TWI387462B - 肺小細胞癌治療劑 - Google Patents

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Description

肺小細胞癌治療劑
本發明是有關於一種含有特定胜肽的肺小細胞癌治療劑及肺小細胞癌細胞增殖抑制劑。
先前，本發明者等人為了從類風濕性關節炎滑膜中鑑定可促進或抑制人類蝕骨細胞(human osteoclast)分化的新穎因子而進行實驗，結果發現源自T細胞性白血病易位相關基因(TCTA，T cell leukemia translocation-associated gene)蛋白的新穎胜肽可抑制人類蝕骨細胞分化(專利文獻1、非專利文獻1)。
有報告指出，該TCTA基因在肺小細胞癌患者體內有部分缺損(非專利文獻2)，但TCTA蛋白的功能除了本發明者等人所發現的上述功能以外，其他功能尚不清楚。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特開2008-148566號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Kotake S et al., Bone. 2009; 45: 627-639.
[非專利文獻2]Aplan PD et al., Cancer Res. 1995; 55: 1917-21.
本發明之課題在於闡明源自TCTA蛋白的胜肽的進一步的功能，提供上述胜肽的新穎用途。
本發明者等人進行潛心研究，結果發現：TCTA蛋白的29-mer胜肽可抑制人類肺小細胞癌的增殖。本發明是基於該知識見解而完成的。
即，本發明提供一種含有選自由以下的(I)~(VI)所組成組群中的胜肽的肺小細胞癌治療劑：(I)Gly Gln Asn(II)Gly Gln Asn Gly Ser Thr(III)Gly Gln Asn Gly Ser Thr Pro Asp Gly Ser Thr His Phe Pro Ser Trp Glu Met Ala Ala Asn Glu Pro Leu Lys Thr His Arg Glu(IV)Gly Gln Asn Gly Ser Thr Pro Asp Gly Ser Thr His Phe Pro Ser Trp Glu Met Ala Ala Asn(V)Gly Gln Asn Gly Ser Thr Pro Asp Gly Ser Thr His Phe及(VI)Pro Gly Leu Gly Gly Gln Asn Gly Ser Thr Pro Asp Gly Ser Thr His Phe。
另外，本發明提供一種上述胜肽的用途，其是用於製造肺小細胞癌治療劑。
另外，本發明提供一種含有選自由以下的(I)~(VI)所組成組群中的胜肽的肺小細胞癌細胞增殖抑制劑：(I)Gly Gln Asn(II)Gly Gln Asn Gly Ser Thr(III)Gly Gln Asn Gly Ser Thr Pro Asp Gly Ser Thr His Phe Pro Ser Trp Glu Met Ala Ala Asn Glu Pro Leu Lys Thr His Arg Glu(IV)Gly Gln Asn Gly Ser Thr Pro Asp Gly Ser Thr His Phe Pro Ser Trp Glu Met Ala Ala Asn(V)Gly Gln Asn Gly Ser Thr Pro Asp Gly Ser Thr His Phe及(VI)Pro Gly Leu Gly Gly Gln Asn Gly Ser Thr Pro Asp Gly Ser Thr His Phe。
另外，本發明提供一種上述胜肽的用途，其是用於製造肺小細胞癌細胞增殖抑制劑的。
上述胜肽可抑制人類肺小細胞癌細胞的增殖，故藉由本發明可提供一種優異的肺小細胞癌治療劑及肺小細胞癌細胞增殖抑制劑。尤其是，就在肺癌之骨轉移(bone metastasis)的治療中可有效地抑制癌細胞的增殖及抑制由蝕骨細胞引起的骨吸收兩者而言，可用作轉移性肺小細胞癌的治療劑。此外，尤其是含有源自TCTA之蛋白胜肽時，可以生物製劑的形式使用。
為讓本發明之上述特徵和優點能更明顯易懂，下文特舉實施例，並配合所附圖式作詳細說明如下。
本發明中所使用的胜肽為以下任意序列所表示的胜肽：(I)Gly Gln Asn(II)Gly Gln Asn Gly Ser Thr(序列編號SEQ ID NO：1)(III)Gly Gln Asn Gly Ser Thr Pro Asp Gly Ser Thr His Phe Pro Ser Trp Glu Met Ala Ala Asn Glu Pro Leu Lys Thr His Arg Glu(序列編號SEQ ID NO：2)(IV)Gly Gln Asn Gly Ser Thr Pro Asp Gly Ser Thr His Phe Pro Ser Trp Glu Met Ala Ala Asn(序列編號SEQ ID NO：3)(V)Gly Gln Asn Gly Ser Thr Pro Asp Gly Ser Thr His Phe(序列編號SEQ ID NO：4)及(VI)Pro Gly Leu Gly Gly Gln Asn Gly Ser Thr Pro Asp Gly Ser Thr His Phe Gly Gln Asn(序列編號SEQ ID NO：5)。
下文中，有時將序列編號SEQ ID NOs：2~5的胜肽分別稱為胜肽A、A2、B及C。其中，較好的是胜肽A、A2及B，更好的是胜肽A及A2，最好的是胜肽A。將編碼序列編號SEQ ID NOs：1~5之胜肽的鹼基序列分別示於序列編號SEQ ID NOs：6~10中。
本發明中所使用的胜肽可利用使用凝膠過濾(gel filtration)、離子交換層析法(ion-exchange chromatography)、逆相層析法(reversed phase chromatography)及質譜(mass spectrum)等的公知方法，自類風濕性關節炎患者的滑膜組織中離析及純化而獲得。另外，本發明中所使用的胜肽亦可藉由通常的胺基酸的化學合成法，例如Fmoc(9-fluorenylmethoxycarbonyl，9-芴 甲氧羰基)法來合成，亦可使用市售的胺基酸合成裝置來合成。
本發明中所使用的胜肽較好的是源自TCTA蛋白。於本發明中所使用的胜肽是源自TCTA蛋白的情況下，可製成生物製劑(biologics)。生物製劑迄今為止包括抗癌劑(anticancer agent)，以抗體製劑、受體製劑、激素製劑等形式大量用於臨床。然而，業界尚無TCTA蛋白相關的生物製劑，故期待可利用基於本發明的新穎生物製劑。
作為本發明的治療對象的肺小細胞癌佔肺癌的20%。該肺小細胞癌與吸煙的相關性較大，多產生自中樞側的支氣管。該肺小細胞癌為如下之癌：惡性度較高，急速發展；此外，無論是淋巴性(lymphogenous)還是血原性(hematogenous)，自初期開始就容易向骨、腦等其他器官轉移，故發現時多已成為進行癌(advanced cancer)。就在肺癌之骨轉移的治療中可有效地抑制癌細胞的增殖及抑制由蝕骨細胞所引起的骨吸收兩者而言，本發明作為轉移性肺小細胞癌的治療劑特別有效。
上述胜肽可直接投予，或製成各種醫藥組成物而投予。上述醫藥組成物的劑型例如可採用錠劑、散劑、丸劑、顆粒劑、膠囊劑、栓劑、溶液劑、糖衣劑、長效劑或糖漿劑，可使用普通的製劑助劑並依據常法來製造。
例如，錠劑可藉由將作為本發明之有效成分的上述胜肽與已知的如下輔助物質進行混合而製造，該輔助物質例如為：乳糖、碳酸鈣或磷酸鈣等非活性稀釋劑；阿拉伯膠 (gum arabic)、玉米澱粉(corn starch)或明膠等黏合劑；海藻酸、玉米澱粉或預明膠化澱粉等膨化劑；蔗糖、乳糖或糖精等甜味劑；薄荷(peppermint)、紅珠樹(Gaultheria adenothrix Maxim)油或櫻桃等香味劑；硬脂酸鎂、滑石粉或羧甲基纖維素等濕滑劑；脂肪、蠟、半固體(semisolid)及液體的多元醇、天然油或硬化油等軟膠囊(soft gelatin capsule)及栓劑用的賦形劑；水、醇、甘油、多元醇、蔗糖(sucrose)、轉化糖(invert sugar)、葡萄糖、植物油等溶液用賦形劑。
本發明的治療劑或抑制劑例如為錠劑時，每單位錠劑可調配序列編號SEQ ID NOs：1~5中之任意胜肽100 mg與乳糖(lactose)900 mg。
本發明的治療劑或抑制劑的投予量是根據投予途徑、治療時間、患者的年齡及體重等而決定。例如利用支氣管鏡(bronchoscope)進行局部投予或進行全身投予時，成人每日的投予量於經口投予的情況下通常使用300 mg~1 g，於非經口投予的情況下通常使用300 μg~300 mg。
[實例1] [癌細胞的增殖抑制]
1.胜肽
胜肽是使用含有TCTA蛋白的細胞外區域(domain)之GQN的29-mer的胜肽A(序列編號SEQ ID NO：2)。
使用胜肽A的不規則(scrambled)胜肽(Ser Pro Phe Thr Gly Thr Lys Gly Ser Trp Asn Glu Thr Ala His Pro Asp His Gly Asn Glu Glu Arg Gln Ala Pro Met Ser Leu，序列編號SEQ ID NO：11)作為對照組。
另外，胜肽A及胜肽A的不規則胜肽是委託Toray Research Center(鐮倉市)進行合成。
2.對象與方法
癌細胞是使用人類肺小細胞癌細胞株RERF-LC-MA、人類前列腺癌細胞株PC-3及人類乳癌細胞株MCF-7。
以達到0.6~1.0×103 /孔(well)的方式將該些癌細胞接種至96孔培養盤中。繼而，於37℃下培養3日。其後，使用細胞增殖套組(Cell proliferation kit)(XTT based)，對細胞增殖進行定量。
接著，以達到0 μg/mL、1 μg/mL、5 μg/mL或10 μg/mL的方式將上述胜肽添加至該些培養系中，於37℃下培養3日。培養結束後，測定上述癌細胞的細胞數。
3.結果
以5 μg/mL或10 μg/mL之濃度添加胜肽A，結果與對照組的不規則胜肽相比，於統計學上顯著將RERF-LC-MA細胞的增殖抑制為約85%(p=0.031)(圖1~3)。但是，對PC-3細胞及MCF-7細胞幾乎未顯示出抑制效果(未圖示)。
[實例2]
添加癌細胞株及蝕骨細胞胜肽，針對與癌細胞株及蝕骨細胞之相互作用相關的分子群的表現變化，藉由qPCR 測定mRNA表現。
1.胜肽
使用實例1中所記載的胜肽A及不規則胜肽。
2.分子群與其表現細胞
報告在癌細胞及/或蝕骨細胞中有表現的(森岡洋子等人，MMP家族與RECK於癌症進展中的作用 細胞工程學vol.28 No.7 659-679,2009)分子群是使用以下的分子群：
另外，癌細胞是使用實例1中所示的癌細胞。
3.方法
分別以達到1~2×105 /孔的方式將癌細胞及蝕骨細胞接種於另一6孔培養盤中，24小時後，將培養基更換為D-MEM(Dulbecco's modified eagle's medium，杜比克氏磷酸緩衝改良溶液)(1%FCS，2 mM L-glu)，進而於24小時後，在更換培養基的同時添加胜肽A或對照組，進而於24小時後回收細胞，並萃取RNA。
4.結果
蝕骨細胞中的VEGFR1、RECK、MMP9及MMP14的mRNA表現中，胜肽A與不規則(scrambled)胜肽之間無顯著差異。由該結果可推測，胜肽A對癌細胞株及蝕骨細胞的作用與上述分子群的表現量無關。
另一方面，癌細胞中僅RERF-LC-MA細胞因胜肽A 而減少GAPDH mRNA的表現。由該結果可推測，胜肽A藉由抑制所謂管家基因(house-keeping gene)的GAPDH基因的表現，而抑制RERF-LC-MA細胞的增殖。
以上，由實例可明瞭：上述胜肽可抑制人類肺小細胞癌細胞株的增殖。該些胜肽以低濃度抑制人類蝕骨細胞分化。就在肺癌的骨轉移的治療中可有效地抑制癌細胞的增殖及抑制由蝕骨細胞所引起的骨吸收兩者而言，今後期待將源自人類組織的上述胜肽應用於轉移性肺小細胞癌的治療中。
[序列表]
雖然本發明已以實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，故本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
圖1是表示胜肽A對人類肺小細胞癌細胞的增殖抑制活性。
圖2是表示不規則胜肽對人類肺小細胞癌細胞的增殖抑制活性。
圖3是表示胜肽A及不規則胜肽濃度分別為0 μg/mL及10 μg/mL、或10 μg/mL及0 μg/mL時對人類肺小細胞癌細胞的增殖抑制活性。
<110> 東京女子醫科大學
<120> 肺小細胞癌治療劑
<130> Y1Q0449
<150> JP 2009-209355
<151> 2009-09-10
<160> 11
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 6
<212> PRT
<213> 人類(human)
<400> 1
<210> 2
<211> 29
<212> PRT
<213> 人類(human)
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<212> PRT
<213> 人類(human)
<400> 3
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<212> PRT
<213> 人類(human)
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<212> PRT
<213> 人類(human)
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<212> DNA
<213> 人類(human)
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<212> DNA
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<212> PRT
<213> 人類(human)
<400> 11

Claims (7)

  1. 一種肺小細胞癌治療劑，其含有以下的胜肽：(III)Gly Gln Asn Gly Ser Thr Pro Asp Gly Ser Thr His Phe Pro Ser Trp Glu Met Ala Ala Asn Glu Pro Leu Lys Thr His Arg Glu(SEQ ID NO：2)。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之肺小細胞癌治療劑，其中胜肽是源自T細胞性白血病易位相關基因蛋白。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之肺小細胞癌治療劑，其中肺小細胞癌為轉移性肺小細胞癌。
  4. 一種如申請專利範圍第1項所述之胜肽的用途，其是用於製造肺小細胞癌治療劑。
  5. 一種肺小細胞癌細胞增殖抑制劑，其含有以下的胜肽：(III)Gly Gln Asn Gly Ser Thr Pro Asp Gly Ser Thr His Phe Pro Ser Trp Glu Met Ala Ala Asn Glu Pro Leu Lys Thr His Arg Glu(SEQ ID NO：2)。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之肺小細胞癌細胞增殖抑制劑，其中胜肽是源自T細胞性白血病易位相關基因蛋白。
  7. 一種如申請專利範圍第5項所述之胜肽的用途，其是用於製造肺小細胞癌細胞增殖抑制劑。
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