TWI324514B - Isoflavone derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same - Google Patents
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Description
1324514 第97106589號專利說明書修正本修正日期：99年3月23日 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關於一種化合物，特別是有關於一種治療 骨質疏鬆之異黃酮（isoflavone)衍生物。 【先前技術】 大量存在於大豆及其相關產品中的類異黃酮 (isoflavonoids)，不論其天然產品或人工合成之類似物皆 已被發現具有廣大生物性功效’例如抗寄生蟲 (antiparasitic)、抗細胞增生（antiproliferative)、抗真菌 (antifungal)、抗病毒（antiviral)、抗發炎 (anti-inflammatory)、抗氧化（antioxidant)及心血管作用 (cardiovascular effects)等（乂1&〇,7.?.以<3/.,5/〇6>"尽.^/^·
Chem., 2007, 15, 3703; Stachulski, A. V. et. al. J. Med. Chem. 2006, 49, 1450; Vasselin, D. A. et. al. J. Med. Chem. 2006, 49, 3973; Aggarwal, B. B. et. al. Biochem. Pharmacol. 2006, 77, 1397; Qing, F. et. al. Patent No. CN 2003/1475488 A; Wu, E. S. Patent No. US 1986/4668804 A; Chapman and Hall; London, 1999; Ren, W. et. al., Med. Res. 2003, 23, 519)。
Genistein為某些植物中主要的異黃酮（isoflavone)植 物化學成分，眾所皆知如可與雌激素受體（estrogen receptor)結合的植物雌激素（phytoestrogen)。目前，已有 許多文獻探討genistein在避免因至少一部份雌激素缺乏 導致骨質流失上扮演的角色（Tan，R. ei. fl/., Patent No. CN 2004/1603318 A; Wang, S. F. et al., Bioorg. Med. Chem., Ι32Φ514 修正曰期：99年3月23日 第97106589號專利說明書修正本 2005, 13, 4880; Ishimi, Y., et. al., Bone, 2002, 31, 180; Morabito, N. ei. a/” J. 及2002，7 7，1904) ° 在某些歐洲國家及日本，合成型異黃_ (isoflavone) 衍生物之一的異普黃酮（ipriflavone)已被證實可治療退化 性骨質疏鬆（involutional osteoporosis)(Kunikata，K. ei. α/. Patent No. JP 1996/09268187 A; Imamiya, K. et. al. Patent No. JP 1997/11012265 A; Yamazaki, I. et. al. Patent No. EP 1984/136569 A2; Ferrari, M. Patent No. EP 1999/941992 Al; Ferrari，M. Patent No. EP 2002/941992 Bl)。然而，卻 鮮少有文獻報導如何促進選擇性雌激素受體調控劑 (selective estrogen receptor modulator，SERM)的活 j生及異 黃酮（isoflavone)衍生物抗骨質疏鬆（anti-osteoporotic)的 活性（Chiest，P. ei. a/· Patent No. WO 98/29403; Delcanale， M. et. al., Helv. Chim. Acta 2001, 84, 2417; Kelly, G. E. et. a/.，Patent No. US 2006/0100238 Al)。 【發明内容】 本發明之一實施例，提供一種異黃酮（isoflavone)衍生 物，具有下列化學式：
R!〇 ^ 其中Rl與R_2獨立地包括Ci_Ci2烧基，該Ci_C!2烧基 7 1324514 第97106589號專利說明書修正本 修正曰期：99年3月23日 選擇性地取代有環氧乙基(oxirane)、噻喃基(thiirane)、氮丙 咬基(aziridine)、胺基(amino)、環胺基(CyCl〇amino)、羥基 胺 基 （hydroxyamino) 或羥基環胺基 (hydroxycycloamino);以及 R3 包括氫、經基（hydroxy)或
Ci-C!2烧氧基，該crC12烧氧基選擇性地取代有環氧乙基 (oxirane)、噻嗔基（thiirane)、氮丙咬基（aziridine)、胺基 (amino)、環胺基（CyCl〇amino)、羥基胺基（hydroxyamino) 或經基環胺基（hydroxycycloamino)。 本發明之一實施例，提供一種醫藥組合物，包括一上 述之異黃酮（isoflavone)衍生物或其藥學上可接受之鹽類； 以及一藥學上可接受之載體。 本發明之一實施例，提供一種治療骨質疏鬆 (osteoporosis)之醫藥組合物，包括一上述之異黃酮 (isoflavone)衍生物或其藥學上可接受之鹽類；以及一藥學 上可接受之載體。 為讓本發明之上述目的、特徵及優點能更明顯易懂， 下文特舉一較佳實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如 下： 【實施方式】 本發明之一實施例，提供一種異黃酮（isoflavone)衍生 物，具有下列化學式： 8 1324.514 • · • · 第97106589號專利說明書修正本 修正日期：99年3月23曰
上述結構中，R〗與R2可獨立地包括q-Cu烷基。 CrCi2烧基可選擇性地取代有環氧乙基（0Xirane)、嗟喃基 (thiirane)、氮丙咬基（aziridine)、胺基（amino)、環胺基 (cycloamino)、羥基胺基（hydroxyamino)或羥基環胺基 (hydroxycycloamino) ° r3可包括氩、羥基或（^-(：12烷氧基。cvc12烷氧基 可選擇性地取代有環氧乙基（oxirane)、嗟喃基(thiirane)、 氮丙咬基（aziridine)、胺基（amino)、環胺基（cycloamino)、 羥基胺基 （hydroxyamino)或羥基環胺基 (hydroxycycloamino) ° 本發明具有上述化學式的異黃酮（isoflavone)衍生物 可以水合物（hydrate)或立體異構物（stereoisomer)的型式 存在。 本發明之一實施例，提供一種醫藥組合物，包括一上 述之異黃酮（isoflavone)衍生物或其藥學上可接受之鹽 類，以及一藥學上可接受之載體。 本發明之一實施例，提供一種治療骨質疏鬆 (osteoporosis)的醫藥組合物，包括一上述之異黃酮 (isoflavone)衍生物或其藥學上可接受之鹽類，以及一藥學 上可接受之載體。 上述藥學上可接受鹽類（pharmaceutically acceptable 9 1324514 第97106589號專利說明書修正本修正曰期：99年3月23日 salt)可由無機酸、有機酸或氨基酸所製備。無機酸可包括 鹽酸、氫演酸(hydrobromic acid)、硫酸或鱗酸。有機酸可 包括醋酸、馬來酸（maleic acid)、酒石酸（tartaric acid)或甲 基續酸（methanesulfonic acid)。氨基酸可包括精氨酸 (arginine)、天門冬氨酸（aspartic acid)或麵氨酸（glutamic acid) ° 上述藥學上可接受載體（pharmaceutically acceptable carrier)可包括任何適當溶劑、崩散劑（disintegrating agent)、黏著劑（binding agent)、賦形劑（excipient)、潤滑 劑（lubricant)、吸收延遲劑（absorption delaying agent)或其 類似物。 本發明異黃酿1 (isoflavone)衍生物或包含此衍生物的 醫藥組合物可有效治療骨質疏鬆，其可製備成任何適當劑 型，例如無菌水溶液或分散液、無菌粉末、錠劑、含片 (troche)、丸劑（pill)、膠囊或其類似物，以注射或口服方 式施予病患，此外’本發明異黃酮（iS0flavone)衍生物或包 含此衍生物的醫藥組合物可單獨施予或配合其他抗骨質 疏鬆劑或藥學上可接受之載體共同使用。 本發明異育嗣（isoflavone)衍生物可由下述Sc/zeme _/ 揭露之合成步驟所製備。 1324*514
I 第97106589號專利說明書修正本 修正日期：99年3月23日 Ο KOH . „/\八 Ar-O’^^NR^R2
Ar-OH + ——^ Ar-O ^ ^ 3,4 1,2 5,6
首先，將3-(4-羥基苯基）-7-曱氧基-4付-色酮 (3-(4-hydroxyphenyl)-7-methoxy-4i/-chromen-4-one,化合 物 1)與7-羥基-3-(3,4-二甲氧基苯基）·4开-色酮 (7-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-477-chromen-4-one, 化合物2)分別與環氧氯丙烧（epichlorohydrin)反應，以製 備 2,3-環氧丙氧基異黃 _ (2,3-epoxypropoxyisoflavone， 化合物3、4)。之後，將化合物3與化合物4分別與二級 胺反應，以製備3-胺基-2-羥基丙氧基異黃酮 (3-amino-2-hydroxypropoxyisoflavone，化合物 5、6) ° 【實施例】 【實施例1】 7-曱氧基-3-[4-(環氧-2-基-曱氧基）苯基>4丑·色酮（化合物 3) (7-Methoxy-3-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]-4/f-chromen -4-one)之合成 首先’混合0.27克的化合物1 (immol)、0.41克的碳 酸鉀（3mmol)、0.3克的環氧氯丙烧(3mmol)與％毫升的乙 腈（acetontrile) ’並迴流攪拌4小時。之後，對上述混合物 11 1324514 第97106589號專利說明書修正本 修正日期：99年3月23日 進行真空抽乾，所得的殘留物續以50毫升的水沖洗。接 著，將收集的沈殿物以色層分析管柱（曱醇：二氯甲烧= L5〇) 進行純化。待進一步以乙醇結晶後，即可獲得0.14克的 化合物3，產率43%，熔點153-1540C。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-^)： 2.72 (dd, 1H, J= 2.8, 5.2 Hz), 2.85 (dd, 1H, J= 4.4, 4.8 Hz ), 3.33-3.34 (m, 1H), 3.86 (dd, 1H, 6.4, 11.2 Hz), 3.90 (s, 3H, OMe), 4.37 (dd, 1H, J= 2.4, 11.2 Hz), 7.02 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.08 (dd, 1H, J= 2.8, 9.2 Hz), 7.15 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 7.2 (d, 2H, 8.8
Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.42 (s, 1H). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-J6): 43.78, 49.74, 56.12, 68.99, 100.56, 114.22 (2C), 114.81, 117.58, 123.29, 124.45, 126.95, 130.11 (2C), 153.56, 157.46, 157.99, 163.73, 174.63. Anal.
calcd for C19H1605: C 70.36, H 4.97; found: C 70.46，H 4.95。 【實施例2】 3-(3,4-二曱氧基苯基)-7-(環氧-2-基-曱氧基)·4//_色_(化 合物4) (3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7-(oxiran-2-ylmethoxy)-4^-chro men-4-one)之合成 首先，混合0.30克的化合物2 (lmmol)、0.41克的碳 酸鉀（3mmol)、0.3克的環氧氯丙烷(3mm〇l)與30毫升的乙 腈（acetontrile) ’並迴流攪拌4小時。之後，對上述混合物 進行真空抽乾，所得的殘留物續以50毫升的水沖洗。接 著’將收集的沈殿物以色層分析管柱（甲醇：二氯曱院 = 1:100)進行純化。待進一步以甲醇結晶後，即可獲得〇 25 12 I324、514 « * 第97106589號專利說明書修正本修正日期：99年3月23日 克的化合物4，產率70%，熔點161-162°C。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)： 2.81 (dd, 1H, J= 2.8, 5.2 Hz), 2.96 (dd, 1H, J= 4.4, 4.8 Hz), 3.40-3.44 (m, 1H), 3.92 (s, 3H, OMe), 3.93 (s, 3H, OMe), 4.03 (dd, 1H, 6.0, 11.2
Hz), 4.38 (dd, 1H, J = 2.8, 11.2 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.92 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.20 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.95 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 8.8 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDC13): 44.53, 49.76, 55.92, 55.94, 69.28, 101.04, 111.12, 112.45, 114.73, 118.75, 121.00, 124.53, 124.96, 127.90, 148.74, 149.08, 152.29, 157.73, 162.69, 175.83. Anal· calcd for C2〇H1806.1.0H20.0.8HC1: C 59.81，H 5.23; found: C 59.90, H 5.46。 【實施例3】 3-[4-(2-羥基-3-嗎啉丙氧基）苯基]-7-曱氧基-4F-色酮（化 合物5a) (3-[4-(2-Hydroxy-3-morpholinopropoxy)phenyl]-7-methoxy -4/f-chromen-4-one)之合成
首先，混合0.32克的化合物3 (lmmol)、0.43克的嗎 啉（5mmol)與30毫升的乙醇，迴流4小時。待真空抽乾溶 劑後，所得的殘留物續以50毫升的水沖洗。接著，將收 集的沈澱物以色層分析管柱（甲醇：二氯曱烷= 1:20)進行純 1324514 第97106589號專利說明書修正本修正日期：99年3月23曰 化，即可獲得0.28克的化合物5a，產率68%，熔點 117-1180C 。 ]H-NMR (400 MHz, CDC13)： 2.48-2.52 (m, 2H), 2.57-2.61 (m, 2H), 2.66-2.72 (m, 2H), 3.73-3.76 (m, 4H), 3.92 (s, 3H, OMe), 4.03 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 4.11-4.17 (m, 1H), 6.85 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 6.97-7.01 (m, 3H), 7.48-7.51 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.92 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 8.8 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDC13): 53.75, 55.81, 61.02, 65.37, 66.97 (3C), 70.22, 94.38, 100.07, 114.55, 114.58, 118.38, 124.62, 124.78, 127.77, 130.15 (2C) , 152.10, 157.94, 158.65, 163.97, 175.85. Anal, calcd for C23H25N06: C 66.40, H 6,19, N 3.37; found: C 66.09, H 6.17, N 3.34。 【實施例4】 3-{4-[3-(環丙基胺基）-2-羥基丙氧基]苯基-7-甲氧基-4丹-色酮（化合物5b) (3-{4-[3-(Cyclopropylamino)-2-hydroxypropoxy]phenyl-7-methoxy-4//-chromen-4-one)之合成
首先，混合0.32克的化合物3 (lmmol)、0.29克的環 丙胺（5mmol)與30毫升的乙醇'，迴流4小時。待真空抽乾 溶劑後，所得的殘留物續以50毫升的水沖洗。接著，將 收集的沈澱物以色層分析管柱（曱醇：二氯曱烷= 1:20)進行 14 1324514 ι · » » 、 第97106589號專利說明書修正本 修正日期：99年3月23曰 純化，即可獲得0.30克的化合物5b，產率78%，熔點 105-106oC。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-^): 0.22 (m, 2H), 0.36 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.66 (dd, 1H,/=6.4, 12.0 Hz), 2.74 (dd, 1H, J = 4.0, 12.0 Hz), 3.88-4.05 (m, 6H), 4.97 (br s, 1H, NH), 6.99 (d, 2H, 8.4 Hz), 7.09 (dd, 1H, 2.4, 9.2 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.51 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.43 (s, 1H). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-J6): 6.17 (2C), 30.29, 52.21, 56.13, 67.95, 70.83, 100.07, 114.20 (2C), 114.80, 117.59, 123.38, 124.00, 126.95, 130.05 (2C), 153.48, 157.46, 158.52, 163.71, 174.65. Anal, calcd for C22H23NO5.0.1H2O: C 68.94, H 6.11， N 3.66; found: C 68.69, H 6.06, N 3.46。 【實施例5】 3-{4-[3-(環己基胺基)-2-羥基丙氧基]苯基}-7-甲氧基-4i/_ 色酮（化合物5c) (3-{4-[3-(Cyclohexylamino)-2-hydroxypropoxy]phenyl}-7-methoxy-4i/-chromen-4-one)之合成
首先，混合0.32克的化合物3 (lmmol)、0.50克的環 己胺（5mmol)與30毫升的乙醇，迴流4小時。待真空抽乾 溶劑後，所得的殘留物續以50毫升的水沖洗。接著，將 15 1324514 第97106589號專利說明書修正本 修正曰期：99年3月23曰 收集的沈澱物以色層分析管柱（曱醇：二氯曱烷= 1:20)進行 純化，即可獲得0.28克的化合物5c，產率67%，熔點 125-126〇C 。 !H-NMR (400 MHz, CDC13)： 1.05-1.32 (m, 5H), 1.60-1.64 (m, 1H), 1.73-1.77 (m, 2H), 1.92-1.95 (m, 2H), 2.43-2.51 (m, 1H), 2.74 (dd, 1H, J = 8.0, 12.4 Hz), 2.95 (dd, 1H, 3.6, 12.4 Hz), 3.92 (s, 3H, OMe), 3.97-4.08 (m, 3H), 6.85 (d, 1H, 7 = 2.4 Hz), 6.96-7.01 (m, 3H), 7.48 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.92 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, J= 8.8 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCI3)： 24.97 (2C), 25.99, 33.44, 33.67, 48.74, 55.81, 56.82, 68.26, 70.52, 100.05, 114.54 (2C), 114.57, 118.37, 124.54, 124.78, 127.76, 130.13 (2C), 152.09, 157.93， 158.67， 163.95， 175.84. Anal. calcd for C25H29NO5.0.m2O: C 70.59, Η 6_93，N 3.29; found: C 70.38, H 6.87, N 3.29。 【實施例6】 3_(3,4_二甲氧基苯基)_7_(2-羥基-3-嗎啉丙氧基)-4//-色酮 (化合物6a) (3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7-(2-hydroxy-3-morpholinoprop oxy)-4i/-chromen-4-one)之合成
首先，混合0.35克的化合物4 (1 mmol)、0.43克的嗎 16 Ι32Φ514 第97106589號專利說明書修正本 修正日期：99年3月23曰 啉（5mmol)與30毫升的乙醇，迴流6小時。待真空抽乾溶 劑後，所得的殘留物續以50毫升的水沖洗。接著，將收 集的沈澱物以色層分析管柱（曱醇：二氯曱烷= 1:25)進行純 化，即可獲得0.23克的化合物6a，產率51%，熔點 135-136〇C 。 !H-NMR (400 MHz, CDCls)： 2.47- 2.73 (m, 6H), 3.54 (br s, 1H, OH), 3.71-3.80 (m, 4H), 3.92 (s, 3H, OMe), 3.93 (s, 3H, OMe), 4.07-4.11 (m, 2H), 4.13-4.20 (m, 1H), 6.90 (d, 1H, 2.4 Hz), 6.92 (d, 1H, 8.4 Hz), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.20 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 7.95 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, 7= 8.8 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDC13)： 30.85, 53.69, 55.91, 55.93, 60.78, 65.08, 66.92 (2C), 70.67, 100.89, 111.12, 112.45, 114.77，118.61，121.00，124.54，124.93，127.80, 148.73, 149.07, 152.26, 157.75, 162.99, 175.83. Anal, calcd for C24H27N07: C 65.29, H 6.16, N 3.17; found: C 65.20, H 6.19，N3.14。 【實施例7】 3-(3,4·二曱氧基苯基基-3-(〇底°秦-1-基）丙氧 基]-4/f-色酮（化合物6b) (3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7-[2-hydroxy-3-(piperazin-l-yl) propoxy]-4i^-chromen-4-one)之合成
17 丄324514 第97106589號專利說明書修正本修正日期：99年3月23日 首先，混合0.35克的化合物4 (lmmol)、0.43克的哌 嗪（5mmol)與30毫升的乙醇，迴流6小時。待真空抽乾溶 劑後，所得的殘留物續以50毫升的水沖洗。接著，將收 集的沈澱物以色層分析管柱（曱醇：二氯曱院=1:2 5)進行純 化，即可獲得0.25克的化合物6b，產率56%，熔點84-85。0 !H-NMR (400 MHz, CDCls): 2.45-2.68 (m, 7H), 2.88-2.96 (m, 3H), 3.92 (s, 3H, OMe), 3.93 (s, 3H, OMe), 4.05-4.17 (m, 3H), 6.89 (d, 1H, 2.4 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.21 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.95 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, 8.8 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDC13): 30.84, 46.05, 54.50, 55.84, 55.86, 60.80, 64.99, 65.13, 70.81, 100.80, 111.04, 112.38, 114.77, 118.46, 120.94, 124.51, 124.82, 127.67, 148.65, 148.98, 152.21, 157.69, 163.03, 175.77. Anal, calcd for C24H28N206.0.5H200.5HC1: C 61.62, H 6.37, N 5.99; found: C 61.92, H 6.75, N 5.62。 【實施例8】 7-[3-(環己基胺基)-2-羥基丙氧基]-3-(3,4-二曱氧基苯 基）-47/-色嗣（化合物6c) (7-[3-(Cyclohexylamino)-2-hydroxypropoxy]-3-(3,4-dimeth oxyphenyl)-4i/-chromen-4-one)之合成
首先，混合0.35克的化合物4 (lmmol)、0.50克的環 18 I324'514 l · « * ♦, 第97106589號專利說明書修正本 修正日期：99年3月23曰 己胺（5mmol)與30毫升的乙醇，迴流6小時。待真空抽乾 ' 溶劑後，所得的殘留物續以50毫升的水沖洗。接著，將 • 收集的沈澱物以色層分析管柱（甲醇：二氯曱烷= 1:25)進行 純化，即可獲得0.24克的化合物6c，產率54%，炼點 70-71oC 。 ^-NMR (400 MHz, CDC13): 1.06-1.32 (m, 5H), 1.61-1.65 (m, 1H), 1.72-1.77 (m, 2H), 1.92-1.95 (m, 2H), 2.42-2.48 (m, 1H), 2.76 (dd, 1H, J = 8.0, 12.4 Hz), 2.96 (dd, 1H, 3.6, 12.4 Hz), 3.92 (s, 3H, OMe), 3.93 (s, 3H, OMe), 4.03-4.08 (m, 3H), 6.89 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 6.92 (d, IR, J = 8.4 Hz), 7.02 (dd, 1H, J= 2.4, 8.8 Hz), 7.04 (dd, 1H, 2.4, 8.4 Hz), 7.20 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.95 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J- 8.8 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDC13)： 24.96 (2C), 25.98, 33.61, 33.91, 48.52, 55.90, 55.92, 56.75, 68.04, 71.04, 100.82, 111.09, 112.42, 114.82, 118.53, 120.99, 124.55, 124.90, 127.75, 148.70, 149.04, 152.26, 157.77, 163.05, 175.86. Anal, calcd for C26H31NO6*0.2H2O: C 68.32, H 6.92, N 3.06; found: C 68.51，H 6.99, N 3.01。 【實施例9】 抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP)溶液試驗
首先，將103個Raw 264.7細胞置於含有100ng/mL 核因子kappa B配體受體活化素（receptor activator of
nuclear factor kappa B ligand, RANKL)(R&D Systems, Minneapolis, MN)的96-井盤中，於5%二氧化碳’溫度370C 環境下培養5天，並於第3天時，倒入含有新鮮RANKL 19 1324514 第97106589號專利說明書修正本 修正日期：99年3月23曰 的培養基。在抗酒石酸酸性礙酸酶(TRAP)溶液試驗中， 每一井的酵素活性係藉由2M L-酒石酸溶液（Sigma Chemical Co.)中 α-萘基磷酸（α-naphthyl phosphate)(4mmol/liter; Sigma Chemical Co.)轉變為 α-萘 紛（α-naphthol)的情形加以評估。之後，利用一微量盤伯 測器（microplate reader)(model 550; Bio-Rad Labs.)量測 405nm 的吸收值（Bandyopadhyay，S. α/.价oc/zem. P/zflrmaco/. 2006，72，184.)。 【實施例10】 細胞培養及藥物處理 D1細胞為自近交系小鼠（Balb/c mice)骨體細胞（bone marrow cell)複製而來的間葉幹細胞株（mesenchymal stem cell line)，購買自美國菌種中心（American Type Culture Collection，ATCC)(Rockville，MD)。D1 細胞可導入成骨細 胞（osteoblasts)、脂肪細胞（adipocytes)及軟骨細胞 (chondrocytes)。將D1細胞培養在含有10%胎牛jk清（fetal bovine serum，FBS)、100U/ml 盤尼西林(penicillin)及鏈黴 素（streptomycin)的 DMEM 培養基（Gibco BRL, Gaithersburg, MD)。 MC3T3E1細胞為取自近交系小鼠（C57BL/6 mice)頭 頂的前造骨細胞株（preosteoblast cell line) ’購買自美國菌 種中心 (American Type Culture Collection, ATCC)(Rockville, MD)。將 MC3T3E1 細胞培養在含有 10% 胎牛血清（fetal bovine serum，FBS)、100U/ml 盤尼西林 20 1324514 I ♦ * · 第97106589號專利說明書修正本 修正曰期：99年3月23曰 (penicillin)及鏈黴素（streptomycin)的 DMEM 培養基 (Gibco BRL, Gaithersburg, MD) ° 將分離自脂肪組織的人類脂肪組織來源幹細胞 (human adipose tissue derived stem cells, hADSCs)培養在 含有 5%胎牛血清（fetal bovine serum, FBS)、1 OOU/ml 盤尼 西林（penicillin)及鏈黴素（streptomycin)的無血清角化細 胞培養基（keratinocyte SFM medium)(Gibco BRL, Gaithersburg, MD)。將上述人類脂肪組織來源幹細胞 (hADSCs)續培養在含有10%胎牛血清與5(^g/mL抗壞血 酸納（sodium ascorbate)的 DMEM 培養基（Gibco BRL, Gaithersburg, MD) ’並將培養基置於含5%二氧化碳的濕 潤大氣環境，溫度維持37°C，結果顯示，幹細胞會進行 造骨（osteogenic)。培養基每隔2天會有所變化。 將新合成的化合物溶於DMSO至10mM的最終濃度 並儲存於-20°C環境中。此處所使用的濃度為ΐ〇μΜ，係 以最終濃度0.1%的DMSO對培養基新鮮稀釋而成。控制 培養基亦以相同量的DMSO進行處理。 【實施例11】 細胞存活率測定 以ΜΤΤ試驗法測定細胞存活率。ΜΤΤ試驗法為一種 比色試驗法（colorimetric assay)’係依據存活細胞將水溶 性黃色四唑鹽（tetrazolium salt)還原為藍色曱潛（formazan) 結晶的能力（Carmichael, J.以· Cancer 1987, #7，936)。待化合物處理後，加入35〇pL的ΜΤΤ溶液 (0.5gg/mL in PBS)至各別井中培養4小時。之後，加入 DMSO 0.5小時’以完全溶解上述藍色結晶。接著，以一 21 1324514 第97106589號專利說明書修正本 修正曰期：99年3月23曰 酵素免疫分析儀（ELISA reader)量測570nm的吸收值。粒 線體代謝（mitochondrial metabolism)的抑制率顯示於表2 (相對於控制組活性的百分比）。 【實施例12】 骨向分化及礦化作用之定量 首先’藉由一誘導造骨培養基（osteo-induction medium, OIM)(於低濃度葡萄糖的DMEM中含有10%胎牛血清 (FBS)、Ο.ΙμΜ 腎上腺皮質酮（dexamethasone)、10mM β-甘油構酸（β-glycerophosphate)及ΙΟΟμΜ L-抗壞血酸-2-填 酸（L-Ascorbic-2-phosphate))的培養細胞誘導進行骨向分 化（osteogenic differentiation)持續 7-14 天。接著，以茜素 紅S染色法（Alizarin red S stain)評估細胞外基質 (extracellular matrix)的約化（calcification)(Carl, A. ei α/ 乂仙/. 2004, 32P，77)。之後，被茜素紅S染色的 礦化物以一造骨定量儀（osteogenesis quantification kit)(CHEMICON®)進行定量，結果顯示於表2。 本發明具有一 3-胺基-2-羥基丙氧基 (3-amino-2-hydroxypropoxy)側鏈的異黃酮（isoflavone)衍 生物，例如化合物5c (3-{4-[3-(環己基胺基）-2-羥基丙氧 基]笨基}-7-曱氧基-4丑-色嗣），與異普黃酮（ipriflavone)相 較，有高出4倍多的钱骨細胞抑制活性（osteoclast inhibitory activity)(Raw 264.7細胞中抗酒石酸酸性麟酸酶 (TRAP)活性的抑制率，見表1)。化合物5c亦較異普黃酮 (ipriflavone)有高出10倍多的成骨細胞活性（osteoblast activity)(MC3T3El細胞的礦化作用，見表2)。除化合物 5c外，本發明具有一環氧-2-基-曱氧基(oxiran-2-ylmethoxy) 22 1324514 . * » ·. 弟97106589號專利說明書修正本修正曰期：99年3月23日 基團的異黃_(isoflavone)衍生物’例如化合物4 (3-(3,4-一曱氧基本基）-7-(環氧-2-基•曱氧基)-47/-色嗣），亦具有與 化合物5c相當的抗骨質疏鬆活性（anti_oste〇p〇r〇tic activity)。因此’本發明異黃酮（isoflavone)衍生物為未來 極具發展潛力的抗骨質疏鬆藥。 表1異黃酮（isoflavone)衍生物於Raw 264.7細胞中酒石 酸酸性磷酸酶（TRAP)抑制活性的百分率(〇/〇)
化合物 NRjR»2 10μΜ的抑制百 分率 ED5〇( Μ) 3 - 107% 6.39 4 - 119% <1 5a 卜 0% ND 5b 103% 4.85 5c 119% 2.28 6a 卜〇 0% ND 6b 卜N NH 0% ND 6c 卜irO 120% 4.17 異普黃酮 (ipriflavone) 31% ND 表2異黃嗣（isoflavone)衍生物對鼠類細胞（D1及 MC3T3E11A人類細胞（hADSCs)之存活率及礦化作用
存活率 礦化作用 化合物 D1細胞 (3 天， MTT) hADSCs 細 胞 (3 天，MTT) D1細胞 (7天） MC3T3E1 細胞 (12 天） hADSCs細胞 (10 天） 4 76% 84% 112% 977% 429% 5c 82% 97% 78% 976% ND 23 1324514 第97106589號專利說明書修正本 修正日期：99年3月23曰 異普黃酮 (ipriflavone) 81% 99% 100% 100% 100% 雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然其並非用以 限定本發明，任何熟習此項技藝者，在不脫離本發明之精 神和範圍内，當可作更動與潤飾，因此本發明之保護範圍 當視後附之申請專利範圍所界定者為準。 【圖式簡單說明】 無。 【主要元件符號說明】 無。 24
Claims (1)
1324514 第97106589號專利說明書修正本^ ^ & 十、申請專利範圍： 修正日期：99年3月23曰 月巧修正本丨 1. 一種異黃酮（isoflavone)衍生物，具有辛式一:一
其中心與&獨立地包括Cl_Ci2烷基，該Ci_Ci2烷基 選擇性地取代有環氧乙基(oxirane)、噻喃基(thiirane)、氮丙 咬基(aziridine)、胺基(amino)、環胺基(cycloamino)、經基 胺 基 （hydroxy amino) 或羥基 環胺基 (hydroxycycloamino);以及 R3包括氫、羥基或CrC12烷氧基，該（^-(:^烷氧基選 擇性地取代有環氧乙基(oxirane)、嚷喃基(thiirane)、氮丙唆 基(aziridine)、胺基(amino)、環胺基（cycloamino)、羥基胺 基（hydroxyamino)或經基環胺基（hydroxycycloamino)。 2. —種醫藥組合物，包括： 一如申凊專利範圍第1項所述之異黃酮(isofjav〇ne)衍 生物或其藥學上可接受之鹽類；以及 一藥學上可接受之載體。 3. —種治療骨質疏鬆(osteoporosis)之醫藥組合物，包 括： 一如申凊專利範圍第1項所述之異黃酮（isoflavone)衍 生物或其藥學上可接受之鹽類；以及 一藥學上可接受之載體。 25
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