TWI308564B

TWI308564B - Use of alpha-phenylthiocarboxylic and alpha-phenyloxycarboxylic acids with serum-glucose-lowering and serum-lipid-lowering activity

Info

Publication number: TWI308564B
Application number: TW092136024A
Authority: TW
Inventors: Fabio Giannessi; Maria Ornella Tinti; Pompeo Pessotto; Uomo Natalina Dell; Anna Floriana Sciarroni; Emanuela Tassoni; Tiziana Brunetti; Ferdinando Maria Milazzo
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 2002-12-19
Filing date: 2003-12-18
Publication date: 2009-04-11
Also published as: WO2004056355A1; EP1572180A1; DE60326382D1; AU2003288546A1; EP1572180B1; CN100393309C; BR0317359A; PL378414A1; MXPA05005848A; AU2003288546B2; ITRM20020629A1; US20060154979A1; DK1572180T3; US7375124B2; ES2321708T3; AU2003288546B8; KR20050085222A; HK1087007A1; SI1572180T1; ATE423558T1

Description

I30856f 件 2 : (1) 玫、發明說明第 92136〇24 號專利申請案中文說明書替換；Ϊ；民國97年5月30曰修正發明所屬之技術領域

Of) 日蝝(更，正赘叫 ,,ιι,ι^Μ. .Τ--ΓΤΙΙΙ I I—— ·-' 1 本文所述之本發明係關於Ct -苯硫基羧酸及-苯氧基羧酸之衍生物用於具有降低血清葡萄糖及血清脂質活性之通式（I )藥劑的用途。【先前技術】糖尿病係全世界廣泛存在的疾病，並與主要的臨床倂發症有關連，包括微血管倂發症（如糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變及糖尿病腎病變）及大血管倂發症（如動脈粥樣硬化症、周邊血管病變、心肌梗塞及中風）。以糖尿病爲特徵之胰島素阻抗性也涉及徵候群X、多囊卵巢徵候群、肥胖症、高血壓、高脂血症及高膽固醇血症（J. Am Osteopath Assoc 2000 Oct.，1 00 ( 1 0 ) : 62 1 - 3 4 ； JAMA 2002 Nov. - 27 ； 288 ( 20 ) ： 25 79-8 8 )。已知高脂血症、高膽固醇血症及高血壓在冠狀心臟疾病（CHD )的肇始中扮演決定性角色。也已知蛋白質醣化作用的增加涉及上述的糖尿病倂發症(Diabetologia 200 1 Feb. ； 44 ( 2) : 12 9-46 ) ° 該倂發症對個體的健康及安寧構成嚴重的威脅。已知不同的糖尿病臨床型式，以2型及1型糖尿病最常見。2型糖尿病係以減低對胰島素作用的敏感性（胰島素阻抗性）爲特徵，並在體內引起胰島素値增加，企圖補償該缺陷及因此增加葡萄糖値。已有許多報告確認胰島素 -5- (2) 1308564 阻抗性涉及許多除了 2型糖尿病本身之外的疾病症狀，如血脂異常、肥胖症、動脈高血壓、脂肪肝及糖尿病本身特定的大血管和微血管特徵。已知在胰島素阻抗性與肥胖症、高血壓及血脂異常之間的關連係徵候群X。在目前的市場上已有許多用於治療2型糖尿病之藥物，如雙胍類及磺醯尿素類。最爲已知的雙胍類係降糖片，但是不淸楚其作用機制及出現副作用，如胃腸異常及在腎、心臟、肝、肺不全等症狀中的酸中毒危險性。磺醯尿素類促進以/3 -細胞之胰島素分泌作用及具有血糖過低症發作的可能的副作用。此外，所有長期以磺醯尿素類或以降糖片的單一醫療法註定失敗（UKPDS硏究）。最近引入市場的是噻唑烷二酮類，其係胰島素敏感型抗糖尿病試劑，如拓格利塔酮（troglitazone ) (J.Med. Chem.，1989，32，421-428)、皮歐格利塔酮（ pioglitazone ) ( Arzneim 1 Forsch./Drug Res. 1 1 990 5 40 (1) ，37-42)及若希格利塔願1 (rosiglitazone)(

Bioorg. Med. Chem. Lett·， 1994， 4， 118 1-1184) ， % ft 夠減低糖尿病的血糖過高症及胰島素値。已以拓格利塔酮確定及屬於該類別的其它化合物恐怕的副作用係：肝毒性 (其已造成拓格利塔酮撤出美國市場）、增加LDL-膽固醇、重量增加及水腫。這些化合物係對過氧物酶體增殖物活化受體7 ( PPAR 7 )具有高親和性之合成配體（】· Biol. Chem· ’ 1 995，270，1 295 3 - 1 295 6 )。 (3) 1308564 過氧物酶體增殖物活化受體（PPAR )係屬於核受體的超級家族，其功能係控制涉及碳水化合物及脂質代謝作用之基因表現（J. Med. Chem·，2000，43，527-550)。已證實各種PPAR亞型：PPAR7 、PPARa及PPAR/3 (也係已知的5) 。7同型體（PPAR r )涉及脂肪細胞分化的調節作用及體內的能量平衡，同時α同型體（PPAR α )控制引起血漿中的脂質値調節的脂肪酸氧化作用。値得注意的是在人類病患中不易發現在齧齒類動物中以PPAR 7促動劑（若希格利塔酮）獲得的脂質減低作用，反之，在人類中確定以纖維酸酯類（fibrates )在齧齒類動物中引起的脂質減低作用。在以證實具有效力之抗糖尿病作用的新分子爲目標之結構活性關係硏究中確認在PPAR r受體之活化作用與降低血淸葡萄糖活性之間的一致性（J. Med. Chem.，1 996，39，665 -66 8 ； J. Med. Chem.，1998 ，41 ， 5020-5036 ; 5037-5054 ; 5055-5069)。胰島素敏感作用可能顯現與以活化之PPAR 7受體調節之脂肪酸補給作用有關係’將其視爲以改進血糖値及降低胰島素値引起組織之胰島素阻抗性的改進作用（Diabetes，1 998 , 47 >507-514)。在過去數年出現混合分布的分子，即PPAR r與 PPAR α 之配體（KRP 297，Diabetes，1 99 8，47， 1 8 4 1 0 1 8 4 7 ； DRF 272 5，Diabetes，200 1，50，suppl. 2， A 1 08 ； AZ 242，Di abetes，2 0 0 1，5 0，supp 1 _ 2，A 1 2 1 -A122 ; W00 1 /1 6 1 20 )。關於此點，吾等應該檢視於最近 (4) 1308564 發表的Smithkline Beecham專利（在2002年9月6日發表的 W002/0679 1 2 )，其述及定義成”PPAR pan-促動劑” 之新穎的化合物類別，即能夠活化所有的三種P P A R同型體之促動劑，以減低PPAR 7活化作用不希望的副作用。特別將該新穎的抗糖尿病試劑類別視爲引起較少的體重增加及較輕度的水腫，雖然維持典型的PPAR r活化特徵。這些化合物能夠有效使糖尿病受到好的控制，表現出降低血淸葡萄糖及降低血淸脂質作用，具有比在噻唑烷二酮類別中的第一系列化合物（其係限於PPAR 7受體之配體）典型的副作用更少。在專利W001/1 6120及W002/067912 中提出的結構共享似纖維酸衍生物部份常見的特徵。但是，不是所有的科學團體同意以上的陳述。事實上，關於不論是否爲噻唑烷二酮衍生物之新生代化合物（ MC 5 5 5，J. Biol.Chem.，i 99 8，Vol.273 ( 49 )，3 26 79- 32684 ; NC2100 Diabetes，2000，49，75 9-767，YM440， Metabolism，2000，49，41 1-417 )、在基因轉活化試驗中、以肌肉組織攝取葡萄糖的活體外試驗及在具有缺乏 PPAR r受體表現之轉基因動物中的活體內實驗的硏究建議在PPARr受體與這些化合物的降低血淸葡萄糖及降低血淸脂質活性之間可能沒有直接的關係（T〇xico l〇gy

Letters，200 1，1 20，9-1 9 )。爲了證實可能的胰島素敏感型試劑（其不必是好的 PPAR配體）’故有許多硏究人員以該確認方式選擇使用在活體內篩選糖尿病動物（db/db鼷鼠，〇b/〇b鼷鼠）。 130856単件 (5) 第 92i36〇24 號專利申請案中文說明書替換頁民國97年正 iff ./勝正替壙蝌已從這些實驗選擇出許多具有利fe-抗.糖-屏病性-及動物模式之硏究過程的化合物（DRF 2189，J. Med. Chem. ，1 998 > 41，1 6 1 9- 1 63 0 ； JTT-501，J. Med. Chem.，1998 ，41 ， 1927-1933) ° 科學團體目前似乎可能指向硏究具有不同的作用機制之新穎化合物，其對胰島素選擇性及葡萄糖體內平衡具有類似或卓越的效應，不具毒性效應（J. Med _ Chem.，200 1 ，44,2601-2611)，並擁有比目前在使用中的舊及新的兩種抗糖尿病試劑更卓越的降低血清脂質活性。高脂血症係嚴重的糖尿病情勢，與時常存在的高血壓一起構成動脈粥樣硬化症及新血管疾病的風險因子，並係糖尿病中的第一個死因。時常使用纖維酸衍生物處理對減低在血液中的脂質之需求，雖然在胰島素阻抗性中獲得正面結果，但是從未證明其作爲成功的降低血清葡萄糖試劑。【發明內容】目前頃發現在本文以下所述之式（I )化合物係具有作爲能夠特別增加HDL -膽固醇値之降低血清葡萄糖及/ 或降低血清脂質試劑的活性之試劑。式（I )化合物擁有低毒性，並因此有用於治療血糖過高症及/或高脂血症及增加H DL-膽固醇値。較佳的應用係預防及治療糖尿病（特別係2型糖尿病 )、糖尿病的微血管倂發症（如糖尿病視網膜病變、糖尿 -9- 130856¥件2 :第92136024號專利申請案中文說明書替換頁民掘..ai.年正病神經病變及糖尿病腎病變）、糖尿病’的·大血〜管-倂..發..塞如動脈粥樣硬化症、周邊血管病變、心肌梗塞、中風）、徵候群X、多囊卵巢徵候群、肥胖症、高脂血症、高膽固醇血症、高血壓、各種胰島素阻抗性型式、脂肪肝（特別係NAFLD (非酒精性脂肪肝疾病）及NASH (非酒精脂肪肝炎））及一級和二級冠狀心臟疾病（C H D )預防作用。因此，本發明的一個目的係式（I )化合物：其中：

R係一 Η、芳基或雜芳基、單、將其以一或多個鹵素基、硝基、可能以一或多個鹵素基取代）取代；雙或三環系，有可能魏基、垸基及院氧基（有 η 係〇 — 3 ; ρ 係〇 - 1 ; X係一 OH、— Ο—烷基c 丨小 ^ 肌甚l丨—c 4 ; R1及R2可以相同或不相同，並 C, - C5 ' - COX ；並選自：一 Η、院基 Q係選自：ΝΗ、〇、S、〜NHc ( 0 ) 0 - NHC ( 0 ) NH - s— 、- 〇c(〇) NH—、、一NHC ( 〇 -NHC ( S )0-

-c ( 0 ) NH- 10- 130856¾件2 :第92136〇24號專利申請案 … 中文說明書替換頁戾ΙΪ 97年5月3 0日修正 (7) "" 1,1 " ' ..-……···一兮年/月；。曰鳋(更)正替渙頁及Υ係0，S ; ---- - 及其在醫藥上可接受之鹽類、外消旋性混合物、單一對映異構物、立體異構物或幾何異構物及互變體用於製備供預防及治療糖尿病（特別係2型糖尿病）、糖尿病的微血管倂發症（如糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變及糖尿病腎病變）、糖尿病的大血管併發症（如動脈粥樣硬化症、周邊血管病變、心肌梗塞及中風）、徵候群X、多囊卵巢徵候群、肥胖症、高脂血症、高膽固醇血症、高血壓、各種胰島素阻抗性型式、脂肪肝（特別係NAFLD (非酒精性脂肪肝疾病）及NASH (非酒精脂肪肝炎））、一級和二級預防冠狀心臟疾病（CHD)及增加HDL-膽固醇値之藥劑的用途。本發明進一步的目的係包括作爲其活性成份的一或多種式（I)化合物及至少一種在醫藥上可接受之稀釋劑及/ 或賦形劑之醫藥組成物。本發明的詳細說明在式（I )化合物之中，第一組較佳的化合物係由其中R係有可能以一或多個鹵素原子、烷基、烷氧基或鹵烷基（以甲基、甲氧基或三氟甲基、硝基、單-或二-烷基胺）取代之芳基的化合物所組成的。在第一組的內容中，以P係l、n係〇、1或2及Q 係氧較佳。第二組較佳的化合物係由其中R係雜芳基（以包括經由所有允許的位置束縛於其餘分子之氮作爲雜原子較佳， -11 - (8) 1308564 例如’吲哚及咔唑）之化合物所組成的，以其中這些係一吲哚基及1 -咔唑基特別佳。在第二組的內容中，以p係1、η係0、1或2及Q 係氧較佳。以根據本文以下所述之通用方法及合成步驟所製備之以下的化口物h別佳，以其論證而非限制本發明的應用： ι 2一〔3—〔2— (4 —氯苯基）乙氧基〕苯硫基〕異丁酸甲酯（ST2] 95 ); u. 2— 〔3— 〔2— (4—氯苯基）乙氧基〕苯硫基〕一 2—甲基丙酸（ST2518); ⑴· 2—〔4-〔2- (4 —氯苯基）乙氧基〕苯硫基〕異丁酸甲酯（ST1 92 9); 氯苯基）乙氧基〕苯硫氯苯基）乙氧基〕苯硫基 i v. 2—〔3—〔2— ( 2,4 基〕異丁酸甲酯（ST2534); v. 2-〔4-〔2— ( 2,4-〕異丁酸甲酯（ST25 3 1 ); )乙氧基〕苯硫基 vi. 2-〔3—〔2—(咔唑一9 — 異丁酸甲酯（ST23 65 ); vii_ 2-〔4-〔2-(味哩基）乙氧基〕苯硫基異丁酸甲酯（ST23 8 7 ); 氧基〕苯硫基基〕苯硫基 viii · 2 - 〔4— 〔2— (1 —吗丨噪基）乙〕異丁酸甲酯（ST 1 983 ); ix. 2— 〔3— 〔2— （1—吲哚基）乙氧異丁酸甲酯（ST2394 ); -12- (9) 1308564 χ. 2— 〔3 — 〔2— （2 —奈基）乙氧基〕本硫基〕異丁酸甲酯（ST2167 ); xi. 2— 〔4— 〔2— (2—蔡基）乙氧基〕苯硫基〕異丁酸甲酯（ST201 1 ); xii. 2— 〔4—〔2— (4—氯苯基）乙氧基〕苯硫基〕 —2 —甲基丙酸（ST25 05 ); xiii. 2— 〔3—〔2—（2,4一一氯苯基）乙氧基〕本硫基〕一2—甲基丙酸（ST265 3 ); χ i v . 2 一〔4 — [ 2 — (2,4— _氯苯基）乙氧基〕本硫基〕—2 —甲基丙酸（ST26 52 ); XV. 2— 〔3- 〔2—(咔唑一 9_基）乙氧基〕苯硫基〕一 2—甲基丙酸（ST2618 ); xvi. 2 — 〔 4 —〔 2 —（ 1 一吲哚基）乙氧基〕苯硫基〕 —2 —甲基丙酸（ST2 622); xvii. 2- 〔3— 〔2— (1 — D引噪基）乙氣基〕本硫基〕一2—甲基丙酸（ST265 1 ); χ v i i i. 2 — 〔3 —〔2 — （2 —奈基）乙氧基〕本硫基〕 —2 —甲基丙酸（ST2 609); xix. 2—〔4_〔2— (2-萘基）乙氧基〕苯硫基〕一 2 —甲基丙酸（ST203 6 ); χ χ. 2 — 〔4— [ 2 _ (1— (5—甲氧基）D引哄基）乙氧基〕苯硫基〕異丁酸甲酯（S T2 5 7 7 ); xxi. 2 - 〔4一 [ 2- (1— (5—苯甲氧基）吲哚基）乙氧基〕苯硫基〕異丁酸甲酯（ST25 62 ); -13- (10) 1308564 xxii. 2—〔3— 〔5 - （4 —硝苯基）糠氧基〕苯硫基〕異丁酸甲酯（ST25 0 1 ); xxiii· 2 - 〔4一〔2— (1— (5 —甲氧基）吲哚基）乙氧基〕苯硫基〕異丁酸（ST2733); xxiv. 2 - 〔4—〔2— ( 1 - (5—苯甲氧基）吲哚基）乙氧基〕苯硫基〕一2 —甲基丙酸（ST2740);

XXV. 2 —甲基一 2—〔3—〔5— (4-硝苯基）糠氡基〕苯硫基〕丙酸（ST2753)。以化合物ST2518及ST2195特別佳。使用通式A— C所述之反應製備式（U化合物。通用的合成方法

由以下的流程例證用於合成式（I )化合物之方法。除非有其它另外的說明，各種符號的意義符合在通式 (I )中指定的意義。以方法A所述之水解步驟也可以適用於其它方、法° -14- (11) 1308564

方法A

III

X/=OH

L=離棄基步驟2 水解作用

以通式II化合物與鹼（以無機鹼較佳及以氫化鈉較佳）反應，形成對應之陰離子，接著將其與包括離棄基（如氯、溴、碘、甲磺醯基、甲苯磺醯基及重氮基（在重氮基的案例中，使用二價醋酸铑二聚物代替無機鹼作爲催化劑））之通式III化合物（例如’《 -溴基異丁酸一 2 — 甲酯）在極性溶劑中（如乙腈、甲苯或以二甲基甲醯胺較佳）及在從1 0至5 0 °C爲範圍之溫度下（以2 5 °C較佳）經從1 8至4 8小時爲範圍之時間期限反應，以完成通式（I )化合物之製備作用。將因此獲得的產物使用例如NaO Η ，或例如HC1/醋酸之混合物在從10至l〇〇°C爲範圍之溫度下（以25 °C較佳）經從1小時至72小時爲範圍之時間 -15- (12) 1308564 期限（以3小時較佳）進彳了齡试：概t 狄1土」炬仃鹼或酸水解作用，得到對應之

酸IA。方法B

(0

Q = 〇，S

X+OH 以通式結構IV之化合物開始與通式結構V之醇在鹼性 Mitsunobu 反應條件下（如 Synthesis 1981，1— 28 所

述）使用無水及質子惰性溶劑（如苯、甲苯、醚或以四氫呋喃較佳）在從10至40 °C爲範圍之溫度下（以25 t：較佳 )經從3 0分鐘至72小時爲範圍之時間期限（以4 8小時較佳）反應，完成通式（I)化合物之製備作用。 -16- 1308564 (13)

方法C

R44rK

VI (i)

W = 〇, NH, S

K = -NCS, -NCO, -OC(0)CI, -COOH

Q /= N, O, S 以溶解在質子惰性溶劑（例如’甲苯、醚’苯’以四氫呋喃較佳）中的VI開始，接著有可能在無機或有機驗的存在下（以催化量或化學計量之三乙胺較佳）加入相關的異氰酸酯、硫代異氰酸酯或氯基甲酸酯VII ’並以留下之混合物在從10至401：爲範圍之溫度下（以25 °C較佳）經從6至7 2小時爲範圍之時間期限（以4 8小時較佳）反應，獲得以該方法製備之化合物。如果K等於C 0 0 H時，則使用相對於基質之1 : 3當量比（以1 : 1 · 5當量較佳 )之濃縮劑，如二乙基偶磷氰酸鹽、EEDQ、DCC或CDI 及類似物，或進行經由醯基氯之形成作用’在有機溶劑中 (如DMF、CH3CN、CHC13、THF及類似物）及在從20 至8 0 °C爲範圍之溫度下（以2 5 °C較佳）進行從1 8小時至 3天爲範圍之反應時間（以2 4小時較佳）的濃縮反應。由以下的實例進一步論證本發明，雖然沒有任何排它的意義：【實施方式】 -17- (14) 1308564 實例1 2_ 〔3— 〔2— (4_氯苯基）乙氧基〕苯硫基〕異丁酸甲酯（ST2195 )之製備作用 2 —（ 3 -羥苯硫基）異丁酸甲酯中間產物之製備作用方法A (步驟1 ) 以在40毫升無水CH3CN中的3—锍酚（2.00公克， 15.9毫莫耳）及80 %NaH (0.572公克，19.1毫莫耳）在〇°C下開始製備該產物。在5分鐘之後，將2-溴基異丁酸甲酯（2.88公克，15_9毫莫耳）加入懸浮液中。將因此獲得的反應混合物在磁攪拌下留置在室溫下隔夜。在該期限之後，將混合物倒入H20中及以醋酸乙酯萃取。將有機相在無水硫酸鈉上乾燥及蒸發至乾燥。將所獲得的殘餘物以使用98/2之CHC13/CH30H作爲洗提劑之矽膠色層分離法純化。獲得2.9 0 0公克產物（產量：8 1 % );熔點：41.5 - 42.5 °C ; TLC :矽膠，洗提劑係 98/2 之 CHC13/CH30H，Fr (前沿比）：0 · 2 3 ; 1 Η N M R ( C D C 13， 3 00ΜΗζ ) δ ： 7_19 ( t，1Η ) ，7.00 ( d，1Η) ，6.95 ( brt’lH) ，6_81(dd，lH) ，3.69(s，3H) > 1.50 ( s > 6H) ; HPLC:管柱：Inertisil ODS— 3 (5 微米）4.6x250 毫米’室溫，移動相係 5 0/5 0 (體積/體積）之 CH3CN/H20 ’ pH :不變，流速：0.75毫升/分鐘，205毫微米UV偵測器，逗留時間13.82分鐘；KF : 0.3%H2O ; 以元素分析確認爲C Η Η ! 4 0 3 S。 -18- (15) 1308564 2- 〔3- 〔2— (4—氯苯基）乙氧基〕苯硫基〕異丁酸甲酯（ST2195 )之製備作用

方法B

以在I5毫升無水THF中的2-（3-羥苯硫基）異丁酸甲酯（如以上所述製得的）（1.00公克，4.42毫莫耳 )及4_氯苯乙醇（0.692公克，4.42毫莫耳）開始製備該產物，使溫度維持在小於3 0 °C之溫度下加入DIAD ( 1.16公克，5.75毫莫耳）及少量小片狀三苯膦（1.500公克’5_75毫莫耳）。將反應在磁攪拌下留置在室溫下隔夜。在該期限之後，將溶劑蒸發及將殘餘物以使用9/1之己烷/AcOEt作爲洗提劑之矽膠色層分離法純化。獲得κ146 公克油狀產物（產量：7 1 % ) ; T L C :矽膠，洗提劑係9 / i 之己烷/ AcOEt，Fr = 0.28; 'H NMR ( CDC13 - 3 00MHz ) 5

:7_25 ( m，6H) ，7_00 ( m，1H) ，6.90 ( d，1H)， 4_15(t，2H) - 3.65 ( s - 3H ) > 3.08 ( t - 2H ) ,1.55( s，6H) ; HPLC:管柱：Inertisil ODS 3 (5 微米） 4.6x250毫米，T: 3(TC，移動相係80/20 (體積/體積）之CH3CN/H20，pH:不變，流速：0.75毫升/分鐘，205 毫微米UV偵測器，逗留時間19.34分鐘；KF : 1·7%Η20 ;以元素分析確認爲C19H21C103S。實例2 -19- (16) 1308564 2— 〔3 — 〔2— （4 —氯苯基）乙氧基〕苯硫基〕一 2 一甲基丙酸（S T2 5 1 8 )之製備作用方法A (步驟2 )

以在9毫升甲醇中的ST2195C如實例1所述製得的 )(0.150公克，0.41毫莫耳）之溶液開始製備該產物，將4毫升之1當量NaOH加入其中。將因此獲得的溶液在磁攪拌下流置在室溫下48小時。在該期限之後，將溶液以水稀釋，以1當量HC1酸化及將水相以AcOEt萃取。將有機相在無水Na2S04上乾燥及過濾，並將溶劑在真空中蒸發。獲得0.128公克產物（產量：88%):熔點：105 —106°C ; TLC :矽膠，洗提劑係 9.4/0.6 之 CHC13/CH30H ，Fr ： 0.42 ； *H NMR ( CDC13，3 00MHz ) <5 7.45 ( m，5H )，7_10(m，2H) ，6.80(dd，lH) ，4‘15(t，2H)， 3.05 ( t > 2H ) ’ 1.50 ( s，6H ) ； HPLC ：管柱： Symmetry- C18 (5 微米）4.6 x 2 5 0 毫米，T : 3 0 °C ’ 移動相係3 5 /6 5 (體積/體積）之CH3Cn/10毫克分子量醋酸銨，pH:不變，流速：0.80毫升/分鐘，205毫微米UV 偵測器，逗留時間 4 · 6 6分鐘；以元素分析確§忍爲 C18H19C103S 。實例3 2_〔4—〔2-（4 —氯苯基）乙氧基〕苯硫基〕異丁酸甲酯（ST 1 929 )之製備作用 -20- (17) 1308564 2— (4 —羥苯硫基）異丁酸甲酯（ST1923)中間產物之製備作用根據方法A (步驟1 )所述之步驟製備標題產物，以在10毫升無水CH3CN中的4 —锍酚（ 0.500公克，4.0毫莫耳）開始’將80%NaH(〇_144公克，4.8毫莫耳）加入其中。將混合物冷卻至〇 °C，並在5分鐘之後，加入α -溴基異丁酸甲酯（0.724公克，4.0毫莫耳）。將反應在磁攪拌下流置在室溫下2天。在該期限之後，將混合物倒入Η20中及以醋酸乙酯萃取；接著將水相以1當量HC1 酸化及再以醋酸乙酯萃取。將匯聚的有機相在Na2S04上乾燥，過濾及蒸發。將所獲得的殘餘物以使用CHC13作爲洗提劑之矽膠色層分離法純化。獲得0 · 7 6 0公克產物（產量：8 4 % );熔點：1 1 0 — 1 1 2 °C ; TL C :矽膠，洗提劑係 CHC13 ' Fr ： 0.11 ； *Η NMR ( CDC13 > 3 00MHz) δ : 7.3〇 (d，2H ) ，6.73 ( d，2H) ，5.57 ( brm，1H ) ，3.70 ( s ，3H) ，1.45 (s，6H) ; HPLC:管柱：Symmetry — C18 (5微米）4.6x250毫米，T : 30°C，移動相係5 0/5 0 ( 體積/體積）之CH3CN/H20，pH :不變，流速：0.75毫升 /分鐘，205毫微米UV偵測器，逗留時間10.14分鐘；以 E.A.(元素分析）確認爲ChHhC^S。 2—〔4—〔2— (4 —氯苯基）乙氧基〕苯硫基〕異丁酸甲酯（ST1 929 )之製備作用根據方法B所述之步驟製備標題產物，以在20毫升 -21 - (18) 1308564

無水THF中的2— （4 —羥苯硫基）異丁酸甲酯（如以上所述製得的）（〇_800公克，3.54毫莫耳）及4一氯苯乙醇（0.5 5 4公克’ 3 _ 5 4毫莫耳）開始。使溫度維持在小於 30 °C的方式加入DEAD (0.801公克，4.6毫莫耳）及少量小片狀三苯鱗（1.205公克，4.6毫莫耳）。將反應在磁攪拌下留置在室溫下隔夜。在該期限之後，將溶劑蒸發及將殘餘物以使用9/1之己烷/醋酸乙酯作爲洗提劑之矽膠色層分離法純化。獲得0.416公克油狀產物（產量：32% );TLC :矽膠’洗提劑係9/1之己烷/醋酸乙酯，Fr : 0·32 ; 1H NMR ( CDC13，3 00MHz ) δ 7.40 - 7.19 ( m ’ 6H) ’ 6.80 ( d，2H ) ，4.15 ( t，2H) ，3.65 ( s，3H )’3.08(t，2H) ，1.45(s，6H) ;HPLC:管柱：

Symmetry- C,8 ( 5 微米）4.6 x 2 5 0 毫米，T : 3 0 °C，移動相係70/3 0 (體積/體積）之CH3CN/H20，pH :不變，流速：0.75毫升/分鐘，205毫微米UV偵測器，逗留時間 31.40 分鐘；KF: 0·4%Η2Ο;以 E.A.確認爲 C19H21C103S 實例4 2一〔3—〔2— (2，4 一二氯苯基）乙氧基〕苯硫基〕異丁酸甲酯（ST2534)之製備作用根據方法B所述之步驟製備標題產物，以溶解在3毫升無水THF中的2 —（3—羥苯硫基）異丁酸甲酯（如實例1所製得的）（0.280公克，1.24毫莫耳）及DIAD( -22- (19) 1308564 0.325公克，1.61毫莫耳）開始，並逐滴加入在〇 »c下在 4毫升無水THF中的2,4-二氯苯乙醇（ 0.260公克，1.36 毫莫耳）及三苯膦（0.422公克，1.61毫莫耳）之溶液中。將反應在磁攪拌下留置在室溫下隔夜。在該期限之後，將溶劑蒸發及將殘餘物以使用9.6/0.4之己烷/AcOEt作爲洗提劑之矽膠色層分離法純化。獲得0.327公克油狀產物 (產量：66%) ; TLC:矽膠’洗提劑係9/1之己烷 /AcOEt ’ Fr : 0.34 ; NMR ( CDC13，3 00MHz ) δ ： 7.40 (d，lH) ’7.20(m’3H) ，7.00(m，2H) ，6_90(dd

，1H) ，4.15(t’2H) ’3_65(s，3H) ，3.20(t，2H )> 1 .45 ( s > 6H ) ;HPLC:管柱：Inertisii〇DS— 3 ( 5微米）4.6x25 0毫米，T :室溫’移動相係90/10 (體積/體積）之CH3CN/H20，pH:不變，流速：0.8毫升/分鐘，2 0 5毫微米U V偵測器，逗留時間丨2 · 4 0分鐘；K F : 0.2%H2O;以 E.A.確認爲 C19H2〇C1203 S。實例5 2— 〔4一〔2— (2,4 —二氯苯基）乙氧基〕苯硫基〕異丁酸甲酯（ST2 5 3 1 )之製備作用根據方法B所述之步驟製備標題產物，以溶解在3毫升無水THF中的2 —（4一羥苯硫基）異丁酸甲酯（如實例3所製得的）（0.280公克，1.24毫莫耳）及DIAD( 0.325公克，1，61笔吴耳）開始，並逐滴加入在〇°c下在 4毫升無水THF中的2,4 —二氯苯乙醇（ 0,260公克，1.36 -23- (20) 1308564 毫莫耳）及三苯膦（0.422公克，1.61毫莫耳）之溶液中。將反應在磁攪拌下留置在室溫下隔夜。在該期限之後，將溶劑蒸發及將殘餘物以使用9.6/0.4之己烷/AcOEt作爲洗提劑之矽膠色層分離法純化。獲得0.3 4 6公克產物（產量：70% );熔點：73 — 74t ; TLC :矽膠，洗提劑係9/1 之己烷 /AcOEt，Fr ： 0.26; NMR(CDC13，300MHz) <5:7.35(m，3H) ，7_22(m，2H) ，6.83(d，2H)， 4.18(t，2H) ，3.65(s，3H) ，3.20(t，2H) ，1.45( s，6H) ; HPLC:管柱：Inertisil ODS— 3 (5 微米） 4.6x250毫米，T :室溫，移動相係85/15 (體積/體積）之 CH3CN/H20，pH:不變，流速：1毫升/分鐘，205毫微米 UV偵測器，逗留時間12.58分鐘；KF : 0·4%Η2Ο ;以 Ε.Α.確認爲 C19H2GC12〇3S。實例6 2—〔3— (2 —咔唑_9_基）乙氧基〕苯硫基〕異丁酸甲酯（ST23 65 )之製備作用根據方法B所述之步驟製備標題產物，以在14毫升無水THF中的2— (3_羥苯硫基）異丁酸甲酯（如實例 1所述製得的）（0.609公克，2.7毫莫耳）、9H —咔唑— 9 一乙醇（0.570公克，2.7毫莫耳）、DIAD (0.708公克，3 .5毫莫耳）及使溫度維持在小於3 0 °C的方式加入的少量小片狀三苯膦（0.917公克，3.5毫莫耳）開始。將反應在磁攪拌下留置在室溫下1 8小時。在該期限之後，將 -24- (21) 1308564 溶劑蒸發及將殘餘物以使用9/1之己烷/ AcOEt作爲洗提劑之矽膠色層分離法純化。獲得0 · 5 1 0公克產物（產量： 4 5%):熔點：1〇1 — l〇3°C ; TLC :矽膠，洗提劑係8/2 之己烷 / AcOEt，Fr ： 0.38; NMR(CDC13，300MHz) (5 ： 8.05 ( d > 2H ) ，7.50(m，4H) ，7_15(m，2H)， 7.08 (t，lH) ，7‘00(d，lH) ，6.90(s，lH) ，6.80(

m，lH) ，4.75(t，2H) ，4_35(t，2H) ' 3.60 ( s > 3H )，1.40( s，6H) ; HPLC:管柱：Symmetry— C18 (5 微米）4.6x150毫米，T:室溫，移動相係65/3 5(體積/ 體積）之CH3CN/H20，pH :不變，流速：0.80毫升/分鐘，205毫微米UV偵測器，逗留時間1 1.45分鐘；以E.A. 確認爲 c25H25N〇3s。實例7 2— 〔4一（2—咔唑一9 —基）乙氧基〕苯硫基〕異丁酸甲酯（ST23 8 7 )之製備作用根據方法B所述之步驟製備標題產物，以在14毫升無水THF中的2— (4—羥苯硫基）異丁酸甲酯（如實例 1所述製得的）（0.609公克，2.7毫莫耳）、9H —咔唑一 9 —乙醇（0.570公克，2.7毫莫耳）、DIAD (0.708公克 ’ 3 · 5毫莫耳）及使溫度維持在小於3 0 °C的方式加入的少量小片狀三苯膦（0 _ 9 1 7公克，3.5毫莫耳）開始。將反應在磁攪拌下留置在室溫下1 8小時。在該期限之後，將溶劑蒸發及將殘餘物以使用9/1之己烷/AcOEt作爲洗提 -25- (22) 1308564 劑之矽膠色層分離法純化。獲得0 · 7 0 2公克產物（產量： 62% ):熔點：72 — 74 °C ; TLC :矽膠，洗提劑係8/2之己烷 / AcOEt，Fr ： 0.30; NMR(CDC13，300MHz) (5 8_05(d，2H) ，7.50(m，4H) ，7.15(m，4H) ,6.75 (d，2H) ，4.75(t，2H) ，4_35(t，2H) ，3.60(s， 3H ) ，1.40(s，6H) ;HPLC:管柱：Symmetry-C18 ( 5微米）4.6x150毫米，T:室溫，移動相係70/30(體積/體積）之 CH3CN/H20，pH :不變，流速：0.80毫升/ 分鐘，2 0 5毫微米U V偵測器，逗留時間1 1.6 0分鐘；以 E.A.確認爲 C25H25N03S。實例8 2一〔4一〔2一（1 一吲哚基）乙氧基〕苯硫基〕異丁酸甲酯（ST1983)之製備作用 1 一（ 2 一羥乙基）吲哚中間產物之製備作用根據本文所述之步驟製備在J. Med. Chem. 1 998, 4 1 /1 0，1 6 1 9 — 1 6 3 9所報告之中間產物’除了反應時間期限之外（等於3 0小時，以代替3 〇分鐘），以在5 0晕升無水DMS0中的吲哚（5.0公克，42_7毫莫耳）、K0H( 3.6公克，64.1毫莫耳）及溴基乙醇（6.4公克’ 51_3毫莫耳）在25—30 1之溫度下開始，獲得5公克油狀產物 (產量：7 3 % )。 2- 〔 4一〔 2 — (1 一卩引哄基）乙氧基〕苯硫基〕異丁 -26- (23) 1308564 酸甲酯（ST 1 98 3 )之製備作用水所乙公入〇後作仍溶得劑 2 4 管溫不留爲根據方法B所述之步驟製備產物’以在1 5毫升無 THF中的2— （4 一羥苯硫基）異丁酸甲酯（如實例3 述製得的）（0.671公克，2.97毫莫耳）、1— (2 一羥基）卩引噪（ 0.478公克，2_97毫莫耳）、DEAD (0.672 克，3.8 6毫莫耳）及使溫度維持在小於3 (TC的方式加的少量小片狀三苯膦（1 · 0 1 1公克，3 · 8 6毫莫耳）開始將反應在磁攪拌下留置在室溫下48小時。在該期限之 ’將溶劑蒸發及將殘餘物以使用8/2之己烷/醋酸乙酯爲洗提劑之矽膠色層分離法純化。獲得總計0.500公克不純的產物，將其溶解在醋酸乙酯中及以1當量Na0 Η 液淸洗。將有機相乾燥及蒸發，得到0.23 0公克殘餘物將其以CHC13洗提之矽膠色層分離法進一步純化。獲 0.1 8 4公克油狀產物（產量：1 7 % ) ; T L C :矽膠，洗提係8/2之己烷/醋酸乙酯，Fr: 0.29; NMR(CDC13 3 0 0 Μ Η z ) (5 7 · 6 2 ( d，1 Η ) ，7 4 0 — 7 _ 1 0 ( m，6 Η ) 6.78 ( d ’ 2Η) ’ 6.50 ( d，1Η) ，4.50 ( m，2H) ，4. (m，2H) ’3.61 (s’ 3H) ，l_40(s，6H) ； HPLC ：柱：Symmetry — C]8 (3·5 微米）4.6x75 毫米，T:室 ’移動相係60/40 (體積/體積）之cH3CN/H20，pH: 變’流速：0·90毫升/分鐘，2〇5毫微米UV偵測器，逗時間10.70分鐘；KF : 1.7%Η2〇 ;以 Ε_Α_確認 c21h23no3s。 -27- (24) 1308564 實例9 2— 〔3— 〔2—（丨―吲哚基）乙氧基〕苯硫基〕異丁酸甲酯（ST2394)之製備作用根據方法B所述之步驟製備標題產物’以在2〇毫升無水THF中的2— (3-羥苯硫基）異丁酸甲酯（如實例 1所述製得的）（1.00公克’ 4.42毫莫耳）及1 一（2 -羥乙基）吲哚（如實例8所述製得的）（0.71 1公克，

4 _ 4 2毫莫耳）開始，使溫度維持在小於3 0 °C的方式加入 DIAD ( 1.16公克，5.75毫莫耳）及少量小片狀三苯膦（ 1.5 00公克，5.75毫莫耳）。將反應在磁攪拌下留置在室溫下隔夜。在該期限之後，將溶劑蒸發及將殘餘物以使用 8/2之己烷/Ac OEt作爲洗提劑之矽膠色層分離法純化。獲得0 · 5 8 1公克油狀產物（產量：3 5 % ) ; T L C :矽膠，洗提劑係 9/1 之己烷/ AcOEt，Fr: 0.22;NMR(CDC13， 3 00MHz ) δ ： 7.62 ( d，1 H ) ，7.42 ( d，1H ) ，7.30 -

6.80 (m，7H) ，6.52(d，lH) ，4.55(m，2H) » 4.30 (m，2H) ，3.61(s，3H) ，1.50(s，6H) ;HPLC:管柱：Supelco— C18 (5 微米）4.6><150 毫米，T:30°C，移動相係70/3 0 (體積/體積）之CH3CN/H2〇，PH :不變，流速：0.90毫升/分鐘，205毫微米UV偵測器，逗留時間6.36分鐘；以E.A.確認爲C21H23N03S。實例1 〇 2-〔3-〔2-（2-萘基）乙氧基〕苯硫基〕異丁酸 -28- (25) 1308564 甲酯（ST2167 )之製備作用

根據方法B所述之步驟製備產物（除了以DIAD置換 DEAD之外）’以在20毫升無水THF中的2-（3-羥苯硫基）異丁酸甲酯（如實例1所述製得的）（1 . 1 10公克，4.9毫莫耳）、2—（2 —萘基）乙醇（0.842公克，4.9 毫莫耳）、DIAD( 1.290公克，6.37毫莫耳）及三苯膦（ 1.670公克，6.37毫莫耳）開始。將反應在磁攪拌下留置在室溫下隔夜。在該期限之後，將溶劑蒸發及將殘餘物以使用7/3之己烷/AcOEt作爲洗提劑之矽膠色層分離法純化。將產物溶解在醋酸乙酯中及將有機相以Na2C03溶液淸洗’將其進一步純化。將有機相在硫酸鈉上乾燥及將溶劑在真空中蒸發。獲得1 · 1 4公克產物（產量：6 1.2 % ); 几(：：矽膠，洗提劑係9/1之己烷/八(：0£1，？1":0.20;111 NMR ( CDC13 > 3 00MHz ) 5 7.80 ( m，3H) ，7.75 ( s，1H )，7_45(m’3H) ，7.25(t，lH) ，7.05(m，2H)，

6.90 (d，lH) ，4.25(t，2H) ，3_65(s，3H) ，3.30( t’ 2H) ’ 1.50(s，6H) ; HPLC:管柱：Inertisil 〇DS — 3 (5微米）4.6x250毫米，T:室溫，移動相係80/2 0 (體積/體積）之CH3CN/H2〇，pH:不變，流速：0.9毫升/分鐘’ 2 0 5毫微米UV偵測器，逗留時間1 8.9 1分鐘； KF: 1.0%H2O;以 E.A.確認爲 C23H2403 S。實例1 1 2—〔4_〔2—（2-萘基）乙氧基〕苯硫基〕異丁酸 -29- (26) 1308564 甲酯（ST201 1 )之製備作用根據方法B所述之步驟製備產物，以在3 〇毫升無 THF中的2 — （4 —羥苯硫基）異丁酸甲酯（如實例3 述製得的）（ 1.000公克，4.42毫莫耳）、2-（2 —寒 )乙醇（0_760 公克，4.42 毫莫耳）、DEAD ( 1.000 £ ’ 5 _ 7 5毫莫耳）及使溫度維持在小於3 〇它的方式加义少量小片狀三苯膦（1 . 5 0 0公克，5.7 5毫莫耳）開始。反應在磁攪拌下的留置在室溫下隔夜。在該期限之後，溶劑蒸發及將殘餘物以使用9/1之己烷/EtOAc作爲沒劑之矽膠色層分離法純化。獲得1 · 2 6 2公克產物（產量 75% ):熔點：5 6 — 5 7 °C ; TLC :矽膠，洗提劑係9/1 己烷 /EtOAc’ Fr ： 0.23 ； 'H NMR ( CDC13 > 3 00MHz) 7.85 — 7.70 ( m > 4H) > 7.45 — 7.28 (m； 5H) > 6.83 ，2H) ，4.27(t，2H) ，3.65(s，3H) ，3_26(t, )’ 1.45(s，6H) ; HPLC:管柱：Inertisil 〇DS - 3 5微米）4.6 x 25 0毫米，T :室溫，移動相係80/20 ( 積/體積）之CH3CN/H20，pH:不變，流速：0.75毫分鐘，205毫微米UV偵測器，逗留時間23.51分鐘； :0·16%Η2Ο;以 E.A.確認爲 C23H2403S。實例1 2 2_〔4_〔2-（4_氯苯基）乙氧基〕苯硫基〕 —甲基丙酸（ST2 5 05 )之製備作用

专水所，基 r克 .的將將 :提 . · 之 δ (d 2H ( 體升/ KF -30- -2 (27) 1308564 方法A (步驟2 ) 以在36毫升甲醇中的ST1929 (如實例3所述製得的 )(〇·572公克’1.57毫莫耳）之溶液開始製備該產物，將15.7毫升之1當量NaOH加入其中。將所獲得的溶液在磁攪拌下留置在回流溫度下隔夜。在該期限之後，將溶液以1當量HC1酸化，並將水相以AcOEt萃取。將有機相在無水N az S Ο 4上乾燥’過濾及將溶劑在真空中蒸發。將產物在以7/3之己烷/AcOEt洗提之矽膠管柱上以色層分離法純化。獲得0 · 4 4 8公克產物（產量：§ 1 . 5 % );熔點·_ 87- 88°C ; TLC ·_矽膠’洗提劑係6/4之己烷/AcOEt ’ Fr : 0.3 ; 1H NMR ( CDC13 > 3 00MHz) δ 7.40 ( d > 2H )’ 7.25 ( d，2H) ’ 7.20 ( d，2H) ，6.80 ( d，2H)，

4.15(t’2H)，3.05 (t，2H)，ΐ·5〇 (S，6H) ;HPLC :管柱：Symmetry — C18 (5 微米）4.6x250 毫米，T: 室溫’移動相係45/55 (體積/體積）之CH3CN/10毫克分子量醋酸銨，pH:不變，流速：〇_7〇毫升/分鐘，2〇5毫微米U V偵測器，逗留時間4 _ 7 3分鐘；以E · A .確認爲 C18H19C103S 。實例1 3 2-〔3-〔2— (2，4 —二氯苯基）乙氧基〕苯硫基〕 —2—甲基丙酸（ST265 3 )之製備作用方法A (步驟2 ) -31 - (28) 1308564 以在11毫升CH3OH中的ST2534 (如實例4所述製得的）（0.700公克，1_75毫莫耳）之溶液開始製備該產物，將21毫升之1當量N a Ο Η加入其中。將所獲得的溶液在磁攪拌下留置在40 °C下2天。在該期限之後，將 CH3OH在真空下蒸發，並將水相以1當量HC1酸化及以 AcOEt萃取。將有機相在無水Na2S04上乾燥，過濾及將溶劑在真空中蒸發。獲得0.486公克產物（產量：72% ) ，·熔點：86 — 8 8 °C ; TLC ··矽膠，洗提劑係 9.6/0.4之 CHCl3/CH3〇H > Fr ： 0.18 ； lU NMR ( CDC13 > 3 00MHz) δ 7.40(s，lH) ，7.20(m，3H) ，7.05(m，2H) > 6.90 (d，lH) ，4.15(t，2H) ，3.05(t，2H) ，1.45(s， 6H) ; HPLC:管柱：Inertisil ODS 3 (5 微米）4.6x250 毫米，T :室溫，移動相係 70/3 0 (體積/體積）之 CH3CN/50 毫克分子量 kH2P04，pH :約 3 ( H3P〇4 )，流速：1毫升/分鐘，205毫微米UV偵測器，逗留時間 16.78 分鐘；以 E.A.確認爲 C18H18Cl2〇3S。實例14 2一〔4一〔2-（2,4-二氯苯基）乙氧基〕苯硫基〕一 2—甲基丙酸（ST2 652)之製備作用方法A (步驟2 ) 以在3毫升四氫呋喃中的s T2 5 3 1 (如實例5所述製得的）（〇 1 3 0公克，〇 . 3 2毫莫耳）之溶液開始製備該產 -32- (29) 1308564 物’將3毫升之LiOH(0.040公克，1·67毫莫耳）水溶液加入其中。將所獲得的懸浮液在磁攪拌下留置在室溫下隔夜。在該期限之後，將四氫呋喃在真空中蒸發，並將水相以1當量HC1酸化及以AcOEt萃取。將有機相在無水 Na2S04上乾燥’過濾及將溶劑在真空中蒸發。將所獲得的殘餘物在以9.6/0.4之CHC13/CH30H洗提之矽膠色層分離法管柱上純化。獲得〇 · 〇 4 4公克產物（產量：3 6 % ); TLC :矽膠，洗提劑係 9.6/0.4 之 CHC13/CH30H，Fr : °-20 ； lU NMR ( CDC13 > 3 00MHz ) 5 ： 7.40 ( m > 3H ) ’ 7_20(m，2H) ，6.80(d，2H) ，4.15(t，2H) > 3.15

(t，2H) ，1.45 ( s，6H) ; HPLC :管柱：Inertisil ODS 3 (5微米）4.6x250毫米，T:室溫，移動相係65/35 (體積/體積）之CH3CN/50毫克分子量KH2P04’ pH:約 3 ( H3P〇4 )，流速：1毫升/分鐘，205毫微米UV偵測器，逗留時間27.20分鐘；以E.A.確認爲C18H18C1203 S。實例15 2-〔3-〔2—(咔唑一 9 —基）乙氧基〕苯硫基〕一 2—甲基丙酸（ST2618)之製備作用方法A (步驟2 ) 以在3毫升四氫呋喃中的ST2365 (如實例6所述製得的）（0.120公克，0.286毫莫耳）之溶液開始製備該產物，將1毫升之LiOH(〇.〇14公克，0.5毫莫耳）水溶 -33- (30) 1308564

液加入其中。將因此獲得的懸浮液在磁攪拌下留置在室溫下隔夜。在該期限之後，將四氫呋喃在真空下蒸發，並將水相以1當量HC1酸化’並在無水Na2S04上萃取，過濾及將溶劑在真空中蒸發。獲得0.042公克產物（產量： 36%) ; TLC :矽膠，洗提劑係 9.6/0.4 之 CHC13/CH30H ’ Fr ： 0.24 ；NMR ( CDC13，3 00MHz ) <5 ： 8.05 ( d ’2H) ，7.50(m，4H) > 7.10 - 7.00 (m> 5H) - 6.80 (d’lH) ，4_70(t，2H) ，4.30(t，2H) ，l_50(s， 6H ) ; HPLC :管柱：Inertisil ODS 3 ( 5 微米） 4.6x250毫米，T:室溫’移動相係70/30 (體積/體積）之 CH3CN/50毫克分子量KH2P〇4，pH :不變，流速：1毫升 /分鐘’ 205毫微米UV偵測器，逗留時間1 1.92分鐘；以 E.A.確認爲 C24H23N03S。實例16 2 — 〔 4 一〔 2 _( 1 —吲哚基）乙氧基〕苯硫基〕—2 一甲基丙酸（ST2622 )之製備作用方法A (步驟2 ) 以在1 5毫升CH3OH中的ST 1 9 8 3 (如實例8所述製得的）（1公克，2 · 7 1毫莫耳）之溶液開始製備該產物，將30毫升之1當量Na0H加入其中。將所獲得的溶液在磁攪拌下留置在4(TC下48小時。在該期限之後，將 CH3OH在真空下蒸發，並將水相以1當量HC1酸化及以 -34- (31) 1308564

AcOEt萃取。將有機相在無水Na2S04上乾燥，過濾及將溶劑在真空中蒸發。將所獲得的殘餘物在以9.6/0.4之 CHC13/CH30H洗提之矽膠色層分離法管柱上純化。獲得 0.679公克產物（產量：70% ) ; TLC :矽膠，洗提劑係 9.6/0.4 之 CHC13/CH30H，Fr : 0_27 ; 4 NMR ( CDC13， 300MHz) δ 7.6 0 ( d > 1Η ) ，7.40(d，3H) ，7.20(m

，3H) ，6.80(d，2H) ，6_50(d，lH) ，4.50(t，2H )’4.25(t，2H) ，1.50(s，6H) ;HPLC:管柱：

Inertisil ODS 3 (5 微米）4.6x250 毫米，T:室溫，移

動相係70/3〇 (體積/體積）之CH3CN/50毫克分子量 KH2P〇4，pH :不變’流速：1毫升/分鐘，205毫微米UV 偵測器，逗留時間8.30分鐘；以E.A.確認爲C2QH21N〇3S 實例1 7 2- 〔3_ 〔2_ (1—吲哚基）乙氧基〕苯硫基〕一 2 —甲基丙酸（ST265 1 )之製備作用方法A (步驟2 ) 以在3毫升四氫呋喃中的ST2394 (如實例9所述製得的）（0.140公克’ 0_38毫莫耳）之溶液開始製備該產物’將2毫升之LiOH(〇.〇4〇公克，1.67毫莫耳）水溶液加入其中。將所獲得的懸浮液在磁攪拌下留置在室溫下隔夜。在該期限之後’將四氫呋喃在真空下蒸發，並將水 -35- (32) 1308564 相以1當量HC1酸化及以AcOEt萃取。將有機相在無水 Na2S04上乾燥，過濾及將溶劑在真空中蒸發。將所獲得的殘餘物在以9.6/0.4之CHC13/CH30H洗提之矽膠色層分離法管柱上純化。獲得〇 · 0 8 6公克產物（產量：6 3 % ); TLC :矽膠，洗提劑係 9.6/0.4 之 CHC13/CH30H，Fr : 0-19 ； !H NMR ( CDC13，3 00MHz ) δ ： 7·60 ( d，1H ) > 7.40 (d，1H) > 7.20 - 7.00 ( m ' 6H ) ，6_80(d，1H) ，6.50(d，lH) ，4.50(t，2H) ，4_20(t，2H) ，1.50 (s，6H) ; HPLC :管柱：Inertisil ODS 3 ( 5 微米） 4.6 x250毫米，T :室溫，移動相係6 5 /3 5 (體積/體積）之 CH3CN/50毫克分子量 KH2P〇4，pH :不變，流速：1 毫升/分鐘，205毫微米UV偵測器，逗留時間8.77分鐘 ;以 E.A.確認爲 C2QH21N03S。實例1 8 2— 〔3_ 〔2— (2_萘基）乙氧基〕苯硫基〕一2 — 甲基丙酸（ST2609 )之製備作用方法A (步驟2 ) 以在18毫升CH3OH中的ST2 167 (如實例10所述製得的）（0.270公克，0.71毫莫耳）之溶液開始製備該產物，將1 5毫升之2當量NaOH加入其中。將所獲得的溶液在磁攪拌下留置在回流溫度下48小時。在該期限之後，將反應混合物冷卻，以1當量HC1酸化及以AcOEt萃 -36- (33) 1308564 取。將有機相在無水Na2S04上乾燥，過濾及將溶劑在真空中蒸發。將所獲得的殘餘物在以7/3之己烷/AcOEt洗提之矽膠色層分離法管柱上純化。獲得0.03 0公克產物（產量：1 4% ) ; TLC :矽膠’洗提劑係6/4之己烷/AcOEt ’ Fr : 0.24 ;NMR_ ( CDC13，300MHz ) δ ： 7.80 ( m > 3H) ' 7.70 ( s > 1H ) ’ 7.40(m，3H) ，7.20(m，1H) ，7.10 (s’ 2H) ’ 6.90 (d，1H ) ，4.20 (t，2 H ) ，3.20 (t，2H) ’ 1.50(s’ 6H) ; HPLC:管柱：Inertisil ODS 3 ( 5微米）4.6x2 5 0毫米，T :室溫，移動相係70/3 0 ( 體積/體積）之CH3CN/50毫克分子量KH2P〇4，pH:不變 ’流速：1毫升/分鐘，2 0 5毫微米U V偵測器，逗留時間 11.77 分鐘；以 E.A.確認爲 C22H2203 S。實例19 2— 〔4_ 〔2— (2 —萘基）乙氧基〕苯硫基〕—2_ 甲基丙酸（ST203 6 )之製備作用方法A (步驟2 ) 以在30毫升CH3OH中的ST2011 (如實例11所述製得的）（0.498公克’ 1_29鼋莫耳）之溶液開始製備該產物，將12.9毫升之1當量NaOH加入其中。將所獲得的溶液在磁攪拌下留置在回流溫度下隔夜。在該期限之後，將反應混合物冷卻’以1當量HC1酸化及以AcOEt萃取。將有機相在無水N S 〇4上乾燥，過濾及將溶劑在真空 -37- (34) 1308564 中蒸發。獲得0.450公克產物（產量：95% );熔點：103 —l〇4°C ; TLC :矽膠，洗提劑係 9.8/0.2 之 CHC13/CH30H ’ F r : 〇 · 1 3 ; 1 Η N MR ( C D C 13，3 0 0 Μ Η ζ ) δ : 7_80 ( m ’ 3Η) ，7.70(s，lH) ，7.40(m，5H) ，6_80(d，2H) ，4.20 ( t，2H ) ，3.20 ( t * 2H ) ，1.50 ( s，6H)； HPLC :管柱：Inertisil ODS 3 ( 5 微米）4.6x250 毫米 ’ T :室溫，移動相係75/25 (體積/體積）之CH3CN/50 毫克分子量KH2P〇4，pH:不變，流速：0.75毫升/分鐘， 20 5毫微米UV偵測器，逗留時間13.1〇分鐘；以E.A.確認爲 c22h22o3s。實例20 2— 〔4一〔2— （1 一（5 —甲氧基）D引哄基）乙氧基

〕苯硫基〕異丁酸甲酯（ST25 77 )之製備作用方法B 將2 —（ 5 _甲氧基吲哚一1 一基）一乙醇（如實例8 所述製得的，以5 —甲氧基吲哚及2 —溴基乙醇開始）（ 0.185 公克，0.97 毫莫耳）、DIAD (0.230 公克，1.14 毫莫耳）及少量的三苯膦（0.299公克，1.14毫莫耳）加入在無水THF ( 6毫升）中的ST 1 92 3 (如實例3所述製得的）（0.2公克，0 · 8 8毫莫耳）之溶液中。將反應混合物在磁攪拌下留置在室溫下隔夜，接著在真空下移除溶劑，並將殘餘物溶解在AcOEt中及以1當量NaOH淸洗。將有 -38- (35) 1308564 物離 40 動流間氧例始 14 加製合

機相在N a2 S Ο 4上乾燥，過濾及蒸發。將所獲得的殘餘以使用87/13之己烷/AcOEt作爲洗提劑之矽膠色層分法純化，得到0.180公克最終產物（產量51%) 。TLC 矽膠，洗提劑係7/3之己烷/ AcOEt’ Fr: 0.39: 4 NMR 3 00MHz，CDC13 ) 5 7_30 ( m，3H) ，7.15 ( d - 1H ) 7.10(d，lH) ，6.90(dd，lH) ，6_78(d，2H) - 6. (d，lH) ，4.50(t，2H) ，4.25(t，2H) ，3.85(s 3H ) > 3.65 ( s > 3H ) ，：1.40(s’6H) ;HPLC:管柱

Inertisil ODS 3 (5 微米）4.6x250 毫米，室溫，移相係85/1 5 (體積/體積）之CH3CN/H20，pH :不變，速：0.75毫升/分鐘，205毫微米UV偵測器，逗留時 7.80分鐘；A.E.:確認爲預期的c22H25N04S。實例21 2- ( 4- 〔2— Ο — （5 —苯甲氧基）吲哚基）乙

基〕苯硫基〕異丁酸甲酯（ST25 62 )之製備作用方法B 將2— （5 —苯甲氧基卩引卩朵一 1 一基）—乙醇（如貫 8所述製得的，以5 -苯甲氧基吲哚及2 —溴基乙醇開 )(0_26 公克，0_97 毫莫耳）、DIAD(0_230 公克 ’1. 毫莫耳）及少量的三苯膦（0.299公克’ 1.14晕吴耳）入在無水THF(6毫升）中的ST1923 (如實例3所述得的）（0.2公克，0.88毫莫耳）之溶液中。將反應混 -39- (36) 1308564 物在磁攪拌下留置在室溫下隔夜，接著在真空下移除溶劑，並將殘餘物溶解在AcOEt中及以1當量NaOH淸洗。將有機層在Na2S_04上乾燥，過濾及在真空下蒸發。將所獲得的殘餘物以使用85/15之己烷/AcOEt作爲洗提劑之矽膠色層分離法純化，得到0.240公克最終產物（產量57% )。熔點：8 7 - 8 8 °C ; TLC :矽膠，洗提劑：7/3之己烷 /AcOEt，Fr ： 0.4 1； lU NMR ( 300MHz > CDC13 ) δ 7.45-7.2 ( m > 1 OH ) ，7_00(dd，lH) > 6.80 ( d > 2H ) ，6.40 (d，lH) ，5.10(s，2H) ，4.50(t，2H) - 4.25 ( t > 2H ) ，3,60(s，3H) ，l,40(s，6H) ;HPLC:管柱：

Inertisil ODS 3 (5 微米）4 · 6 x 2 5 0 毫米，室溫，移動相係90/10 (體積/體積）之CH3CN/H20，pH :不變，流速·· 0.80毫升/分鐘，205毫微米UV偵測器，逗留時間 8.21分鐘；A.E.:確認爲預期的C28H29N04S。實例22 2-〔3-〔5-（4_硝苯基）糠氧基〕苯硫基〕異丁酸甲酯（ST2501)之製備作用

方法B 將5 —硝基糠醇（0.986公克，4.5毫莫耳）、DIAD (1.18公克，5.85毫莫耳）及少量的三苯膦（〗·53公克，5.85毫莫耳）加入在無水THF(23毫升）中的2 —（3 一羥苯硫基）異丁酸甲酯（如實例1所述製得的）（1 ·02 -40- (37) 1308564 公克，4.5毫莫耳）之溶液中。將反應混合物在磁攪拌下留置在室溫下隔夜，接著在真空下移除溶劑，並將殘餘物溶解在 AcOEt及以 1當量 NaOH淸洗。將有機層在 Na2S04上乾燥，過濾及在真空下移除。將所獲得的殘餘物以使用9.4/0.6之己烷/AcOEt作爲洗提劑之矽膠色層分離法純化，得到0.3 80公克最終產物（產量20% )。熔點 :81 - 82°C ; TLC:矽膠，洗提劑：7/3 之己烷 / AcOEt， Fr ： 0.45 ； !H NMR ( 3 00MHz，CDC13 ) 5 8_22 ( d，2H )

，7.80(d，2H) ，7_22(m，2H) ，7.1〇— 7.00(m，3H )，6.80(d，lH) ，6_60(d，lH) ，5.10(s，2H)， 3.70 (s，3H ) ，1.50 (s，6H ) ； HPLC:管柱：

Symmetry C18 (5微米）4.6x250毫米’室溫’移動相係8 5/15 (體積/體積）之CH3CN/H20，pH :不變，流速 :0.85毫升/分鐘，205毫微米UV偵測器’逗留時間6.24 分鐘；A.E.:確認爲預期的CnH^NOeS。實例23 2一〔4一〔2— （1— (5—甲氧基）吲哚基）乙氧基〕苯硫基〕異丁酸（ST273 3 )之製備作用方法A (步驟2 ) 將1當量NaOH溶液（6毫升）加入CH3OH(3.2毫升）中的ST2577(如實例20所述製得的）（〇_2公克’ 0 5 0毫莫耳）之溶液中。將反應混合物在磁攪拌下留置在 -41 - (38) 1308564 40 °C下隔夜’接著在真空下移除有機相，並將水相以 AcOEt萃取。將水層分開，並以1當量HC1酸化及接著再以 AcOEt萃取。將該第二次有機萃取物以水淸洗，在 NaaSCU上乾燥，過瀘及在真空下蒸發，得到0.138公克最終產物（產量7 2 % );熔點：1 〇〇 — 1 〇 2 °C ; T L C :矽膠，洗提劑：8/2 之 CHC13/CH30H，Fr : 0.62 ; NMR ( 3 00MHz，CDC13 ) 5 7.40 ( d，2H ) ，7.25 ( s > 1 H )， 7.10 ( d，2H) ，6.90 ( d，1H) ，6.78 ( d，2H) > 6.40 (d’lH) ，4_50(t，2H) ，4_20(t，2H) ，3.80(s， 3H) ’ 1.40 ( s ’ 6H) ; HPLC :管柱：Inertisil ODS 3 (5微米） 4.6x250毫米，室溫，移動相係 70/30之 CH3CN/50毫克分子量KH2PO4，pH:不變，流速：1毫升 /分鐘’ 205毫微米UV偵測器，逗留時間7.32分鐘；以 E.A.確認爲預期的C21H23N04S。實例24 2〜〔4一〔2— (1— (5 —苯甲氧基）吲哚基）乙氧基〕苯硫基〕異丁酸（ST274〇 )之製備作用方法A (步驟2 ) 將1當量NaOH溶液（15毫升）加入CH3OH(1〇毫升）中的ST25 62 (如實例21所述製得的）（0.43 0公克 ’ 0.90毫莫耳）之溶液中。將反應混合物在磁攪拌下留置在40°C下48小時，接著在真空下移除有機相，並將水性 -42- (39) 1308564 殘餘物以AcOEt萃取。將水相分開，並以1當量HC1酸化及接著再以Ac OEt萃取。將該第二次有機萃取物以水淸洗，在Na2S04上乾燥及在真空下蒸發’得到0.310公克最終產物（產量7 4 % );熔點：1 6 0 - 1 6 2 °C ; T L C :矽膠，洗提劑：9/1 之 CHC13/CH30H ’ Fr : 0.57 ; NMR ( 3 00MHz，CDC13 ) δ 7.40 - 7.15 ( m ' 1 OH ) ，7.20 ( s ’ 2H ) ，7.00(d，lH) ，6.90(d，2H) ，6.40(s，lH) > 5. 1 5 ( s > 2H ) ，4.50(t，2H) ，4.20(t，2H) > 1.40 (s，6H) ; HPLC :管柱：Inertisil ODS 3 ( 5 微米） 4.6 x250毫米，室溫，移動相係70/3 0之CH3CN/50毫克分子量KH2P〇4，pH:不變，流速：1毫升/分鐘，205毫微米UV偵測器，逗留時間1 1 _60分鐘；以E.A.確認爲預期的 C27H27NO4S。實例25 2_甲基一 2— 〔3— 〔5— (4—硝苯基）糠氧基〕苯硫基〕丙酸（ST2753)之製備作用方法A (步驟2 ) 將1當量NaOH溶液（25毫升）加入CH3OH(10毫升）中的ST2501 C如實例22所述製得的）（〇·4公克，〇 . 9 3毫旲耳）之溶液中。將反應混合物在磁欖拌下留置在 40 C下4天，接著在真空下移除有機相，並將水性殘餘物以AcOEt卒取。將水相分開，並以1當量HC1酸化及接 -43- 1308564件2 :第 92136024號專利申請案中文說明書替換頁民國；2„年_^且_3..〇日修正 (40) j ί |於年曰錄(t成替魂W! 著再以 AcOEt萃取。將該第二次有機★取货饺言ir^-，--一1 在Na2S04上乾燥及在真空下蒸發。將殘餘物以9.4/0.6之 CHC13/CH30H洗提之矽膠色層分離法純化，得到0.215公克最終產物（產量56%)。熔點：1 3 7 — 1 3 8 °C ; TLC :矽膠，洗提劑：9/1 之 CHC13/CH30H，Fr : 0.53 ; 4 NMR ( 3 00MHz，DMSO ) <5 8.30 ( d > 2H ) ，8.00 ( d，2H )， 7.40 ( m，2H) ，7.10 ( d，3H) ，6.80 ( s，1H) ' 4.20 (s，2H ) ， 1.40 ( s，6H) ; HPLC :管柱：Inertisil ODS 3 (5微米）4.6x250毫米，室溫，移動相係70/30 之CH3CN/50毫克分子量KH2P〇4，pH :不變，流速：1 毫升/分鐘，205毫微米UV偵測器，逗留時間1 1.38分鐘 ;以E.A.確認爲預期的C21H19N06S。實例26 在db/dbu鼠中的抗糖尿病及降低血清脂質活性以在實驗室動物中的突變使其有可能發育成表現出與肥胖症、高脂血症及胰島素阻抗性有關連的非胰島素依賴性糖尿病之模式，並能夠使吾等測試新抗糖尿病化合物的效力（Reed and Scribner ， Diabetes > obesity and metabolism 1 : 7 5 — 86，1 999 )。廣泛使用的遺傳性糖尿病鼷鼠模式係C57BL/Ksj db/db鼷鼠。以遺傳性爲主之該模式係萊普亭（leptin )受體基因 (db/db鼷鼠）有缺陷，其引起萊普亭阻抗性及導致進食 -44- (41) 1308564 過量、肥胖症、高胰島素血症及胰島素阻抗性，具有胰島素分泌不足及血糖過高症的後續徵候（Kodama等人之 Diabetologia 3 7: 73 9 - 744，1 994 ； Zhang 等人之 Nature 3 72 ： 425-432，1 994； Chen 等人之 Cell 84: 491—495 > 1 996 ) ° 因爲以肥胖症及胰島素阻抗性達到血糖過高症，故 db/db鼷鼠表現出重組那些在人類病患中的2型糖尿病的特徵，並用於檢定胰島素敏感型化合物。在實驗中使用的C57BL/KsJ db/db鼷鼠係由Jackson Lab (經由Ch. River)所供應的。在標準的條件下（22±2 °C ; 5 5±1 5 %濕度；15 — 20次空氣交換/小時；從早上7時至午后7時照明的1 2小時的照明一黑暗循環）以標準的 4 FR21飮食（Mucedola)適應1〇天之後，自尾靜脈以

Jelco 22G導管（Johnson and Johnson)的輔助在吸收後的條件下取得血液樣品（自早上8.3 0時至午后4.3 0時禁食）。檢查在治療組中完全配合分布的鼷鼠之葡萄糖、胰島素、三酸甘油酯、膽固醇、自由脂肪酸及尿素之血漿値〇在治療開始時，檢查鼷鼠的體重，並進行監控水及食料消耗的安排。將鼷鼠每天以根據本發明的化合物經口治療兩次（在早上8.30時及午后6_30時），治療25天（實驗I)及12 天（實驗Π ) ’使若希格利塔酮、畢薩纖維酸酯類（ bezafibrate)及非諾纖維酸酯類（fenofibrate)作爲參考 -45- (42) 1308564 化合物（實驗I )或使用實例1之化合物將化合物以等於在1 〇毫克/公斤之子 H2〇中的 0.5%Tween 之 1%CMC)中化合物（根據本發明的實例1 )的劑量格利塔酮以5毫克/公斤之劑量投藥（ Med. Chem 41，1 6 1 9 - 1 63 0，1 99 8 )、以24.8毫克/公斤之劑量投藥及將非諾4 毫克/公斤之劑量投藥。監控在實驗過程中的血淸葡萄糖値性試驗（OGTT )判定、許多脂質狀態及根據本發明的化合物證實能夠降低、吸收後（表2、2 a、5及5 a )及禁食片的血淸葡萄糖値。彼等也證實能夠改進葡萄糖耐受性降低果糖胺，如上述的蛋白質糖基化指病的微及大血管倂發症的發生中扮演重} 根據本發明的化合物也顯示好的降値的能力，類似於若希格利塔酮及非諾及 6 a )。此外，與若希格利塔酮不像的是根會增加HDL-膽固醇値（表6及6a) 比以若希格利塔酮引起的增加更少’接誘發的增加（表7及7a)。

HDL-膽固醇値的增加構成PPAR 7 (實驗II )。媒劑（包括在去離的25毫克/公斤之投藥。特別將若希 Lohray等人之 J. 將畢薩纖維酸酯類截維酸酯類以24.7 、口服葡萄糖耐受增加的重量。在進食時（表1 ) 尺態（表3及3 a) (表4及4a )及數（表5 )在糖尿菱的角色。低血淸三酸甘油酯纖維酸酯類（表6 據本發明的化合物及招致體重的增加近於以纖維酸酯類 α促動現像的指標 -46 - (43) 1308564 及較低的動脈粥樣硬化症風險。PPAR α促動現象事實上會增加在組織中的脂肪酸氧化作用及減低有利於胰島素阻抗性的細胞內三酸甘油酯的累積（Virkamakri等人之 Diabetes 50 ， 2337 — 2343 ， 2001 ; Mensink 等人之

Diabetes 50，2 5 4 5 — 2 5 54，2 0 0 1 ; Kelley 及 Goodpaster， Diabetes Care 24，933— 941，2 0 0 1 ) ◦ -47- (44) 1308564 表1 (實驗I ) 在1 2天的治療之後’在每天以如實例1之化合物、纖維酸酯類（以等於25毫克/公斤之如實例1之化合物的劑量）及若希格利塔酮（5毫克/公斤）經口治療2次之 db/db鼷鼠血液中的葡萄糖値。取得在最後治療之後約1 5小時的進食狀態之樣品。平均値± S _ E ·及相對於控制品之變異（％ )。化合物劑量(毫克/公斤）葡萄糖(毫克/公€、變異0/〇控制品 487±25 若希格利塔酮 5.0 365士64 -25 畢薩纖維酸酯類 24.8 503±21 +3 非諾纖維酸酯類 24.7 466±8 -4 實例1 25.0 303士 16·<— -38 每組的動物數： 6 史登徒氏（Student’s)試驗：以—表示相對於控制品之 P<0.001。 -48- (45) 1308564 表2 (實驗I ) 在1 2天的治療之後，在每天以如實例1之化合物、纖維酸酯類（以等於2 5毫克/公斤之如實例1之化合物的劑量）及若希格利塔酮（5毫克/公斤）經口治療2次之 db/db鼷鼠血液中的葡萄糖値。取得在吸收後狀態中（從早上9時至午后5時禁食）及在最後治療之後8小時的樣品。平均値±S.E.及相對於控制品之變異（％)。化合物劑量優克/公斤）葡萄糖（毫克/公合）變異％控制品 414±11 若希格利塔酮 5.0 314±33— -24 畢薩纖維酸酯類 24.8 421±30 +2 非諾纖維酸酯類 24.7 409±11 -1 實例1 25.0 216±16— -48 每組的動物數 :6 史登徒氏試驗：以—及 —分別表示相對於控制品之 Ρ<0·05 及 Ρ<0· 001 ° -49 - (46) 1308564 表2a (實驗Π ) 在9天的治療之後，在每天以如實例1及如實例2之化合物（以等於2 5毫克/公斤之如實例1之化合物的劑量 )經口治療2次之db/db鼷鼠血液中的葡萄糖値。取得在吸收後狀態中（從早上9時至午后5時禁食）及在最後治療之後8小時的樣品。平均値± S . E .及相對於控制品之變異（％ )。化合物劑量優克/公斤）葡萄糖(毫克/公合）變異％控制品 351士23 實例1 25.0 223±20Δ -36 實例2 24.0 155±21A —66 每組的動物數：6 史登徒氏試驗：以A及▲分別表示相對於控制品之 Ρ<〇·〇1 及 Ρ<0.001 ° -50- (47) 1308564 表3 (實驗I ) 在18天的治療之後’在每天以如實例1之化合物、纖維酸酯類（以等於2 5毫克/公斤之如實例1之化合物的劑量）及若希格利塔酮（5毫克/公斤）經口治療2次之 db/db鼷鼠血液中的葡萄糖値。取得經1 8小時的禁食狀態及在最後治療之後6小時的樣品。

平均値±S_E.及相對於控制品之變異（％ )。化合物劑量(毫克/公斤）葡萄糖(毫克/公合）變異％ —— 控制品 344±35 若希格利塔嗣 5.0 225±27Π —35 舉薩纖維酸酯類 24.8 298±21 -13 莽諾纖維酸酯類 24.7 384±20 +12 實例1 25.0 144±3Δ —58 每組的動物數：6

史登徒氏試驗：以□及△分別表示相對於控制品之 p<0.02 及 Ρ<0·01 〇 -51 - (48) l3〇8564 表3a (實驗Π) 在1 1天的治療之後，在每天以如實例1及實例2之化合物（以等於2 5毫克/公斤之如實例1之化合物的劑量 )經口治療2次之d b / d b鼷鼠血液中的葡萄糖値。取得經1 8小時的禁食狀態及在最後治療之後5小時的樣品。平均値± S E ·及相對於控制品之變異（％ )。化合物劑量(毫克/公斤）葡萄糖《克/公合）變異％控制品實例1 25.0 248±18 158±7A -36 奮例2 24.0 128±8A -48 每組的動物數：6 史登徒氏試驗：以▲表示相對於控制品之P < 0 · 0 0 1 ° -52- (49) 1308564 表4 (實驗I )

在1 8天的治療之後’在每天以如實例1之化合物、纖維酸酯類（以等於25毫克/公斤之如實例1之化合物的劑量）及若希格利塔酮（5毫克/公斤）經口治療2次之 db/db鼷鼠血液中對葡萄糖的〇GTT曲線下的面積（AUC )0 在經1 8小時禁食及在最後治療之後5小時之鼷鼠中的OGTT (葡萄糖3公克/公斤）。平均値± S · E _及相對於控制品之變異（％ )。化合物劑劃毫克/公斤、 AUC葡萄糖(a.u.) 變異％控制品 51182±2392 若希格利塔酮 5.0 38174±3555Δ -25 畢薩纖維酸酯類 24.8 44476±1827 —13 非諾纖維酸酯類 24.7 45192±1546 -12 實例1 25.0 24527±889— -52 每組的動物數：：6 史登徒氏試驗：以Δ及—分別表示相對於控制品之 P<0.0 1 及 P<(K00b -53- (50) 1308564 表4 a (實驗j j ) 在1 1天的治療之後’在每天以如實例1及實例2之化合物（以等於2 5毫克/公斤之如實例1之化合物的劑經口治療2次之db/db鼷鼠血液中對葡萄糖的0GTT曲線下的面積（AUC )。在經1 8小時禁食及在最後治療之後5小時之_鼠中的OGTT(葡萄糖3公克/公斤）。平均値± S . E.及相對於控制品之變異（〇/〇 )。化合物劑量（毫克/公斤） AUR葡萄糖（a.u_) 變異％控制品 43 208±2117 實例1 25.0 25 929±1299 ▲ -40 實例2 24.0 245 1 7±226 1 ▲ -43 每組的動物數：6 史登徒氏試驗：以▲表示相對於控制品之p<0.001。 -54- (51) 1308564 表5 (實驗I ) 在2 5天的治療之後，在每天以如實例1之化合物、纖維酸酯類（以等於2 5毫克/公斤之如實例1之化合物的劑量）及若希格利塔酮（5毫克/公斤）經口治療2次之 db/db鼷鼠中的血漿葡萄糖及果糖胺値。取得在吸收後狀態中（從早上9時至午后4.3 0時禁食）及在最後治療之後7.5小時的樣品。

平均値±S.E.及相對於控制品之變異（％)。化合物劑量 (毫克/公斤）葡萄糖 (毫克/公合）變異％果糖胺毫克分子量變異％控制品 456士45 0.80±0-03 若希格利塔酮 5.0 296±39〇 -35 0.52±0.12 -35 畢薩纖維酸酯類 24.8 536±22 +18 1.01±0.04Δ +26 非諾纖維酸酯類 24.7 553±30 +21 0.92±0.02Δ +15 實例1 25.0 206±8Δ -55 0·41±0.04— -49 每組的動物數 :6

史登徒氏試驗：以□、A及σ分別表示相對於控制品之 Ρ<0.02 ' Ρ<0·01 及 Ρ<0.001 ° -55- (52) 1308564 表5 a (實驗11 ) 在1 2天的治療之後，在每天以如實例1及實例2之化合物（以等於2 5毫克/公斤之如實例1之化合物的劑經口治療2次之db/db鼷鼠中的血漿葡萄糖値。取得在吸收後狀態中（從早上9時至午后4 · 3 0時禁食）及在最後治療之後7.5小時的樣品。平均値±S.E.及相對於控制品之變異（％)。化合物劑量（毫克/公斤）葡萄糖（毫克/公合）變異％控制品 576±27 實例1 25.0 3 56±30 ▲ -38 實例2 24.0 263士3 0 ▲ -54 每組的動物數：6 史登徒氏試驗：以▲表示相對於控制品之P < 0 _ 0 0 1。 -56- (53) 1308564 表6 (實驗I ) 在2 5天的治療之後，在每天以如實例1之化合物、纖維酸酯類（以等於25毫克/公斤之如實例1之化合物的劑量）及若希格利塔酮（5毫克/公斤）經口治療2次之 db/db鼷鼠中的血漿三酸甘油酯及HDL -膽固醇値。取得在吸收後狀態中（從早上9時至午后4.3 0時禁食）及在最後治療之後7.5小時的樣品。平均値±S.E.及相對於控制品之變異（％ )。化合物劑量 (毫克/公斤) 三酸甘油酯 (毫克/公合）變異％ HDL—膽固醇 (毫克/公合）變異％控制品 95.4±7.2 82.0±6.1 若希格利塔酮 5.0 43.7±4.1— -54 65·4±3·6—> -20 畢薩纖維酸酯類 24.8 88.3±12.7 -7 93.8±3.8 +14 非諾纖維酸酯類 24.7 66·5±3·5Δ -30 96.4±4.2 +18 實例1 25.0 45·3±2.3— -53 98.0±3.5— +20 每組的動物數 :6 史登徒氏一試驗：以—、△及 σ分別表示相對於控制品之 P<〇.〇5、 Ρ<〇·〇1 及 PC0.001。 -57- (54) 1308564 表6 a (實驗Π ) 在1 2天的治療之後，在每天以如實例1及實例2之化合物（以等於2 5毫克/公斤之如實例1之化合物的劑量 )經口治療2次之db/db鼷鼠中的血漿三酸甘油酯及HDL -膽固醇値。取得在吸收後狀態中（從早上9時至午后4.3 0時禁食）及在最後治療之後7.5小時的樣品。平均値± S . E _及相對於控制品之變異（％ )。化合物劑量 (毫克/公斤）三酸甘油酯 Λ克/公合）變異％ HDL—膽固醇 (毫克/公合）變異％控制品 87.0±3.1 86.4±2.3 實例1 25.0 45.1±1.4Α -48 123.7±1.9A +43 控制品 24.0 48.6±2.5Α -44 102.5 土 4.7Δ +19 每組的動物數：6 史登徒氏一試驗：以△及▲分別表示相對於控制品之 P<0.01 及 P<0.00 卜 -58- (55) 1308564 表7 (實驗I ) 在2 5天的治療之後，在每天以如實例1之化合物、纖維酸酯類（以等於25毫克/公斤之如實例1之化合物的劑量）及若希格利塔酮（5毫克/公斤）經口治療2次之 db/db鼷鼠的初及最後體重。測量吸收後狀態中（從早上9時至午后4.3 0時禁食 )° 平均値± S . E ·及相對於控制品之變異（％ )。化合物劑量毫克/公斤初體重公克變異％最終體重公克變異％控制品 31.7±0.9 28_3 士 0.8 若希格利塔酮 5.0 32.6±1.4 +3 42.1±2.5Δ +49 畢薩纖維酸酯類 24.8 33.7±0.7 +6 35.2±1.3— +24 非諾纖維酸酯類 24.7 33.3±0.7 +5 34_5±1.0— +22 實例1 25.0 32.3±0.3 +2 35_9±0·6— +27 每組的動物數：6 史登徒氏-試驗：以△及σ分別表示相對於控制品之 Ρ<0.01 及 ρ<0·001。 -59- (56) 1308564 表7a (實驗II) 在12天的治療之後，在每天以如實例1及實例2之化合物（以等於2 5毫克/公斤之如實例1之化合物的劑量 )經口治療2次之db/db鼷鼠的初及最後體重。測量在吸收後狀態中（從早上9時至午后4.30時禁食）。平均値± S . E ·及相對於控制品之變異（％ )。化合物劑量毫克/公斤初體重公克變異％最後以重公克變異％控制品 38.8±0.7 37.5±0.6 實例1 25.0 38.6±0.4 一 1 40.3 士 0.8口 +7 控制品 24.0 37.8 土 0.5 -3 39.4±0_9 +5 每組的動物數：6 史登徒氏試驗：以□表示相對於控制品之p < 0 · 0 5。 -60- (57) 1308564 實例27 以過渡性轉染真核細胞評估PPAR α配體之促動劑活性在該實驗中論證根據本發明的化合物也擁有PPAR α 促動劑活性。以細胞生物技術爲主之活體外篩選進行證實PPARo: 促動劑的作用。以在真核細胞中的轉活化檢定法使其有可能以定量評估理論性配體促使在轉錄因子與其在促進劑內的反應元素之間的交互作用之能力〔Sladek R.等人之：Nuclear Receptors : A Practical Approach，Oxford Press pp. 63 — 6 8 ( 1 999 ) 〕° 因爲過氧物酶體增殖物活化受體a ( PPAR a )致力於其轉錄調節功能，故其與9 -順式視黃酸受體（RXR ) 之受體的二聚合作用係必要的。如果只在至少該兩種受體的其中之一的配體存在下活化時，則所形成的二聚物能夠與位於標的基因促進劑中的過氧物酶體增殖物反應元素（ PPRE)結合〔Berger J.及 Moller D. E.，Annu· Rev. Med. 53 > 409 - 35 ( 2002 )〕。轉活化檢定法因此要求在預選擇之細胞株中同時有以下成份的存在：充份的PPAR α量；充份的9 一順式視黃酸受體（RXR )量；包括以位於病毒雜相促進劑上游的PPRE控制之報導 -61 - (58) 1308564 基因的嵌合質體。在吾等的案例中’受體基因係氯霉素一乙醯基轉移酶 (CAT)。 PPAR a及RXR之內源値無論何時均不充份，故可將彼等經由包括有關的受體基因之表現載體的轉染作用以外源補充〔Kersten S，及 Wahli W.之：Nuclear Receptors : A Practical Approach，Oxford Press pp.74 - 76 ( 1 999 )〕

Q 質體pCHUO包括卢-半乳糖苷酶之基因，並與報導基因CAT —起共同轉染’提供用於轉染效率及結果標準化的內控制。但是’使用該轉染及受體基因系統不可能完全以所使用之細胞株以本質表現之內源受體消除干擾。因此使用能夠使吾等擊退以可能的內源受體之干擾問題的另一選擇法。在該模式中使用轉活化檢定法，其中表現載體 mPPAR « LBD/Gal4DBD允許以嵌合蛋白質之轉染細胞的合成作用，其中將PPAR α之配體結合區域（LBD )與酵母之轉錄因子GaI4的DNA結合區（DBD)融合〔Luckow Β·等人之 Nucleic Acids Res. 15，5490 ( 1987)〕。同時將質體（PG5CAT)轉染，其包括5個對GAL4之高親和性位置之複製對（也稱爲UAS，上游活化序列），以上游之病毒促進劑 Elb與 CAT受體基因融合〔Moya — Camarena S. Y.等人之 J. Lipid Res. 40(8) ，1426 — 23 -62- (59) 1308564 ( 1 9 99 )〕。以該模式消除可能的內源受體之干擾。由於事實上Elb活化作用及CAT產生作用將會以獨特方式發生GAL4DBD與其本身的反應元素（UAS)之交互作用。因爲轉錄因子GAL4未表現在真核細胞中，配體與PPAR r之LBD的交互作用的結果，使報導基因的轉活化作用可以發生在只以嵌合蛋白質PPAR a /GAL4辨識在質體p G 5 C A Τ上的U A S序列時。也以提供轉染效率及結果標準化之內控制的質體PCH110與表現載體及報導載體一起轉染細胞。實驗步驟使用猴子腎臟成纖維細胞株（COS - 7 ) 〔 Elbrecht A.等人之 J. Biol, Chem. 274 ( 1 2 ) ，79 1 3 — 22 ( 1 999 ) 〕。將細胞以報導載體、編碼爲融合蛋白質（ Gal4DBD/PPAR a LBD )之表現質體及控制載體pCΗ 1 1 0 共同轉染。將細胞曝露於濃度漸增的硏究化合物中，並評定CAT活性。使用未治療之細胞作爲控制組。細胞培養根據常見的細胞培養技術，在37°C下及在5體積/體積％之二氧化碳氣體中使用以3.7公克/公升之碳酸氫鈉、 4毫克分子量L 一谷胺醯胺、4.5公克/公升之葡萄糖、1 毫克分子量丙酮酸鈉及10體積/體積％之胎牛血淸改良之生長介質DMEM (杜貝克氏（Dulbeco’s)改良型依格氏 -63- (60) 1308564 (Eagle’s)介質）在100微克/毫升之鏈霉素 100U/毫升之青霉素的存在下培養猴子腎臟成纖維 COS - 7 )。 C Ο S — 7細胞之過渡性轉染作用將細胞使用轉染劑 FuGENE6 ( Roche )(由 DNA複合及將其輸送至細胞中的脂質之指定混合成的）轉染。在轉染之前24小時，先將細胞以細胞/井之密度覆蓋在1 2井平盤中及維持在3 7 °C下積/體積％之C02氣體中。在轉染之前，先將培養無血淸）以 2小時置換，並接著將細胞以 FUGENE6根據供應商建議的指示處理。簡言之，井包括0.8微克表現載體、1.6微克受體載體、0.8 制載體及9微升FuGENE6之轉染混合物直接加入血淸之培養介質的存在下的井中。在5小時之後，介質在以3種不同濃度（2、20及100微克分子量測試分子的存在下以1毫升具有完全的血淸及抗體介質置換，使用 Wy — 14,643(2微克分子量）（ PPAR α配體）作爲正參考性化合物。細胞蛋白質萃取物之製備作用及CAT活性之檢定飪在37°C下及在5體積/體積％之C02氣體中保；時之後’將細胞以1毫升磷酸鹽緩衝液（PBS )涓 ’並以機械方式自在TEN緩衝液中（pH8之10毫及最終細胞（能夠使物所組 1,2x105 之5體介質（轉染劑將每一微克控在全無將轉染 )之欲之培養已知的 i 48小洗兩次克分子 -64- (61) 1308564 量參〔羥甲基〕胺基甲烷、pH8之1毫克分子量乙撐二胺四醋酸、0.1克分子量氯化鈉）的井取出。在100〇rpm離心3分鐘之後，將細胞再懸浮在65微升緩衝液中（pH8 之0.25克分子量Tris - HC1)及接著由於3次的快速冷凍 —解凍循環而彳谷胞。在4C下以15,000rpm離心15分鐘的方式除去不可溶之細胞物質，並回收上層淸液及用於 CAT及yS -半乳糖苷酶活性檢定法。在事先加入最終體積爲75微升之甘油（10體積/體積 %之最終濃度）及/9 -锍基乙醇（最終爲5毫克分子量）之後，將細胞萃取物儲存在- 8 0°C下，直到檢定爲止。使用以 Sleigh所述之方法〔Sleigh M. J. Annal Biochem·，156(1) ，251—6 ( 1986)〕的變化法進行評估CAT活性之檢定法。簡言之，將2〇微升蛋白質細胞萃取物（在65 °C下預加熱10分鐘，使內脫乙醯基化酵素活性失活）加入包括10微升正丁醯基一共酵素Α(3·5毫克 /毫升）、5微升〔14C〕氯霉素（0.25微Ci)及100微升 Η 2 Ο之溶液。在3 7 °C下保溫2小時之後，將反應以2 0 0 微升之二甲苯/2,6,10,14四甲基十五烷（1: 2(體積/體積 ))之溶液阻斷。在劇烈攪拌及以最大速度離心5分鐘之後’將1 5 〇微升上層淸液加入5毫升閃燦流體中及以/3計數器（閃爍計 )分析，以測定因爲酵素反應的結果所形成的〔14c〕丁醯基氯霉素含量。 -65 - (62) 1308564 測定/S -半乳糖苷酶活性之試驗使用針對在共同轉染之質體PCH1 10中對應之基因編碼之/3 —半乳糖苷酶活性作爲關於轉染效率之CAT活性標準化之內控制。根據 Sambrook 所述之方法〔由 Cold Spring Harbor Laboratory Press ( 1989 )所編輯之 Sambrook 等人之 Molecular Cloning > A Laboratory Manual ( 1 989 )〕的變化法測量Θ —半乳糖苷酶活性。簡言之’將20微升蛋白質萃取物加入包括1份體積的2毫克/毫升之0NPG ( 0 一硝苯基一 /3 — D —吡喃半乳糖苷）及3份體積之” Z緩衝液，’（在磷酸鹽緩衝液中的10毫克分子量氯化鉀、】毫克分子量氯化錶及50毫克分子量—疏基乙醇）之750微升反應緩衝液中。在3 7。(：下進行反應’並在出現明確淸晰的典型黃色時，則以加入200微升之1克分子量碳酸鈉溶液阻斷反應。將樣品在室溫下保溫1 0分鐘及接著以在 42 0毫微米波長下測量吸收度（Α42ϋ )之分光光度計分析

使用以下的公式使關於Θ —半乳糖苷酶活性之CAT 檢定標準化：每分鐘計之G4 7樣品計數(ς^)-每分鐘計之空白樣品計數吻w) /9-半乳糖一昔酶單位* 2420 X稀釋倍數保溫S間(分备 /3 —半乳糖苷酶單位 -66- (63) 1308564 表8以實例方式提出如實例1、2、4、10、1 3及1 8 之化合物的P P A R α促動劑活性。表8 在C〇S— 7細胞中以mPPAR a LBD/Gal4DBD介入之轉活化檢定法。將結果以在依慣例假定爲1 〇〇 %之參考化合物（WY— 1 4,643，2微克分子量）存在下測量的百分比表示爲報導基因CAT之活化作用。化合物濃度 2微克分子量 20微克分子量 100微克分子量實例1 4 4.9% 12 9.9% 2 3 2.1 % 實例2 6 9.7% 10 3.6% 2 8 0.9% 實例4 113.1% 2 8 4.9% --- 4 2 1 % 實例13 13 2.3% 19 9.3% --- 2 0 3.8% 實例1 0 9 8.1% 3 6 0 % ~~--- 4 6 2.7% 實例18 85% 9 6.4% — 15 1.9% "--- 實例28 以過渡性轉染真核細胞評估PPAR r配體之促動劑活性在該實驗中論證根據本發明的化合物也擁有PPAFL γ 促動劑活性。

以在真核細胞中特殊的轉活化檢定法進行證實PPAR -67- (64) 1308564 r促動劑的作用。因爲過氧物酶體增殖物活化受體r ( ppar r )致力於其轉錄調節功能，故其與9 -順式視黃酸受體（RXR ) 之受體的二聚合作用係必要的。如果只在至少該兩種受體的其中之一的配體存在下活化時，則所形成的二聚物能夠與位於標的基因促進劑中的過氧物酶體增殖物反應元素（ PPRE)結合〔Berger J.及 Moller D. E.，Annu. Rev. Med. 53， 409— 35 (2002)〕。對PPAR 7特殊的轉活化檢定法因此要求在預選擇之細胞株中同時有以下成份的存在： a)充份的PPARt量； b )充份的9 —順式視黃酸受體（RXR )量； c )包括以位於病毒雜相促進劑上游的PPRE控制之報導基因的嵌合質體。在吾等的案例中，受體基因係氯霉素-乙醯基轉移酶 (CAT)。在所使用的轉活化檢定法中，將預選擇之細胞以允許以轉染之細胞合成”八尺^受體之表現載體PSG5 Stop — mPPARgl轉染。同時將質體報導體（pBLCAT2 — PPRE ) 轉染，其包括以用於醯基- CoA氧化酶之基因促進劑（以報導基因CAT融合之病毒胸苷激酶（TK )之雜相促進劑上游）分離之過氧物酶體增殖物反應元素（PPRE )。因爲RXR受體之內源細胞値太高，故不必轉染也對RXR特殊的表現載體。以CAT編碼之基因表現受到不包括任何 -68- (65) 1308564 P P R E之T K促進劑的控制。因此，任何c A T値的增加將是依賴PPAR r與RXR之二聚合作用及依賴以過氧物酶體增殖物反應元素所形成的雜二聚物鍵增加的基因轉錄作用的結果。也以提供轉染效率及結果標準化之內控制的質體 pCHUO —起轉染表現載體及報導載體。實驗步驟使用鼠胚胎纖維細胞株（N IΗ — 3 T 3 ) 〔 Η 〇 g a n J . C.等人之 Biochem Biophys Res Commun. 28 7 ( 2 ) ，484 —92 ( 200 1 )〕。將細胞以幸艮導質體、以PPAR r編碼之表現質體及控制載體pCH 1 1 0轉染。將細胞曝露於濃度漸增的硏究化合物中，並評定CAT活性。使用未治療之細胞作爲控制組。細胞培養根據常見的細胞培養技術，在3 7 °C下及在5體積/體積％之二氧化碳氣體中使用以3.7公克/公升之碳酸氫鈉、 4毫克分子量L-谷胺醯胺、4.5公克/公升之葡萄糖、1 毫克分子量丙酮酸鈉及10體積/體積％之胎牛血淸改良之生長介質DMEM (杜貝克氏改良型依格氏介質）在1〇〇微克/毫升之鏈霉素及最終100U/毫升之青霉素的存在下培養鼷鼠胚胎纖維細胞（NIH— 3T3)。 NIH — 3 T3細胞之過渡性轉染作用 -69 - (66) 1308564 將細胞使用已在先前實例所述之轉染劑FuGENE6 ( Roche)轉染。在轉染之前24小時’先將細胞以8_0xl04 細胞/井之密度覆蓋在12井平盤中及維持在37 °C下之5體積/體積％之C02氣體中。在轉染之前’先將培養介質（無血淸）以2小時置換，並接著將細胞以轉染劑 FuGENE6處理，如先前實例所述。在5小時之後’將轉染介質在以3種不同濃度（2、20及100微克分子量）之欲測試分子的存在下以1毫升具有完全的血淸及抗體之培養介質置換。使用若希格利塔酮（已知的PPAR r配體）作爲正參考性化合物。細胞蛋白質萃取物之製備作用及CAT活性之檢定法如先前實例所述製備細胞蛋白質萃取物及正確地進行 CAT活性檢定法。測定Θ -半乳糖苷酶活性之試驗使用針對在共同轉染之質體pCHl 10中對應之基因編碼之yS -半乳糖苷酶活性作爲與轉染效率有關的CAT活性標準化之內控制。如先前實例所述，正確地測量Θ -半乳糖苷酶活性。爲了使CAT檢定法標準化，故使用如先前實例所述關於/3 —半乳糖苷酶活性的結果。表8係以實例方式提出許多化合物的PPAR r促動劑活性。 -70- 1308504# 2 : (67) 第 92136024 號專利申請案中文說明書替換頁民—97年5月3〇日修正 I . . 表9 在ΝΙΗ—3Τ3細胞中以PPARr介入轉活化檢定法。將結果以在依慣例假定爲1 00%之參考化合物（若希格利塔酮，2微克分子量）存在下測量的百分比表示爲報導基因CAT之活化作用。化合物濃度 2微克分子量 20微克分子量 100微克分子量實例2 2 8.6% 6 1.2% 114.3% 實例13 6 1.6% 9 1.6% 1 0 1 % 實例18 25% 6 7% 8 2.2% 以表1 - 7a提出所獲得的結果證明根據本發明的化合物係有用於治療糖尿病和高脂血症、增加HDL -膽固醇値、預防和治療與糖尿病和胰島素阻抗性有關的倂發症、一級和二級CHD預防作用及有效於脂肪肝醫療法的試劑。本發明的目的係醫藥組成物，其包括或單獨或與一或多種式（I)化合物組合之至少一種式（I )化合物，或與其它有用於治療在本發明指定的疾病之活性成份（例如，其它具有降低血清葡萄糖及降低血清脂質活性之產品）組合的該式（I )化合物或化合物作其活性成份，其也具有單獨劑型或適合於組合療法之型式。根據本發明的活性成份將係與適合常在醫藥學中使用的媒劑及/或賦形劑之混合物，如例如那些在最新版之"Remington’s -71 - (68) 1308564

Pharmaceutical Sciences Handbook"中述及之試劑。根據本發明的組成物將包括有效的醫療劑量之活性成份。以醫藥部門的專家（例如，臨床或主治醫師）根據欲治療之疾病型態及病患症狀或共同投藥的其它活性成份而決定服藥量。可以實例方式指定在從0.01至40 0毫克/天爲範圍之劑量，以0.1至200毫克/天較佳。醫藥組成物之實例係那些允許經口或非經腸（經靜脈內、肌肉內、皮下、皮膚）投藥之組成物。適合於該目的之醫藥組成物係藥片、硬或軟膠囊、藥粉、溶液、懸浮劑、糖漿及即席的液體製劑之固體型式。用於非經腸投藥之組成物係例如所有以經肌肉、靜脈內、皮下注射之型式或具有溶液、懸浮劑或乳液型式。也應該述及脂質體調配物。其它型式係用於控制活性成份釋放或用於經口投藥之藥片、以適當的層塗佈之藥九、微包膠之藥粉、具有環糊精之複合物及儲劑型式（例如，皮下儲劑，如儲劑注射液或植入劑）。 -72-

Claims

拾、申請專利範圍辞·少 V。曰絛(更)正y 附件4 A 第9 2 1 3 6 0 2 4號專利申請案中文申請專利範圍替換本：民國97年5月30日修正 1 - 一種式（I )化合物於製備供預防及治療高血糖症之藥劑的用途， R- 其中： R 係— Η、：經取代或經一或基取代，該烷基 _ 取代 ) n 係0 - -3 ； P 係〇 - -1 ； X 係一 0Η、及 R2可 COX ; c Nh 0〜 Ο) Q係選自：NH、ο、、-NHC ( 0 ) S -' -NHC ( S ) NH-及Y係S ; 0

p ir」R1’ 'DO 4 ； S、一 NHc、—oc ( 、一 c ( o X 羥基、烷基及烷氧 Η、烷基C ϊ 〇 ) 0 -、NHC ( O 〇 ) NH -、- NHC ( S )NH—; 1308564 及其在醫藥上可接受之鹽類、外消旋性混合物、單一對映異構物、立體異構物或幾何異構物及互變體。 2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中R係未經取代或經一或多個鹵素原子、院基、院氧基或鹵垸基取代之芳基，p係1 ’ η係0、1或2，以及Q係氧。 3. 如申請專利範圍第1項之用途’其中R係經甲基、甲氧基、或三氟甲基、硝基、單-或二-烷基胺取代之芳

基。 4. 如申請專利範圍第1項之用途’其中R係包含氮爲雜原子之雜芳基（其經由所有允許的位置連接至其餘的分子），p係1 , η係〇、1或2及Q係氧。 5. 如申請專利範圍第1項之用途，其中R係1 -吲哚基或1 -咔唑基。 6. 如申請專利範圍第1項之用途’其中該化合物係選自：

i. 2-〔3_〔2—（4 —氯苯基）乙氧基〕苯硫基〕異丁酸甲酯（ST2195); u· 2一〔3_〔2一（4一氯苯基）乙氧基〕苯硫基〕一 2 —甲基丙酸（ST25 1 8 ); iii. 2—〔4_〔2—（4 一氯苯基）乙氧基〕苯硫基〕異丁酸甲酯（ST1 929 ); iv 2一〔3一〔2一（2,4一二氯苯基）乙氧基〕苯硫基〕異丁酸甲酯（ST25 34 ); 9一「4— 「9 一 Γ94 一二氯苯基）乙氧基〕苯硫基 -2- 1308564 〕異丁酸甲酯（ST2 5 3 1 ); vi_ 2— 〔3— 〔2- （咔唑一 9 一基）乙氧基〕苯硫基〕異丁酸甲酯（ST23 65 ); vii. 2— 〔4—〔2-（昨唑一 9一基）乙氧基〕苯硫基〕異丁酸甲酯（ST23 87 ); viii. 2 — 〔4一〔2 - （1 一卩引哄基）乙氧基〕苯硫基〕異丁酸甲酯（ST 1 9 8 3 ); ix. 2— 〔3-〔2— (1 -吲哚基）乙氧基〕苯硫基〕異丁酸甲酯（ST23 94 ); X. 2_ 〔3 — 〔2-（2 —蔡基）乙氧基〕苯硫基〕異丁酸甲酯（ST2167 ); xi. 2- 〔4—〔2-（2-萘基）乙氧基〕苯硫基〕異丁酸甲酯（ST201 1 ); xii. 2—〔4—〔2-（4一氯苯基）乙氧基〕苯硫基〕 —2—甲基丙酸（ST2505); xiii. 2- 〔3—〔2—（2,4 一二氯苯基）乙氧基〕苯硫基〕一2—甲基丙酸（ST265 3 ); xiv. 2 — 〔 4 一〔 2 — ( 2,4 一二氯苯基）乙氧基〕苯硫基〕一2 —甲基丙酸（ST265 2 ); XV. 2— 〔3 —〔2- （咔唑一 9一基）乙氧基〕苯硫基〕一2 —甲基丙酸（ST261 8 ); X v i. 2 — [4 —〔2-（1—卩引D朵基）乙氧基〕苯硫基〕一 2—甲基丙酸（ST2622 ); xvii. 2 — 〔 3 -〔 2 — ( 1 -吲哚基）乙氧基〕苯硫基 -3 - 1308564 〕一 2—甲基丙酸（ST2 6 5 1 ); xviii_ 2— 〔3- 〔2_ (2-萘基）乙氧基〕苯硫基〕一 2 —甲基丙酸（ST260 9 ); xix. 2-〔4—〔2— (2 —萘基）乙氧基〕苯硫基〕一 2 —甲基丙酸（ST203 6 ); XX. 2 — 〔4— 〔2— (1— (5_甲氧基）Π引哄基）乙氧基〕苯硫基〕異丁酸甲酯（ST25 77 );

xxi. 2— 〔4一〔2— (1— (5—苯甲氧基）吲哚基）乙氧基〕苯硫基〕異丁酸甲酯（ST2 562); xxii. 2— 〔3— 〔5- (4-硝苯基）糠氧基〕苯硫基〕異丁酸甲酯（ST2 5 0 1 ); xxiii. 2— 〔4— 〔2— （1— (5 —甲氧基）吲哚基）乙氧基〕苯硫基〕異丁酸（ST273 3 ); xxiv. 2—〔4—〔2-（1 一（5_苯甲氧基）吲哚基）乙氧基〕苯硫基〕-2 -甲基丙酸（ST2740 );

XXV. 2 —甲基—2—〔3—〔5— (4 —硝苯基）糠氧基〕苯硫基〕丙酸（ST27 5 3 )。 7.如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物係一 2-〔3-〔2—（4 —氯苯基）乙氧基〕苯硫基〕異丁酸甲酯（ST2195 )。 8 ·如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物係 2— 〔3 — 〔2— (4—氯苯基）乙氧基〕苯硫基〕一 2〜甲基丙酸（ST2518 )。 9.如申請專利範圍第1項之用途，用於預防及治療 -4 - 1308564 糖尿病、糖尿病的微血管倂發症、及糖尿病的大血管倂發症。 10. 如申請專利範圍第1項之用途，用於預防及治療第2型糠尿病、糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變、周邊血管病變、心肌梗塞及中風。 11. 如申請專利範圍第1項之用途，用於預防及治療徵候群X、多囊卵巢徵候群、肥胖症及各種胰島素阻抗性型式。 1 2.如申請專利範圍第1項之用途，用於預防和治療脂肪肝，特別係NAFLD (非酒精性脂肪肝疾病）及NASH (非酒精脂肪肝炎）。 13. 如申請專利範圍第1項之用途，用於預防和治療高血壓、用於預防一級和二級冠狀心臓疾病（CHD )。 14. 如申請專利範圍第1項之用途，其中高血糖症係倂發高脂血症。 15. 如申請專利範圍第1項之用途，其中藥劑之形式有藥片、軟或硬膠囊、粉末、溶液、懸浮液、糖漿、用於立即使用的液體製劑之固體型式、乳液、脂質體調配物、具有控制活性成份釋放之型式、以適合的層塗佈之藥片、微包膠之粉末、具有環糊精之複合物、儲劑型式、皮下儲劑型式、儲劑注射液或植入劑。 16. 如申請專利範圍第1項之用途，其中可將藥劑經口或非經腸投服。 17. 如申請專利範圍第1項之用途，其中式（I )化 -5- 1308564 合物之劑量爲0.01至400毫克之範圍。 18.如申請專利範圍第1項之用途，其中式（I )化合物之劑量爲0.1至200毫克之範圍。

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