TWI307696B - Process for purifying sucralose - Google Patents

Description

.B07696 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關於蔗糖素（sucral〇Se)之製造技術，特別係有 關於一種蔗糖素之純化製程。 【先别技術】 蔗糖素（sucralose)又稱三氣蔗糖，乃是以蔗糖（sucr〇se)g 原料，經不同的化學程序，將其中4，Γ ，6，_三個位置的氫 φ 氧基（羥基取代成為氣原子而成（如下表内最終產品的化學 機構）’屬半天然合成的強力甜味劑。與其他人工甜味劑相 比，其具備了以下優越的特性：丨甜度高（是一般蔗糖的 600〜650倍）’甜味純正；2.穩定性與安全性高，對人體無毒 性，3.無熱量，不會被分解吸收，可供特殊病人使用4.溶 解度尚，熱穩定性佳，利於食品添加與烘焙。已知英國、美 國、中國、台灣等均已批准可作為食品添加劑。 目剛蔗糖素之世界生產量大約估算是一年〗〇〇〇噸。但由 Φ於消費量的快速上昇，加上現行製程之再現性差，若無法將 口成純化製程作簡單的放大量產，故有供不應求的現象。 就蔗糖素合成的技術層次而言，因蔗糖的反應活性位置 較多办易在不同的位置反應生成物理與化學性質皆與目標 產物相近的異構物，因此無論在反應條件的控制、選擇性觸 苇的挑k以及產物的分離與純化，皆是難度頗高的工作。 、在已知的蔗糖素製程中，依照一般已被發表的合成路徑 =基礎進行研究分類。在保護基團的選擇與控制上，可大致 /刀為二步法與六步法兩種反應路徑，其反應式大致如下： 1307696 路徑一、單一基團保護法

6 6

Sucrose 4,1',6'-Substitution 6 6

Sucralose

路徑二、全基團保護法

6 /\ CI 丨H CI )r Λ/， (ζ0、 、？Η )\ / \L ν V 3V^· \ ΟΗ ΟΗ Sucralose ^^^Others-DeProtection

RO

OR*

通常在三步法中，如第1圖所示，蔗糖素製程主要包含 一酯化步驟1、一氯化步驟2及一去酯化步驟3。在酯化步 6 1307696 驟1中糖位置6的-〇H(經基;)是先被_〇R取代，以避免 — 被氯化。在氣化步驟2中，蔗糖位置4,Γ，6,的-OH被Ci(氯 基）取代，成為嚴糖素_6_酿類。在去醋化步驟3中，將位置 6的-OR回復為猶，即可得到嚴糖素。然而所製得之蔑糖 素為粗製品，其純度不足。 其它有關於隸素製程的專利前案可參見於美國公開專 利 US2004/024200、US2003 171575、US2003 171574 與美國 鲁專利US5’298,611。然而在蔗糖素製成產出之後或過程中， 會產生其衍生物’如單氯薦糖、雙氯薦糖、四氯隸與薦播 的氧化物等不純物，會影響甜度與品質。 已知嚴糖素的純化方法有多道萃取與多道再結晶之技 術。我國專利公開2〇〇4〇8647號「用以純化荒糖素 (SUCRALOSE)之萃取方法」揭示利用水與乙酸乙醋作多道的 液-液萃取。另，我國專利公開2〇〇4〇〇196號「改善簾糖素 (SUCRALOSE)純度及產率之方法」揭示，利用三或多個連續 •結晶步驟逐漸增加蔗糖素之純度，以減少氣化碳水化合物雜 質’其係使用乙酸乙S旨溶解㈣素，再使用真空蒸顧使嚴糖 .素再結晶。以上的隸素純化方法都需要多道相同的重覆步 驟，純化效率較差。 【發明内容】 本發明之主要目的係、在於提供—㈣糖素之純化製程， 其係在-再結晶步驟之後，進行—不純物洗❹驟，將再社 晶之嚴糖素晶體浸置於—蔗糖素低溶解溶劑，以溶解不純 物，並過遽得到高純度（95〜99.9999%)之簾糖素晶體，具有 Ι3Ό7696 低成本與高效率純化蔗糖素之功效β 本發明的目的及解決其技術問題是採用以下技術方案來 實現的。依據本發明揭示之一種嚴糖素之純化製程，主要包 含-再結晶步驟與-不純物洗蘇步驟。在再結晶步驟中，令 純度1G〜’之餘素溶解於—聽劑，並㈣—結晶析離 劑，以析出純度80〜95%之薦糖素晶體。在不純物洗蘇步驟 中，將上職糖素晶體浸置於—薦糖素低溶解溶劑，以溶解 不純物’並過濾得到純度95〜99·9999%之聽素晶體。 本發明的目的及解決其技術問題還可採用以下技術措施 進一步實現。 前述的餘素之純化製程，其中在不純物洗務步驟中， 加熱回流該蔗糖素低溶解溶劑。 "刖述的庶糖素之純化製程，其申在加熱回流之後，冰浴 冷卻該蔗糖素低溶解溶劑，以利過濾。 刖述的薦糖素之純化製程’其中該薦糖素低溶解溶劑係 具有對蔗糖素小於5%之溶解度。 刚述的蔗糖素之純化製程，其"玄再結晶步驟係包含一 層析步驟。 3 其令該再結晶步驟所使用之 則述的蔗糖素之純化製程 結晶析離劑係為乙醚。 前述的薦糖素之純化製程’其中該再結晶步驟所使用之 =劑料低極性溶劑，而該蔗糖素低溶解溶_為高極性 前述的蔗 ㊁糖素之純化製程，其中該蔗糖素低溶解溶 劑 1307696 ·« 選自於丙酮、丁酮、異丁_。 _ 前述的蔗糖素之純化製程，其中該再結晶步驟所使用之 - 共溶劑係係選自於乙酸乙酯、正戊烷、正己烷、環己烷。 【實施方式】 在本發明之一具體實施例中，如第2圖所示，一種蔗糖 素之製作過程係包含一酯化步驟丨丨、一氯化步驟12、一去 酯化步驟13以及一純化步驟2〇。該純化步驟2〇為蔗糖素製 • 程中之後製程，進一步包含有一再結晶步驟21與一不純物 洗滌步驟22。 酯化步驟11可包含以下幾種方法： 1)、將蔗糖溶於DMF溶液中，以硫酸鹽固体酸作催化劑（用 硫酸鈽和吸收在料上的硫酸鈽），與乙酸乙自旨發生醋交 換反應’能ϋ擇性地生成蔗糖_6_乙酸酯與蔗糖_6_苯甲酸

2) 、利用有機錫的高選擇性反應合成高收率餘_6•乙酸醋盘 蔗糖-6-苯甲酸酯。 一 3) 、低温條件下，選用乙酸肝和蔑糖在_溶液中進行單醋 化反應。 4) 、用原乙酸三乙S旨在酸性催化劑對甲苯績酸作用下 糖反應生錢糖·6_乙酸。採用低溫 摩、 =性’反應首先生成薦糖…乙酸醋，；= :酸性条件下水解得到薦糖乙酸醋和薦糖_4_乙酸醋 播’昆合物’然后加入足量的驗’將薦糖_4_乙酸 糖-6 -乙酸酯。 馬庶 Ι3Ό7696 在本實施例中’係採用二丁基氧化錫作為有機錫之酯化 反應’有兩次要反應，第一反應式為：

庶糖+ — 丁基乳化錫+甲醇—^ DBSS 註：DBSS 為「 i，3-di-(6-0- sucrose)-l,l,3,3- tetrabutyldistannoxane」° 於1L反應槽中依序加入曱醇（methan〇i)[7〇〇ml]、嚴糖 (sucrose) [34.2g]、二丁基氧化錫（dibutyltin 〇xide)[27 4g]， 經攪拌並升溫至甲酵（methanol)回流約70°C (open大氣下即 可，無須氮氣N2環境），反應4小時。 反應後，過濾掉雜質，濾液濃縮乾燥，得DBSS「 1，3-di-(6-0- sucrose)-1,1，3,3- tetrabutyldistannoxane」 66 g ° 酯化步驟11之第二反應式為： DBS S+笨曱酸酐+二甲基甲醯胺+丙酮—蔗糖_6_苯曱酸酯 操作步驟a)，依序將去DBSS「1,3-雙-(6-0-蔗糖）-1，1，3,3-四丁基二錫環氧乙烷」66g及二甲基醯胺（DMF， N’N-dimethylformamide)[150mL]加入 250mL 反應槽中，授 拌轉速8 ’冰浴至〇°C後（open大氣下，無須N2)，緩慢滴入 表甲酸酐（benzoic anhydride) 33.9g，滴完後回到室溫反應18 小時’以色層分析法 TLC(Thin-layer chromatography) 3-spot 去偵測起始物蔗糖（sucr〇se)是否已用完。其中TLC 3-spot 谓測方法之條件為：沖堤液條件為正丁醇：乙醇：水=5 : 3 .2 ; Rfpr〇(jucts = 〇.5 ; TLC 片材質為玻璃（Silica);利用 5% 峻酸乙醇溶液作偵測器。 操作步驟b)，待反應完成後，將二甲基醯胺（DMF)溶液減 1307696 壓濃縮抽乾，得S_6-B(蔗糖_6_苯甲酸酯）初產物，加入丙酮 40〇ml加熱將液體S 6_B(蔗糖苯甲酸酯）完全溶解，冰浴 下攪拌6小時’過濾固體得S_6_B(蔗糖_6_笨甲酸酯）35g(極 易吸溼潮解，過濾後需快速真空抽乾）。（註：苯甲酸酯之英 文名稱為benzoate) 氯化步驟12可包含以下幾種方法： 〇、採PC15為氣化試劑。 2)、採用P〇Cl3為氣化試劑。 3 )、採用 C2C1202。 4)、採用 Vilsmeier 試劑。 5 )、以》比啶為溶劑，以亞硫醯氣為氣化試劑，1，1，2_三氣 乙炫或三苯氧磷為輔助試劑。該法反應時間短，操作簡 單’不使用有毒光氣，條件温和。 在本實施例中’以採用第5種方法氣化為較佳。其反應 式為： 蔗糖-6-苯甲酸酯+亞硫醯氯+吡啶+三氯乙烷+水— 蔗糖素-6-苯甲酸酯 其細部操作如下： a) 加入34g的S-6-B(蔗糖-6-苯甲酸酯）與120ml的三氯 乙烧（l，l，2-trichl〇r〇ethane，C2H3C13)和 120ml 的吡咬 (pyridine，C5H5N)溶液於 1000mL 反應瓶中。 b) 冰浴控溫至〇°c、轉速8，緩慢滴入亞硫酿氯（thionyl chloride，SOC12) [ 72 g](滴加過程為放熱反應，並且產生大 量固體，需注意攪拌，反應溫度以不超過1 〇。(：為原則），滴 1307696 加完攪拌時間lhr後，回到室溫lhr，再加熱至60°C lhr，至 90°C lhr，至 115°C 反應 3hr。 c) 反應完成後，冰浴控溫至0°C，緩慢加入水200ml破 壞反應。 d) 靜至分離有機層，漏下下層三氯乙烷層於收集瓶中， 水層用50ml三氯乙烷進行萃取，三氯乙烷層合併後加入硫 酸鎂（MgS04)除水後過濾除去硫酸鎂，將濾液濃縮至黏稠狀 ，並將溶劑回收。 e) 加入水（100ml)/曱基第三丁基醚（MTBE)(50ml)「 擊 methyl tert-butyl ether」，加熱60。(：將黏稠狀產物溶解，靜 至產物結晶析出過濾，得蔗糖素-6-苯甲酸酯22g。取少量送 品保檢驗。 之後在去酯化步驟13中’脱去C-6位上的保護基團，使 其恢復為自由基’得到粗製產品-蔗糖素。其反應式為： 蔗糖素-6-苯曱酸酯+甲醇+氫氧化鉀+二氯甲烷+水— 蔗糖素 其細部操作步驟如下： a) 蔗糖素-6-B加入曱醇（methan〇1)溶解，室温下滴入5mi KOH 0.84M，PH值調到12，反應5小時。 b) 反應後用TLC 3-spot偵測方法。 沖堤液條件為：EA:Hx=l:l ; Rf值為〇 2 ; TLC片材質為

Silica(玻璃），利用UV燈和利用5%硫酸乙醇溶液作偵測器 〇 C)反應完成後滴入HOAC約幾滴將PH值調至7，將溶液 抽乾，加入100ml水溶解，用二氯甲烷（Dichl〇r〇methane， 12 1307696 CH2C12)*3進行萃取’最後將水層濃縮得簾糖素 - (sucralose)22g黏稠液體（純度60°/。），即蔗糖素粗製品。 如第2圖所示，依據本發明之蔗糖素之純化製程，主要 包含一再結晶步驟21與一不純物洗滌步驟22。其細部次要 步驟如第3圖所示，在再結晶步驟21中，於一溶解槽31中 令純度10〜80%之蔗糖素黏稠物11〇溶解於一共溶劑21〇，該 再結晶步驟21所使用之共溶劑21〇係為低極性溶劑，例^ 乙酸乙酯、正戊烷、正己烷、環己烷，以溶解該蔗糖素黏稠 物110。在本實施例中，係將上述純度60%之蔗糖素（sucral〇se) 黏稠物22g用50ml乙酸乙酯（EA)溶解，成為蔗糖素乙酸乙 酯溶液120。 較佳地’該再結晶步驟21係包含一層析步驟。如第3圖 所示，蔗糖素乙酸乙酯溶液120，通過15公分管柱層析器 3 2，將流出液體抽乾，能分離分子量不同之不純物。 ° 廉糖素乙酸乙酯溶液120置入在一結晶器33中，並利用 一結晶析離劑33，以析出純度80〜95%之蔗糖素晶體13〇。 • 該再結晶步驟2 1所使用之結晶析離劑33係可選用乙醚。在 本實施例中，取20g蔗糖素乙酸乙酯溶液12〇之黏稠液體， 加入60ml乙酸乙酯將黏稠液體完全溶解，在該結晶器33中 再緩慢加入20ml乙鲢，室溫下緩慢攪拌6小時，使蔗糖素 再結晶，過濾固體得純度90%蔗糖素晶體13〇(sucral〇se)i()g

Q 在不純物洗滌步驟22中，如第3圖所示，於一洗滌器Μ 中將上述蔗糖素晶體130浸置於一蔗糖素低溶解溶劑22〇, 以溶解不純物Π1，並過濾得到純度95〜99.9999%之蔗糖素 晶體130。也就是說，該蔗糖素低溶解溶劑22〇能選擇性溶

13 1307696 % 解蔗糖素製程不純物131，如單氯蔗糖、雙氯蔗糖、四氯蔗 糖與蔗糖的氧化物，而儘量不溶解蔗糖素晶體i30，以溶解 帶出分子量相近但不同溶解度之不純物131 ^通常該蔗糖素 低溶解溶劑220係為高極性溶劑，例如丙酮、丁酮、異丁酮 ’對於蔗糖素之溶解度應小於5%。較佳地，在不純物洗滌 步驟22中，加熱回流該蔗糖素低溶解溶劑220，以增加不純 物13 1的溶解速度。在加熱回流之後，可冰浴冷卻該蔗糖素 低溶解溶劑220，以利過濾。在本實施例中，將1 〇g蔗糖素 晶體130加入50ml丙酮加熱回流30分鐘，冰浴冷卻過滤移 ® 除丙酮，得8g蔗糖素晶體130 (純度99%)。 此外，蔗糖素標準品鑑別分析方法之（分析資料參閱附 錄）標準如下： 指標名稱 FA0/WH0 1993 FCC 1993 含量（以無水、無曱醇基計） 98-102% 98.0-102.0% 比旋光度[α ]〇2°(以無水基 +84. 02~87.5Q +84.0s〜87.5 計，lmg/1 〇〇ml水溶液 0 pH值（10%水溶液），w: V 6~7(±1) — 氣化單糖 正常 — *其它氯化双糖 正常 — 三苯氧磷 1 50mg/kg — 14 ⑽7696 τ醇（氣才目色譜法） 硫酸鹽灰分（GT十試樣 1〜2g) 0.1% 0.1% 0.7% 0. 7% 甲（CF3-2 ) 3 mg/kg 3 mg/kg 篁金属（GT-16-2 . & __2，試樣 2g) 一 ~~ __ 10 mg/kg 10 mg/kg 水分 UT-32-1) --__ 2.0% 2.0% 水解產物 — ---~~-- 一 正常 有關物質 1_ -^ "〜_丨 — 相當於*项 4、蔗糖素的分析方法 一'~ 1) 、定性分析 有機氯鑑别试驗：取試樣5〇mg，溶于5mL新者沸並冷 却的水中’加稀硝酸試液（Ts—158) 5滴，經〇 45叫過據 除去雜質，取該濾液2mL，加氫氧化鈉試液（Ts_224 ) 2mL •’再經0_45μηι過濾除去沉澱。取該澄清液煮沸3inin，加稀 硝酸試液（Ts—158) 1.5mL和硝酸銀試液（Ts—21〇) 〇.2mL ，應呈混濁液或有白色沉澱發生。 2) 、定量分析 採用反相高效液相色譜法測定蔗糖素。色譜分離條件為 :色譜柱：Supelc〇silLC-18(25〇x4.6mmi.d.，5pm);流動相组 成：V(乙猜）：V(甲醇）：V(水）=15:5:80;流速：1 .OmL/min •進樣量：2 Ο μ 1丨檢測器·不差折光檢測器’柱温· 5 〇 C ’ 15 Ι3Ό7696 庶糖素保1^2 Π-L BB /- λ 留时間5.2min。平均回收率在99.5%，變異系数 0.84%。 最後按質量指標分析中所得水分和曱醇含量的測定结 果’求得無水、無甲醇基的純度百分率。 *薦糖素在食品中的濃度測定，則因其折射率與水溶液的 /辰度^很好的線性關系’符合比爾定律，故用阿貝折射儀即 T門單準確地測定其在飲料和食品中的濃度含量。 關於製備各種酯化及氣化選擇性觸媒：

各種Sa化選擇性觸媒的製作和保護選擇性測試與反應 條件調整。其中利用有機錫的高選擇性反應合成 sncrose-6-benzoate 效果較為良好。 關於酯化選擇性測試與反應條件調整： 代表性的測 试結果如下表· 酯化反應 分析結果 S- 6 - A hS 6 A 80.2% S-4-A 6. 4% Sucrose 13. 3% (sucrose-6-acet 2-S-6-A 80. 6% s-4-A 3. 2% Sucrose 16. 1% ate ) 3*S-6-A86.9% S-4-A2.1% Sucrose 11 〇% S-6-B ----- S ^ β 99.0% Sucrose 0.3% (sucrose-6-benz 6 β 96.3% Sucrose 3.5% oate) 3·δ'6'β97.4% Sucrose 2.3% 以上所述 僅是本發明的 較佳實施例而已 並非對本發 16 』307696 明作任何形式上的限制 上，麸而从 雖然本發明已以較佳會竑仓丨担命 …、而並非用以限定本發明，杯心 實施例揭露如 脫離本發明之申 ‘、、悉本項技術者，在不 性變化轉飾I犯圍内，所作的任何簡單修改、等效 一U飾’皆涵蓋於本發明的技術範圍内。 【圖式簡單說明】 第1圖：習知蔗糖素之製作過程流程圖。 圖：依據本發明之一具體實施例，—種蔗糖素之製作過 程流程圖。 第3圖：依據本發明之一具體實施例， 程流程圖。【主要元件符號說明】 種蔗糖素之純化 1酿化 2氯化 11 1旨化 12氣化 2 0純化 21再結 3 1溶解槽 3 2層析 34洗滌器 11〇蔗糖素黏稠物 120蔗糖素乙酸乙酯溶液 13 0蔗糖素晶體 210乙酸乙酯 2 2 0嚴糖素低溶解溶劑 曰曰 器 3 去S旨化 13去醋化 22不純物洗務 33結晶器 13 1不純物 17

Claims (1)

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-、申請專利範圍： 1、 一種蔗糖素之純化製程，包含： 進行一再結晶步驟，令純度10〜80%之蔗糖素溶解於— 共溶劑，並利用一結晶析離劑，以析出純度8〇〜95〇/之 蔬糖素晶體；以及 進行一不純物洗務步驟’將上述嚴糖素晶體产 — 糖素低溶解溶劑，以溶解不純物，並過 ’' I呢應侍到純度 95〜99.9999%之蔗糖素晶體。 2、 如申請專利範圍第1項所述之蔗糖素之純化製程，其 中在不純物洗滌步驟中’加熱回流該蔗糖素低溶解溶劑、。 3、 如申請專利範圍第2項所述之蔗糖素之純化製程+，其 中在加熱回流之後，冰浴冷卻該蔗糖素低落解 = 利過爐、。 4、 如申請專利範圍第i項所述之蔑糖素之純化製程，复 中該蔗糖素低溶解溶劑係具有對蔗糖素小 ，其 度。 、5/。之溶解 其 5、 如申請專利範圍第i項所述之嚴糖素之純化製程 中該再結晶步驟係包含—層析步驟。 其 6、 如申請專利範圍第！項所述之㈣素之純化 中該再結晶步驟所使用之結晶析離劑係為〔醚 ?其 而該 7、 如申請專利範圍第i項所述之薦糖素之純化製 中該再結晶步驟所使用之共溶劑係為非極性 蔗糖素低溶解溶劑係為高極性溶劑。 / ^， 8、 如申請專利範圍第7項所述之淳嫉本 庶糖素之純化製程，其 * 1307696 9 中該蔗糖素低溶解溶劑係選自於丙綱、丁嗣、異頂。 申凊專利範圍第7項所述之蔗糖素之純化製程其 :再結晶步驟所使用之共溶劑係係選自於乙酸乙酿、 正戊烷、正己烷、環己烷。 10、—種蔗糖素之製作過程，包含： '驟&用有機錫的局選擇性反應自1糖合成蔗 糖-6-酯類；

化步驟’以吡啶為溶劑，以亞硫醯氯為氣化試劑， 一氯乙烷或二苯氧磷為辅助試劑以合成蔗糖 素-6-酯類； 去酉曰化步驟’由蔗糖素_6_酯類反應生成蔗糖素粗製 品；以及 純化步驟，係包含一再結晶步驟以及一不純物洗滌步 ，其中該再結晶步㈣令蔗糖素溶解於_•共溶劑，並 利用一結晶㈣劑，以析ί^糖素晶體，該不純物洗務 步驟係將上述u素晶體浸置於U素低溶解溶劑， 以溶解不純物，並過料到高純度m曰曰體。 11、如申請專利範圍第10項所述之嚴糖素之製作過程， 其中上述蔗糖-6-酯類係為薦糖_6_乙酸醋或嚴糖_6_苯子 酸酯。 12、如申請專利範圍第1〇項所述之蔗糖素之製作過程， 其中在氯化步驟中，加入水破壞反應，並分離出下層含 有蔗糖素-6-酯類之三氯乙烷層，之後再加入新的三氯乙 娱:於上述水層中進行萃取。 19 •1307696 13、如申請專利範圍第12項所述之蔗糖素之製作過程， 其中上述氯化步驟中更包含一除水步驟，以除去含有蔗 糖素-6-酯類之三氯乙烷層内之水份。

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