TWI336695B - Stable polymorph of bifeprunox mesilate (7-[4-([1,1'-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3h)-benzoxazolone monomethanesulfonate) - Google Patents

Description

九、發明說明： t發明所属技領域;1 本發明涉及化合物7-[4-([1，1’-聯苯基]_3-基甲基)-1-呱 嗪基]-2(3H)-苯並噁唑酮單甲磺酸鹽的穩定的多晶型物，製 備所述多晶型物的方法’及其在藥物產品，特別是在用於 治療精神病症和帕金森病的藥物產品中的應用。 化合物7-[4-([1，1 聯笨基]-3-基曱基）-1_ α瓜嗪基]_ 2(3Η)-本並。惡°坐嗣早曱石頁酸鹽（INNM bifeprunox甲確酸鹽） 具有如下結構式：

並且還被稱為INNM bifeprunox曱績酸鹽。£p〇889889 酸鹽。 描述並要求保護該化合物（7-[4-([1，1，-聯笨基]_3_基甲基 呱嗪基]-2(3Η)-苯並噁唑酮的域（bifeprun〇x)，並且 WO02/066449描述並要求所述單甲磺酸鹽。在第—篇專利出 版物中，還描述了該域的合成。在第二篇專利 公開了通過N，N，N-二(2-乙醇)普苯基爷基胺的活性甲石黃酸 酯與7-氨基-2(3H)-笨並噁唑嗣的反應直接形成所述單甲产 本《月人現已發現，通過W002/066449中公開的方 法通书以呈一種多晶型物的粗產品的形式（WO02/066449 ^263-275〇C)#f'ibifeprunoxf ， j夕曰曰3L物在本中請中被進—步指明是多晶型物s(德耳 塔)。通過進一步純化，以兩種不同的晶體變型或這兩種變 型的，合物的形式得到該產品。所述兩種變型的第一種是 已...里提到的夕B日型物δ，在呈純淨物時熔點為265。匸。第二 種义里被進步才曰明是多晶型物7(伽瑪）。當主要得到7多晶 型物，，辭在财情況下其_與型物的混合物的 形式得到，該混合物的熔點為約273它。 在進一步的研究中發現，多晶型物㈣是亞穩態的， 因此當用於藥物製劑中時可能有嚴重的缺陷。不可預見地 形成所述兩種多晶型物咖中的一種或其混合物也是不希 望的。因此’本發明的目的是提供用於藥學應用的 7_[4-([ 1，1 聯苯基]_3_基甲基）·丨_呱嗪基]·2(3η)苯並噁唑 酮單甲石黃酸鹽的穩定的結晶形式’其可以以可重現的方式 被製備。 現已意外地發現’ 7_[4'(Π，Γ-聯苯基]-3-基甲基)小狐 嗪基]-2(3Η)-苯並嗔唾酮單曱績g楚鹽還有另一種結晶態的 夕曰曰型物（下文稱為多晶型物α(阿爾法)）’其沒有上面提到 的多晶型物的不足。bifeprunox甲續酸鹽的該結晶物是更熱 力學穩定的。多晶型物α不會發生轉化，甚至在高的環境濕 度或較高的溫度下。而且該結晶物以大晶體的形式結晶， 其可以容易地過毅具有高純度。因此該多晶型細特別適 1336695 合固體形式的bifeprunox甲石黃酸鹽製劑。 【發明内容;3 本發明的bifeprunox曱磺酸鹽的結晶態的多晶型物由 如下的物理化學參數定義： X-射線竹射圖（表1和第1圖）； 多晶型物α的熔點為2771(7^ DSC加熱速率10 K/min)(見DSC差示熱分析圖，第2圖）； IR譜（表2和第3圖）；bifeprunox曱磺酸鹽的α型的可用於 區分該多晶型物與γ和δ型的最重要的IR吸收帶列於表2a ; 固悲C-NMRs晋（表3和第4圖）；bifeprunox甲石黃酸鹽的α 型的可用於區分該多晶型物與^和5型的最重要的HC—NMr 位移列於表3a ; 單晶X-射線衍射（表4和5及第5圖）。 在此的所有數據應理解為是近似的，並且存在取決於 例如使用的儀器和其他影響峰位置和峰強度的因素的正常 的測量誤差。 表1 · Bifeprunox曱磺酸鹽的α ’ γ和δ型的特徵粉末χ-射線衍射 型 特徵反射（單位為衍射角2Θ的度數） α <·Ύ，15·4，i6.7，17.2, 17.4, 17.7，18.7, 21.3，22.2，25.2，27.2，28·3，28.8、30.1 y 10.4, 11.4, 1 1.7, 14.L 15.1, 21.0, 26.9 δ 6.4, 10.2, 12.1, 16.4, 16.8, 19.3, 19.7, 20.6, 24.1, 26 6 表2. Bifeprunox甲績酸鹽的α，γ和§型的特徵ir吸收帶 型 特徵IR吸收帶（單位為cm·1) α 1764, 1636, 1284, 1217, 809, 795, 746, 694 663 509 y 1777, 1279, 1258, 1210, 1124, 800, 764, 749 627 518 δ 1865, 1769, 1434, 1282, 1253, 1212, 1 126,935 767 751 7 1336695 表2a. bifeprunox甲磺酸鹽的α，γ和δ型的可用於區分這三種 多晶型物的最重要的IR吸收帶 特徵IR吸收帶（cm·1表示） α 1764, 1217, 795, 746, 694 Υ 1777, 1210, 764, 749, 518 δ 1769, 1212, 935, 767, 751 表3. bifeprunox甲磺酸鹽的a ’ γ和δ型的特徵l3C固態NMR化 學位移 型 特徵化學位移（單位為ppm，以甘氨酸為標準物 (對於C=0共振，δ^176.03)) α 40.4, 48.7, 50.3, 56.5, 106.8, 1 10.7, 124.9, 126.9, 127.8, 129-2, 130.8, 134.2, 137.7, 141.6 和*153.8 Υ 38.2, *44.3, *45.9, 50.1，54.5, 59.4, 103.5, 109.3, 125.3， 127.9, 128.9, 131.1，133.2, 134.5, 141.2, 143.2 和*153 7 δ 39.1, *44.3, *46.3, 49.3, 53.4, 58.8, 104.6, 1 10.4, 124.6, ~ .127.0, 128.5, 129.7, 130.5, 134.4. 141.5, 143.5 和 *154 7 不沏不兴尘的不対稱 疋對應高場共振最大值 表3a. bifeprunox甲磺酸鹽的α’γ和δ型的可用於區分這三種 多晶型物的最重要的13C固態NMR化學位移帶 型 特徵化學位移（單位為ppm，以甘氨酸為標準 - (對於〇0共振，δ。=176.03)) α 40.4, 48.7, 56.5, 106.8和 137.7 y 38.2, 54.5，103.5, 109.3 和 133.2 δ 39.1，49.3, 53.4, 58.8和 104.6 —— 8 1336695 表4.用於bifeprunox甲墙酸鹽的ot，γ和δ型的晶體結構確定 的有關單晶X-射線衍射數據收集參數 阿爾法（α) 伽瑪（γ) 德耳塔（δ) 溫度(κ) 150 133 150 波長（A) 0.71073' 0.71073 0.71073 晶體大小 (mmxmmxmm) 0.10x0.15x0.27 0.24x0.13x0.07 0.10x0.15x0.35 晶糸 二斜晶糸 單斜晶系 二斜晶糸 空間群 Ρ-1 P2,/c Ρ-1 Z 2 4 2 晶胞參數，a (A) 9.823 9.0975 9.1832 B(A) 10.737 15.269 9.3963 C(A) 12.690 17.128 14.106 α(°) 98.553 90 76.968 β(°) 93.749 100.694 83.809 Γ(°) 116.097 90 89.157 計算密度(gcrrf3) 1.481 1.368 1.3556 數據完全度(°/。） 100.0 100.0 99.8 總反射點數 27105 23759 27207 獨立反射點數 5355 5809 4149 Nr. Of精確參數 314 316 314 (Mo Κα射線) 1336695 表5. Bifeprunox甲續酸鹽的α型的晶體結構的原子座標 (χΙΟ4)和等效各向同性位移因數（A2xl03)。U(eq)定義 為正交的張量痕跡的三分之一。 X y 2 U(eq) 01 3471.7(11) 3848.0(10) 2910.8(8) 26.4(3) 02 2785.8(13) 1499.8(11) 2541.1(10) 38.1(4) N1 5215.5(15) 3175.4(14) 3398.0(11) 29.3(4) N2 3880.6(13) 6773.4(13) 3211.0(10) 24.6(4) N3 1702.0(14) 7879.1(13) 3177.7(11) 24.9(4) C1 3755.9(18) 2687.4(17) 2914.9(13) 28.6(5) C2 4801.7(16) 5042.8(16) 3421.0(12) 23.7(4) C3 5896.6(17) 4637.6(16) 3727.8(12) 25.8(5) C4 7334.0(17) 5622.3(17) 4265.8(12) 28.3(5) C5 7587.8(18) 7016.7(18) 4470.3(12) 30.7(5) C6 6489.3(17) 7425.7(17) 4145.1(12) 28.2(5) C7 5035.3(17) 6432.4(16) 3594.8(12) 24.3(4) C8 4371.2(18) 8285.6(16) 3280.4(14) 29.8(5) C9 3141.4(17) 8515.3(17) 2694.6(13) 29.2(5) C10 1196.3(17) 6328.4(15) 3094.7(13) 25.8(5) C11 2450.2(16) 6106.0(16) 3661.4(12) 25.9(5) C12 465.7(18) 8238.1(17) 2763.9(13) 29.1(5) C13 -273.5(18) 7526.6(18) 1622.4(13) 30.9(5) C14 166(2) 8245(2) 780.4(15) 46.7(7) C15 -586(2) 7574(3) -256.4(16) 57.6(8) C16 -1734(2) 6194(2) -466.0(15) 49.2(7) C17 -2206.8(19) 5456.1(19) 362.2(13) 34.9(6) C18 -1474.4(18) 6157.3(18) 1409.5(13) 30.8(5) C19 -3495(2) 4003.7(19) 170.3(13) 37.1(6) C20 -4751(2) 3585(2) -623.3(14) 43.7(6) C21 -5976(2) 2260(2) -766.8(17) 54.6(7) C22 -5989(2) 1318(2) -129.3(18) 58.2(8) C23 -4750(3) 1709(2) 655.0(17) 54.6(7) C24 -3520(2) 3039(2) 804.2(15) 45.3(6) S1 8220.4(4) 1865.1(4) 3801.4(3) 26.8(1) 03 6650.8(13) 1454.8(12) 3355.9(10) 40.2(4) 04 8282.1(15) 1197.6(13) 4711.2(9) 42.6(4) 05 9171.5(14) 3369.6(12) 4040.9(11) 48.7(4) C25 8951(2) 1114(2) 2801.2(15) 51.0(7)

10 1336695 表6. Bifeprunox甲礦酸鹽的γ型的晶體結構的原子座標 (xl〇4)和等效各向同性位移因數（A2xl03)。U(eq)定義 為正交的Uij張量痕跡的三分之一。 X y z U(eq) 0(1) 6610.7(11) 756.7(7) 6306.4(6) 26.6(2) 0(2) 9117.5(12) 552.8(8) 6513.4(8) 40.3(3) C(2) 7882.4(17) 240.9(11) 6352.9(10) 29.1(4) N(3) 7439.1(14) -598.9(9) 6206.3(8) 27.4(3) C(3A) 5878.6(17) -646.4(10) 6063.5(9) 24.5(3) C(4) 4896.5(18) -1346.6(11) 5948.7(9) 31.7(4) C(5) 3392.7(19) -1133.4(11) 5866.9(10) 35.5(4) C(6) 2894.2(18) -281.1(11) 5915.0(9) 32.3(4) C(7) 3884.2(17) 428.8(10) 6069.0(9) 26.2(3) C(7A) 5382.3(16) 199.5(10) 6119.9(8) 23.7(3) N(l，） 3465.6(14) 1286.2(8) 6230.9(8) 28.4(3) C(2，） 1876.4(18) 1434.5(11) 6215.9(11) 35.7(4) C(3，） 1661.2(18) 2283.3(11) 6630.8(1 1) 36.5(4) N(4，） 2322.4(14) 3039.8(9) 6262.9(8) 28.0(3) C(5，） 3942.4(17) 2861.2(1 1) 6265.4(10) 30.0(4) C(6，） 4103.6(17) 2010.2(10) 5840.3(9) 27.2(3) C(10) 2051(2) 3884.9(11) 6667.0(10) 35.6(4) C(ll) 2788.0(18) 4658.9(1 1) 6354.3(9) 30.7(4) C(12) 2314.0(17) 4949.2(10) 5577.8(9) 27.8(4) C(13) 3015.0(17) 5646.9(10) 5277.0(9) 26.8(3) C(14) 4183.8(18) 6072.6(11) 5781.3(10) 33.7(4) C(15) 4644(2) 5795.6(12) 6554.8(11) 40.5(4) C(16) 3964.4(19) 5086.4(12) 6836.9(10) 38.5(4) C(21) 2576.4(16) 5917.7(10) 4432.7(9) 25.3(3) C(22) 2266.8(17) 5286.3(11) 3836.1(9) 29.8(4) C(23) 1921.6(19) 5532.9(1 1) 3043.3(10) 35.0(4) C(24) 1900.5(18) 6409.3(11) 2833.0(10) 33.3(4) C(25) 2200.7(17) 7041.3(11) 3419.1(10) 31.8(4) C(26) 2519.2(17) 6797.7(10) 4209.4(10) 29.3(4) S 9163.9(4) -2786.7(3) 5975.1(2) 28.4(1) 0(3) 9584.0(13) -1870.9(7) 6067.6(8) 39.5(3) 0(4) 7714.0(13) -2961.4(8) 6156.0(8) 48.0(4) 0(5) 9327.4(15) -3123.8(9) 5197.7(7) 50.7(4) C(1M) 10484.0(18) -3388.0(1 1) 6647.3(9) 33.1(4)

11 1336695 表7. Bifeprunox甲磺酸鹽的δ型的晶體結構的原子座標 (χΙΟ4)和等效各向同性位移因數（A2xl03)。U(eq)定義 為正交的Uij張量痕跡的三分之一。 X y z U(eq) 01 4353.9(14) 2151.8(14) 9.8(9) 31.7(5) 02 2013.8(15) 1799.9(16) -260.0(11) 41.7(6) N1 3473.0(19) 3697(2) -1220.7(13) 33.0(6) N2 7357.2(17) 2103.5(19) 550.2(12) 32.1(6) N3 8449.3(17) 325.4(19) 2265.2(12) 30.5(6) C1 3130(2) 2515(2) -491.7(15) 31.6(8) C2 5441(2) 3184(2) -431.7(14) 27.6(7) C3 4912(2) 4146(2) -1202.7(15) 29.5(7) C4 5792(2) 5233(2) -1804.5(16) 38.0(8) C5 7222(2) 5295(2) -1576.5(17) 40.4(8) C6 7745(2) 4328(2) -796.9(16) 35.7(8) C7 6862(2) 3203(2) -190.9(15) 29.9(7) C8 8926(2) 2107(2) 662.0(15) 36.3(8) C9 9346(2) 659(2) 1284.5(15) 36.0(7) C10 6854(2) 364(2) 2127.3(15) 33.3(7) C11 6484(2) 1826(2) 1508.8(14) 34.0(7) C12 8900(2) -1091(2) 2896.8(15) 35.7(8) C13 7978(2) -1468(2) 3868.2(15) 32.6(7) C14 6997(2) -2644(2) 4086.9(17) 40.5(8) C15 6109(2) -2941(2) 4966.4(17) 42.7(8) C16 6171(2) -2068(2) 5624.7(16) 39.1(8) C17 7146(2) -888(2) 5437.5(15) 32.1(7) C18 8054(2) -613(2) 4552.0(15) 32.2(7) C19 7171(2) 74(2) 6137.9(15) 31.4(7) C20 7068(2) -494(2) 7144.3(15) 34.8(7) C21 7028(2) 422(3) 7794.2(16) 38.2(8) C22 7099(2) 1919(3) 7448.1(16) 39.7(8) C23 7201(2) 2497(2) 6453.5(16) 41.0(8) C24 7234(2) 1589(2) 5798.4(16) 37.9(8) S1 8731.8(6) 3909.1(6) 3076.9(4) 33.3(2) 03 9471.7(16) 2602.8(16) 2887.4(12) 50.3(6) 04 7233.7(16) 3640.6(18) 3484.5(1 1) 50.4(6) 05 8877.7(16) 5117.0(17) 2228.8(11) 47.6(5) C25 9712(3) 4404(3) 3958.1(17) 48.8(9)

12 1336695 多晶型物α在物理化學參數方面明顯不同於多晶型 物γ和δ: DSC熔融行為，χ_射線衍射圖，很譜和固態 UC-NMR譜。多晶型物γ和δ的物理化學參數列於表丨_4，6 和7及第6-15圖。 本發明還涉及其中至少50重量〇/0(wt.〇/0)的bifeprun〇x 甲石r西欠鹽’優選至少6〇或70 wt.%的bifeprunox曱石黃酸 鹽’更優遠至少80-90 wt.%的bifeprunox甲石黃酸鹽，或者 更有利地，其中至少95wt·%的bifeprunox是多晶型物α， 並且基本上不含任何γ或δ多晶型物的bifeprunox甲磺酸 鹽。 本發明的多晶型物α的製備通過從有機溶劑或有機 浴劑和水的混合物，優選（CrC6)醇與水的混合物或乙腈 與水的混合物中重結晶來進行。更優選的溶劑是2_丙醇 與水的混合物或乙腈與水的混合物。最優選的溶劑是乙 腈與水的混合物。 本發明的多晶型物α可以通過本領域已知的方法複配 成其中結晶態的活性物質以固體形式存在的製劑。所述製 劑的貫例是(任選包衣的）片劑，顆粒狀氣霧劑，栓劑和懸浮 剤，其可以通過混合所述活性物質的多晶型物α和惰性的藥 用賦形劑和載體而製備。 本發明的多晶型物α可通過給藥於生物體而被應用。

Bifeprunox甲磺酸鹽特別可用於治療患有精神病症或帕金 林病的人。 圖式簡單說明 13 1336695 第1圖為bifeprunox曱磺酸鹽的多晶型物α的XRPD圖； 第2圖為bifeprunox曱磺酸鹽的多晶型物cc的DSC曲線； 第3圖為bifeprunox甲績酸鹽的多晶型物α的IR (ATR) 譜； 第4圖為bifeprunox甲績酸鹽的多晶型物α的13C固態 NMR譜； 第5圖為由X-射線晶體學分析得到的bifeprunox曱績酸 鹽的多晶型物α的構型； 第6圖為bifeprunox甲績酸鹽的多晶型物γ的XRPD圖； 第7圖為bifeprunox甲績酸鹽的多晶型物γ的DSC曲線； 第8圖為bifeprunox曱磺酸鹽的多晶型物γ的IR(ATR) 譜； 第9圖為bifeprunox甲績酸鹽的多晶型物γ的l3C固態 NMR 譜； 第10圖為由X-射線晶體學分析得到的bifeprunox甲磺 酸鹽的多晶型物γ的構型； 第11圖為bifeprunox甲磺酸鹽的多晶型物δ的XRPD譜； 第1 2圖為bifeprunox甲續酸鹽的多晶型物δ的DSC曲 線； 第13圖為bifeprunox曱磺酸鹽的多晶型物δ的IR(ATR) 譜； 第14圖為bifeprunox甲磺酸鹽的多晶型物δ的13C固態 NMR 譜； 第15圖為由X-射線晶體學分析得到的bifeprunox曱磺 14 1336695 酸鹽的多晶型物δ的構型； t實施方式3 下列實施例僅是為了進一步詳細舉例說明本發明，因 此這些實施例無論如何不應被認為限制本發明的範圍。 實施例1 ·在2-丙醇中製備bifeprunox甲橫酸鹽的多晶型物α 在氮氣保護下，將按照WO02/066449所述製備的10.06g bifeprunox甲石黃酸鹽懸浮在200 ml 2-丙醇和40 ml水的混合 物中。在攪拌下，加熱該懸浮液至回流，並用120分鐘冷卻 到室溫。形成的懸浮液進一步在攪拌下冷卻到〇°C，並在該 溫度下再攪拌120分鐘。過濾出晶體並在50°C和100 mbar壓 力下乾燥。 實施例2.在乙腈中製備bifeprunox甲績酸鹽的多晶型物α 在氮氣保護下，將按照WO02/066449所述製備的50g bifeprunox曱確酸鹽懸浮在875 ml乙腈和250 ml水的混合物 中。加入375 ml乙腈，並加熱該反應混*合物至回流。蒸發 掉500 ml溶劑，並加入500 ml乙腈，並重複該程式一次。在 再蒸發掉500 ml溶劑後，將該混合物用120分鐘冷卻到室 溫。該混合物進一步冷卻到5-0°C，並在該溫度下攪拌120 分鐘。過濾出形成的晶體，並用乙腈洗滌兩次。分離的晶 體在溫和的氮氣流下於50°C和100 mbar壓力下乾燥。收率 85.6%。 實施例3.製備bifeprunox甲續酸鹽的多晶型物α的10mg膠 囊劑 將2.227 kg乳糖過筛並裝入高剪切混合器中。125 g 15 1336695 呈多晶型物(X的bifeprunox甲續酸鹽過篩並加入其中。用高 剪切混合器（例如Collette Gral 10或Collette Gal 75)混合該 組成物直至均勻（大約4分鐘）。加入24 g崩解劑（例如羥基乙 酸澱粉鈉USP-NF ’如Primojel®)和24 g潤滑劑（例如硬脂基 富馬酸鈉’如PRUV®)，並再次混合該組成物直至均勻（大 約1分鐘）。通過膠囊填充裝置（例如Zanasi LZ 64或Zanasi RM63活塞式填充機）’將該粉末裝入〇號膠囊中，每個膠囊 24〇mg。得到大約丨〇〇0〇顆裝填的膠囊。 實施例4.分析方法 XRPD圖在使用單色CuKa輻射（管電壓為40 kV，管電 流為40 Ma)的衍射儀上於15〇 κ下測定。IR譜圖在衰減全反 射方式（矽晶體）的傅立葉變換〗R分光計上記錄，光譜解析度 為2 cm·1 ’採用汞鎘碲檢測器。 炫點在DSC儀器上測定，為熔化吸熱的開始溫度，採 用具有帶孔蓋子的40 pL鋁坩堝。溫度程式：以1〇 K min.1 速率從25°C加熱至300t。在80mL/分鐘流速的氮氣氣氛下。 固態13C NMR譜使用交叉極化幻角自旋(CP/MAS)附件 在Bruker AM300儀器上得到（接觸時間4 ms，再迴圈延遲3S 光譜寬度30kHz，巾90。脈衝6μδ，自旋速率約8.5kHz。使用 標準的4mm Bruker CP/MAS探針《化學位移以甘氨酸(c=〇 共振的5c=176,03ppm)為標準。 α型晶體在顯微鏡下顯示是塊形，γ型晶體是片形或棒形， 而δ型晶體看起來是有圓形邊緣的塊狀。 對於每種晶體型，將一個晶體送入X-射線衍射儀的旋轉陽極 16 =二通過自動化的直接法解析結構。在電子密度圖上 表達中並靖馳_參數被包括在财 包括右它們咐1帶原子上的計算的位置，被 在精縣射。财雜軒轉向鎌軒_參數精確 予氫原子相對於其揭帶原子位移的固定位移因數。 【圖式簡單說明】 第1圖為bifeprunox甲續酸鹽的多晶型物α的X·圖； 第2圖為bifeprUn〇x甲石黃酸鹽的多晶型物α的DSC曲線； 第3圖為邮㈣職甲績酸鹽的多晶型物α的IR (ATR) 第4圖為hfeprunox甲磺酸鹽的多晶型物以的1；3匸固態 NMR 譜； 第5圖為由χ_射線晶體學分析得到的甲磺酸 鹽的多晶型物α的構型； 第6圖為bifeprunox甲磺酸鹽的多晶型物γ的XRpD圖； 第7圖為bifeprunox甲磺酸鹽的多晶型物丫的DS(：曲線； 第8圖為hfeprunox曱磺酸鹽的多晶型物丫的IR(ATR) 譜； 第9圖為bifeprunox曱磺酸鹽的多晶型物丫的"c固態 NMRt眷； 第10圖為由X-射線晶體學分析得到的bifeprun〇x甲石黃 西1^鹽的多晶型物γ的構型； 第Η圖為bifeprunox甲磺酸鹽的多晶型物δ的XRPD譜； 第12圖為bifeprunox曱磺酸鹽的多晶型物δ的DSC曲 17 1336695 線； 第13圖為bifeprunox曱績酸鹽的多晶型物δ的IR(ATR) 譜； 第14圖為bifeprunox曱磺酸鹽的多晶型物δ的l3C固態 NMR 譜； 第15圖為由X-射線晶體學分析得到的bifeprunox甲磺 酸鹽的多晶型物δ的構型； 【主要元件符號說明】 (無）

18

Claims (1)

1336695 10 15

十、申請專利範圍： 第93124532號發明專利申請案申請專利範圍修正本 修正日期：99年2月 1. 一種7-[4-([1，1’-聯苯基]·3_基曱基)_卜瓜嗪基]_2(3h)笨 並噁唑酮單曱磺酸鹽的結晶態多晶型物，其特徵在於選 自下述之一個或多個特性 (a) 顯示了在2Θ。為約7.0, 9.3, 10.0, 12.5, 15.4, 16.7, 17.2, 17.4, 17.7, 18.7, 21.3, 22.2, 25_2, 27.2, 28.3, 28.8和30.1 處具有特徵峰的X-射線粉末衍射圖； (b) 如第1圖所示的X·射線粉末衍射(=XRpD)圖； (c) 具有約277°C的熔點； (d) 如第2圖所示的全DSC曲線； (e) 顯示了 在大約 1764, 1217, 795, 746和 694cm·1 處具有 特徵吸收帶的衰減全反射紅外譜圖； ⑴顯示了 在大約 1764, 1636, 1284, 1217, 809, 795, 746, 694，663和509cm·1處具有特徵吸收帶的衰減全反射紅 外譜圖； (g) 於第3圖所示的完整的IR譜圖； (h) 顯示在約40.4，48.7，56.5，106.8和 137.7 ppm處的 13C 20 固態NMR化學位移，該化學位移以甘氨酸（對於c=〇共 振，5C=176.03)為標準； ⑴顯示在約40.4, 48.7, 50.3, 56.5，106.8, 110.7, 124_9, 126.9，127.8，129.2，130.8，134.2，137.7，141.6 和 153.8 ppm處的l3C固態NMR化學位移，該化學位移以甘氨酸 1 1336695 (對於C=0共振，sc=176.03)為標準； Cj)於第4圖所述的完整i1 2c固態NMR譜； (k)具有（a)如下近似晶體參數的在15〇κ下的單晶χ射 線晶體學分析： •晶胞參數 a = 9.283 A b= 10.737 A c = 12.690 A a = 98.553。 β = 93.749° γ = 116.097° •晶系 三斜晶系 •空間群 P-1 •分子/晶胞 2 •密度（g/cm2) 1.481 和（b)如表5所示的所有原子相對於晶胞原點的原子位 置：以及 (1)第5圖所示的單晶X-射線衍射。 1 -種7-[4-([1，1 -聯苯基]_3_基甲基)_卜瓜嗪基]_2_(3H)·苯 並。惡销單甲績酸鹽的組成物，其中至少5〇糾_%的該 化合物是如申請專利範圍第丨項的多晶型化合物。 2 3. 如申請專利範圍第2項的組成物，其特徵在於至少⑹至 70 wt·%的該化合物是如申請專利範圍第丨項的多晶型 化合物。 4·如 90 1項的多晶型 申請專職圍第3項的組成物，騎徵在於至少80至 Wt./o的该化合物是如申請專利範圍第 化合物。 5. 、'且成物，其特徵在於至少90至 申請專利範圍第1項的多晶型 如申請專利範圍第4項的 95 wt·%的該化合物是如 化合物。 6·如申請專聽_5韻組成物，其特徵在於至少巧 wt，％的該化合物是如申請專利範圍第1項的多晶型化合 物。 .-種用以製備如申請專利範圍第丨項的結晶態多晶型物 的方法’射法包括從有機轉或有機㈣與水的混合 物中結晶7-[4-([1，1’·聯笨基]·3·基甲基H呱嗪 基]-2(3Η)-苯並噁唑酮單甲磺酸鹽。 8· 一種用以製備如申請專利範圍第！項的結晶態多晶型物 的方法，該方法包括在有機溶劑或有機溶劑與水的混合 物中重結晶7-[4-([1，1，_聯苯基]·3_基甲基）_丨_呱嗪 基]·2(3Η)-笨並噁唑酮單曱磺酸鹽的7或5多晶型物或這 兩種多晶型物的混合物。 9·如申請專利範圍第7或8項的方法，其中該溶劑選自2_丙 醇和乙腈’並且優選乙腈。 1〇_ —種藥學組成物’該組成物包含有效量的如申請專利範 圍第1項的結晶態多晶型物和至少一種藥用賦形劑。 11.如申請專利範圍第1至1〇項中任一項的結晶態多晶型物 或其組成物，其係供用於藥物中。 1336695 12. —種如申請專利範圍第1項的結晶態多晶型物的用途， 其係供製備用於治療CNS病症的藥物。 13. 如申請專利範圍第12項的用途，其中所述CNS病症是精 神病症或帕金森病。 5 14.如申請專利範圍第12項的用途，其中所述CNS病症是精 神分裂症。