),7.31(t,J=1.6 Hz,1H,ArCH=C),7.37(dd,J=8.8,2.4 Hz 1H ArH),7.47(d,J=2.4 Hz 1H ArH)；13C-NMR(CDCl3,100 MHz)δ/ppm：15.22,55.20,66.82,67.39,108.32,109.85,115.19,116.03,117.14,121.66,128.345,129.48,130.72,132.27,146.93,151.19,160.00；IR(KBr cm-1)：2970,2361,1648,1584,1477,1268,1232,1182,1121,1065,904,807,783；EI-MS(70 eV)m/z：389([M+2]+,0.4%),387(M+,0.6%),360(44%),359(11%),358.5(44%),346(62%),345(47%),344(100%),342(25%)；C19H18BrNO3的分析計算值：N,3.61；C,58.78；H,4.67；發現值：N,3.61；C,58.80；H,4.70。
【實施例25】7-苄氧基-3-乙氧基甲基-2-苯亞胺-2H- 唍烯[7-benzyloxy-3-ethoxymethyl-2-phenylimino-2H-chromene， 化合物(E 25 )]：
產率為62%；m.p.：94-95℃,Rf=0.40(所使用之沖提液是體積比為1：9之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；IR(KBr cm-1)：2973,2867,1649,1612,1505,1385,1262,1164,1130,1065,695；1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ/ppm：1.32(3H,t,J=6.8 Hz,OCH2CH 3),3.70(2H,q,J=6.8,Hz,OCH 2CH3),4.48(2H,d,J=1.6 Hz,CH 2OCH2CH3),4.99(2H,s,OCH2Ph),6.64(1H,d,J=2.4 Hz,H-8),6.76(1H,dd,J=8.4,2.4 Hz,H-6),7.10(1H,t,J=7.6 Hz,ArH),7.17(2H,d,J=7.6 Hz,ArH),7.22(1H,d,J=8.4 Hz,H-5),7.30-7.39(8H,m,H-4與ArH)；13C-NMR(100 MHz,CDCl3)δ/ppm：15.3,66.7,67.5,70.2,101.2,111.6,113.6,122.8,123.5,126.2,127.5,127.9,128.1,128.6,128.6,129.9,136.1,146.3,148.1,153.6,160.3；MS(EI)：385(M+,0.2%),250(42%),91(100%)；C25H23NO3(分子量為385.46)的分析計算值：C(77.90),H(6.01),N(3.63)；發現值：C(77.94),H(6.00),N(3.60)。
【實施例26】7-甲氧基-3-乙氧基甲基-2-苯亞胺-2H- 唍烯[7-methoxy-3-ethoxymethyl-2-phenylimino-2H-chromene，化合物(E 26 )]：
產率為57%；m.p.：107-108℃,Rf=0.40(所使用之沖提液是體積比為1：9之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；IR(KBr cm-1)：2973,2868,1649,1610,1508,1486,1445,1389,1264,1159,1131,1064,759；1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ/ppm：1.33(3H,t,J=6.8 Hz,OCH2CH 3),3.71(2H,q,J=6.8,Hz,OCH 2CH3),3.77(3H,s,OCH3),4.48(2H,d,J=1.6 Hz,CH 2OCH2CH3),6.55(1H,d,J=2.4 Hz,H-8),6.69(1H,dd,J=8.4,2.4 Hz,H-6),7.10(1H,tt,J=7.6,1.2 Hz,ArH),7.16-7.19(2H,m,ArH),7.23(1H,d,J=8.4 Hz,H-5),7.33-7.37(2H,m,ArH),7.34(1H,t,J=1.6 Hz,H-4)；13C-NMR(100 MHz,CDCl3)δ/ppm：15.3,55.6,66.7,67.5,100.1,111.1,113.3,122.8,123.5,126.0,127.9,128.6,129.9,146.3,148.2,153.7,161.2；MS(EI)：309(M+,0.5%),280(100%)265(94%),264(72%),252(60%)；C19H19NO3(分子量為309.36)的分析計算值：C(73.77),H(6.19),N(4.53)；發現值：C(73.87),H(6.09),N(4.46)。
【實施例27】8-甲氧基-3-乙氧基甲基-2-苯亞胺-2H- 唍烯[8-methoxy-3-ethoxymethyl-2-phenylimino-2H-chromene，化合物(E 27 )]：
產率為67%；m.p.：88-90℃；Rf=0.43(所使用之沖提液是體積比為1：9之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；IR(KBr cm-1)：2972,2866,1645,1586,1482,1269,1224,1183,1106,1062,765；1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ/ppm：1.34(3H,t,J=6.8 Hz,OCH2CH 3),3.72(2H,q,J=6.8,Hz,OCH 2CH3),3.81(3H,s,OCH3),4.52(2H,d,J=1.6 Hz,CH 2OCH2CH3),6.90及6.95(每個1H,dd,J=8.0,1.6 Hz,H-5與H-7),7.05(1H,t,J=8.0 Hz,H-6),7.11(1H,tt,J=7.2,1.2 Hz,ArH),7.33-7.37(2H,m,ArH),7.37(1H, t,J=1.6 Hz,H-4),7.41-7.44(2H,m,ArH)；13C-NMR(100 MHz,CDCl3)δ/ppm：15.3,56.6,66.8,67.6,113.1,119.2,120.7,123.4,124.0,124.1,128.5,129.6,129.7,142.1,145.5,146.9,147.4；MS(EI)：309(M+,0.5%),280(100%),265(95%),264(70%)；C19H19NO3(分子量為309.36)的分析計算值：C(73.77),H(6.19),N(4.53)；發現值：C(73.79),H(6.21),N(4.50)。
【實施例28~36】製備化合物(F1)~(F9)
依據以下反應式，分別取1.0 mmol之中間化合物(E1)、(E2)、(E9)、(E10)、(E11)、(E18)、(E25)、(E26)及(E27)與10 mL THF加入一雙頸反應瓶中，待中間化合物溶解後，使反應系統維持在0℃，並加入5mL的15 wt% HCl水溶液，之後將反應系統移到室溫(25℃)下並藉著氮氣的保護而反應30分鐘。
該反應藉薄膜層析法加以監控，待反應完成後加入飽和食鹽水，所形成的混合溶液再以二氯甲烷萃取三次，每次使用50 mL，而獲得一二氯甲烷萃取液，再將其以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，每次使用30 mL，經洗滌之二氯甲烷萃取液再加入無水硫酸鎂進行除水，繼而靜置、沈澱、過濾，再以減壓濃縮除去濾液中的二氯甲烷，分別得到經純化且外觀呈白色結晶狀的化合物(F1)~(F9)。
分別將上述所製得之化合物(F1)~(F9)進行鑑定，結果如下：
【實施例28】3-甲氧基甲基香豆素[3-methoxy-methylcoumarin，化合物(F 1 )]：
產率為68%，m.p.：72~73℃(於論文『L.L.Woods,J.Org.Chem.,1962,27,696-698』中，所載之該化合物熔點為70℃)；Rf=0.33(所使用之沖提液是體積比為1：5之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；IR(KBr cm-1)：2957,2919,1713,1603,1454,1394,1168,1115,1043,1010,925,780,630；1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ/ppm：3.52(3H,s,CH2OCH 3),4.41(2H,d,J=1.6 Hz,CH 2OCH3),7.28(1H,td,J=7.6,0.8 Hz,ArH),7.34(1H,d,J=8.4 Hz,ArH),7.48-7.53(2H,m,ArH),7.78(1H,t,J=1.6 Hz,H-4)；13C-NMR(100 MHz,CDCl3)δ/ppm：59.1,69.0,116.5,119.2,124.5,126.0,127.7,131.1,138.2,153.1,160.4；MS(EI)m/z：190(M+,2%),175(68%),160(100%),103(41%)；C11H10O3(分子量為190.20)的分析計算值：C,69.46；H,5.30；發現值：C, 69.21；H,5.42.。
【實施例29】3-乙甲氧基甲基香豆素[3-ethoxymethyl-coumarin，化合物(F 2 )]：
產率為73%，m.p.：95-96℃；Rf=0.38(所使用之沖提液是體積比為1：5之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；IR(KBr cm-1)：2970,2924,2863,2341,1717,1605,1574,1447,1384,1283,1172,1116,1061,919,756,630；1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ/ppm：1.31(3H,t,J=7.0 Hz,OCH2CH 3),3.68(2H,q,J=7.0 Hz,OCH 2CH3),4.46(2H,d,J=1.6 Hz,CH 2OCH2CH3),7.28(1H,td,J=7.6,1.2 Hz,ArH),7.34(1H,d,J=8.0 Hz,ArH),7.48-7.52(2H,m,ArH),7.81(1H,t,J=1.6 Hz,H-4)；13C-NMR(100 MHz,CDCl3)δ/ppm：15.2,66.9,66.9,116.5,119.2,124.4,126.4,127.7,131.0,138.1,153.1,160.5；MS(EI)m/z：175([M-(C2H5)]+,53%),160(100%),132(51%),131(42%)；C12H12O3(分子量為204.22)的分析計算值：C,70.57；H,5.92；發現值：C,70.60；H,5.95。
【實施例30】3-異丙氧基甲基香豆素[3-isopropoxy-methylcoumarin，化合物(F 3 )]：
產率為73%，m.p.：72-71℃,Rf=0.46(所使用之沖提液是體積比為1：5之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；IR(KBr cm-1)：2970,1715,1602,1449,1169,1125,1036,917,754,630；1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ/ppm：1.27(6H,d,J=6.4 Hz,OCH(CH 3)2),3.78(1H,hept,J=6.4 Hz, OCH(CH3)2),4.45(2H,d,J=1.6 Hz,CH 2OCH(CH3)2),7.27(1H,td,J=7.6,0.8 Hz,ArH),7.33(1H,d,J=8.0 Hz,ArH),7.47-7.52(2H,m,ArH),7.82(1H,t,J=1.6 Hz,H-4)；13C-NMR(100 MHz,CDCl3)δ/ppm：22.1,64.5,72.4,116.5,119.3,124.4,127.0,127.7,130.9,137.9,153.0,160.5；MS(EI)m/z：175([M-(C3H7)]+,52%),160(100%),159(49%),132(45%)；C13H14O3(分子量為218.25)的分析計算值：C,71.54；H,6.47；發現值：C,71.51；H,6.45。
【實施例31】3-丁氧基甲基香豆素[3-butoxymethyl-coumarin，化合物(F 4 )]：
產率為77%，m.p.：69-70℃,Rf=0.49(所使用之沖提液是體積比為1：5之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；IR(KBr cm-1)：2924,2854,1717,1637,1456,1385,1282,1170,1144,1114,1055,1018,919,756,631；1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ/ppm：0.96(3H,t,J=7.4Hz,OCH2CH2CH2CH 3),1.40-1.49(2H,m,OCH2CH2CH 2CH3),1.63-1.70(2H,m,OCH2CH 2CH2CH3),3.61(2H,t,J=6.6 Hz,OCH 2CH2CH2CH3),4.45(2H,d,J=1.6 Hz,CH 2OC4H9),7.28(1H,td,J=7.2,0.8 Hz,ArH),7.34(1H,d,J=8.0 Hz,ArH),7.47-7.52(2H,m,ArH),7.79(1H,br s,H-4)；13C-NMR(100 MHz,CDCl3)δ/ppm：13.9,19.3,31.7,67.1,71.3,116.5,119.3,124.4,126.5,127.7,131.0,138.0,153.0,160.5；MS(EI)m/z：175([M-(C4H9)]+,37%),160(100%),132(53%)；C14H16O3(分子量為232.28)的分析計 算值：C,72.39；H,6.94；發現值：C,72.35；H,6.95。
【實施例32】6-氯-3-乙氧基甲基香豆素[6-chloro-3-ethoxymethylcoumarin，化合物(F 5 )]：
產率為75%，m.p.：100-101℃；Rf=0.45(所使用之沖提液是體積比為1：5之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；IR(KBr cm-1)：2972,2861,1729,1637,1605,1570,1478,1379,1266,1172,1124,1055,1014,925,826,758,659；1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ/ppm：1.31(3H,t,J=7.0 Hz,OCH2CH 3),3.68(2H,q,J=7.0 Hz,OCH 2CH3),4.45(2H,d,J=1.6 Hz,CH 2OCH2CH3),7.28(1H,d,J=8.8 Hz,H-8),7.45(2H,dd,J=8.8,2.4 Hz,H-7),7.50(1H,d,J=2.4 Hz,H-5),7.74(1H,br s,H-4)；13C-NMR(100 MHz,CDCl3)δ/ppm：15.1,66.8,66.9,117.9,120.3,126.9,127.9,129.7,130.9,136.7,151.4,159.8；MS(EI)m/z：211([(M+2)-(C2H5)]+,14%),209([M-(C2H5)]+,45%),194(100%),166(54%),165(41%)；C12H11ClO3(分子量為238.67)的分析計算值：C,60.39；H,4.65；發現值：C,60.21；H,4.64。
【實施例33】6-溴-3-乙氧基甲基香豆素[6-bromo-3-ethoxymethylcoumarin，化合物(F 6 )]：
產率為71%，m.p.：118-119℃,Rf=0.48(所使用之沖提液是體積比為1：5之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；IR(KBr cm-1)：2970,2860,1728,1637,1601,1476,1379,1266,1246,1173,1125,1054,1013,923,824,759,650；1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ/ppm：1.31(3H,t,J=7.0 Hz, OCH2CH 3),3.67(2H,q,J=7.0 Hz,OCH 2CH3),4.45(2H,d,J=1.6 Hz,CH 2OCH2CH3),7.22(1H,d,J=8.8 Hz,H-8),7.58(1H,dd,J=8.8,2.4 Hz,H-7),7.65(1H,d,J=2.4 Hz,H-5),7.73(1H,t,J=1.6 Hz,H-4)；13C-NMR(100 MHz,CDCl3)δ/ppm：15.1,66.8,66.9,117.0,118.3,120.8,127.8,130.0,133.7,136.6,151.9,159.8；MS(EI)m/z：255([(M+2)-(C2H5)]+,34%),253([M-(C2H5)]+,39%),240(95%),239(22%),238(100%),212(36%),211(33%),210(36%),102(63%)；C12H11BrO3(分子量為283.12)的分析計算值：C,50.91；H,3.92；發現值：C,50.82；H,3.92。
【實施例34】7-苄氧基-3-乙氧基甲基香豆素[7-benzyloxy-3-ethoxy-methylcoumarin，化合物(F 7 )]：
產率為87%，m.p.：122-124℃,Rf=0.48(所使用之沖提液是體積比為1：6之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；IR(KBr cm-1)：2976,2923,2858,1714,1620,1388,1245,1163,1132,843,724；1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ/ppm：1.30(3H,t,J=6.8 Hz,OCH2CH 3),3.66(2H,q,J=6.8 Hz,OCH 2CH3),4.42(2H,d,J=1.2 Hz,CH 2OCH2CH3),5.11(2H,s,OCH2Ph),6.88(1H,d,J=2.4 Hz,H-8),6.92(1H,dd,J=8.8,2.4 Hz,H-6),7.33-7.45(6 H,m,H-5與ArH),7.73(1H,br s,H-4)；13C-NMR(100 MHz,CDCl3)δ/ppm：15.1,66.7,66.9,70.4,101.6,113.0,113.2,122.8,127.5,128.3,128.6,128.7,135.8,138.5,154.7,160.8,161.3；MS(EI)m/z：310(M+,0.4%),91(100%)；C19H18O4( 分子量為310.34)的分析計算值：C,73.53；H,5.85；發現值：C,73.49；H,5.87。
【實施例35】3-乙氧基甲基-7-甲氧基香豆素[3-ethoxymethyl-7-methoxycoumarin，化合物(F 8 )]：
產率為81%，m.p.：64-66℃,Rf=0.58(所使用之沖提液是體積比為1：3之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；IR(KBr cm-1)：2975,2909,2874,1726,1624,1390,1151,1121,1022,926,823；1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ/ppm：1.30(3H,t,J=6.8 Hz,OCH2CH 3),3.67(2H,q,J=6.8 Hz,OCH 2CH3),3.87(3H,s,OCH3),4.43(2H,d,J=1.6 Hz,CH 2OCH2CH3),6.83(1H,d,J=2.8 Hz,H-8),6.85(1H,dd,J=8.4,2.8 Hz,H-6),7.40(1H,d,J=8.4 Hz,H-5),7.74(1H,t,J=1.6Hz,H-4)；13C-NMR(100 MHz,CDCl3)δ/ppm：15.2,55.7,66.7,67.0,100.5,112.6,112.9,122.7,128.6,138.6,154.8,160.9,162.2；MS(EI)m/z：234(M+,1%),205([M-(C2H5)]+,30%),190(100%),162(69%)；C13H14O4(分子量為234.25)的分析計算值：C,66.66；H,6.02；發現值：C,66.54；H,6.00。
【實施例36】3-乙氧基甲基-8-甲氧基香豆素[3-ethoxymethyl-8-methoxycoumarin，化合物(F 9 )]：
產率為85%，m.p.：131-133℃,Rf=0.51(所使用之沖提液是體積比為1：3之乙酸乙酯與正辛烷的混合液)；IR(KBr cm-1)：2974,2862,1698,1607,1580,1481,1456,1279,1268,1177,1124,1103,1066,914,744；1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ/ppm：1.31(3H,t,J=6.8 Hz,OCH2CH 3),3.68(2H,q,J=6.8 Hz,OCH 2CH3),3.97(3H,s,OCH3),4.46(2H,d,J=1.6Hz,CH 2OCH2CH3),7.05與7.09(各1H,dd,J=8.0,1.2 Hz,H-5與H-7),7.21(1H,t,J=8.0Hz,H-6),7.78(1H,t,J=1.6 Hz,H-4)；13C-NMR(CDCl3,100 MHz)δ/ppm：15.1,56.2,66.9,112.9,119.2,119.9,124.3,126.7,138.1,142.7,147.1,159.9；MS(EI)m/z：234(M+,0.3%),205([M-(C2H5)]+,31%),190(100%),162(39%)；C13H14O4(分子量為234.25)的分析計算值：C,66.66；H,6.02；發現值：C,66.61；H,5.99。
綜上所述，本發明用以製備具式(F)所示之香豆素衍生物的方法，主要是藉由具有新穎結構式之中間化合物(E)，來進一步合成出所欲的式(F)所示之香豆素衍生物，而上述實施例28~36皆全數在約半小時之反應時間內，即以約七成以上之產率製備出所欲的化合物(F)，因而也證實本發明方法確實可行，且其具有操作簡便、所需時間短，及產率高等優點。
另，上述實施例1~27及製備例1~6亦證實了藉由本發明提出之製備方法，亦即先以化合物(B)為起始物料合成出中間化合物(E)，或者是額外以化合物(A)為起始物料而陸續合成出化合物(B)、(E)等方式，都可將中間化合物(E)成功合成出來；如此一來，化合物(F)除了可直接以中間化合物(E)作為起始物料來合成之外，更可藉化合物(B)或另擇地化合物(A)，分別經由兩步驟或三步驟來獲得。於是，本領 域中具有通常知識者，自然可依其需求而規劃、配置出適合的合成流程與生產動線，來製備化合物(F)，故確實能達成本發明之目的。
又值得一提的是，在本發明方法之以化合物(B)製備化合物(F)的過程中，原作為反應物的ArNH2(即化合物(D))，又會與化合物(F)同步地形成出來，因此ArNH2當可再被回收以供使用，節省物料成本，對環境亦更為友善。
惟以上所述者，僅為本發明之較佳實施例而已，當不能以此限定本發明實施之範圍，即大凡依本發明申請專利範圍及發明說明內容所作之簡單的等效變化與修飾，皆仍屬本發明專利涵蓋之範圍內。

Claims (21)

  1. 一種由下列式(F)所示的香豆素衍生物之製備方法，包含：使一如下列式(E)所示的中間化合物與一酸在一含水的第一溶劑中進行反應； 其中，該式(E)所示之中間化合物，是藉由使一由下列式(B)所示的3-氰基唍烯，於一無水環境下與R4OX及ArNH2在一第二溶劑中進行反應而獲得； 在式(F)、式(E)及式(B)中，R1、R2，與R3各自是氫、C1~C7之烷氧基、苄氧基、C1~C7之烷基、苯氧基，或鹵素；R4是C1~C4之烷基；Ar為未經取代之芳基、鹵芳基、烷基芳基，或烷氧基芳基；而X為鈉或鉀。
  2. 依據申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，該R1、R2，與R3各自是氫、氯、溴、苄氧基，或甲氧基，R4則為甲基、乙基、異丙基，或正丁基。
  3. 依據申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，就Ar而言，該未經取代之芳基為苯基或萘基，該鹵芳基為4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-溴-苯基、3-氯-苯基，或3-溴-苯基，該烷基芳基為4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯 基、5-甲基苯基，或6-甲基苯基，該烷氧基芳基則為4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、5-甲氧基苯基，或6-甲氧基苯基。
  4. 依據申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，Ar為苯基、鹵苯基、烷氧基苯基，或烷基苯基。
  5. 依據申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，該酸是氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、醋酸，或此等之一組合。
  6. 依據申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，該第一溶劑還包含四氫呋喃。
  7. 依據申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，該第二溶劑是R4OH、四氫呋喃，或此等之一組合，而R4係為C1~C4之烷基。
  8. 依據申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，該式(B)所示的3-氰基唍烯是在一迴流反應中轉化為式(E)所示之中間化合物。
  9. 依據申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中，該式(B)所示的3-氰基唍烯是藉由如下列化學式(A)所示之柳醛類化合物與丙烯腈在一催化劑的存在下反應而獲得； 其中，式(A)中之R1、R2，與R3的定義，係如申請專利範圍第1項之式(E)、式(F)及式(B)中所述。
  10. 依據申請專利範圍第9項所述之製備方法，其中，該催 化劑是選自於氮鹼類催化劑或三苯基膦。
  11. 依據申請專利範圍第10項所述之製備方法，其中，該氮鹼類催化劑是選自於1,4-二氮雜二環[2,2,2]辛烷、1,8-二氮雜二環[5,4,0]十一-7-烯、三甲胺、三乙胺，或此等之一組合。
  12. 一種具有下列式(E)所示之中間化合物： 其中，式(E)中之R1、R2，與R3各自是氫、C1~C7之烷氧基、苄氧基、C1~C7之烷基、苯氧基，或鹵素；R4是C1~C4之烷基；Ar為未經取代之芳基、鹵芳基、烷基芳基，或烷氧基芳基。
  13. 依據申請專利範圍第12項所述之中間化合物，其中，R1、R2，與R3各為氫、氯、溴、苄氧基，或甲氧基，而R4為甲基、乙基、異丙基，或正丁基。
  14. 依據申請專利範圍第12項所述之中間化合物，其中，就Ar而言，該未經取代之芳基為苯基或萘基，該鹵芳基為4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-溴-苯基、3-氯-苯基，或3-溴-苯基，該烷基芳基為4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、5-甲基苯基，或6-甲基苯基，該烷氧基芳基則為4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、5-甲氧基苯基，或6-甲氧基苯基。
  15. 依據申請專利範圍第12所述之中間化合物，其中，Ar 為苯基、鹵苯基、烷氧基苯基，或烷基苯基。
  16. 一種如申請專利範圍第12項所述之具有式(E)之中間化合物的製備方法，包含：使一由下列式(B)所示的3-氰基唍烯，於一無水環境下與R4OX及ArNH2在一第二溶劑中進行反應而獲得； 其中，式(B)中之R1、R2、R3，與R4及Ar的定義，係如申請專利範圍第12項之式(E)中所述；而X則為鈉或鉀。
  17. 依據申請專利範圍第16項所述之製備方法，其中，R1、R2，與R3各為氫、氯、溴、苄氧基，或甲氧基，而R4為甲基、乙基、異丙基，或正丁基。
  18. 依據申請專利範圍第16項所述之製備方法，其中，就Ar而言，該未經取代之芳基為苯基或萘基，該鹵芳基為4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-溴-苯基、3-氯-苯基，或3-溴-苯基，該烷基芳基為4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、5-甲基苯基，或6-甲基苯基，該烷氧基芳基則為4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、5-甲氧基苯基，或6-甲氧基苯基。
  19. 依據申請專利範圍第16項所述之製備方法，其中，Ar為苯基、鹵苯基、烷氧基苯基，或烷基苯基。
  20. 依據申請專利範圍第16項所述之製備方法，其中，該第二溶劑是R4OH、四氫呋喃，或此等之一組合，而R4係 為C1~C4之烷基。
  21. 依據申請專利範圍第16項所述之製備方法，其所進行的反應是一迴流反應。
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