TWI353855B - Method for preparing an aqueous solution of doripe - Google Patents

Description

1353855 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明爲有關德利配念之水溶液之製法。詳言之，以令 德利配念之水懸浮液流通式加熱溶解爲特徵之製造德利配 念之水溶液之方法。 【先前技術】 已知作爲抗菌劑具有以下構造之化合物（以下稱德利配 念。（+ )-(411，53,63)-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-3-[[(3S，5S)-5-胺磺醯胺甲基）吡咯啶-3-基]硫基]-1-吖雙環 [3.2_0]庚-2-烯-2-羧酸）（專利文獻1)。

—般爲使化合物之懸浮液（也稱料漿）溶解，已知令其懸 浮液加熱來溶解之方法。 加熱工程中，已知流通式之加熱方法、和分批式之加熱 方法。流通式之加熱方法爲令大部分置於冷却環境下，只 必要量於目的溫度加熱溶解，令此順序重複，最後收集加 熱溶解者之加熱方法。反觀分批式之加熱方法爲全體至目 的溫度継受熱負荷之加熱方法。 例如對熱不安定之化合物時，其分解量受溫度和曝露於 其溫度環境下之時間之影響。即製造對熱不安定之化合物 之溶解液時，分批式則料漿全體受熱負荷而溶解至到達目 1353855 ·： 標溫度進行化合物之分解。反觀流通式則料漿全體置於冷 却環境下來防止化合物之分解’料漿分少量迅速昇溫、溶 解，且溶解後迅速冷却、晶析而使化合物之分解抑制於最 ； 低限。 ·- 若以分批式使料漿全體昇溫溶解時，與以流通式昇溫時 相較，依規模而也有可能例如使到達目標溫度所要時間爲 2 0分之1之程度。 ' 可以流通式加熱方法加熱溶液之流通式加熱溶解機可用 ® 市售者。 又於專利文獻2作爲令含有藥劑之懸浮液之藥劑組成物 滅菌之方法，記載包括令該藥劑組成物由周圍溫度至高溫 迅速加熱之工程、令該藥劑組成物以該高溫或其以上之溫 度維持一定時間之工程、及令該藥劑組成物迅速冷却至周 園溫度之工程之方法。 [專利文獻1] 專利第2,542,773號 ® [專利文獻2] 特表 2004-513749 號 【發明內容】 [發明欲解決之課題] 本發明者發現德利配念對熱不安定。故製造德利配念之 水溶液時，防止德利配念之分解頗爲重要。即要求抑制熱 分解德利配念之下製造德利配念水溶液之方法。 [解決課題之手段] 1353855 ' 本發明者找出抑制熱分解德利配念之下製造德利配念水 ··. 溶液之方法，而完成以下之發明。 即本發明爲有關： / (1)—種德利配念之水溶液之製法，其特徵爲用由懸浮液 ·· 之收容器，流通式加熱溶解器及水溶液之回收器構成之溶 解裝置來使德利配念之水懸浮液以流通式加熱溶解器加熱 溶解。 ' (2)如（1)項之德利配念之水溶液之製法，其中由含有德 ® 利配念之水懸浮液之收容器連續往流通式加熱溶解機供給 該水懸浮液，於該流通式加熱溶解機内令該水懸浮液加熱 溶解，連續由該流通式加熱溶解機回收德利配念之水溶液 〇 (3) 如（2)項之德利配念之水溶液之製法，其中令德利配 念之水懸浮液往具有5 0〜7 0 °C之加熱源之内徑2 0〜2 6 m m 、長25〜3 〇m之流通式加熱溶解機以4〜8L/分流通。 (4) —種德利配念之1水合物之製法，包括由（1)〜（3)項 ® 中任一項之方法製造德利配念之水溶液之工程、及由該水 溶液晶析德利配念2水合物，而使該2水合物結晶乾燥之 工程。 (5) —種德利配念之水溶液之製法，其特徵爲令德利配念 之水懸浮液連續加熱。 [發明之效果] 由本發明可防止熱分解德利配念之下有效製造德利配念 之水溶液。 1353855 [実施發明之最佳形態] · . 本發明爲令德利配念之水懸浮液以流通式加熱溶解機加 熱溶解爲特徵之製造德利配念之水溶液之方法。 '「德利配念」爲以抗菌劑已知之專利第2,5 4 2,7 7 3號記 •載具有以下構造之化合物。化學名爲（ + )-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧- 3-[[(3S，5S)-5-胺磺醯胺甲基 )吡咯啶-3-基]硫基]-1-吖雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸）。

「德利配念之水懸浮液」乃指於水懸浮德利配念之液， 例如水毎1 L混合德利配念5 0〜6 0 g之水懸浮液。本發明 所用德利配念之水懸浮液爲抑制德利配念之分解，以於室 溫（約1 5〜2 5 °C )以下貯藏較佳。例如於 1 0 °C以下冷却等 較佳。本發明適合由大量之德利配念之水懸浮液製造大量 德利配念之水溶液。例如用200〜5 0 0L之水懸浮液等。水 懸浮液只要德利配念呈懸浮狀態，則也可含有水以外之有 機溶劑。此時最終所得德利配念之水溶液也可含有水以外 之有機溶劑。 「以流通式加熱溶解機加熱溶解」非令大量水懸浮液一 次加熱，實由大量水懸浮液分離水懸浮液之一部分，分離 之水懸浮液以流通式加熱溶解機加熱，逐次令德利配念溶 解，溶解即後，令德利配念之水溶液由流通式加熱溶解機 1353855 ·'： 排出。連續加熱，令水溶液回收、冷却、抑制熱分解德利 配念之下有效製造德利配念之水溶液。 例如令德利配念之水懸浮液收容於收容器，由可抑制分 '解之低溫環境保管之收容器令德利配念之水懸浮液連續往 •流通式加熱溶解機供給，所供給之德利配念水懸浮液於流 通式加熱溶解機内加熱，使德利配念溶解，令德利配念之 水溶液由流通式加熱溶解機連續排出，來製造德利配念之 ' 水溶液。 B 加熱溶解時之溫度以 50〜70°C，特以 50〜60°C，更以 5 0〜5 5 t較佳。水懸浮液之流通式加熱溶解機内之滞留時 間以1 3 0〜1 60秒較佳。至適滯留時間乃依加熱溫度而變 動。 流通式加熱溶解機可用市售者。由於使用流通式加熱溶 解機，可於回避過度加熱而容許德利配念分解之下製造德 利配念之水溶液。即由於使用流通式加熱溶解機，以高溫 但短時間加熱德利配念，而可抑制德利配念之分解。收容 B 德利配念水懸浮液之收容器由不鏽鋼製等構成，可收容例 如2 80L之體積。或也可用可收容同程度體積之反応容器 。該收容器爲抑制水懸浮液中德利配念之分解，也可具備 溫度調節機能。流通式加熱溶解機以内徑20〜26mm(例如 25mm)、長 2 5〜3 0 m (例如2 8 m)之流通式加熱溶解機較佳 。可用不鏽鋼製等流通式加熱溶解機。回收德利配念之水 溶液之回收器以不鏽鋼製等構成，可收容例如280L之體 積。可於回收器内施行德利配念之晶析。該回收器爲抑制 1353855 水溶液中德利配念之分解’也可具備溫度調節機能 德利配念之水懸浮液往流通式加熱溶解機之供給 壓壓送或栗浦等施行。例如用直徑23mm、長28m 式加熱溶解機時，可以流速約4〜8L/分程度（例如 流通。 或於流通式加熱溶解器之上部設置德利配念之水 之收容器，於該流通式加熱溶解器之下部設置德利 水溶液之回收器，德利配念之水懸浮液往流通式加 機之供給也可由自然落下而施行。此時之落下速度 加壓壓送或泵浦等時同程度流通。 本發明包括依上述方法施造德利配念之水溶液， 得德利配念之水溶液使德利配念2水合物晶析，而 水合物結晶乾燥（例如於5 0 °C減壓乾燥）之工程，也 造德利配念1水合物之方法。晶析於室溫或冷却下 晶析之前，也可用過濾器等施行德利配念水溶液之 業。由德利配念之水溶液晶析德利配念2水合物， 水合物結晶乾燥（例如於50°C減壓乾燥）來製造德利 水合物，掲示於W001/072750。 本發明以令德利配念之水懸浮液連續加熱爲特徵 括製造德利配念之水溶液之方法。本方法令德利配 懸浮液，非依分批式之加熱方法，乃以流通式之加 加熱，來製造德利配念之水溶液之方法。具體而言 通式加熱溶解器加熱而使德利配念之水懸浮液連續 以製造德利配念之水溶液，但本方法只要依流通式 可由加 之流通 6L/分） 懸浮液 配念之 熱溶解 以與用 更由所 使該2 包括製 施行。 過濾作 令該2 配念1 ，也包 念之水 熱方法 ，用流 加熱， 之加熱 -10- 1353855 ' 方法，則不特限於用流通式加熱溶解器者》 ' 【實施方式】 実施例1 令德利配念水懸浮液（1 5.5 k g德利配念混合2 8 0 L水之水 •懸浮液）於1 〇°C以下冷却以抑制待機中之分解《令此水懸 浮液於具有60 °C程度加熱源之内徑23mm程度、長28m 程度之流通式加熱溶解機以約6L/分程度流通，於機内流 ' 通之間施行昇溫及溶解，於溶解機出口得551程度之德 B 利配念水溶液。於流通式加熱溶解機之2 8 m位置之德利配 念之分解度爲約0.2%。於流通式加熱溶解機之各位置之 德利配念之殘存率如第1圖。 參考例1 調査於4 0 °C、5 0 °C、6 0 °C之德利配念水溶液中之德利 配念之分解。其結果，得知於這些溫度隨時間之經過，德 利配念進行分解。於各溫度之德利配念之分解曲線如第2 圖、第3圖、第4圖。 .參考例2 令德利配念水懸浮液（15.5kg德利配念混合280L水之水 懸浮液）於1 〇°C以下冷却以抑制待機中之分解。令此水懸 浮液就此用6 0 °C程度之熱媒施行溶解，得5 5 °C程度之德 利配念水溶液。德利配念溶解即後測定之德利配念之分解 度爲約7 %。分批式之德利配念之殘存率如第5圖。 【圖式簡單說明】 [第1圖]於流通式加熱溶解機之各位置之德利配念之殘 1353855 存率。 [第2圖]於40度之德利配念之分解曲線 [第3圖]於50度之德利配念之分解曲線 [第4圖]於60度之德利配念之分解曲線 [第5圖]於分批式之德利配念之殘存率。

Claims (1)

1353855 補充本”年"月， 第95 1 18350號「德利配念之水溶液之製法」專利申---— (2008年11月27日修正） 十、申請專利範圍： 1·—種德利配念（doripenem)之水溶液之製法，其特徵爲用 由懸浮液之收容器、流通式加熱溶解機及水溶液之回收 器構成之溶解裝置，以流通式加熱溶解機使升溫至 5 0〜7 0 °C加熱溶解德利配念之水懸浮液。 2.如申請專利範圍第1項之德利配念之水溶液之製法，其 中包括由含有德利配念之水懸浮液之收容器連續往流通 式加熱溶解機供給該水懸浮液，於該流通式加熱溶解機 内使升溫至50~70°C加熱溶解該水懸浮液，連續由該流 通式加熱溶解機回收德利配念之水溶液》 3 .如申請專利範圍第2項之德利配念之水溶液之製法，其 中令德利配念之水懸浮液往具有50〜70°C之加熱源之内 徑20〜26mm、長25〜30m之流通式加熱溶解機以4〜 8L/分流通。 4 ·〜種德利配念1水合物之製法，包括由如申請專利範圍 第1〜3項中任一項之方法製造德利配念之水溶液之工 程、及由該水溶液晶析德利配念2水合物而使該2水合 物結晶乾燥之工程。