TWI374903B - Biodegradable copolymer hydrogel materials - Google Patents
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Description
1374903 六、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明關於一種水膠材料’特別關於一種生物可分解 共聚合物水膠材料。 【先前技術】
身體組織常因病變而損壞,若需要回復原先的功能, 除非是原組織具有很強的癒合再生的能力,否則在大多數 情況下都需要利用替代品。使用組織器官移殖(transpiant) 方法產生的替代,由於來源與排斥性的問題,限制較多。 但如果月b利用生醫材料,即以一合成或天然的基材(matriχ) 作為載體,配合組織細胞或幹細胞的植覆(cel 1 seeding),移入損傷的部位,則此生醫材料便能成為組織 修復再生的橋樑。 根據醫學統計’於組織修復中,骨組織的修復占約百 分之二十。而骨組織内的硬組織與軟組織的修復為近年來 生醫材料的發展重點之一。其中硬組織修復手術中,關節 面骨折或粉碎性骨折的骨碎片固定,是骨科手術最大的挑 戰,目前可使用的方式有K_pin、小骨釘或鋼索固定,其缺 點為在使用這些骨材時,常需要剥離附著在骨碎片上的軟 組織,造成血液循環不良,增加骨癒合不全的機率,且可 能在手術過程中使得碎片或斷端被破壞得更粉碎。現今產 品雖有骨水泥 polymethylmethacrate) (bone cement P〇iyme胃•哪咖e广可作直典 ,成分為 的填充物,骨水泥的特點為^折碎片的黏聚物或骨空洞 4具有生物惰性,因此極少造成 1374903 • 過敏反應,但缺點為無法吸收,故經由骨水泥所黏合的骨 • 折碎片,不能形成永久的骨癒合’因此骨水泥不適合康用 在外傷性造成的骨折,因此發展可吸收的生物黏膠來作為 骨折碎片或骨折斷端的的黏聚物’進而促進骨接合力,是 當前骨科醫師期盼的產品。 而在軟組織修復手術中’在運動醫學之肩關節軟組織 重建部分,因關節鏡普及而漸使軟組織修復術朝向微創型 手術發展,相較於傳統開放式手術需要於肩骨上鑽洞以提 供肌腱與骨間的手術縫合之耗時’或者是近年來針對使用 含縫線錨釘線結操作不便性或是縫合後殘留線結(kn 〇 t)所 引起的磨耗與組織反應問題,使的無縫線錨釘(sutureless anchor)與無線結錨釘(Knotless anchor)快速崛起,其手術操 作時間雖可快速減少,但前者因無缝線錨釘釘入固定剝離 組織,應力集中於剝離組織而造成周遭組織壟起,使剝離 組織與原生理組織無法密合問題急待解決,如何可以使組 織間緊密結合,並且加速促使組織間再生。而後者因縫線 縫合組織時,其手術技巧、縫線強度、組織間復原再生程 度’會影響後續整體復原成效,因此如何加速組織間的再 生能力與緊密癒合速度,在此可利用生物黏膠於手術縫合 之組織介面上,以加速復原效果。 此外,生物黏膠亦可應用至股骨頭缺血性壞死之修 '復,例如在髖關節組織重建部分,其中AVN(avascular necrosis,缺血性壞死)多發於青壯年,現雖可施人工體關節 置換,但早期治療,約有75% AVN患者可以治癒,現治療 方式core decompression為從股骨頭測邊鑽洞到股骨頭前 5 1374903 端,或植入充滿血管的自體骨材,使血液流通到企管無法 留通區域,以加速骨頭再生,但會遇到需取得充滿血管自 體骨,因此病患多挨刀外,也會往後延長復原時間。在此 利用生物黏膠與藥物結合,植入置放於股骨位置,利用生 物黏耀降解與同時藥物釋放,以刺激股骨頭與血管再生。 此外,生物活性因子(如藥物、細胞、生長因子等)的傳 輸在疾病藥物治療、細胞治療、及組織工程等生物醫學應 用相當重要,這些作為傳輸載體的材料需要具備生物相容 性及生物可分解性,以便作為植入體内應用,此外該材科 需要在體外能夠輕易的流動,與生物活性因子混合均勻後 能夠透過導管或内視鏡注射進體内,進入體内後能夠迅速 改變形態’成為類似膠體的物質,以便將生物活性因子固 定在需要的組織區塊,然後慢慢釋放出來,達到治療的效 果。。
Song等人在US5514380專利中,揭示了一種具生物分 解性共聚合膠體,用以作藥物傳遞基材,此材料分別由親 水性的部分及疏水性的部分組成,親水性的部分主要為 polyethyleneoxide (PEO),疏水性的部分為 polylactic acid (PLA)、polyglycolide acid (PGA)、polylactide- glycolide (PLGA)、polycaprolactone (PCL),合成 multi-block 共聚合 物應用於藥物釋放之載體。然而,此專利完全沒有提到溫 度敏感特性。 美國專利第5702717號、第6004573號、第6117949 號、及第6201072號揭示一種具有溫度敏感性的ΑΒΑ或 ΒΑΒ(Α:疏水性,Β:親水性)三團聯生物可分解高分子,其中 1374903 :A為聚酯類高分子,B為polyethylene glycol,平均分子量 • 介於2000至4990 g/mole之間,同時該材料具有可逆的熱 成膠性質(reverse thermal gelation) ’配成水膠時可以在室溫 下與藥物混合’當該成分被注射在溫血動物體内時水膠會 轉變為凝膠’該水膠的體内水解速率可以調控藥物的釋放 速率’同時水解產物不具生物毒性。然而該等專利所揭示 之數種南分子之低臨界》谷液溫度是南於37°C,雖然該等專 利建議使用其水膠供藥物之受控制釋出,但未提供此類證 • 明。
Life Medical Sciences 公司於 US613633 所揭露為 AB 與ΑΒΑ團聯共聚合物,其中A為p〇iyester,而b為 polyoxyalkylene polymer unit ’ 其中 AB 團聯共聚物之 EO/LA的比例可由0.1-100,其交鏈劑為HMDI,作為抗沾 ' 黏材料,並未提到有溫感性質。 目前可以使用的傳輸材料非常少,其中有些是需要透 過化學反應才能成為膠體,或是具生物毒性,可能會影響 ® 所欲傳輸的生物活性因子的活性,或者可能會對植入部位 的組織有所傷害;有些材料雖然有很好的溫度敏感及成膠 性,卻不具有生物可分解性,因此也無法做體内植入的應 用。因此’本發明旨在開發一種新的共聚合物,此新材料 同時具有溫度敏感性、生物可分解性,且其降解後之產物 不具有細胞毒性。 【發明内容】 本發明開發一種生物可分解共聚合物水膠材料,除了 具有溫度敏感性、生物可分解性與降解後之產物不具有細 1374903 胞毒性外,其水溶液在體外(接觸室溫)時為可流動的液 體,接觸身韹後(因體溫致使其黏度劇增)可轉變成含水夥 體,此膠體的形態可維持一段時間’藉此一特性,可包埋 藥物,或與生物活性分子混合’可作為藥物載體。在這段 時間中,該共聚合物的組成物之一可以被水解,水解後剩 餘的部分可溶解於水中’然後排出體外。本發明所述之生 物可分解共聚合物水膠材料可應用於藥物、細胞、生長因 子、基因之傳輸、組織工程、軟硬組織修復或生物黏膠應 用0 本發明所述之生物可分解共聚合物水膠材料主要係 以2, 2’-雙(2-噁唑啉)與進雙團聯或三團聯高分子進行交 鍵’形成兩相(two-phase)團鍵共聚合物(block copolymer) 系統,其結構係為AB-Box-BA與ΒΑΒ-Βοχ·ΒΑΒ兩種型 式’其中Α為親水性鍵段,例如聚乙二醇(p〇iy(ethylene glycol))、B為疏水性鏈段,例如生物可分解的聚酯 poly(lactone)、BOX係為2, 2’-雙(2-噁唑啉)之雙官能基單 體’以及AB(雙團聯)與BAB(三團聯)兩種型式共聚合系統 為聚乙二醇與聚酯類所形成之共聚物。 根據本發明一實施例,本發明提供一生物可分解共聚 合物水膠材料該共聚合物具有A嵌段高分子和B嵌段高 分子,且符合下列公式(1)所示結構:
A-B-BOX-B-A 公式⑴ 其中’ A嵌段高分子係為一親水性聚乙二醇聚合物 (hydrophlllC polyethylene glycol polymer) ; B 欲段高分子 1374903 係為一疏水性聚g旨聚合物(hydrophobic polyester polymer);以及BOX係為2,2’-雙(2-嗔吐淋)(2, 2’-Bis(2-oxazoline))之雙官能基單體,用以交聯雙團聯 AB。 根據本發明另一實施例,該生物可分解共聚合物水膠 材料可具有A嵌段高分子和B嵌段高分子,且符合下列 公式(II)所示結構: BAB-(BOX-BAB)n-BOX-BAB 公式(II) 其中,A嵌段高分子係為一親水性聚乙二醇聚合物 (hydrophilic polyethylene glycol polymer) ; B 喪段高分子 係為一疏水性聚醋聚合物(hydrophobic polyester polymer) ; BOX 係為 2, 2'-雙(2- 惡 e坐琳)(2, 2’-Bis(2-oxazoline))之雙官能基單體,用以交聯該三團聯 BAB ;以及η係為一整數,且於0。 本發明所述之親水性聚乙二醇聚合物除了可為聚乙 二醇(poly(ethylene glycol)、PEG)外,亦可包含曱氧基聚 乙二醇(methoxy-poly(ethylene glycol)、mPEG),該親水性 聚乙二醇聚合物之分子量可介於300〜1000之間。另外, 該疏水性聚酯聚合物可為D,L-丙交酯(D,L-Lactide)、D -丙交 S旨(D-Lactide)、L-丙交 g旨(L_Lactide)、D,L-乳酸 (D,L-Lactic acid)、D-乳酸(D-Lactic acid)、L-乳酸(L-Lactic acid)、乙交酯(glycolide)、β-丙内醋(β-propiolactone)、δ_ 戊内酯(δ-valerolactone)、ε-己内酯(ε-caprolactone)等單體 之聚合或共聚合產物,亦可為上述單體任意混合所得之聚 1374903 合產物,例如為聚(丙交酯-共聚-乙交酯 (poly(lactide-co-glycolide)、PLGA)、聚(丙酸-共聚-乳 酸)(poly(propionic-co-lactic、PPLA)、聚(戊酸-共聚·乳 酸)(poly(valeric-co -lactic)、PVLA)、或聚(己酸-共聚-乳 酸)((poly(caproic-co-lactic)、PCLA),其中該疏水性聚酯 聚合物之分子量介於500〜5000。舉例來說,該疏水性聚 酯聚合物可為聚乳酸(poly(lactic acid)、PLA)及聚甘醇酸 (poly(glycolide acid)、PGA)共聚而成之聚(丙交酯-共聚-乙交酯(poly(lactide-co-glycolide)、PLGA),其中該聚乳酸 所佔之莫耳百分比為50 mol%〜90 mol%,而該聚甘醇酸所 佔之莫耳百分比為10 mol%〜50 mol%,以該聚乳酸及聚甘 醇酸之總莫耳數為基準。 根據本發明一實施例,該疏水性聚酯聚合物 (hydrophobic polyester polymer)未與A嵌段高分子鏈接之 一端具有一末端改質官能基(end capping/coupling functional group),其中該疏水性聚酯聚合物係利用該末 端改質官能基與BOX鏈結。該末端改質官能基係為一由 一末端改質劑(end capping/coupling agent)所衍生而得基 團’其中該末端改質劑包含一酸酐(anhydride),例如破拍 酸酐(succinic anhydride)、馬來酸酐(maleic anhydride)、 鄰苯二曱酸酐(phthalic anhydride)、葵二酸 Sf (sebacic anhydride)或其它酸酐。 本發明所述之可生物可分解共聚合物水膠材料可溶 解於水中’在低濃度時在水溶液中會形成高分子微胞現 象’而在高濃度時(大於l〇wt%),水溶液具有可逆的溫度 τ r· 1 i i 1374903 敏感性,相轉移溫度(LCST)約10°C-90°C,較佳為 20-45°C,低於此溫度為可流動之低黏度液體,升高溫度, 黏度急速上升,即進行相轉變成為膠體或半固體狀態,此 相變化行為為可逆的,此外,該共聚合物具有可水解的分 子鏈段(B嵌段高分子),水解後剩餘部分對人體是無害 的,在長時間降解後,仍具有一 pH值大於5.0,不具有生 物毒性。該分子A可溶解於水中,若於體内應用,日後可 被排出體外。該生物可分解共聚合物水膠材料非常適合作 為溫感性水膠材料,可以應用於藥物、細胞、生長因子、 基因之傳輸、組織工程、軟硬組織修復或生物黏膠應用。 當本發明所述之生物可分解共聚合物水膠材料應用於生 物性黏膠時,其可作為生物體細胞、組織或植入物界面之 黏著用、軟硬組織修復用、或作為植入載體填充物。 此外,本發明所述之生物可分解共聚合物水膠材料, 可進一步與一生物活性分子、陶竟、高分子、或金屬進行 混合,或是作為任何形式(注射型針劑、錠、粉劑、膠體、 或口服液)之藥物或營養品之載劑。 以下藉由數個實施例並配合所附圖式,以更進一步說 明本發明之方法、特徵及優點,但並非用來限制本發明之 範圍,本發明之範圍應以所附之申請專利範圍為準。 【實施方式】 生物可分解共聚合物水膠材料的製備 實施例1 將一反應器連結一冷凝管(condenser)、一加熱器及一 1374903 溫控器’以加熱帶包裹冷凝管,並把反應過程中經冷凝管 ‘ 析出的單體回熔。反應器為一 250ml之柱狀玻璃器 (8cmx8cmxl0cm) ’使用機械攪伴進行聚合反應,聚合前先 升溫至110°C,並通氮氣30分鐘,以除去雜質、水氣。 首先,依序將 10.04g mPEG(methoxy p〇ly(ethylene glycol)(分子量 550g/mole)、20g 丙交酯(Lactide)及 5.64g 乙交酯(Glycolide)依序加入反應器中,緩慢升高溫度,直 至完全溶解。溫度繼續升高至160°C,此時加入觸媒2-乙 鲁 基己酸亞錫(Stannous 2-ethyl-Hexanoate) 14.0μ1,反應 8 小 時(丙交酯及乙交酯聚合成聚(丙交酯-共聚-乙交酯 (poly(lactide-co-glycolide)、PLGA))。反應完成後,加 1.84g 破 ίό 酸酐(Succinic anhydride、SA)(分子量 100.07 g/mole)。接著,反應四小時後,再加入1.28 g 2,21-雙(2-0惡。坐琳)(2,2’-Bis(2-oxazoline)、BOX)(分子量 140.14 g/mole),待其完全熔融後’加入催化劑辛酸亞錫(stannous octoate),繼續反應四小時。所得產物以乙醚/己烧 籲 ether/n-hexane)(體積比為I:9)沉澱’為半透光膠質,重覆 清洗殘留單體3次,在40°C之溫度下’真空乾燥24小時’ 得到以BOX交聯之雙團聯(mPEG-PLGA)生物可分解共聚 合物水膠材料(A),上述之反應其流程如反應式(1)所示: 1374903 H3C 如 ο
SA P 〇 ο
mPEG
PLGA -► H3C〇—^H2 ch^L :H-0- CH2-0^— cch2ch2coh o 〇 j' h3co—^H2CH2〇]-^ c-ch-o --P~C-CH2-Q^|—。 CCH,CH,COH +
BOX
-► mPEG-PLGA-SA-BOX-SA-PLGA-mPEG 生物可分解共聚合物(A) 反應式(I) n〉l、X〉1、Y>1 以GPC(凝膠滲透層析儀)測定生物可分解共聚合物水 膠材料(A)之分子量,結果請參照表1。請參照第1圖,係 顯示該生物可分解共聚合物水膠材料(A)其氫原子核磁共 振光譜圖。 生物可分解共聚合物水膠材料(A)(以BOX交聯之 mPEG-PLGA共聚合物)具溫度敏感的特性,以UV透光度 方式測試,在低溫時水膠溶液為可流動性透明溶液,溫度 上升至25°C時溶液黏度增加呈現半透明狀態,當溫度升高 至40°C時溶液成不透明不流動性膠體。 實施例2 13 1374903 將一反應器連結一冷凝管(condenser)、一加熱器及一 溫控器,以加熱帶包裹冷凝管’並把反應過程中經冷凝管 析出的單體回熔。反應器為一 250ml之柱狀玻璃器 (8cm><8cm><10cm),使用機械擾伴進行聚合反應,聚合前先 升溫至110°C,並通氮氣30分鐘,以除去雜質、水氣。 首先’依序將 11.18gmPEG(methoxy poly(ethylene glycol)(分子量 550g/mole)、20g 丙交酯(Lactide)及 8.57g 戊内醋(Valerolactone)依序加入反應器中,緩慢升高溫度, 直至完全溶解。溫度繼續升高至160°C,此時加入觸媒2-乙基己酸亞錫(Stannous 2-ethyl-Hexanoate) 16.Ομί,反應 8 小時(丙交酯及戊内酯聚合成聚(戊内酯-共聚-丙交 酉旨)(poly(valeric-co -lactic)、PVLA)。反應完成後,加 2.45g 破 ί白酸酐(Succinic anhydride、SA)(分子量 100.07 g/mole)。接著,反應四小時後,再加入1·71 g 2, 2’-雙(2-噁唑啉)(2,2,-Bis(2-oxazoline)、BOX)(分子量 140.14 g/mole),待其完全熔融後,加入催化劑辛酸亞錫(stannous octoate),繼續反應四小時。所得產物以乙醚/己烧(Diethyl ether/n-hexane)(體積比為1:9)沉澱,為半透光膠質,重覆 清洗殘留單體3次,在40t:之溫度下,真空乾燥24小時, 得到以BOX交聯之雙團聯(mPEG-PVLA)生物可分解共聚 合物水膠材料(B),上述之反應其流程如反應式(II)所示: 14 01374903
SA H3C〇-^H2Ch3-H-5- H0^C-(j:H-0^-[(l(CH2)4-C>^H ^ CH,
mPEG
0 〇 〇 〇 H3C0-[-CH2CH20 ^F-clcH-O^ll (CH2)4-〇]7 C-CH2-CH2-C-OH CH,
H3CO-f CH2CH20 C-(|H-0^-{cl (CH2)4-C^· Hc^-C^-C-OH + TO
CH, BOX
-► mPEG-PVLA-SA-BOX-SA-PVLA-mPEG 生物可分解共聚合物(B) ' η>1、X>1、Y>1 反應式(II) 最後,以GPC(凝膠滲透層析儀)測定生物可分解共聚 合物水膠材料(B)之分子量,結果請參照表1。^請參照第 • 2圖,係顯示該生物可分解共聚合物水膠材料(^)其氫原子 核磁共振光譜圖。 實施例3 將一反應态連結一冷凝管(c〇ndenser)、一加熱器及— 溫控器,以加熱帶包裹冷凝管,並把反應過程中經冷凝管 析出的單體回熔。反應器為一 25〇ml之柱狀^璃^ (8cmx8Cmxl〇Cm)’使用機械攪伴進行聚合反應,聚合前& 升溫至ll〇°C,並通氮氣3〇分鐘,以除去雜質、水氣。 15 1374903 首先,依序將 12.01g PEG(poly(ethylene glycol))(分子 量 lOOOg/mole)、25.0g 丙交醋(Lactide)及 5.68 g 乙交醋 (Glycolide)依序加入反應器中,緩慢升高溫度,直至完全 溶解。溫度繼續升高至160°C,此時加入觸媒2-乙基己酸 亞錫(8131111〇115 2-6也丫1-1^\&11(^6)17.0741,反應8小時。反 應完成後,加4.81g琥珀酸酐(Succinic anhydride、SA)(分 子量100.07 g/mole)。接著,反應四小時後,再加入3.06 g 2,2·-雙(2-"惡嗤淋)(2,2’-Bis(2,oxazoline)、BOX)(分子量 140.14 g/mole),待其完全溶融後,加入催化劑辛酸亞錫 (stannous octoate),繼續反應四小時。所得產物以乙ϋ/己 烧(Diethyl ether/n-hexane)(體積比為1:9)沉澱,為半透光膠 質,重覆清洗殘留單體3次,在40°C之溫度下’真空乾燥 24小時,得到以BOX交聯之三團聯(PLGA-PEG-PLGA)生 物可分解共聚合物水膠材料(C),上述之反應其流程如反應 式(III)所示: 1374903
SA
Η(>-(-0Η20Η2〇·)^Η + H〇-fC-CH-〇-}^(-C-CH2-〇)-H CH,
PEG
PLGA
H〇i-CH^Hj^lcH-O^C^H2Oj^CH2CH2〇j^C-CH2-〇}^C-CH-O^C-CH2-CH2-C-OH
CH
CH 3
S A · PLGA - PEG- PLGA - SA-BOX - S A- PLGA - PEG - PLGA - S A 生物可分解共聚合物(C) 反應式(III) η>1、X>1、γ>ι 以GPC(凝膠滲透層析儀)測定生物可分解共聚合物水 膠材料(C)之分子量,結果請參照表1。請參照第3圖,係 顯示該生物可分解共聚合物水膠材料(c)其氫原子核磁共 振光譜圖。 生物可分解共聚合物水膠材料(C)(以BOX交聯之 PLGA-PEG-PLGA共聚合物)具溫度敏感的特性,以uv 透光度方式測試,在低溫時水膠溶液為可流動性透明溶 液,溫度上升至25°C時溶液黏度增加呈現半透明狀態,當 溫度升高至40°C時溶液成不透明不流動性膠體。 實施例4 將一反應器連結一冷凝管(condenser)、一加熱器及一 17 1374903 溫控器,以加熱帶包裹冷凝管’並把反應過程中經冷凝管 析出的單體回熔。反應器為一 250ml之柱狀玻璃器 (8cmx8cmx 10cm),使用機械搜伴進行聚合反應’聚合則先 升溫至11〇。(:,並通氮氣3〇分鐘,以除去雜質、水氣。 首先,依序將 25g PEG(poly(ethylene glycol))(分子量 1000g/mole)、25g 丙交酯(Lactide)及 10.71g 戊内酯 (Valerolactone)依序加入反應器中,緩慢升高溫度,直至完 全溶解。溫度繼續升高至160°C,此時加入觸媒2-乙基己 酸亞錫(Stannous 2-ethyl-Hexanoate)17.53pl,反應 8 小時。 反應完成後,加 1.78g 破ίό 酸針(Succinic anhydride、SA)(分 子量100.07 g/mole)。接著,反應四小時後,再加入l.l4g 2,2’-雙(2-噁唑啉)(2, 2,-Bis(2-oxazoline)、BOX)(分子量 140.14 g/mole) ’待其完全熔融後,加入催化劑辛酸亞錫 (stannous octoate) ’繼續反應四小時。所得產物以乙醚/己 烧(Diethyl ether/n-hexane)(體積比為1:9)沉澱,為半透光膠 質,重覆清洗殘留單體3次,在4〇。(:之溫度下,真空乾燥 24小時,得到以Β〇χ交聯之三團聯(pvLA_pEG_pvLA)生 物可分解共聚合物水膠材料(D),上叙反應其流程如反應 式(IV)所示: 1374903 0
SA + HO-f C^H-O^-f-C- (CH2)4-〇];H CH, PEG 0 II ho-c-ch2-ch 2i^H〇td2V〇^CH2CH2〇 CH, Y CH3 碼!·ΟΗ SA-PVLA-PEG-PVLA-SA-BOX-SA-PVXA-PEG-PVLA-SA 生物可分解共》合物(D)
BOX 反應式(IV) η>1、χ>1、γ>1 以GPC(凝膠渗透層析儀)測定生物可分解共聚合物水 膠材料(D)之分子量’結果請參照表1。請參照第4圖,係 顯示該生物可分解共聚合物水膠材料(D)其氫原子核磁共 振光譜圖。
:生物可分解共聚合物水曼gpc分析 t施例 樣品
生物可分解 共聚合物水 膠材料(A) 生物可分解 共聚合物水 膠材料(B) 生物可分解 3917 4143 9401 1.46 1.36 1.23 3 1374903 共聚合物水 4 生物可分解 共聚合物水 膠材料(D) 8925 1.37 比較實施例l 將一反應器連結一冷凝管(condenser)、一加熱器及一 溫控器,以加熱帶包裹冷凝管,並把反應過程中經冷凝管 析出的單體回熔。反應器為一 250ml之柱狀玻璃器 (8cmx8cmxl0cm) ’使用機械攪伴進行聚合反應,聚合前先 什溫至110C ’並通氮氣30分鐘,以除去雜質、水氣。 首先,依序將 14.24gmPEG(methoxy poly(ethylene glycol)(分子量 550g/mole)、25g 丙交 g旨(Lactide)及 11.40g 乙交酯(Glycolide)依序加入反應器中,緩慢升高溫度,直 至完全溶解。溫度繼續升高至160°C,此時加入觸媒2-乙 基己酸亞錫(Stannous 2-ethyl-Hexanoate) 20.24μ1 ’ 反應 8 小時,得到mPEG-PLGA雙團聯共聚合物,上述之反應其 流程如反應式(V)所示: 20 1374903
,GH,〇4-H + HO n 〇 〇 :h3
mPEG
PLGA h3co-^h2ci 2CH2〇}^-p i-CH-O^j·0112·?^11 CH3 mPEG-PLGA雙團聯共聚合物 反應式(V) η>1、X〉1、Y>1 比較實施例2 將一反應器連結一冷凝管(condenser)、一加熱器及— 溫控器,以加熱帶包裹冷凝管,並把反應過程中緩冷凝& 析出的單體回熔。反應器為一 250ml之柱狀破璃器 (8cmx8cmxl0cm),使用機械授伴進行聚合反應,聚合前先 昇溫至ll〇°C,並通氮氣30分鐘,以除去雜質、水氣。 首先,依序將 7.12gPEG(poly(ethyleneglyc〇l))(分子量 1000g/mole)、25.0g 丙交酯(Lactide)及 11.36g 乙交酉旨 (Glycolide)依序加入反應器中,緩慢升高溫度,直至完全 溶解。溫度繼續升高至160°C,此時加入觸媒2-乙基己酸 亞錫(Stannous 2-ethyl-Hexanoate)17.4pl ’ 反應 8 小時,得 到PLGA-PEG-PLGA三團聯共聚合物,上述之反應其流程 如反應式(VI)所示: 1374903
PLGA- PEG-PLGA三團聨共聚合物 反應式(VI)
n〉l、X〉1、Y>1 膠體之凝膠溫度測試(LCST) 分別對實施例1-4所得之生物可分解共聚合物水膠 材料(A)-(D)及比較實施例1 -2所得之mPEG-PLGA雙團 聯共聚合物及PLGA-PEG-PLGA三團聯共聚合物進行凝 膠溫度(低臨限溶液溫度、LCST)測式,其結果如表2所 示: 表2 : LCST量測結果 實施例 樣品 LCST(°C) 實施例1 生物可分解共聚 合物水膠材料(A) 42.56 實施例2 生物可分解共聚 合物水膠材料(B) 41.25 實施例3 生物可分解共聚 73.32 22 1374903 合物水膠材料(C) 實施例4 生物可分解共聚 合物水膠材料(D) 43.79 比較實施例1 mPEG-PLGA 雙團 聯共聚合物 25.09 比較實施例2 PLGA-PEG-PLGA 三團聯共聚合 35.41 由表2可知’以BOX交聯之mPEG-PLGA共聚合物(實 施例1所得之生物可分解共聚合物水膠材料(A))其凝膠 溫度(LCST)較單純之mPEG-PLGA共聚合物(比較實施 例1所得之mPEG-PLGA雙團聯共聚合物)提昇約15°C, 而以BOX交聯之PLGA-PEG-PLGA共聚合物(實施例3 所得之生物可分解共聚合物水膠材料(C))其凝膠溫度 (LCST)較單純之PLGA-PEG-PLGA共聚合物(比較實施 例2所得之PLGA-PEG-PLGA三團聯共聚合物)更大幅 提昇約37°C。 膠體之相圖量測分布 分別對實施例1及3所得之生物可分解共聚合物水 膠材料(A)及(C)及比較實施例1-2所得之mPEG-PLGA 雙團聯共聚合物及PLGA-PEG-PLGA三團聯共聚合物進 行膠態-液態相圖之量測。量測方法為,分別配製 3-30wt%不同濃度之共聚合物,並在10至60°C的溫度範 圍觀查其黏度變化,當共聚合物溶液無法如立即流動時 23 1374903 定義為膠態(gel form),當共聚合物由膠體態經升溫後, 有水自膠體排出,呈現水與膠體共存狀態(類沉澱狀況發 生)定義為沉澱態(precipitation form)。實驗結果請參照 第5圖所示。 由第5圖可知,以BOX交聯之共聚合物(實施例1及 3所得之生物可分解共聚合物水膠材料(A)及(C),當溫 度提昇至30度以上時,其快速轉為沉澱態,且其在5wt〇/〇 時溶液態及沉澱態間的溫度可相差至10°C以上,在 鲁 30wt%時’溶液態及沉澱態間的溫度可相差至25°C以 上;反觀傳統mPEG-PLGA及PLGA-PEG-PLGA共聚合 物(比較實施例1及2),當溫度提昇時,其相變為凝膠 . 態’且其在5wt%時溶液態及凝膠態間的溫度僅相差 2-3°C,在30wt%時,溶液態及凝膠態間的溫度僅相差 12-14〇C。 膨潤度測式 分別對實施例1-4所得之生物可分解共聚合物水膠 材料(A)-(D)及比較實施例1 -2所得之mpEG-PLGA雙團 聯共聚合物及PLGA-PEG-PLGA三團聯共聚合物進行膨 潤度(swelling ratio)測式。測式方式為: 將水膠與去離子水混合成濃度為l5wt%,再取其體 積3 mL膠體溶液置入4mL的離心管中,然後將水膠々 液樣品於4 °C低溫保存。準備1台可控溫之恆溫水 其控溫範圍5 °C至60 °C。待恨溫水槽溫度穩定後f將 待測的膠體溶液由低溫環境取出,置入怪溫水槽中,: 24 1374903 水膠溫度與水溫達穩定後,量測水膠成膠的高度,然 後,以每5 °C進行升溫,並量測每個溫度水膠的高度, 再由公式算出膨潤度。 水膠之膨潤度為: 膨潤度(H/H)=(Hw-Hd)/Hd * 100 (Hd :乾膠高度;Hw :水膠膨潤後之高度) 實驗結果如第6圖所示,由圖可知,本發明所述之 生物可分解共聚合物水膠材料(A)及(D)其在不同溫度下 • 可維持相同之膨潤度。 膠體之降解測試 . 分別對實施例1-4所得之生物可分解共聚合物水膠 材料(A)-(D)及比較實施例1-2所得之mPEG-PLGA雙團 聯共聚合物及PLGA-PEG-PLGA三團聯共聚合物進行降 解測試,步驟如下: 秤取4 mL樣品瓶之淨重,秤取乾膠,將乾膠與PBS ® 溶液進行混合,配製成20wt %水膠溶液,並置於4 oC 低溫保存。以1 mL注射針筒,抽取0.5 mL水膠溶液於 4 ml樣品瓶中,並將瓶子至於37°C的水浴槽中。以 50 rpm速度水平震盪。分別在不同時間取樣(0, 1,3, 5, 7, 9, 14, 16, 20, 28天),上層液倒掉,殘餘固體以去離子 水清洗1〜2次,然後以冷凍乾燥方式除去水分置於-20 °C冷凍庫中,待所有取樣均完成後所有樣品一起以精密 天平秤其重量。將乾膠重與各個時間降解後之膠體淨重 進行計算,算出水膠之降解比例。 25 1374903 水膠之降解比例為: ' 降解比例(w/w)= Wd/Wo * 100 (Wd :降解後之膠體重;Wo :降解前之膠體重) 其結果請參照第7圖。由圖可知,利所BOX進行交 聯所得之生物可分解共聚合物水膠材料(A)-(D)可延長 降解時間。 此外,分別取降解四週後之生物可分解共聚合物水 膠材料(A)、生物可分解共聚合物水膠材料(C)、 • mPEG-PLGA雙團聯共聚合物及PLGA-PEG-PLGA三團 聯共聚合物的樣品,測量其pH值,結果如表3所示: 表3 :降解後酸鹼度量測 實施例 樣品 pH 實施例1 生物可分解共聚 合物水膠材料(A) >5.2 實施例3 生物可分解共聚 合物水膠材料(C) >5.2 比較實施例1 mPEG-PLGA 雙團 聯共聚合物 <4.0 比較實施例2 PLGA-PEG-PLGA 三團聯共聚合物 <4.0 由表3可知,本發明所述之生物可分解共聚合物水膠 材料(由BOX交聯)經長時間之降解,其pH仍能在可5.0 以上;反觀傳統mPEG-PLGA雙團聯共聚合物或 26 1374903 PLGA-PEG-PLGA三團聯共聚合物’經長時間降解,其 pH降低至5.0以下。 細跑毒性(Cytotoxicity)分析 分別對實施例1及3所得之生物可分解共聚合物水 膠材料(A)及(C)及比較實施例1-2所得之mPEG-PLGA 雙團聯共聚合物及PLGA-PEG-PLGA三團聯共聚合物進 行降解前後之細胞毒性測試,試測方法採用瓊脂擴散 (Agar Diffusion)方式,並按ASTMF-895所規定之操作 規範進行。降解前後之細胞毒性結果如表4 : 表4 :細胞毒性分析
降解前 ____________-- 樣品 反應指數(區域 生物可分解共聚合物水膠 0/0 材料(A) ___—— 生物可分解共聚合物水膠 0/0 材料(C) _.——— mPEG-PLGA雙團聯共聚 0/0 合物 _—— PLGA-PEG-PLGA 三團聯 0/0 共聚合物 _—--- 控制組(Latex Rubber) 5/5_____-一-- 控制組(Teflon) 0/0 ------J 27 1374903 降解四週後 樣品 反應指數(區域指數/溶解 指數) 生物可分解共聚合物水膠 材料(A) 0/0 生物可分解共聚合物水膠 材料(C) 0/0 mPEG-PLGA雙團聯共聚 合物 4/3 PLGA-PEG-PLGA 三團聯 共聚合物 4/4 控制組(Latex Rubber) 5/5 控制組(Teflon) 0/0 如表4所示,可明顯的發現傳統mPEG-PLGA雙團 聯共聚合物或PLGA-PEG-PLGA三團聯共聚合物在降解 後會產生細胞毒性;而本發明所述之生物可分解共聚合 物水膠材料(由BOX交聯)不論在降解前或降解後,皆不 具細胞毒性。 綜上所述,本發明所述之生物可分解共聚合物水膠 材料具溫度可逆性,與傳統生物性水膠相比,具有以下 顯著的進步:1.本發明所述之共聚合物經長時間之降 解,其pH能仍可維持pH=5.0以上;2.本發明所述之 共聚合物保水性較一般PLGA水膠來的高(較高的凝膠 28 1374903 溫度);3.本發明所述之共聚合物其相轉換溫度較一般 PLGA水膠來的廣;4.本發明所述之共聚合物降解後不 會有細胞毒性的反應。 雖然本發明已以較佳實施例揭露如上,然其並非用 以限定本發明,任何熟習此技藝者,在不脫離本發明之 精神和範圍内,當可作些許之更動與潤飾,因此本發明 之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為基準。
29 丄: 【圖式簡單說明】 第1圖係顯示本發明實施例1所述之生物可分解共聚 合物水膠材料⑷其氫原子核磁共振光譜圖° 第2圖係顯示本發明實施例2所述之生物可分解共聚 合物水膠㈣⑻其氫料核磁共振光譜圖。 第3圖係顯示本發明實施例3所述之生物可分解共聚 合物水膠材料(C)其氫原子核磁共振光譜圖。 第4圖係顯示本發明實施例4所述之生物可分解共聚 合物水膠材料(D)其氫原子核磁共振光譜圖。 第5圖係顯示本發明實施例1及3所得之生物可分解 共聚合物水膠材料(A)及(c)及比較實施例1 _2所得之 mPEG-PLGA雙團聯共聚合物及PLGA-PEG-PLGA三團聯 共聚合物溶液態·膠態之相圖。 第6圖係顯示本發明實施例1 _4所得之生物可分解共 聚合物水膠材料(A)-(D)及比較實施例1-2所得之 mPEG-PLGA雙團聯共聚合物及plGA-PEG-PLGA三團 聯共聚合物其膨潤度與溫度的關係圖。 第7圖係顯示本發明實施例1_4所得之生物可分解共 聚合物水膠材料(A)-(D)及比較實施例1-2所得之 mPEG-PLGA雙團聯共聚合物及PLGA-PEG-PLGA三團 聯共聚合物其降解程度。 【主要元件符號說明】 無。
Claims (1)
13749,告本 • 七、申請專利範圍: - 1. 一種生物可分解共聚合物水膠材料,其中該共聚 . 合物具有A嵌段高分子和B嵌段高分子,且符合下列公 ^ 式(I)所示結構: A-B-BOX-B-A 公式⑴ 其中,A嵌段高分子係為一親水性聚乙二醇聚合物 (hydrophilic polyethylene glycol polymer); φ B篏段高分子係為一疏水性聚酯聚合物(hydrophobic polyester polymer);以及 BOX 係為 2,2’-雙(2-°惡0坐淋)(2,2’-Bis(2-oxazoline)) 之雙官能基單體,用以交聯兩團聯AB。 2. 如申請專利範圍第1項所述之生物可分解共聚合 物水膠材料,其中該疏水性聚酯聚合物(hydrophobic polyester polymer)未與A叙段高分子鏈接之一端係具有 一末端改質官能基(end capping/coupling functional 鲁 group) ° 3. 如申請專利範圍第2項所述之生物可分解共聚合 物水膠材料,其中該疏水性聚酯聚合物係利用該末端改質 官能基與BOX鏈結。 4. 如申請專利範圍第2項所述之生物可分解共聚合 物水膠材料,其中該末端改質官能基係為一由一末端改質 劑(end capping/coupling agent)所衍生而得基團,其中該末 端改質劑包含一酸針(anhydride)。 5. 如申請專利範圍第4項所述之生物可分解共聚合 1374903 物水膠材料,其中該末端改質劑包含琥珀酸酐(succinic anhydride)、馬來酸酐(maleic anhydride)、鄰苯二曱酸酐 (phthalic anhydride)、或葵二酸酐(sebacic anhydride)。 6. 如申請專利範圍第1項所述之生物可分解共聚合 物水膠材料,其中該親水性聚乙二醇聚合物包含曱氧基聚 乙二醇(methoxy-poly(ethylene glycol)、mPEG) ° 7. 如申請專利範圍第1項所述之生物可分解共聚合 物水膠材料,其中親水性聚乙二醇聚合物之分子量介於 300〜1000 。 8. 如申請專利範圍第1項所述之生物可分解共聚合 物水膠材料,其中該疏水性聚酯聚合物係為D,L-丙交酯 (D,L-Lactide)、D -丙交酯(D-Lactide)、L-丙交酯 (L-Lactide)、D,L-乳酸(D,L-Lactic acid)、D-乳酸(D-Lactic acid)、L-乳酸(L-Lactic acid)、乙交醋(glycolide)、β-丙内 酯(β-propiolactone)、δ-戊内醋(δ-valerolactone)、ε-己内醋 (ε-caprolactone)、或上述單體之混合之聚合產物。 9. 如申請專利範圍第1項所述之生物可分解共聚合 物水膠材料,其中該疏水性聚酯聚合物係為聚(丙交酯-共 聚-乙交醋(poly(lactide-co-glycolide)、PLGA)、聚(丙酸-共聚-乳酸)(p〇ly(propionic-co-lactic、PPLA)、聚(戊酸-共 聚-乳酸)(poly(valeric-co -lactic)、PVLA)、聚(己酸-共聚-乳酸)((p〇ly(caproic-co-lactic)、PCLA)。 10. 如申請專利範圍第1項所述之生物可分解共聚合 物水膠材料.,其中該疏水性聚酯聚合物之分子量介於 500〜5000 。 32 1374903 11. 如申請專利範圍第1項所述之生物可分解共聚合 物水膠材料,其中該疏水性聚酯聚合物係由聚乳酸 (poly(lactic acid)、PLA)及聚甘醇酸(poly(glycolide acid)、 PGA)共聚而成。 12. 如申請專利範圍第11項所述之生物可分解共聚 合物水膠材料,其中該聚乳酸所佔之莫耳百分比為50 mol%〜90 mol%,以該聚乳酸及聚甘醇酸之總莫耳數為基 準。 13. 如申請專利範圍第11項所述之生物可分解共聚 合物水膠材料,其中該聚甘醇酸所佔之莫耳百分比為10 mol%〜50 mol%,以該聚乳酸及聚甘醇酸之總莫耳數為基 準。 14. 如申請專利範圍第1項所述之生物可分解共聚合 物水膠材料,其中該兩團聯AB係經由開環聚合反應 (ring-opening polymerization)與 2,2’-雙(2-°惡唾琳)交聯形 成公式(I)所示結構。 15. 如申請專利範圍第1項所述之生物可分解共聚合 物水膠材料,其中該生物可分解共聚合物水膠材料經降解 後,不具細胞毒性。 16. 如申請專利範圍第1項所述之生物可分解共聚合 物水膠材料,其中該生物可分解共聚合物水膠材料之相轉 換溫度介於1〇°C-90°C之間。 17. 如申請專利範圍第1項所述之生物可分解共聚合 物水膠材料,其中該生物可分解共聚合物水膠材料係應用 於藥物、細胞、生長因子、基因之傳輸、組織工程、軟硬 1374903 組織修復或生物性黏膠。 18. 如申請專利範圍第17項所述之生物可分解共聚 合物水膠材料,其中該生物可分解共聚合物水膠材料係為 生物性黏膠,作為生物體細胞、組織或植入物界面之點著 用、軟硬組織修復用、或作為植入載體填充物° 19. 如申請專利範圍第1項所述之生物玎分解共聚合 物水膠材料,其中該生物可分解共聚合物水膠材料係與一 生物活性分子、陶竞、高分子、或金屬進行混合。 • 20.如申請專利範圍之第1項所述之生物可分解共聚 合物水膠材料,其中該生物可分解共聚合物水膠材料係為 注射型針劑、錠、粉劑、膠體、或口服液之載劑° 21. —種生物可分解共聚合物水膠材料,其中該共聚 合物具有A嵌段高分子和B嵌段高分子,且符合下列公 式(II)所示結構: BAB-(BOX-BAB)n-BOX-BAB 公式(II) ® 其中,A嵌段高分子係為一親水性聚乙二醇聚合物 (hydrophilic polyethylene glycol polymer); B嵌段高分子係為一疏水性聚酯聚合物(hydrophobic polyester polymer); BOX 係為 2, 2'-雙(2-β惡嗤琳)(2,2’-Bis(2-oxazoline)) 之雙官能基單體,用以交聯該三團聯BAB ;以及 η係為一整數,且n2〇。 22.如申請專利範圍第21項所述之生物可分解共聚 合物水膠材料,其中該疏水性聚g旨聚合物(hydrophobic 34 1374903 polyester polymer)未與A嵌段高分子鏈接之一端係具有 一末端改質官能基(end capping/coupling functional group) ° 23. 如申請專利範圍第22項所述之生物可分解共聚 合物水膠材料,其中該疏水性聚酯聚合物係利用該末端改 質官能基與BOX鏈結。 24. 如申請專利範圍第22項所述之生物可分解共聚 合物水膠材料,其中該末端改質官能基係為一由一末端改 質劑(end capping/coupling agent)所衍生而得基團,其中該 末端改質劑包含一酸酐(anhydride)。 25. 如申請專利範圍第24項所述之生物可分解共聚 合物水膠材料,其中該末端改質劑包含琥珀酸酐(succinic anhydride)、馬來酸酐(maleic anhydride)、鄰苯二甲酸酐 (phthalic anhydride)、或葵二酸肝(sebacic anhydride) 〇 26. 如申請專利範圍第21項所述之生物可分解共聚 合物水膠材料,其中該親水性聚乙二醇聚合物包含曱氧基 聚乙二醇(methoxy-poly(ethylene glycol)、mPEG)。 27·如申請專利範圍第21項所述之生物可分解共聚 合物水膠材料,其中親水性聚乙二醇聚合物之分子量介於 300〜1000。 28.如申請專利範圍第21項所述之生物可分解共聚 合物水膠材料,其中該疏水性聚酯聚合物係為D,L-丙交 酉曰(D,L-Lactide)、D -丙交醋(D-Lactide)、L-丙交酉旨 (L-Lactide)、D,L-乳酸(D,L-Lactic acid)、D-乳酸(D-Lactic acid)、L-乳酸(L-Lactic acid)、乙交醋(glycolide)、β-丙内 35 1374903 醋(β-propiolactone)、δ-戊内酉旨(δ-valerolactone)、ε,己内醋 _ (ε-caprolactone)、或上述單體之混合之聚合產物。 29.如申請專利範圍第21項所述之生物可分解共聚 合物水膠材料,其中該疏水性聚酯聚合物係為聚(丙交醋_ 共聚-乙交醋(P〇ly(lactide-co-glycolide)、PLGA)、聚(丙酸 •共聚-乳酸)(p〇ly(propionic-co-lactic、PPLA)、聚(戊酸-共聚-乳酸)(P〇ly(valeric-c〇 -lactic)、PVLA)、聚(己酸-共 聚-乳酸)((P〇ly(caPr〇ic-co_lactic)、PCLA)。 • 30.如申請專利範圍第21項所述之生物可分解共聚 合物水膠材料,其中該疏水性聚酯聚合物之分子量介於 500〜5000 。 31. 如申請專利範圍第21項所述之生物可分解共聚 合物水膠材料,其中該疏水性聚酯聚合物係由聚乳酸 (poly(lactic acid)、PLA)及聚甘醇酸(poly(glycolide acid)、 PGA)共聚而成。 32. 如申請專利範圍第31項所述之生物可分解共聚 ® 合物水膠材料’其中該聚乳酸所佔之莫耳百分比為50 mol%〜90 mol% ’以該聚乳酸及聚甘醇酸之總莫耳數為基 準。 33. 如申請專利範圍第31項所述之生物可分解共聚 合物水膠材料,其中該聚甘醇酸所佔之莫耳百分比為1〇 mol%〜50 mol%,以該聚乳酸及聚甘醇酸之總莫耳數為基 準。 34. 如申請專利範圍第21項所述之生物可分解共聚 合物水膠材料,其中該三團聯BAB係經由開環聚合反應 36 1374903 (ring-opening polymerization)與 2, 2’-雙(2-°惡唾琳)交聯形 成公式(II)所示結構。 35. 如申請專利範圍第21項所述之生物可分解共聚 合物水膠材料,其中該生物可分解共聚合物水膠材料經降 解後,不具細胞毒性。 36. 如申請專利範圍第21項所述之生物可分解共聚 合物水膠材料,其中該生物可分解共聚合物水膠材料之相 轉換溫度介於l〇°C-90°C之間。 37. 如申請專利範圍第21項所述之生物可分解共聚 合物水膠材料,其中該生物可分解共聚合物水膠材料係應 用於藥物、細胞、生長因子、基因之傳輸、組織工程、軟 硬組織修復或生物性黏膠。 38. 如申請專利範圍第37項所述之生物可分解共聚 合物水膠材料,其中該生物可分解共聚合物水膠材料係為 生物性黏膠,作為生物體細胞、組織或植入物界面之黏著 用、軟硬組織修復用、或作為植入載體填充物。 39. 如申請專利範圍第21項所述之生物可分解共聚 合物水膠材料,其中該生物可分解共聚合物水膠材料物係 與一生物活性分子、陶曼、高分子、或金屬進行混合。 40. 如申請專利範圍之第21項之生物可分解共聚合 物水膠材料,其中該生物可分解共聚合物水膠材料係為注 射型針劑、錠、粉劑、膠體、或口服液之載劑。 37
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