TWI386237B - 無硫酸烷基酯且無正磷酸鹽而包含氟離子源及二氧化矽牙科研磨劑之潔牙劑組合物 - Google Patents

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Description

無硫酸烷基酯且無正磷酸鹽而包含氟離子源及二氧化矽牙科研磨劑之潔牙劑組合物
本發明係關於用於對抗(意即預防、抑制及/或治療)牙科侵蝕及/或牙齒磨損之口腔護理用組合物。
牙齒礦物主要係由羥基磷灰石鈣Ca1 0 (PO4 )6 (OH)2 組成，其可經諸如碳酸鹽或氟化物之陰離子或諸如Zn及Mg之陽離子部分取代。牙齒礦物亦可含有非－磷灰石礦物相，諸如磷酸八鈣及碳酸鈣。
牙齒損失可由於齲齒而發生，齲齒為多因子疾病，其中諸如乳酸之細菌酸引起表面下脫礦化作用，其並不能完全再礦化，此導致組織漸進性地損失且最終形成洞穴。菌斑生物膜之存在係先決條件，且當易醱酵之碳水化合物(諸如蔗糖)的水平歷經一段長時間提高時，諸如變異鏈球菌(S.mutans)之產酸細菌可呈病原性。
即使在無疾病之情況下，牙科硬組織損失可由於酸侵蝕及/或物理磨損而發生；咸信此等過程協同起作用。牙科硬組織暴露於酸，引起脫礦化作用，此導致表面軟化且礦物密度降低。在正常生理條件下，經脫礦化之組織經由唾液之再礦化作用而自我修復。相對於鈣及膦酸鹽而言，唾液為過度飽和的，且在健康個體中唾液分泌物用以洗去酸攻擊物，且提高pH以便改變平衡而有利於礦物沉積。
牙科侵蝕為涉及脫礦化作用之表面現象，且最終使得牙齒表面完全經非細菌來源之酸所溶解。通常大部分酸可為飲食來源，諸如來自水果或碳酸飲料之檸檬酸、來自可樂飲料之磷酸及諸如來自調味醋醬之乙酸。牙科侵蝕亦可由於與由胃產生之鹽酸(HCl)反覆接觸而引起，胃產生之鹽酸可經由諸如胃食道逆流之無意識反應或經由貪食症患病者可遭遇到之誘發性反應而進入口腔。
牙齒磨損係由於磨耗及/或磨蝕而引起。當牙齒表面彼此摩擦時，產生磨耗，即雙體磨損形式。通常生動之實例為在磨牙症之患者中所觀察到的摩擦習慣，其中所施加之力較高且特徵在於加速磨損，尤其加速咬合面上之磨損。磨蝕通常以由於三體磨損結果之形式發生，且最通常之實例係與用牙膏刷洗相關。在完全礦化之釉質的情形下，由市售牙膏引起之磨損水平係最輕微的且幾乎沒有或無臨床後果。然而，若釉質已由於暴露於腐蝕性攻擊物而脫礦化且軟化，則釉質變得更容易受到牙齒磨損之影響。牙質比釉質更軟，且因此更易於受到磨損之影響。牙質暴露之患者應當避免使用高度研磨性牙膏，諸如基於氧化鋁之牙膏。此外，由於腐蝕性攻擊物引起之牙質軟化將增加組織磨損之敏感性。
牙質為一種重要組織，其視位置(意即分別為牙冠與牙根)而定在活體內通常由釉質或牙骨質所覆蓋。牙質較之釉質具有更高之有機質含量且其結構特徵為存在經流體填充之小管，該等小管自牙質－釉質或牙質－牙骨質接面達至成牙質細胞/牙髓界面。現廣泛接受，牙質超敏性之原因與經暴露之小管中的流體流動變化有關，流體動力學理論認為其導致刺激位於成牙質細胞/牙髓界面鄰近處的機械性刺激接受器。並非所有經暴露之牙質均係敏感的，此係由於其通常經玷污層、主要由礦物及源自牙質本身之蛋白組成之堵塞性混合物所覆蓋但亦含有來自唾液之有機組份。隨著時間之流逝，小管內腔可逐漸地被經礦化之組織所堵塞。響應於牙髓之損害或化學刺激之修復性牙質的形成亦得到充分地證實。但是，腐蝕性攻擊物可移除玷污層且小管"塞"，此導致牙質流體向外流動，使得牙質更易於受到外界刺激(諸如熱、冷及壓力)之影響。如前面所指出，腐蝕性攻擊物亦可使得牙質表面更加易於磨損。此外，隨著經暴露之小管直徑增大，牙質超敏性加重，且由於該小管直徑沿著成牙質細胞/牙髓界面方向逐漸增大，因此漸進性牙質磨損可導致超敏性增加，在牙質磨損迅速之情形下尤為如此。
由於腐蝕及/或酸介導之磨損而致的保護性釉質層之損失將使下面牙質暴露，且因此在牙質超敏性之發展過程中成為主要病原學因素。
據稱，增加飲食酸攝取且遠離形式化就餐次數，將伴隨有增加之牙科侵蝕及牙齒磨損發生率。鑒於此，有利者為有助於預防牙科侵蝕及牙齒磨損之口腔護理用組合物。
口腔護理用組合物通常含有促進牙齒再礦化且增強牙科硬組織耐酸性之氟化物離子源。為具有有效性，氟化物離子必須可被所治療之牙科硬組織所吸收。然而，潔牙劑之一些組份(諸如二氧化矽研磨劑)可與其相互作用，因此減少游離可利用之氟化物離子的量。
此問題之解決方法在美國專利4340583(Huber)中提出，該專利描述一種牙膏組合物，其包含與具有良好氟化物離子相容性之經特殊處理之二氧化矽研磨劑一起調配的氟化物離子源。此等組合物之pH處於4至8、較佳6.5至7.5之範圍內且可有利地含有可溶性磷酸鹽表膜穿透劑，該可溶性磷酸鹽表膜穿透劑之較佳實例為正磷酸鹽。實例11描述一種低研磨水平之牙膏，其含有作為界面活性劑之烷基硫酸鈉。
另一種解決方法在WO 01/66074(Colgate)中提出，其推薦應將氟化物源儲存在鹼性pH下(以便防止與可能在酸性pH下出現之二氧化矽研磨劑間之相互作用)，但應在酸性pH下施用以便增強牙齒釉質對氟化物離子的吸收。此可藉由使用雙組份潔牙劑來達成，一相呈鹼性且含有氟化物離子，另一相呈酸性且含有磷酸鹽離子，在使用之前將其混合提供酸性磷酸氟化物組合物(pH 4至6)。
WO 04/012693(Colgate)描述一種具有經提高之脫敏作用以及經提高之牙齒氟化作用及再礦化作用的牙科組合物，顯然其係藉由將氟化物離子與鉀鹽組合來達成，該組合物之pH處於7.5至9之範圍內且經鹼金屬磷酸鹽緩衝。
本發明提供一種用於對抗牙科侵蝕及/或牙齒磨損之日益普遍問題的潔牙劑組合物，該組合物包含氟化物離子源及二氧化矽牙科研磨劑，該潔牙劑具有自20至60之相對牙質磨損(RDA)值及6.5至7.5之範圍內的pH且不含有正磷酸鹽緩衝劑或硫酸C1 0 － 1 8 烷基酯之水溶性鹽。
所提及之pH為當將潔牙劑組合物與水以組合物與水之1：3的重量比調成漿時量測的pH。
本發明之組合物尤其有益於對抗牙科侵蝕，此係由於其不僅能夠硬化牙齒且藉此防止牙齒免受酸性腐蝕性攻擊物影響，而且能夠再硬化由於酸性腐蝕性攻擊物而軟化之釉質。
此外，由於其低研磨性、大體上中性之pH及通常用於口腔用組合物之強效硫酸C1 0 － 1 8 烷基酯界面活性劑(諸如硫酸月桂酯鈉)的缺失，本發明之組合物並未加重與牙科侵蝕及牙齒磨損相關之問題。
因此，本發明之組合物具有有效於再礦化及加固牙齒之優勢，藉此提供對牙科侵蝕及/或牙齒磨損之保護及治療作用。
本發明之組合物亦用於預防及治療齲齒及/或牙齒超敏性。
用於本發明之組合物的合適氟化物離子源包括：諸如氟化鈉之鹼金屬氟化物、諸如單氟磷酸鈉之單氟磷酸鹼金屬鹽、氟化亞錫或氟化胺，其呈一定量以提供25至3500 ppm、較佳100至1500 ppm之氟化物離子。較佳之氟化物源為氟化鈉，舉例而言，調配物可含有0.1至0.5重量%之氟化鈉，例如0.205重量%(等同927 ppm氟化物離子)、0.2542重量%(等同1150 ppm氟化物離子)或0.315重量%(等同1426 ppm氟化物離子)。
合適地，本發明之組合物並不包括可降低游離氟化物離子之可用度的鈣鹽。
合適二氧化矽牙科研磨劑之實例包括分別由Huber、Degussa、Ineos及Rhodia以下列商標名出售之彼等二氧化矽牙科研磨劑：Zeodent、Sident、Sorbosil或Tixosil。二氧化矽研磨劑應以足夠量存在以確保潔牙劑之RDA介於20與60之間，較佳介於25與50之間且更佳介於25與40之間，從而確保該潔牙劑足以清潔牙齒，而不加速牙齒磨蝕，尤其不加速正遭受牙科侵蝕或經酸性攻擊物而軟化之牙齒的磨蝕。
二氧化矽研磨劑通常係以高達組合物總量之15重量%的量而存在，例如為組合物總量之2至10重量%，且較佳為組合物總量之至少5重量%，例如5至7重量%，特別為組合物總量之6重量%。減少二氧化矽研磨劑含量不僅有利於降低潔牙劑之研磨性，且有利於使研磨劑與氟化物離子之任何相互作用最小，藉此增加游離氟化物離子之可用度。
用於本發明之合適界面活性劑包括：兩性界面活性劑，例如長鏈烷基甜菜鹼，諸如由Albright & Wilson以商標名'Empigen BB'出售之產品，且較佳為長鏈烷基醯胺基烷基甜菜鹼，諸如可可醯胺基丙基甜菜鹼；或低離子性界面活性劑，諸如甲基可可基牛磺酸鈉，其由Croda以商標名Adinol CT出售；或其混合物。兩性界面活性劑可作為唯一界面活性劑單獨使用或可與低離子性界面活性劑組合。
界面活性劑合適地以組合物總量之0.1至10重量%、較佳0.1至5重量%且更佳0.5至1.5重量%之範圍內的量而存在。
潔牙劑組合物之pH處於6.5至7.5之範圍內，合適地為6.8至7.2，例如為7.1，且藉由併入諸如氫氧化鈉之鹼來調整。與上述Colgate專利申請案之教示相反，正磷酸鹽緩衝劑應加以避免，此係由於其包含物降低釉質對氟化物的吸收。
為治療牙科超敏性，本發明之潔牙劑組合物合適地進一步包含脫敏量之脫敏劑。脫敏劑之實例包括小管阻斷劑或神經脫敏劑及其混合物，例如WO 02/15809(Block)中所描述。較佳之脫敏劑包括諸如氯化鍶、乙酸鍶或硝酸鍶之鍶鹽或諸如檸檬酸鉀、氯化鉀、碳酸氫鉀、葡糖酸鉀且尤其硝酸鉀之鉀鹽。
鉀鹽之脫敏量通常介於組合物總量之2至8重量%之間，例如可使用5重量%之硝酸鉀。
硝酸鉀之存在可有利於提供增強之色斑去除效應，此對於低研磨性調配物具有特殊益處，否則預期該等低研磨性調配物之清潔效能可能相對低。
有別於許多先前揭示之含有鉀鹽的脫敏組合物(例如EP278744(Unilever)、WO 93/25184(Procter & Gamble)及EP 1040819(Pfizer))，本發明之組合物並不含有硫酸月桂基酯鈉，雖然硫酸月桂基酯鈉具有良好洗淨及清潔特性，但是其可導致形成不溶性硫酸月桂基酯鉀沉澱物。
本發明之組合物可進一步包含抗腐蝕劑，例如WO 04/054529(Procter & Gamble)中所述之聚合無機表面活性劑。
本發明之組合物將含有諸如增稠劑、保濕劑、芳香劑、甜味劑、乳濁劑或著色劑、防腐劑及水之適當調配劑，其係選自出於該等目的而習知地用於口腔衛生用組合物技術中之彼等調配劑。
合適之增稠劑例如包括非離子增稠劑，諸如(C1－6)烷基纖維素醚，例如甲基纖維素；羥基(C1－6)烷基纖維素醚，例如羥乙基纖維素及羥丙基纖維素；(C2－6)氧化烯改質之(C1－6)烷基纖維素醚，例如羥丙基甲基纖維素；及其混合物。亦可使用其他增稠劑，諸如天然及合成膠或膠類似物，諸如愛爾蘭蘚(Irish Moss)、三仙膠、黃耆膠、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、澱粉及增稠性二氧化矽。增稠劑較佳為增稠性二氧化矽與三仙膠之混合物。
增稠劑有利地係以組合物總量之0.1至30重量%、較佳1至20重量%、更佳5至15重量%之範圍內的量而存在。
用於本發明之組合物的合適保濕劑例如包括甘油、木糖醇、山梨糖醇、丙二醇或聚乙二醇或其混合物；該保濕劑可以組合物總量之10至80重量%、較佳20至60重量%、更佳25至50重量%之範圍內的量存在。
較佳之乳濁劑為二氧化鈦，其可以組合物總量之0.05至2重量%、較佳0.075至0.2重量%之範圍內的量存在，例如為組合物總量之0.1重量%。此量增強組合物之視覺外觀。
可藉由以適當相對量以任何方便的次序混合諸成份，隨後且有必要時調整pH以得到最終所要值，從而來製備根據本發明之組合物。
本發明亦提供一種對抗牙科侵蝕及/或牙齒磨損之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之本發明的組合物。該組合物亦有益於預防及治療齲齒及/或牙科超敏性(若其進一步含有如上所述之脫敏劑則尤為如此)。
藉由下列實例進一步說明本發明。
可使用下列方法來評價本發明潔牙劑之氟化物可用度、釉質對氟化物之吸收、酸防護功效、研磨性及清潔能力。
實例4－氟化物吸收及酸防護
此實例描述比較本發明組合物與表1中所列市售氟化物潔牙劑之氟化物可用度、釉質對氟化物之吸收及酸防護功效(使用再礦化/脫礦化循環研究來評價)的研究。
氟化物可用度研究
樣品係藉由使1份測試潔牙劑與3份(w/w)蒸餾水均質10分鐘來製備。量測漿料之pH，接著以約10,000 rpm離心以獲得上清液。將上清液以水稀釋以使氟化物離子濃度處於工作標準範圍。藉由Dionex離子層析以抑制電導率偵測來分析此等溶液。分析物濃度係藉由外標法來測定。
各種測試產品之氟化物可用度及pH在表I中予以概述。此等NaF潔牙劑均展現良好之氟化物可用度。
釉質對氟化物之吸收(EFU)
EFU測試程序係基於美國食品藥品檢驗局(United States Food and Drug Administration)(FDA)測試程序中描述之程序40。在目前情形下，使用含有經羥基磷灰石50%飽和之0.2% w/v聚丙烯酸(Carbopol 907)的0.1 M乳酸pH 5.0來形成初始損害。
對堅固、上方、中央、人類門牙進行選擇且洗去所有黏附軟組織。自各牙齒藉由以空心金剛石鑽頭在垂直於唇面方向上進行切割來製備直徑為3 mm之釉質核心。此係在水下進行以防止試樣過熱。使用甲基丙烯酸甲酯將各試樣嵌入譜萊玻璃(plexiglass)桿(1/4"直徑×2"長)端部。切除過量丙烯酸物以暴露出釉質表面。將釉質試樣以600粒度濕/乾紙打磨且接著以微細γ氧化鋁打磨。
接著藉由將各釉質試樣浸入0.5 ml 1M高氯酸(HClO4 )中在攪拌下歷時15秒來對其進行蝕刻。接著將各溶液之樣品以總離子強度調節緩衝液(TISAB－Orion Research Inc.,Cambridge,MA)緩衝直至pH為5.2(0.25 ml樣品、0.5 ml TISAB及0.25 ml 1 N氫氧化鈉)，且藉由與類似製得之標準曲線(1 ml標樣及1 ml TISAB)相比較來判定氟化物含量。此等資料反映各試樣在處理之前的原有氟化物含量。
再次如前述將該等試樣研磨且打磨。藉由在室溫下將各釉質試樣浸入0.1 M乳酸/0.2% Carbopol 907溶液中歷時24小時來形成對其之初始損害。接著以蒸餾水充分地清洗此等試樣且將其儲存於潮濕環境中以待使用。
藉由將試樣浸入25 ml相關之1份潔牙劑與3份(w/w)蒸餾水之漿料上清液中在連續攪拌(350 rpm)下歷時30分鐘來對其進行處理。在去離子水中清洗之後，使用前述之15秒1 M HClO4 蝕刻移除表面層且判定氟化物含量。接著自後處理值中減去各試樣之預處理氟化物(原有)含量以判定可歸於測試處理之釉質氟化物含量的變化。藉由方差模式之單向分析進行統計分析。當顯示顯著差異時，藉由學生紐曼－科爾氏(Student Newman－Keuls)(SNK)測試來分析個體平均值。
針對實例2之潔牙劑及各種市售牙膏進行之EFU研究的結果概述於表II中。在所測試之產品中，儘管所有調配物具有相同氟化物源及類似氟化物可用度，但是本發明實例2之潔牙劑給出統計上較優之EFU。
不同字母符號之值係藉由學生紐曼－科爾氏分析來判定之統計差異(p<0.05)。
活體外再礦化/脫礦化研究。
此研究之目的係判定氟化物潔牙劑促進釉質對氟化物之吸收且隨後在飲食酸刺激暴露之動態條件下減少脫礦化作用的功效。依據pH及可滴定總酸度對經NaOH調節為pH 3.8之1%w/v檸檬酸單水合物酸性緩衝液進行選擇以與橘子汁相當。
經固著之釉質試樣(3 mm直徑，n＝18)係根據早先關於EFU描述之方法來製備。其當堅固或略有腐蝕時加以使用。使用維氏(Vickers)測微硬度壓頭在200 g之負載下歷時15秒來測定表面顯微硬度(SMH)。由各試樣表面上之四個壓痕來判定平均試樣硬度，將其表示為維氏硬度數(VHN)。
釉質之耐酸性係藉由將試樣單獨地放入5.0 ml經攪拌之檸檬酸緩衝液中歷時11分鐘來判定。接著將試樣另外浸入10 ml未經攪拌之檸檬酸緩衝液中歷時20分鐘。接著重新量測SMH，且基於腐蝕後之SMH將經酸軟化之試樣分群。在所有循環實驗中將經合併之人類唾液與含有黏液素之人造唾液緩衝液(M－ASB)的50：50混合物用作再礦化介質。該M－ASB係由2.20 g/l胃黏液素、0.381 g/l氯化鈉、0.213 g/l脫水氯化鈣、0.738 g/l正磷酸二氫鉀及1.114 g/l氯化鉀組成。自至少5個用於合併之個體收集經臘刺激之人類唾液且將其冷凍以待使用。接著在強力攪拌下將唾液樣品合併，接著將其分配(7.5 ml唾液＋7.5 ml M－ASB)至30 ml處理燒杯中。每天使用新鮮唾液/礦物混合物。
在處理期間，將試樣浸入潔牙劑漿料中以模擬日常刷洗。該等漿料係藉由在具有磁力攪拌器之燒杯中將5.0 g潔牙劑添加至10 g新鮮唾液/礦物混合物溶液中來製備。在剛要進行各處理之前製備新鮮漿料。日常循環方案由5×2 min酸攻擊及3×2 min處理時段構成。在處理之後，將試樣以流動蒸餾水清洗且接著再放回唾液/M－ASB中。在10天及20天循環之後再次量測SMH。用於此實驗之處理進度係如下所示來給定：a. 8：00－8：02 潔牙劑處理1＊ b. 8：02－10：00 唾液處理c. 10：00－10：02 酸緩衝液攻擊1 d. 10：02－11：00 唾液處理e. 11：00－11：02 酸緩衝液攻擊2 f. 11：02－12：00 唾液處理g. 12：00－12：02 潔牙劑處理2 h. 12：02－13：00 唾液處理i. 13：00－13：02 酸緩衝液攻擊3 j. 13：02－14：00 唾液處理k. 14：00－14：02 酸緩衝液攻擊4 l. 14：02－15：00 唾液處理m. 15：00－15：02 酸緩衝液攻擊5 n. 15：02－16.30 唾液處理o. 16：30－16.32 潔牙劑處理3 p. 16：32－8：00 唾液處理q. 返回至(a)＊ 第1天，此處理省略；該測試起初1小時在唾液中進行以在任何處理之前使表層形成。
在20天處理方案之末尾，使用100 μm深度之微型打孔技術來測定各釉質試樣之氟化物含量。氟化物資料係按照每單位樣品之氟化物的重量來計算，以μg F/cm3 為單位。
藉由方差模式之單向分析進行統計分析。當顯示顯著差異時，藉由學生紐曼－科爾氏(SNK)測試來分析個體平均值。此等研究之結果概述於表III中。
不同字母符號之行的值係藉由學生紐曼－科爾氏分析來判定之統計差異(p<0.05)。
SMH顯微硬度(VHN)資料顯示在第10天及第20天實例2之潔牙劑與Crest Cavity Protection相對於無氟化物之對照樣而言賦予針對釉質試樣之酸介導軟化的統計顯著之保護水平。然而，在第10天及第20天實例2之潔牙劑比Crest Cavity Protection賦予統計上更優之保護作用(表III)。此外，在整個研究期間，實例2之潔牙劑亦供給損害部之SMH的淨增加。氟化物吸收資料顯示實例2之潔牙劑能比Crest Cavity Protection更能促進氟化物吸收。儘管觀察到Crest Cavity Protection之氟化物吸收的數值增加，但是此並未顯著超過無氟化物之安慰劑。
此等研究展示實例2之潔牙劑不僅在防止釉質進一步表面軟化方面顯著優於Crest Cavity Protection，而且在此特殊研究中使損害部再硬化方面優於Crest Cavity Protection。酸防護程度必定與試樣的氟化物吸收程度相關，此表明來自實例2之潔牙劑的更加有效之氟化物傳遞使得防止酸脫礦化之能力增強且更有效地促進再礦化。
總之，此等活體外研究展示本發明之組合物提供對抗飲食酸攻擊反覆損害之較好防護水平。
實例5－活體外硬組織磨蝕研究
如先前文獻(Hefferen,J.Deht.Res.55 563－573,1976及Hefferen等人，J.Dent.Res.63 1176－1179,1984)中所報導進行放射性牙質及釉質磨蝕研究。
將牙質或釉質試樣置於中子流中，此導致放射性3 2 P在試樣內受控形成。接著使該等試樣固定至甲基丙烯酸甲酯中，因此其可適合裝入V－8交叉刷洗機器中。使用由50 ml 0.5%羧甲基纖維素(CMC)甘油溶液中之10 g焦磷酸二鈣組成的漿料進行預處理：將牙質試樣刷洗1500個衝程，釉質試樣5000個衝程。該漿料亦用作內部參照標準。所使用之刷為由美國牙醫協會(American Dental Association)(ADA)指定之彼等刷，且刷負載為150 g。
在預處理之後，在夾層設計中使用150 g刷負載對於牙質以1500個衝程或對於釉質以5000個衝程進行測試，其中各測試材料漿料(25 g潔牙劑＋40 ml水)兩側為參照材料漿料(10 g/50 ml 0.5% CMC)。水對照樣僅由50 ml水組成。當進行刷洗時，粒子自釉質或牙質表面磨入刷洗漿料中。將漿料等分試樣於閃爍介質中稀釋且使用閃爍計數器來測定放射能，意即試樣中3 2 P之損失。
接著計算之前及之後參照材料相對於測試漿料中之每一者的淨計數且求平均值。在RDA或REA之計算中使用測試漿料計數值相對於參照平均值之比率。將測試漿料相對於參照物之比率乘以常數100以得到RDA數值範圍且乘以10以得到REA數值範圍。
分別對於RDA及REA而言，關於實例2潔牙劑與各種市售潔牙劑之活體外磨蝕獲得的結果概述於表IV及V中。實例2之潔牙劑在測試下展現潔牙劑之最低RDA及REA，此顯示極低之硬組織磨蝕。
實例6－活體外顯微硬度研究
此實例描述另外研究，其顯示本發明之組合物可加固及硬化牙釉質且均可用於預防及治療處於牙科侵蝕及牙齒磨損危險中的牙齒。
單水合檸檬酸、氯化鎂、二水合氮化鈣、氯化鉀、氯化銨、N－2－羥乙基哌嗪－N'－乙烷磺酸(HEPES)、氫氧化鈉及氫氧化鉀係獲自Sigma－Aldrich(Dorset,UK)。正磷酸二氫鉀係獲自VWR(Poole,UK)。Stycast丙烯酸樹脂係獲自Hitek Electronic Materials(Scunthorpe,UK)。所採用之人造唾液組合物如下：氯化鎂(0.20 mM)、二水合氯化鈣(1.0 mM)、正磷酸二氫鉀(4.0 mM)、HEPES(20.0 mM)、氯化鉀(16.0 mM)、氯化銨(4.5 mM)。使用氫氧化鉀(1.0 M)將pH調整為7.0。
所測試之調配物係如表VI中所述。
統計分析
對資料進行方差分析，繼而在個別處理之間進行比較。將顯著性設定為p<0.05。使用程式SAS、混合程序(SAS institute Inc.,Cary,USA)來分析資料。
製備堅固釉質試樣
在移除牙根及牙髓之後將撥出之人類臼齒及前臼齒儲存於飽和瑞香草酚之等分試樣溶液中。在使用之前，將牙齒徹底清洗且檢查損害跡象。使用金剛石鋸(Struers Minitom)自牙齒之頰側及舌側切下堅固釉質部分。使該等部分固著至丙烯酸樹脂中且固化隔夜。接著在4℃下乾燥儲存之前，使用1200及2400粒度碳化矽紙將試樣磨平。在使用之前，使試樣在去離子水中再水合，歷時至少60分鐘。
顯微壓痕測定
使用裝配有維氏金剛石壓頭之Struers Duramin－1顯微硬度測定儀測定試樣SMH。將1.961 N(200 g)負載施加至試樣，停留時間為20秒。SMH係以維氏硬度數(VHN)來表示，且試樣在每一時間點之VHN係基於六個壓痕之平均值。
檸檬酸－介導之釉質表面軟化
測定24個堅固釉質試樣之基線SMH，且將該等試樣隨機地分配至四組處理群(n＝6)之一者中。對各試樣單獨編號且用作其自身之對照。將試樣浸入自去離子水製備的四種經攪拌之牙膏漿料(1：3)之一者中，歷時120秒。接著將試樣以去離子水清洗且浸入1%檸檬酸(pH 3.75)中，歷時總共30分鐘。以10分鐘間隔移除試樣，且在去離子水中清洗以移除殘餘酸之後，測定SMH。
釉質表面軟化研究結果概述於圖1中。使SMH值相對於基線而標準化。在所有時間點，相對於經Colgate Sensitive及無氟化物之對照樣處理之試樣而言，經實例1之潔牙劑與Elmex Sensitive處理之試樣的酸誘發表面軟化程度已減少至統計顯著性程度。在20及30分鐘之後，實例1之潔牙劑的酸誘發表面軟化之抑制作用在統計學上優於Elmex Sensitive，但在10分鐘之後並非如此。在20及30分鐘時間點時，Colgate Sensitive之表面軟化抑制作用在統計學上優於無氟化物之對照樣，但在10分鐘時間點時並非如此。
總之，釉質表面軟化模型已展示本發明之組合物能夠保護釉質免受腐蝕性攻擊，且因此適用於提供對抗牙科侵蝕及牙齒磨損之防護作用。
損害部再硬化
藉由將試樣單獨地浸入10 ml 1.0% w/w檸檬酸溶液(pH 3.75)中歷時30分鐘而自24個堅固釉質試樣製備腐蝕損害部。接著測定基線SMH，隨後將試樣隨機地分配至四組處理群(n＝6)之一者中。此外，將各試樣單獨編號且用作其自身之對照。將試樣浸入自去離子水製備的四種經攪拌之牙膏漿料(1：3)之一者中，歷時120秒。接著將試樣以去離子水清洗且將其置於含有相應牙膏漿料等分試樣之人造唾液中以模擬調配物之活體內留存。
使用稀釋度逐漸變高之最初牙膏調配物進行三項獨立研究以模擬在牙膏使用之後數分鐘及數小時唾液中所存在之留存濃度。初始選定牙膏在人造唾液中之稀釋水平為1：1426(研究R1)。此稀釋使得氟化物在唾液中之濃度為約1 ppm。在隨後實驗中稀釋水平增加以使氟化物在人造唾液中之最終濃度為約0.04及0.02 ppm(分別為研究R2及R3)。在改質人造唾液中培育4、24及48小時之後測定試樣再硬化作用。包括市售牙膏之釉質再硬化研究(R1－R3)結果分別概述於圖2－4中。再次使SMH值相對於基線而標準化。
在人造唾液含有約1 ppm之氟化物的研究R1中，在所有時間點，所有處理群之再硬化程度相對於基線在統計學上均顯著。在4小時時，相對於無氟化物之對照樣而言，所有基於氟化物之處理賦予統計學上較優之再硬化；在此時間點時，氟化物處理之間之數值差異在統計學上並不顯著。然而，在24及48小時時間點時，實例1之潔牙劑處理群展現的再硬化在統計學上優於所有其它處理群。在24及48小時時，Elmex Sensitive顯著優於Colgate Sensitive及無氟化物之安慰劑。在48小時時，Colgate Sensitive在統計學上優於無氟化物之對照樣，但在24小時時並非如此。
來自研究R2及R3之資料分別概述於圖3及4中。該等特性趨勢類似於圖2中觀察到之趨勢。
此外，所有處理群使腐蝕損害部再硬化之程度相對於基線在統計學上均顯著。實例1之潔牙劑處理群在所有時間點展現的再硬化在統計學上均優於Colgate Sensitive及無氟化物之對照樣，且在24及48小時時間點時在統計學上優於Elmex Sensitive。在4小時時，在Elmex Sensitive、Colgate Sensitive及無氟化物之對照樣之間未觀察到顯著差異，然而，在24及48小時時間點時Elmex Sensitive在統計學上優於Colgate Sensitive及無氟化物之對照樣。在任一時間點時，Colgate Sensitive在統計學上並不優於無氟化物之對照樣。
圖2－4中所列之資料清楚顯示腐蝕損害部可得以再硬化，且藉由使用含有氟化物之牙膏使再硬化得到促進。據信釉質SMH之增加係由於損害部得到修復之結果，在此期間，新礦物沉積至釉質表面上及脫礦化之底面內。
在所有時間點且在所有三項研究(其中除在4小時時無顯著差異之R3外)中，經實例1之潔牙劑及Elmex Sensitive(兩種含有氟化物之牙膏)處理之腐蝕損害部再硬化的程度在統計學上比無氟化物之安慰劑顯著。在24及48小時時間點時，與由Elmex Sensitive觀察到之再硬化相比，藉由實例1之潔牙劑的處理往往導致更好之損害部再硬化程度。因此在整個研究範圍內，此趨勢不依賴於添加至人造唾液中之氟化物水平。損害部修復速率亦相對地不易受人造唾液中之氟化物水平的影響。此將表明在判定隨後再硬化程度時初始處理為一關鍵因素。與由無氟化物之對照牙膏觀察到之結果相比，以Colgate Sensitive處理損害部導致定向性更好之再硬化作用。在此情形下，游離氟化物水平在漿料處理期間將較低，然而，結合至釉質表面之MFP在其於人造唾液中培育期間有可能水解。在研究R1中，預期人造唾液中所存在之MFP的完全水解將產生至少1 ppm之游離氟化物。
總之，顯微硬度研究已顯示含有氟化物之牙膏能夠抑制由檸檬酸導致之釉質表面軟化，且能夠促進釉質腐蝕損害部之修復。詳言之，本發明研究中所使用之實例1之潔牙劑(其具有經設計以增強牙釉質吸收的高水平之可用氟化物)有利地展現釉質防護及損害部修復之期望水平。
實例7－色斑去除功效
此實例描述本發明之組合物與以下若干市售潔牙劑比較色斑去除效能的兩種不同方法：ElmexSensitive(Gaba,Switzerland)、Sensodyne MultiCare及Aquafresh Fresh'n'Minty。
表層清潔比率法
該PCR法將經切割、打磨及酸蝕刻之牛釉質用作用於構成併入飲食色原體及產色細菌之複合人造色斑的基質。如Stookey等人,J.Dent.Res.61：1236－1239,1982中所述來進行所有PCR測試。
針對實例1之潔牙劑及Elmex測得之PCR值在表VII中給出：
就清潔功能而言，此等值之間之差異在統計學上並非顯著。
外源性色斑去除(NESR)法
對牛門牙牙冠進行切割，去除牙髓，在去離子水中清洗且使其乾燥。丙烯酸固著溶液係藉由混合100 g自固化型丙烯酸修復材料粉末與40 g自固化型丙烯酸液體(均來自Bracon Ltd.)來製備。將所得混合物倒入3.5 cm直徑×1.5 cm深之瓶蓋(Ecotrin,Van Blarcom Closures)中。在硬化期間，在每一蓋中將牙齒按入混合物中且整平以確保表面接近平坦。所有牙齒均固著至蓋子之中央。
將經固著之牙齒置於使用Oral B 40標記牙刷之42－級往復刷洗機器中的機制槽內以便使該刷子自牙齒長度方向上下移動。刷洗速率為在100 g之刷洗負載下每分鐘100個循環。
以Macleans Milkteeth在去離子水中之1：3w/w漿料將牙齒預先刷洗10分鐘以移除鬆散色斑。移除牙齒，將其在水中清洗且在空氣中乾燥隔夜。
使用Hunterlab Huntercolour LS6100色度計利用CIE lab L＊ A＊ B＊ 階度之L＊ 參數來評價牙齒上之色斑。對每一牙齒周圍之5個均勻間隔點中的每一個點進行讀數。在預刷洗之後L＊ 值範圍為50至90的牙齒隨機地分佈於處理群中。
測試牙膏(A)之色斑移除效能可相對於基準對照樣(B)來測定。為進行A與B兩產品的比較，將牙齒隨機地分成兩組。在最初處理階段中，將一組牙齒以調配物A在去離子水中之1＋1 w/w漿料刷洗30分鐘，且在相同條件下將第二組牙齒以調配物B刷洗。如上所述將牙齒洗滌且乾燥。記錄L＊ 值且接著使牙齒進入第二處理階段。在此階段中，將先前經調配物A處理之組以調配物B處理，且將經調配物B處理之組以調配物A處理。如前所述將牙齒洗滌，乾燥且量測L＊ 值。各處理群由14個牙齒構成，意即每次兩產品比較28個牙齒。
A與B之相對色斑移除功效係藉由對於各處理序列而言比較最初處理階段期間之色斑移除量占兩處理階段之色斑移除總量的比率來判定。即：△L＊ (T1[A])/△L＊ (T1[A])＋△L＊ (T2[B])
在統計學上是否顯著不同於(p<0.05，雙尾學生t－測試)：△L＊ (T1[B])/△L＊ (T1[B])＋△L＊ (T2[A])，其中T1及T2分別為處理階段1及2，且A及B分別為調配物A及B。此處之值以百分率表示，且限制在0－100%之範圍內。
對於獨立與Sensodyne MultiCare、Aquafresh Fresh'n'Minty及ElmexSensitive進行比較的實例1之潔牙劑所測得之NESR值在下述表VIII中給出：
表VIII顯示實例1之潔牙劑在NESR模式中比Sensodyne MultiCare或Aquafresh Fresh'n'Minty移除更多之色斑。儘管5%水平並非具有顯著性，但是資料亦提供一些證據表明其可勝過ElmexSensitive(實例1之潔牙劑在最初刷洗之色斑移除率為42%，而Elmex為32%)。
對於具有低研磨性之產品而言，實例1之潔牙劑的色斑移除效能高。此效能顯現部分地歸因於在調配物中存在5%KNO3 。此結果有可能由於硝酸鈣相對高的溶解度而產生，即，由於存在硝酸鹽離子，色斑中一些鈣釋放至溶液中，藉此削弱色斑基質。
圖1在暴露於1.0%檸檬酸、pH 3.75攻擊物之前以1：3在去離子水中之糊漿單次預處理2分鐘對釉質SMH的影響。
圖2以1：3在去離子水中之糊漿處理2分鐘且隨後在經相關牙膏等分試樣改質以得到約1 ppm最終氟化物濃度之人造唾液中培育之後的釉質腐蝕損害部之再硬化。
圖3以1：3在去離子水中之糊漿處理2分鐘且隨後在經相關牙膏等分試樣改質以得到約0.04 ppm最終氟化物濃度之人造唾液中培育之後的釉質腐蝕損害部之再硬化。
圖4以1：3在去離子水中之糊漿處理2分鐘且隨後在經相關牙膏等分試樣改質以得到約0.02 ppm最終氟化物濃度之人造唾液中培育之後的釉質腐蝕損害部之再硬化。

Claims (13)

  1. 一種用於對抗牙科侵蝕及/或牙齒磨損之潔牙劑組合物，其包含作為氟離子源之鹼金屬氟化物、作為界面活性劑之兩性界面活性劑或甲基可可基牛磺酸鈉之低離子性界面活性劑或其混合物、及二氧化矽牙科研磨劑，該潔牙劑具有20至60之相對牙質磨損(RDA)值及6.5至7.5之範圍內的pH且不含有正磷酸鹽緩衝劑、不含有硫酸C10-18 烷基酯之水溶性鹽及不含有鈣鹽。
  2. 如請求項1之組合物，其中該氟離子源為氟化鈉。
  3. 如請求項1或2之組合物，其中該研磨劑係以足以確保該潔牙劑之RDA為25至50之量存在。
  4. 如請求項3之組合物，其中該潔牙劑之RDA為25至40。
  5. 如請求項1或2之組合物，其中該兩性界面活性劑與該低離子性界面活性劑一起存在。
  6. 如請求項1或2之組合物，其中該兩性界面活性劑係作為唯一界面活性劑而存在。
  7. 如請求項5之組合物，其中該兩性界面活性劑係長鏈烷基醯胺基烷基甜菜鹼，其為可可醯胺基丙基甜菜鹼。
  8. 如請求項1或2之組合物，其中該pH處於6.8至7.2之範圍內。
  9. 如請求項1或2之組合物，其進一步包含脫敏劑。
  10. 如請求項9之組合物，其中該脫敏劑為選自硝酸鉀、檸檬酸鉀、氯化鉀、碳酸氫鉀、葡糖酸鉀或其混合物之鉀鹽。
  11. 如請求項10之組合物，其中該脫敏劑為硝酸鉀。
  12. 如請求項1或2之組合物，其進一步包含抗腐蝕劑。
  13. 如請求項1或2之組合物，其進一步包含作為乳濁劑之二氧化鈦，該二氧化鈦之量為該組合物總量之0.05至2重量%。
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