TWI324686B - Noninvasive measurement of glucose through the optical properties of tissue - Google Patents
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Description
1324686 A7 B7_ 五、發明説明（） 發明領域 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I ) 本發明係關於非侵入性組織分析物量測。更明確的 說’本發明係關於藉由擷選能反應出組織關鍵組成光譜特 徵，來鑑別被光照射之組織樣本的生理與化學特性之方法 與設備。之後’即可以該光譜特徵為基礎，補償因生理特 性改變所造成之非侵入性葡萄糖量測誤差。另外，葡萄糖 濃度亦可藉由組織因葡萄糖濃度變動所造成之生理狀態 改變間接地來測量葡萄糖。 相關技藝說I 葡萄糖非侵入性量測 經濟部智惡財產局§(工消費合作社印製 目前約有一千六百萬的美國人為糖尿病所苦，這種疾 病也是世界上造成死亡與殘障的主要原因之一。糖尿病造 成之併發症有心臟與腎臟疾病、失明 '神經受損與高血 壓。美國人因為糖尿病而支出的費用每年超過900億美元 [Diabetes Statistirg Publication No. 98-3926, National Institutes of Health, Bethesda MD(Nov 1997)] » 長期臨床 研究顯示，適當的控制血液中葡萄糖濃度可以有效降低併 發症的發生[T h e D i a b e t e s C ο n t r ο 1 a n d C 〇 m p 1 i c a t i ο n s T r i a 1 Research Group, The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus · N Eng J of Med，329:977-86(1993)]。糖尿病控制的重要關 鍵在於糖尿病患者在家中進行血液中葡萄糖濃度自身監 _ 第3頁 •本紙掁尺度遢用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公瘦） 1324686 A7 _____ B7_____ 五、發明説明（） 視’但目前監視技術因為其不便利性與需在分析前經皮膚 取出血液的缺點，導致該種技術難以應用於常規性測量 中。所以，若要對糖尿病患者進行更完整的病情控制’就 需要發展新的血_液中葡萄糖濃度自身監視方法β 許多研究均致力於探索如何量測血液中葡萄糖濃 度，研究範圍包含從侵入性方法例如微量透析技術’到 非侵入性方法例如光譜分析技術。每一方法均有其缺點 與優點，但其中僅有少數方法可得到審核機關的認可。 直至今日，尚無自身血液中葡萄糖非侵入性監測技術得 到審核機關認可。 一種方法，其係藉由發射近紅外外光（波長範圍為 750-2500 nm)光點於皮膚上，以所得到之近紅外光譜進 行量測。此種方法所發射出之光線會因為與皮廣組織產 生交互作用，而在反射回偵測器之前產生部分吸收與部 分散射的現象》基於對光源所發射光線與身體组織組 成，包含水、脂肪 '蛋白質與葡萄糖間的交互作用的了 .解，可由偵測器所測得之反射光得到定量光譜資訊。 之前的近紅外光非侵入性葡萄糖量測方法’需依靠 偵測因標的组織體積内之血液中葡萄糖特牲吸收所造成 之近紅外光特定衰減現象完成量測。組織體積是指光產 生透射或反射至光譜偵測系統的受照射組織部分。光譜 測量中因葡萄糖吸收所產生之訊號，可藉由多種訊號處 理或數學模式由光譜測量結果中得到。而前述模式可藉 由基於光譜測量範例組之校正程序與相關基於量測毛細 _____笛4百 本纸張尺度通用t國國家搮準（CNS ) A4現格（2丨0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) S. " 經濟部智砮財產局員工消費合作社印製 1324686 A7 ----------B7 五、發明説明（） 血管（例如手指）或靜脈血液中之葡萄糖參考濃度的校正 程序（校正組）等方式加以建立。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在一些研究中已證明’以近紅外光進行非侵入性監 測血液中葡萄糖濃度具可行性與發展潛力《在文獻中， 經濟部智惡財產局員工消资合作社印製 已舉出三種不同儀器設計可用於在波長範圍 6〇〇_ 1300nm中於手指部位測量擴散透射[m. Robinson，R. Eaton, D. Haaland, G. Keep, E. Thomas, B. Stalled, P. Robinson, Noninvasive glucose monitoring in diabetic patients: A preliminary evaluation, Clin Chem, 38:1618-22(1992)]。以飲食对度測試（Meal tolerance test)來使三 名受試者血液中葡萄糖濃度產生變動，以建立各受拭者 一天内之校正模式，該模式並以交又驗證的方式予以測 試。其絕對平均預測誤差範圍在19.8-37.8mg/dl之間。 H. Heise, R. Marbach, T. Koschinsky, F. Gries, Noni nvasive blood glucose sensors based on near-IR spectroscopy， Artif Org, 18:439-4 7(199 4); Heise, R. Marbach, Effect of data pretreatment on the noninvasive blood glucose measurement by diffuse reflectance near-IR spectroscopy, SPIE Proc, 2089:114-5(1994); R. Marbach, T. Koschinsky, F. Gries, Noninvasive glucose assay by near-infrared diffuse reflectance spectroscopy of the human inner lip 9 Appl Spectrosc, 47:875-81(1993) 與 R. Marbach, H. Heise，Optical diffuse reflectance accessory for measurements of skin tissue by near- __15H_ 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1324686 A7 B7 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本育) infrared spectroscopy, Applied Optics 34(4):610-21(1995)。該文獻中利用波長範圍為1111-1835 nm之光 線，對口腔黏膜進行擴散反射測量，並以擴散反射附件 將其結果最佳化。其結果如下，在糖尿病患者之生體試 驗中，是利用葡萄糖耐性測試分別是對單一患者與人數 為133人之患者族群進行試驗。最佳的估計值標準誤差 為43mg/dl，該結果是經由時程為兩天對單一受試者進行 葡萄糖耐性測試並加以交又驗證的方式得到。 經濟部智慈財產局員工消費合作钍印製 K. Jagemann, C. Fischbacker, K. Danzer, U. Muller, B . Mertes, Application of near-infrared spectroscopy for noninvasive determination of blood/tissue glucose using neural network, Z Phys Chem, 1 9 1 S : 179-190(1995); C. Fischbacker, K. Jagemann，K. Danzer, U. Muller, L. Papenkrodt, J. Schuler, enhancing calibration models for noninvasive near-infrared spectroscopy blood glucose determinations, Fresenius J Anal Chem 3 5 9:78-82( 1 997); K. Danzer, C. Fischbacker, K. Jagemann, K. Reichelt, Near-infrared reflection spectroscopy for noninvasive blood-glucose monitoring, LEOS Newsletter 12(2):9-1 1(1 998);與 U. Muller, B. Mertes，. C. Fischbaker, K. Jagemann, K. Danzer, No ninvasive blood glucose monitoring by means, of new infrared methods for improving the reliability of the calibration models, Int J Artif Organs，20:28 5-290S( 1997)該文獻中記載於波長 _mm_ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1324686 A7 B7 五、發明说明（） 範圍800- 1 3 50 nm中利用光纖探針由右手中指測量擴散 反射光譜。每一個實驗均是以糖尿病患者為對象，進行 為期一天’藉改變碳水化合物負荷的方式改變受戟者血 液中葡萄糖濃度以進行實驗。每一受試者每一天之實驗 結果則係利用偏最小平方回歸、半徑式函數神經網路以 父又驗證的方式進行評估。Danzer, ei fl/.，supra，該份 文獻中則提及在31次葡萄糖範型（profiie)中，經由交又 驗證，其估計結果之均方根誤差為36mg/m卜 J. Burmeister, M. Arnold, G. Small, Human nortinvas ive measurement of glucose using near infrared spectroscopy [abstract], Pittcon, New Orleans LA (1 998) 該文獻中以透射方式於波長範圍1429-2000 nm中對舌頭 進行量測以得到吸收光譜。該研究對五名糖尿病患者進 行為期39天每天採取五個樣本的試驗，其中，每天採取 的第五個樣本係作為獨立試驗組，所有受試者之估計值 標準誤差則大於54mg/dl。 T. Blank, T. Ruchti, S. Malin, S. Monfre, The use of near-infrared diffuse reflectance for the noninvas ive prediction of blood glucose，IEEE Lasers and Electro-Optics Society Newsletter，13;5 (October 1999)，其中所 記載的實驗證明在修正口服葡萄糖耐性試驗中只需短時 間即可完成非入侵性血液中葡萄糖測量。且校正程序可 以針對個別受試者進行校正並在短時間内完成測試。 在上述試驗中，各方法中所述及的限制會影響到該 ------mm____ 本紙張尺度通用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
V 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1324686 A7 B7 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 方法是否為商用上可行之應用。這些限制包含敏感 度、取樣相關問題、時間延遲、校正誤差、長時間下的 可靠度與儀器雜訊。但目前是否能準確估計血液中葡萄 糖濃度的限制係在於目前可得之近紅外光技術、與其他 成分相對比較，屬於微量的葡萄糖濃度與受試者活體組 織及皮膚之動態特性。（可參考 〇· Khalli，Speciroicopic and clinical aspects of noninvasive glucose measurements, Clin C h e m T 45:165-77(1999))。另在可作 為參考之文獻 S. Malin，T. Ruchti，jn //lieHige/if for Noninvasive Blood Analyte Prediction,美國專利第 6,280,381號（August 28，2001)中，提到這些限制包含因 化學、結構、生理上的變動對組織樣本光學特性所造成 之急劇與非線性變化（參考 R. Anderson, J. Parrish, ΓΑβ Optics of human skin, Journal of investigate Dermatology, 7:1, pp . 1 3 -1 9( 1 98 1)) ' W. Cheong, S. Prahl, A. Welch, A review of the optical properties of biological tissues, IEEE journal of Quantum Electronics, 26:12, pp.2166-2185(December 1990)。D. Benaron, D. Ho, and quantitation (NIRS) in tissue using time-resolved spectrophotometry: the impact of statically and dynamically variable optical path lengths, S P IE, 1 8 8 8, pp. 1 0-2 1 (1 993)' J. Conway, K. Norris, C. Bodwell, A new approach for the estimation of body composition: Infrared interactance, The American Journal of Clinical _181；_ 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1324686 A7 B7 五、發明説明（）
Nutrition, 40， pp.1 1 23 - 1 1 40 (December 19 8 4) 、S.
Homma, T. Fukunaga, A. Kagaya, Influence of adipose tissue thickness in near infrared spectroscopic signals in the measurement of human muscle, Journal of Biomedical Optics, 1:4, pp.41 8-424 (October 1 996), A Profio, Light transport in tissue, Applied Optics, 28:12, pp.2216- 2222(June 1 9 8 9) 、 M. Van Gemert, S.Jacques, H.
Sterenborg, W. Star, Skin optics, IEEE Transactions on Biomedical Engineering, 36:12, pp.11 46-1154 (December 1 989)、與 B. Wilson, S. Jacques, and transmittance of tissues: principles and applications, IEEE journal of Quantum Electronics, 26:12, pp. 2186-2199 · 樣本的不均勻性、皮膚的多層構造、與水合濃度相 關之快速變動、組織中血液所佔體積百分比之變動、荷 爾蒙之刺激、溫度變動與血液分析物濃度之變每均會對 測量產生影響。除此之外，亦需將皮膚散射特性對測量 所造成之影響納入考量。 组織散射特性 皮膚構造 不同人的皮膚構造與組成差異很大，即便是同一 人，皮膚的構造與組成亦會隨著不同時間與身體區域之 不同而有所差異。皮膚包含角質層’一種分層化的細胞 _121_. 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2丨0'犬297公釐） 一--' ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1324686 A7 B7__ 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 表皮’與於其下作為連結组織之真皮。在真皮之下是皮 下脂肪層或稱脂肪組織。表皮的厚度約為 1 0 -1 5 0 // m， 表皮與角質層的存在可避免身體遭到感染與保存水分， 真皮則為較厚的内部組織可提供皮膚彈性與力學上的強 }%. [F. Ebling, The Normal Skin, Textbook of Dermatology. 2nd ed.; A. Rook; D. Wilkinson, F. Ebling, Eds.; Blackwell Scientific, Oxford, pp 4-24(1972)]，人類真皮 的厚度範圍從在眼皮上約為0.5mm厚到背部約為4mm 厚，一般人軀體真皮之平均厚度約為1.2mm[S. Wilson，V. Spence, Phys. Med. Biol., 3 3:894-897( 1 998)] 〇 在真皮中，水分約佔體積的70% »含量第二多的是 膠原蛋白，一種纖維狀的蛋白質，占真皮乾重的tots% 。 彈 力蛋白 ，也 是一種 蛋白質 ，雖然 對整體 來說含 量不高，但相對來說也算含量頗豐之組成物質。除此之 外，真皮更包含相當多種組成結構（例如汗腺、毛囊、血 管）與其他細胞組成[參考 F. Ebling, ，.相反的， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^ 皮下脂肪層（脂肪組織）中，水分约占體積之1 〇% ，並且 主要由富含三酸甘油酯（脂肪）的細胞組成。因為各層水 分含量、液態體積區間的相對大小、毛細血管分布程度 與血液充滿狀態的不同，所以在每一層中葡萄糖濃度含 量並不同•皮下脂肪因為脂肪含量高，所以在皮下脂肪 層中的葡萄糖濃度即轉真皮層中為低。 皮膚之光學性質 _____第10頁___ 本紙張尺度通用中國國家橾隼（CNS > A4規格（210X297公釐） 1324686 A 7 B7 五、發明説明（） 當以近紅外光照射皮膚時，會產生一部分反射，一 部份進入皮膚的現象。在波長範圍為250-3000 nm中， 全光譜的光波中，約有4-7%會被反射（發生於入射角之 正交方向）[J. Parrish，R· Anderson, F. Urbach, D. Pitts， TIV-A: Biologic__Effects of Ultravinlftt RaHiatinn with F. m p h a s i s on Human Responses to long wave Ultraviolet. New York, Plenum Press( 1 978)]，其餘 93-96% 進入皮膚 的入射光則會因為皮膚各分層所產生之吸收與散射作用 而衰減。這兩個過程，與分光光度計中感應器的方位可 以決定被光源照射的樣本組織體積大小與收集擴散反射 光時之取樣體積。 擴散反射（Diffuse reflectance)或再發射（remittance) 之定義為，入射光自該紊亂樣本反射而回之百分比。至 於擴散透射則定義為入射光以透射方式穿過該紊亂樣本 之百分比。入射光在每一層中所衰減的部分是因為各皮 膚組織產生吸收作用而產生。散射是惟一可能造成增加 皮膚擴散反射程度的來源。散射亦會對透射光產生重大 的影響。 組織中散射（scattering)是因為在微觀上折射係數不 連續性造成的，例如每一層細胞外基質中的膠原纖絲與 組織間水-脂肪薄膜所造成之干擾現象[B. Wilson, S. Jacques, Optical reflectance and transmittance of tissues, principles and applications , IEEE Journal of Quantum Electronics, 26:12(December 1990)]。散射空間上的分布 第11頁 本纸張尺度通用令國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局gv 一消免合作钍印製 1324686 經濟部智慧財產局員工涓費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 與強度係由與粒子與波長之相對尺寸與形狀，及組成粒 子與介質間折射係數的差異所決定。真皮的散射特性係 由佔真皮體積21%直徑約為2.8μιη之膠原纖維束的散 射特性所決定，其折射係數之差異為 1 · 3 8 /1. 3 5 [ S . Jacques，Origins of tissue optical properties in the UVA, Visible and NIR Regions, Optical Society of America, Topical Meeting, Orlando FL(March 1 8-22，1 996)] 〇 入射 光與組織所產生之複雜吸收與散射交互作用、具不均一 散射特性之組成分布與發光點及光線偵測點間的相對幾 何空間配置決定了自組織返回之擴散再發射的空間特 性。 組織内光線的吸收現象主要係三個成分造成：水、 蛋白質與脂肪。其中主要成分-水，佔據近紅外光區，吸 收波長大於 ll〇〇nm部分，並可於囷譜上觀察到明顯的 吸收峰（參見第.3圖）》蛋白質則以許多種形式存在’其 中膠原，對於照射於真皮的光線而言，為一種強的吸收 物質。至於穿透入皮下脂肪層的近紅外光’則主要由脂 肪吸收。在無散射的情況下，因為分析物A產生的近紅-外光吸收，可以以比爾定律（Beer’s Law)敘述之： Α= ε cl ( 1 ) 其中e為特定分析物之吸收常數，c為濃度’ z為光徑長 度。由比爾定律，在特定波長的總吸光度為各分析物吸 光度的總和。特定分析物，例如葡萄糖，讦經由對數波 長進行吸光度多變異分析以決定葡萄糖濃度’因為每個 第12頁 _____ 本纸伕尺度通用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1324686 A7 B7 五、發明説明（) (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁)
長進行吸光度多變異分析以決定葡萄糖濃度，因為每個 分析物均有獨特之e.值。但是在被期待含有葡萄糖的組 織部分，水濃度相對於葡萄糖濃度大約高三個數量級’ 因此研究中以近紅外光所偵測得之葡萄糖訊號強度（因 葡萄糖吸收所產生之訊號），至少較組織吸收造成之千擾 訊號小三個數量級。所以要以近紅外光偵測葡萄糖’憤 測器必須在廣光波長範圍内具高靈敏度，並需利用多變 異分析方法輔助P 但皮膚具歧異性的散射特質（例如多層組織與不均 一性）使得由樣本返回之光線強度，無法與分析物濃度呈 線性關係，尤其是應用在葡萄糖測量時。有文獻指出， 在真皮層中吸光度與濃度的關係並不遵守比爾定律[R· Anderson, J. Parrish, The optics of human skin, Journal of Investigative Dermatology, 77:1，pp. 13-19(1981)]° 為了解決此一問題，許多研究已經發展許多獨特的方法 以修正此一非線性現象’並同時仍能有足夠的靈敏度[參 考 S. Malin，ei a/., E. Thomas, R. Rowe, MefAorfs 經濟部智·"財凌局員工消費合作社印製 and Apparatus for Tailoring Spectroscopic Calibration 美國專利第 6,157,041 號（December 5，2000)]。 皮膚的動態特性 對皮膚光學特性的了解，具高儀器敏感度與可補償 吸收光非線性行為的設備’為發展非侵入性血液中分析 物測量之主要考量》而對基於對生物及化學機制所造成 第13頁 本纸法尺度通用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) 1324686 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^ A7 B7 五、發明説明（） 與時間有關皮膚組織之光學特性變化進行了解，也是十 分重要但卻是常被忽略之部份。在測量區域，皮膚組織 狀態除了標的分析物與其他具吸光性的物種外之變動外 常被假設為靜止。但皮膚組織生理上的變化事實上在短 時間中是會對組織層與各組織區間的光學特性產生根本 影響。這些變化的主要原因通常是因要達到藉水移動所 完成的液體區間平衡現象，也與血液分析物濃度變化及 水合程度有關聯。 體内水分所佔百分比超過一個正常人平均體重的百 分之六十，並分布於兩部分，細胞外水分（佔體内水分三 分之一），與細胞内水分（佔體内水分三分之二）[參考 A. Guyton, J. Hall，Textbook of Medical of P l·) γ<； i n i n 9 th ed.，Philadelphia, W.B S aunders Company ( 1 996)] » 細胞 外的液體依次可分為間質液體（血管外）與血衆（血管 内）。各區間被具透水性脂肪薄膜隔離，故水可藉由擴散 作用在各區間快速流動’以平衡薄膜兩邊水與水溶性分 析物的濃度差。薄膜的淨水通量即為滲透作用的表現， 而要阻止滲透作用所需施加之壓力稱作為滲透壓。在靜 止的生理狀態下，各液體區間為呈平衡狀態。但因為水 的攝取或流失’所造成的淨液體量増加或減少，所有區 間中的水亦會成比例增加或減少以維持相對穩定之體積 大小。 組織所需之物質，例如水、葡萄糖，在血清中傳送 的基本機制為擴散。短暫時間内的血管内/血管外液趙區 第14頁 本紙張尺度通用中國圉家揉準（CNS ) A4说格（210X 297公釐） ' —- (请先閱讀背面之注意事項戽填寫本頁) ^5) 攀. 1324686 Α7 Β7 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 間平衡係遵守費克定律（fick’s law)。當無數計，保持固 定熱力學上運動狀態的水與其他組成分子在具毛細孔隙 分布之壁上來回穿梭時，即可觀察到水與其他分析物在 血管内外區間間快速運動的現象。平均來說，水以擴散 方式通過具毛細孔細的薄膜時的速率約為血漿流過該毛 細孔隙速率的八倍。依費克定律，真正的擴散通量/〇A 與兩區間間之濃度梯度^^與分子的擴散係數DA成正 比，根據以下公式 ^ΟΑ ( 2 ) αχ 血液中葡萄糖濃度短暫的增加或減少會造成血液中滲透 度（每單位水（重量單位）中分子數）的增加或減少，因而造 成液體的重分布最後造成各區間中水濃度的改變。例 如，高糖昏迷症狀中的滲透效果係因為血管外的水移動 至血管内空間所造成。相反的，血液中葡萄糖濃度下降 會使水由血管内區間移動至血管外2間。 絰濟部智慧財產局8工消費合作钍印製 因為細胞膜對大部分溶質而言，相對來說為不具滲 透性，但當薄膜一方具高濃度濃質時，水卻可輕易進行 滲透作用移動至具較高濃度溶質之一方。薄膜一方的細 胞外液體中溶質濃度的微小改變即可造成相當大的滲透 壓，因此，細胞外液體中不具滲透性的溶質，例如葡萄 糖，即便其濃度只有微小變化，可造成細胞體積的大幅 改變》 要達到長時間液體區間之間的平衡，需考慮液體的 第15頁 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ 297公釐） 運動、飲食 針對液《tiSFm姐i 其他生理因子的影響β 丁咬體£間變動，若欲在短 校正是可许沾y — ’下’進行葡萄糖附屬 疋可行的。但若要在長 濃度iS；^idT：a^ ΊΤ對液體變動對葡萄糖 萄糖濕♦推i——^ 析訊號與相關之血液中葡 两撖'展度進行誤差修正，以 現象凌*,β：Λιί 塚成長時間液體區間變動 <來源進行補償。值得注 萄糖.，度* ^ 〜、的疋水的濃度通量與葡 萄糖濃度改變間的關係可以費 一 壚好、 死見疋律（公式2)表不。故根 該公式僅能確定葡萄糖的 7k 的相對移動狀態，故對光譜中 訊號及相關的葡甚接：度在ώ 明的匍匈糖濃度進行誤差修正是有必要 因為起始水濃度並非與相關认站— 势 开興相關的葡萄糖濃度完全呈函 因此，方典近一步資訊該方式僅能預測葡萄糖 對移動趨勢。若要測得絕對的葡萄糖濃度值必須對 葡萄檐/水均進行測量，以趣效， 丁〗言以調整附屬液體變動訊號中與時 間有相依性的誤差。 問題 因為水或其他分析物的濃度改變、組織層的厚度改 變、各層的折射係數改變、散射中心的大小與分布等因 經濟部智毪財產局員工消费合作社印31 素’组織各區間中的水會進行重分布，因而改變組織的 光學性質。所以’组織的光學性質是以高度非線性與全 然改變的方式產生改變。另外，實際操作上所採得 織樣本體積以及有效或平均光徑也會改變。所以本 疋if測 量的變數很多，無法以目前以近紅外光對葡萄糖逍p 1T 測 量之模式進行測量。舉例來說，血液中葡萄糖濃度的玫 第16頁 本纸浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1324686 Α7 Β7 五、發明説明（） 變會造成水區間的變動以補償血管内滲透壓的改變。水 分布的改變會造成組織光學性質的快速改變，而此一改 變即與葡萄糖吸收特性的改變有關。 一些方法已用於補償組織的動態變化現象。例如， .其中有非侵入性葡萄糖測量方法即可特定應用於短時間 中針對個人的校正模式。[參考 Robinson，βία/., Burmeister et al., supra·, Blank et al., supra K. Hazen, Glucose determination in biological matrices using near-infrared spectroscopy, Doctoral Dissertation, University of Iowa(August, 1 995); and J. Burmeister, In vitro model for Hu man noninvasive blood glucose measurements, Doctoral Dissertation, University of Iowa(December 1997)]。該種方式可避免需因病患間的差 異建立模式，但因此該模式也只適用於特定病患的量 測，無法一般化。但該校正模式發展未久，測試資料尚 不足且該文獻中亦未提到該模式供對液體區間間水的動 態變動現象進行補償的功能。
Malin與Ruchi 在之前報告中提出，經由智 慧型圖形辨識系統對與組織狀態與結構有關的變化進行 補償的方法，該方法，可以決定在進行測量時，最適合 病患的校正方法。該模式是根據對具代表性，已進行分 組的病患族群所進行之光譜測量而建立的，分組的標準 係以吸收光譜中與組織結構與狀態有關的特性吸收，作 為區別組織結構與狀態變化的相似度標準再予以分類。 第17頁 本紙浪尺度遑用中國國家搞準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本f > 訂 争· 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製 1324686 A7 B7 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 但該發明並沒有利用所區分出來的特徵對組織的生理變 化進行直接補償的動作。除此之外，該發明中也沒有述 及其有利用代表受試者生理狀態（或受測區的狀態）的光 譜特徵吸收應用於葡萄糖測量上。 E. Thomas, R. Rowe, Methods and Apparatus for Tailoring Spectrospic 美國專利號碼 6 1 5704 1號 （December 5，2000)提出一種方法經由直接 或間接測量，以平均-取中心的方式用於降低受試者體内 的變動。但該方法並沒有著重於關於短時間中與組織動 態特性有關之生理與化學變化，此一關鍵性問題之研 究。 經濟部智惡財產局員工消骨合作社印焚 目前尚無方法或儀器可偵測組織因為生理特性，例 如水在液體區間間的移動，所造成的光學性質變化，另 外，也沒有方法利用可反映組織的動態特性的特徵作為 觀察不適合以近紅外光測量血液中葡萄糖的狀況的參 考。也沒有方法利用上述的特徵來補償葡萄糖測量中因 生理變化所造成的誤差。也沒有任何已知方法利用與組 織光學特性相關的光譜特徵中所反映之區間變動現象作 為間接測量葡萄糖之方法。故葡萄糖非侵入性測量為與 許多不同狀態造成之組織生理反應、水在液體區間間的 重分布等有關的組織動態特性所限制。 在先前技藝中未解決的問題中，顯示需要一種方法 與設備初步測量因受試者生理特性所造成之组織光學特 性變化，尤其是關於水在组織之間的變動，除此之外若 第18頁 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規名·（ 2丨0X297公釐） 以 4b86 發明説明（ 能利用上述特徵於確定何種狀况下不適合以近紅外光 譜進行葡萄糖測量亦是一項有用的.技術進步。最後，# 能發展一種裝置供補償組織光學特性之變 右 又凡取利用上述 特徵進行葡萄糖測量亦是一項有意義之進步。 經濟部智毪財產局員工消貪合作社印製 及概沭 水在各組織區間的分布變化與其他 導致進行皮膚吸收光譜測量時的複雜變 徑進行修正。這些動慈變化造成非葡萄 誤差並限制該項技術的應用β本發明所 供一種方法與設備，其係利用與组織光 鍵的光學特徵，來增進以近紅外光光譜 入性測量時的準確度與正確性。更明確 經由辨認可反映生理變化情形的關鍵的 組織光學特性變化。第二，本方法亦提 以非侵入性方法測量葡萄糖之狀況。第 供一種裝置用於補償非侵入性葡萄糖測 化造成的誤差。第四、本方法揭露利用 度所產生之生理變化為基礎所發展之葡 法。最後會對進行該種方法所需之設備 圖示簡單說明 第1圖為根據本發明以非侵入性近紅外 葡萄糖之流程圖； 第2圖為根據本發明第1圖中的分光 生理特 化與需 糖侵人 揭露的 學特性 進行葡 的說， 光學特 供來偵 二、本 量因組 組織因 萄糖間 進行詳 性的變化 對有效光 性測量的 技術可提 相關之關 萄糖非侵 本方法是 徵來偵測 測不適合 發明亦提 織生理變 葡萄糖濃 接測量方 細描迷。 光光譜系”量 光度計系蛛液 程 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，1Τ ¢. 第19頁 本紙柒尺度逋用中國國家揲準（CNS ) Α4規格（2丨〇乂297公釐） 1324686 A7 B7 五、發明説明（） ST · 團， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第3圖為根據本發明人類受試者前臂之標準吸收光譜測 量圖譜； 第4圖為根據本發明以吸收度對波長作圖之常態化吸收 光譜之二級微分； 第5圖為根據本發明吸收光譜之二級微分中具已辨認特 徵之第二泛音帶； 第6圖為根據本發明位於1910 nm水譜帶附近第5圖吸 收光譜之二級微分； 第7圖為根據本發明位於1450 nm水譜帶附近第5圖吸 收光譜之二級微分； 第8圖為根據本發明第5圖吸收光譜之二級微分中具範 例特徵之第二泛音帶； 第9圖為根據本發明第5圖吸收光譜之二級微分中與關 键特徵結合之譜帶； 第10圖為常態化脂肪譜帶與葡萄糖濃度作圖。 圖號對照說明 分光光度計系統 101 組織模版 102 誤差調校 103 光譜測量 104 光譜測量預處理 105 特徵選取步驟 106 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第20頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X 297公釐） ^^4686 五、 A7 B7 發明説明（） 測量範圍外數值 107 模組 108 葡萄糖量測 109 光源 200 波長選擇系統 201 參考光線 202 受試者介面模組 203 受試者 204 偵測器光學元件 205 探針 206 類比-數位轉換器 207 分析儀 208 顯示器 209 發明詳細說明 f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製 以近紅外光進行葡萄糖非侵入性測量的主要 於葡萄糖的濃度很低（2-20mM)。要對探針進行校企、， 人疋以使 其能測得如此小的濃度，必須要從因為組織特性變化與水 合所造成的龐雜背景訊號中，將關於葡萄糖之訊號分辨出 來。該種因為組織光學變化所造成的背景訊號，會造成令 人混淆的結果，因為光徑變化會增加在辨別有用訊號時的 不確定性。在組織特性的長時間變動（超過數天）的狀況 下，上述效應可能會大到蓋過葡萄糖訊號’此種狀況下會 變得更加麻煩。主要可偵測得之生理變化為’因血液中葡 第21頁 本紙張尺度通用中國國家標牟（CNS ) Α4規格（2丨0X297公度） 1324686 經濟部智慧財產局av 一消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（） 萄糖濃度變化所造成的液體變動，同時並導致水在血管與 細胞間進出的現象。上述水重分布現象會造成皮膚吸收與 散射特性的改變’導致所測得之皮膚光譜測量結果產生改 變°但上述現象在供建立葡萄糖測量方法時的校正模式時 是極有用處的。 更明確的說’血液中葡萄糖的改變會造成皮膚組織中 水分分布與含量的改變，並導致反射係數與組織吸收係數 的改變（散射係數亦會改變），最後光所能穿透的組織深度 也因疋改變。在擴散反射測量中，吸收與散射特性的改 變，會影響光從組織中特定深度反射回偵測器的強度。例 如在對皮下脂肪層進行測量時’真皮令的水含量改變會影 響可到達偵測器的光量，從而影響脂肪所吸收的光量。換 句話說，水分布的變動會影響所偵測得之代表被脂肪吸收 光量之訊號大小。而下述發明即是根據此—發現產生。 本發明提供可偵測與生理變化有關，例如水在各區 間的分布，之組織光學特性變化之方法，以確定不適合 以近紅外光光譜進行葡萄糖非侵入性測量的狀況，迷可 供用來 •基於所偵測得之組織光學特性變化，修正葡萄糖蜊量 結果； ’ •基於可反映測得光學特性的特徵，以間接方式進仔葡 萄糖測量。 供偵測與修正液體區間變化與間接測量葡萄糖的設 備包含，但不限於： ___ 第22頁 本纸張尺度適用中ΐ国家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公H "" "' (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁>
1324686 A7 __B7__ 五、發明説明（） •分光光度計； •病患介面系統； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •分析儀。 分光光度計可以偵測一定波長範圍内由標的組織經 擴散透射或反射之近紅外光，並經由資料處理步驟與應 用模式供分析儀分析葡萄測測量結果。儀器的主要部分 為病患介面模組，該模組可在生理與光學上以最小干擾 的狀況下精確結合待測組織區輿設備。除此之外，該設 備更包含一些裝置，例如光學結合媒介，在將設備與測 量區域接觸前，對測量區域進行處理，以降低光的反射 現象與皮膚的溫度及水合現象變化程度。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第1圖為整個系統的示意圖，該系統一般來說包含 兩部分，分光光度計系統1 0 1與分析儀2 0 8來進行葡萄 糖測量。分光光度計負貴測量受試者組織的近紅外光光 譜，而分析器則是處理光譜測量訊號部分，辨別與葡萄 糖量測及範圍外數值測量相關之訊號特徵，並應用分析 模式於光譜測量及/或辨別光譜特徵以得所需之葡萄糖 量測結果》以下即為系統中的分光光度計與分析器之細 部敍述。 分光光度計系統 分光光度計系統1 〇 1包含近紅外光源200，波長選 擇系統2 01，受試者介面模组，導引近紅外光至皮膚之 裝置203，與導引經皮膚反射或透射光線之裝置205，與 第23頁 本紙浪尺度通用中國國家標準（CNS > A4说格（210X297公釐) 1324686 A7 B7 五、發明説明（） {請先閲讀背面之注意事項鼻填寫本貢) 偵測經皮膚反射或透射之近紅外光的裝置206，分析偵 測所得之近紅外光之装置208與顯示所測量所得之分析 物，組成特性之裝置2 0 9。 在其他種配置中’波長選擇系統201可以置於受試 者介面模組203與偵測器光學元件部份205間。 舉例來說，以發光二極體陣列或南素燈構成之近紅 外光光'源200可發出波長範圍介於700-2500 nm的近紅 外光。裝置中需一個或以上濾光片以濾除由近紅外光光 源所發出，但非所需之波長範圍内之光線，以減低所造 成之負面效應》例如，鹵素燈，在1600 nm處有一能量 辛值，但仍會發出波長2500 nm以上之光線。該現象會 對葡萄糖測量造成不好的效應，.因為波長在2500 nm之 上的光線仍會加熱組織，以及於該範圍產生吸咚現象的 分析物會對偵測訊號造成干擾。 經濟部智惡財產局員工消资合作社印製 在照射皮膚之前或之後，其波長選擇系統20 1的選 擇的方法可使用分散元件（例如平面或凹面鏡、全像千 涉或橫紋光栅），干涉計，或以不附有額外分散元件的發 光二極體陣列達成目標。由於環境改變會改變這些波長 分離方法的效能，所以必須以具標準波長之參考光線 202，例如聚苯乙烯標準，掃描以校正上述之改變，該校 正可於測量前或後進行。在以干涉計為設計基礎的系统 中，該校正步驟則是在進行組織測量時一並進行。 感測元件206為單個或以陣列排列之偵測器，負責 偵測標的波長。在線狀發光二極體陣列（或光電二極管陣 第24頁 本纸浪尺度通用中國國家標準（CNS )以規(格（2ΐ〇χ 297公釐） 1324686 五、發明説明（ 列）中，當需要兩個或以上之不同偵測器材料來涵蓋標的 波長範圍值時，材料接合點最好選在測量時用不到的波 長區，例如在InGaAs與延展InGaAs型之偵測器中，連 接點一般均置於波長1 750 nm處，因為延展型in(}aAs 較貴’如此方可降低陣列的成本。但因為脂肪、葡萄檐 與蛋白質會吸收位於中間的波長範圍，所以將接合點選 在波長約為1480 ±20nm之處是較佳的.除此之外，選擇 用來感測陣列中單一元件的電子裝置其接合點最好也位 於上述波長處。 組織樣本介面至少包含受試者204與受試者介面模 組2〇3，藉由該模組近紅外光可由藉205傳導至組織或 或由組織傳導回樣本介面，傳導時可以直接傳導 藉由 光導管、光纖、透鏡系統或光線傳導鏡系統等方式進行 傳導。近紅外光測量區域與偵測返回之近紅外光之區域 相差很大，兩者間為確定之距離，且其選擇標準為使組 織醴積最適於標的特性的測量。由於被照射區域反射回 的光線其強度頗強’會對返回光線測量造成干擾。故為 預先補償照射區域反射光線對偵測區域的干擾，可先從 多種會對偵測造成千擾之組織中之一部份進行採樣以 避免干擾。在較大型、桌上型的設備中，受試者使用介 面更包含腕部、肘部支撐與指引器以繁助發光裝置與受 試組織間的結合。在小型手提式單元中，該介面包含一 维導引或幫助與受試者组織結合之定位機構。一般來 說，如上所述，光學結合液體被塗敷於發光裝置與受試 第25頁 本紙張尺度遑用t國國家標準（CNS > A4規格（2丨0X297公釐） I-------.ki (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 經濟部智毪財產局員工消費合作社印製 1324686 A7 B7 五、發明説明（） 組織間以減少皮膚反射光線的千擾。美國專利申請案第 09/563782號與PCT申請案第USO 1/29232號的部份内容 中即包含之後會提及的受試者介面模組，其内容可供作 本發明内容參考之用β偵測得之近紅外光被轉換成電 壓’並利用類比·數位轉換器207加以取樣以供微處理器 系統208分析之用，最後結果則顯示於顯示器209。 測量探針所接觸的測量區域，點或區域，包含被分 光光度計照射的組織。理想的取樣區域需至少包含以下 特質、均句性、不變性且有由此偵測分析物的可能性。 雖然有其他人體區域可供偵測例如、腹股溝、手（手背或 手心）、耳垂或手指，但在較佳具體實施例中，係利用前 臂靠手掌部份。且當測量中係利用擴散反射或擴散透射 模式時，利用擴散反射進行是較佳的方法。對組織的掃 描當沒有脈搏的干擾時可以為連續式，或可在脈搏跳動 的間隔中進行偵測.。 光譜測量 光譜測量儀器提供光譜測量1 04或提供光譜供分析-儀2 0 8使用以測量葡萄糖濃度。光譜波長範圍為近紅外 光（700-25〇〇mnm)，由Ν個波長又構成之群組，其吸 收數值以向量符號表示。在較佳具體實施例中， 測量與吸收計算的過程如下；由組織所測得之光強度為 /e贝1μ 而通過不產生吸收參考物質之參考光束強度為 /。e ’上述式子中爪，Ο、/的關係為 第26頁 家揉準(CNS ) A4^( 210X297^4 ) {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局WK工消骨合作社印製 1324686 A7 B7 五、發明説明（） m - - log ,〇[—] (3) 其中m為皮膚之反射光譜，該光譜内包含基於已知入射 光線與組織間所產生之交互作用所能得到之定量資訊。 第3圖為m對λ所作之圖形，其顯示之吸收峰主要是由 水、脂肪與蛋白質形成。更明確的說，光譜所包含的特 定波長範圍經過最佳化後，可以取得所需的特定光譜特 徵並符合測量的需求。例如適合葡萄糖測量的波長範圍 為1100-1935nm或關於此的群組。 除此之外，光譜測量也.可以經由下式決定 ^ = -l〇g.〇[j-] (4) 其中I e為取得I之前，在某些點所測得之組織反射 光強度，該值可由單一的組織光譜測量結果或針對數個 組織光譜強度值之平均值或對其作完整預測得到之平均 值（例如調整平均）。但在另一具體實施例中，m被定義 為測量強度值/。m可能包含以儀器測得之單一光譜或係 由幾個（理想上）選定之光譜組合在所選定之時程中進行 測量並加以平均而得。用來選擇產生具最小雜訊測量的 方法包含相似性測量或距離測量（例如選擇最相似者）與 叢集操作。 第27頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X29?公釐) — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 争 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^ 1324686 A7 B7 經濟部智毪財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（ ) 預 處 理與 特 徵 選取 特徵 選 取 步驟 106 為任一可增 強解釋測量 結 果 之 品 質 或 方式 1數學轉換 步鄉[R. Duda，P. Hart， Pattf ?ΓΠ C1 ^ 3 s i fi c ί it i ο η and _S c en ft Analysis. John Wiley and Sons, New York( 1 973)] » 特徵 選取的目的 在於能選取 一 些 光 譜 特 徵 簡要 的 代 表測 量組 織測量區域 的中化學濃 度 > 結 構 特 徵 與生 理 狀 態或 提昇 測量之品質 。在本發明 中 —· 組 光 譜 特徵 被 發 展用 來組 織的光學特 性，該組特 徵 的 選 取 是 基 於： • 辨 別當 光 徑 改變 時亦 會隨著產生 各種變化之 特 性 吸 收 譜 帶； • 測 量區 域 之 散射 與吸 收特性（或伯 數）。 然後 > 即 可利 用這 些光譜特徵 來辨別何種 狀 況 適 合 或 不 適合 進 行 葡萄 糖測 量。例如， 因脂肪所產 生 的 光 譜 吸 收 譜帶 可 以 用來 推論 真皮的特定 資訊。雖然 真 皮 中 沒 有 脂 肪隹 射 入 真皮層的近紅外光會穿透進入 皮 下 脂 肪 層 0 因此 真 皮 生理 變化 ，會導致與 相對應之真 皮 光 學 特 性 變 化進 而 影 響脂 肪吸 收譜帶的結 果。 - 因此 當 真 皮中 水濃度增加’脂肪吸收峰 的 就 會 變 小 反之 亦 然 〇 數種 特 徵 在確 定後 並用於本發 明中： 範 圍 外 數值 偵測 1 〇7(outlier detection 107); 補 償 組 織光 學特 徵變化102 :及 葡 萄 糖 量測 109 〇 第28頁 本紙浪尺度通用中國國家搮準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 1324686 A7 B7 五、發明説明（） 利用濾波操作方式，作一級微分或二級微分’或散 射校正可進行光譜測量m或光譜測量預處理1〇5與散射 修正[A. S avitzky, M/ Go lay, Smoothing and Differentiation of Data by Simplified Least Square Procedures, Anal. Chem., 36:8, pp. 1627-1639(1964)] •“簡明”特徵為光譜測量值或經處理之光譜測量於臨界 點（斜率為零之點）所得之值； •額外（衍生）特徵係由基礎特徵經由數學轉換例如相 加、相減、相除或相乘所得； •柚象特徵係由預處理光譜之線性或非線性轉換所衍 生。 簡明或衍生特徵通常有物理上的解釋意義，例如脂 肪吸收強度，但抽象特徵組益不需要與物理系綵有特定 解釋上的關聯性。例如，許多主要組成分析被用來作為 特徵之用，但此時並不一定了解其物理上的意義。主要 組成分析的用途系與組織吸收光譜有關。組織光譜吸收 最顯著的變動情況並非葡萄糖吸收所造成，而是與測量 區域狀態、結構、與組成有關。該變動可以基本主要成 分加以模式化。因此，主要成分傾向代表與結構特性與 組織測量區域生理狀態有關的變動，並且反應組織之光 學特性。 在較佳具體實施例中，特徵係利用如第4囷光错之 二級微分。每一臨界點可以其波長加以辨認。光譜之二 級微分之臨界點的數值可作為特徵以代表與測量光譜相 第29頁 本紙浪尺度遑用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） {請先Μ讀贫面之注意事項再填寫本I) 訂 經濟部智葸財產局具工消免合作社印製 1324686 A7 B7_ 五、發明説明（） 關之組織關鍵特性。由第5圖至第9圖，許多關鍵特徵 被用來作為測量之範例。這些範例包含： •常態化之特徵點（n)l-8各位於波長1665、1708、1746、 1868、1380、1133、2020 與 2232nm 之附近。 •代表脂肪譜帶之特徵點（f)l-4位於1 727、1 765、1214 與1 1 65nm附近》 •蛋白質譜帶之特徵點（p)l-9位於1687、1715、1190、 2050、 >150、 2175、 2275、 2292 與 2355nm 附近。 •水譜帶之特徵點（w) 2-6位於1789、1896、1410' 1465 與1150nm附近β 常態化之點，nl-n8，一般被用來確定衍生特徵，而 被指定為”脂肪譜帶之特徵點”（fl-f4)與”蛋白質譜帶之 特徵點”（ρ 1-ρ9)與”水譜帶之特徵點，，（w2-w6)則通常位於 因為脂肪 '水或蛋白質存在所造成的吸收譜帶附近。因 為第二衍生光譜的波寬問題（造成較低的解析度），與其 中一成分有關聯之譜帶會包含其他成分所造成的吸收， 而且會觀察到位於各特定成分吸收附近的特徵點。除此 之外’範例光譜之二級微分中特徵所在之波長會因為縮-減散射係數的改變以及因皮膚為多層組織構成所產生的 内部過濾效應而產生相當程度的改變。 額外的特徵可由圖中導出並加以紀錄。例如 d 1 =η 1 665 -ρ 1 6 8 7 ' d2= ni 665 -fl76S ' d3= ni 66 5 -fl 765 ' d4 = ni665 -W 1 7 89 ' d5=ni 868 -W!4lO ' d6 = ni 380-Wt 465 ' d7=ni38〇-W|l50’其中各代表蛋白質、水、脂肪或前述鄰 第30頁 本紙浪尺度適用中國固家揉準（匚阳）八4規格（210><297公釐） ----------0 1 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智恶財產局負工消費合作社印製 1324686 A7
近於波長λ的常態化特徵點。额外衍生之特徵被用來進 行範圍外數值偵測與包含d2/dl的測量上β 在本文中關於各特徵特定範例中，熟習該技藝之人 士可由吸收光譜、光譜之一級微分或經預處理之吸收光 譜中辨認許多雖未列出但可自光譜中推論得到之有用特 徵。除此之外，主要成分分析可提供额外之抽象特徵可 應用於暫時之&織辨$上，範圍外數值分析與分析物測 量上，在某些範例中，係以經適當預處理的全光譜提供 測量模式使用，該測量模式校正後可用於估計或預測血 液中葡萄糖濃度。 最後’關於葡萄糖吸收的特徵係由預處理步驟、波 長選擇與抽象特徵選取所決定。在較佳具體實施例中， 預處理步雄包含一或以上之過濾、相減、散射拭正與常 態化步驟。波長選取可選取適合葡萄糖測量之波長範圍 包含 1450-1700nm 、 1700-1900nm 、 2050-2200nm 與 2250-2400nm β 組織模版（102 ) 前述預處理步驟之後為背景減除步驟，該步驟係經 由計算估計之光譜背景值或稱組織模版1 〇 2與X的差 異，其算式如下 z=x-(cxt+d) (5) 其中X為預處理光譜或選定之特徵組，Xt為估計之背景 值或與測量過程有關之組織模版。C、d則分別為對組織 第31頁 本纸張尺度逋用中國國家揉準（CNS M4规格（210X297公釐） f碕先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ♦ 订 經濟部智惡財產局員工消贫合作社印製 1324686 A7 B7 五、發明说明（ 模版進行校正時使用之斜率與截距。在細 仏，-二由組織上測量 位置與測量區域生理狀態穩定性決定之每個測量過程 中，組織模版係利用一個或以上之的光譜測量與資料選 取规範決定’例如’僅選取類似之光譜測量並加以平均。 在較佳具體實施例中，Xt包含在測量剛開始時對組織進 行光譜測量所得之特徵，該步驟可稱為”重校正”，該步 驟包含收集一個或以上處理後可用於組織模版以及相關 之葡萄糖參考數值組之光譜測量。結合葡萄糖測量值的 方式係依據產生組織模版以進行測量誤差調整1 03步驟 之策略相同。測量期間係定義為组織狀態為均一的狀況 (光學性質需在預設範圍内）以及組織測量區域為穩定狀 態◎但組織模版亦可為特定病患的任一組特徵，或與未 来光譜測量進行比對之校正組。在之後提到之吾體實施 例中，變數c與d係藉由測量所得之光辯中的特定波長 範圍中的組織模版以最小平方法解出（減低z之歐幾里 得模）。 组織狀態偵測 如前述，水在各區間間的移動會改變組織光學特性 並反應在光譜特徵中。因此藉由偵測選定特徵與確定該 變動沒有超過校正範圍或其他先前建立之限制範圍，可 以偵測何種狀況不適於葡萄糖光譜測量。例如d2(n 1665-f, 7 2 7 )的變化’常態化脂肪吸收譜帶的大小’已被用來決 定真皮的水解狀態。如果d2的大小’與组織模组相較， 第32頁 本纸张尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規格（21〇>< 297公釐） ---------:#! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1324686 A7 B7 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 超過被選來計算校正模組之樣本所建立的總變化大小或 範圍，則會被認為是一個誤差。同樣的，常態化蛋白質 譜帶（dl=n 1 6 6 5 -p1687)，多種常態化水譜帶（(14 = 111665 -W 1 7 8 9 ’ d 5 = η 1 8 6 8 - W I 4 1 0 ’ d 6 = η 1 3 8 0 · W 1 4 6 5 ’ d 7 = η 1 3 8 0 - "W 1 1 5 〇 ) 與d 1 /d2的比例被用來偵測範圍外數值1 07與不利於葡 萄糖測量之狀況。這種方法可以應用於前述已辨認之特 徵上。 測量（1 0 9 ) 葡萄糖測量必須藉由校正模組1 0 8處理已經處理之 光譜測量與/或選取之特徵以完成測量。模式係由範例中 具成對數據的校正組所決定，該成對數據中各包含藉由 分析血液樣本與組織内液體而加以確定之預處理光譜測 量（X)與相關聯之參考葡萄糖濃度（y)。另外，參考葡萄 糖測量濃度值可藉由測量指尖抽出之血液或光譜測量區 .域得到。最後，葡萄糖參考測量濃度值可以經由在光譜 測量區域或其他特定區域例如前臂中取得之間質葡萄糖 濃度決定。 經濟部智慧財產局員工消骨合作社印製 根據該過程，血液、血清、血衆、間質係由接近取 樣區域或被指定/確定可反映採樣區域特性的組織區域 中取得。例如，對前臂進行非侵入性近紅外光測量時以 供校正使用時，可能一些受試者可由同樣的前臂或另一 前臂收集毛細血管中的血液。除了只用抽出之血液外， 以计以以間質葡萄糖濃度值而非毛細血管中葡萄糖濃度 第33頁 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X 297公釐）~" 1324686 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部智毪財產局員工消費合作社印焚 值代替，在某些狀況，會更適合供量測使用》 校正组係根據一個或更多體$葡萄糖濃度範圍位於 被預期之變動範圍之内且該變動範圍可包含在未來光譜 測量中所遭遇變動範圍内之受試者。校正模組108之内 容包含公式’參數組與相對應之程式碼，並以經處理過 之光譜為基礎’進行實作以測量葡萄糖濃度。在較佳具 體實施例中’預處理與特徵選取以及模式可有效率的選 取淨葡萄糖分析訊號，其中淨分析訊號為與標的分析物 有關，且與千擾訊號為正交關係。[A. Lorber，K. Faber, B. Kowalski, Net Analyte Signal Calculation in Multivariate Anal Chem， 69, pp. 1 620- 1 626( 1 997)] 〇 之後 淨分析訊號則進行誤差校正1 03與步骠以符合葡萄糖量 測之單位（例如mg/dl)。 數個關於本發明之具體實施例中，所揭露的内容可 分為兩部份。在第一個測量部份中，選取的特徵係補& 性質，用來補償與葡萄糖吸收無關但與偵測得之光線# 關之有效光徑有關之光學性質及與樣本組織禮積有％ 模式。上述目的可經由利用可反峡與區間間水移動及 他生理特徵造成之組織光學性質變化的吸收特徵， 為基於葡萄糖近紅外光吸收之校正的_充方式。 在第二個測量部份中，與身體化學與生理反底有 的選取特徵基本上是被用來間接測量受試者的葡為秘’ 糖濃 度。該方法係與血液中葡萄糖變化產生的自然反疯 V»有 關 ----------§1 (黹先閱请背面之注意事項再填寫本f 訂 關’且該自然反應會造成間質、血管與細胞間中，' 及體分 第34頁 本纸伕尺度逋用中固國家揉準（CNS } A4規格（210X 297公釐） 1324686 A7 B7 五、發明説明（） (請先W讀背面之注恚事項具填寫本頁) 布的變化。該種液體分布的變化會改變以近紅外光進行 測量時之組織的散射與吸收特性，而該種特性即為間接 血液葡萄糖測量的基礎。近紅外光訊號反應了皮膚不同 分層所造成的散射特性，而該種特性與葡萄糖濃度變化 相符。因此液體分布的變化會造成關鍵成分例如脂肪、 蛋白質與水的明顯變化，這些成分的訊號與葡萄糖訊號 相較為高，故可以作為非侵入性葡萄糖量測之標記。但 長時間的區間間液體平衡，則會被液體攝入、運動、飲 食、藥物治療與其他生理因子所影響》 經濟部智慧財產局員工消"合作社印製 在短時間中，區間間的液體變動可進行葡萄糖校正 的附屬校正，因為當長時間下的針對液體移動之葡萄糖 校正需要對分析物訊號與相關的血液葡萄糖進行誤差校 正，以補償長期的液體區間變動之來源。（方程式2中的 費克定律可建立水濃度通量與葡萄糖濃度改變間的關聯 性）。因此，該測量僅可確認與初始點相比較之葡萄糖變 化，針對水光譜訊號及與此點相關之葡萄糖濃度之誤差 校正是必須的，因為起始的水濃度與相關的葡萄糖濃度 並非一定為嚴謹的函數關係。因此在本發明之具體實施 例中，提供一種方法與設備，可以測量反應關鍵組成之 組織光學特性，以及一種方法可以基於上述特性而決定 葡萄糖濃度。 經由光譜特徵所進行之葡萄糖補充測量可經由之前 揭露之分類系統[M a 1 i n e ί α Λ , μ p r α ]或經由下列之一般 式與選定之特徵進行葡萄糖補充測量之模式： 第35頁 本紙》尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐) 1324686 A7 B7 五、發明説明（） Y=/(xp,z) + b (6) 其中夕為推估葡萄糖濃度，xp xp e f為經處 '理之光譜測 量，Ze识〃為代表生理或組織光學狀態之特徵組，f: ->宄為基於預處理光譜與選定之特徵，用來測量葡萄 糖之模式，b為與組織模版與校正模組有關之葡萄糖測 量基線調整。模組/(·)係經由包含光譜測量，選定特徵 與參考葡萄糖測量值之校正組決定（由血液或間質測 量）。給定/( ·)結構的方法係經由辨認系統過程達成（L. Ljung, Systems Idenfication: Theory for the User, 2d.ed., Prentice Hal 1( 1 999))。模組參數係利用已知方法包含多 變數回歸或權重多變數回歸 [N. Draper，H. Smith, Applied Regression Analysis 2d. ed.，John Wiley and sons，New York(1981)]，主要成分回歸（^.1\^.1^113，1·· Naes, Multivariate Calibration, John Wiley and Sons, New york(1 989)]，偏最小平方回歸[P_ Geladi， B.、 Kowalski, Partial least-squares regression: a tutorial, Analytica Chimica Acta, 185，ppl-17，（1986)]或人工神經 網路(S. Haykin， Neural Networks: A Comprehensive -Foundation. Prentice Hall, Upper Saddle River NJ(1994))。 在Xp與z為獨立的範例中，上述之一般式可簡化為 Y=/(xP)-(msg(Z)+mi) + b (7) 其中f:讯〃 4讯1係用來在沒有生理或組織變動時測量葡萄 糖所用之模式，听為用來表示特徵與因為組織光 第36頁 本紙浪尺度適用中國國家搮準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ----------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I) 訂 經濟部智慧財產局員工消骨合作社印*» 1324686 A7 B7 五、發明説明（） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 學特性的改變造成的葡萄糖測量誤差有相關性之變數間 的對應關係，而ms、mi分別為用來將g(z)轉換為正確單 位之斜率與截距。在該範例中，可以利用實驗設計分別 決定/(·)與g(·)。首先，當操縱葡萄糖濃度時，組織 光學特性若能仍保持穩定或固定值則/(·)可經由實驗決 定。之後可以容許組織光學特性變動，而g( . )、ms、mi 可以基於量測誤差決定，其中g( ·)的標的值為 r=y-f(xP)-b (8) 其中y為參考葡萄糖濃度，在第三個具體實施例中，當 f( ·)與g( ·)在測量範圍中為線性時，方程式8可被簡 4匕為 y = XpF-(MszG + nii) + b (9) 其中FeSR"·11與Ge9^1。在該具體實施例中，F、G可利用 上述線性校正方法分別決定。特徵補充使用於供葡萄糖 測量方面為較佳之方法。 在第二類測量中，選取特徵係經由下式間接的測量 葡萄糖濃度 y = (msg(z) + mi) + b (10) 經濟部智慧財產局員工消骨合作钍印製 其中g:识〃 —9V為用來表示特徵與因為組織光學特性的改 變造成的葡萄糖測量誤差相關之變數間的對應關係，而 ms、mi分別為用來將 g(z)轉換為正確單位之斜率與截 距。用來決定g (·)的方法係經由光譜測量之範例組（校 正組）、選取特徵與參考葡萄糖濃度（由血液或間質測量） 決定。特徵群組係經由基於其與參考葡萄糖濃度間之關 第37頁 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐) 1324686 A7 B7_ 五、發明説明（） 聯性選取。當先前知識與嘗試錯誤經驗可以用來作為變 數的選擇時，變數選擇亦有標準方法包含逐步回歸 [Draper，et al.，supra]亂數搜尋技術，基因演算法[D. Goldberg, Genetic Algorithm in Search. Optimization and
Machine-Learning, Addison Wesley Publishing
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Spectroscopy，43:772-777(1989)]’ 與在波長範圍 145〇_ 1850nm或相關群組中進行波長選取。此外，水譜帶中的 資訊，例如1180·1450ηιη亦可能包含在其中β 預處理資料被修正後用於組織模版而偏昜 啤瑕小平方法 被用於發展校正模式。之後以相同預處理步弥& 輝進行葡萄 糖光譜測量（一級微分、散射校正、波長選擇斑 十珥組織模版 修正）以得到經處理得光譜測量x，與光譜測 重有關之葡 (14) 其中GeSR係由偏最小平方回歸所導出之線性鼓 ’ 其 可代表特徵選取步驟與校正模式。 雖然於此所述之發明為有關於血液與組 碘中葡萄糖 測量有關，該發明之原則亦可應用於偵測其 Λ^ .. 开他組織組成 與分析物。 雖然本發明以數個較佳具體實施例作為 4不，但熟 習該技藝之人士可以輕易在不偏離本發明锖* .. τ與範圍的 情形下了解本發明之其他應用。故本發明應〇 、破下列之 專利申請範圍所限制》 第40頁 本紙ft尺度制帽 S 緖iM CNS)A4«Ue.(21〇 x 297/^ -------- (請先閲讀背面之注意寧項再填寫本頁) 訂
Claims (1)
1324686 公告本 年鄉日修(更)正 號專利案竹年π月修正 1. 一種測量組織樣本標的分析物之非侵入性方法，其 包含以下步驟. 以一#侵入性分析儀測量一組織樣本光譜，其中 該分析儀包含· 一近紅外光光源； 一波長選擇系統； 一受試者界面； 多個耦接用光學裝置； 一用來偵測自受試者返回之光訊號的裝 置；和 一用來將該返回之光訊號數位化的裝置；偵測該 組織樣本之至少一光學性質’其係與因該分析物濃度 變化所引起之血管外與血管内組織空間之間液體移 動相關，該光學性質係表現在可顯示該變化之至少一 光譜特徵上；與 基於該至少一光學性質來修正一直接分析物測 量；或 基於該至少一光譜特徵來間接測量前述分析物。 2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中上述之光譜 測量步驟包含測量前述組織光譜m，前述光譜係以相 關於一組含N個波長之向量所⑽的吸收值表示，光 譜波長Λ e 涵蓋一近紅外光區。 第41貫 1324686 3. 如申請專利範圍第2項所述之方法，其中上述之m包 含位在近紅外光範圍中的一組波長，該組波長已經被 最佳化以供選取至少一光譜特徵之用。 4. 如申請專利範圍第1項所述之方法，更包含對前述光 譜進行預處理，該預處理包含以下任一步驟： 過遽， 計算前述光譜之一級微分或二級微分；及 散射修正。 5. 如申請專利範圍第1項所述之方法，更包含選取該至 少一光譜特徵之步驟，該選取特徵的步驟包含任一可 提昇對樣本測量品質與觀點解釋之數學轉換，以使前 述組織樣本之結構性質與生理狀態可以被簡明的表 示出來。 6. 如申請專利範圍第5項所述之方法，其中所述之特徵 包含下列任一項： 辨別隨光徑、樣本散射與吸收特性變化而變化之 獨特之吸收譜帶； 發展一組可代表或反應組織光學特性之特徵； 應用前述特徵以辨別： 適合測量分析物之狀況；與 不適合測量分析物之狀況。 第42頁 1324686 7. 如申請專利範圍第5項所述之方法，其中該至少—光 譜特徵包含： 一簡明特徵，包含光譜測量值或經處理位於臨界 點之光譜測量值’其中臨界點為斜率為零之點； 一衍生特徵，包含經由數學轉換由簡明特徵導出 之特徵；和 一抽象特徵； 其中該簡明特徵與該衍生特徵—般具有一物理 意義。 8. 如申請專利範圍第7項所述之方法，其中所述之抽象 特徵包含主要成分分析之結果，其中最重要之主要成 分為代表與組織樣本相關之生理狀態及結構特徵之 變動，故可以代表组織之光學特性。 9_如申請專利範圍第7項所述之方法，其中所述之特徵 係經由前述光譜之二級微分決定，位於每—臨界點之 光譜之二級微分構成代表樣本關鍵特性之特徵。 10.如申請專利範園第9項所述之方法，其中所述特徵包 含： 一常態化點； 一脂肪譜帶點； 第43頁 1324686 一蛋白質譜帶點； 一水譜帶點； 其中該常態化點係用來決定該衍生特徵，該脂 肪、蛋白質與水之點各位於該脂肪、蛋白質與水吸收 譜帶附近。 11. 如申請專利範圍第1項所述之方法，更包含下述步驟： 根據下式決定組織模板與經預處理光譜之間的 差異： z = x-(cxt + d); 其中X包含經預處理之光譜或選定之一組特徵，xt包 含與測量時程相關之組織模板，而c、d則個別為供 組織模板調校時使用之斜率與截距。 12. 如申請專利範圍第1 1項所述之方法，其中所述之組 織模板係根據每次測量期間以預先決定之資料選取 標準，以一或多種光譜測量组合所決定出來的。 1 3 .如申請專利範圍第1 2項所述之方法，其中所述之測 量期間包含當组織樣本狀態為勻態且測量區域係恆 定時。 14.如申請專利範圍第12項所述之方法，更包含下列步 驟： 第44頁 1 如申請專利範固第"項所述之方 Μ Μ , ^ π 共千所述又組 量 G含任—受試者之特徵組或與將來之光譜蜊 定=行t較之校正組，其中e、d可在測量光譜之特 /長範圍中經由組織模板之最小平方法予以決定。 •如申請專利範園第！項所述之方法，更包含以下任— 步驟： 一 偵測不利於分析物測量之狀況； 偵測範圍外數值》 17. 如申請專利範圍第16項所述之方法， 、 則迷用於偵測 不利於分析物測量之步驟包含： 監视該至少一選定特徵； θ確定在一特定測量中該至少-選定特徵的變動 疋在校正組之範圍或其他之前建立之限制範園内 18.如申請專利範圍第1項所述之方法，更包厶提供尸正 模式之步驟，前述模式係由以範例成對之資料點構成 之校正组決定，每—資料點均包含經前處理之光譜測 量X與相關之分析物參考數值y，前逑校正组之分析 第45頁 1324686 物濃度範圍涵蓋預期之變動範圍與未來光譜測量所 涵蓋之變動範圍，前述模式包含一方程式，參數組及 相對應之程式碼，以基於經處理之光譜測量，實作應 用於測量受試者體内分析物濃度。 1 9.如申請專利範圍第1 8項所述之方法，其中所述之y 係以經由手指，或接近測量區域或替代之測量區域取 得之血液、血清、血漿或間質液體樣本決定。 20.如申請專利範圍第1 9項所述之方法，其中所述之替 代區域包含已設計或決定可用來反映取樣區域狀況。 2 1.如申請專利範圍第1 8項所述之方法，其中所述之參 數係由以下任一方式計算： 多變數回歸； 權重多變數回歸； 主要成分回歸； 偏最小平方回歸；與 人工神經網路。 22.如申請專利範圍第1 8項所述之方法，其中所述修正 直接分析物測量之步驟係基於前述所偵測得之變 化，該步驟包含以下式及選定特徵補充前述模式： y = f(xp,z) + b 第46頁 1324686 其中y為估計之葡萄糖濃度，A e W為經處理之光譜 測量，Z e 為代表组織生理狀態或光學特性之一组 特徵’ —叱為一種基於預處理光譜及該至少一 選疋特徵用來測量葡萄糖之模式，b為與組織模板及 前述校正模式相關之葡萄糖濃度基線校正。 23. 如申請專利範圍第18項所述之方法，其中所述基於 前述偵測而得之變化來修正直接分析物測量之步驟 · 包含以下式及選定特徵補充前述模式·· 夕= f(xP)-(msg(z) + mi) + b 其中歹為估計之葡萄糖濃度，；^ eW為經處理之光譜 測量’ 2 e 為代表組織生理狀態或光學特性之一組 特徵’其中XP與z各自獨立，而f: f 4¾1為無生理 或其他组織變動時的一種用來測量葡萄糖之模式， g: 埘為用來表示特徵與因為組織光學特性之改 變所造成的葡萄糖測量誤差相關之變動間的對應關 __ 係’而ms、mi分別為用來將g(z)轉換為正確單位之 斜率與截距，b為與組織模板與前述校正模式相關之 葡萄糖濃度基線校正。 如申請專利範圍第23項所述之方法’其中/(·)與g(·) 可分別利用實驗來決定，在組織光學特性保持不變 下’藉由操縱葡萄糖濃度來決定/(·)，且其中可容 5争組織光學特性變動，g( · )、ms、mi可以基於量測 第47頁 24. 1324686 誤差決定，其中g(_ )的標的值可以下式決定： r=y-/(xP)-b 其中y為葡萄糖參考濃度。 25.如申請專利範圍第24項所述之方法，其中所述修正 直接分析物測量之步驟係基於前述所偵測得之變 化，該步驟包含以下式及選定特徵補充前述模式： y = XpF-(mszG + mi) + b 其中f( ·)與g( ·)在測量範圍中為線性，且與 26. 如申請專利範圍第1 8項所述之方法，其中所述基於 前述光譜特徵來間接測量分析物之步驟包含以下式 及選定特徵來間接量測葡萄糖濃度： y = (msg(z) + mj) + b 其中至少包含前述用來表示由特徵組z及 與參考葡萄糖濃度相關之變數間關係之模式，而 ms、mj分別為用來將g(z)轉換為正確單位之斜率與 截距，b為供葡萄糖濃度基線校正之用。 27. 如申請專利範圍第26項所述之方法，其中所述特徵 之選取係基於其與參考葡萄糖濃度間之組合關係來 進行選取。 第48頁 1324686 28. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中該至少一 光譜特徵係基於以下任一方式選取： 先前知識； 嘗試錯誤（trial-and-error); 逐步回歸； 亂數搜尋技術； 基因演算法；及 演化式規劃。 29. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中g(.)係根 據下式決定： y = (mszG + mj) + b 其中Ge?^1。 30. 如申請專利範圍第29項所述之方法，其中特徵z包 含常態化脂肪譜帶之二級微分或常態化蛋白質譜帶 之二級微分，且其中模式的參數（m s、m i、G)係經由 多變數回歸、權重多變數回歸或局部權重回歸等方 式決定。 31. 如申請專利範圍第26項所述之方法，其中基於前述 光譜特徵間接測量分析物之步驟至少包含基於下式 以選定特徵間接量測葡萄糖濃度： y=glZi+g2Z2+g3Z3+g4+b 第49頁 1324686 其中Zi、Z2、及Z3包含一常態化脂肪譜帶之二級微分 數值與兩常態化水譜帶之二級微分數值。 3 2,如申請專利範圍第1項所述之方法，其中所述間接測 量前述分係物之步驟包含： 提供非侵入性葡萄糖校正模式，其中可反映前 述光學性質變化之抽象特徵係用作供前述校正之獨 立變數； · 預處理前述測量光譜；與 根據下式分解前述測量光譜； z = xp 其中义e 為經預處理之光譜，N為選為供校 正使用之波長數目，户e 為由校正組以主要成分 分析得到之Μ特徵向量組或負載，而Z e 為抽象 特徵組，用來藉前述線性或非線性校正模式測量葡 萄糖濃度。
3 3 .如申請專利範圍第3 2項所述之方法，其中所述之抽 象特徵包含主要成分分析之結果。 34.如申請專利範圍第32項所述之方法，其中所述之校 正模式包含下述步驟： 光譜預處理測量，其係藉由較寬範圍之一級微 分來平滑處理該校正組之光譜； 第50頁 1324686 散射修正，其係藉由倍數散射修正或標準常態 化變數轉換，來對校正組中之光譜測量進行修正； 選定波長範圍约為1 45 0- 1 85 Onm之範圍或是約 為1 1 80- 1450nm之範圍； 對組織模板進行前述經預處理及散射修正資料 處理之修正，並施用偏最小平方回歸。 3 5 ·如申請專利範圍第3 4項所述之方法，更包含以下步 驟： 應用與發展前述校正模組一樣的方式於前述測 量光譜中。 3 6.如申請專利範圍第3 5項所述之方法，更包含以下步 驟： 根據下式決定葡萄糖測量， y = mG + b 其中G e汧〜1係為由偏最小平方回歸所導出之校正模 式，而b為基線修正。 37. 一種供對組織樣本中標的分析物進行非侵入性測量 之設備，該設備包含： 供量測該組織樣本之一光譜的裝置； 用以偵測該組織樣本之至少一光學性質的裝置，該 至少一光學性質係與因該分析物濃度變化所引起之 第51頁 1324686 38. 39. 40. 血管外與血管内組織空間之間液體移動相關JL係表 現在可顯示該變化之至少光譜特徵上；及 用以基於該至少一光譜特徵來間接地測量該分析 物之裝置。 如申請專利範圍第3 7項所述之設備，其中用於測量 组織樣本光譜之裝置包含一種分光光度計系統，該分 光光度計系統包含： 一種近紅外光光源； 一種波長選擇元件； 一種作為與受試者之一測量區域之接合界面的裝 置’其中該先源發出的光線會被導引至该測量區域， 並收集由該測量區域返回之—光線訊號； 供偵測該返回光線訊號之裝置； 供數位化該偵測得之返回光線訊號之裝置。 如申請專利範圍第3 8項所述之設備，其中所述之近 紅外光光源所發出光線之波長約介於〇〇nm。 如申凊專利範圍第3 8項所述之設備，其中該近紅外 光光源包含以下任一項： 一發光二極體陣列； 一鹵素燈泡。 第52頁 丄 W4686 41.如申請專利範圍第38項所述之設備，更包含一譜帶 濾波器（band pass filter)，以減低由前述光源發出光 線波長超出需要範圍所引起之輕射照射現象。 42.如申請專利範圍第38項所述之設備，其中所述之波 長選擇元件包含： 一分散元件；
一干涉儀； 一發光二極體陣列的後續發光元件。 43.如申請專利範圍第42項所述之設備’更包含一種參 考標準波長，其中因環境變化造成之前述波長選擇元 件的變化，可以經由使用前述標準同時或於其前後， 對前述組織樣本進行掃描以加以補償。
44.如申請專利範圍第38項所述之設備，其中所述可做 為與該受試者測量區域之接合界面的裝置包含： 至少一光學元件，其係可將光線導引至該組織樣 本，或將光顯導離該組織樣本，前述光學元件至少包 含以下任一,： 一導引光線之管線； 一光纖； 一透鏡系統；與 一導引光線之反射鏡系統。 第53頁 1324686 45. 如申請專利範圍第44項所述之設備，其中所述可作 為與該受試者測量區域接合之界面之裝置更包含： 一可幫助接合該測量區域與該光學元件之導引裝 置。 46. 如申請專利範圍第45項所述之設備，其中所述可作 為與該受試者測量區域接合之界面之裝置更包含一 種受試者界面模組，該模組至少包含一肘部支撐與一 腕部支撐。 47. 如申請專利範圍第44項所述之設備，其中所述可作 為與該受試者測量區域接合之界面之裝置更包含： 一種光學結合液體，且一部分該液體係塗敷於該測 量區域與該光源之間，以最小化因該組織樣本表面造 成之反射。 4 8 .如申請專利範圍第3 8項所述之設備，其中所述接受 光線照射與收集返回光線之區域係相隔一預定距 離，前述距離係用來標定具有利於測量特性之組織體 積。 49.如申請專利範圍第38項所述之設備，其中用來偵測 返回光線之裝置包含： 第54頁 1324686 對標的波長有反應之單二極體或二極體陣列。 50. 如申請專利範圍第49項所述之設備，其中該二極體 包含鉀化銦鎵（InGaAs)偵測器。 51. 如申請專利範圍第49項所述之設備，其中該二極體 可將該訊號轉換為電壓。 52. 如申請專利範圍第3 8項所述之設備，其中該用於將 該返回訊號數位化之裝置包含一 ADC(類比轉數位之 轉換器），其中所述已被轉為電壓之訊號係利用以微 處理器為基礎之系統進行數位化取樣分析。 5 3 .如申請專利範圍第5 3項所述之設備，更包含一顯示 器，以顯示該分析結果。 54.如申請專利範圍第37項所述之設備，其中該用以偵 測該組織樣本之至少一光學性質的裝置，且該至少一 光學性質係與因該分析物濃度變化所引起之血管外 與血管内組織空間之間液體移動相關且係表現在可 顯示該變化之至少一光譜特徵上，及基於前述之光譜 特徵來間接測量前述分析物之裝置包含一分析儀，該 分析儀包括： 可測量前述組織之光譜m的裝置，前述光譜係以相 第55頁 1324686 關於一組含N個波長之向量w e 的吸收值來表示， 光譜波長A e识〃涵蓋一近紅外光區範圍。 55. 如申請專利範圍第54項所述之設備，前述分析儀更 包含： 對前述光譜進行預處理之裝置。 56. 如申請專利範圍第54項所述之設備，前述分析儀更 包含： 可選取前述至少一特徵之裝置，該至少一特徵包含 任一可提昇對樣本測量品質與觀點解釋之數學轉 換，所以前述組織樣本之結構性質與生理狀態可以被 簡明地表示出來。 57. 如申請專利範圍第56項所述之設備’其中前述分析 儀更包含： 一種組織模板，由根據測量過程中預先決定之資料 選擇標準所進行之一或多種光譜測量組合來決定，在 每一測量中，前述組織模板係由前述光譜中減除所 得。 58. 如申請專利範圍第57項所述之設備，其中前述分析 儀更包含： 可計算測量誤差修正之裝置。 第56頁 1324686 59. 如申請專利範圍第5 8項所述之設備，其中前述分析 儀更包含： 可經由選取特徵來偵測不利於葡萄糖光譜測量之 範圍外數值與狀態的裝置。 60. 如申請專利範圍第59項所述之設備，其中前述分析 儀更包含： 一校正模式，前述模式係由以範例成對之資料點構 成之校正組決定，每一資料點均包含經前處理之光譜 測量X與相關之參考分析物數值y，前述校正組包含 分析物濃度範圍涵蓋可代表未來光譜測量變動範圍 與預期之變動範圍，前述模式包含一方程式’以基於 經處理之光譜測量，以參數組及相對應之程式碼’基 於經預處理之光譜測量，實作應用於測量受試者體内 分析物濃度。 第57頁
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