TWI303635B - Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth - Google Patents

Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth Download PDF

Info

Publication number
TWI303635B
TWI303635B TW094115237A TW94115237A TWI303635B TW I303635 B TWI303635 B TW I303635B TW 094115237 A TW094115237 A TW 094115237A TW 94115237 A TW94115237 A TW 94115237A TW I303635 B TWI303635 B TW I303635B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
ylamino
methyl
trifluoromethyl
dihydro
pyrimidin
Prior art date
Application number
TW094115237A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200539871A (en
Inventor
Michael Joseph Luzzio
John Charles Kath
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34966230&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI303635(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of TW200539871A publication Critical patent/TW200539871A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI303635B publication Critical patent/TWI303635B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Description

1303635 v * (1) 九、發明說明 相關申請案之相互參照 請參見2002年12月20日申請之美國專利申請案 60/43 5,670(代理人案號PC 25339)及2003年9月5日申請之 美國專利申請案60/500,742(代理人案號？025937)。 【發明所屬之技術領域】 φ 本發明係有關用於治療哺乳動物之異常細胞生長（例 如癌症）之新穎的嘧啶衍生物。本發明亦有關使用該化合 物以治療哺乳動物（特別是人類）之異常細胞生長之方法， 及含有該化合物之藥學組成物。 【先前技術】 吾人均知，細胞可經由其部份的DNA轉形成致癌基因 (即，經活化後，導致惡性腫瘤細胞的形成之基因）而轉變 φ 成癌細胞。許多致癌基因編碼有蛋白質，而其爲可引發細 胞轉形之畸形的酪胺酸激酶。或者，正常的原始致癌基因 的酪胺酸激酶的過度表現亦可能導致增殖性疾病，有時導 致惡性的表現型。
受體酪胺酸激酶是一種酵素，其跨越細胞膜且具有供 生長因子（例如表皮生長因子）用之細胞外結合區、穿透膜 區、和細胞內部份（作爲蛋白質中之磷酸專一性酪胺酸基 團及因而影響細胞增殖之激酶）。其他的受體酪胺酸激酶 包含 c-erbB-2、c~met、tie - 2、PDGFr、FGFr、和 VEGFR
-4- 1303635 9
% I (2) 。已知此類激酶通常畸形地表現於一般的人類癌症，例如 乳癌、胃腸道癌例如結腸癌、直腸癌或胃癌，白血病、和 卵巢癌、支氣管癌或胰臟癌。吾人亦知，具有酪胺酸激酶 活性之表皮生長因子受體（EG FR)於許多人類癌症（例如大 腦、肺、鱗狀細胞、膀胱、胃、胸部、頭和頸、食道、婦 科和甲狀腺的癌症）中突變及/或過度表現。 因此，吾人已知，受體酪胺酸激酶的抑制劑可用作爲 φ 哺乳動物癌細胞的生長之選擇性抑制劑。例如，erbstatin ，一種酪胺酸激酶抑制劑，選擇性地減弱無胸腺的裸鼠中 之表現表皮生長因子受體（EGFR)酪胺酸激酶之移植的人類 乳腺癌的生長，但不會影響不表現EGF受體之其他癌的生 長。因此，一些受體酪胺酸激酶的選擇性抑制劑可用於治 療哺乳動物之異常細胞生長，特別是癌症。除了受體酪胺 酸激酶之外，一些非受體的酪胺酸激酶（例如FAK(局限性 黏連激酶）、lek、src、abl或絲胺酸/蘇胺酸激酶（例如細 φ 胞週期素依賴性激酶））的選擇性抑制劑亦可用於治療哺乳 動物之異常細胞生長，特別是癌症。FAK即是已知的蛋白 質-酪胺酸激酶2，PTK2。 有力的證據顯示FAK，一種細胞質的非受體酪胺酸激 酶，於細胞-基質訊息傳導途徑中扮演重要的角色（Clark and Brugge 1995， Science 268: 233-239)，且其畸形的 活化與腫瘤之新陳代謝潛力的增加有關連（Owens et al.1995,Cancer Research 55: 2752-2755)。 FAK起先經 鑑定爲一種125 kDa的蛋白質，在經v-Src轉形的細胞內，
-5- (3) 1303635 被高度地酪胺酸-磷酸化。而後發現FAK爲酪胺酸激酶， 位於局限性黏連組織（爲培養的細胞和其在下面的底物間 的接觸點，及劇烈的酪胺酸磷酸化作用的位置）。FAK是 磷酸化的，因此經由對細胞外基質（ECM)與整合素的結合 產生反應而被活化。最近，硏究證明FAK mRN A含量的增 加且伴隨著腫瘤的侵入性轉形和FAK表現的減弱（利用反 意寡核苷酸）會引發腫瘤細胞的胞噬作用（Xu et _ al· 1996，Cell Growth and Diff.7 : 413-418)。除了 表現於 大部份的組織類型外，亦發現在大部份人類癌腫（特別是 於高度侵入性轉移物）中之F A K的含量會增加。 多種化合物，例如苯乙烯衍生物，亦已經顯示具有酪 胺酸激酶抑制性質。5個歐洲專利申請案，即EP 0 566 266 Al(1 993 年 10 月 20 日公開）、EP 0 602 85 1 Al(1994 年 6 月22日公開）、EP 0 635 507 Al(1995年1月25日公開）、EP 0 635 498 Al(1995 年 1 月 25 日公開）和 EP 0 520 722 # A1 (1 992年12月30日公開），係有關一些雙環衍生物，特別 是喹唑啉衍生物，其因具有酪胺酸激酶抑制性質而具有抗 癌性質。 此外，世界專利申請案WO 92/20642(1 992年11月26 曰公開）係有關作爲酪胺酸激酶抑制劑之雙-單環和雙環芳 基和雜芳基化合物，其可用於抑制異常細胞增殖。世界專 利申請案WO 96/16960( 1 996年6月6日公開）、W〇 96/09294( 1 996 年 3月 6 日公開）、WO 9 7 /3 00 34( 1 9 9 7 年 8月 21日公開）、WO 98/02434(1998年1月22日公開）、W〇 ⑧ (4) 1303635
98/0243 7(1 998年 1 月 22 日公開）、和 WO 98/0 243 8 ( 1 998 年 1月22日公開）亦有關具有相同功用之作爲酪胺酸激酶抑制 劑之經取代的雜芳族衍生物。此外，下列文獻係有關可任 意地用作爲酪胺酸激酶抑制劑之雙-單環和雙環芳基和雜 芳基化合物：WO 03/030909、WO 03/032997、US專利申 請案 2003/0181474、US 專利申請案 2003/0162802、US 專 利 5,863,924、WO 03/078404、US 專利 4,507,146、WO • 99/4 1 253、WO 01/72744、WO 02/48133、US專利申請案 2002/156087、WO 02/102783、和 WO 03/063794 °
2003年12月13日申請之美國專利申請案10/734,039( 代理人案號PC 2 5 3 39 A)係有關多種作爲激酶抑制劑（更明確 地是FAK抑制劑）之新穎的嘧啶衍生物。此外，2003年12 月11日申請之美國專利申請案1 0/734,2 1 5(代理人案號 PC 2 59 3 7 A)更明確地係有關一嘧啶衍生物子集，即帶有5-胺基羥吲哚者，其是酪胺酸激酶抑制劑，更特別地是FAK # 抑制劑。此類化合物可用於治療異常細胞生長。 因此，對於更多之可用於治療哺乳動物之異常細胞生 長（例如癌症）之一些受體和非受體的酪胺酸激酶之選擇性 抑制劑的需求仍然存在。本發明提供新穎的嘧啶衍生物， 其爲激酶抑制劑及爲非受體的酪胺酸激酶（FAK)之抑制劑 ，且可用於治療異常細胞生長。 【發明內容】 發明總論 -7 ⑧ 1303635 ⑸ 本發明係有關一種如下式1所示之化合物
或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前驅藥 物， 其中η是1至3之整數； 各個R1是分別選自氫、羥基、-(q-c6)烷基、-(C3-c7)環烷基、-（c2-c9)雜環基、-cKCrCd烷基、-〇（C3 — c7) 環院基、一〇（C2-C9)雜環基、一NR5R6、—SR7、一S〇R7、—s〇2R7 、一C〇2R12、-C〇NR5R6、-S02NR5R6、一 NHCOR12、 一 nr12c〇nr5r6、和一 nr12s〇2r7之取代基；其中該R1取代基 之一（CrC6)烷基、-(c3-c7)環烷基、-(c2-c9)雜環基、 一 CKCrc6)院基、-o(c3-c7)環烷基、-o(c2-c9)雜環基、 一NR5R6、_SR7、一 S〇R7、_S〇2R7、_C〇2R12、一c〇nr5r6、 一 S〇2NR5R6、一 NHC0R12、一 NR12C〇NR5R6、禾口一 nr12so2r7 係 任意地經1至3個分別選自氫、鹵素、羥基、-CF3、- CN 、一（CI-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-（c3-C7)環烷基、 一（c2 一 c9)雜環基、一 C〇2R12、一CONR5R6、手口 一CONR5R8 之基 團所取代； 各個R2是分別選自氫、-(CrCd烷基、-（c2-C6)烯基 、—（c2〜c6)炔基、-(c3-c7)環烷基、-(c2-c9)雜環基、 1303635 ⑹ - C02R12、和-CONR5R6之取代基·’其中該R2取代基之—（Ci — c6)烷基、-（c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、〜（CfC?)環院基 、-（C2-C9)雜環基、_C02R12、和-C〇NR5R6 任意地經 1至3 個分別選自氫、鹵素、羥基、-cf3、-n〇2、—cN、_(e「 C6)垸基、（C2-C6)燃基、~~(C2 - 06)快基、一一 〇H、 -C = N-0((C广C6)院基）、-NW、-0R12、—（c3_C7)環烷基 、-(匸2一 C9)雜環基、一C〇2R12、一C〇NR5r6、—c〇nr5r8、 一 SR7、一s〇R7、一 S〇2R7、一 S02NR5R6、~NHc〇r12、 - NR12CONR5R6、和-NRi2S〇2R7之基團所取代，其中該…基 團之- (C2-Ce)嫌基和-（CrC6)炔基可任意地經1至3個ri2基 團所取代； R1和R2可與相連接的原子一起形成_(C3_Ci。）環院基 或-(C2-C9)雜環基之環狀基團，其中該環狀基團任意地經 1至3個分別選自氫、鹵素、羥基、-CF3、-N02、-CN、 一（ci — C6)院基、-（C2-C6)烯基、-（C2-C6)炔基、-C = N- OH 、一 C = N — 〇（（C「C6)烷基）、-NR5R6、- OR12、-（C3-C7)環烷 基、一（C2 — C9)雜環基、_C〇2R12、 一 CONR5R6、 一 C〇NR5R8 、-SR7、一 s〇r7、—s〇2r7、一 s〇2Nr5r6、_NH(：〇r12、 一 NR12C〇NR5R6、和—NR12S〇2R7之基團所取代，其中該環狀 基團之〜（C2〜C6)烯基和-(c2_c6)炔基可任意地經1至3個R12 基團所取代，及該環狀基團任意地爲1至3個選自-（C = 〇) 、-S〇2、一s—、_〇_、_N_、—NH一和一 NR”之單元所中斷； R3是選自下列之取代基： (a)氫； -9- (7) 1303635 (b) -(c6-c1Q)芳基或-(CrC9)雜芳基，而其任意地經1 至3個分別選自鹵素、羥基、-（CrCe)烷基、-_(c「(：6)烷 基-Ρ(0)(〇（(^-C6)烷基）2、-（C3-C10)環烷基、-(c6-c1())芳 基、-(C2-C9)雜環基、-(CrCj雜芳基、-NR5R6、 -NHSO^C^-Ce)烷基、-NHS02(C3-C6)環烷基、 烷基 KSOjC^Ce)烷基）、-NUC^-Ce)烷基）（S〇2(C3-C6)環烷 基）、-N((C3-C6)環院基 MSO^Ci-Ce)院基）、-N((C3-C6)環 φ 烷基）（S〇2(C3 - C6)環烷基）、-〇（C「C6)烷基、-Q-SOJC】-c6)烷基、-〇-5〇2((：3-(：6)環烷基、-（(：〇）（0：1-(：6)烷基、 一（CO)CF3、一（C〇）（C3-Ci〇)環院基、-(c〇）（c6-c10)芳基、 -（CO)(C2-C9)雜環基、-（COMCrCg)雜芳基、-（CCOCKCr c6)烷基、-(co)o(c3-c1())環烷基、-（co)o(c6-c1())芳基 、-（c〇）o(c2-C9)雜環基、-(CC^CKC^Cg)雜芳基、 -(CO)(C「C6)烷基-CKCrCe)烷基-、-S02(C「C6)烷基、 - S〇2(C3 - C6)環烷基、-S02CF3、-S02NH2、-SC^NmCrCe) # 烷基、-so2NH(c3-c6)環烷基、-S02N((C「C6)烷基）2、 -5〇，（（(：1-0：6)烷基）（（(：3-(：6)環烷基）、_3〇，（（(33-(：6)環烷 基）2、和-so2nr5r6之基團所取代，其中該-(c6-C1Q)芳基 或-（Ci-Cj雜芳基任意地爲1至3個選自-s-、-〇-、-N-、 -NH-和-NR12之單元所中斷； (c) -(C3-C1Q)環烷基、-（c2-C9)雜環基、和-(CrCe)烷 基- (C2-C9)雜環基，而其任意地經1至3個分別選自鹵素、 羥基、—（Ci-C6)烷基、—（Ci —C6)烷基-p(〇)(〇(Cl-C6)烷基）2 、-（C3-C1Q)環烷基、-（C6-C1Q)芳基、-(c2-c9)雜環基、 -10- 1303635 ⑻ -（<：1-(：9)雜芳基、，^、，1^〇2((：1-(：6)烷基、 - NHS〇2(C3 - C6)環烷基、-N((C「C6)烷基）（S〇2(CrC6)烷基） 、-NUCi-Ce)烷基）（S02(C3-C6)環烷基）、-N((C3-c6)環烷 基）（5 02((：1-(：6)烷基）、，（（(：3-(：6)環烷基）（3 02((：3-〇6)環烷 基）、-〇（CrC6)烷基、-〇-5〇2(<：1-0：6)烷基、-〇-5〇2((3「 C6)環烷基、-(COKCrC6)烷基、-（CO)CF3、-(CO)(C3-C!。）環烷基、-(co)(c6-c1())芳基、-(co)(c2-c9)雜環基 φ 、-（coMCrCj雜芳基、-（c〇）o(CrC6)烷基、 -（(：〇）〇((：3-(：10)環烷基、-（(：〇)〇（(：6-0：1。）芳基、 -（C0)0(C2-C9)雜環基、-（CC^CKCrCd 雜芳基、 -（COKCrCj 烷基-Od-Cd 烷基-、-SO^Crc6)烷基、 -S〇2(C3 - C6)環院基、-S〇2CF3、-S02NH2、一 SC^NHCCrCe) 烷基、-S02NH(C3-C6)環烷基、-SC^NUCrc6)烷基）2、 -SUGCi-Ce)烷基）（（C3_C6)環烷基）、-S02N((C3-C6)環烷 基）2、和-so2nr5r6之基團所取代，其中該-(c3-c1Q)環烷 φ 基、-(C2-C9)雜環基、和-（Crc6)烷基-(c2-c9)雜環基任 意地爲1至3個選自-(c = 〇）、-s〇2、-S—、一◦一、—N~、 -NH-和-NR12之單元所中斷； (cO-iCrCe)烷基，而其任意地經1至3個分別選自g素 、羥基、-(C】-C6)烷基、-（CrCj 烷基-PiOHCKCrC^)烷 基）2、-(C3-C1())環烷基、-(c6-c1Q)芳基、-（c2-c9)雜環基 、-（c】-C9)雜芳基、-NR5R6、-NHSOjCi-C6)烷基、 - nhs〇2(c3-c6)環烷基、-n((c「c6)烷基）（s〇2(c「c6)烷基） 、-NMe】-C6)垸基）（S02(C3-C6)環垸基）、-N((C3-C6)環院 -11- 1303635 Ο) 基 MscMcv-cd烷基）、-n((c3-c6)環烷基）（so2(c3-c6)環烷 基）、一o(c「c6)烷基，-〇-s〇2(c「c6)烷基、_〇-s〇2(c3-c6)環烷基、-（CO)(CrC6)烷基、_(co)cf3、-(c〇）（c3 -C10)環烷基、-(c〇）（c6-c10)芳基、-(CO)(C2_C9)雜環基 、-(coMCrCj雜芳基、-（cc^cKCrCd烷基、 -（co)o(c3-c1(})環烷基 ' -(co)o(c6-c1())芳基、 -(co)o(c2-c9)雜環基、-((：0)〇（(：，-c9)雜芳基、 φ -（C〇）（CrC6)烷基-CKCrCd 烷基-、-S02(c「c6)烷基、 - S02(c3-c6)環烷基、-S02CF3、-S02NH2、-SC^NhUCrc6) 烷基、-S〇2NH(C3-C6)環烷基、-S02N((CrC6)烷基）2、 -ShNUCrCj烷基）（（c3-c6)環烷基）、-so2N((c3-c6)環烷 基）2、和-so2nr5r6之基團所取代，其中該-(Cl-c6)烷基任 意地爲 1 至 3個選自-（C = 0)、-S02、-S-、-0-、-N-、 -NH-和-NR12之單元所中斷； 及其中各個R3之（b)-(d)取代基、基團或單元任意地經 # 1至3個分別選自氫、鹵素、羥基、-cf3——N〇2、-CN、 -(Ci-C6)院基、-(C2~C6)嫌基、-（C2-C6)快基、-（C3-C7)環 院基、-（c2-c9)雜環基、_(C6-C1())芳基、-（CrC9)雜芳基 、-〇(匸厂〇6)院基、-〇(C3_C7)環院基、-〇(c2 - C9)雜環基 、一C = N —〇H、一C = N- ◦((Cj-Ce)焼基）、一NR5R6、_sr7、 -S〇R7、一S〇2R7、一C〇2R12、一C〇NR5r6、一s〇2NR5r6、 一NHCOR5、—NR12C〇NR5r6、和〜Nr12S〇2R7 2 基團所取代· R4是選自氫、-（CrCj烷基、一（c3_c7)環烷基和〜^ C9)雜環基之取代基；其中該R4取代基之-(Ci-C6)烷基、 (10) 1303635 -（c3-c7)環烷基和- (C2-C9)雜環基任意地經丄至3個分別選 自氫、鹵素、羥基、-(CrCj烷基、—CN、-NR5R6、-〇R5 、-(C3_C7)環烷基、_(C2_C9)雜環基、-C〇2Ri2、 -so2nr5r6 > 一NR12S〇2R7、_S〇2R7、禾口 -C〇NR5R8之基團所 取代；其中該-CONR5R8中之R5和R8可與相連結的原子一 起形成-(c2-c9)雜環基； R5和R6各是分別選自氫、-(CrC6)烷基、-（〇：3-〇：7)環 _ 院基、-（c2-c9)雜環基、-(C6-C1())芳基、-(CrC9)雜芳基 、-COR12、和-S〇2R12之取代基；其中該R5和R6取代基之 -(Ci-Ce)烷基、_(C3_C7)環烷基、-（c2-c9)雜環基、—（c6_ Cl。）芳基、-(Cj-Cg)雜芳基、-COR12、和-S02R12任意地經 1至3個分別選自氫、鹵素、-CF3、-CN、-（Crc6)烷基、 - NmCrCj 烷基、-NH(C3-C7)環烷基、—NH(C2-C9)雜環基 、-NH(C6-C1Q)芳基、-NPUCrCJ 雜芳基、-NGCrCe)烷基 )2、-N((C3-C7)環烷基）2、-n((c2-c9)雜環基）2、—n((C6- _ C1())芳基）2、-N((c「C9)雜芳基）2 ' -0(Ci-c6)烷基、 -〇（c3-c7)環烷基、-0(C2-C9)雜環基、—〇(c6 一 ci〇)芳基、 一c〇2r7、一s〇2nr5r6、一nr12s〇2r7、-s〇2r7、_c〇Nh2、 一 CONHR7、和一 C〇NR7R8之基團所取代；其中該〜c〇NR7R8 中之R7和R8可與相連結的氮原子一起形成_(C2-c9)雜環基 > R5和R6可與相連結的原子一起形成-(C2-C9)雜環基， 其中該-(C2-C9)雜環基任意地經1至3個分別選自氫、鹵素 、羥基、-CF3、_N02、_CN、-（Cl-c6)烷基、—（C2_C6)烯 -13 - (11) 1303635 基、一（C2〜C6)炔基、-C = N-〇H、-C = N-OUCrCd烷基）、 _NR7R8、〜〇R12、-（C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、 -C〇2R12、〜C〇NR7R8、一C〇NR5R8、 -SR7 ' -S〇R7、-S02R7 、一S〇2NR7r8、一nhc〇r12、一nr12c〇nr7r8、禾口一NRl2S〇2R7 之基團所取代，其中該—（C2-c9)雜環基之-(C2-C6)烯基和 一（CrC6)炔基可任意地經1至3個R7基所取代，及該-（C2-C9)雜環基任意地爲1至3個選自-（C = 0)、_S02、-S-、- Ο- • 、-1、和-NR12之單元所中斷； R7是選自-(Ci-C6)烷基、-(C3-C7)環烷基、-（c2-c9) 雜環基、-(C6-C1())芳基、和-(CrCj雜芳基之取代基，·其 中該R7取代基之-(Cl-c6)烷基、-(c3-c7)環烷基、-(c2-c9) 雜環基、-(c6-ci())芳基、和-（CrCd雜芳基任意地經1至3 個分別選自氫、鹵素、羥基、-CN、-（C^-Ce)烷基、 - NR122、和-〇(Ci-c6)烷基之基團所取代； R8是選自氫、-（CrC6)烷基、-（c3-c7)環烷基、-(C2- # C9)雜環基、-(C6-C1())芳基、和_(Cl-c9)雜芳基之取代基 ;其中該R8取代基之-（h-c6)烷基、-(c3-C7)環烷基、 -（C2-C9)雜環基、-（C6-Ci。）芳基、和-(Cl-C9)雜芳基任意 地經1至3個分別選自氫、鹵素、羥基、_CN、-(Cr C6)烷 基、-NH2、-NHR9、-NR92、-〇r9、一（c3-c7)環烷基、 -（C2-C9)雜環基、-C02R“、一 c〇nH2、-CONHR1。、和 -CONFER11之基團所取代；其中該_c〇nri〇rh中之Ri〇和 R11可與相連結的氮原子〜起形成-(C2-C9)雜環基； R9和R1()分別各是-（Cl-c6)烷基； -14- (12) 1303635 R11是氫或-(CrCe)烷基；及 R12是選自氫、-(CrCj烷基、-（C3-C7)環烷基、 -(C2_C9)雜環基、-(c6-c1Q)芳基、和-（(^-(：9)雜芳基之取 代基；其中該R12取代基之-（CrC6)烷基、-(c3-c7)環烷基 、-（C2-C9)雜環基、-（C6-C]。）芳基、和-(Ci-Cg)雜芳基任 意地經1至3個分別選自氫、鹵素、-CF3、-CN、-(CrCd 烷基、-nh(c「c6)烷基、-nh(c3-c7)環烷基、-nh(c2-c9) • 雜環基、-NH(C6-C1())芳基、-NHd-C9)雜芳基、-NUCr c6)院基）2、-N((C3-C7)環院基）2、-n((c2-c9)雜環基）2、 - N((c6-C1Q)芳基）2、-NUCrCg)雜芳基）2、-◦(CrCe)烷基 、-〇(C3-C7)環烷基、-〇(C2-C9)雜環基、-〇(C6-C1D)芳基 、一 CKCrC^)雜芳基、-(c3_c7)環烷基、-（c2-c9)雜環基 、一C〇2R7、一 C〇NH2、一CONHR7、禾口一 C〇NR7R8之基團所取 代；其中該-CONR7R8中之R7和R8可與相連結的原子一起 形成-（C2-C9)雜環基。 ♦ 本發明亦包含同位素標記的化合物，其與式1所示之 化合物相同’惟其中一或多個原子爲具有與天然發現的原 子量或質量數不同的原子量或質量數之原子所取代。可倂 入本發明化合物之同位素的例子包含氫、碳、氮、氧、磷 、氟和氯的同位素，分別是例如2 Η、3 Η、13 C、14 C、15 N、 18〇、”〇、31ρ、32ρ、35S、18ρ和36C1。含有上述同位素及/ 或其他原子的其他同位素之本發明之化合物、其前驅物和 該化合物或該前驅物之藥學上可接受之鹽均在本發明的範 圍內。一些本發明之同位素標記的化合物（例如含有放射 (13) 1303635 性同位素（例如3H和14 C)之化合物）可用於藥物及/或受質組 織分佈分析。氚化的同位素（即3H)和碳-14同位素（即“C) 由於其容易製備及易偵測性因而特別適宜。此外，較重的 同位素（例如氘，即2H)的取代由於具有較大的代謝安定性 因而可提供一些治療上的優點（例如較長的活體內半生期 或較低的劑量需求），並因此在某些情況較爲適宜。本發 明之式1所示之同位素標記的化合物及其前驅物通常藉由 φ 下文之反應圖及/或實例和製備例中所揭示之步驟加以製 備，惟以立即可獲致之同位素標記劑取代非同位素標記劑 〇 本發明亦有關式1所示之化合物之藥學上可接受之酸 加成鹽。可用於製備上述本發明之鹼性化合物之藥學上可 接受之酸加成鹽的酸是可形成無毒性酸加成鹽者，即含有 藥學上可接受之陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫 碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸 # 鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸 鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸 鹽、葡糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸 鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和pamoate [即1，1’-伸甲基-雙（2-羥基-3-萘甲酸鹽）]。 本發明亦有關式1所示之鹼加成鹽。可用作爲製備在 性質上爲酸性之式1所示之化合物之藥學上可接受之鹼鹽 之試劑的化學鹼是可與該化合物形成無毒性鹼鹽者。所述 之無毒性鹼鹽包含（但不限於）由例如鹼金屬陽離子（例如鉀 -16- (14) 1303635 和鈉）和鹼土金屬陽離子（例如鈣和鎂）、銨或水溶性胺加成 鹽（例如N-甲基還原葡糖胺（glucamine)-(meglumine))、及 低級烷醇銨和其他藥學上可接受之有機胺的鹼鹽之藥學上 可接受之陽離子所形成者。 本文中“藥學上可接受之鹽”乙辭，除非特別指明，包 含可存在於本發明之化合物中之酸性或鹼性基團的鹽。在 性質上爲鹼性之本發明的化合物可與多種無機酸和有機酸 φ 形成許多種鹽類。可用於製備上述鹼性化合物之藥學上可 接受之酸加成鹽的酸是可形成無毒性酸加成鹽者，即含有 藥學上可接受之陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫 碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸 鹽、異菸酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、 酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血 酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸 鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸 # 鹽、榖胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯 磺酸鹽和pamoate[即1,1’-伸甲基-雙（2-羥基-3-萘甲酸鹽 )]。除了上述的酸以外，含有鹼性基團（例如胺基）之本發 明的化合物可與多種胺基酸形成藥學上可接受之鹽。 本發明亦涵蓋含有式1所示之化合物的前驅藥物之藥 學組成物。具有自由的胺基、醯胺基、羥基或羧基之式1 所示之化合物可轉換成前驅藥物。前驅藥物包含其中的胺 基酸基團，或由二或多個（例如二、三或四個）胺基酸基團 所形成的多肽鏈，經由肽鏈共價鍵結至式1所示之化合物 -17- ⑧ (15) 1303635 的自由的胺基、羥基或羧基之化合物。胺基酸基團包含（ 但不限於）20個天然生成的胺基酸（一般係以3個字母符號 表示），亦包含4-羥基脯胺酸、羥基賴胺酸、鎖鏈素 (desmosine)、異鎖鏈素（isodesmosine)、3_ 經基組胺酸、 正纈胺酸、P-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸 、高絲胺酸、鳥胺酸和甲硫胺酸碾。前驅藥物亦包含其中 碳酸酯、胺基甲酸酯、醯胺和烷酯經由羰基碳前驅藥物側 φ 鏈共價鍵結至上述式1的取代基之化合物。 本發明亦包含帶有保護基之式1所示之化合物。熟悉 此項技術人士將了解本發明之化合物亦可製成帶有某些利 於純化或貯存且在投服於患者之前可被去除之保護基。官 能基的保護和去保護揭示於“Protective Groups in Organic Chemistry”，edited by J.W.F.McOmie, Plenum Press(1973)和 “Protective Groups in Organic Synthesis ”， 3rd edition,T.W. Greene and P.G. M. Wuts, Wiley-Inter science(l 999) •。 本發明之化合物包含式1所示之化合物之所有立體異 構物（例如順式和反式異構物）及所有的光學異構物（例如R 和S鏡像異構物），以及該異構物之外消旋混合物、非鏡像 異構混合物和其他混合物。 本發明之化合物、鹽和前驅藥物可以數種互變異構形 式存在，包含烯醇和亞胺形式，及酮和烯胺形式，及幾何 異構物，及其混合物。所有所述之互變異構物均涵蓋在本 發明的範圍內。互變異構物係以互變異構組的混合物存在 -18- (16) 1303635 於溶液中。固態形式時，通常是其中一種互變異構物佔優 勢。即使只揭示一種互變異構物’本發明包含本發明之化 合物之所有的互變異構物。 本發明亦涵蓋本發明之阻轉異構物（atr〇Pis〇mer)。阻 轉異構物意指可分離成旋轉受阻的異構物之式1所示之化 合物。 本發明之化合物可含有烯類雙鍵。當此類鍵結存在時 • ，本發明之化合物可以順式和反式構型及其混合物之形式 存在。 “適合的取代基”表示化學和藥學上可接受之官能基， 即不會使本發明之化合物的生物活性無效之基團。所述之 適合的取代基可由熟悉此項技術人士例行性地選擇。適合 的取代基之例子包含（但不限於）鹵基、全氟烷基、全氟烷 氧基、烷基、烯基、炔基、羥基、酮基、锍基、烷硫基、 烷氧基、芳基或雜芳基、芳氧基或雜芳氧基、芳烷基或雜 ® 芳垸基、芳院氧基或雜芳烷氧基、H〇_(C = 0)-基、胺基、 烷基-和二烷基胺基、胺甲醯基、烷羰基、烷氧羰基、烷 胺羰基、二烷胺羰基、芳羰基、芳氧羰基、烷磺醯基、芳 磺醯基等。熟悉此項技術人士均會了解許多取代基可爲其 他的取代基所取代。適合的取代基之其他例子包含式1所 不之化合物的定義中所例示者，包含上文所述之R1至R!2 0 “爲…所中斷”意指其中的環碳原子被選自—（c = 〇）、 -s〇2、-s-、--N-、-NH-和-NR12之單元所取代。例 -19- (17) 1303635 如，當取代基爲-（c6_c1Q)芳基，例如 則該環可被氮雜原子所中斷或取代而形成下式所示之 壞· • V〇 使得環碳原子被雜原子氮所取代。本發明之化合物可 容許有至多3個此種取代或中斷。 本文中，烷基，以及文中提及之其他基團（例如烷 氧基）中之烷基，可爲直鏈或支鏈（例如甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基）； 任意地經1至3個如上所定義之適合的取代基（例如氟、氯 φ 、二氟甲基、（Cl_Ce)烷氧基、（C：6 一 U芳氧基、三氟甲氧 基、一叙甲氧基或（Crce)院基）所取代。文中之“各個該院 基意指在院氧基、嫌基或院胺基範圍內之任何前述的院 基。較佳的烷基包含（CrC6)烷基，更宜是（Ci —c4)院基， 最宜是甲基和乙基。 本文中，“環烷基”乙辭意指單、雙或三環碳環（例如 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環 壬基、環戊烯基、環己烯基、雙環[2.2.1]庚院基、雙環 [3.2.1]辛烷基、和雙環[5·2·0]壬烷基等）；任意地含有1或 2個雙鍵及任思地經1至3個如上所疋義之適合的取代基（例 -20- (18) 1303635 如氟、氯、三氟甲基、（CrCj烷氧基、（C6-C】q^氧基、 三氟甲氧基、二氟甲氧基或（CrCj烷基）所取代。 本文中，“鹵素”乙辭包含氟、氯、溴、或碘、或氟離 子、氯離子、溴離子、或碘離子。 本文中，“烯基”乙辭意指含有2至6個碳原子之直鏈或 支鏈未飽和基團，包含（但不限於）乙烯基、卜丙燃基、2一 丙烯基（烯丙基）、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、卜丁燃 修 基、2 -丁烯基等；任意地經1至3個如上所定義之適合的取 代基（例如氟、氯、三氟甲基、（q-c6)烷氧基、（C6-Ci〇) 芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或（CrCJ烷基）所取代 〇 本文中，“炔基”乙辭意指帶有一個參鍵之直鏈或支鏈 烴基，包含（但不限於）乙炔基、丙炔基、丁炔基等；任意 地經1至3個如上所定義之適合的取代基（例如氟、氯、三 Μ甲基、（Ci-C6)烷氧基、（C6-c1G)芳氧基、三氟甲氧基、 φ 二氟甲氧基或KrCe)烷基）所取代。 本文中，“羰基”或“（C = 0)”（當以括號表示時爲烷羰基 、烷基- (C = 〇）-或烷氧羰基）乙辭意指>(：=〇基團中與第二 個基團（例如烷基或胺基（即醯胺基））相連結的部份。烷氧 羰胺基（即烷氧基（OO)-NH-)意指胺基甲酸烷酯基。本文 中’擬基之定義亦相等於（C = 〇)。烷羰胺基意指例如乙醯 胺之基團。 本文中，“芳基”乙辭意指芳族基團，例如苯基、萘基 、四氫萘基、節滿基等；任意地經1至3個如上所定義之適 -21 - ⑧ (19) 1303635 合的取代基所取代。 本文中，“雜芳基”乙辭意指通常環中帶有一個選自〇 、5和^^的雜原子之芳族雜環基。除了上述的雜原子之外 ，芳族基團的環中可任意地帶有至多4個N原子。例如， 雜芳基包含吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、 咪唑基、吡咯基、噁唑基（例如1,3-噁唑基、1,2-噁唑基） 、噻唑基（例如1，2 -噻唑基、1 , 3 -噻唑基）、吡唑基、四唑 % 基、三唑基（例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基）、噁二唑 基（例如1,2,3-噁二唑基）、噻二唑基（例如1,3,4-噻二唑基） 、曈啉基、異喹啉基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、吲哚基 等；任意地經1至3個如上所定義之適合的取代基（例如氟 、氯、三氟甲基、（C^Cd烷氧基、（C6-C1())芳氧基、三氟 曱氧基、二氟甲氧基或（CrCj烷基）所取代。 本文中，“雜環基”乙辭意指含有1至9個碳原子和1至4 個選自N、0、S(0)n或NR的雜原子之環狀基團。此類環的 ^ 例子包含氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、咪唑烷基、吡咯烷 基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、 硫代嗎啉基、四氫噻嗪基、四氫噻二嗪基、嗎啉基、氧雜 環丁烷基、四氫二嗪基、噁嗪基、噁噻嗪基、吲哚啉基、 異吲哚啉基、奎寧環基、色滿基、異色滿基、苯並噁嗪基 等。該單環飽和或部份飽和環系統的例子是四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、咪唑烷-卜基、咪唑烷-2-基、咪唑 烷-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌 啶-卜基、哌啶-2-基、哌啶-3_基、哌嗪-1-基、哌嗪ί α- ⑧ (20) 1303635 基、哌嗪-3-基、1，3-噁唑烷_3-基、異噻唑烷基、1>3一異 噻唑烷-3 -基、1，2 -吡唑烷_ 2 _基、1，3 -吡嗤烷_ 1 -基、硫 代嗎啉-基、U-四氫噻嗪-2-基、U—四氫噻嗪―3 —基、 四氫噻二嗪-基、嗎啉-基、1，2_四氫二嗪―2 —基、Γ，3一四 氯二嗦-1-基、1,4_嚼嗦-2-基、1，2,5_Π惡嚷嗦-4基等， 任意地含有1或2個雙鍵及任意地經1至3個如上所定義之適 合的取代基（例如氟、氯、三氟甲基、（ci-c6)烷氧基、 φ (C6-Clc)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或（CrC6)烷基 )所取代。 本文中，氮雜原子意指N=、>N和NH-;其中-N =意指 氮雙鍵；>N意指含有二個鍵連結的氮；而-N意指含有一 個鍵的氮。 本文中，“體系”乙辭意指分成不連結的亞屬之化合物 或用途的特殊群集。此類亞屬的判別可根據一特定取代基 (例如特定的R1或R3基團）。而其他的亞屬的判別係根據多 Φ 種取代基的組合（例如其中R2是氫且R1是（CrCj烷基之所 有的化合物）。 因此，本發明提供一種式1所示之化合物，其中R3是 氫。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R3是選自 -（C6-C1Q)芳基或-(c!-C9)雜芳基，而其任意地經1至3個分 別選自鹵素、羥基、-（Cl —c6)烷基、—（Ci_c6)烷基 -p(o)(o(c「c6)院基）2、-(C3 —Ci。）環烷基、-(Ce —Ci。）芳基 、-（C2-c9)雜環基、-(Ci-C9)雜芳基、—nr5r6、 -23- (21) 1303635 -NHSOjC^-Cdj[兀基、~NHS02(C3-C6)環院基、-NGC^-Ce) 烷基 MSO^C!-C6)烷基）、-NUCi-Cd烷基）（5〇2((：3-06)環烷 基）、-N((C3-C6)環烷基 MsOjCi-Cd 烷基）、-N((C「C6)環 烷基）（S〇2(C3-C6)環烷基）、-CKCrCe)烷基、-SO^C】-〇6)文兀基、-〇-so2(c3-C6)環院基、-(coHCi-Cg)院基、 -（C 0 ) C F 3、- (C 0) ( C 3 - C 1。）環院基、-(c 0) (C 6 - c i Q)芳基、 -(C〇）（C2-C9)雜環基、-（coKc^-C9)雜芳基、-（00)0(0!-φ c6)烷基、-(co)o(c3-C")環烷基、-(C0)0(C6-C1())芳基 、-（C0)0(C2-C9)雜環基、-（¢:0)0((^-(39)雜芳基、 -(COKCrCe)烷基-0(CrC6)烷基-、-SO^CrCe)烷基、 一S〇2(C3 - C6)環院基、一S〇2CF3、-S〇2NH2、一SC^NhKC^-Ce) 烷基、-so2nh(c3_c6)環烷基、-SOAUCrc6)烷基）2、 -5〇21^((0：1-0：6)烷基）（（0：3-(：6)環烷基）、-5 0少（（(：3-06)環烷 基）2、和-so2nr5r6之基團所取代，其中該-(c6-c1Q)芳基 或-（CrCg)雜芳基任意地爲1至3個選自_S-、-Ο-、-N-、 # -NH-和-NR12之單元所中斷。 本發明之另一體系是一種式1所示之化合物，其中R3 是選自-（c3-c1Q)環烷基、-（c2-c9)雜環基、和-（c^-c6)烷 基- (c2-c9)雜環基，而其任意地經1至3個分別選自鹵素、 羥基、-(CrCe)烷基、-(CrCj烷基-PioMcHCrc6)烷基）2 、-（c3-ciQ)環烷基、-(c6-c1Q)芳基、-(c2-c9)雜環基、 -（C「c9)雜芳基、-NR5R6、-NHS〇2(CrC6)烷基、 - NHS02(C3-C6)環烷基、-NUC^Ce)烷基 MSOJC〗-C6)烷基） 、-NUCrCd 烷基）（so2(c3-c6)環烷基）、-n((c3-c6)環烷 -24- (22) 1303635 基 MscMCrCj烷基）、-n((c3-c6)環烷基）（s〇2(c3-c6)環烷 基）、-CHCrCe)烷基、-O-SOjCrc6)烷基、-o-so2(c3-c6)環烷基、-（COKCrCj烷基、-(CO)CF3、-（co)(c3 -Ci。）環烷基、-(co)(c6-c1(})芳基、-(co)(c2-c9)雜環基 、-（CO)(C「C9)雜芳基、-（CC^CKCrCe)烷基、 -(co)o(c3-c1(})環烷基、-(co)〇（c6-c1Q)芳基、 -（C0)0(C2-C9)雜環基、-(CCOCKCi-Cd 雜芳基、 φ -（COMC〗-c6)烷基-〇((^_(：6)烷基-、-scMCi-cd烷基、 一s〇2(c3-c6)環院基、-so2cf3 ^ ~so2nh2 > -so2nh(c1-c6) 烷基、-S02NH(C3-C6)環烷基、-SC^NUCrCe)烷基）2、 -SC^NGCrCd烷基）（（c3-c6)環烷基）、-so2N((c3-c6)環院 基）2、和-so2nr5r6之基團所取代，其中該-(C3-C1Q)環院 基、-(C2-C9)雜環基、和-(CrCd烷基-(c2-c9)雜環基任 意地爲1至3個選自-（(：二〇）、-S02、-S -、-〇-、-N-、 - NH-和-NR12之單元所中斷。 • 本發明之另一體系是一種式1所示之化合物，其中R3 是一（Ci-C：6)烷基，而其任意地經1至3個分別選自鹵素、經 基、-(CrCe)烷基、-(CrC6)烷基-P(0)(0(Cl-C6)院基）2 、-（c3-c1())環烷基、-（c6-c1())芳基、-(c2-c9)雜環基、 -（CrC9)雜芳基、-NR5R6、-NHSO^CrCe)烷基、 - nhs〇2(c3_c6)環烷基、-N((c「c6)院基 MSOjCrc6)院基） 、-NUh-Cj 烷基）（S02(C3-C6)環烷基）、-N((c3-c6)環院 基 Ksojc】-c6)院基）、-n((c3-c6)環院基）（S02(C3-c6)環院 基）、-〇（CrC6)院基、-◦ -S〇2(c「c6)院基、-o-s〇2(C3- •25- (23) 1303635 C6)環烷基、-(CO)(CrC6)烷基、_(CO)CF3、-(CO)(C3 -c1())環烷基、-(C〇）（c6-c10)芳基、-(co)(c2-c9)雜環基 、-(C〇）（CrC9)雜芳基、-（CC^CKCrCe)烷基、 -（co)o(c3-c1Q)環烷基、-(co)o(c6-c1(})芳基、 -（co)o(c2-c9)雜環基、-(ccood-cd雜芳基、 -（COMCrCe)院基-CKC^-Ce)院基-、-SOjCrCe)院基、 一S〇2(c3-c6)環烷基、-S〇2CF3、-S02NH2、-S〇2NH(CrC6) φ 烷基、-S〇2NH(C3-C6)環烷基、烷基）2、 -SOzNGCi-Ce)；^兀基）（（C3-C6)環院基）、—s〇2N((C3-C6)環院 基）2、和-S02NR5R6之基團所取代，其中該_(Cl-C6)烷基任 意地爲 1 至 3個選自-(c = 0)、-s〇2、—S-、-ο—、-N-、 - NH-和-NR12之單元所中斷。 此外’本發明提供一種式2所示之化合物：
其中A是選自下列基團： -26- ⑧ (24) 1303635
其中m是0至3之整數，及R13是選自氫、鹵素、羥基、 (CrCj 烷基、（C3-C7)環烷基、（C6-C1())芳基、（CrCg)雜 芳基、（C2-C9)雜環基、O^Ci-Cd烷基、0-(C3-C7)環烷基 、SOriCrCe)烷基、S02-(C3 - C7)環烷基、NHSOjCrC6) 烷基、NGCi-Ce)烷基 MSOjCrCd 烷基）、N((C3-C7)環烷 基 KSO^CrCe)烷基）、NGCi-Cj烷基）（S02(C3-C7)環烷基） 、N((C3-C7)環烷基）（S02(C3-C7)環烷基）、OSO^Ci-Ce)烷 基、S〇2CF3 、 s〇2nh2 、 so2nh(c1-c6)^ s 、 s〇2nh(c3 — c7)環烷基、s〇2nr5r6、S〇，（（(：「c6)烷基）2、cf3、c〇- -27- (25)1303635 ((：厂(：6)烷基、co-(c3-c7)環烷基、cocf3、co2(c〗-c6)烷 基、 Ν 02S’、 本發明之另一體系是一種如下式3所示之化合物： 和 02S、 之取代基
3 其中B是選自下列基團：
-28 - (26) 1303635 本發明亦提供一種如下式4所示之化合物： 0
cf3 D 其中D是選自下列基團：
(D (27) 1303635
〇2
其中q是1至2之整數。 本發明之另一體系是一種如下式5所示之化合物：
(28) 1303635 其中E是選自下式所示之基團： 乂 /R4
〇2 R14 其中R14是選自（CrCj烷基、（C3-C7)環烷基、和（C2-• C9)雜環基，及R15是選自氫、（CrCd烷基、（C3-C7)環烷基 、和（C2-C9)雜環基。 因此，本發明提供一種式1所示之化合物，其中R1是 選自氫、羥基、和- (Ci-Cd烷基，而其任意地經1至3個分 別選自氫、鹵素、羥基、-CN、-（(：！-C6)烷基、-NR5R6、 -OR12、-(C3 - C7)環烷基、-(C2_C9)雜環基、-C〇2R12、 — C〇NR5R6、和-C〇nR5R8之基團所取代。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R1是-（Cr ® C6)烷基，而其任意地經1至3個分別選自氫、鹵素、羥基 、一 CN、-(Ci-C6)烷基、_nr5r6、_〇R12、一（(：3一c7)環烷基 、一（c2 — c9)雜環基、-C〇2R12、-C〇NR5R6、和 _C〇NR5R8 之 基團所取代。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中Ri是選自 -(C3 —C?)環烷基和-(q-C：9)雜環基，而其任意地經1至3個 分別選自氫、鹵素、羥基、-CN、〜（Ci_C6)烷基、—nr5r6 0R 、-(C3 — C7)環烷基、C9)雜環基、—C〇2R12、 -CONR5R6、和 _c〇NR5R8 2 基團所取代。 (29) 1303635 本發明亦提供一種式1所示之化合物’其中R1是選自 -CKCrCe)烷基、-〇（c3-c7)環烷基、和-o(c2-c9)雜環基 ，而其任意地經1至3個分別選自氫、鹵素、羥基、-CN 、-（CrC6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3_C7)環烷基、 一（C2-C9)雜環基、一C〇2R12、一CONR5R6、禾口 -CONR5R8 之基 團所取代。較佳體系中，R1是-◦(Ci-Ce)烷基，而其任意 地經1至3個分別選自氫、鹵素、羥基、-CN、-(C^-Ce)烷 φ 基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基 、一 C02R12、一C〇NR5R6、禾口一C〇NR5R8之基團所取代。 本發明之一體系是一種式1所示之化合物，其中R1是 - NR5R6，而其任意地經工至3個分別選自氨、鹵素、羥基 、-CN、-（C「C6)烷基、-NR5R6、-oru、一（C3 — C7)環烷基 、—（c2 — c9)雜環基、一C〇2R12、_C〇NR5r6、禾口一c〇nr5r8 之 基屬所取代。 本發明之另一體系是一種式1所示之化合物，其中R1 ® 是選自-SR7、-SOR7、-S02R7、和-S02NR5R6，而其任意地 經1至3個分別選自氫、鹵素、羥基、-CN'-iC^-Ce)烷基 、-NR5R6、_〇R"、-（C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、 - C02R12、_CONR5R6、和-CONR5R8之基團所取代。較佳體 系中’ R是-SC^NRR6’而其任意地經1至3個分別選自氫 、鹵素、羥基、-CN、-（q-c6)烷基、-NR5R6、- 〇R”、 -（C 3 - C 7)環烷基、_ (C 2 - C 9)雜環基、_ c 〇 2 R 12、— c 〇 N R 5 R 6 、和-CONR5R8之基團所取代。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R 1是 -32- (S) (30) 1303635 _C〇2R12、〜C〇NR5R6、一 NHC〇Rl2、—NR12C〇Nr5r6、或 -NRl2s〇2R7，而其任意地經1至3個分別選自氫、幽素、經 基、—CN、-（Ci_C6)烷基、-NR5R6、-〇R”、—環烷 基、一（C2~C9)雜環基、一C〇2R12、 一C〇NR5R6、和〜c〇nr5r8 之基團所取代。較佳體系中，R1是-NR12S〇2R7，而其任音 地經1至3個分別選自氫、鹵素、羥基、-CN、〜（Ci —c6)烷 基、-NR5R6、—〇Rl2、一（c「c7)環烷基、—雜環基 _ 、-C〇2R12、—c〇NR5R6、和-CONR5R8之基團所取代。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R2是氨或 -(C^C6)烷基，而其任意地經}至3個分別選自氫、鹵素、 羥基、-N〇2、-CN、_(CrC6)烷基、-(C2-C6)烯基、一（(：2一 C6l·炔基、一 C = N-〇H、一C = N —院基）、—NR5R6、 -OR12、-(C「C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-C〇2r12、 - CONR5R6、一 C〇NR5r8、_SR7、—s〇r7、一 s〇2R7、 -S02NR5R6 , -NHCOR12 ' -NR12CONR5R6 ^ fP~NR12S02R7^ 馨基團所取代，其中該R2基團之-（c2-c6)烯基和-（c2-c6)炔 基可任意地經1至3個R12基團所取代。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R2是-(C 3-c7)環烷基或-（c2-c9)雜環基，而其任意地經1至3個分別選 自氫、鹵素、經基、-N02、~CN、-(CrCj院基、_(C2-C 6)儲基、-（C2 - C6)快基、-C = N~〇H、院 基）、-NR5R6、-〇R12、_(C3-C7)環烷基、-(c2 - C9)雜環基 、一C02R12、一C〇NR5R6、—C〇NR5R8、_sr7、一s〇R7、 -S02R7> -S02NR5R6 ^ -NHCOR12. ~ N R 12 C Ο N R5 R6 > m -33 - (31) 1303635 - NR12S02R7之基團所取代，其中該R2基團之-(c2 —c6)烯基 和-(C2-C6)炔基可任意地經1至3個R12基團所取代。 本發明之另一體系是一種式1所示之化合物，其中R2 是- C02R12和- CONFER6，而其任意地經1至3個分別選自氫 、鹵素、羥基、-N02、-CN、-(C「C6)烷基、-（c2-C6)烯 基、—（C2-C6：l·炔基、_C = N-〇H、一 C^N — OUC^-C」院基）、 - NR5R6、-OR。、-(C3-c7)環烷基、-(C2_C9)雜環基、
一 C〇2R12、一CONR5R6、一CONR5R8、一 SR7、一S〇R7、一 S〇2R7 、一S〇2NR5R6、_NHC0Rl2、_nr12C〇nr5r6、fD-NRl2s〇2R7 之基團所取代，其中該R2基團之-(C2_Ce)烯基和-(C2_C6) 炔基可任意地經1至3個R 12基團所取代。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中Ri是選自 氫、羥基、和-(CrC：6)烷基，而其任意地經1至3個分別選 自氫、_素、羥基、—CN、_(Ci —c6)烷基、_nr5r6、_〇r12 、-（c3-c7)環烷基、-(c2-C9)雜環基、—c〇2R12、 -CONW、和一c〇nr5r8之基團所取代；及…是氫或—（Ci_ C6)烷基，而其任意地經〗至3個分別選自氫、鹵素、羥基 、一N〇2、— CN、—(Cl — C6)院基、—（C2-C6)嫌基、-(C2-C6)炔 基、-C = N-〇H、—C = N —〇（（Ci —C6)烷基）、—nr5r6、_〇r12 、-(c3 —。7)環烷基、-(c2_C9)雜環基、—c〇ji2、 -C〇NR5R6、一c〇NR5R8、_SR7、〜s〇r7、一 s〇2R7、 S〇2NR R、一nhc〇r12、_nr12c〇nr5r6、和 _nrI2s〇2R7 基團所取代，宜中該R2甚園 ”甲μ κ基團e (C2〜c6)烯基和_(C2 —C6)炔 基可任意地經i至3個r12基團所取代。 -34- (32) 1303635 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R 1是選自 氫、羥基、和-（CrCj烷基，而其任意地經1至3個分別選 自氫、鹵素、羥基、-CN、-(C「C6)烷基、-NR5R6、- OR12 、一（c3-c7)環烷基、-(C2_C9)雜環基、-C〇2Ri2、 - CONW '和—conr5r^基團所取代；及…是氫。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R1是- (Cr C e)烷基，而其任意地經1至3個分別選自氫、鹵素、羥基 、-CN、— (Ci-c6)烷基、一nr5r、一 〇Rl2、一 (C3_C7)環烷基 、一（c2 — c9)雜環基、一C〇2R12、一C〇NR5R6、禾口 - C〇NR5R8 之 基團所取代；及R2是氫。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R1是選自 一（C3~C7)環烷基和_(c2 —c9)雜環基，而其任意地經1至3個 分別選自氫、鹵素、羥基、-CN、-（q-Cj烷基、-NR5R6 、-0r12、—（C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、_co2r12、 - CONR5R6、和一 c〇NR5R8之基團所取代；及R2是氫。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R1是選自 —0(CrC6)烷基、-0(c3-c7)環烷基、和-〇(C2_c9)雜環基 ’而其任意地經1至3個分別選自氫、鹵素、羥基、-CN 、—（C1 — C6)烷基、-NR5R6、— 〇R"、—（c3 — c7)環烷基、 一（C2-C9)雜環基、一 C〇2R12、一 C〇nr5r6、禾口 _c〇nr5r8 之基 團所取代；及R2是氫。 本發明之一體系是一種式1所示之化合物，其中R1是 -μ K5 K6 ’而其任意地經1至3個分別選自氫、鹵素、羥基 、-CN、—（Ci — Cj 烷基、-NR5R6、一〇R12、_((：3 一 D 環烷基 -35- (33) 1303635 、一（c2 — c9)雜環基、一c〇2r12、—c〇nr5r6、禾口一c〇nr5R8；^ 基團所取代；及R2是氣。 本發明之另一體系是一種式1所示之化合物，其中R1 是選自-SR7、-SOR7、_S02R7、和 _S02NR5R6，而其任意地 經1至3個分別選自氫、鹵素、羥基、-CN、-(C^-Ce)烷基 、-nr5r6、-or”、—（C3_c7)環烷基、—（c2-c9)雜環基、 -C〇2R12、一 CONR5R6、和-CONR5R8之基團所取代；及R2是 • 氫。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R1是 一C02R12、一C〇NR5R6、-NHC0R12、一NR12CONR5R6、或 -NR12S02R7，而其任意地經1至3個分別選自氫、鹵素、羥 基、-CN、-（CrCj 烷基…NRf、—〇Ri2、一（C3 — c7)環烷 基、-(C2-C9)雜環基、-C02R12、-CONR5R6、和一CONR5R8 之基團所取代；及R2是氨。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R2是氫或 鲁 —（CrCj烷基，而其任意地經1至3個分別選自氫、鹵素、 羥基、-N02、-CN、-(CrCj 烷基、_(c2-C6)烯基、-（C2-C6)炔基、-C = N-〇H、-C = N-OUCrCe)烷基）、-NR5R6、 -〇R12、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-C02R12、 一CONFER6、—c〇NR5R8、一 SR7、一 s 〇 R 7、一 S 〇 2 R7、 一so2nr5r6、—NHC〇R12、-NR12C〇NR5R6、禾口一NR12S〇2R7之 基團所取代，其中該R2基團之-(C2 —C6)烯基和-(〇2-(：6)炔 基可任意地經1至3個R12基團所取代；及…是氫。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R2是- (c3- -36- (34) 1303635 c7)環烷基或-(c2-c9)雜環基，而其任意地經丨至^個分別選 自氫、鹵素、羥基、，〇2、-CN、-d-Ce)烷基、-(c2-C6)烯基、-（C2-C6)炔基、一c = n — 〇h、- C = N-〇((C「C6)烷 基）、-NR5R6、-OR。、—（C3_C7)環烷基、—（C2 —C9)雜環基 、一C〇2R12、_C〇NR5R6、一 c〇nr5r8、_SR7、一s〇r7、 一 S〇2R7、-S〇2NR5R6、_NHC〇Rl2、一 nr12C〇Nr5r6、禾口 - NR12S〇2R7之基團所取代，其中該R2基團之-(C2_C6)烯基 Φ 和-(C2-C6)炔基可任意地經1至3個R12基團所取代；及R1是 氫。 本發明之另一體系是一種式1所示之化合物，其中R2 是- C〇2R12和I - c〇NR5R6，而其任意地經3個分別選自氫 、鹵素、羥基、-no2、—CN、-(Ci-C6)烷基、—（C2_c6)烯 基、_(c2-c6)炔基、一c = N_〇H、一C = N一〇（（C「C6)烷基）、 -NW、-OR12、—（Cs —c7)環烷基、—（C2_C9)雜環基、 C02R1
、-s〇2nr5r6、_nhc〇r12 -NR12C〇NR5r6、和一NR12S02R7 之基團所取代，其中該…基團之-(C2-C6)烯基和_(C2_C6) 炔基可任意地經1至3個！^2基團所取代；及…是氫。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中Rl是選自 氫&基和—（C1 —ce)烷基，而其任意地經1至3個分別選 自氫鹵素、羥基、_CN、—烷基、—_〇Ri2 -C02R12、 代；及 R2 是-（CrCe) 、一（c3-c7)環烷基、-(C2 —c9)雜環基、 _conr5r6、和-c〇nr5r8之基團所取 烷基。 -37· (35) 1303635 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中Ri是-(Ci-C6)垸基，而其任意地經丨至3個分別選自氫、鹵素、羥基 、-CN、-（Ci —c6)烷基、—nr5r6、—〇R12、—— 環烷基 、—（c2 一 C9)雜環基、—C〇2Ri2、一c〇nr5r6、禾口一 c〇nr5r8 之 基團所取代；及…是_(Cl-C6)烷基。 本發明亦提供一種式1所不之化合物，其中R1是選自 -(crC7)環烷基和—（C2_c9)雜環基，而其任意地經1至3個 _ 分別選自氫、鹵素、羥基、-CN、-(CrCd烷基、-NR5R6 、-OR12' -(C3 — C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-c〇2R12、 -c〇NR5R6、和一conr5r82基團所取代；及^是一（Ci — C6) 烷基。 本發明亦包含一種式1所示之化合物，其中R1是選自 C6)烷基、-〇(c3-C7)環烷基、和-〇(c2-C9)雜環基 ’而其任意地經1至3個分別選自氫、鹵素、羥基、—CN 、一（CrC6)烷基、-NR5R6、_〇R12、-(C3-C7)環烷基、 _ _(C2 一 C9)雜環基、-C〇2R12、-CONR5R6、和—c〇NR5R8 之基 團所取代；及R2是-（CrCd烷基。 本發明之一體系是一種式1所示之化合物，其中R1是 _NR5R6，而其任意地經工至3個分別選自氫、鹵素、羥基 、一 CN、—（Ci-c6)烷基、一 nr5r6、一 0R12、一（C3 — C7)環烷基 、一（C2 一c9)雜環基、一C〇2R12、一C〇NR5R6、矛口一C〇NR5R8 之 基團所取代；及R2是—（Cl —c6)烷基。 本發明之另一體系是一種式1所示之化合物，其中R1 是選自-SR7、-SOR7、-S02R7、和-S02NR5R6，而其任意地 -38 - (36) 1303635 經1至3個分別選自氫、鹵素、羥基、-Cn ' -(CiU烷基 、-nr5r6、-OR"、—（C3 —c7)環烷基、—（c2-c9)雜環基、 一 C02R12、一CONFER6、和- C〇NR5R8之基團所取代；及R2 是-(h-Ce)烷基。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R1是 一 C〇2R12、一CONR5R6、一 NHC〇Rl2、一 NRl2C〇NR5R6、或 -NR12S〇2R7，而其任意地經工至3個分別選自氫、鹵素、羥 # 基、-CN、-（Cl-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-（C3-C7)環烷 基、-(C2 — C9)雜環基、-c〇2R12、-C〇NR5R6、禾口一 C〇NR5R8 之基團所取代；及R2是-(Ci-C6)烷基。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R2是氫或 -（Ci-C：6)烷基，而其任意地經1至3個分別選自氫、鹵素、 羥基、~N〇2、-CN、-（Crq)烷基、-(C2-C6)烯基、-（C2- C6)炔基、-c = N-〇H' -C = N-〇((C「C6)烷基）、_NR5R6、 -OR12、-(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-C02R12、 Φ -conr5r6 …CONR5R8、—sr7、_s〇r7、—s〇2R7、 一 S02NR5R6、—NHC0R12、-nr12c〇nr5r6、和_nr12s〇2r7 之 基團所取代，其中該R2基團之—（C2-C6)烯基和_((：：2_^6)炔 基可任意地經1至3個R12基團所取代；及！^1是_(Cl-C6)烷基 〇 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R2是-(C 3-C7)環院基或—（CfC：9)雜環基，而其任意地經1至3個分別選 自氫、鹵素、羥基、-N〇2、~CN、—（Ci —cj烷基、_((：2-C6)嫌基、-(c2-c6)炔基、一C = N一 〇H、一 c = n — 〇（（Ci-c6)烷 -39- (37) 1303635 基）、-NR5R6、-0Ri2、—（C3 —C7)環烷基、_(C2_C9)雜環基 、-C〇2R12、-C〇NR5R6、_c〇nr5r8、一 sr7、s〇r7、 - S〇2R7、-s〇2nr5r6、—NHC〇Rl2、—nr12c〇nr5r6、和 - NR12S〇2R7之基團所取代，其中該R2基團之—（C2_C6)烯基 和-(k-C：6)炔基可任意地經1至3個r12基團所取代；及… 是- (Ci-Ce)院基。 本發明之另一體系是一種式i所示之化合物，其中R2 Φ 是- C〇2RlW — CONR5R6，而其任意地經1至3個分別選自氫 、鹵素、羥基、-no2、—CN、—（Ci —c6)烷基、—（C2-c6)烯 基、一（C2-C6)炔基、-c = N-〇H、-C^N-OUC」-C6)烷基）、 - NR5R6、- OR”、_(C3 —c?)環烷基、—（C2_C9)雜環基、 一 C〇2R12、 一 CONFER6、一c〇NR5R8、 一 SR7、 一S〇R7、 一 S〇2R7 -S02NR5R6 ^ -NHCOR12 > -NR12CONR5R6 > ^p-NR12S02R7 之基團所取代，其中該R2基團之-(c2-c6)烯基和-(c2-c6) 炔基可任意地經1至3個R12基團所取代；及1^是-((：1-〇：6)烷 ⑩基。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R1是選自 氫、經基、和-(Ci_C6)烷基，而其任意地經1至3個分別選 自氫、鹵素、羥基、-CN、-(CrCd烷基、-NR5R6、-OR12 、-(C3一C7)環烷基、-（C2-C9)雜環基、-C〇2R12、 -C〇NR5R6、和-c〇NR5R8之基團所取代；R2是氫或-(<：「 C 6)烷基，而其任意地經1至3個分別選自氫、鹵素、羥基 、-N〇2、-CN、- (C^Ce)烷基、_(C2-C6)烯基、-（C2-C6)炔 基、= 、 ~C-N-〇((C1-C6) ^ S ) ^ 一NR5R6 、 一〇R12 -40 - 1303635
-C〇？R12、 一S09R7 、 -nr12conr5r6 . fp-nr12so2r75: 基團所取代，其中該R2基團之〜（C2-C6)烯基和_(C2_C6)炔 基可任意地經1至3個RK基團所取代；及11是1。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中Rl是選自 氫、羥基、和_(0：!-G：6)烷基，而其任意地經1至3個分別選 自氫、鹵素、羥基、-CN、
一（ci_C6)院基、- NR5R6、-〇R 、（C3-c7)環院基、-（c2-c9)雜環基、—cq2r12、 -CONW、和—conr5r8之基團所取代；r$-(c「c6)院 基，及η是1。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中Ri是_(Ci-C e) 基’而其任意地經i至3個分別選自氫、鹵素、經基 、一 CN …（Cl-c6)院基…NR5R6、—〇R12、—（c「c7)環烷基 、-(c2-c9)雜環基、_co2r12、一c〇nr5r6、禾口一c〇nr5r82 φ 基團所取代；R2是-iCi-Cd烷基；及1!是i。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中Rl是選自 -(C3-c7)環烷基和-（q-c：9)雜環基，而其任意地經1至3個 分別選自氫、鹵素、經基一CN、-（CV(：6m基、—nr5r6 、-OR12、-（c3 - C7)環院基、-(C2 - C9)雜壤基、—c〇2Rl2、 -C0NW、和-CONR5R8 之基團所取代；r$_(Ci_c6)烷 基；及η是1。 本發明亦包含一種式1所示之化合物，其中R1是選自 和〜o(c2-c9)雜環基 -CKCrc6)烷基、-o(c3-c7)環烷基、 -41 - (39) 1303635
，而其任意地經1至3個分別選自氫、鹵素、羥基、_ CN 、一（ci-C6)烷基、_NR5R6、-OR12、_(C3-C7)環烷基、 一（C2 —C9)雜環基、-C02R12、-CONR5R6、和-CONR5R8 之基 團所取代；R2是-(C^-Ce)烷基；及η是1。
本發明之一體系是一種式1所示之化合物’其中…是 一NR5R6，而其任意地經1至3個分別選自氫、鹵素、羥基 、-CN、一（CrCj院基、-NR5R6、-〇R12、-(C3 - C7)環院基 、-(C2 — C9)雜環基、-C〇2R12、—CONR5R6、禾口 —CONR5R8 之 基團所取代；R2是-（C^Ce)烷基；及η是1。 本發明之另一體系是一種式1所示之化合物，其中Rl 是選自-SR7、-S0R7、-S02R7、和-S02NR5R6，而其任意地 經1至3個分別選自氫、鹵素、羥基、-CN、-(C^Cd烷基 、-NW、—〇Rl2、_((：3_(：7)環烷基、—（c2 —c9)雜環基、 -C02R12、一 c〇NR5R6、和一 c〇NR5R8 之基團所取代；R2 是 一（Ci-C6)烷基；及η是1。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R1是 _C〇2R12、—C〇NR5R6、_NHC〇Rl2、_Nr12C〇Nr5r6、或 -WK12SG2R7 ’而其任意地經1至3個分別選自氫、鹵素、羥 基、-CN、一(Ci-C6)烷基、一 nr5r6、_〇Rl2、一(C3 —D 環烷 基、一（C2~C9)雜環基、一 C〇2R12、一 C〇Nr5r6、禾口一 CQNR5R8 之基團所取代；R2是—（Ci-c6)烷基；及η是1。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R2是氫或 -(h-C6)院基，而其任意地經1至3個分別選自氫、鹵素、 經基、-N〇2、—Cn、—（Ci —C6)烷基、-(C2 —C6)烯基、-⑹一
-42- (40) 1303635 C6)炔基、—c = N-〇H、一C = N-院基）、—NR5r6、 — 〇R12、一（C3 — C7)環院基、一（C2_C9)雜環基、-c〇2r12、 -CONR5R6、-CONR5R8、一 SR7、- SOR7、-S02R7、 一s〇2nr5R6、_nhc〇r12、一nr12c〇nr5r6、和一NRl2s〇2R7i 基團所取代，其中該R2基團之-(C2 —C6)烯基和—（C2-C6；^ 基可任意地經1至3個R12基團所取代；R1是-(Ci-Ce)烷基； 及η是1。 # 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R2是-(C3- C7)環院基或-(C2-C9)雜環基，而其任意地經1至3個分別選 自氫、鹵素、羥基、-N02、-CN、-（CrC6)烷基、_(C2 -C6)烯基、- (C2-C6)炔基、-C = N_0H、-C = N-〇((C1-C6) 基）、-nr5r6、-OR”、-(Cs-Cj環烷基、—（c2 —c9)雜環基 、一C02R12、一C〇NR5R6、一CONR5R8、_SR7、一s〇r7、 一 S〇2R7、一 S〇2NR5R6、-NHC〇R12、_NR12C〇Nr5r6、矛口 - NR12S02R7之基團所取代，其中該！^2基團之—（C2_C6)烯基 ® 和-(C2-C6)炔基可任意地經1至3個R12基團所取代；R1是 -（C!-C6)院基；及η是1。 本發明之另一體系是一種式1所示之化合物，其中R2 是-COW12和-C〇NR5R6，而其任意地經1至3個分別選自氫 、鹵素、羥基、-no2、—CN、-(Ci-C6)烷基、—（C2_c6)烯 基、-(C2-C6)炔基、-C = N- OH、-C二N-OGCrCJ院基）、 -NR5R6 …OR12、-（C3-C7)環烷基、-（C2-C9)雜環基、 一C〇2R12、一C〇NR5R6、 一c〇NR5R8、 一SR7、一S〇R7、一s〇2R7 、一S〇2NR5R6、一NHC〇R12、-NR12C〇NR5R6、禾口一NR12S〇2R7
-43- (41) 1303635 之基團所取代，其中該R2基團之-(C2—C6)烯基和—（C2-C6) 炔基可任意地經1至3個R12基團所取代；1^是-((：1_〇6)烷基 ;及η是1。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R 1是選自 氫、趨基、和烷基，而其任意地經1至3個分別選 自氫、鹵素、羥基、-CN、-(CrCJ烷基、-NR5R6、-OR12 、-(crC7)環烷基、—（c2 —c9)雜環基、-C〇2r12、 φ _CONR5R6、和-CONR5R8之基團所取代；R2是-（CrD院 基；及η是1。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R1是-（C^-C 6)烷基，而其任意地經丨至3個分別選自氫、鹵素、羥基 、-CN、- (Cl-c6)烷基、一nr5r6、-〇r12、一（C3 — C7)環烷基 、一（C2~c9)雜環基、一c〇2R12、_C〇NR5R6、f口 —CONR5R8 之 基團所取代；R2是-(C^Ce)烷基；及η是1。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R1是選自 馨 -(c3-C7)環院基和-（c2-c9)雜環基，而其任意地經1至3個 分別選自氫、鹵素、羥基、-CN、-(C厂c6)烷基、-NR5R6 、-OR】2、-(C3-C7)環烷基、—（c2_c9)雜環基、-C〇2R12、 - CONR5R6、和-CONR5R8之基團所取代；R2是-(C「C6)烷 基；及η是1。 本發明亦包含一種式1所示之化合物，其中R1是選自 -〇（(^-(：6)院基、-〇（C3-C7)環院基、和_〇(C2-C9)雜環基 ，而其任意地經1至3個分別選自氫、鹵素、經基、_ C N 、-（CrCj 烷基、-NR5R6、〜〇r12、-(C3-C7)環烷基、 -44 - a (42) 1303635 (c2 c9)雜環基、—c〇2R12、~c〇NR5R6、和-CONR5R8 之基 團所取代；R2是_(Cl-C6)烷基；及n是1。 本發明之一體系是一種式1所示之化合物，其中…是 N R R ’而其任意地經1至3個分別選自氫、鹵素、羥基 、-CN、-(c】-C6)烷基、〜NR5R6、一〇Rl2、一（C3_C7)環烷基 、（C2 —C9)雜環基、-C〇2R12、一c〇NR5R6、和-C〇NR5R8 之 基團所取代；R2是-(Cl-C6)烷基；及11是1。 本發明之另一體系是一種式1所示之化合物，其中 是进自-SR7、-SOR7、-S〇2R7、和- S〇2Nr5r6，而其任意地 經1至3個分別選自氫、鹵素、羥基、_CN、—d — cj烷基 、一NR5R6、—〇Rl2、—（C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、 _co2k12'«conr5r6、和_c〇nr5r8之基團所取代；…是 一（C!-C6)烷基；及η是1。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中Ri是 - C〇2R12、—c〇nr5r6、—NHC〇Rl2、_nr12c〇nr5r6、或 ’Η12 S W ’而其任意地經1至3個分別選自氫、鹵素、羥 基、一CN、-（C「C6)烷基、-NR5R6、一〇R"、—（C「C7)環烷 基、-(C2-C9)雜環基、一 C〇2Rl2、一 C〇NR5r6、和一 C〇NR5r8 之基團所取代；R2是—（Ci_c6)烷基；及η是1。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R2是氫或 一（C^C：6)烷基，而其任意地經1至3個分別選自氫、鹵素、 羥基、-n〇2、—CN、一（c「C6)烷基、一（C2-c6)烯基、一（C2 — c6l·炔基、一C = N一〇H、一C = N一〇（（Ci_C6)院基）、一nr5r6、 —〇r12、—（c3 —C7)環烷基、-(c2_c9)雜環基、一c〇2r12、 -45 - (43) 1303635 一c〇nr5r6、一o〇nr5r8、一sr7、一s〇r7、_s〇 r7、 -S〇2NR5R6、-NHCOR12、- NR12c〇NR5R6、和-NR12S02R7 之 基團所取代，其中該R2基團之-（C2-C6)烯基和-(C2 —(：6)炔 基可任意地經1至3個RU基團所取代；1^1是-((：1-(：6)烷基； 及η是1。
本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R2是-(c3-C7)環烷基或-(C2-C9)雜環基，而其任意地經1至3個分別選 自氫、鹵素、羥基、-N02、- Cn、-（Cl-C6)烷基、-(C2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、-c = N-〇H、-C = N-〇（（CrC6)垸 基）、-nr5r6、-or12、-（κ7)環烷基、一（(：2一〇9)雜環基 、一C〇2R12、—C〇NR5R6、一c〇NR5R8、-SR7、一S〇R7、 -S02R7、-S02NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和 - NR12S〇2R7之基團所取代，其中該…基團之—（q-cj烯基 和-（C 2 - C6)炔基可任意地經1至3個R12基團所取代；R !是 -(Ci-Ce)院基；及η是1。 本發明之另一體系是一種式i所示之化合物，其中R2 是-C〇2R12和-CONR5r6，而其任意地經1S3個分別選自氫 、鹵素、羥基、-N02、-CN、-（Cl —c6)烷基' -(κ」烯 基、-(C2-C6)炔基、-C = N-OH、-C^N-OUC]-c6)烷基）、 - NR5R6、- 0R12、一（C3 —C7)環烷基、-(q — cj 雜環基、 -C〇2R12、-C〇NR5R6、-CONR5R8、一Sr7、—s〇r7、_s〇 r7 、-s〇2nr5R6、_nhcor12、—nr12c〇nr5r6、和—nri2s〇2r7 之基團所取代，其中該r2基團之—（C2_C6)烯基和_(C2_C6) 炔基可任意地經1至3個基團所取代；…是―（Ci-C6)烷基 -46 - (44) 1303635 ;及η是1 〇 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R1是選自 氫、經基、和-（C^CJ烷基，而其任意地經1至3個分別選 自氫、鹵素、經基、一CN、-(C厂C6)院基、-NR5R6、_〇R12 、-(C3-C7)環烷基、-（C2-C9)雜環基、-C02R12、 - CONR5R6、和_c〇NR5R8之基團所取代；R2是氫或_(Cl-C 6)院基，而其任意地經i至3個分別選自氫、鹵素、羥基 ® 、—N〇2、-CN、-(q-C6)烷基一（c2-C6)烯基、-(C2-C6)炔 基、~C = N — 〇H、 ~C = N-〇((C1~C6) ^ ) ^ 一NR5R6 、 -OR12 、一（c3-c7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-c〇2R12、 一 CONR5R6、一 C〇NR5R8、—sr7、一 s〇r7、—s〇2R7、 一 S〇2NR5R6、一 NHC〇Rl2、—nr12c〇nr5r6、手口 _nr12s〇2r72 基團所取代，其中該R2基團之-(C2-C6)烯基和_(c2_c6)炔 基可任意地經1至3個R12基團所取代；及n是1。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中Ri是選自 ® 氫、經基、和—（Ci — h)烷基，而其任意地經1至3個分別選 自氫、鹵素、羥基、-CN、_(C「C6)烷基、-NR5R6、-OR12 、一（C3-C7)環院基、-(C2-C9)雜環基、~c〇2R12、 -CONR5R6、和—CONr5r8之基團所取代；r2是氨；及i ο 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R1是—（C i -C 6)烷基’而其任意地經1至3個分別選自氫、鹵素、羥基 、-CN、-（Cl-C6)烷基、-NR5R6、- 0R12 一（c3 —C7)環烷基 、-(c2-c9)雜環基、-c〇2R12、-C〇NR5r6、和- c：〇NR5R8之 -47- (45) 1303635 基團所取代；R2是氫；及η是1。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R1是選自 —(CfC7)環烷基和雜環基，而其任意地經1至3個 分別^自氫、_素、經基、-CN、-((^―c6)院基、-NR5R6 、一〇R12、—（C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、—c〇2Ri2、 -CONR5r6、和—c〇nr5r8之基團所取代；r2是氫；及 〇 ® 本發明亦包含一種式1所示之化合物，其中Ri是選自 - CKCrc6)烷基、-〇（c3_c7)環烷基、和—0(c2 — c9)雜環基 ’而其任意地經1至3個分別選自氫、鹵素、羥基、—CN 、一（C^C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)環烷基、 一（C2 —C9)雜環基、一C〇2Rn、一C〇NR5R6、禾口一conr5r8 之基 團所取代；R2是氫；及η是1。 本發明之一體系是一種式1所示之化合物，其中R1是 - NR5R6，而其任意地經1至3個分別選自氫、鹵素、羥基 _ 、-CN、-(Cr-c6)烷基、-NR5R6、- OR”、-(C3-C7)環烷基 、一（C2~C9)雜環基、一C〇2R12、一C〇NR5R6、禾口一c〇NR5r8;^ 基團所取代；R2是氫；及η是1。 本發明之另一體系是一種式1所示之化合物，其中R1 是選自-SR7、-S0R7、-S02R7、和- S02NR5R6，而其任意地 經1至3個分別選自氫、鹵素、羥基、-CN、-(C^Ce)烷基 、-NR5R6、—or”、-(C3_c7)環烷基、-（C2_C9)雜環基、 - C〇2R12、-CONR5R6、禾[j—conrSrs之基團所取代；R2是氫 ;及η是1。 -48 - (46) 1303635 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R1是 —Γ* Π P 1 2 2 、一C〇NR5R6、一NHCOR12、一NR12C〇NR5R6、或 _NRl2SQ2R7，而其任意地經1至3個分別選自氫、鹵素、羥 基、-CN、〜(C「c6)烷基、-NR5R6、-〇R12、- (C3 - C7)環烷 基、一（C2〜c9)雜環基、一 C〇2R12、一C〇NR5R6、禾口一C〇NR5R8 之基團所取代；R2是氫；及η是1。
本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R2是氫或 一（CrC6)院基，而其任意地經1至3個分別選自氫、鹵素、 羥基、-n〇2、一CN、-(Ci_c6)烷基、一（C2_c6)烯基、一（C2_ c6)炔基、-c = N-〇H、-C = N-〇（（C「C6)烷基）、-NR5R6、 一〇R12、—（C3~c7)環院基、-(C2 — C9)雜環基、一C〇2R12、 - CONR5r6、-C〇NR5R8、- SR7、- SOR7、-S02R7、 - S02NR5R6、一 nhc〇r12、一 nr12c〇nr5r6、和—nr12s〇2R7;^ 基團所取代，其中該R2基團之-(C2-C6)烯基和-(c2-C6)炔 基可任意地經1至3個R12基團所取代；R1是氫；及11是1。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R2是_(C3-C7)環烷基或-(CfC9)雜環基，而其任意地經丨至3個分別選 自氫、鹵素、羥基、_N02、-CN、_(c「c6)烷基、—（c「 C 6)馬基、-（C2 - C6)快基、-C = N - OH、-C^N-OGc —c )院 基）、-NR5R6、_0R”、-(C3-c7)環烷基、—（(VD雜環基 、一C〇2R12、一CONR5R6、一CONR5R8、_SR7、一 s〇r7、 -S〇2R7、一S〇2NR5R6、一NHC0R12、一Nr12C〇Nr5r6、矛口 -nr12s〇2R7之基團所取代，其中該R2基團之〜（C2-c )嫌基 和-（C 2 - C 6)快基可任思地經1至3個R 12基團所取代.r 1曰気 -49- (47) 1303635 ;及η是1。 本發明之另一體系是一種式1所示之化合物，其中R2 是- C02R12和-C〇NR5R6 ’而其任意地經丨至3個分別選自氫 、鹵素、羥基、-N02、_CN、-（CrC6)烷基、_(C2-C6)烯 基、-(C2-C6)炔基、-C = N-〇H、-C = N-〇（（C「C6)烷基）、 -NR5R6、-OR12、-（C3-C7)環烷基、-(C2_c9)雜環基、 —C〇2R12、一C〇NR5r6、一CONR5R8、一 SR7、一S0R7、一S02R7 ® 、-S〇2NR5R6、-NHC0R12、-NR12C〇NR5R6、和-NR12S〇2R7 之基團所取代，其中該R2基團之-(C2-C6)烯基和-(C2_C6) 炔基可任意地經1至3個R12基團所取代；R i是氫；及η是1 〇 本發明亦提供-·種式1所示之化合物，其中R 1是選自 氫、羥基、和-(CrC6)烷基，而其任意地經1至3個分別選 自氫、_素、羥基、-CN、烷基、-NR5R6、-〇R12 、（C3-C7)環院基、-(c2-C9)雜環基、—c〇2r12、 ♦ -CONW、和_c〇nr5r8之基團所取代；r2是氫或—（c「 Ce)k基，而其任意地經1至3個分別選自氫、鹵素、羥基 、一N〇2、-CN、-(Cl-c6)烷基、一（c2 —Ce)烯基、-(c「Ce)炔 基、-〇N-〇H、-C = N-〇（（Cl-C6)烷基）、一nr5r6、_〇r12 、-（c3-C7)環院基、-(c2-C9)雜環基、__c〇2r12、 -C〇NR5R6、—c〇nr5r8、一 sr7、一s〇r7、一s〇2R7、 -so2nr5r6、一nhcor12—nr12c〇nr5r6 ur12s〇2R7 基團所取代，其中該！^基團之_(C2 —C6)烯基和炔 基可任意地經1至3個R12基團所取代；及n是2。 -50- (48) 1303635 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R1是選自 氫、羥基、和-(C^-Ce)烷基，而其任意地經1至3個分別選 自氫、鹵素、羥基、-CN、-(CrCd烷基、-NR5R6、-〇R12 、一（C3 - C7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-co2r12、 -c〇nr5r6、和-CONR5R8之基團所取代；R2是-((^-(^烷 基，及η是2。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R1是-(C^ # c 6)烷基，而其任意地經1至3個分別選自氫、鹵素、羥基 、-CN、-（C】- C6)烷基、-NR5R6、-〇R12、-（C3_C7)環烷基 、一（C2-c9)雜環基、-co2r12、-conr5r6、和-CONR5R8之 基團所取代；R2是-(CrC6)烷基；及η是2。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R1是選自 -（C3-C7)環烷基和-(C2-c9)雜環基，而其任意地經1至3個 分別選自氫、鹵素、羥基、-CN、-(Ci-Ce)烷基、-NR5R6 、-OR12、-（c3-c7)環烷基、-(c2-c9)雜環基、-c〇2r12、 Φ 一CONR5R6、和一c〇NR5R8之基團所取代；R2是-基；及η是2。 本發明亦包含一種式1所示之化合物，其中R1是選自 — OiCrCJ烷基、-〇(C3-C7)環烷基、和-o(c2-c9)雜環基 ’而其任意地經1至3個分別選自氫、鹵素、羥基、-CN 、一（crC6)烷基、-NR5R6、-OR12、-（C3-C7)環烷基、 一（c2-c9)雜環基、—c〇2r12、—c〇nr5R6、禾卩一CONR5R8之基 團所取代；R2是-(CrCd烷基；及η是2。 本發明之一體系是一種式1所示之化合物，其中R1是 (49) 1303635 -NR5R6 ’而其任意地經丨至3個分別選自氫、鹵素、經基 、一CN、-（CrC6)烷基、—NR5R6、—〇R12、—（C3 — c7)環烷基 、一（C2-C9)雜環基、一C〇2R12、_C〇NR5R6、和—c〇nr5r82 基團所取代；R2是-（Cl-C6)烷基；及η是2。 本發明之另一體系是一種式1所示之化合物，其中Rl 是選自-SR7、-SOR7、-S02R7、和-S02NR5R6，而其任意地 經1至3個分別選自氫、鹵素、經基、-CN、-（Ci-c6)烷基 _ 、-nr5r6、—0R"、—（c：3 —C?)環烷基、—q雜環基、 一co2r12、一CONR5R6、禾口一c〇nr5r8之基團所取代；尺2是 -(h-C6)烷基；及η是2。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中…是 一 C02R12、~CONR5R6、_NHC〇Rl2、一 nr12c〇nr5r6、或 -Μ Η12 SO 2R7，而其任意地經1至3個分別選自氫、鹵素、羥 基、-CN、-（Ci-C6)烷基、一 nr5r6、一 〇R”、一（c3 —c7)環烷 基、一（C2~C9)雜環基、-c〇2R12、一 CONR5R6、禾口 -CONR5R8 Φ 之基團所取代；R2是-d-C6)烷基；及η是2。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R2是氫或 -（Ci-C6)烷基，而其任意地經1至3個分別選自氫、鹵素、 羥基、-N〇2、-CN、一（C]-C6)烷基、-(c2 —c6)烯基、—（c2_ c6l·炔基、—C = N-〇H、一C = N-院基）、—NR5R6、 一〇r12、一（c3-c7)環垸基、一（c2_c9)雜環基、一c〇2r12、 —C〇NR5r6、一c〇nr5r8、_sr7、_s〇r7、一 s〇2R7、 _S〇2NR5r6、—nhc〇r12、一 nr12C〇nr5r6、和一 NRl2s〇2R7i 基團所取代，其中該r2基團之-(c2-C6)烯基和-（c2-C6)炔 (50) 1303635 基可任意地經1至3個R12基團所取代；院基； 及η是2。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R2是-(c3_ c：7)環烷基或-(h-C9)雜環基，而其任意地經丄至3個分別選 自氫、鹵素、羥基、-no2、-CN、—（Ci —Ce)烷基、一（(：2_ c6)烯基、-（C2 - C6)炔基、-C = 〇H、 基）、-NR5R6、_0R12、_(c3 —c?)環烷基、-(C2-C9)雜環基 • 、-C02R12、- CONR5R6、- CONR5R8、_sr7、—s〇r7、 -S〇2R7、-S〇2NR5R6、-NHCOR12、-NRi2C〇nr5r6、和 - nr12s〇2R7之基團所取代，其中該…基團之_(C2_C6)烯基 和-(C^C：6)炔基可任意地經丨至3個基團所取代；…是 -（Ci-Ce)烷基；及！1是2。 本發明之另一體系是一種式i所示之化合物，其中R2 是- C〇2R12和- c〇NR5R6，而其任意地經！至3個分別選自氫 、齒素、羥基、-N02、-CN、-（Ci —C6)烷基、-(C2-c6)烯 籲基、—（C2 —C6)炔基、_C = N-〇H、-ON-OUC!-C6)烷基）、 -NR5R6、-0R12、—（C3 —C7)環烷基、—（c^q)雜環基、 -co2r"、—conr5r6、一 conr5r8、，7、一 s〇r7、-S〇2r7 、-so2nr5R6、—nhcor12、_nr"c〇nr5r6、和—nr12s〇2R7 之基團所取代，其中該R2基團之—（C2-C6)烯基和_(C2-C6) 炔基可任意地經1至3個RU基團所取代；…是―（c厂C6)烷基 ;及η是2。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R 1是選自 氫、羥基、和烷基，而其任意地經1至3個分別選 -53- (51) 1303635 一NR5R6、-OR1 自氫、鹵素、羥基、-CN、-(C^-CJ烷基 、一（c3-c7)環烷基、-(C2-c9)雜環基、、c〇 ri2、 - CONR5R6、和-CONR5R8之基團所取 K，R2 是-(CrCj 烷 基；及η是2。 其中R1是-(Cr 、鹵素、羥基 本發明亦提供一種式1所示之化合物， C6)烷基，而其任意地經1至3個分別選自氯 、-CN、-（C「c6)烷基 -NR5R6、-〇Rl2
、-(C2-C9)雜環基…C〇2Ri2、一c〇Nr5r6、 基團所取代；R2是-（CrCe)烷基；及：1是2。 -（c3-c7)環院基 和-C〇NR5R8之 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R i是選自 -(q-C7)環烷基和-(q-C9)雜環基，而其任意地經1至3個 分別選自氫、鹵素、經基、-CN、-((VC6)烷基、_nr5r6 、-or12、-(C3-C7)環烷基、-(C2 - C9)雜環基、—c〇2R12、 - CONR5R6、和—conr5r8之基團所取代；r2是_(c「d院 基；及η是2。
本發明亦包含一種式1所示之化合物，其中ri是選自 一0(Ci — c6)烷基、-〇（c3-c7)環烷基、和一〇（C2_C9)雜環基 ，而其任意地經1至3個分別選自氫、鹵素、羥基、_cn 、一（CrC6)烷基、-NR5R6、-〇R12、-（C3 - C7)環烷基、 一（C2 一 C9)雜環基、一C〇2R12、一CONR5R6、禾口一c〇nr5r8 之基 團所取代；R2是-(CrCj烷基；及η是2。 本發明之一體系是一種式1所示之化合物，其中R1是 -NR5R6，而其任意地經1至3個分別選自氫、鹵素、羥基 、一CN、一（Cl~C6)烷基、-NR5R6、一 〇Ri2、_(C「C7)環烷基 -54- (52) 1303635 、-(c2-c9)雜環基、-c〇2r12、-c〇nr5R6、和、 基團所取代；R2是-（CrCj烷基；及η是2。 之 本發明之另一體系是一種式1所示之化合物，#
其中V 是選自一 SR7、-S〇R7、一S〇2R7、禾口一 S〇2NR5R6，而 | 一 耳任窻地 經1至3個分別選自氫、鹵素、羥基、-CN、-(c 〇 】、C6)烷基
、-nr5r6、-ori2、—（C3-c7)環烷基、-(C2 —C9)雜壞綦 —C〇2R12、一c〇NR5R6、矛口 -CONR5r8之基團所取 一（〇广(：6)烷基；及η是2。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R1^ 一 C〇2R12、一CONR5R6、一 NHCOR12、一 NR12C〇NR5R6 、或 -NR12S〇2R7，而其任意地經1至3個分別選自氫、鐵素、^ 基、-CN、-（(：厂(：6)烷基、-NR5R6、-〇R12、一（c 工 3匕7)環燒 基、—（C2-C9)雜環基一 C02R"、- C0NW、和—c〇nr5r8 之基團所取代；R2是烷基；及n是2。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R2是氯或 -（ci_C6)烷基，而其任意地經1至3個分別選自氫、_素、 羥基、-N〇2、-CN、-(CrCj 烷基、-(c2-c6)烯基、一（(：2一 C6)炔基、-C = N-0H、- C = N-〇((CrC6)烷基）、-NR5R6、 -OR12、-（C3-C7)環烷基、-（C2-C9)雜環基、—C〇2Rl2、 一 CONR5R6、_C〇NR5R8、—SR7、—s〇r7、一 s〇2R7、 一S〇2NR5r6、_nhc〇r12、一 nr12c〇nr5r6、矛口一 NR12S02R7 之 基團所取代，其中該R2基團之-(C2-C6)烯基和—（C2_C6)炔 基可任意地經1至3個R 12基團所取代；R 1是_ ( c i - C 6)院基； 及η是2。 ~ 55 - (53) 1303635 本發明亦提供一種式i所示之化合物，其中…是3一 cT)環烷基或-((：2-(：9)雜環基，而其任意地經1至3個分別選 自氫、鹵素、經基、〜N〇2、-CN、-（Cl-C6)烷基、_((：2一 C6)嫌基、-(C 广 C6)炔基、—C = N —〇H、-C = N__〇((c「烷 基）、-NR5R6、-〇R12、〜（C3-C7)環烷基、-（C2~C9)雜環基 、-C〇2R12、- CONR5R6、一 c〇nr5r8、—sr7、一s〇r7、 - S02R7、-S02NR5R6、-NHC0R12、_NR12C0NR5R6、和 • -NR12S〇2R7之基團所取代，其中該…基團之_(C2_C6)烯基 和_((：2_(：6)炔基可任意地經1至3個基團所取代；…是 -（q-Cd烷基；及η是2。 本發明之另一體系是一種式1所示之化合物，其中R2 是-C〇2R12和-CONR5R6，而其任意地經個分別選自氫 、鹵素、羥基、-no2、-CN、-(Ci-c6)烷基、一（C2_C6)烯 基、-（c2-c6)炔基、-C = N- 〇H、-C = N- ◦((CrCe)烷基）、 -nr5r6、_〇r12、_(c3-c7)環烷基、_(C2_c9)雜環基、 φ _c〇2r12、-c〇NR5R6、-CONR5R8、—SR7 …s〇r7、—s〇2R7 、一s〇2nr5r6、一NHCOR12、一NR12C〇NR5R6、和一nr12so2r7 之基團所取代，其中該R2基團之—（C2-C6)烯基和_(C2-C6) 炔基可任意地經1至3個R12基團所取代；烷基 ;及η是2。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中Ri是選自 氫、羥基、和-(C^C：6)烷基，而其任意地經1至3個分別選 自氫、鹵素、羥基、-CN、-(C】-C6)烷基、-NR5R6、-OR12 、-(c3-c7)環烷基、-(C2-C9)雜環基、-c〇2R"、 -56- (54) 1303635 - CONR5R6、和—c〇nr5r8之基圑所取代；r2是氫或—（ίο： e) 烷基， 而其任 意地經 1 至 3 個分別 選自氫 、鹵素 、羥基 、-no2、-cn、-（c「c6)烷基、-（c2-c6)烯基、_(c2-c6m 基、-C = N~〇H 、 —C = N-院基）、一NR5R6、 -OR12 、一（C 3 一 C 7)環院基、-(C 2 - C 9)雜環基、-c 〇 2 R12、 -CONR5R6、一c〇NR5R8、_SR7、一s〇r7、一 s〇2r7、 一S〇2NR5R6、一nhc〇r12、一nr12c〇nr5r6、禾口 nr12s〇2r72 拳基團所取代，其中該R2基團之-(c2-c6)烯基和-((：2-0：6)炔 基可任意地經1至3個R 12基團所取代；及η是2。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中Ri是選自 氫、經基、和-(CrCd烷基，而其任意地經1至3個分別選 自氫、β 素、羥基、-CN、-(C^-Ce)烷基、-NR5R6、-OR12 、（C3 - C7)環院基、-(c2-C9)雜環基、—c〇2R12、 - CONW、和—CONr5r8之基團所取代；r2是氫；及 〇 ^ 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中Ri是-(Ci_ C e)院基’而其任意地經丨至3個分別選自氫、鹵素、羥基 、一 CN、-(C厂c6)烷基、—NR5R6、一 〇Rl2、_(C3_C7)環烷基 、-（C2-C9)雜環基、-C〇2R12、-c〇NR5R6、和-CONR5R8之 基團所取代；R2是氫；及11是2。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中Ri是選自 -(CfC7)環烷基和-(C2-C9)雜環基，而其任意地經1至3個 为別每自氣、鹵素、趨基、-(3N、院基、-NR5R6 、-0r12、-(c3 — c7)環院基、-（c2-c9)雜環基、-c〇2R12、 -57- (55) 1303635 -conr5R6、和_conr5r8之基團所取代；R2是氫；及 本發明亦包含一種式1所不之化合物，其中R1是選自 一〇(c「c6)烷基、-〇（c3-c7)環烷基、和—0(C2_C9)雜環基 ’而其任意地經1至3個分別選自氫、鹵素、經基、-c N 、-(Ci〜C6)烷基、-NR5R6、-OR12、~(C3-C7)環烷基、 一（C2 - C9)雜環基、-C〇2R12、一CONR5R6、矛口一c〇nr5r8 之基 # 團所取代；R2是氫；及η是2。 本發明之一體系是一種式1所示之化合物，其中…是 -NR5R6，而其任意地經丨至3個分別選自氫、鹵素、經基 、一 CN、-(CrCj烷基、-NR5R6、-OR”、一（c 广 C7)環烷基 、一（C2 — C9)雜環基、一C〇2R12、一C〇NR5R6、和-C〇Nr5r8 之 基團所取代；R2是氫；及η是2。 本發明之另一體系是一種式1所示之化合物，其中r】 是選自-SR7、- SOR7、-S02R7、和-S02NR5R6，而甘斤
』兵任意地 經1至3個分別選自氫、鹵素、羥基、-CN、-（c〜r、t 1 c6)烷基 、-NR5R6 _c〇2r”、 ;及η是2 、-OR12、_(C3-C7)環烷基、-(C2-C9)雜壤基 -CONR5R6、和-CONR5R8之基團所取什· ^ 飞，R2是氮 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中 一 C〇2R12、一 C〇NR5R6、一 NHC〇RU、—NR12C〇N 5 K '戥 -NR12S02R7，而其任意地經1至3個分別選自氫、_ & 基、—CN、-(Ci —C6)院基、-NR5R6、-0R12、—（ C7)壤烷 基 '一（C2~c9)雜環基、一C〇2R12、一C〇NR R6、I口、 -58- (56) 1303635 之基團所取代；R2是氫；及η是2。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R2是氫或 -(q-C6)燒基，而其任意地經1至3個分別選自氫、鹵素、 羥基、-n〇2、一CN、一（c「c6)烷基、_(C2-c6)烯基、一（c厂 c6)炔基、-c = n__oh、一C = N一〇（（C「C6)烷基）、_nr5r6、 一0r12 …（C3 —C7)環院基、-（C2-C9)雜環基、-co2r12、 一CONR5R6、- CONR5R8、- SR7、-SOR7、-S〇2R7、
S〇2NR5R6、- NHCOR12、- NR12CONR5R6、 和-NR12S02R7 之 基團所取代，其中該R2基團之-(C2 —Ce)烯基和—（C2-C6)炔 基可任思地經1至3個R12基團所取代；r 1是氫；及η是2。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R2是_(C 3-C7)環烷基或-(CfC：9)雜環基’而其任意地經1至3個分別選 自氫、鹵素、羥基、-N〇2、—CN、烷基、—（C2_ C6)嫌基、-（C2-C6)炔基、一c = n- 〇H、-C = N-〇((c「C6)院 基）、-NR5R6 ' -OR”、—（C3-C7)環烷基、—（C2 —D雜環基
、-c〇2r12 一c〇nr5r6 一 c onr5r8 -SR7 一 SOR7、 -S02R7、-S02NR5R6、-NHC0R12、-NR12CONR5R6、和 -NR12S〇2R7之基團所取代，其中該尺2基團之—（C2_C6)烯基 和-(C2-C6)炔基可任意地經1至3個1^2基團所取代；Rl是氫 ;及η是2。 本發明之另一體系是一種式1所示之化合物，其中R2 是-C〇2R12和_CONR5R6，而其任意地經個分別選自氫 、鹵素、羥基、-N〇2、—CN、_(C「C6)烷基、-(C2_C6)烯 基、-（C2_C6)炔基、-C = N-〇H、-ON-OUCrCJ 烷基）、 (57) 1303635 -NW、—0R12、-(C3 —C7)環烷基、一（C2 —C9)雜環基、 一 C〇2R12、 —Conr5r6、一CONr5r8、一 sr7、一 s〇R7、 s〇2R7 ' -S〇2nR5r6、_nhcor12、_nr12conr5r6、和 _NRi2s〇2R7 之基團所取代，其中該R2基團之-(C2__C6)烯基和_(C2_C6) 炔基可任意地經1至3個R12基團所取代；R1是氯；及n是2 〇 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中Rl和R 2與 # 相連接的原子一起形成-(C3-c1())環烷基，而其任意地經1 至3個分別選自氫、鹵素、經基、—n〇2、-d-Ce) 烷基、-（C2-C6)烯基、_(C「C6)炔基、n —〇H、一 C = N_ 〇（（C1-C6)院基）、-NR5R6、-OR12、-（C3-C7)環院基、 一（C 2 - C 9 )雜環基、一 C 〇 2 R 1 2、一 C 〇 N R 5 R 6、一〔〇 n r 5 r 8、s r 7 、-SOR7、-s〇2R7、-S〇2NR5R6、-NHCORU、 _NR12CONR5R6、和-NR12S〇2R7之基團所取代，其中該環狀 基團之-（C2-C6)烯基和- (C2-C6)炔基可任意地經1至3個R12 # 基團所取代。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R1和R2與 相連接的原子一起形成-(C厂C9)雜環基，而其任意地經i 至3個分別選自氫、鹵素、羥基、-N〇2、-CN、-(C「C6) 烷基、-（C2-C6)烯基、-（C2-C6)炔基、-C = N-〇H、-C = N-〇（（CrC6)烷基）、-nr5r6、-〇R12、—（C3-C7)環烷基、 —(C2 — C9)雜環基、一C〇2R12、一CONR5R6、-CONR5r8、一 Sr7 、一S〇R7、一 s〇2r7、一 s〇2nr5r6、一 nhc〇r12、 一 NR12C〇NR5R6、和一NR12S02R7之基團所取代，其中該環狀 -60- (5) (58) 1303635 基團之-(c2-c6)烯基和-(c2-C6)炔基可任意地經1至3個R12 基團所取代β 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R1和R2與 相連接的原子一起形成- (c3_c1())環烷基，而其任意地經1 至3個分別選自氫、_素、經基、-n〇2、-CN、-(Ci-Ce) 烷基、-（C2-C6)烯基、-(C2_C6)炔基、-C = N-〇H、-C = N-〇((Ci-C6)院基）、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)環院基、 Φ 一（C2 — C9)雜環基、一c〇2R12、一CONR5R6、一c〇nr5r8、一sr7 、一S〇R7、一S〇2r7、-S〇2NR5R6、—NHC〇Rl2、 一nr12c〇nr5r6、和-NR12so2R7之基團所取代，其中該環狀 基團之-（C2-C6)烯基和- (c2-c6)炔基可任意地經1至3個 基團所取代；及η是1。 本發明亦提供一種式1所示之化合物，其中R 1和R 2與 相連接的原子一起形成-(CfC9)雜環基，而其任意地經i 至3個分別選自氫、鹵素、羥基、-n〇2、-CN、-(Crc ) # 烷基、一（C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C = N —〇H、一 C = N 一 〇(((^-C6)烷基）、-NR5R6、-OR12、-(c3 —c7)環院基、 一（C2 — C9)雜環基、-C02R12、一C〇NR5r6、-C〇nr5r8、〜sr7 、一 S〇R7、-S〇2R7、一S〇2NR5r6、一 nhc〇r12、 -NR12c〇NR5R6、和-nr12s〇2r7之基團所取代，其中該環狀 基團之-（CfC：6)烯基和-(C^-C：6)炔基可任意地經1至3個y2 基團所取代；及η是1。 於一較佳體系中，R4是選自氫、_(Ci —C6)烷基、〜（h 一 c7)環烷基和-(C2-C9)雜環基之取代基；其中該R4取代基 (59) 1303635 之-(CrCd烷基、-（C3-C7)環烷基和 、L 2 U 9)雜環基任意 地經1至3個分別選自氫、鹵素、羥基、 心 C6)垸基、 -CN、-NR5R6、-〇R12、-(C3-C7)環 甘 / 炎如基、-(C2-C9)雜環基 、-C〇2Ri2、和-CONW之基團所取代；其先決條件是上 述R取代基之雜原子不可與鍵結至另一雜原子的sp3碳原 子相鍵結；及其中該-CONR5R8中之…和…可與相連結的 原子一起形成- (C3_C1Q)環院基或-（c2-c9)雜環基。
於另一較佳體系中，R4是氫。 另外，本發明提供一種式1所示之化合物，其中R5和 R6各是分別選自氫和-(CrCd烷基之取代基，而其任意地 經上述基團所取代。 本發明之特殊體系是選自下列之化合物： N-(l-甲基-1-苯基-乙基）-3-{[2_(2-酮- 2,3-二氫-1H -卩引D朵-5-基胺基）-5 -三氟ί甲基-嘧卩定-4_基胺基]••甲基卜本擴 醯胺； 3_{[2-(2-酮-2,3-二氫_1Η-吲哚_5-基胺基）-5-三氟甲 基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯磺醯胺； 5-{4-[3-(三氟甲磺醯基）-苯甲胺基]-5-三氟甲基-嘧 啶-2-基胺基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮； 5-{4_[(哌啶-3-基甲基）-胺基]-5_三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮； 5 -{4-[(1-甲擴醯基-卩尼(1定-3_基甲基）-胺基]-5-二藏甲 基-嘧啶-2-基胺基卜1，3_二氫-吲哚-2-酮； N-(3-{[2-(2_ 酮-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）_5-三 -62- (60) 1303635 氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）_甲磺醯胺； 3-酮- 3-(3-{[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟（甲基-嚼II定-4-基胺基]-甲基}-_B定-1-基）-丙腈； 5-{4-[3-(1，1-二酮-：^6-異噻唑烷-2-基）-丙胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基卜1,3-二氫-吲哚-2-酮； 5 一 [4-(2-甲基-丁胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮； p 5-{4-[(1-甲磺醯基-哌啶-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲 基-嘧Π定-2 -基胺基} - 1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮； N-{2-[2-(2-酮-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三 氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-乙基}-甲磺醯胺； N-{4_[2_(2_酮-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三 氟甲基-嘧啶-4_基胺基]_ 丁基}-甲磺醯胺； 5-{4-[(1-甲磺醯基-哌啶-4-基甲基）-胺基]-5-三氟甲 基-嘧啶-2-基胺基卜1,3-二氫-吲哚-2-酮； 験 N -甲基- N- {2-[2-(2 -酮- 2,3 -二氫_1H_D引卩朵-5-基胺基 )-5 -三氟甲基-喷B定-4-基胺基]-乙基}-甲磺醯胺； 甲磺酸3-{[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基}-苯酯； N-{3-[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三 氟甲基-嘧啶-4-基胺基]_丙基卜甲磺醯胺； 5一{4-[(4-甲磺醯基-嗎啉-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲 基-嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫-吲哚-2-酮； N-(4 -氟-3- {[2-(2_酮- 2,3-二氣-1H - D 引 D朵-5-基胺基）- (61) 1303635 5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲磺醯胺； 5-{4-[(5_酮-嗎啉-2-基甲基）-胺基]-5-三氟< 甲基-喃 Π定-2 -基胺基} - 1，3 -二氫-D引H朵-2 -酮； N -（4 -甲氧基- 3-{[2-(2-酮-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基 胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲磺醯 胺； N-（4-甲基-3-{[2-(2-酮-2,3-二氫-lH-吲哚-5-基胺 φ 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲磺醯胺 9 5 一 [4-(3 -甲磺醯基甲基-苯甲胺基）-5-三氟甲基-嘧 Π定- 2 -基胺基]-1，3 -二氫-D引U朵-2 -酮； 5-{4-[(4 -三氧乙醯基-嗎啉-2-基甲基）_胺基]-5 -三氟 甲基-喃Π定-2-基胺基}-1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮； 5-{4-[(1-甲磺醯基-氮雜環丁烷-3-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-喃D定-2-基胺基}-1,3 -二氫-卩引卩朵-2-酮； _ N-甲基-N -（4-甲基-3-{[2-(2-酮-2,3 -二氫-1H-吲哚- 5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基}-苯基）-甲 磺醯胺； 5-{4-[(1-甲磺醯基-吡咯烷-3_基甲基）-胺基]-5-三氟 甲基-嚼Π定-2-基胺基}-1,3 -二氣-D引D朵-2 -酮； N-甲基-N-{3-[2-(2 -酮-2,3 -二氬-1H-D 引 D朵-5-基胺基 )- 5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-丙基卜甲磺醯胺； 5-{4-[2-(1-甲磺醯基-哌啶-2-基甲基）-乙胺基]-5-三 氟甲基-嘧啶-2-基胺基卜1,3-二氫-吲哚-2-酮； (62) 1303635 5-{4-[(4-甲磺醯基-吡啶-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲 基-嘧啶-2-基胺基卜1,3-二氫-吲哚-2-酮； {2,2-二甲基-3- [2-(2- 酮- 2,3-二氫-1H-D 引 D朵-5-基胺 基）-5_三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-丙基卜胺基甲酸第三丁 酯； 5-[4-(3-異丙氧基-丙胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基 胺基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮； 5-{4-[(1-甲基-Π浪D定-3-基甲基）-胺基]-5 -三氟甲基-喃Π定-2-基胺基}-1，3 -二氫-D引D朵-2-嗣； 5 - {4-[(四氫吡喃-4-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-嘧 啶-2-基胺基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮； 5-[4-(2_乙基-丁胺基）-5 -三戴甲基-喃D定-2 -基胺基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮； 5-{4-[(四氫卩夫喃- 2R-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-喃 Π定- 2 -基胺基} - 1 , 3 -二氫-Π引D朵-2 -酮； 5 - {4-[(四氫呋喃_2S-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-嘧 B定- 2 -基胺基卜1 , 3 -二氫-D引D朵-2 -酮； 5 - {4-[(5 -甲基-咲喃-2-基甲基）-胺基]-5 -三氦甲基-嘧啶-2-基胺基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮； 5-{4_[(1-甲磺醢基-卩比咯院-2-基甲基）-胺基]-5 -三氟 甲基-峰Π定-2-基胺基}-1，3_二氫-D引Π朵-2 -酮； 5-{4-[(金剛院-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-1,3 -二氫-D引D朵-2-酮； 5- {4-[(金剛烷-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-嘧啶- (63) 1303635 2-基胺基}-1,3-二氫-D引D朵-2-酮； 5- [4-(2-甲氧基-2-甲基-丙胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫-D引B朵-2_酮； 5-{4-[(內-雙環[2.2.1]庚-5-嫌-2-基甲基）-胺基]- 5-三氟甲基-畴卩定_2 -基胺基}-1,3 -二氫-卩引卩朵-2-酮； (3-{[2-(2 -酮- 2,3 -二氣-1H -卩引卩朵_5_基胺基）-5 -三氟 甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯甲基）-膦酸二甲酯； 0 5-[4-(3 -甲基-丁胺基）-5_三氟甲基-嚼Π定-2-基胺基]- 1,3-二氫-吲哚-2-酮； 5-{4-[(2-經基-環己基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-嚼 Π定- 2 -基胺基} - 1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮； N-(4-甲氧基-3- {[2-(2 -嗣-2,3 -二氮-1H -卩引 D朵-5- 基 胺基）-5_三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-.甲基-甲磺醯胺； 5-{4-[(4 -乙磺醯基-嗎啉-2-基甲基）-胺基]-5 -三氟甲 馨 基-喃Π定-2-基胺基}-1,3 -二氫-D引D朵-2-酮； 5 -（4-{[4_(丙-2-磺醯基）_嗎啉-2-基甲基]-胺基}-5-三 氟甲基-嘧啶-2-基胺基）-1,3-二氫-吲哚-2-酮； 5-{4-[(4 -乙醯基-嗎啉-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲 基-&密B定-2 -基胺基卜1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮； 5 - {4-[(4 -丙醯基_嗎啉-2-基甲基）-胺基]-5 -三氟甲 基-畴Π定-2 -基胺基} - 1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮； 5 -（4-{[4_(2,2 -二甲基-丙醯基）-嗎啉-2-基甲基]-胺 基}-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基）-1，3-二氫-吲哚-2-酮； -66- (64) 1303635 2-{[2-(2-酮-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲 基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜嗎啉-4-甲酸甲酯； 5 - {4-[(4 -甲氧基乙醯基-嗎啉-2-基甲基）-胺基]-5-三 氟甲基-嘧啶-2-基胺基卜1,3-二氫-吲哚-2-酮； 5-[4-(3-乙磺醯基-苯甲胺基）-5-三氟甲基-嘧啶- 2-基胺基]_l，3-二氫-D引n朵-2-酮； 5 一 {4-[(4-甲磺醯基-嗎啉-2R-基甲基）-胺基]-5-三氟 ^ 甲基-喃n定_2_基胺基}-1,3 -二氫-D引B朵-2-酮； 5 -{4-[(4-甲擴醯基-嗎啉-2S-基甲基）-胺基]-5_三_ 甲基-嘧啶-2-基胺基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮； 5-{4-[(嘧卩定-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-喷Π定- 2 -基胺基卜1,3-二氫-吲哚-2-酮； 5-{4-[(D比嗪-2-基甲基）-胺基]-5 -三氣甲基-喃D定-2-基胺基}-1，3_二氫-吲哚-2-酮； N-(4 -氟-3-{[2-(2 -酮- 2,3 -二氫-1H-D 引 B朵-5-基胺基）-Φ 5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基}-苯基）-N-甲基-甲磺 醯胺； 5-{4-[(1-甲磺醯基-哌啶_3-基甲基）-胺基]-5-三氟甲 基-喃U定-2-基胺基卜1,3-二氫-D引D朵-2-酮； 5-{4-[(4-異丁醯基-嗎啉-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲 基-嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫-吲哚-2-酮； 5 -[4-(3,3-二甲基-2-酮-丁胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮； 5 - [4-( 1,2-二甲基-丙胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺 (65) 1303635 基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮； 5 - [4-(2 -甲氧基-1-甲基-乙胺基）-5 -三氟甲基-嚼卩定-2-基胺基]-1，3-二氫-B引D朵-2-酮； 5 - {4-[2-(1,1-二酮-1D6 -異噻 Π坐院-2-基）-乙胺基]-5-三氣甲基-嚼卩定-2-基胺基}-1,3 -二氫-卩引卩朵-2-酮； 5-[4-(3 -甲胺基-丙胺基）-5 -三氟甲基密卩定-2-基胺 基]-1,3 -二氫-D引D朵-2-酮； 5 - {4-[(吼卩定-3-基甲基）-胺基]-5 -三集甲基-嗤B定- 2-基胺基卜1，3 -二氫-B引B朵-2 -酮； 5 - {4-[(6 -甲磺醯基-卩比B定-2-基甲基）-胺基]-5 -三氟甲 基-嚼Π定-2-基胺基}-1,3 -二氫-D引D朵-2-酮； 5 - {4-[3-(1,1-二酮-1,1，6-異噻唑烷-2-基）-苯甲胺基 ]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮； 5-[4-(lR -苯基-乙胺基）-5_三氟甲基-嚼卩定-2-基胺基 ]- 1,3-二氫-吲哚-2-酮； 5 -（4 -異丙胺基-5-三氟甲基-嘧陡-2-基胺基）-1,3 -二 氣- D引H朵-2 -酮； 5 -（4R-第二丁胺基-5-三氟甲基-嚼卩定_2_基胺基）-1，3_二氫-吲哚-2-酮； 5-(4 S-第二丁胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基）-1，3-二氫-卩引11朵-2-酮； 5-[4-(2 -甲胺基-乙胺基）-5 -三甲基密卩定-2 -基胺 基]-1,3 -二氫-D引D朵-2 -酮； 5 - [4-(1S-苯基-乙胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基 -68· (66) 1303635 ]-1，3-二氫-卩引11朵-2-酮； 5 - {4-[(2 -甲磺醯基甲基-噻_-4 -基甲基）-胺基]-5 -三 氟甲基-喷U定-2-基胺基}-1，3-二氫-D引D朵-2-酮； 5-(4-丙胺基-5-三氟甲基-喃Π定-2-基胺基）-1，3 -二 氫一 D引D朵-2 -酮； 5 - [4-(2-經基-1-甲基-乙胺基）-5 -三氟甲基- 密n定- 2 -基胺基]-1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮 5-[4-(1-羥甲基-丙胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺 基]-1,3 -二氫-D引D朵-2-酮； 5 一 {4-[(5-甲磺醯基-吡啶-3-基甲基）-胺基]-5-三氟甲 基-嚼Π定-2-基胺基}-1，3 -二氫-D引D朵-2-酮； 5 - {4-[(卩比卩定-4-基甲基）-胺基]-5 -三贏甲基-喃卩定- 2-基胺基卜1，3_二氫-吲哚-2-酮； 5 - [4-(1,3-二甲基-丁胺基）-5 -三氟甲基-嚼卩定-2-基胺 基]-1,3 -二氫-D引D朵-2 -酮； N-異丙基-N - {3-[2-（2 -酮 - 2,3- 二氫-1H-D 引 D朵-5-基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-丙基卜甲磺醯胺； 5-[4-(lS_經甲基-2 -甲基-丙胺基）-5-三赢甲基-喃 啶-2-基胺基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮； N-環己基-N- {3-[2-(2 -酮- 2,3 -二氫-1H -卩引D朵-5 -基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4_基胺基]-丙基卜甲磺醯胺； 5-[4-(1,2，3,4-四氫萘-1-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫-D引Π朵-2 -酮； 5 - {4-[(1-甲磺醯基-吡咯烷- 2S-基甲基）-胺基]-5-三 -69 - (67) 1303635 氟甲基-嚼B定-2-基胺基}-1，3 -二氣-Π引D朵-2-酮； 5 - {4-[(3 -甲基-噻吩-2-基甲基）-胺基]-5 -三氟甲基-嚼Π定-2-基胺基卜1,3 -二氫-D引D朵-2-酮； 5-{4-[(1-甲磺醯基-吡咯烷- 3R-基甲基）-胺基]-5-三 集甲基-峰Π定-2-基胺基卜1,3 -二氫-D引D朵_2_酮； 5 - [4-(2 -經基-1S -苯基-乙胺基）-5 -三氟甲基- 密D定-2 -基胺基]-1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮； 5-[4-(2 -經基- IS -甲基-乙胺基）-5 -三氟甲基__卩定_ 2-基胺基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮； 5-[4-(lR-經甲基-丙胺基）-5-三氟ί甲基-喷Π定-2-基胺 基]-1,3-二氫-D引D朵-2 -酮； 5-[4-(1-喷Π定-4-基-乙胺基）-5-三氟甲基-喃D定_2 -基 胺基]_1，3-二氫-D引晚-2-酮； 5 - [4-(1,1-二酮-四氣-1-噻吩-3 -基胺基）-5 -三氟甲 基-嚼B定-2-基胺基]-1,3 -二氫-D引D朵-2 -酮； 5-{4-[(1Η -咪哗-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-喃陡-2-基胺基}-1,3 -二氫-D引D朵-2 -酮； 5 - [4-(2 -_卩定-2-基-乙胺基）-5-三氟甲基-喷Π定-2 -基 胺基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮； 5-[4-(異丁基-甲基-胺基）-5_三氟甲基-嚼n定-2-基胺 基]-1,3 -二氫-U引D朵-2-酮； N-甲基-N-(3-{[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲磺醯胺 (68) 1303635 N-乙基-N-(3-{[2-（2-酮-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲磺醯胺
I 5-[4-(2-甲磺醯基-苯甲胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2 -基胺基]-1，3-二氫-D引D朵-2-酮； N-異丙基-N-(3-{[2 -（2- 嗣-2,3-二氨-1H-D 引 B朵-5-基 胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲磺醯 # 胺； 5 - {4-[(3,4,5,6-四氫-2?^-[1，2’]聯吡啶-3-基甲基）-胺 基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫-吲哚-2-酮； 5 - {4-[(1-赔B定-2-基-呢Π定-3-基甲基）-胺基]-5 -三氟 甲基-嘧D定-2 -基胺基} - 1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮； 5 - {4-[2R-(1-甲磺醯基-哌啶-2-基）-乙胺基]-5-三氟 甲基-嘧啶-2-基胺基卜1，3_二氫-吲哚-2-酮； 5 - {4-[2S-(l-甲磺醯基-哌啶-2-基）-乙胺基]-5-三氟 φ 甲基—嘧啶-2-基胺基}-1，3_二氫-吲哚-2-酮； 5-[4-(3 -甲硫基-丙胺基）-5_三氟甲基-嘧啶-2-基胺 基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮； 5-[4-(lS-羥甲基-3-甲硫基-丙胺基）-5-三氟甲基-嘧 啶-2-基胺基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮； 5-[4-(2-羥基-1R-甲基-乙胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-1,3 -二氫丨D朵-2-酮； 5-[4-(1R-羥甲基-2-甲基-丙胺基）-5-三氟甲基-嘧 Π定- 2 -基胺基]-1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮； -71 - (69) 1303635 1^-乙基-1^-{3-[2-(2-酮-2,3-二氫-1^*^引[1朵-5-基胺基 )-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-丙基卜甲磺醯胺； 5-{4-[(1-甲磺醯基-吡略烷- 3R-基甲基）-胺基]-5-三 氟甲基-嚼B定-2 -基胺基} - 1 , 3 -二氣-D引B杂-2 -酮； 5 - [4-(1S-羥甲基-丙胺基）-5_三氟甲基-嘧啶-2-基胺 基]-1,3 -二氫-D引D朵-2-酮； 5-[4_(3,5-二硝基-苯甲胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基 鲁 胺基]-1，3 -二氬-卩引卩朵-2- _ ; N-(2-{[2-(2-酮 _2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三 氟甲基-嘧聢-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲磺醯胺； N-異丙基-N-{2 - [2-(2 -酮 _2,3_ 二氫-1H-D 引 D朵-5 -基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4_基胺基]-乙基卜甲磺醯胺； 5 - [4-(2 -經基-1-苯基-乙胺基）-5-三氟甲基-嚼卩定- 2-基胺基]-1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮； 5 - [4-(1R-經甲基-3 -甲基-丁胺基）-5 -三氟甲基-喃 鲁 Π定-2-基胺基]-1,3 -二氫-D引D朵-2 -酮； 5 - [4-(lS-羥甲基-3 -甲基-丁胺基）-5-三氟甲基-嘧 U定-2-基胺基]-1,3 -二氣-D引D朵-2 -酮； 5-{4-[(1-甲磺醯基-哌啶-2 S-基甲基）-胺基]-5-三氟 甲基密Π定-2-基胺基}-1，3_二氫-D引D朵-2-酮； 5 - {4-[(1-甲磺醯基-卩比略院-2R-基甲基）-胺基]-5-三 氟甲基-喃B定-2 -基胺基} - 1，3 -二氫-D引ϋ朵-2 -酮； 5 - [4-(甲基-卩比D定-2-基甲基-胺基）-5 -三氟甲基-嚼 Π定- 2 -基胺基]-1，3 -二氫-D引Π朵-2 -酮； -72- (70) 1303635 5-{4-[(3 -甲擴醯基-苯甲基）_甲基-胺基]-5-三氧甲 基-喷、H定_ 2 -基胺基} - 1，3 -二氫-D引η朵-2 -酮； 1^-甲基-1^-(2-{[2-(2-酮-2,3-二氫-以-^引11朵-5-基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲磺醯胺 9 5 - [4-(甲基-卩比D定-3-基甲基-胺基）-5_三氟甲基-喷 陡-2 -基胺基]-1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮； 5-{4-[(1-甲磺醯基-I派D定-3-基甲基）-甲基-胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫-吲哚-2-酮； 5-[4-(甲基-D比卩定-4-基甲基-胺基）-5_三氟甲基-嚼 Π定-2-基胺基]-1,3 -二氫-D引Π朵-2-酮； 5-（4_環戊基胺基-5-三氟（甲基-嚼B定-2-基胺基）-1，3-二氫-吲哚-2-酮； 5_[4-(2,6 -二甲氧基-苯甲胺基）-5 -三氟甲基-喷Π定- 2-基胺基]-1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮； 5-{4-[(1，5-二甲基-114-〇比哗-3-基甲基）-胺基]-5-三 氟甲基-喷D定-2-基胺基}-1，3 -二氫-D引D朵-2-酮；及 5 - [4-(2 -咪哗-1-基-乙胺基）-5-三氣甲基-嚼Π定-2-基 胺基]-1，3_二氫-d引D朵-2 -酮。 本發明之一些較佳體系是選自下列之化合物： 5-{4-[(1-甲磺醯基-哌啶-3-基甲基）-胺基]-5-三氟甲 基-嘧啶-2-基胺基卜1,3-二氫-吲哚-2-酮； N -甲基- N- {2-[2-(2 -酮- 2,3 -二氫-1H-D 引 D 朵-5-基胺基 )- 5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-乙基卜甲磺醯胺； (71) 1303635 N-甲基-N-{3-[2-（2-酮-2,3-二氫-：^-吲哚-5-基胺基 )-5_三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-丙基卜甲磺醯胺； 5-{4-[2-(1-甲磺醯基-卩盾D定-2-基）-乙胺基]-5 -三氟甲 基-嚼η定-2 -基胺基} - 1，3 -二氣-D引D朵-2 -酮； 5-{4-[(雙環[2.2.1]庚-5-嫌-2-基甲基）-胺基]-5 -三氟 甲基-嚼H定-2-基胺基}-1，3-二氫-D引D朵-2-酮； 5-[4-(3 -甲基-丁胺基）-5 -三氟甲基- 密卩定-2-基胺基]-_ 1,3-二氫_D引哚-2-酮； 5-{4-[(1-甲磺醯基-_卩定-3-基甲基）-胺基]-5 -三蕹甲 基-喃B定-2 -基胺基} - 1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮； N - 異丙基-N- {3_[2-(2 -酮- 2,3 -二氣-1H-D 引 D朵-5-基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-丙基卜甲磺醯胺； N-環己基-N-{3-[2-（2-_ - 2,3-二氫-1H -卩引卩朵-5-基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-丙基卜甲磺醯胺； 5 - {4-[2-(1-甲磺醯基-Π尼陡-2-基）-乙胺基]-5 -三氟甲 ^ 基-喃Π定-2-基胺基}-1,3 -二氫-D引D朵-2 -酮； 1^-異丙基-1^-{2-[2-（2-酮-2,3-二氫-114-卩引卩朵-5-基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-乙基卜甲磺醯胺； 5-{4-[(1-甲磺醯基-卩比略院-2-基甲基）-胺基]-5 -三氟 甲基-嘧啶-2-基胺基卜1,3-二氫-吲哚-2-酮； 5 -（4-環戊基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基）-1,3-二氫-D引D朵-2 -酮； 乙磺酸甲基-{3-[2-(2 -酮- 2,3 -二氫-1H -卩引D杂-5 -基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-丙基卜醯胺； -74- (72) 1303635 2,2,2_ 三氟-N-甲基-N- {3-[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H- D引 哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4_基胺基]-丙基卜乙醯胺 N-甲基-N-{2-[2-(2-酮-2,3-二氫-lH-吲哚-5-基胺基 )-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-乙基卜甲磺醯胺； 5 -（4-環丁基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基）-1，3-二氫- D引D朵- 2 -酮；
5-{4-[2_羥基- 2-(l-甲磺醯基-哌啶-2-基）-乙胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基卜1,3-二氫-吲哚-2-酮； 3 -酮 - 3-（3 - {[2 -（2-酮-2,3-二氫-1H-吲哚 - 5-基胺基）-5 -三氟甲基-喃Π定-4-基胺基]-甲基卜定-1-基）-丙腈； 5 - {4-[(1-甲磺醯基-呢Π定-4-基甲基）_胺基]-5-三氟甲 基-啼η定-2 -基胺基} - 1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮； 5-{4-[(4 -甲磺醯基-嗎啉-2-基甲基）-胺基]-5-三集甲 基-嚼Π定-2-基胺基}-1，3_二氫-D引晚-2 -酮； 5 - {4-[(5-酮-嗎啉-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-喃 啶-2-基胺基卜1,3-二氫-吲哚-2-酮； 5-{4-[(1-甲磺醯基-吡咯烷-3-基甲基）-胺基]-5-三氟 甲基-嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫-吲哚-2-酮； 5 - [4-(3-異丙氧基-丙胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基 胺基]-1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮； 5 - {4-[(金剛院-2-基甲基）-胺基]-5-三戴甲基-喃U定-2-基胺基卜1，3_二氫-吲哚-2-酮； N-{2,2-二甲基-3-[2-(2-酮-2,3-二氫-1H-吲哚 _5-基 -75- (73) 1303635 胺基）-5 -三氟甲基-嘧、U定-4-基胺基]-丙基卜甲磺醯胺； 5-{4-[(1-經基-環戊基甲基）-胺基]-5 -三氟甲基-喃 Π定-2-基胺基}-1，3 -二氣-D引D朵-2 -酮； 5 - {4-[(4-經基-四氫卩比喃-4-基甲基）-胺基]-5 -三氟甲 基-密卩定-2-基胺基}-1，3_二氫-D引D朵-2-酮； 5 - {4-[(2 -經基-環己基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-喷 Π定- 2 -基胺基} - 1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮； 5-[4-(3_甲磺醯基-丙胺基）-5 —三氟甲基-嘧啶-2-基 胺基]-1，3 -二氫-D引D朵-2-酮； 5 - {4-[(1-嘧陡-2-基-呢陡-3-基甲基）-胺基]-5 -三氟 甲基-喃D定-2 -基胺基卜1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮； 3-[2-(2-酮-2,3-二氫-1?^〇引[1朵-5-基胺基）-5-三氟甲 基-嘧啶-4-基胺基]-丙酸乙酯； 5-{4-[(1-乙基-5-酮-D比咯院-3-基甲基）-胺基]-5 -三 氟甲基-嘧啶-2-基胺基卜1，3_二氫-吲哚-2-酮； 2，N-二甲基-N- {2-[2-(2 -酮- 2,3-二氫-1H -卩引 D朵-5 -基 胺基）-5_三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-乙基卜丁醯胺； 2-甲氧基-N-甲基-N-{3-[2-(2-嗣-2,3_二氮-1H-卩引 D朵-5 -基胺基）-5_三氟甲基-峰B定-4 -基胺基]-丙基}-乙醯胺 9 5 - {4-[2-(1-乙醯基-哌啶-2-基）-乙胺基]-5-三氟甲 基-嚼Π定-2-基胺基}-1，3_二氫-D引B朵-2 -酮； 5-{4-[(1-甲擴醯基-丨根卩定-2-基甲基）-胺基]-5_三氟甲 基-嘧、Π定-2-基胺基}-1，3_二氣-D引H朵-2-酮； -76- (74) 1303635 5-{4-[(l -甲磺醯基-_卩定-3-基甲基）-胺基]-5 -三氟甲 基-喃Π定-2 -基胺基} - 1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮； 5-{4-[(1-喃卩定_2-基Π定-3-基甲基）-胺基]-5 -三氟 甲基-喷' Β定-2 -基胺基} - 1，3 -二氫-D引D杂-2 -酮； 3-{[2-(2-酮- 2,3-二氫_1Η-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲 基-嘧啶-4-基胺基]-甲基}-苯磺醯胺； N -（3-{[2-(2-酮- 2,3 -二氫-1H-D 引 D朵-5_基胺基）-5- 三 φ 氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲磺醯胺； N -（4-甲氧基-3-{[2-(2-酮-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基 胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基}-苯基）-甲磺醯 胺； 5-[4-(3 -甲磺醯基甲基-苯甲胺基）-5_三氟甲基-嘧 B定- 2 -基胺基]-1，3 -二氫-D引晚-2 -酮； N- 甲基-N-（4 -甲基-3-{[2 -（2- 酬-2,3 -二氨-1H -卩引晚-5 -基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲 磺醯胺； 5 一 {4-[(4-甲磺醯基-吡啶-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲 基-嚼Π定-2 -基胺基} - 1，3 -二氣-D引D朵-2 -酮； 5 - {4-[(5 -甲基-呋喃-2-基甲基）-胺基]-5-三氟ί甲基-喷Β定-2-基胺基}-1，3 -二氫-D引D朵-2-酮； (3 - {[2_(2 -酮-2,3 -二氫-1H-D引卩朵-5-基胺基）-5 -三戴 甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基}_苯甲基）-膦酸二甲酯； 5-{4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-嘧啶- 2-基胺基卜1，3_二氫-吲哚-2-酮； -77- (75) 1303635 5-[5-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮； 5 -[4-(3-乙磺醯基-苯甲胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]_1，3 -二氫-D引D朵-2_酮； 5-{4-[(嘧啶-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-嘧啶- 2-基胺基}-1，3 -二氫-D引D朵-2-嗣； 5-{4-[(吡嗪-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-鲁 基胺基} - 1，3 -二氫-B引π朵-2 -酮； N -（4 -赢-3- {[2-(2_酮-2,3 -二氫-1H-D 引 D朵-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-N -甲基-甲磺 醯胺； 5-{4-[(吡啶-3-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基卜1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮； 5 - {4-[(6_甲擴醯基-卩比Π定-2-基甲基）-胺基]-5-三戴曱 基-赔陡-2-基胺基}-1，3_二氫-D引D朵-2-酮；
5-{4-[(2_甲擴醯基甲基-噻卩坐-4-基甲基）-胺基]-5-三 氟甲基-嘧啶-2-基胺基卜1,3-二氫-吲哚-2-酮； 5 - {4-[(5 -甲磺醯基-卩比B定-3-基甲基）-胺基]-5 -三氟甲 基-喷B定-2-基胺基}-1，3 -二氣-D引D朵-2-酮； 5 - {4-[(3 -甲基-噻吩-2-基甲基）-胺基]-5 -三氟甲基-喃Π定-2 -基胺基} - 1，3 -二氫-卩引D朵_ 2 -酮； 5 - {4-[(1H-咪唑-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-1，3_二氫-D引D朵-2 -酮； N-甲基-N-(3-{[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 -78- (76) 1303635 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲磺醯胺 y 5-[4-(2 -甲磺醯基-苯甲胺基）-5-三氟甲基-嘧啶- 2-基胺基]-1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮； N-(2_{[2-(2 -酮- 2,3 -二氫-1H - D引 P朵-5 -基胺基）-5 -三 氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲磺醯胺； N -甲基-N-(2-{[2-(2-酮-2,3-二氫-：^-吲卩朵-5-基胺 # 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲磺醯胺 5 - {4-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基）-胺基]-5-三 贏甲基-喷Π定-2-基胺基}-1，3_二氫-D引D朵-2 -酮； 5-[4-(2_咪唑-1-基-乙胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基 胺基]-1，3 -二氫-D引D朵_2_酮； N-(5 -甲基-2-{[2-(2-酮-2,3-二氫-114-吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲磺醯胺 •； 5-{4-[(3_甲基-吡啶-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-嚼Π定-2-基胺基卜1,3 -二氫-D引B朵-2 -酮； 5 一 [4-(3-甲磺醯基-苯甲胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-1，3 -二氣-D引D朵-2-酮； 5-{4-[(異色滿-1-基甲基）-胺基]-5 -三戴甲基密H定-2-基胺基}-1,3 -二氫-D引D朵-2-酮； 5 - {4-[2-(吡啶-3-基氧基）_丙胺基]-5-三氟甲基-嘧 D定-2 -基胺基卜1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮； -79 - (77) 1303635 5-{4-[2-(6 -甲基-吡啶-2-基）-乙胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基卜1，3_二氫-吲哚-2-酮； 5-{4-[(2,3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己二烯-2-基甲 基）_胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基卜1,3-二氫-吲哚-2-酮； 5 - {4-[2-(4-甲基-1H-咪唑-2-基）-乙胺基]-5-三氟甲 基-嘧啶-2-基胺基卜1,3-二氫-吲哚-2-酮； • 5-{4-[2-(11~1-苯並咪唑_2-基）-乙胺基]-5-三氟甲基- 嘧啶-2-基胺基卜1,3-二氫-吲哚-2-酮； 5 - {4_[(5-苯基 _4H-[1，2,4]三唑-3-基甲基）-胺基]-5-三贏甲基-喃卩定-2-基胺基}-1,3 -二氣-卩引卩朵-2-酮； 5 - {4-[(3-甲基-眯唑並[2，l-b]噻唑-6-基甲基）-胺基]-5 -三氟甲基-嚼Π定-2-基胺基}-1，3 -二氫-卩引Π朵-2 -酮； N -甲基-N-(2-甲基-6- {[2-（2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲 •磺醯胺； N -（2 -甲基-6-{[2-(2-酮-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基密啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲磺醯胺 > N-(3_甲磺醯基胺基-5-{[2-(2 -酮-2,3 -二氫-1H -吲 哚-5-基胺基）-5_三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲磺醯胺；及 N- 甲基-N-(3_{[2-(2 -酮- 2,3 -二氫-1H-D引 B朵-5-基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜吡啶-2-基）-甲磺 (78) 1303635 醯胺。 本發明之較佳體系是選自下列之化合物： 5 一 [4-(3 -甲磺醯基-苯甲胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2 -基胺基]-1，3_二氫-吲哚-2-酮； 乙磺酸甲基-{3-[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5_三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-丙基}-醯胺； 5-{4-[(異色滿-1-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-# 2-基胺基卜1,3-二氫-吲哚-2-酮； 5-{4-[2-(卩比卩定-3 -基氧基）-丙胺基]-5 -三氟甲基-喃 啶-2-基胺基}-1，3-二氫-吲哚-2-酮； 3-{[2-(2-酮-2,3-二氫-1}4-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲 基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯磺醯胺； 5-{4-[(1_甲擴醯基-卩浪卩定-3 -基甲基）-胺基]-5 -三氟甲 基-喷B定-2 -基胺基} - 1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮； N -（3_{[2-（2-酮-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三 ® 氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲磺醯胺； N -甲基- N- {2-[2-(2 -酮- 2,3 -二氫-1H -卩引D朵-5-基胺基 )- 5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-乙基卜甲磺醯胺； 5 一 {4-[(4-甲磺醯基-嗎啉-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲 基-嘧啶-2-基胺基卜1,3-二氫-吲哚-2-酮； 5 一 [4-(3 -甲磺醯基甲基-苯甲胺基）-5-三氟甲基-嘧 啶- 2 -基胺基]-1，3 -二氫-吲哚-2 -酮； 5 - {4-[(1-甲磺醯基-卩比略院-3-基甲基）_胺基]-5-三氟 甲基-嘴、Π定-2-基胺基}-1,3-二氣-D引Π朵-2-酮； (79) 1303635 1^-甲基-1^-{3-[2-（2-酮-2,3-二氫-1^^-卩引11朵-5-基胺基 )-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-丙基卜甲磺醯胺； 5-{4-[2-(1-甲磺醯基-哌啶-2-基）-乙胺基]-5-三氟甲 基-嘧啶-2-基胺基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮； 5 一{4 —[(4—甲磺醯基-吡啶-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲 基-嚼H定-2 -基胺基} - 1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮；
5-[4-(3_異丙氧基-丙胺基）-5_三氟甲基-嘧啶-2-基 胺基]_1，3 -二氫-D引D朵-2-酮； 5-{4- [(5_甲基-呋喃-2-基甲基）-胺基]-5 -三氟甲基-嚼H定-2 -基胺基} - 1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮； 5-{4-[(雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基）-胺基]-5-三氟 甲基-嘴D定-2-基胺基}_1，3_二氫-D引D朵-2-酮； N -（4 -氟-3- {[2-(2_ 酮- 2,3 -二氫-1H -卩引 D朵-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]_甲基卜苯基）-N -甲基-甲磺 醯胺； 5 - {4-[(1-甲擴醯基-卩尼卩定-3-基甲基）-胺基]-5 -三氟甲 基-嚼Π定-2-基胺基}-1,3 -二氫-D引H朵-2-酮； 5 - {4-[(6_甲磺醯基-卩比卩定-2-基甲基）-胺基]-5 -三赢甲 基-畴Π定-2-基胺基丨-1,3 -二氫-D引D朵-2-酮； 5-{4-[(5-甲磺醯基-吡啶-3-基甲基）-胺基]-5-三氟甲 基-嚼Π定-2 -基胺基} - 1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮； 5 -[4-(2 -甲磺醯基-苯甲胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-1，3 -二氫-呼η朵-2 -酮； 5 - {4-[(l-il·密D定-2-基-暖卩定-3-基甲基）-胺基]-5 -三氟 -82- (80) 1303635 甲基-嘧Π定-2-基胺基}-1，3 -二氫-卩引B朵-2-酮； 5-{4-[2-(1-甲磺醯基-卩底卩定-2-基）-乙胺基]-5-三氟甲 基-峰Π定-2-基胺基}-1，3 -二氫-B引D朵-2-酮； 5-{4-[2-(1-甲磺醯基-卩辰卩定-2-基）-乙胺基]-5 -三氟甲 基-喃D定-2 -基胺基} - 1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮； ?\1-（2-{[2-(2-酮-2,3-二氫-11~1-〇引卩朵-5-基胺基）-5-三 氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲磺醯胺； 5-{4-[(1-甲磺醯基-吡咯烷-2-基甲基）-胺基]-5-三氟 甲基-嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫-吲哚-2-酮； N -甲基-N-(2-{[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲磺醯胺 9 N-甲基-N -（2-甲基-6-{[2-（2-酮-2,3-二氫-11^[-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲 磺醯胺； 5-[4-(2-經基-節滿-1-基胺基）-5-三氟甲基-喃卩定- 2-基胺基]_1，3 -二氣-D引D朵-2-酮； 5 - {4-[(1-經基-環戊基甲基）-胺基]-5 -三氟甲基-嚼 B定-2 -基胺基}-1，3_二氫-D引H朵-2-酮； 5-{4-[2 -經基- 2- (1-甲磺醯基Π定-2-基）-乙胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮； N- 甲基-N-(3-{[2-(2 -酮- 2,3 -二氫-1H-D 引 D朵-5 -基胺 基）_5 -三戴甲基-嚼Π定-4-基胺基]-甲基}-卩比D定-2-基）-甲磺 醯胺。 -83- (81) 1303635 本發明之一些特別的體系包含下列化合物： N-甲基-N-{3-[({甲基-[2-（2-酮-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基]-胺基})-甲基]-苯基}-甲磺醯胺； 1^-甲基-1^-{4-甲基-3-[({甲基-[2-（2-酮-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基]-胺基})-甲基 ]-苯基}-甲擴醯胺； N-(5 -甲基-2-{[2-(2 -酮 _2,3 -二氫-1H-D引 B朵-5 -基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲磺醯胺 j N-(3 -甲基- 2-{[2-(2-酮-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲磺醯胺 N -（4 -甲基-2-{[2-(2 -酮-2,3 -二氫-1H-D 引卩朵-5-基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲磺醯胺 ， N-(2 -甲基-6-{[2-(2-嗣-2,3 -二氧-1H-D引 D朵-5 -基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶_4_基胺基]-甲基卜苯基）-甲磺醯胺 9 5-[4-(3 -甲磺醯基-丙胺基）-5 -三氟甲基-喃卩定-2-基 胺基]-1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮； N-甲基- N-(5-甲基-2-{[2-（2-酮-2,3-二氫-11~1-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲 磺醯胺； (82) 1303635 N -（3-甲磺醯基胺基-5-{[2-(2 -嗣-2,3_二氫-1H-口引 口朵-5-基胺基）-5 -三氟甲基-嘧B定-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲磺醯胺； Ν-甲基-Ν-(4- 甲基-2- {[2_(2-嗣-2,3-二氯-11^-〇引0朵-5-基胺基）-5_三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基}-苯基）-甲 磺醯胺； N-甲基-N-(2-甲基-6-{[2-（2-酮- 2,3-二氫-lH-吲哚-隹 5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲 磺醯胺； N-甲基- N-(3-甲基 -2-{[2-（2-酮-2,3-二氫-114-吲哚-5 -基胺基）-5_三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基}-苯基）-甲 磺醯胺； 5 - {4-[((lS，2R)-2-經基-環己基甲基）-胺基]-5-三氟甲 基-嘧啶-2-基胺基卜1,3-二氫-吲哚-2-酮； 5- [4-((lR，2S)-2-羥基-茚滿-1-基胺基）-5-三氟甲基-H 喃B定-2 -基胺基]-1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮； 5 - [4_((S)_1_羥甲基-2-苯基-乙胺基）-5-三氟甲基-嘧 B定-2 -基胺基]-1,3 -二氫-D引D朵-2-酮； N-(3-(甲磺醯基-甲基-胺基）-5-{[2-(2-酮-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基}-苯基）_N-甲基-甲磺醯胺； 5-{4-[(1-經基-環戊基甲基）-胺基]-5-三氟甲基- fl·密 Π定- 2 -基胺基} - 1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮； N -甲基- N- (3-{[2-(2 -酮- 2,3 -二氫-1H - D引 D朵-5-基胺 -85- 1303635 (83) 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜吡啶-2-基）-甲磺 醯胺； N-(3-氟- 2-{[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基}-苯基）-N-甲基-甲磺 醯胺； 5 - {4-[2-((S)-1-甲磺醯基-Π比咯垸-2-基）-乙胺基]-三鎮甲基-喷卩定-2 -基胺基} - 1，3 -二氫-卩引卩朵-2 -酮； • 5-{4-[(1-經基-環丁基甲基）-胺基]-5 -三氟甲基-喷 啶-2-基胺基卜1,3-二氫-吲哚-2-酮； 5 - {4-[2-((R)-1-甲磺酸基-Π比咯院-2-基）-乙胺基]-5, 三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-1 ,3-二氫-吲哚-2-酮； N-（2-氟-6-{[2-(2-酮-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嚼H定-4-基胺基]-甲基}-苯基）-N_甲基-甲擴 醯胺； N-(4-_ - 2- {[2-(2 -酮- 2,3 -二氫-1H-D引卩朵-5-基胺基）-5 -三氛甲基-喃B定-4-基胺基]-甲基}-苯基）-N -甲基-甲磺 醯胺； N -甲基-N-(4-{[2-(2-酮-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5 -三氟甲基-嚼Π定-4-基胺基]-甲基}-卩比B定-2-基）-甲擴 醯胺； N-{2,2-二甲基-3-[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基 胺基）_5_三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-丙基}-N-甲基-甲磺 醯胺； N -甲基- N-(6_{[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 -86- (84) 1303635 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基}-吡啶-2-基）-甲磺 醯胺； 1^-（2,4-二氟-6-{[2-(2-酮-2,3-二氫-114-0引[1朵-5-基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-N-甲基-甲 磺醯胺； 5 - [4-((1 R)-l-甲磺醯基-哌啶-3-基胺基）-5-三氟甲 基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮；
N -甲基-N-（6-甲基-3-{[2-(2- 嗣-2,3_二氯-1H-D 引 D朵-5 -基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基}-吡啶-2-基 )-甲磺醯胺； N -甲基-N-(5-{[2 -（2 -酮 - 2,3-二氫-1H-D引 D朵-5 -基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜吡啶_3-基）-甲磺 醯胺； 5 - [4-(1-甲磺醯基-呢卩定-4-基胺基）-5 -三氟甲基-嚼 Π定-2-基胺基]-1,3 -二氫-D引D朵-2 -酮； 5 - {4-[甲基- ((R)_l -苯基-乙基）-胺基]-5-三氟甲基-嘧Π定-2 -基胺基} - 1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮； 5-(4-苯甲胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基）-1，3-二 氫-吲哚-2-酮； N-(4,6-二甲基- 3-{[2-(2-酮 _2,3_ 二氫-1H-吲哚-5-基 胺基）-5 -三氟甲基-嚼Π定-4-基胺基]-甲基}-卩比H定-2-基）-N-甲基-甲磺醯胺； 5 -（4-第三丁基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基）-1，3_二氫-吲哚-2-酮； -87- (85) 1303635 5-[4-((lR，5S，6S)-3-甲磺醯基-3-氮雜-雙環[3.1.0] 己-6-基胺基）-5-三氟甲基-幢Π定-2-基胺基]-1,3 -二氫-口引 哚-2-酮； N -甲基-N-{3 -甲基-3-[2-（2-酮-2,3-二氫-lH-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-丁基}-甲磺醯胺 N-(6 -甲基-3-{[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5_三氟甲基-喃Π定-4-基胺基]-甲基}-卩比Π定-2-基）_甲磺 醯胺； 5 - {4-[(2-甲磺醯基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-5-三氟甲 基-喃Π定-2 -基胺基} - 1，3 -二氣-问丨η朵-2 -酮； 2 - [2-(2 -酮- 2,3 -二氣-1Η - D引H朵-5-基胺基）-5 -三戴甲 基-喃Π定-4 -基胺基]-乙擴酸醯胺； ?^-(3-{甲基-[2-(2-酮-2,3-二氫-114-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基]-胺基卜丙基）-甲磺醯胺； Φ N-(2-{甲基-[2-(2-酮-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）- 5-三氟甲基-嘧啶-4-基]-胺基卜乙基）-甲磺醯胺； 5 - [4-(2 -甲磺醯基甲基-苯甲胺基）-5-三氟甲基-嘧 Π定- 2 -基胺基]-1 , 3 -二氫-D引U朵-2 -酮； 2-[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲 基-嘧啶-4-基胺基]-乙磺酸二甲醯胺； N- 甲基- N- (3-{[2-(2 -酮- 2,3 -二氫-1Η-Π引卩朵-5 -基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜吡嗪-2-基）_甲磺 醯胺；
-88- (86) 1303635 乙磺酸甲基-(2-{[2-(2-酮-2,3-二氫-1 Η-吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）_醯胺； 乙磺酸（2-{[2-(2-酮-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）_醯胺； 1^-乙基-.(3-{[2-(2-酮-2,3-二氫-1}~1-吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜吡啶-2-基）-甲磺 醯胺；
Ν - {1,1-二甲基-3-[2-(2-酮- 2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基 胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-丙基卜甲磺醯胺； ?^-（5,6-二甲基-3-{[2-(2-酮-2,3-二氫-1^4-吲哚-5-基 胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜吡嗪-2-基）-N -甲基-甲磺醯胺； 5-{4-[((R)-4-甲磺醯基-嗎啉-3-基甲基）-胺基]-5-三 氟甲基-嘧啶-2-基胺基卜1,3-二氫-吲哚-2-酮； 丙烷-1-磺酸（2-{[2-(2-酮-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-醯胺； 5-{4-[2-((R)-4-甲磺醯基-嗎啉-3-基）-乙胺基]-5-三 氟甲基-嘧啶-2-基胺基卜1,3-二氫-吲哚-2-酮； 乙磺酸甲基-(3_{[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜吡啶-2-基）-醯胺 三氟-N -甲基-N-{3-[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚-5 -基胺基）-5_三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-丙基卜甲磺醯胺； 環丙烷磺酸甲基-{3-[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚_5- -89 - (87) 1303635 基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-丙基卜醯胺； N- 乙基- N- (2-{[2-(2 -酮- 2,3 -二氫-1H -卩引 D朵-5 -基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲磺醯胺 ， 乙磺酸甲基-（5 -甲基-2-{[2-(2-酮-2,3-二氫-1H-吲 哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-醯胺； 乙磺酸乙基- (2-{[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基}-苯基）-醯胺； 乙磺酸乙基-（5 -甲基-2-{[2-(2-酮-2,3-二氫-1H-吲 D朵-5-基胺基）-5_三氟甲基-喃Π定-4-基胺基]-甲基}-苯基）-醯胺； N-乙基-N-(5-甲基-2-{[2-(2-酮- 2,3-二氫-lH-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基}-苯基）-甲 磺醯胺； 乙磺酸（5-甲基-2-{[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基 胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-醯胺； 乙磺酸（3-甲基-2-{[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基 胺基）-5 -三氛甲基-嚼n定-4-基胺基]-甲基卜苯基）-醯胺； 乙磺酸甲基-(3 -甲基-2-{[2_(2-酮-2,3-二氫-1H-吲 哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-醯胺； 2-[2-(2-酮-2,3-二氫-1^1-日引13朵-5-基胺基）-5-三氛甲 基-嘧啶-4-基胺基]-乙磺酸甲醯胺； -90 - (88) 1303635 乙磺酸{3-[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-丙基卜醯胺； C-甲磺醯基- N-{3-[2-(2-酮-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基 胺基）-5_三氟甲基-嘧啶_4_基胺基]-丙基卜甲磺醯胺； 乙磺酸{2-[2-(2-酮-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-喃Π定-4 -基胺基]-乙基}-醯胺； C-甲磺醯基-N - {2-[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基 ^ 胺基）_5 -三贏甲基-嘧D定-4-基胺基]-乙基卜甲磺醯胺； N -甲基-N-（4-甲基-3-{[2-（2-酬-2,3 -二氣-1H-卩引卩朵-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜吡啶-2-基 )-甲磺醯胺； 5 -（4-{[l-(2,2,2 -三氟-乙醯基）-_ H定_3-基甲基]-胺基 }-5 -三氟甲基-喃Π定-2-基胺基）-1,3 -二氫-卩引D朵-2-酮； 2,2,2-三氟-乙磺酸{3-[2-(2-酮_2,3-二氫-1}~1-吲哚-5 -基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-丙基卜醯胺； _ N -甲基-N-(4-{[2-(2-酮-2,3-二氫-11^1-吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜嘧啶-2-基）_甲磺 醯胺； N-環丙基- N-(2-{[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基 胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲磺醯 胺； N-甲基-N-(2-{[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5_三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜嘧啶-4-基）-甲磺 醯胺；
-91 - (89) 1303635 N -甲基-N-(6-{[2 -（2-酮-2,3-二氫-114-吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜吡嗪-2-基）-甲磺 醯胺； N-甲基-N-(2-{[2-(2 -酮 - 2,3 -二氣-1H-U 引卩朵-5- 基胺 基）-5_三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜吡啶-3-基）-甲磺 醯胺； N -甲基-N-(3-{[2 -（2-酮 -2,3-二氫-1H-卩引 D朵-5-基胺 # 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜吡啶-4-基）-甲磺 醯胺； N_ 環丙基- N-(3-{[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基 胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基}-吡啶-2-基）-甲 磺醯胺； N -甲基-N-(6 -甲基-3-{[2-（2-酮 - 2,3-二氫-1^^吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基}-吡嗪-2-基 )-甲磺醯胺； Φ 5-{4-[(2-甲磺醯基甲基-吡啶-3-基甲基）-胺基]-5-三 贏甲基-喷H定-2 -基胺基} - 1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮； N -甲基-N-(4-{[2-（2-酮-2,3-二氫-11~[-吲哚-5-基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜吡啶-3-基）-甲磺 醯胺； N-甲基 _N-(3-甲基- 6-{[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜吡啶-2-基 )-甲磺醯胺； N-甲基-N_(5-甲基 - 3 - {[2-（2-酮 - 2,3-二氫_1^^_吲哚- -92- ⑧ (90) 1303635 5 -基胺基）-5 -三氟甲基-峰Π定-4-基胺基]_甲基卜卩比D定-2-基 )-甲磺醯胺； N -甲基-N-(4-甲基 - 6-{[2-(2-酮 - 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜吡啶-2-基 )-甲磺醯胺； N -甲基-N-（2- 甲基-5- {[2-（2-嗣-2,3-二氯-114-卩弓丨[1朵-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜吡啶-3-基 # )-甲磺醯胺； N- 甲基-N -(5 -甲基-6- {[2-（2- 酬 - 2,3- 二氨-1H-卩引 D朵-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基}-吡啶-2-基 )-甲磺醯胺； 1^-甲基-1^-（6-甲基-2-{[2-（2-酮-2,3-二氫-114-吲哚-5-基胺基）-5 -三氟甲基-喃Π定-4-基胺基]-甲基}-卩比Π定-3-基 )-甲磺醯胺； Ν -甲基—Ν — (5_甲基一2-{[2-（2-酬一2,3-二氯一 1Η-卩引卩朵_ ® 5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜嘧啶-4-基 )-甲磺醯胺； Ν -甲基-Ν -（5-甲基 - 2-{[2 -（2-酮- 2,3-二氫-lH-吲哚-5-基胺基）-5-三氛甲基-l^密D定-4-基胺基]-甲基}-卩比II定-3-基 )-甲磺醯胺； Ν -甲基-Ν -（4-甲基-2-{[2-(2-酮- 2,3-二氫-lH-吲哚-5-基胺基）-5-三氛甲基-l^密II定-4-基胺基]-甲基}-卩比I]定_3-基 )-甲磺醯胺； Ν-甲基- Ν-(3-甲基-4-{[2-（2-酮 _2,3-二氫_114-吲哚- -93- (91) 1303635 5 -基胺基）-5-三氟甲基-喃Π定-4-基胺基]-甲基}-卩比B定_2-基 )-甲磺醯胺； N-甲基- N- (5-甲基-4-{[2-(2 -酬- 2,3 -二氯-1H-D 引 B朵-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜嘧啶-2-基 )-甲磺醯胺； N-甲基- N~~(6-甲基-5-{[2-（2- 嗣-2,3-二氮-1H - D引 D朵-5 -基胺基卜5 -三氟甲基-喃Π定-4-基胺基]-甲基卜卩比Π定-3-基 # )_甲磺醯胺； N - 甲基-N-（6-甲基 _2-{[2_(2- 酬-2,3-二氨-1H-D 引 Π朵-5 -基胺基）-5_三氟甲基-嘧Π定-4-基胺基]-甲基卜嚼Π定-4-基 )-甲磺醯胺； N-甲基-N-(5 -甲基-4- {[2-（2-酮-2,3-二氫-11^-吲哚-5 -基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜吡啶-2-基 )-甲磺醯胺； N- 甲基- N- (2-甲基-3-{[2-（2- 酬 -2,3-二氯-1H-B 引 D朵-^ 5 -基胺基）-5_三氟甲基-嚼Π定-4-基胺基]-甲基}-卩比Π定-4-基 )-甲磺醯胺； N-甲基-N -（6-甲基-4 - {[2-（2-酮-2,3-二氫-1H-吲哚-5 -基胺基）-5 -三氟甲基-喃Π定-4-基胺基]-甲基}-卩比Π定-2-基 )-甲磺醯胺； N- 甲基-N -（5 - 甲基-3_{[2-（2- 嗣-2,3- 二氯 _1H - D引 D朵-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜吡啶-4-基 )-甲磺醯胺； N - 甲基-N_(5 - 甲基-6-{[2 -（2- 嗣 - 2,3-二氯-1H-D 引 D朵- (92) 1303635 5 -基胺基）_5_三氟甲基-喃B定-4-基胺基]-甲基丨-嚼、Π定-4-基 )-甲磺醯胺； 1^-甲基-1^-(5-甲基-4_{[2-(2-嗣-2,3-二氨_114-口弓|口朵-5 -基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基}-吡啶-3-基 )-甲磺醯胺； N -甲基 _N-(6-{[2-(2 -酮-2,3-二氫-1H - D引 D朵-5-基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜嘧啶-4-基）-甲磺 # 醯胺； N -甲基-N -（6 -甲基-4 - {[2 -（2-酮 -2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）_5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜嘧啶-2-基 )-甲磺醯胺； 1^-甲基-^1-（2-甲基-4_{[2-（2-嗣-2,3-二氨_1}'1-1]弓丨11朵-5 -基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜吡啶-3-基 )-甲磺醯胺； N-甲基-N-(5-{[2-(2-酮 _2,3_ 二氫-1H-吲哚-5-基胺 Φ 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基}-嘧啶-4-基）-甲磺 醯胺； N-甲基-N-(2-甲基-6-{[2-(2-酮-2,3-二氫-lH-吲哚-5-基胺基）-5_三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜嘧啶-4-基 )-甲磺醯胺； 1^-甲基-1^-（6-甲基-4-{[2-（2-酮-2,3-二氫-11~!-吲哚-5 -基胺基）-5 -三氟甲基-嚼B定-4-基胺基]-甲基}-卩比U定-3-基 )-甲磺醯胺； N -甲基-N-(4_{[2-(2 -酮 - 2,3 -二氫-1H-I3引 D朵-5 -基胺 (93) 1303635 基）-5_三氟甲基- 密Π定-4-基胺基]-甲基卜嘧Π定_5_基）-甲擴 醯胺； N- 甲基-N -（2-甲基-5-{[2-（2 -酬 - 2,3 -二氨-1H-卩引 D朵-5-基胺基）-5 -三氟甲基-喷Π定-4-基胺基]-甲基}-喷1!定-4 -基 )-甲磺醯胺； N -甲基-N-(4- 甲基-6-{[2-（2-醒-2,3-二氨-1H-D引 H朵-5-基胺基）-5_三甲基-喃D定-4-基胺基]-甲基}-喃Π定-5 -基 # )_甲磺醯胺； N-甲基-N -（5-甲基-6 - {[2-(2-酮-2,3-二氫-1H-吲哚-基胺基）-5 -三氟甲基-喷Π定-4-基胺基]-甲基卜卩比嗪-2-基 )-甲磺醯胺； N-甲基-N-(5-甲基-3-{[2-（2-酮-2,3-二氫-1H-D引哚-5 -基胺基）-5-三戴甲基-喷Π定-4-基胺基]-甲基}-卩比曉-2-基 )-甲磺醯胺； 1^-甲基-^1-（2-甲基-6-{[2-(2-酮1-2,3-二氫-1}^-卩引11朵-^ 5-基胺基）-5 -三氟甲基-喃η定-4-基胺基]-甲基卜喃D定-5-基 )-甲磺醯胺； Ν-甲基-Ν-(3-甲基-6-{[2-(2 -酬-2,3 -二氯-1Η- 卩引 D朵-5-基胺基）-5 -三氟/甲基-嚼H定-4-基胺基]-甲基卜卩比嗪-2-基 )-甲磺醯胺；及 N - 甲基-N -（6- 甲基- 5- {[2-（2-嗣-2,3-二氯-lH-卩引D朵-5-基胺基）-5_三氟甲基-赔Π定-4 -基胺基]-甲基}-ll·密U定-4-基 )-甲磺醯胺。 本發明亦有關一種用於治療哺乳動物（包含人類）之異 -96- (94) 1303635 常細胞生長的方法，其包含予該哺乳動物投服以治療異常 細胞生長有效量之如上所述之式1所示之化合物，或其藥 學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥物。於此方法之一體 系中，異常細胞生長是癌症，包含（但不限於此）肺癌、骨 癌、胰臟癌、皮膚癌、頭或頸的癌症、皮膚和眼內黑色素 瘤、子宫癌、卵巢癌、直腸癌、肛門部位的癌症、胃癌、 結腸癌、乳癌、子宫癌、輸卵管癌瘤、子宫內膜癌瘤、子 # 宫頸癌瘤、陰道癌瘤、外陰癌瘤、Hodgkin氏疾病、食道 癌、小腸癌、內分泌系統的癌症、甲狀腺癌、副甲狀腺癌 、腎上腺癌、軟性組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌 、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎或 輸尿管癌、腎細胞癌瘤、腎盂癌瘤、中樞神經系統（CNS) 的贅瘤、原發性C N S淋巴瘤、脊椎腫瘤、腦幹神經膠瘤、 垂體腺瘤、或上述一或多種癌症之組合。於一體系中，本 發明之方法包含予該哺乳動物投服以治療該癌症實性腫瘤 ® 有效量之式1所示之化合物。於一較佳體系中，該實性腫 瘤是乳癌、肺癌、結腸癌、腦癌、前列腺癌、胃癌、胰臟 癌、卵巢癌、皮膚癌（黑色素瘤）、內分泌系統的癌症、子 宫癌、睪九癌、和膀胱癌。 於此方法之另一體系中，該異常細胞生長是惡性增殖 性疾病，包含（但不限於此）牛皮癖、惡性前列腺肥大或再 狹窄。 本發明亦有關一種用於治療哺乳動物之異常細胞生長 的方法，其包含予該哺乳動物投服以治療異常細胞生長有 -97- (§) (95) 1303635 效量之式1所示之化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑 化物或前驅藥物，以及選自下列的抗腫瘤劑：有絲分裂抑 制劑、烷化劑、抗代謝劑、嵌入性抗生素、生長因子抑制 劑、細胞週期抑制劑、酵素、拓樸異構酶抑制劑、生物反 應修飾劑、抗體、細胞毒劑、抗荷爾蒙劑、和抗雄激素劑 〇 本發明亦有關一種用於治療哺乳動物（包含人類）之異 # 常細胞生長的藥學組成物，其包含治療異常細胞生長有效 量之如上所述之式1所示之化合物，或其藥學上可接受之 鹽、溶劑化物或前驅藥物，以及藥學上可接受之載體。該 組成物之一體系中，該異常細胞生長是癌症，包含（但不 限於此）肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭或頸的癌症、 皮膚和眼內黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直腸癌、肛門部 位的癌症、胃癌、結腸癌、乳癌、子宫癌、輸卵管癌瘤、 子宫內膜癌瘤、子宫頸癌瘤、陰道癌瘤、外陰癌瘤、 ® Hodgkin氏疾病、食道癌、小腸癌、內分泌系統的癌症、 甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟性組織肉瘤、尿道 癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞性 淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎細胞癌瘤、腎盂癌瘤 、中樞神經系統（CNS)的贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊椎 腫瘤、腦幹神經膠瘤、垂體腺瘤、或上述一或多種癌症之 組合。於該藥學組成物之另一體系中，該異常細胞生長是 惡性增殖性疾病，包含（但不限於此）牛皮癖、惡性前列腺 肥大或再狹窄。 -98- (96) 1303635 本發明亦有關一種用於治療哺乳動物之異常細胞生長 的方法’其包含予該哺乳動物投服以治療異常細胞生長有 效量之式1所示之化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑 化物或前驅藥物，以及選自下列的抗腫瘤劑：有絲分裂抑 制劑、烷化劑、抗代謝劑、嵌入性抗生素、生長因子抑制 劑、細胞週期抑制劑、酵素、拓樸異構酶抑制劑、生物反 應修飾劑、抗體、細胞毒劑、抗荷爾蒙劑、和抗雄激素劑 本發明亦有關一種用於治療異常細胞生長的藥學組成 物’其中該組成物包含治療異常細胞生長有效量之如上所 述之式1所示之化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化 物或前驅藥物，以及選自下列的抗腫瘤劑：有絲分裂抑制 劑、烷化劑、抗代謝劑、嵌入性抗生素、生長因子抑制劑 、細胞週期抑制劑、酵素、拓樸異構酶抑制劑、生物反應 修飾劑、抗體、細胞毒劑、抗荷爾蒙劑、和抗雄激素劑。 ® 本發明亦有關一種用於治療哺乳動物（包含人類）之與 血管形成（angiogenesis)有關的疾病之方法，其包含予該 哺乳動物投服以治療該疾病有效量之如上所述之式1所示 之化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥物 ，以及一或多種如上所述之抗腫瘤劑。該疾病包含癌性腫 瘤例如黑色素瘤；眼病例如與年齡有關的黃斑變性、推定 的眼睛組織胞漿菌病徵候群、和由增殖性糖尿病性視網膜 病變所導致的視網膜血管增生；類風濕性關節炎；骨質流 失疾病例如骨質疏鬆、Paget氏病、惡性體液高鈣血症、 -99 - (97) 1303635 由腫瘤轉移至骨的高鈣血症、和由糖皮質激素治療所引發 的骨質疏鬆；冠狀動脈再狹窄；及一些微生物感染包含與 選自下列微生物病原體相關的感染：腺病毒、漢他病毒、 伯氏疏螺旋菌、耶辛尼氏菌 {Yersinia spp ·)、百曰咳桿菌（丑o/'de i periiiss/s)、和 A 群鏈球菌（group A Streptococcus)。 本發明亦有關一種用於治療哺乳動物之異常細胞生長 # 的方法（及藥學組成物），其包含一定量之式1所示之化合 物’或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前驅藥物，及一 定量之一或多種選自抗血管形成劑、訊號轉導抑制劑、及 抗增殖劑之物質，而其量是可一起有效治療該異常細胞生 長者。 抗血管形成劑，例如MMP-2(基質-金屬蛋白酶2)抑制 劑、MMP-9(基質-金屬蛋白酶9)抑制劑、C0X-II(環氧合 酶11)抑制劑，可與式1所示之化合物一起倂用於本文所述 ® 之方法和藥學組成物。有用的C0X-II抑制劑的例子包含 CELEBREX™(celecoxib)、Bextra(valdecoxib)、paracoxib 、Vioxx(rofecoxib)、和 Arcoxia(etoricoxib)。有用的基質-金屬蛋白酶抑制劑的例子揭示於WO 96/33 1 72( 1 996年10 月24日公開）、W0 96/2 7 58 3 (1 996年3月7日公開）、歐洲專 利申請案97 3 049 7 1.1 ( 1 99 7年7月8日申請）、歐洲專利申請 案 99308617.2(1999 年 10 月 29日申請）、W0 98/07697(1998 年2月26日公開）、W0 98/03516(1998年1月29日公開）、 WO 98/34918(1998年 8 月 13 日公開）、W0 98/34915(1998 -100- (98) 1303635 年8月13日公開）、WO 98/33768(1998年8月6日公開）、W〇 98/30566(1998年 7 月 16日公開）、EP 606,046(1994年 7 月 13 日公開）、EP 9 3 1,788(1 999年7月28曰公開）、W〇 90/05719(1990年 5 月 31 日公開）、WO 99/52910(1999 年 10 月21日公開）、WO 99/52889(1999年10月21日公開）、W〇 99/29667(1999年6月17日公開）、PCT國際申請案 PCT/IB98/01113(1998年7月21日申請）、歐洲專利申請案 • 99302232.1(1999年3月25日申請）、英國專利申請案 9912961.1(1999年6月3日申請）、美國專利臨時申請案 60/ 148,464(1999年8月12日申請）、美國專利案 5,863,949(1999年 1月26日公告）、美國專利案 5,861,510(1999年 1 月 19 日公告）及 EP 780,386(1997年 6 月 25日公開）。所有內容均倂入本文以爲參考。較佳的MMP -2和MMP-9抑制劑係爲具有少許MMP-1抑制活性或完全不 具Μ Μ P- 1抑制活性者。更佳的是相對於其他的基質-金屬 修 蛋白酶抑制劑（即 ΜΜΡ-1、ΜΜΡ-3、ΜΜΡ-4、ΜΜΡ-5、 MMP-6、MMP-7、MMP-8、ΜΜΡ-10、ΜΜΡ-11、ΜΜΡ-12 和ΜΜΡ-13)而選擇性抑制ΜΜΡ-2及/或ΜΜΡ-9者。 可與本發明之化合物倂用之Μ Μ Ρ抑制劑的一些特殊例 子是 AG-3 340、RO- 3 2- 3 5 5 5、RS- 1 3-08 3 0、及下列化合物 3 -[[4-(4-氟-苯氧基）-苯磺醯基]-(1-羥基胺甲醯基-環戊基）_胺基]-丙酸； 3-外-3-[4-(4-氟-苯氧基）_苯磺醯胺基]-8-氧雜-雙環 -101 - (99) 1303635 [3.2.1] 辛烷-3-甲酸羥基醯胺； (2R,3R)1-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基）-苯磺醯基]-3-羥 基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羥基醯胺； 4-[4-(4-氟-苯氧基）-苯磺醯胺基]-四氫-吡喃-4-甲酸 羥基醯胺； 3 - [[4-(4-氟-苯氧基）-苯磺醯基]-(1-羥基胺甲醯基-環丁基）-胺基]-丙酸； • 4_[4-(4_氯-苯氧基）-苯磺醯胺基]-四氫-吡喃-4-甲酸 羥基醯胺； 3 - [4-(4-氯-苯氧基）-苯磺醯胺基]-四氫-吡喃-3-甲酸 羥基醯胺； (2R,3R)l-[4-(4-氟-2-甲基-苄氧基）-苯磺醯基]-3-羥 基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羥基醯胺； 3-[[4-(4_氟-苯氧基）-苯磺醯基]-(1-羥基胺甲醯基-1-甲基_乙基）_胺基]-丙酸； B 3-[[4-(4-氟-苯氧基）-苯磺醯基]-(4-羥基胺甲醯基- 四氫-吼喃_4 -基）-胺基]-丙酸； 3-外- 3- [4-(4-氯-苯氧基）-苯擴醯胺基]-8 -氧雜-雙環 [3.2.1] 辛烷-3-甲酸羥基醯胺； 3-內- 3- [4-(4 -氯-苯氧基）-苯磺醯胺基]-8 -氧雜-雙環 [3.2.1] 辛烷-3-甲酸羥基醯胺；及 3 - [4-(4-氟-苯氧基）-苯磺醯胺基]-四氫-呋喃-3-甲酸 羥基醯胺； 及該化合物之藥學上可接受之鹽、溶劑化物和前驅藥 -102- (100) 1303635
VEGF抑制劑，例如 SU-11248、SU - 5416 和 SU-6668 (S u g e n Inc.of South San Francisco, California, USA)，亦 可與式1所示之化合物一起倂用。VEGF抑制劑揭示於，例 如，W〇99/2 4440 ( 1 999年5月20曰公開）、PCT國際申請案 PCT/IB99/00797( 1 999 年 5 月 3 曰申請）、WO 95/21613
(1995年8月17日公開）、WO 99/61422(1999年12月2日公開 )、USP 5,834,504(1998 年 11 月 10 曰公告）、WO 98/503 5 6 (1998年 11 月 12 日公開）、USP 5,883,113(1999年 3 月 16 日公 告）、USP 5,886,020(1 999 年 3 月 23 曰公告）、USP 5,792,783(1998年 8 月 11 日公告）、USP 6,6 53,308(2003年 11月25日公告）、WO 99/10349(1999年3月4日公開）、WO 97/32856(1997年 9 月 12 日公開）、WO 97/22596(1997年 6 月 26日公開）、WO 98/54093(1998年12月3日公開）、W〇 98/02438(1 998年 1 月 22 日公開）、WO 99/ 16755(1 999年 4 月 8日公開）、和WO 98/02437(1998年1月22日公開），其全部 內容均倂入本文以爲參考。其他特殊的VE G F抑制劑的例 子是 I Μ 8 6 2 ( C y t r a η I n c · 〇 f K i r k 1 a n d，W a s h i n g t ο n , U S A); Avastin，爲一種抗-VEGF單株抗體（Genentech，Inc.of South San Francisco, California);及血管酶（angiozyme)( 一種由 Ribozyme(Boulder，Colorado)和 Chiron(Emeryville， California)所得之合成核酸酶）。 erbB2 受體抑制劑，例如 GW-282974(Glaxo Wellcome, pic)和單株抗體 AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc.of -103- (101) 1303635
The Woodlands, Texas, USA)和 2B-l(Chiron)，可與式 1戶斤 示之化合物一起倂用。此類erbB2抑制劑包含Herceptin、 2 C 4、和p e r t u z u m a b。此類e r b B 2抑制劑包含下列文獻所揭 示者：WO 98/02434(1 998年 1 月 22 日公開）、WO 99/35 1 46 (1999年7月15日公開）、WO 99/35132(1999年7月15日公開 )、WO 98/02437(1998年 1 月 22 日公開）、WO 97/13760 (1 997年4月17日公開）、WO 95/ 1 9970( 1 995年7月27日公開 φ )、USP 5,587,458(1996 年 12 月 24 曰公告）和 USP 5,877,305 (1999年3月2日公告），其全部內容均倂入本文以爲參考。 可用於本發明之erbB2受體抑制劑亦揭示於1 9 99年1月27日 申請之美國專利臨時申請案60/ 1 1 7,34 1和1 999年1月27日 申請之美國專利臨時申請案60/ 1 1 7,346，其全部內容均倂 入本文以爲參考。其他的erbB2受體抑制劑包含TAK -165(TakedaWl]GW-5 720 1 6(Glax〇-Wellcome)。 多種其他化合物，例如苯乙烯衍生物，亦已經顯示具 ® 有酪胺酸激酶抑制性質，且部份酪胺酸激酶抑制劑已經確 認是爲erbB2受體抑制劑。最近，5個歐洲專利申請案，即 EP 0 566 266 A 1 ( 1 9 9 3 年 1 0 月 2 0 日公開）、EP 0 602 85 1 Al(1 994年 6 月 22 日公開）、EP 0 6 3 5 5 0 7 Al( 1 995年 1 月 25 曰公開）、EP 0 635 498 Al(1995年1月25日公開）和EP 0 520 722 Al(1992年12月30日公開），係有關一些雙環衍生 物，特別是喹唑啉衍生物，其因具有酪胺酸激酶抑制性質 而具有抗癌性質。此外，世界專利申請案WO 92/ 20642 ( 1 992年11月26日公開）係有關作爲酪胺酸激酶抑制劑之 -104- (102) 1303635 雙-單環和雙環芳基和雜芳基化合物，其可用於抑制異常 的細胞增殖。世界專利申請案WO 96/16960(1996年6月6 日公開）、WO 96/09294( 1 996年3月6日公開）、W〇 97/30034(1997年 8 月 21 日公開）、WO 98/02434(1998年 1 月 22日公開）、WO 98/02437(1998年1月22日公開）、和WO 98/0243 8(1 998年1月22日公開）亦有關用於相同目的之作 爲酪胺酸激酶抑制劑之經取代的雙環雜芳族衍生物。其他 • 有關抗癌化合物的專利申請案是WO 00/447 28(2000年8月 3日公開）、EP 1 029853AK2000年8月23日公開）、和WO 01/98277(2001年12月12日公開），其全部內容均倂入本文 以爲參考。
可與本發明之化合物一起倂用之其他抗增殖劑包含法 呢基蛋白質轉形酶和受體酪胺酸激酶PDGFr之抑制劑，包 含下列美國專利申請案所揭示和請求專利之化合物： 09/221946(1998年 12月 28日申請）；09/454058(1999年 12 月 2日申請）；09/501163(2000年 2月 9日申請）；09/539930 (2000年3月31日申請）；09/202796(1997年5月22日申請）； 09/384339(1999 年 8 月 26 日申請）；和 09/383755(1999 年 8 月26日申請）；及下列美國臨時專利申請案所揭示和請求 專利之化合物：60/168207(1999年11月30日申請）； 60/170119(1999年 12月 10日申請）；60/177718(2000年 1月 21日申請）；60/168217(1999年11月30日申請）；和 60/200834(2000年5月1日申請）。上述美國專利申請案和 美國臨時專利申請案之內容完全倂入本文以爲參考。 -105- (103) 1303635 式1所示之化合物亦可與其他之可用於治療異常細胞 生長或癌之藥物一起倂用，該藥物包含（但不限於此）可增 進抗腫瘤免疫反應的藥物，例如CTLA4(細胞毒性淋巴細 胞抗原4)抗體和其他可阻斷CTLA4的藥物；及抗增殖劑例 如其他的法呢基蛋白質轉形酶抑制劑，例如上文中之“先 前技術”部份中所引用的文獻中所揭示之法呢基蛋白質轉 形酶抑制劑。可用於本發明之特定的CTLA4抗體包含揭示 # 於美國臨時專利申請案60/113,647(1998年12月23日申請） 所掲示者，其全部內容均倂入本文以爲參考。 式1所示之化合物可以單一治療劑的形式使用，或可 與一或多種其他的抗腫瘤物質倂用，該其他的抗腫瘤物質 是選自，例如，有絲分裂抑制劑（例如vinblastine);烷化 劑（例如順鉑（cis-platin)、oxaliplatin、卡鉑（carboplatin) 和環磷醯胺（cyclophosphamide));抗代謝劑（例如5-氟尿嘧 啶、capecitabine、阿拉伯糖胞苷和羥基脲，或，例如， ^ 歐洲專利案239362所揭示之較佳的抗代謝劑之一，例如 N -（5-[N-(3,4 -二氫-2-甲基-4 -酮ti奎唑啉-6-基甲基）-N-甲 胺基]-2-噻吩甲醯基）-L-榖胺酸）；生長因子抑制劑；細 胞週期抑制劑；嵌入性抗生素（例如阿黴素（a dr iamycin)和 博萊黴素（bleomycin));酵素（例如干擾素）；和抗荷爾蒙劑 (例如抗雌激素劑，例如，Ν ο 1 v a d e X (t a m ο X i f e η)或，例如， 抗雄激素劑，例如Casodex(4’-氰基-3-(4-氟苯磺醯基）-2-羥基-2-甲基-3’-(三氟甲基）丙醯替苯胺））。 本發明之化合物可單獨使用或與一或多種不同抗腫瘤 -106- ⑧ (104) 1303635 劑或支持治療劑倂用。例如，本發明之化合物可與胞毒劑 一起使用，例如一或多種選自喜樹鹼（camptothecin)、 irinot ecan HCl(Camptosar) 、 edot ecarin 、 SU - 1 1 248 、 epirubicin(Ellence) docetaxel(Taxotere)、紫杉醇（ p a c 1 i t ax e 1)、rituximab(Rituxan)、bevacizumab(Avastin)、 imatinib 甲磺酸鹽（Gleevac)、Erbitux、gefitinib(Iressa)、 及其組合之物質。本發明亦包含本發明之化合物與荷爾蒙 φ 治療劑倂用，而該荷爾蒙治療劑是例如exemestane (Aromasin)、L u p r ο η、anastrozole(Arimidex)、tamoxifen 檸檬酸鹽（Nolvadex)、Trelstar、及其組合。此外，本發明 提供一種本發明之化合物單獨或與一或多種支持治療產物 倂用之組合物，而該支持治療產物是例如選自Filgrastim (Neupogen)、ondansetron(Zofran)、 Fragmin、Procrit、 Aloxi、Emend、或其組合之產品。此種聯合治療可利用同 時、先後或分別投服各別治療成份之方式而達成。 ® 本發明之化合物可與抗腫瘤劑、烷化劑、抗代謝劑、 抗生素、由植物衍生的抗腫瘤劑、喜樹驗（camptothecin) 衍生物、酪胺酸激酶抑制劑、抗體、干擾素、及/或生物 反應改良劑一起使用。因此，以下是可與本發明之化合物 倂用之第二試劑之非限定的例子。 •烷化劑包含（但不限於）氮芥氣N-氧化物、環磷醯胺 、 ifosfamide 、 melphalan 、 busulfan 、 mitobronitol 、 carboquone 、 thiotepa 、 r animustine 、 nimustine 、 t e m ο z o 1 o mi d e 、 A M D - 4 7 3 、 altretamine 、 AP - 5280 、 -107- ⑧ (105) 1303635 apaziquone、 brostallicin、 bendamustine、 carmustine、 estramustine、fotemustine、 glufosfamide、ifosfamide、 KW-2170、mafosfamide、和 mitolactol ;鉑配位的烷化劑 包含（但不限於）順鉑（cis-platin)、卡鉑（carboplatin)、 eptaplatin、lobaplatin、奈達 |白（nedaplatin)、oxaliplatin 、或 satrplatin ； •抗代謝劑包含（但不限於）methotrexate、6 -疏基嚷 # 呤核糖核苷、毓基嘌呤、5-氟尿嘧啶（5-FU)單獨或與 leucovorin 併用、tegafur 、 UFT 、去氧氟尿苷（ doxifl uridine) 、 carmofur 、 cytarabine 、 cytarabine ocfosfate、 enocitabine、 S-1 、 gemcitabine、 fludarabine
、5-氮雜胞嚼 n定核普、capecitabine、cladribine、 clofarabine、decitabine、efl ornithine、乙快胞嘧 B定核普 、阿拉伯糖胞苷、羥基脲、TS-1、melphalan、nelarabine 、 nolatrexed 、 ocfosfate 、 premetrexed 二鈉鹽 ' pentostatin 、 pelitrexol 、 raltitrexed 、 triapine 、 trimetrexate、vidarabine、vincristine、vin or elbine ;或 例如，歐洲專利案2 39 362所揭示之較佳的抗代謝劑中之一 ，例如N_(5-[N-(3,4-二氫-2-甲基-4-酮D奎唑啉-6-基甲基 )_N-甲胺基]-2_噻吩甲醯基）-L-榖胺酸； •抗生素包含（但不限於）阿克拉黴素（aclarubicin)、 放線菌素 D(actinomycin D)、amrubicin、annamycin、博萊 黴素（bleomycin)、柔紅黴素（daunorubicin)、阿黴素 (doxorubicin)、 elsamitrucin、 epirubicin、galarubicin、 -108- (106) 1303635 脫甲氧柔紅黴素（idarubicin)、絲裂黴素C(mitomycin C)、 nemorubicin、neocarzinostatin、培洛黴素（peplomycin)、 pir arubicin、rebeccamycin、stimalamer、streptozocin、 valrubicin、或 zinostatin; •荷爾蒙治療劑是例如ex eme stan e( Aromas in)、 Lupr on 、 anastrozole(Arimidex) 、 doxer calciferol 、
fadrozole、formestane、抗-雌激素劑例如 tamoxifen 檸檬 酸鹽（Nolvadex)和 fulvestrant、Trelstar、toremifene、 raloxifene、lasofoxifene、letrozole(Femara)、或抗-雄激 素齊!I 例如 bicalutamide 、 flu t ami d e 、 mifepristone 、 nilutamide、Casodex®(4’-氰基-3-(4 -氟苯擴醯基）-2- 經 基-2-甲基-3’-(三氟甲基）丙醯替苯胺）及其組合； •由植物衍生的抗腫瘤劑包含（但不限於），例如，有 絲分裂抑制劑例如 v i n b 1 a s t i n e、d 〇 c e t a X e 1 (T a X 〇 t e r e)、和 紫杉醇（paclitaxel); •胞毒性拓樸異構酶抑制劑包含一或多種選自阿克拉 黴素（aclarubicin)、bleotecan、喜樹鹼、10 -經基喜樹驗 、9-胺基喜樹鹼、diflomotecan、irinotecan H C1 ( Camptosar )、edotecarin、epirubicin(Ellence)、etoposide 、 exatecan 、 gi m at e c an 、 lurtotecan 、 mitoxantrone 、 pirarubicin、pixantr one、rubitecan、sobuzoxane、SN - 38 、tafluposide、和topotecan、及其組合之試劑； •免疫試劑包含干擾素和多種其他的免疫增強劑。干 擾素包含干擾素α、干擾素a-2a、干擾素a-2b、干擾素β -109- (107) 1303635 、干擾素γ-la或干擾素γ-ηΐ。其他試劑包含filgrastim、 lentinan 、 sizofilan 、 TheraCys 、 ubenimex 、 WF-10 、 aldesleukin 、 alemtuzumab 、 B AM - 0 0 2 、 decarbazine 、 daclizumab 、 denileukin 、 gemtuzumab 、 ozogamicin 、 ibritumomab 、 imiquimod 、 lenograstim 、 lentinan 、 melanoma 疫苗（Corixa)、molgramostim、 OncoVAX-CL、 sargrarnostim 、 tasonermin 、 t ecleukin 、 thymalasin 、
tositumomab
Virulizin Z- 1 00 epr atu zumab 、 mitumomab、oregovomab、permtumomab ' Provenge ； •生物反應改良劑是改良有生命的有機體的防護機制 或生物反應之試劑，例如組織細胞之存活、生長或分化作 用以使組織細胞具有抗腫瘤活性。此類試劑包含krestin、 lentinan、sizofiran、picibanil、或 ubenimex ; •其他抗腫瘤劑包含alitretinoin、ampligen、
atrasentan 、 bexarotene 、 bortezomib 、 bosentan 、 calcitriol、exisulind、finasteride、fotemustine、 ibandronic acid、miltefosine、mitoxantrone ' I 一天冬醯胺 酶、procarbazine、dacarbazine、經基脈（ hydroxycarbamide)、pegaspargase、潘司他 丁（pentostatin )、tazarotne、TLK — 286、Velcade、Tarceva、或 tretinoin •其他抗血管生成的化合物包含acitretin、 fenr et inide、thalidomide、zoledronic acid、angiostatin 、aplidine、cilengtide、c o m b r e t a s t a t i n A-4、endostatin a (108) 1303635 、halofuginone、rebimastat、removab、Revlimid、角餐、胺 (squalamine)、ukrain、和 Vitaxin ·， •鉑配位的化合物包含（但不限於）順鉑（cis — Platin)、 卡鉑（carboplatin)、奈達鉑（nedaplatin)、或 oxaliplatin; •喜樹鹼衍生物包含（但不限於）喜樹鹼、10 -經基喜 樹鹼、9 -胺基喜樹鹼、irinotecan、SN-38、edotecarin、 及topotecan;
•酪胺酸激酶抑制劑是I r e s s a或S U 5 4 1 6 ;
•抗體包含 Herceptin 、 Erbitux 、 Avast in Rituximab ; •干擾素包含干擾素α、干擾素a-2a、干擾素a-2b、 干擾素（3、干擾素γ-la或干擾素γ-nl; •生物反應改良劑是改良有生命的有機體的防護機制 或生物反應之試劑，例如組織細胞之存活、生長或分化作 用以使組織細胞具有抗腫瘤活性。此類試劑包含k r e s t i η、 lentinan、sizofiran、picibanil、或 ubenimex ；及 •其他抗腫瘤劑包含mitoxantrone、I -天冬醯胺酶、 procarbazine 、 dacarbazine 、經基脲（hydroxycarbamide)、 潘司他丁（pentostatin)、或tretinoin。 本文中之“異常細胞生長”乙辭，除非特別指明，意指 與正常調節機制無關之細胞生長（例如接觸抑制功能的喪 失），包含：（1)腫瘤細胞（腫瘤）的異常生長，其係經由表 現突變的酪胺酸激酶或受體酪胺酸激酶的過度表現而增殖 ;(2)其他發生畸形酪胺酸激酶的活化之增殖性疾病之良 (109) 1303635 性和惡性細胞的異常生長；（4)任何因受體酪胺酸激酶而 增殖的腫瘤的異常生長；（5)任何因畸形絲胺酸/蘇胺酸激 酶的活化而增殖的腫瘤的異常生長；及（6)其他發生畸形 絲胺酸/蘇胺酸激酶的活化之增殖性疾病之良性和惡性細 胞的異常生長。 本發明之化合物是有潛力之FAK蛋白質酪胺酸激酶的 抑制劑，因此適合於哺乳動物（特別是人類）之治療用途， • 作爲抗增殖劑（例如抗癌劑）、抗腫瘤劑（例如有效對抗實性 腫瘤）、抗血管形成劑（例如停止或預防血管的增殖）。特別 的是，本發明之化合物可用於預防和治療多種人類的過度 增殖的疾病，例如肝臟、腎臟、膀胱、胸部、胃、卵巢、 結腸直腸、前列腺、胰臟、肺臟、外陰、甲狀腺之惡性和 良性腫瘤、肝癌瘤、肉癌、神經膠質母細胞瘤、頭和頸之 惡性和良性腫瘤，和其他增殖的病症，例如皮膚的良性增 殖（例如牛皮癬）和前列腺的良性增殖（例如BPH)。此外， 預期本發明之化合物可能具有抗白血病和淋巴樣惡性腫瘤 之活性。 於本發明之一較佳體系中，癌症是選自肺癌、骨癌、 胰臟癌、胃癌、皮膚癌、頭或頸的癌症、皮膚和眼內黑色 素瘤、子宫癌、卵巢癌、婦科的癌症、直腸癌、肛門部位 的癌症、胃癌、結腸癌、乳癌、子宫癌、輸卵管癌瘤、子 宫內膜癌瘤、子宫頸癌瘤、陰道癌瘤、外陰癌瘤、 Hodgkin氏疾病、食道癌、小腸癌、內分泌系統的癌症、 甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟性組織肉瘤、尿道 -112- (110) 1303635
癌、陰莖癌、鱗狀細胞癌、前列腺癌、慢性或急性白血病 、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎細胞癌 瘤、腎盂癌瘤、中樞神經系統（C N S)的贅瘤、原發性C N S 淋巴瘤、脊椎腫瘤、腦癌、腦垂體腺瘤、或上述一或多種 癌症之組合。 於一較佳體系中，癌症是選自實性腫瘤，例如（但不 限於此）乳癌、肺癌、結腸癌、腦癌、前列腺癌、胃癌、 ® 胰臟癌、卵巢癌、皮膚癌（黑色素瘤）、內分泌系統的癌症 、子宫癌、睪九癌、和膀胱癌。 本發明之化合物亦可用於治療其他之涉及多種蛋白質 酪胺酸激酶相關之畸形表現配體/受體交互作用或活化作 用或訊息傳導的疾病。此類疾病可包含涉及erbB酪胺酸激 酶之畸形功能、表現、活化或訊息傳導的神經元、神經膠 質母細胞瘤、星形細胞、下丘腦、及其他腺性、巨噬細胞 、上皮、基質、和囊胚腔性質之疾病。此外，本發明之化 ^ 合物可用於涉及可爲本發明之化合物所抑制之經確認和尙 未確認的酪胺酸激酶之發炎、血管形成和免疫疾病之治療 用途。 本發明之一特殊方面係有關於治療或預防哺乳動物（ 包含人類）之表現低骨質的病症之方法，其包含予需要治 療的哺乳動物投服以治療表現低骨質的病症有效量之式1 所示之化合物，或其藥學上可接受之鹽。 本發明特別有關於上述病症的治療方法，其中該表現 低骨質的病症爲骨質疏鬆、虛弱、骨質疏鬆性骨折、骨質 -113- (111) 1303635 缺陷、兒童期特發性骨質流失、牙槽骨質流失、下頜骨質 流失、骨折、切骨術、牙周炎或義肢向內生長。 本發明之一特殊方面係有關於治療哺乳動物（包含人 類）的骨質疏鬆之方法，其包含予需要治療的哺乳動物投 服以治療骨質疏鬆有效量之式1所示之化合物，或其藥學 上可接受之鹽。 本發明之另一方面係有關治療哺乳動物（包含人類）的 • 骨折或骨質疏鬆性骨折之方法，其包含予需要治療的哺乳 動物投服以治療骨折或骨質疏鬆性骨折有效量之式1所示 之化合物，或其藥學上可接受之鹽。 “骨質疏鬆”乙辭包括原發性骨質疏鬆，例如老年骨質 疏鬆、更年期後的骨質疏鬆、和青少年期骨質疏鬆，以及 繼發性骨質疏鬆，例如甲狀腺機能亢進或Cushing氏徵候 群（因爲腎上腺皮質類固醇的使用）、肢端肥大症、生殖腺 機能不足、骨發育不全、和低磷酸鹽血症引發的骨質疏鬆 • 〇 本文中“治療（treating)”乙辭，除非特別指明，包含 逆轉、減輕、抑制該用語所應用的疾病或病症或其一或多 種的症狀之發展，或預防該疾病或病症或其一或多種的症 狀。本文中“治療（treatment)”乙辭，除非特別指明，意指 治療行爲（the act of treating)，而其中之“治療（treating)” 係如上所定義。 本發明亦提供一種藥學組成物，其包含如上所定義之 式（1)所示之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物 -114- (112) l3〇3635 ’以及藥學上可接受之助劑、稀釋劑或載體。 本發明亦提供一種製備本發明之藥學組成物的方法’ 其包含混合如上所定義之式⑴所示之化合物、或其藥學 上可接受之鹽或溶劑化物，及藥學上可接受之助劑、稀釋 劑或載體。 對於上述之治療用途，投服劑量當然將根據所用的化 合物、投服模式、所欲的治療和所指明的疾病而變化。式 (1)所示之化合物/鹽/溶劑化合物（活性成份）的每日劑量可 爲1 mg至1 g，宜爲1 mg至2 5 0 mg，更宜是10㈣至丨⑽mg 〇 本發明亦涵·蓋持釋型組成物。 發明之詳細說明
備。‘
反應圖1 -115· (113) 1303635 式1所示之化合物可由5-胺基-羥吲哚（6)和嘧啶（7)作 爲起始物而製得。將7與路易士酸於惰性溶劑中在-1 5至4 5 °C之溫度下混合1〇至60分鐘，繼之加入6和適合的鹼，在1 至24小時後，高產率地得到中間物4-氯嘧啶（8)。惰性溶 劑的例子包含（但不限於）THF、1,4-二噁烷、n-BuOH、i-PrOH'二氯甲烷和u-二氯乙烷。適合的鹼的例子包含（ 但不限於）（i)非親核性有機鹼例如三乙胺或二異丙基乙胺 ® 、（ii)無機鹼例如碳酸鉀或碳酸鉋、或（iii)與樹脂結合的鹼 例如MP-碳酸鹽。 路易士酸的例子包含（但不限於）鎂、銅、鋅、錫或鈦 的鹵化鹽。下一個反應中，中間物8與式9所示之胺在純質 的情況下或在惰性溶劑（或溶劑混合物）的存在下在0至150 °C的溫度下反應而得到式1所示之化合物。此反應可任意 地在適合的鹼的存在下進行。適合此反應的溶劑的例子包 含（但不限於）THF、1,4-二噁烷、DMF、N-甲基-吡咯烷酮 ® 、EtOH、η- BuOH、i-PrOH、二氯甲院、1,2-二氯乙烷、 DMSO、或乙腈。適合的鹼係如上所述。 本發明之化合物可利用熟悉此項技術人士所習知的技 術以合成方法轉換成本發明之其他的化合物。此方法包含 (僅是用於說明方法決不用於限制）： a)利用 T.W.Greene and P.G.M.Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”， Second Edition, John Wiley and Sons, New York, 1991所揭示的方法除去保護基 :例如，利用酸源（例如HC1或三氟醋酸）除去BO C保護基 -116- (114) 1303635 b) 以官能基（例如（但不限於）一級或二級胺、硫醇、或 醇）置換離去基（鹵離子、甲磺酸根、甲苯磺酸根等）以分別 形成二級或三級胺、硫醚或醚。 c) 以一級或二級胺處理胺基甲酸苯酯（或經取代的苯 醋）以形成 g 應的脈（如 Thavonekham，B.et.al.Synthesis ( 1 997)，10, P1189所揭示者）； ® d)利用氫化雙（2-甲氧乙氧基）鋁鈉（Red-A 1)的處理而 將炔丙醇或高炔丙醇或N-BOC保護的一級胺還原成對應的 E -嫌丙基或E-高嫌丙基衍生物（如Denmark，S.E.; Jones, T .K.J.Org.Chem.(1982)47, 4595-459 7 或 van Benthem, R.A.T.M.; Michels, J.J.; Speckamp, W.N.Synlett(1994), 368-370所揭示者）； e) 利用氫氣和Pd觸媒的處理而將炔類還原成對應的Z-烯衍生物（如 Tomassy, B.et.al.Synth.Commun.(1998)，28, • P 1 2 0 1所揭示者）； f) 一級和二級胺經異氰酸酯、醯氯（或其他活化的羧酸 衍生物）、氯甲酸院酯/芳酯、或擴醯氯處理而形成對應的 脲、醯胺、胺基甲酸酯或磺醯胺； g) —級或二級胺與醛或酮和適合的還原劑進行還原性 胺化反應； h) 醇經異氰酸酯、醯氯（或其他活化的殘酸衍生物）、 氯甲酸烷酯/芳酯、或磺醯氯處理而形成對應的胺基甲酸 酯、酯、碳酸酯或磺酸酯。 -117- (115) 1303635 式9所示之胺可購買得到並直接使用，或者可由熟悉 此項技術人士利用習知的化學轉換方法而製得。例如，芳 基烷基胺或雜芳基烷基胺可由對應的腈利用例如Pd/C或 Raney鎳之觸媒進行催化性氫化反應或利用氫化鋁鋰還原 反應而製得（參見 Rylander，Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Academic Press, 1979) 〇
ch3 IM 、so2ch3 H2/ Pd/C 惰性溶劑
腈反應起始物可購買得到，或者根據Tschaen, D.M.， et. al. Synthetic C o m m u n i c a t i ο n s (1 9 9 4)，24, 6, p p 887-890 所揭示的Pd偶合條件，由對應的芳基/雜芳基溴化物、碘 化物或三氟甲磺酸酯和Zn(CN)2製得。
Zn(CN)2/ Pd 惰性溶劑
so2ch3 或者，苯甲胺或雜芳基甲胺可藉由令適當的芳基烷基 或雜芳基烷基鹵化物與（BOC)2NH的鉀鹽反應（文獻）及接著 利用酸除去BOC基團而製得。
CI NO
ch3
Boc、“〆 Boc N
惰性溶劑
Boc、 ^Boc
CH3
118- (116) 1303635 式9所示之胺、胺的受保護形式、胺的前驅物和胺的 受保護形式的前驅物可藉由令適當的炔或烯基錫烷、烯基 硼烷、烯基硼酸、硼酸酯與適當的芳基或雜芳基溴化物、 碘化物或三氟甲磺酸酯利用Pd偶合條件而製得（參見Tsuji, J. ； Palladium Reagents and Catalysis, John Wiley and Sons 1 999及其內所引用的文獻）。
p. _Bn Pd rnrnm
式9所示之經適當保護的胺可根據熟悉此項技術人士 所習知的方法轉換成不同之式9所示之胺，例如（但不限於 ): U)將硫醚氧化成亞硕或硕。
MCPBA惰性溶劑
(b)在 Brehme, R_“ Synthesis ”，（1976)，ppll3_114 所揭 示的相轉移的條件下令磺醯胺基苯進行N-烷基化反應。 -119- (117) 1303635
Orf 、so2ch3 (TBr
NaOH/PTC 惰性溶劑
如熟悉此項技術人士所知，將芳基鹵化物或三氟甲磺 酸酯或雜芳基鹵化物或三氟甲磺酸酯轉換成芳族或雜芳族 胺之化學轉換反應可利用下列文獻所揭示的條件而進行： _ 例如，Hartwig，J.F. : “Angew.Chem.Int.Ed.’’（19 9 8)，37, pp.2046-2067, Wolfe, J.P.;Wagaw, S.; Marcoux, J.F.; Buchwald, S . L . ; “Acc.Chem.Res.”，（1998), 31, pp.805 - 818, Wolfe, J.P.； B u ch wal d , S.L·; “J.Org.Chem.”，（2000), 65，pp.1144 - 1157, Muci, A . R . ; Buchwald,S.L.; “Topic in Current Chemistry”（2002), ρρ·1 3 1-209 及其引用文獻。此 外，如熟悉此項技術人士所知，上述相同的芳基或雜芳基 胺化的化學轉換反應可替代性地於腈（或一級醯胺）前驅物 # 上進行，如此在腈（或醯胺）還原反應之後得到式5所示之 胺。式5所示之經保護的胺可根據熟悉該項技術者所習知 的方法再轉換成不同之式5所示之胺。
式1所示之化合物的活體外活性可經由下列步驟而加 以測定。更特別的是’下列分析方法提供一種測定式1所 -120- (118) 1303635 示之化合物是否可抑制催化性構築體FAK(410_689)之酪胺 酸激酶活性的方法。此分析方法是一種以ELISA爲基礎的 形式，測量FAK(4 1 0-689)抑制p〇ly-glu-tyr-磷酸化的能力 分析流程分爲三部份： I· His-FAK(4 1 0-68 9)之純化和裂解。 II. FAK4 10-689(a.k.a_FAKcd)之活化。
III. FAKcd激酶之 ELISA。 材料= -Ni-NTA瓊膠（Qiagen) -XK- 16管柱（Amersham-Pharmacia) - 300 mM咪唑 -Superdex 200 HiLoad 16/60 製備型梯度管柱 (Amersham Biotech.) -抗體：抗磷酸酪胺酸HRP-共軛的Py20(Tr*anSdiiCti〇n
-FAKcd :實驗室中純化和活化 -TMB微量盤過氧化酶基質（TMB Microwell Peroxidase S u b s t r a t e)(〇 n c o g e n e Research Product # C L 0 7) -BSA ： Sigma #A3 2 94 -丁ween-20 : Sigma #P1379 - DMS〇：Sigma #D~ 5 8 7 9 -D-PBS ·· Gibco #14190 — 037。 -121 - (119) 1303635 純化用試劑= -緩衝液 A: 50 mM HEPES pH 7.0， 500 mM NaCl， 0.1 mM TCEP，
CompleteTM蛋白酶抑制劑雞尾酒式錠劑（Roche)。 -緩衝液 B: 25 mM HEPES pH 7·0， 400 mM NaCl »
0· 1 mM TCEP。 -緩衝液 C ·· 10 mM HEPES pH 7.5， 200 mM硫酸銨， 0· 1 mM TCEP。 活化用試劑= μΐ m Μ - FAK(4 1 0-689) : 3 個冷凍管（1 5 0 μ 1 / 管），總共 4 5 0 ，1 · 4 8 m g / m 1 ( 6 6 0 μ g) -His-Src(249-524):〜0·74 mg/ml 母液，於 10 HEPES、200 mM(NH4)2S〇4 中 -Src反應緩衝液（Upstate Biotech): 100 mM Tris-HC1 pH 7.2， 125 mM MgCl2, 2 5 m Μ Μ n C 12， 2 mM EDTA， 2 5 0 μΜ Na3V〇4， 2 mM DTT。 -122- (120) 1303635 -Mn2 + /ATP雞尾酒式混合物（Upstate Biotech.) 75 mM MnCl2， 500 μΜ ATP， 20 mM MOPS pH 7.2， 1 mM Na3V04， 25 mM a-磷酸甘油酯， 5 m Μ E G T A，
1 m M D T T 〇 -ATP ： 150 mM母液 - MgCl2 : 1 M母液 -DTT : 1 M母液 FAKcd激酶ELISA用試劑： -磷酸化緩衝液： 50 mM HEPES，pH 7.5， 125 mM NaC 卜 4 8 m Μ M g C 12 o -沖洗緩衝液：TBS + 0· 1% Tween - 20 ° -阻斷緩衝液：
Tris緩衝鹽水， 3% BSA ， 0.05% Tween-20，過濾過的。 -滴定盤塗覆緩衝液： 50 mg/ml 之 Poly-Glu-Tyr(Sigma #P0275)，於磷酸鹽 -123- (121) 1303635 緩衝鹽水（DPBS)中。 -ATP ： 0· 1 Μ之 ATP，於 H2〇或 HEPES(pH 7)中。 註：ATP分析緩衝液： 於PBS中配成75μΜ之ATP溶液，如此80 μΐ於120μ1反 應體積中的濃度=50 μΜ最終ΑΤΡ濃度。 I. His - FAKcd(410-689)之純化
1.將含有過度表現的1~^4六1^(1 4 1 0-689重組合蛋白 質之130 g的桿狀病毒細胞糊懸浮於3倍體積（400 ml)的緩 衝液A中， 2. 使之通過菌體碎機而溶解細胞， 3. 於 Sorval SLA- 1 5 00 0 轉子中在 4°C 及 14000 rpm 下離 心3 5分鐘以除去細胞碎屑， 4. 將上清液移至乾淨的管子中及加入6.0 ml Ni-NTA 瓊膠（Q i a g e η )， 5 .懸浮液在4 °C下緩緩搖動培育1小時， 6.於旋翼式轉子中在7 00 xg下離心懸浮液， 7·去除上清液並使瓊膠珠再懸浮於20.0 ml緩衝液A中 8·將瓊膠球移至與FPLCTM相連結之XK-16管柱 (Amersham-Pharmacia)， 9·以5倍體積的緩衝液A沖洗瓊膠珠，並以含有300 mM咪唑之緩衝液A以階梯式梯度洗提管柱， 1 〇 ·對洗提出的餾份進行緩衝液交換處理使換成緩衝 -124- (122) 1303635 液B， 11. 在交換緩衝液之後，合倂餾份及以1 : 3 00 (w/w)的 比率添加凝血酶，在13°C下培育一夜以除去N-端的His-標 籤（His-FAKcd 410-689— FAKcd 4 1 0-689(a.k.a.FAKcd))， 12. 將反應混合物加回已經以緩衝液A平衡之Ni-NTA 管柱，及收集流通液， 1 3 ·濃縮流通液至1 · 7 ml，並直接加於已經以緩衝液C • 平衡之Superdex 200 HiLoad 16/60製備型梯度管柱上，所 欲之蛋白質在85-9 5 ml洗提出， 14.將FAKcd蛋白質分成數個部份並在-8 0°C下冷凍乾 燥0 II. FAK之活化 1.於 450 μΐ 之 1.48 mg/ml(660 pg)FAK(410-689)中加入 下列：
30 μΐ 之 0.03 7 mg/ml(l pM)His-Src(249_524)
30 μΐ 之 7.5 mM ATP 1 2 μΐ 之 20 mM MgCl2 10 μΐ 之 Mn2 + /ATP 雞尾酒式混合物（Upstate Biotech.)
4 μΐ 之 6.7 mM DTT 60 μΐ 之 Src 反應緩衝液（Upstate Biotech.) 2 .反應混合物在室溫下培育至少3小時 在t。時間，幾乎所有的FAK(4 1 0-689)被單磷酸化，第 二個磷酸化反應是緩慢的。在t12()時間（t = 120分鐘），加 -125- V ^ (123) 1303635 入 10 μΐ 之 150 mM ΑΤΡο T0 二（開始）90% 單磷酸化的 FAK(4 1 0 - 689)(1 P04) T43 =(43分鐘）65%單磷酸化（1 P04)，35%二磷酸化（2 P04) T90 =(90分鐘）45% 1P04，55% 2 P04 T15〇 = 15% 1 Ρ04，85% 2 Ρ04 T21〇 = <10% 1 P〇4，>90% 2 P0 4，脫鹽樣品 3. 將180 μΐ所欲之脫鹽物質加至NiNTA旋轉管柱並於 旋轉管柱上培育 4. 在10k rpm下旋轉（微離心機）5分鐘以單離及收集流 通液（活化的FAK(4 1 0-689))和除去His-Src(滯留在管柱上）
HI. FAKcd激酶之 ELISA 1·以 10 pg /孑L 的量將 p〇ly_glu-tyr(pGT)塗覆在 96 孑L Nunc MaxiSorp微量盤上：製備10 ng/ml之pGT的PBS溶液 ® ，分成1〇〇 μΐ/孔。在37°C下培育微量盤一夜，吸出上清 液’以沖洗緩衝液沖洗微量盤3次，輕彈至乾燥後貯存於4 〇C下。 2·以100% DMSO製備2.5 mM之化合物的母液。接著以 100% DMSO依序稀釋母液至60倍最終濃度，及以激酶磷酸 化緩衝液稀釋至1 : 5倍。 3·以激酶磷酸化緩衝液製備75 μΜ之工作ATP溶液。 於每個孔中加入80 μΐ使最終ΑΤΡ濃度爲50 μΜ。 4·於pGT分析盤之各個孔中加入！〇 μΐ稀釋的化合物 -126- (124) 1303635 (0.51og連續稀釋），於同一微量盤中各個化合物重覆三次 〇 5·於冰上，以激酶磷酸化緩衝液稀釋FAKcd蛋白質至 1 : 100 0倍。於每個孔中分配30 μ1。 6 ·註··每個批次的蛋白質之線性和適當的稀釋必須是 事先決定的。所擇之酵素濃度必須使OD45。之分析訊號爲 約0.8-1 ·〇，且在反應速率的線性範圍內。 I 7·同時製備無ATP的對照組（雜訊）和無化合物的對照 組（訊號）。 8·(雜訊）一排空白孔，含有10 μΐ之1 : 5倍稀釋的化合 物的DMSO溶液、80 μΐ磷酸化緩衝液（-ΑΤΡ)、和30 μΐ FAKcd溶液。 9 ·(訊號）對照孔，含有1 0 μΐ之由1 : 5倍稀釋之 DMSO(-化合物）於激酶磷酸化緩衝液中所形成的溶液、80 μΐ 之 75 μΜ ATP、及 30 μΐ之 1 : 1000 FAKcd 酶。 B 1〇·反應混合物於微量盤振盪器上在室溫下緩緩振盪 培育15分鐘。 11·藉由吸取反應混合物及以沖洗緩衝液沖洗3次以中 止反應。 12·以阻斷緩衝液稀釋磷酸-酪胺酸HRP-共軛 (PY20HRP)抗體至0.250 pg/mU母液之1: 1〇〇〇倍稀釋）。於 每孔中分配1〇〇 μΐ，及在室溫下振盪培育30分鐘。 1 3 .吸取上清液及以沖洗緩衝液沖洗3次。 14.於每孔中加入100 μΐ室溫的ΤΜΒ溶液以產生色彩。 •127- ⑧ (125) 1303635 在約15-30秒後藉由於各孔中添加100 μΐ之〇·〇9 M H2S04 以中止色彩的產生。 15·於BioRad微量盤讀取器或可讀取〇D45〇之微量盤讀 取器上測量在450 nm的吸收以定量訊號。 1 6 ·抑制酪胺酸激酶活性將導致吸收訊號的降低。訊 號通常是〇.8-1.0 00單位。所得的數據係以1〇5。84\〇表示 以FAK可誘導的細胞爲基礎的ELISA:最終流程 材料：
Reacti~Bind Goat Anti —Rabbit Plates 9 6 - w e 11 (P i e r c e -Product#15135ZZ @115.00 USD) FAKpY397兔子多株抗體（Biosource #44624 @315.00 USD)
C hr omePur e Rabbit I g G » 整個分子（Jackson Laboratories #0 0 1- 000-003 @60/25mg USD) UBI aFAK 選殖的 2A7 鼠單株抗體（Upstate#05 - 182 @2 89.00 USD) 過氧化酶-共轭的 AffiniPure Goat Anti-Mouse IgG( Jackson Lab #115-035-146 @95/1.5 ml USD)
SuperBlock TBS(Pierce Pr o d u c t # 3 7 5 3 5 Z Z @99 USD) 牛血清白蛋白（Sigma #A-9647 @117.95/100 g USD) TMB 過氧化酶受質（Oncogene Research Products #CL07-100 ml @40.00 USD) -128- (126) 1303635
Na3VOj 釩酸鈉（Sigma #S6508 @43·95/50 g USD) MTT 受質（Sigma #M - 2128 @25.95/500 mg USD) 生長介質:DMEM+10%FBS，P/S，Glu，7 50 pg/ml Zeocin 和 50 pg/ml 濕黴素（Zeocin InVitrogen #R25〇-〇5 @ 725 USD和濕黴素 InVitrogen #R220_05 @150 USD) Mifepristone InVitrogen #H110 - 01 @12 5 USD CompleteTM# EDTA的蛋白酶抑制劑球粒Boehringer Mannheim #1873580 用以選擇激酶依賴性的phosph〇FAKY397之以FAK細 胞爲基礎的分析流程 步驟： 發展以可誘導的FAK細胞爲基礎之ELISA形式的分析 以篩選出用以鑑定酪胺酸激酶專一性抑制劑之化學物質。 以細胞爲基礎的分析利用GeneSwitchTM系統（inVitrogen)的 ® 機制以外源性地控制FAK和在基團Y397之激酶依賴性自磷 酸化位點之表現和磷酸化反應。 抑制Y3 9 7之激酶依賴性自磷酸化反應導致OD45()之吸 收訊號的降低。訊號通常是〇. 9-1.5 OD45。單位，雜訊的範 圍係0.08-0.1 OD45。單位。所得的數據係以IC50s(pM)表示 〇 第1天，於T175燒瓶內培養A431_FAKwt。在進行以 FAK細胞爲基礎的分析之前的當天，於96孔U型底微量盤 上，將A43lFAKwt細胞植入生長介質中。在誘導FAK之前 -129- (127) 1303635 ，使細胞在37°C和5% C02下置放6至8小時。以100%乙醇製 備10 μΜ之Mifepristone母液。於生長介質中依序將母液稀 釋至l〇x最終濃度。將10 μΐ此稀釋液移至各個孔中（最終濃 度 0.1 nM Mifepristone)。使細胞在 37 °C 和 5% C02下置放 一夜（12至16小時）。同時亦製備無Mifepristone誘導之FAK 表現和磷酸化反應之對照孔。
第 2 天，在 Goat Anti-Rabbit Plates 上塗覆以 3.5 φ Mg/ml之磷酸專一性的FAKpY39 7多株抗體（於SuperBlock TBS緩衝液中），並使之在微量盤振盪器上在室溫下振盪微 量盤2小時。任意地，對照孔上可塗覆以3.5 pg/ml之對照 的捕捉（Capture)抗體（整個兔子的IgG分子）（於Super Block TBS中）。使用緩衝液沖洗掉過量的FAKpY397抗體三次。 將200 μΐ/孔的3%BSA/0.5% Tween阻斷緩衝液加至塗覆有 Anti-FAKpY397的微量盤中並在微量盤振盪器上在室溫下 振盪1小時以進行阻斷作用。進行阻斷作用期間，以100% ® DMSO製備5 mM之化合物母液。接著以100% DMSO將母液 依序稀釋至lOOx最終濃度。將ΙΟΟχ溶液於生長介質中稀釋 成1 : 10稀釋液，並於各個含有經FAK誘導或無誘導之對 照的A431細胞的孔中置入10 μΐ適當的化合物稀釋液，在 37°C和5% C02下歷時30分鐘。製備RIPA溶胞緩衝液（50 mM Tris-HC卜 pH 7.4、1% NP-40、0.25%脫氧膽酸鈉（Na-deoxycholate)、 15 0 m Μ N a C1、 1 m M EDTA、 1 m M
Na3V〇4、1 mM NaF 和每 50 m 1 溶液一粒 C o m p 1 e t e TM 無 E D T A 的蛋白酶抑制劑球粒）。30分鐘之化合物處理後，以TBS- -130- (128) 1303635 T沖洗緩衝液沖洗掉化合物三次。以100 μΐ/ml RIPA緩衝 液溶解細胞。 去除被塗覆的微量盤上之阻斷緩衝液，並以TBS-T沖 洗緩衝液沖洗三次。利用96-孔微量盤自動微量分配器， 將100 μΐ全細胞溶解產物（得自第6步驟）置於塗覆有Goat Anti - Rabbit FAKpY397的微量盤上以捕捉 phosph〇FAKY397蛋白質。在室溫下振盪2小時。以TBS-T φ 沖洗緩衝液沖洗掉未結合的蛋白質三次。製備0.5 pg/ml(l :2000 倍稀釋）之 UBI aFAK 檢測抗體於 3%BSA/0.5% Tween 阻斷緩衝液之溶液。於每孔中分配100 μΐ UBI aFAK溶液 ，並在室溫下振盪30分鐘。以TBS-T沖洗緩衝液沖洗掉過 量的1^1〇1?八1<抗體三次。製備〇.848/1111(1:5000倍稀釋） 之二級Anti-Mouse過氧化酶（Anti-2MHRP)共軛抗體。於每 孔中分配1〇〇 μΐ Ant卜2MHRP溶液，並在室溫下振盪30分 鐘。以TBS-T沖洗緩衝液沖洗掉過量的Anti-2MHRP抗體三 ^ 次。在室溫下於各孔中加入100 μΐ TMB受質溶液使產生色 彩。於各孔中加入100 μΐ ΤΜΒ中止溶液（0·09 M H2S04)W 中止TMB反應，並於BioRad微量盤讀取器上測量在45 0 nm 的吸收以定量訊號。 其他的FAK細胞分析法亦可參考Pfizer*代理人文件編 號 PC 1 1 699 ，標題爲 “INDUCIBLE FOCAL ADHESION KINASE CELL ASSAY” 。 於一較佳體系中，根據激酶分析，例如本文中所述者 ’本發明之化合物具有低於500 nM之活體外活性。較佳的 -131 - (129) 1303635 是，本發明之化合物於激酶分析中之IC5()低於25 nM.，更 宜低於10 nM。另一較佳體系中，本發明之化合物於FA K 細胞基礎的分析，例如本文中所述者，展現出I C 5 低於1 μΜ ·>更宜是低於100 nM，最宜是低於25 nM。 此外，下列分析可用於分析本發明之化合物之如上所 述之抑制骨質疏鬆及/或低骨質的能力。 # (1)待測化合物對於老年之未損傷的或摘除卵巢的雌鼠之 體重、身體組成和骨密度的影響 此分析可用於測試待測化合物對於老年之未損傷的或 摘除卵巢的（OVX)雌鼠模式的影響。 硏究流程 18個月大的Sprague-Dawley雌鼠經過假裝（sham)或 〇VX的手術，同時有一組老鼠在第〇天經過驗屍以作爲基 ® 礎線控制組。於手術後的第1天，開始以載體或待測化合 物處理老鼠。載體或待測化合物是利用皮下注射（s.c.)的 方式每週投服二次（星期二和星期五），待測化合物係以每 天每公斤體重10 mg(10 mg/kg/day)的平均劑量投服。 所有的鼠均於檢驗屍體前第2和1 2天經皮下注射以1 〇 mg/kg calcein(Sigma，St.Louis，MO)作爲螢光骨豁標記。 在檢驗屍體的當天，所有經ketamine/xylazine麻醉的老鼠 均經稱重及利用配備有鼠全身掃瞄軟體之雙能量X-光骨密 度測量儀（DXA，QDR-4500/W，Hologic Inc·，Waltham, -132- ⑧ (130) 1303635 Μ A)進行痩和肥骨質的測定。檢驗屍體，接著解剖屍體及 利用心臟穿刺取得血液。利用末端定量的X射線電腦斷層 攝影法（PQCT)分析各隻鼠的末端股骨幹骺端和股骨幹’ 及測量總體積的、小梁骨的和皮質骨的礦物質含量和骨密 度。 末端定量的X射線電腦斷層攝影法（PQCT) ··使用具 5.40 版軟體之 pQCT X-射線儀器（Stratec XCT Research M，
Norland Medical System, Fort Atkinson, WI)掃猫股骨切 片。自離末端約5.0 mm(近端股骨幹骺端，主要的海綿狀 骨位置）和13 mm(股骨幹，皮質骨位置）之股骨幹髓端取出 厚度1 mm的橫切片，體積方塊大小爲〇·1〇 mm。使用輪廓 模式2和皮質模式4以定義及分析皮質骨。設定外臨界値爲 340 mg/cm3以區分皮質殻與軟組織，並設定內臨界値爲 5 2 9 mg/cm3以區分沿著內皮質表面之皮質骨。小梁骨的測 量係在使用剝除模式4且設定臨界値爲65 5 mg/cm3以區分 # 皮質（下）骨骼和海綿狀骨骼的條件下進行。同時亦利用額 外的同心剝除法（定義的海綿狀骨骼之1%)以確定消除所有 分析中的皮質（下）骨骼。測量小梁骨和皮質骨之體積含量 、密度和區域（Jamsa T.et al·，Bone 23: 1 5 5- 1 6 6，1 998; K e , H.Z.et al. , Jo urnal of Bon e and Mineral Research, 16 :765-773,2001)° 陰道組織學：將陰道組織固著及埋入石蠟中。切出5 μτπ切片並以Alci an Blue染色劑染色。對陰道內腔上皮厚 度和黏多醣（分泌的細胞）進行組織學檢查。 -133- ③ (131) 1303635 分析的實驗組係如下： 第I組：基礎控制組 第II組：Sham +載體 第III組：OVX +載體 第IV組：OVX +待測化合物（10/mg/kg/天，於載體 中） # (2)骨折癒合分析 U)在全身投服後對骨折癒合之影響的分析 骨折技術：3個月大的Sprague-Dawley老鼠經 ketamine麻醉。在右脛骨或股骨的近端的前內側造成1 cm 切口。以下說明脛骨手術技術。切口是一直到骨骼，在距 離脛骨粗隆末端4 mm及距前脊內側2 mm處鑽出1 mm的洞j 。利用0 · 8 m m不銹鋼管（在與骨骼相同的條件下測試出最 大負載量36.3 N，最大硬度61.8 N/mm)在骨髓腔內插釘。 ^ 不挖出骨髓管。使用特殊設計之具有鈍鉗口的可調式鉗子 利用三點彎曲法在脛腓連結點上方2 mm處形成標準的閉 合性骨折。爲了使軟骨的傷害減少至最低，小心照顧以不 使骨折移位。利用單絲尼龍縫線縫合皮膚。所有的操作是 在無菌的狀態下進行。在插釘後立即取得所有骨折的放射 線圖，且排除骨折在特定的骨幹區域外或釘子移位的老鼠 。其餘的動物隨意地分成下列群組，在每個測試骨折癒合 的時間點每組均有1〇至12隻動物。第1組每天強飼丨ml/鼠 之載體（水：1 〇 〇 %乙醇=9 5 : 5 )，而其他組則每日強飼〇 . 〇丄 •134- (132) 1303635 至100 mg/kg/天之待測化合物（1 mi/鼠）達10、20、40和80 天。 在10、20、40和80天時，使各組之1〇-1 2隻老鼠經 ketamine麻醉，並使之失血死亡。利用解剖法取出脛腓骨 並剝除軟組織。各組之5 - 6隻老鼠的骨骼貯存於7 0%乙醇中 以供組織分析，而各組之另外5-6隻老鼠則貯存於經緩衝 的Ringer氏溶液（ + 4°C，pH 7.4)中以供測量放射線圖和進 φ 行生物力學試驗。 組織分析：骨折的組織分析方法已經爲Mosekilde和 Bak 戶斤幸g 導（The Effects of Growth Hormone on Fracure Healing in Rats : A Histological Description.Bone,14 ^ 19 -27,1 993)。簡言之，鋸開骨折點8 mm至骨折線的二側， 在不除去骨骼的鈣質的情況下將骨骼埋於甲基丙烯酸甲酯 中，於Reichert-Jung P〇lyCUt切片機上將額骨切成厚8 μπι 的切片。Masson-Trichrome染色的額中部切片（包含脛骨 ® 和腓骨）用於視覺化反應有或無治療的骨折癒合的細胞和 組織。將經天狠星紅染色的切片用於證明癒合組織結構的 特性及區分骨折點之網狀骨骼和片狀骨骼。進行以下的測 量：（1)骨折裂口 -測量骨折中皮質骨端點間的最短距離， (2)癒合組織的長度和直徑，（3)癒合組織的總骨體積區域 ，（4)癒合組織區域內之每個組織的似骨組織，（5)癒合組 織中的纖維組織，及（6)癒合組織中的軟骨區域。 生物力學分析：生物力學分析的方法已經爲B ak和
Andressen 所報導（The Effects of Aging on Fracture -135- (133) 1303635
Healing in Rats.Calcif.Tissue Int.45 : 292-297, 1989)。 簡言之，所有骨折的放射線圖係在生物力學試驗之前測量 。癒合中的骨折之力學性質係利用破壞性三或四點彎曲法 分析的。測量最大負載量、硬度、最大負載時之能量、最 大負載時之撓度、和最大應力。 (b)在局部投服後對骨折癒合之影響的分析 # 骨折技術：硏究中使用麻醉狀態下之2歲大的雌或雄 性小獵犬。利用 Lenehan 等人（Lenehan，T.M.; Balligand， Μ . ; Nunamaker, D.M.; Wood, F.E. ： Effects of E H D P on Fracture Healing in Dogs.J.Orthop.Res.3 ： 499-507; 1 98 5)所揭示之三點彎曲法緩慢且連續地增加負載而形成 橫向放射狀骨折。將線拉過骨折點以確定完成解剖學地瓦 解骨骼。接著，利用緩釋型藥九或化合物之適合的調合物 (例如膏、膠、溶液或懸浮液）緩緩地釋出化合物的方式將 ® 前列腺素激動劑局部地輸送至骨折點，歷時1 0、1 5或2 0週 〇 組織分析：骨折的組織分析方法已經爲Peter等人 (Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M.T.; Seedor, J.G.; R〇dan, G.A.Effects of alendronate on fracture healing and bone remodeling in dogs.J· O r t h o p . R e s . 1 4 · 74-70, 1996)及 Mosekilde 和 Bak(The
Effects of Growth Hormone on Fracure Healing in Rats : A Histological Description.Bone, 14: 19-27, 1993)所報 -136- (134) 1303635 導。簡言之，在殺死動物後，鋸開骨折點3 mm至骨折線 的二側，在不除去骨骼的鈣質的情況下將骨骼埋於甲基丙 烯酸甲酯中，於Reichert-Jung Polycut切片機上將額骨切 成厚8 μπι的切片。Masson-Trichrome染色的額中部切片（ 包含脛骨和腓骨）用於視覺化反應有或無治療的骨折癒合 的細胞和組織。將經天狠星紅染色的切片用於證明癒合組 織結構的特性及區分骨折點之網狀骨骼和片狀骨骼。進行 Φ 以下的測量：（1)骨折裂口-測量骨折中皮質骨端點間的最 短距離，（2)癒合組織的長度和直徑，（3)癒合組織的總骨 體積區域，（4)癒合組織區域內之每個組織的似骨組織’ (5)癒合組織中的纖維組織，及（6)癒合組織中的軟骨區域 〇 生物力學分析：生物力學分析的方法已經爲Bak和 Andressen(The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats.Calcif.Tissue Int.45 : 292-297，1989)及 Peter 等人 • (Peter, C.P·; Cook, W.O·; Nunamaker*，D.M·; Provost, M.T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A.Effects of Alendronate On Fracture Healing And Bone Remodeling In Dogs.J.
Orthop.Res.1 4: 74-70，1 996)所報導。簡言之，所有骨折 的放射線圖係在生物力學試驗之前測量。癒合中的骨折之 力學性質係利用破壞性三或四點彎曲法分析的。測量最大 負載量、硬度、最大負載時之能量、最大負載時之撓度、 和最大應力。 本發明之化合物（以下稱爲“活性化合物”）的投服可利
-137- (S (135) 1303635 用任何可將化合物輸送至作用位置之方法。這些方法包含 α服途徑、十二指腸內投服途徑、非經腸注射（包含靜脈 內、皮下、肌內、血管內或灌注）投服、局部投服、和直 腸投服。 活性化合物之投服量決定於待治療患者、疾病或病症 的嚴重性、投服的頻率、化合物的性質、和診斷的醫師的 判斷。然而，有效劑量的範圍係每天每公斤體重約〇. 〇〇 1 # 至約100 mg，宜約1至約35 mg/kg/天，單劑或多重劑。對 7〇公斤的人類而言，其量係約0.05至約7 g/天，宜約0.2至 約2.5 g/天。在某些情況中，低於上述範圍之下限的劑量 可能是更爲適合的，然而在其他的情況，仍可使用較高的 劑量而不會造成任何有害的副作用，其先決條件是此較高 劑量是先分成數個小劑量而於一天內分次投服。 活性化合物可以單一治療劑的形式使用，或可與一或 多種其他的抗腫瘤物質倂用，該其他的抗腫瘤物質的例子 ® 是選自，例如，有絲分裂抑制劑（例如v i n b 1 a s t i n e);院化 劑（例如順鉑（c i s - p 1 a t i n)、卡銷（c a r b o p 1 a t i n)和環磷醯胺 (cyclophosphamide));抗代謝劑（例如5-氟尿嚼H定、阿拉伯 糖胞苷和羥基脲，或，例如，歐洲專利案2 3 93 62所揭示之 較佳的抗代謝劑之一，例如N-(5-[N-(3,4 -二氫-2 -甲基-4-酮喹唑啉-6-基甲基）-N-甲胺基]-2-噻吩甲醯基）-L-穀 胺酸）；生長因子抑制劑；細胞週期抑制劑；嵌入性抗生 素（例如阿黴素（adriamycin)和博萊黴素（bleomycin));酵素 (例如干擾素）；和抗荷爾蒙劑（例如抗雌激素劑，例如，
-138- (136) 1303635
NolvadexTM(tam〇xifen)或，例如，抗雄激素劑，例如 〇&50(1^1^(4’-氰基-3-(4-氟苯磺醯基）-2_羥基-2-甲基-3’-(三氟甲基）丙醯替苯胺））。此種聯合治療可利用同時、 先後或分別投服各別治療用的成份之方法而達成。 藥學組成物可呈，例如，適合口服的型式（例如錠劑 、膠囊、九劑、粉末、持釋型調合物、溶液、懸浮液）、 適合非經腸注射的型式（例如無菌溶液、懸浮液或乳液）、 • 局部投服的型式（例如軟膏或乳霜）、或經直腸投服的型式（ 例如栓劑）。藥學組成物可呈適合單次投服正確劑量之單 劑型式。藥學組成物將包含習用的藥學載體或賦形劑，以 及作爲活性化合物之本發明的化合物。此外，藥學組成物 亦可包含其他的藥用的或藥學的試劑、載體、助劑等。 非經腸投服的劑型的例子包含活性化合物於無菌水溶 液（例如水性丙二醇或葡萄糖溶液）中所形成的溶液或懸浮 液。此種劑型必要時可適當地添加緩衝液。 ® 適合的藥學載體包含惰性稀釋劑或塡充劑、水和各種 有機溶劑。必要時，藥學組成物可含有其他成份，例如調 味劑、結合劑、賦形劑等。因此，爲了經口投服的目的， 可使用含有下列成份之錠劑：各種賦形劑（例如檸檬酸）以 及各種崩散劑（例如澱粉、藻酸和一些複合型矽酸鹽）與結 合劑（例如蔗糖、明膠和金合歡膠）。此外，爲了製錠的目 的通常可使用潤滑劑，例如硬脂酸鎂、月桂醯硫酸鈉和滑 石。亦可使用類似型態的固體組成物作爲軟和硬質明膠膠 囊的塡充物，此類物質較宜包含乳糖或奶糖和高分子量聚 -139- (137) 1303635 乙二醇。當使用水性懸浮液或酏劑經口投服時，其中之活 性化合物可與多種增甜劑或調味劑、色料或染料、及必要 時乳化劑或懸浮劑以及稀釋劑（例如水、乙醇、丙二醇、 甘油或其混合物）一起倂用。 具有特定量之活性化合物之各種藥學組成物的製法是 爲熟悉此項技術人士所習知或明白者，例如，參見 Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa ., 15th E d i t i ο n ( 1 9 7 5 ) o 下列實例和製法將進一步說明和例示本發明之化合物 及其製法。須明白的是，本發明之範圍絕不受限於下列實 例和製法。下列實例中之具有單一對掌中心的分子，除非 特別指明，係以外消旋混合物的形式存在。而具有二或多 個對掌中心的分子，除非特別指明，係以非鏡像異構物之 外消旋混合物的形式存在。單一鏡像異構物/非鏡像異構 物可利用熟悉此項技術人士所習知的方法獲得。 當下列製備例和實例中使用HPLC層析時，除非特別 指明，所用的條件係如下所述。所用的管柱是長1 5 0 mm 和內徑 4.6 mm之 Z〇RBAXTM RXC18管柱（Hewlett Packard製 造）。樣品係利用H e w 1 e 11 P a c k a r d - 1 1 0 0系統分析。使用的 梯度溶劑法是100%醋酸銨/醋酸緩衝液（0.2 M)至100%乙腈 ，歷時10分鐘。接著系統進行沖洗循環，包含100%乙腈沖 洗1.5分鐘及接著100%緩衝液沖洗3分鐘。期間內的流速固 定爲3 mL/分鐘。 -140- 1303635 (138) 【實施方式】 實施例 一般方法 5-硝基-羥吲哚之製備： 在-15°C的溫度下，於由羥吲哚（26 g)於100 mL濃硫 酸所形成的溶液中逐滴加入發煙硝酸（8.4 mL)。小心地維 持反應溫度在-15°C。加完後，攪拌反應30分鐘，接著倒 # 入水中。形成黃色沉澱物，過濾以分離出沉澱物，得34 g(98%)5-硝基-羥吲哚。 5-胺基-羥吲哚（2)之製備： 於Parr瓶中在由5-硝基-羥吲哚（25 g)於120 mL二甲基 乙醯胺所形成的溶液中加入10% Pd/C (0.5 g)。混合物經氫 化（40 psi H2)16小時。過濾除去觸媒，濾液經乙醚（2 L)稀 釋得5-胺基-羥吲哚（10.5 g，50%)。 • 2,4 -二氯-5 -三氟甲基嘧啶（3)之製備： 5-三氟甲基尿嘧啶（2 50 g，1.39 mmol)和三氯氧化磷 (6 5 5 mL，6.94 mmol)置於配備有架空式攪拌器、回流冷 凝管、加液漏斗和內熱電偶之3 L的4-頸燒瓶內。在維持 內容物處於氮氣氛中的情況下於淤漿內一次加入濃磷酸 (8 5wt%，9·5 mL，〇.1當量），此時溫和地放熱。接著在使 完成添加時之反應混合物的內部溫度達到85-90 °C的速率 下，逐滴加入二異丙基乙胺（2 4 5 mL，1.39 mmol，1當量） -141 - (139) 1303635 ，歷時1 5分鐘。當加完胺後，反應混合物係呈均勻的淡橘 色溶液。開始加熱，維持橘色溶液在10 0°C達20小時，此 時反應混合物之HPLC分析顯示反應起始物消粍完。除去 外部加熱，將燒瓶的內容物冷卻至40 °C，接著逐滴加至冰 冷之由3 N HC1(5 L，10當量）和乙醚（2 L)所形成的混合物 中，使反應驟停瓶的溫度保持在1 0至1 5 °C間。分層，水層 經醚（1 L)萃取一次。合倂的有機層經水沖洗至洗液呈中 Φ 性（1·5 L沖洗5次），以MgS0 4乾燥，及濃縮至得288 g(產 率95%)淡黃-橙色油狀物，純度96%(HPLC)。此物質可利用 蒸餾（在79 mmHg下bp 109°C)而進一步純化。 5 -（4 -氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基）-1,3 -二氫-吲哚-2 -酮（2)之製備： 在由5 -三氟甲基-2,4-二氯嘧啶（214.8@，0.921 mmol)於1: 1 DCE/tBuOH(1.240 L)所形成的溶液中加入1 • Μ之氯化鋅的乙醚溶液（1當量，0.921 L)。0.5小時後，加 入5-胺基-經卩引哄（124 g，0.837 mmol)，繼之加入三乙胺 (129.4 mL，0.921 mmol)，且保持溫度在25 °C。在室温下 攪拌反應混合物一夜，接著濃縮，並以甲醇碾製產物得黃 色固體（2 24.3 g，82%)。 1H-NMR(DMS〇-d6 » 400MHz) ： (5 3.29(s，2H)，6.76(d， J-7.9Hz，2H)，7.39(d，J = 8.3Hz)，7.51(br s，1H)， 8.71(s，1H)，10.33(s，1H)，10.49(s，lH)〇 13C NMR(DMS〇-d6 ， 100MHz) ·· δ 177.0 ， 161.3 ，
-142- (140) 1303635 158.7(br)，140.7，132.8，126.9，123.7(q，J = 268Hz)， 121.0，118.7，111.2(q，J = 32Hz)，109.6，3 6.7 ； HPLC 遲 滯時間：5.759分鐘。LRMS(M + )329.1，331.1。 實例1 5 - [4-(R-l-苯基-乙胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮
在 1 · 1 DCE/t - Bu〇H(l · 1比率 ’ 4 m L)和 5 - (4 -氯- 5 -三氟甲基-嘧啶-2-基胺基）-1,3-二氫-吲哚-2-酮（0.15 g， 〇· 456 mmol)之溶液中加入（R)( + )-a_ 苯乙胺（0.071 hiL， 0.547 mmol)和一異丙基乙胺（0.081 mL，0.456 mmol)。所 得之溶液在氮氣下攪拌並加熱至8 0 °C歷時1 6小時。將反應 混合物冷卻至室溫，以〜1 0 mL之二氯甲烷和甲醇之1 : 1混 合物稀釋，繼之加入〇·5 g Μ P-碳酸鹽。所得之混合物經 攪拌、過濾、濃縮及矽膠層析純化（9 7 : 2 · 8 : 0 · 3氯仿/甲 醇/濃氫氧化銨），得所欲之標題化合物，爲白色固體 (0.021 g ， 11%) 。 HPLC 遲滯時間：6.46 分鐘。 LRMS(M + )413.4。 下列本發明之化合物係根據實例1之方法藉由加熱氯 -143- 1303635 (141) 嘧啶（4)與適當的胺而製得。此反應中所用的胺可由市面 購得或者利用熟悉此項技術人士所習知之胺的一般合成方 法製得。除非特別指明，帶有對掌中心的化合物得到的是 外消旋混合物形式。 表1·根據實例1之方法所製得的化合物 化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) N -（1-甲基-1-苯基-乙基）_3-{[2-(2 -酮-2,3 -二氫-1H -吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜 苯磺醯胺 6.46 597.5 3-{[2-(2-酮-2,3_ 二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5 -三氟甲基-喷卩定-4 -基胺 基]-甲基卜苯磺醯胺 4.87 479.1 5 - {4-[3-(三氟甲磺醯基）-苯甲胺基 ]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫-吲哚-2-酮 6.35 5 32.1 5 - {4-[(呢π定-3-基甲基胺基]-5-三 氟甲基-嘧啶-2-基胺基卜1,3-二氫-吲哚-2-酮 3.74 407.3 -144- (142) 1303635 化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) 5 - {4-[(1-甲磺醯基D定-3-基甲基 )-胺基]-5 -三氟甲基-嚼卩定-2-基胺基 }-1,3-二氫-D引 D朵-2 -酮 5.21 485.2 N-(3-{[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基 胺基]-甲基}-苯基）-甲磺醯胺 5.22 493.3 3- 酮-3-(3-{[2-(2-酮-2,3-二氫-114-卩引卩朵-5 -基胺基）-5 -三贏甲基-嚼卩定- 4- 基胺基]-甲基}-_ D定-1-基）-丙腈 4.92 474.3 5-{4-[3-(1，1-二酮-1N6-異噻唑烷-2-基）-丙胺基]-5-三氟甲基-嘧啶- 2-基胺基卜1，3_二氫-吲哚-2-酮 4.89 471.1 5-[4-(2-甲基-丁胺基）-5-三氣甲基-嚼D定-2 -基胺基]-1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮 6.53 3 80.3 5-{4-[(1_甲磺醯基-哌啶-2-基甲基 )-胺基]-5 -三氟甲基-嚼D定-2-基胺基 }-1，3_二氫-吲哚-2-酮 5.17 485.3 .{2-[2-(2-酮-2,3-二氫-114-吲哚-5-基胺基）-5-三贏甲基密H定-4 -基 胺基]-乙基}-甲磺醯胺 4.38 431,2 -145- (143) 1303635 (143)
化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + Η) -{4-[2-(2-酮-2,3 二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-赌Π定-4 -基胺 基]-丁基}-甲磺醯胺 4.78 459.3 -{4-[(1-甲磺醯-哌啶-4-基甲基）-基 ]-5_三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫-D引D朵-2-_ 5.22 485.3 N-甲基-N-{2-[2-(2-酮 -2,3-二氫-1 Η - D弓| D朵- 5 -基胺基）- 5 -三氟甲基-喃 陡-4-基胺基]-甲基}-乙基）-甲磺酿 胺 4.81 445.1 甲磺酸 3-{[2_(2-酮- 2,3-二氫-1Η-吲 口朵-5 -基胺基）-5 -三氟甲基-喃U定-4 -基胺基]-甲基卜苯酯 5.67 494.1 N-{3-[2-(2 -酬- 2,3 -二氨-1H -卩引 D朵-5 -基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基 胺基]-丙基}-甲磺醯胺 4.58 445.1 5-{4-[(4 -甲磺醯基-嗎啉-2-基甲基 )-胺基]-5 -三氟甲基-嚼卩定-2-基胺基 卜1,3-二氫-吲哚-2-酮 4.87 48 7.2 -146- (144) 1303635 化合物名稱 HPLC 遲滞時間 (分鐘） MS數據 (M + H) ?^-（4-氟-3-{[2-(2-酮-2,3-二氫-1^^-D引D朵-5 -基胺基）-5 -三氟甲基-喃卩定-4-基胺基]-甲基}-苯基）-甲磺醯胺 5.29 511.1 5 - {4-[(5_酮-嗎啉-2-基甲基）-胺基 ]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫-吲哚-酮 4.12 42 3.3 ]\}-(4-甲氧基-3-{[2-(2-嗣-2,3-二 氫-1H -卩弓[卩朵一 5-基胺基）一 5 —三贏甲 基-喃Π定-4-基胺基]-甲基}-苯基）-甲 磺醯胺 5.38 5 2 3.2 N-(4-甲基-3-{[2-(2-酮-2,3 -二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧 啶-4_基胺基]-甲基}-苯基）-甲磺醯 胺 5.30 5 07.2 5 - [4-(3-甲磺醯基甲基-苯甲胺基）-5 -三氟甲基-喃卩定-2-基胺基]-1，3 -二 氫-D引U朵-2 -酮 5.14 492.2 5-{4_[(4 -三氟乙醯基-嗎啉-2-基甲 基）-胺基]_5 -三氟甲基-喷卩定-2-基胺 基}-1，3-二氫~^引[1朵-2-酮 5.64 5 0 5.1 •147- (145) 1303635 化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) 5-{4-[(1-甲磺醯基-氮雜環丁烷-3-基甲基）-胺基]-5 -三贏甲基-嚼Π定- 2-基胺基卜1，3_二氫-D引D朵-2-酮 4.76 45 7.2 N- 甲基-N-（4- 甲基 - 3-{[2-(2-嗣-2,3-二氫-lH-卩引D朵-5-基胺基）-5-三 氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基 )-甲磺醯胺 6.66 521.3 5 -{4- [(1-甲擴醯基-D比略院-3-基甲 基）-胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺 基}-1，3-二氫-卩引晚-2-_ 4.97 471.2 N -甲基-N-{3-[2-(2 -酮-2,3-二氫-1H-D弓[D朵-5-基胺基）-5 -三氟甲基一嚼 啶-4_基胺基]-丙基}-甲磺醯胺 5.02 459.2 5-{4-[2-(1-甲擴釀基Π定-2-基甲 基）_乙胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基 胺基卜1，3_二氫-D引D朵-2-酮 5.71 499.4 5-{4-[(4 -甲磺醯基-吡啶-2-基甲基 )-胺基]-5 -三氟甲基-峰卩定-2-基胺基 }-1，3_二氫-吲哚-2-酮 4.68 4 79.1 -148· (146)1303635
化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) {2,2-二甲基-3-[2-(2-酮-2,3-二氣-1 Η -卩弓| D朵-5 -基胺基）一 5 —三_甲基—II·密 啶-4-基胺基]-丙基卜胺基甲酸第三 丁酯 7.01 49 5.0 5-[4-(3-異丙氧基-丙胺基）-5-三氟/ 甲基-II·密D定-2-基胺基]-1,3 -二氫-D引 哚-2-酮 6.27 410.4 5-{4-[(1_甲基-呢H定-3-基甲基）-胺 基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮 3.71 421.0 5-{4-[(四氫吡喃-4-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-嚼Π定-2-基胺基}-1，3-二 氫- D引D朵- 2 -酮 5.16 408.3 5-[4-(2 -乙基-丁胺基）-5-三_甲基-嚼Π定-2-基胺基]-1,3 -二氫-D引D朵- 2-酮 6.95 3 9 4.3 5-{4_[(四氫呋喃-2R-基甲基）_胺基 ]-5-三氟甲基-嘧、卩定-2-基胺基}-1，3-二氫-吲哚-2 -酮 5.30 394.3 -149- (147) 1303635 化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) 5-{4_[(四氫呋喃- 2S-基甲基）-胺基 ]-5 -三氟甲基-嚼B定-2-基胺基}-1，3-二氫-D引Π朵-2 -酮 5.30 3 94.3 5 - {4-[(5 -甲基-咲喃-2-基甲基）-胺 基]-5-三氟甲基-嚼卩定-2-基胺基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮 5.98 404.2 5 - {4-[(1-甲磺醯基-D比咯院-2-基甲 基）-胺基]-5 -三氟甲基-喃Π定-2-基胺 基}-1，3-二氫-卩引晚-2-_ 5.08 471.3 5 - {4_[(金剛院-2-基甲基）-胺基]-5 -三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-1，3-二 氣- D引D朵-2 -酮 7.89 458.3 5-{4-[(金剛院-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基卜1,3-二 氫-吲哚-2-酮 5.20 4 7 3.3 5-[4_(2-甲氧基-2-甲基-丙胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二 氫-吲哚-2-酮 5.8 7 396.3 5-{4_[(內-雙環[2.2.1]庚-5-嫌-2-基 甲基）-胺基]_5 -三氟甲基- II·密D定-2-基 胺基卜1,3-二氫-吲哚-2-酮 6.74 416.3 -150- (148)1303635
化合物名稱 HPLC 遲滞時間 (分鐘） MS數據 (M + H) (3-{[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺 基]-甲基}-苯甲基）_膦酸二甲酯 5.03 522.2 5 一 [4-(3-甲基-丁胺基）-5-三氟甲基-喃B定-2 -基胺基]-1，3 -二氫-D引晚-2 -酮 6.87 380.2 5-{4_ [(2-羥基-環己基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基卜1,3-二 氫-吲哚-2 -酮 6.66 422.2 N -（4-甲氧基-3-{[2-(2 -嗣-2,3 - 二 氫-1H—吲哚”5-基胺基）-5-三氟甲 基-喷、Π定-4-基胺基]-甲基}-苯基）-N-甲基-甲磺醯胺 5.69 5 3 7.2 5-{4-[(4-乙磺醯基-嗎啉-2-基甲基 )-胺基]-5-三氟甲基-喃Π定-2-基胺基 }-1,3-二氫-吲哚-2-酮 5.11 501.3 5 -（4-{[4-(丙-2_礦釀基）-嗎琳-2-基 甲基]-胺基卜5-三氟甲基-嘧啶-2-基 胺基）-1,3-二氫-D引D朵-2-酮 5.35 515.2 -151 - (149)1303635
化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) 5 - {4-[(4-乙醯基-嗎啉-2-基甲基）-胺基]-5 -三氟ί甲基-喷Π定-2-基胺基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮 4.43 451.2 5-{4_[(4-丙醯基-嗎啉-2-基甲基）-胺基]-5 -三贏甲基-嘴Π定-2-基胺基}-1，3-二氫-卩引噪-2-酮 4.74 465.2 5 -（4-{[4-(2,2-二甲基-丙醯基）-嗎 啉-2-基甲基]-胺基}-5 -三贏甲基-嚼 啶-2-基胺基）-1,3-二氫-吲哚-2-酮 5.43 493.2 2-{[2-(2 -酮- 2,3 -二氫-1H -卩引 D朵 -5-基胺基）-5_三氟甲基-嘧啶-4-基胺 基]-甲基卜嗎啉-4-甲酸甲酯 5.04 467.2 5-{4-[(4-甲氧基乙醯基-嗎啉-2-基 甲基）-胺基]_5_三氧甲基-密Π定-2-基 胺基卜1,3-二氫-吲哚-2-酮 4.44 481.2 5-[4_(3-乙磺醯基-苯甲胺基）-5-三 氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮 5.36 492.3 5-{4-[(4_甲磺醯基-嗎啉-2R-基甲基 )-胺基]-5 -三氟甲基-嚼Π定-2-基胺基 }-1，3_二氫-吲哚-2-酮 4.84 48 7.3 -152- (150) 1303635 化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) 5 一 {4-[(4-甲磺醯基-嗎啉- 2S-基甲基 )-胺基]-5 -三氟甲基-喷Π定-2-基胺基 }-1，3-二氫-吲哚-2-酮 4.86 487.3 5 - {4-[(嚼Π定-2-基甲基）-胺基]-5-三 氟甲基-嘧啶-2-基胺基卜1,3-二氫-D引D朵-2-酮 4.53 402.3 5_{4-[(卩比嗪-2-基甲基）-胺基]-5-三 氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-1,3-二氫-吲哚-2 -酮 4.42 402. 1 !^-（4-氦-3-{[2-(2-酮-2,3-二氫-1日-D引卩朵-5 -基胺基）-5 -三氟甲基-嘧卩定-4-基胺基]-甲基卜苯基）-N-甲基-甲 磺醯胺 5.55 523.3 5-{4-[(1-甲磺醯基-哌啶-3-基甲基 )_胺基]-5-三氟甲基-喃D定-2-基胺基 }-1,3_二氫-卩引卩朵-2-酮 5.17 485.3 5-{4-[(4-異丁醯基-嗎啉-2-基甲基 )-胺基]-5 -三氟甲基-喃H定-2-基胺基 }-1，3-二氫-卩引卩朵-2-酮 5.03 479.2 -153- (151) 1303635 (151)
化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) 5-[4-（3,3-二甲基-2-酮-丁胺基）-5-三氟甲基-嚼卩定-2-基胺基]-1，3-二 氫- D引ti朵-2 -酮 6.00 408.2 5-[4-(1，2 -二甲基-丙胺基）-5-三_ 甲基-赔Π定-2 -基胺基]-1，3 _二氫- D引 哚-2-酮 6.65 3 8 0.3 5-[4-（2 -甲氧基-1-甲基-乙胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二 氫-吲哚_2-酮 5.57 3 8 2.3 5 - {4-[2_(1，1_ 二酮-1D6 -異噻 Π坐院-2 -基）_乙胺基]-5-三氟甲基-嘧啶- 2-基胺基卜1,3-二氫-吲哚-2-酮 4.59 4 5 7.3 5-[4-(3-甲胺基-丙胺基）-5-三氟甲 基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮 3.47 381.3 5 - {4-[(卩比Π定-3-基甲基）-胺基]-5-三 氟甲基-嘧啶-2-基胺基卜1,3-二氫-D引11朵-2 -酮 4.62 401.3 5-{4-[(6 -甲磺醯基-吡啶-2-基甲基 )-胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基 }-1，3-二氫-吲哚-2-酮 4.89 4 7 9.3 -154- (152) 1303635 (152)
化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) 5-{4-[3-(l，l -二酮-1，I，6-異噻嗤院-2 -基）-苯甲胺基]-5 -三氟甲基-嚼Π定-2-基胺基卜1,3 -二氫-D引D朵-2-酮 5.45 5 19.2 5-[4-(lR-苯基-乙胺基）-5 -三氟甲 基-嚼D定-2 -基胺基]-1，3 -二氫-D引晚-2-酮 6.42 414.4 5-（4 -異丙胺基-5-三氟甲基-嚼U定-2 -基胺基）-1,3-二氫-D引D朵-2 -酮 5.84 3 5 2.2 5-(4R-第二丁胺基-5 -三戴甲基-喷 Π定-2-基胺基）-1,3 -二氣-D引D朵-2-酮 6.22 3 66.2 5-(4S-第二丁胺基-5-三氟甲基-嘧 π定-2-基胺基）-1,3 -二氫-D引H朵-2-酮I 6.23 3 6 6.2 5 - [4-(2-甲胺基-乙胺基）-5-三氟甲 基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮 3.29 3 6 7.3 5-[4-(lS -苯基-乙胺基）-5 -三氟甲 基-赔B定-2 -基胺基]_ 1，3 -二氫-D引Π朵-2-酮 6.42 414.3 5-{4-[(2 -甲磺醯基甲基-噻嗤-4-基 甲基）_胺基]_5_三氟甲基-嚼卩定-2-基 胺基}-1，3 -二氫-吲D朵-2-酮 4.72 499.3 •155- (153) 1303635 化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) 5 -（4 -丙胺基-5 -三氟甲基-嚼卩定-2-基胺基）_1，3_二氫-D引D朵-2 -酮 5.91 3 5 2.2 5 - [4-(2 -經基-1-甲基-乙胺基）_5-三 氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫-吲哚-2 -酮 4.49 368.2 5-[4-(1-經甲基-丙胺基）-5 -三氣甲 基-嚼、B定-2 -基胺基]-1 , 3 -二氫-D引D朵-2-酮 4.85 38 2.2 5 - {4-[(5 -甲磺醯基_D比n定-3-基甲基 )_胺基]-5 -三氟（甲基-喃卩定-2-基胺基 }-1,3-二氫-吲哚-2-酮 4.55 479.4 5 - {4-[(卩比卩定-4-基甲基）-胺基]-5-三 氟甲基-嘧啶-2-基胺基卜1，3_二氫-吲哚-2-酮 4.49 401.2 5-[4-(1，3-二甲基-丁胺基）-5-三赢 甲基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫-吲 哚-2-酮 6.99 394.3 N-異丙基- N-{3-[2-(2-酮-2,3_二氫-1H - 弓| D朵- 5-基胺基）-5-三氟甲基- II·密 啶-4-基胺基]-丙基卜甲磺醯胺 5.12 48 7.3 -156- (154) 1303635 化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + Η ) 5-[4-(lS-羥甲基-2 -甲基-丙胺基）-5-三氟甲基-嚼卩定-2-基胺基]-1,3-二 氫一 D引D朵-2 -酮 5.23 3 9 6.3 N-環己基-N- {3-[2-(2-嗣-2,3-二氫-1H -吲哚-5-基胺基）-5 -三氟甲基-嘧 啶-4-基胺基]-丙基}-甲磺醯胺 6.2 4 5 2 7.2 5-[4-(1，2,3,4 -四氣萘-1-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二 氫一 D引晚- 2 - _ 440.4 7.17 5-{4-[(1_甲磺醯基-吡咯烷- 2S-基甲 基）_胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺 基} - 1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮 5.07 471.2 5-{4_[(3_甲基-噻吩-2-基甲基）-胺 基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-1，3 -二氫-吲哚-2 -酮 6.18 420.4 5-{4-[(1-甲磺醯基-D比略院- 3R -基甲 基）_胺基]_5_三氟甲基-嘧啶-2-基胺 基}-1，3_二氫-吲哚-2-酮 4.95 471.2 5-[4-(2 -經基-1S-苯基-乙胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二 氫-吲哚-2 -酮 5.28 4 3 0.3 I ® (155)1303635
化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) 5-[4-(2 -經基- IS -甲基-乙胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二 氫-吲哚-2 -酮 4.49 3 68.3 5-[4-(lR-羥甲基-丙胺基）-5-三氟甲 基-嚼Π定-2-基胺基]-1,3 -二氫-D引D朵-2-酮 4.85 3 82.2 5-[4-(1-喃D定-4-基-乙胺基）_5_三氟 甲基-嘧啶-2 -基胺基]-1，3 -二氫-吲 哚-2-酮 4.84 416.3 5 - [4-(1，1_二酮-四氫-1-噻吩-3-基 胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫-卩引晚-2-酮 4.6 7 426.3 5 - {4-[(1Η-咪唑-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-1,3-二 氫_ D引D朵-2 -酮 3.27 390.3 5 - [4-(2-卩浪卩定-2-基-乙胺基）-5_三氟 甲基-嚼D定-2 -基胺基]-1 , 3 -二氫- D引 B朵-2-酮 3.79 421.4 5 - [4-(異丁基-甲基-胺基）-5 -三氟甲 基-嘧啶-2-基胺基]_1，3_二氫-吲哚-2-酮 6.82 3 80.3 -158- (156) 1303635 化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) N -甲基-N-(3-{[2-(2 -酮-2,3 -二氫-1H-D弓I卩朵一 5-基胺基）一5 -三氟甲基—密 啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲磺醯 胺 5.4 9 5 0 7.4 N- 乙基-N-(3-{[2-(2_ 酮-2,3 -二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧 啶-4-基胺基]_甲基卜苯基）-甲磺醯 胺 5.67 521.3 5-[4-(2 -甲磺醯基-苯甲胺基）-5-三 氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫-D引D朵-2_酮 5.47 478.2 N- 異丙基-N-(3-{[2-(2-嗣 _2,3- 二 氫-1H -吲哚-5 -基胺基）-5 -三氟甲 基-嘧啶-4-基胺基]-甲基}-苯基）-甲 磺醯胺 5.81 535.3 5-{4-[(3,4,5,6-四氫-21~[-[1，2’]聯吡 Π定-3-基甲基）-胺基]-5 -三氟甲基-喷 啶-2-基胺基卜1,3-二氫-吲哚-2-酮 5.79 484.3 5-{4-[(1-嘧啶-2-基-暇啶-3-基甲基 )-胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基 卜1，3_二氫-吲哚-2-酮 6.17 48 5.3 -159- (157)1303635
化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) 5-{4-[2R-(l-甲磺醯基-Π辰B定-2-基）-乙胺基]-5 -三氟甲基密D定-2 -基胺 基}-1,3 -二氫-D引D朵-2-酮 5.70 499.4 5 - {4-[2S~~(l-甲磺釀基U定-2-基）-乙胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺 基}-1,3-二氫-D引D朵-2-酮 5.70 499.4 5-[4-(3 -甲硫基-丙胺基）-5 -三氧甲 基-喷Π定-2 -基胺基]-1，3 -二氫-D引D朵-2-酮 5.83 3 98.2 5-[4-(lS -經甲基-3-甲硫基-丙胺基 )-5 -三贏甲基-嚼Π定-2-基胺基]-1,3-二氫-吲哚-2 -酮 5.02 428.2 5-[4-(2 -經基-1R -甲基-乙胺基）-5 -三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二 氫-吲哚-2-酮 4.49 3 68.3 5-[4-(11^-經甲基-2-甲基-丙胺基）-5-三氟甲基- tl·密卩定-2-基胺基]-1,3-二 氫- D引D朵-2 -酮I 5.23 396.4 ?^-乙基-!^-{3-[2-(2-酮-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧 啶-4-基胺基]-丙基卜甲磺醯胺 5.31 4 7 3.3 -160- (158) 1303635 (158)
化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) 5 - {4-[(1-甲磺醯基-吡咯烷-3R-基甲 基）_胺基]""5 -三氟^甲基-嗤卩定-2-基胺 基卜1,3-二氫-吲哚-2-酮 4.94 471.4 5- [4-(lS-羥甲基-丙胺基）-5-三氟甲 基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮 4.86 382.3 5 - [4-(3,5-二硝基-苯甲胺基）-5-三 氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二氫-吲哚_2-酮 6.04 490.1 N -（2-{[2-(2 -嗣- 2,3 -二氫-1H -卩引 D朵-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基 胺基]-甲基}-苯基）-甲磺醯胺 5.84 493.1 N-異丙基-N- {2-[2_(2 -酮- 2,3 -二氣-1 Η -卩引卩朵- 5 -基胺基）- 5 -三氟甲基- 密 啶-4-基胺基]-乙基卜甲磺醯胺 5.37 473.3 5 - [4-(2 -經基-1-苯基-乙胺基）-5-三 氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫-D引卩朵-2-酮 5.29 430.3 5 - [4-(lR_經甲基-3-甲基-丁胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二 氫-吲哚-2-酮 5.59 410.4 161 - (159)1303635
化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) 5 - [4-(lS -經甲基-3 -甲基-丁胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二 氣—D引D朵-2-酮 5.5 9 410.4 5-{4-[(1-甲磺醯基-哌啶-2S-基甲基 )-胺基]-5 -三氟/甲基-喷卩定-2-基胺基 }-1，3_二氫-吲哚-2-酮 5.16 48 5.3 5-{4-[(1-甲磺醯基-吡咯烷- 2R-基甲 基）_胺基]_5_三氟甲基-嘧啶-2-基胺 基}-1，3-二氫-吲哚-2-酮 5.08 471.3 5-[4-(甲基-D比Π定-2-基甲基-胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二 氫-D引D朵-2-_ 5.37 415.3 5-{4-[(3 -甲磺醯基-苯甲基）-甲基-胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基卜 1,3-二氫-吲哚-2-酮 5.66 492.3 N -甲基-N-(2-{[2-(2-酮 -2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧 啶-4-基胺基]-甲基}-苯基）_甲磺醯 胺 5.63 5 0 7.3 -162- (160) 1303635 化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) 5-[4_(甲基-吡啶-3-基甲基-胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二 氫-吲哚-2-酮 5.25 415.4 5 - {4-[(1-甲擴醯基-1派H定-3-基甲基 )-甲基-胺基]-5 -三氟甲基-嚼D定_2-基胺基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮 5.69 4 9 9.4 5 - [4_(甲基比Π定-4-基甲基-胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二 氬- D引D朵-2 -酮 5.12 415.3 5-（4-環戊基胺基-5-三氟甲基-嘧 Π定- 2 -基胺基）-1，3 _二氫-D引D朵-2 -酮 6.47 3 78.3 5 - [4-(2,6-二甲氧基-苯甲胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二 氫-吲哚-2-酮 6.78 460.3 5-{4-[(1,5-二甲基-1H - D 比 Π坐-3-基甲 基）-胺基]-5 -三氟甲基-喃卩定-2-基胺 基}-1，3 -二氫引D朵-2-酮 4.99 418.3 5-[4-(2-咪唑-1-基-乙胺基）-5-三氟 甲基-密U定-2 -基胺基]-1，3 -二氣- D引 哚-2 -酮 3.58 404.2 -163- (161) 1303635 (161)
化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) 5-{4-[(吡啶-2-基甲基）-胺基]-5-三 氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-1,3_二氫-D引D朵-2-酮 4.95 401.4 5-[5-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-苯甲 胺基）-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫-吲 哚-2-酮 6.57 468.2 5 - {4-[(3-甲基-Π比Π定-2-基甲基）-胺 基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮 6.07 415.3 5-[4-(3 -甲磺醯基-苯甲胺基）-5-三 氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫-吲哚-酮 5.16 4 78.2 5 - {4-[2-(1-乙醯基-哌D定-2 -基）-乙 胺基]_5-三氟< 甲基-喷、卩定-2-基胺基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮 5.22 463.4 5-{4-[2-(1-丙醯基Β定-2 -基）-乙 胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮 5.65 47 7.4 5 - {4-[2-(1-環丙院簾基-哌D定-2-基 )-乙胺基]-5 -三集甲基-赔卩定-2-基胺 基} - 1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮 5.86 489.4 -164- (162) 1303635 (162)
化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) 5-{4-[2-(1_ 異 丁釀基U定-2 -基）-乙胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺 基卜1,3-二氫-吲哚-2-酮 6.07 491.3 5-{4_ [2-(1-丁醯基-哌啶-2-基）-乙 胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫-卩引11朵-2-酮 5.99 491.4 5-{4-[2-(1-甲氧基乙釀基Π定- 2 -基）_乙胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基 胺基卜1，3_二氫-D引D朵-2-酮 5.19 493.4 5-{4-[2-(1_環丁院幾基-_ Π定-2-基 )-乙胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺 基}-1,3_二氫-D引D朵-2-酮 6.31 5 03.4 N -甲基 -]^-{3-[2-(2-嗣-2,3-二氨-1H-D引D朵-5 -基胺基）-5 -三氟甲基-嚼 啶-4-基胺基]-丙基卜乙醯胺 4.47 4 2 3.3 N -甲基-N-{3-[2-(2-酮-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧 Π定-4-基胺基]-丙基}-丙醯胺 4.89 437.45 環丙烷甲酸甲基-{3-[2-(2-酮-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲 基-峰U定-4-基胺基]-丙基卜醯胺 5.07 449.3 -165- (163) 1303635 化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) N-甲基-N-{3-[2-(2 -酮-2,3-二氫-1 Η-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧 啶-4-基胺基]-丙基卜異丁醯胺 5.24 451.3 ?^-甲基-?^-{3-[2-(2-酮-2,3-二氫-1H-卩引D朵-5-基胺基）-5-三氟甲基-嚼 啶-4-基胺基]-丙基卜丁醯胺 5.25 451.4 2-甲氧基-N -甲基-N-{3-[2-(2-嗣-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三 氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-丙基卜乙醯 胺 4.47 4 5 3.3 環丁烷甲酸甲基-{3-[2-(2-酮-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲 基-嘧啶-4-基胺基]-丙基}-醯胺 5.48 4 6 3.4 2,2，N-三甲基-N-{3-[2-(2-酮-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲 基-嘧啶-4-基胺基]-丙基卜丙醯胺 5.80 465.3 2，1^-二甲基-1\1-{3-[2-(2-酬-2,3-二 氫-1H-吲哚-5-基胺基）_5-三氟甲 基-喃Π定-4-基胺基]-丙基}_ 丁醯胺 5.55 465.3 -166- (164) 1303635 (164)
化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) N-甲基-N-{3-[2-(2-酮 -2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧 啶-4-基胺基]-丙基卜苯甲醯胺 5.38 48 5.3 異噁唑-5-甲酸甲基-{3-[2-(2_酮-2,3-二氫-114-吲哚-5-基胺基）_5-三 氟甲基-嚼11定-4-基胺基]-丙基}-醯胺 4.91 476.2 嗎啉-4-甲酸甲基-{3-[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲 基-踏D定-4 -基胺基]-丙基}-醯胺 4.78 494.3 乙擴酸甲基-{3-[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H—吲哚一5-基胺基）一5-三氟甲基-嘧 啶-4-基胺基]-丙基}-醯胺 5.2 9 4 7 3.3 丙烷-1-磺酸甲基-{3-[2-(2-酮-2,3-二氫-1H -卩引卩朵-5-基胺基）-5-三氣甲 基-喃U定-4-基胺基]-丙基卜醯胺 5.71 48 7.3 1，1，3-三甲基 _3-{3 - [2-(2 -酮 _2,3- 二 氫-1H-吲哚-5-基胺基）_5_三氟甲 基-嘧啶-4-基胺基]-丙基}-磺醯脲 5.53 488.3 -167- (165) 1303635 (165)
化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) 2,2,2-三氟-N-甲基-N- {3-[2-(2 -酮-2,3-二氫-1}^-卩引卩朵-5-基胺基）-5-三 氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-丙基卜乙醯 胺 5.80 4 7 7.2 N-甲基-N-{2-[2-(2 -酮-2,3-二氫-1 Η -口引卩朵- 5 -基胺基）- 5 -三氟甲基-&密 啶-4_基胺基]-乙基卜乙醯胺 4.23 409.2 Ν-甲基-Ν-{2-[2-(2-酮 -2,3- 二氫-1 Η -卩引D朵- 5 -基胺基）- 5 -三贏甲基-喃 Π定-4-基胺基]-乙基}_丙醯胺 4.61 42 3.2 環丙烷甲酸甲基-{2-[2-(2-酮-2,3-二氫一1Η-卩引D朵一 5 -基胺基）一5 -三贏甲 基-嚼Π定-4 -基胺基]-乙基}-醯胺 4.7 7 435.2 Ν-甲基 -1^-{2-[2-（2-酬-2,3-二氯_ 1Η -卩引卩朵- 5 -基胺基）-5 -三氟甲基-畴 啶-4-基胺基]-乙基}-異丁醯胺 4.94 437.2 1^-甲基-1^_{2-[2-（2-嗣-2,3-二氯-1H -卩引卩朵-5 -基胺基）-5 -三氟甲基-喃 啶-4-基胺基]-乙基}-丁醯胺 4.95 43 7.2 -168- (166)1303635
化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) 2-甲氧基-N-甲基-N_{2-[2-(2-酬-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三 氟甲基-赔卩定-4-基胺基]-乙基}-乙醯 胺 4.21 4 39.2 環丁烷甲酸甲基-U-[2-(2-酮-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲 基-嘧啶-4-基胺基]-乙基}-醯胺 5.17 449.3 2,2，N-三甲基 _N-{2-[2-(2-嗣-2,3-二氫-1H -卩弓丨卩朵-5-基胺基）-5 -三氟ί甲 基-喃Β定-4-基胺基]-乙基}-丙醯胺 5.57 451.4 2，Ν-二甲基 _Ν-{2-[2-(2-嗣-2,3-二 氫一 1H -卩弓| U朵一5-基胺基）一5 -三集甲 基-嚼Π定-4-基胺基]-乙基} -丁醯胺 5.26 451.4 N-甲基-N-{2-[2-（2-酮-2,3-二氫-1 Η-卩弓|哚-5 -基胺基）一 5 -三氧甲基-喃 啶-4-基胺基]-乙基}-苯甲醯胺 4.80 471.3 異噁唑-5 -甲酸甲基-{2-[2-(2 -酮-2,3-二氫-114-卩引卩朵-5-基胺基）-5-三 氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-乙基卜醯胺 4.51 462.3 -169- (167) 1303635 (167)
化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） M S數據 (Μ + Η) 嗎啉-4 -甲酸甲基-{2-[2-(2_酮- 2,3-二氫_1H_卩引卩朵-5-基胺基）-5 -三氟甲 基-喃B定-4-基胺基]-乙基}-醯胺 4.41 480.3 N-甲基-N-{2-[2-(2-酮-2,3-二氫-1 Η-吲哚一5-基胺基）一5-三氟甲基一嘧 啶-4-基胺基]-乙基}-甲磺醯胺 4.77 445.1 乙磺酸甲基-{2-[2-(2-酮- 2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基一嘧 Π定-4-基胺基]-乙基}-醯胺 5.03 459.2 丙烷-1-磺酸甲基-{2-[2-(2-酮-2,3-二氫-1H -卩引卩朵-5-基胺基）-5-三氟甲 5.44 47 3.3 基-密Π定-4 -基胺基]-乙基}-酿胺 1，1，3-三甲基-3-{2-[2-(2-酮-2,3-二 氫-1H -吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲 基-嘧啶-4-基胺基]-乙基卜磺醯脲 5.49 474.2 2,2,2-三氟-N-甲基-N-{2-[2-(2-酮-2,3-二氣-1?^-卩引卩朵-5-基胺基）-5-三 氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-乙基}-乙醯 胺 5.49 463.2 -170- (168) 1303635 (168)
化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + Η) 5-[4-(2 -經基-乙胺基）-5 -三氟甲基-嚼U定-· 2 -基胺基]-1，3 -二氫-D引B朵-2 -酮 4.05 354.3 5-(4 -環丙基胺基-5 -三氟^甲基-嚼 B定-2-基胺基）-1，3 -二氫-D引D朵-2-酮 5.41 3 5 0.3 5 -（4-環丁基胺基-5-三氟甲基-喷 口定-2-基胺基）-1，3-二氫-D引D朵-2-酮 6.01 364.3 5-[4_(1，4-二甲基-戊胺基）-5 -三贏 甲基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫-吲 哚> 2 -酮 7.45 4 0 8.4 5 - [4-(3 -咪哩-1-基-丙胺基）-5-三戴 甲基-喷U定-2-基胺基]-1,3 -二氫-D引 哚-2 -酮 3.77 418.3 5-[4-(2-苯氧基-乙胺基）-5-三氟甲 基-喷H定-2 -基胺基]-1，3 -二氫-D引D朵-2-酮 6.34 4 3 0.3 5-[4-(1_環己基-乙胺基）-5-三氟甲 基-嘧Π定-2 -基胺基]-1，3 -二氣-D引晚-2-酮 7.61 42 0.4 (169) 1303635 (169)
化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) 5-[4-(l-淫甲基-2,2-二甲基-丙胺基 )一 5 -三氟甲基- ip密π定-2-基胺基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮 5.64 410.4 5-[4-(1-甲氧甲基-丙胺基）-5-三氟 甲基-&密D定-2 -基胺基]-1，3 -二氫- D引 口朵-2-酮 5.96 396.3 5 - [4-(節滿-2-基胺基）-5 -三贏甲基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫-吲哚- 2-酮 6.78 426.4 5 - [4-(1，2,3,4-四氫萘-1-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二 氫-吲哚-2-酮 7.16 440.3 5-（4-環庚基胺基-5-三氟甲基-嘧 Π定-2-基胺基）-1,3 -二氫-D引D朵-2-酮 7.21 406.3 5-{4-[2-(2_酮-咪唑烷-1-基）-乙胺 基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮 4.04 4 2 2.3 4 - [2-(2 -酮- 2,3 -二氫-1H-D引 D朵-5 -基 胺基）-5_三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-丁酸乙酯 5.65 424.2 -172- (170)1303635
化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) 5 - [4-(2 -經基-1-經甲基-乙胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二 氫-吲哚-2 -酮 3.72 384.2 5 - [4-(3 -經基-2,3-二甲基-丙胺基）-5-三_甲基-喃11定-2-基胺基]-1,3-二 氣-D引D朵-2 -酮 5.09 3 96.3 5 - {4_[(異色滿-1-基甲基）-胺基]- 5-三氟甲基-嘧卩定-2-基胺基}-1，3 -二 氫-吲哚- 2 -酮I 6.36 4 56.3 5-[4-(4-羥基-1,1-二酮-四氫-1&-噻 吩-3 -基胺基）-5 -三氟甲基-嚼H定-2 -基胺基]-1，3_二氫-吲哚-2-酮 4.42 442.2 5-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-1，3-二 氫- D引B朵- 2 -酮 5.58 38 2.3 5 - [4-(反式-4-甲硫基-四氫-咲喃-3-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺 基]-1,3 -二氫-D引D朵-2-酮 5.37 426.3 5-{4-[反式-2-(峰Π定-2-基硫基）-環 戊基胺基]-5-三氟甲基- 密B定-2 -基 胺基}-1，3_二氫-吲哚-2-酮 6.32 488.3 -173- (171) 1303635 (171)
化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) 5 - [4-(節滿-1-基胺基）-5 -三氧甲基-嚼Π定-2-基胺基]-1,3-二氫-D引D朵- 2-酮 6.86 426.3 5-{4-[2-(2-經基-乙硫基）-乙胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-1,3-二 氫-11引晚-2 -酮 4.66 414.3 5-{4-[2-(卩比11定-3-基氧基）-丙胺基]-5-三氟甲基-喃卩定-2-基胺基}-1，3-二 氫-吲哚-2 -酮 5.20 445.3 5 - {4_[2-(6 -甲基-批Π定-2 -基）-乙胺 基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮 · 5.00 429.3 5-{4-[(2,3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環 己二嫌-2-基甲基）-胺基]-5 -三氟ί甲 基-嘧啶-2-基胺基}-1,3-二氫-吲哚-酮 5.01 458.2 5 - {4-[(1-甲基-1H-H比D坐-4-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-1，3 -二氫-D引Β朵-2 -酮 4.60 404.3 -174- (172)1303635
化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) 5-{4-[(4,5,6,7-四氫-苯並噻唑-2-基 甲基）_胺基]-5-三氧甲基-嚼H定-2-基 胺基卜1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮 5.93 461.2 5-[4-（卜苯基-3-[1,2,4]三唑-1-基-丙胺基）_5_三氟甲基-喃卩定-2-基胺 基]-1，3 -二氫-吲哚-2 -酮 5.24 495.2 5 -（4 -異丁基胺基-5-三氟甲基-喷 啶-2-基胺基）-1,3-二氫-吲哚-2-酮 6.12 366.4 5-[4-(2 -環己基-1-經甲基-乙胺基）-5 -三贏甲基-喃Π定-2-基胺基]-1,3 -二 氫-D引D朵-2 -酮 6.41 450.4 2 - [2-(2 -酮- 2,3 -二氫-1H -吲哚-5- 基 胺基）-5 -三贏甲基-嗤Π定-4-基胺基]-丙酸乙酯 5.26 396.3 5-(4-環己基胺基-5-三氟甲基-喃 陡_ 2 -基胺基）-1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮 6.82 392.3 5-[4-(3-羥基-丙胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-1，3_二氫-吲哚- 2-酮 4.24 3 68.3
-175- (173)1303635
化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) 5 - {4_[2—(4_甲基-1H -味 Π坐-2-基）-乙 胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫-卩引晚-2-酮 3.54 418.3 5-[4-(四氫-呋喃-3-基胺基）-5-三氟 甲基-嚼U定-2-基胺基]-1,3 -二氫-D引 哚-2-酮 4.89 38 0.3 5 - [4-(二環丙基甲基-胺基）-5-三氟 甲基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫-吲 0朵- 2-酮 6.59 404.3 5 -{4-[2-（5 -甲基- 4H-[1，2,4]三唑- 3-基）-乙胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基 胺基卜1，3_二氫-D引D朵-2 -酮 4.00 419.3 5 - [4-(2-乙硫基-乙胺基）-5-三氟甲 基-嘧啶-2 -基胺基]-1，3 _二氫-吲哚-2-酮 5.99 398.3 5 - [4-(2-苯氧基-丙胺基）-5-三氟甲 基-哺Π定-2 -基胺基]-1，3 -二氫-D引0朵-2-酮 6.57 444.2 5-{4-[(1-乙基-5-酮-吡咯烷-3-基甲 基）_胺基]-5 -三氟甲基- 密卩定-2-基胺 基}-1，3-二氫-卩引[!朵-2-酮 4.57 435.2 -176- ⑧ (174) 1303635 (174)
化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) 5-(4-{[l-(2-甲氧基-乙基）-5 -酮-D比 咯烷-3-基甲基]-胺基}-5-三氟甲基-喃B定-2 -基胺基）-1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮 4.44 465.2 5 - [4-(二苯甲基-胺基）-5_三氟甲基-嘧啶-2 -基胺基]-1，3 -二氫-吲哚-2 -酮 7.26 4 76.2 5-{4-[2-(1-甲基-1H -卩比卩坐-4-基）-乙 胺基]-5 -三氟甲基-喃卩定-2-基胺基}-1，3-二氫-卩引晚-2-酮 4.90 418.3 5-{4-[(4 -甲基-1H -咪哇-2-基甲基）-胺基]-5_三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮 3.40 404.2 5-{4-[(5-環丙基-1H-吡唑-3-基甲基 )-胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基 }-1，3_二氫-吲哚-2-酮 5.00 430.2 5_{4_[2-(4-甲基-噻哗-5-基）-乙胺 基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮 5.18 4 3 5.2 -177- (175) 1303635 (175)
化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) 5-{4-[2-(1Η-苯並咪唑-2-基）-乙胺 基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮 4.39 4 54.2 5-{4-[(5 -甲基-[1，3,4]噁二唑-2-基 甲基）_胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基 胺基卜1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮 4.25 406.3 5-{4-[(5-苯基-414-[1,2,4]三唑-3-基 甲基）_胺基]_5 -三氟甲基-赔卩定-2-基 胺基卜1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮 4.92 4 67.3 5-{4-[(1H-D引D朵-2-基甲基）-胺基]-5 -三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-1，3-二 氬-D引D朵-2-酮 6.10 4 39.3 5 - {4-[(1,5-二甲基-1H-U比哗-4-基甲 基）-胺基]-5 -三氟甲基-喷卩定-2-基胺 基}-1，3-二氫-卩引晚-2-酮 4.7 7 418.3 5-{4_[(苯並噻唑-2-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-1，3-二 氫-吲哚-2-酮 5.77 4 57.2 5-{4-[(3 -甲基-異噁唑-5-基甲基）-胺基]-5 -三氟甲基密卩定-2 -基胺基}-1,3 -二氫-卩引D朵-2-嗣 5.02 405.3 -178- (176) 1303635 (176)
化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) 5-{4-[(4-甲基-噻Π坐_2-基甲基）-胺 基]-5-三氟甲基-喃n定-2 -基胺基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮 5.12 421.2 5-{4-[1-(4 -甲基-噻 -2 -基）-乙胺 基]-5-三氟（甲基- 密卩定-2-基胺基}-1，3 -二氬-吲D朵-2 -酮 5.62 43 5.2 5-{5 -三氟1甲基-4-[(l，3,5-三甲基-1Η-Π比口坐-4-基甲基）-胺基]-5 -三· 甲基-嘧啶-2-基胺基卜1，3-二氫-吲 哚-2 -酮 4.95 432.2 5-{4-[1-(2 -甲基-噻唑-4-基）-乙胺 基]-5-三氟甲基-喃D定-2-基胺基}-1，3-二氫-卩引0朵-2-酮 5.69 435.3 5 - {4-[(3_甲基-咪唑並[2，l-b]噻唑-6-基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-喃卩定-2-基胺基}_1，3_二氫-D引B朵-2 -酮 5.03 460.3 5-{4-[1-(5-甲基- 4H-[1，2,4]三唑- 3-基）-乙胺基]-5-三氟甲基-喃D定-2-基 胺基卜1,3-二氫-吲哚-2-酮 4.20 4 19.3 -179- (177) 1303635 (177)
化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) 5-{4-[1_(3,5_二甲基-1H~U比哗-4-基 甲基）-乙胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基卜1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮 5.02 4 32.3 5-{4-[2-（3,5-二甲基-1^^-吡唑-4-基 甲基）-乙胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-1，3_二氫-D引D朵-2-酮 4.85 43 2.4 5-{4-[2-(4,6-二甲基 _ 喃 B定-2 -基）-乙胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺 基}-1，3-二氫-吲哚-2-酮 5.17 444.4 5-{4-[2-(4-甲基-5,6,7,8-四氫-喹唑 啉-2-基）-乙胺基]-5-三氟甲基-嘧 B定-2-基胺基}-1,3 -二氫-D引D朵-2-酮 5.88 484.4 5-[4-(2-噻唑-4-基-乙胺基）-5-三氟 甲基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫-吲 哚-2 -酮 5.18 421.3 5-（4_二甲基胺基-5 -三氟甲基-嘧 Π定- 2 -基胺基）-1 , 3 -二氫-Π引Π朵-2 _酮 5.60 3 38.3 5-{4-[(1-嘧啶-2-基-哌啶基-3-基甲 基）_胺基]_5_三氟甲基-喃B定-2-基胺 基}-1，3-二氫-间|]朵-2-酮 6.17 485.4 -180- (178) 1303635 化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) 5 - [4-(茚滿-1-基胺基）_5 -三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮 6.85 426.3 N_ 甲基-N-{3-[({甲基-[2 -（2-_ - 2,3-二氫-1H -卩引Π朵-5-基胺基）-5 -三氟甲 基-嘧啶-4-基]-胺基})-甲基]-苯基 }-甲磺醯胺 6.08 521.3 N-甲基-N-{4-甲基-3- [({甲基-[2 -(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基 )-5-三氟甲基-嘧啶-4-基]-胺基})-甲基]-苯基}-甲磺醯胺 6.24 535.8 N-(5 - 甲基-2-{[2-（2- 嗣 -2,3-二氨-1H-D引卩朵-5 -基胺基）-5 -三氣甲基-喃 啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲磺醯 胺 6.23 5 07.2 N-(3_ 甲基-2-{[2 -（2- 酬 -2,3- 二氯-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧 啶-4-基胺基]_甲基卜苯基）-甲磺醯 胺 6.28 5 07.2 -181 - (179) 1303635 化合物名稱 HPLC 遲滞時間 (分鐘） MS數據 (M + H) N-(4-甲基-2-{[2-(2 -酮-2,3 -二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧 啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲磺醯 胺 6.12 5 0 7.3 N -（2 -甲基-6-{[2-(2 -酮-2,3 -二氫-1 Η -卩弓| D朵-5 -基胺基）- 5 -三氧甲基-嚼 啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）_甲磺醯 胺 5.71 5 0 7.3 5 一 [4-(3 -甲磺醯基-丙胺基）-5-三氟 甲基-嚼Π定-2-基胺基]-1,3 -二氫-D引 D朵-2-酮 4.4 2 4 30.4 N-甲基-N-(5-甲基-2-{[2-（2- 酬-2,3-二氫-11~[-吲哚-5-基胺基）-5-三 氟甲基-嚼Π定-4 -基胺基]-甲基}-苯基 )-甲磺醯胺 5.95 521.2 N-(3 -甲磺醯基胺基-5-{[2-(2-酮-2,3-二氫-114-卩引卩朵-5-基胺基）-5-三 贏甲基-喃Π定-4-基胺基]-甲基}-苯基 )-甲磺醯胺 4.85 586.2 -182- (180) 1303635 化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) N-甲基-N -（4-甲基-2-{[2 - (2 -醒-2,3 -二氫-1H -卩引D朵-5-基胺基）-5 -三 氟甲基-嘧啶-4_基胺基]-甲基}_苯基 )-甲磺醯胺 5.87 521.3 N-甲基-N -（2-甲基-6 - {[2-（2- 嗣-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三 氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基}-苯基 )-甲磺醯胺 5.86 5 2 1.3 N-甲基-N-(3-甲基-2-{[2-（2- 酬-2,3-二氫-1^1-卩引卩朵-5-基胺基）-5-三 氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基}-苯基 )-甲磺醯胺 5.97 521.3 5-{4-[((lS，2R)-2-羥基-環己基甲基 )-胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基 }-1，3-二氨-卩引D朵-2-酬 5.56 422.3 5-[4-((lR，2S)-2-羥基-茚滿-1-基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮 5.66 442.4 5 - [4-((S)-l-羥甲基-2-苯基-乙胺基 )-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫-吲哚-2 -酮 5.54 444.3 -183- (181) 1303635 (181) ④ 化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） M S數據 (Μ + Η) N-(3-(甲磺醯基-甲基-胺基）-5-{[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基 )-5 -三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基 }-苯基）-N-甲基-甲磺醯胺 5.36 6 14.2 5 - {4-[(1_經基-環戊基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-1，3-二 氫-吲哚-2-酮 5.2 4 0 8.2 N -甲基- N-(3-{[2-(2_ 酮-2,3-二氫-1H-D引D朵- 5-基胺基）-5-三氟甲基-喃 D定-4-基胺基]-甲基卜卩比η定-2-基）-甲 磺醯胺 5.26 5 08.2 Ν -（3 -氟-2-{[2_(2_嗣-2,3 -二氫-1Η-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-N-甲基-甲 磺醯胺 5.8 6 5 2 5.2 5-{4-[2-((S)-l -甲磺醯基-吡咯烷-2-基）-乙胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基卜1，3 -二氫-D引D朵-2 -酮 5.32 48 5.4 5-{4-[(1-經基-環丁基甲基)_胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-1，3-二 氫-哨D朵-2-酮 4.91 3 94.3 (182) 1303635 化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) 5-{4-[2-((R)-l-甲磺醯基-卩比咯院-2-基）-乙胺基]-5-三氟甲基-嘧啶- 2-基胺基}-1，3_二氫-吲哚-2-酮 5.32 48 5.4 1^-(2-氟-6-{[2_(2-酮-2,3-二氫-11~1-1:1引卩朵-5 -基胺基）-5 -三氟甲基-II·密Π定-4-基胺基]-甲基}-苯基）-N -甲基-甲 磺醯胺 5.92 5 2 5.2 N -（4 -氣- 2- {[2-(2 -酬- 2,3 -二氮-1H-D引卩朵-5 -基胺基）-5 -三氟甲基-喃卩定-4-基胺基]-甲基卜苯基）-N-甲基-甲 磺醯胺 5.78 5 2 5.3 N-甲基-N-(4-{[2-(2 -酮-2,3-二氫-1H - D引卩朵-5-基胺基）-5 -三氟甲基-喷 Π定-4-基胺基]-甲基卜卩比Π定-2-基）-甲 磺醯胺 5.17 5 08.1 N-{2,2-二甲基 _3-[2-(2 -嗣-2,3- 二 氫-1H -吲哚-5 -基胺基）-5 -三氟甲 基-嚼Π定-4-基胺基]-丙基}-N -甲基-甲磺醯胺 5.7 48 7.3 -185 - (183) 1303635 化合物名稱 Η P L C 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) N -甲基-N-(6_{[2-(2 -酮-2,3-二氫-1 Η-吲哚-5-基胺基）一5-三氟甲基一嘧 啶-4-基胺基]-甲基}-吡啶-2-基）-甲 磺醯胺 5.61 508.2 N-(2,4-二贏-6_{[2-(2-酮-2,3- 二 氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲 基-嚼Π定-4 -基胺基]-甲基}_苯基）-N -甲基-甲磺醯胺 5.98 543.2 5-[4-((R)-1-甲擴醯基D定-3-基胺 基）-5 -三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮 5.24 471.3 N-甲基-N -（6-甲基 - 3_{[2-（2- 醒-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三 氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜吡 Π定-2 -基）-甲磺醯胺 5.58 5 2 2.2 N-甲基-N-(5-{[2-(2 -酮[-2,3 -二氫j -1 Η-吲哚一5-基胺基）一5-三氟甲基一嘧 啶-4-基胺基]-甲基卜吡啶-3-基）-甲 磺醯胺 4.79 5 08.2 -186- (184)1303635
化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) 5-[4-(l -甲磺醯基-定-4-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二 氫-吲哚-2-酮 5.26 471.2 5-{4-[甲基- ((R)-l-苯基-乙基）-胺基 ]一5 —三氟甲基-嚼卩定-2-基胺基}-1，3-二氫-吲哚-2-酮 7.23 4 28.3 5-(4-苯甲胺基-5 -三氟甲基-嚼卩定-2-基胺基）-1,3-二氫-吲哚-2-酮 6.05 400.3 1\1-（4,6-二甲基-3-{[2-(2-嗣-2,3-二 氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲 基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜吡啶-2 -基）-N-甲基-甲磺醯胺 6. 1 5 3 6.3 5-(4 -第三丁基胺基-5-三氟甲基-喷 Π定-2 -基胺基）-1,3 -二氣-D引D朵-2 -酮 6.49 3 66.2 5-[4-((lR，5S，6S)-3-甲磺醯基-3-氮 雜-雙環[3.1.0]己-6-基胺基）-5-三 氟甲基-嘴Π定-2-基胺基]-1,3 -二氫-吲哚-2-酮 4.99 469.3 ?^-甲基-1^-{3-甲基-3-[2-(2-酮-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲 基-嚼B定-4-基胺基]-丁基卜甲磺醯胺 5.7 48 7.2 -187· (185) 1303635 化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) N-(6-甲基-3-{[2-(2 -嗣-2,3-二氯-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧 U定-4-基胺基]-甲基}-卩比Π定-2-基）-甲 磺醯胺 5.27 5 08.2 5-{4-[(2 -甲磺醯基-吡啶-4-基甲基 )-胺基]-5 -三氟甲基-喃Π定-2-基胺基 }-1，3_二氫-吲哚-2-酮 4.79 479 2-[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基 胺基）_5 -三氟甲基-喷Π定-4-基胺基]-乙磺酸醯胺 4.19 417.1 1^-（3-{甲基-[2-(2-酮-2,3-二氫-114-口引卩朵-5-基胺基）-5-三贏甲基-喷卩定-4 -基]-胺基}-丙基）-甲磺醯胺 5.07 4 59.3 N-(2-{甲基-[2-(2-酮-2,3-二氫-1H-卩引卩朵-5 -基胺基）-5 -三_甲基-喃卩定-4-基]•胺基卜乙基）-甲磺醯胺 4.89 445.3 5 - [4-(2 -甲磺醯基甲基-苯甲胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二 氫一 D引D朵-2 -酮 5.38 492.3 -188· (186) 1303635 化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) 2 -[2-(2 -酮-2,3 -二氫-1H -卩引 D朵-5-基 胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-乙磺酸二甲醯胺 5.09 445.2 N -甲基-N -（3-{[2-（2 -嗣-2,3-二氣-1H-卩弓| D朵-5-基胺基）-5 -三氟甲基- II·密 啶-4-基胺基]-甲基卜吡嗪-2-基）-甲 磺醯胺 5.49 5 09.2 乙擴酸甲基_(2-{[2-(2_酮-2,3-二 氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5_三氟甲 基-嘧啶-4-基胺基]-甲基}-苯基）-醯 胺 5.96 521.3 乙磺酸（2-{[2-(2-嗣-2,3-二氫1-114-卩引卩朵-5-基胺基）-5 -三贏甲基定-4-基胺基]-甲基}-苯基）_醯胺 6.23 507.2 N- 乙基 _N-(3-{[2-(2 -酮[-2,3-二氫-1H-D引卩朵-5 -基胺基）-5 -三氟甲基-&密 啶-4-基胺基]-甲基卜吡啶-2-基）-甲 磺醯胺 5.54 5 2 2.2 N-{1，1-二甲基- 3-[2-(2 -酮-2,3 -二 氫一 1H —卩引D朵一 5 —基胺基）一5 -三贏甲 基-嘧啶-4-基胺基]-丙基}-甲磺醯胺 5.18 4 7 3.1 -189-
CD (187) 1303635 化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) N-(5,6-二甲基-3-{[2-(2-嗣-2,3-二 氫-1 Η - D弓[D朵-5 -基胺基）- 5 -三戴甲 基-嚼Β定-4-基胺基]-甲基卜卩比嗪-2-基）-Ν-甲基-甲磺醯胺 6.31 5 3 7.1 5 - {4_[((R)-4-甲磺醯基-嗎啉-3-基 甲基）_胺基]-5 -三氟甲基-赠卩定-2-基 胺基卜1,3 -二氫-D引D朵-2-酮 4.62 48 7.2 丙烷-1-磺酸（2-{[2-(2-酮-2,3-二 氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲 基-嚼B定-4-基胺基]-甲基}-苯基）-醯 胺 6.6 5 2 1.2 5-{4-[2-((R)-4-甲磺醯基-嗎啉 -3-基）-乙胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基 胺基卜1，3_二氫-D引D朵-2-酮 4.99 501.1 乙磺酸甲基-（3-{[2-(2-酮-2,3-二 氫-1H-D引卩朵一5-基胺基）一5-三氟甲 基-喃D定-4-基胺基]-甲基}_啦η定- 2-基）-醯胺 5.64 5 22.2 三氟-^1-甲基-1^-{3-[2-(2-酮-2,3-二 氫-1Η-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲 基-嘧啶-4-基胺基]-丙基卜甲磺醯胺 6.42 513.3 -190- (188)1303635
化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) 環丙院磺酸甲基-{3-[2-(2 -酮-2,3-二氫-1H -卩引卩朵-5-基胺基）-5 -三戴甲 基-嚼U定-4-基胺基]-丙基}-醯胺 5.5 485.3 N-乙基-N-(2-{[2-(2 -嗣-2,3-二氯-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧 Π定-4-基胺基]-甲基}-苯基）-甲磺醯 胺 5.94 521.2 乙磺酸甲基-（5 -甲基- 2- {[2-(2 -酮- 2,3 -二氫-1H-D引D朵-5-基胺基）-5 -三氟甲基-嚼Π定-4 -基胺基]-甲基卜苯基）-醯胺 乙磺酸乙基-(2-{[2-(2_酮-2,3-二 氫-1H_吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲 基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-醯 胺 6.22 535 乙擴酸乙基_(5_甲基-2-{[2-(2 -酮-2,3-二氫-1^^-卩引卩朵-5-基胺基）-5-三 氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基}-苯基 )-醯胺 6.55 549 N- 乙基-N-（5- 甲基-2-{[2-（2-嗣-2,3 -二氫-1H -吲哚-5-基胺基）-5 -三 氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基}-苯基 )-甲磺醯胺 6.27 5 3 5.1 -191 - (189) 1303635 化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) 乙磺酸（5-甲基-2-{[2-(2-酮-2,3-二 氫-1H-吲哚一5-基胺基）一5-三氟甲 基-嘧啶-4-基胺基]-甲基}-苯基）-醯 胺 6.59 521.1 乙擴酸（3-甲基-2_{[2-(2-酮-2,3-二 氫一 1H -卩弓[D朵-5-基胺基）-5 -三氣甲 基-喷D定-4-基胺基]-甲基}-苯基）-醯 胺 6.7 5 2 1.3 乙擴酸甲基-(3 -甲基-2-{[2-(2 -酮-2,3-二氫-1^-卩引卩朵-5-基胺基）-5-三 氟甲基-嗤U定-4-基胺基]-甲基}-苯基 )-醯胺 6.33 5 3 5.2 2 - [2-(2-調-2,3-二氫-1H-卩引 D朵-5- 基 胺基）-5 -三氧甲基-嚼D定-4-基胺基]-乙磺酸甲醯胺 4.6 431.1 乙磺酸{3-[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲 哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-丙基}-醯胺 4.87 4 59.1 〇_甲擴醯基_1^-{3-[2-(2-酮-2,3-二 氫-1H-D弓|卩朵-5-基胺基）一5-三氟甲 基-嘧啶-4-基胺基]-丙基}-甲磺醯胺 4.84 523 -192- (190)1303635
化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) 乙磺酸{2-[2-(2-酮-2,3-二氫-1H-吲 哚-5 -基胺基）_5_三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-乙基}-醯胺 4.65 445.2 C-甲磺醯基-N-{2-[2-(2-酮-2,3-二 氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲 基-嘧啶-4-基胺基]-乙基}-甲磺醯胺 4.62 509 N-甲基-N-（4- 甲基-3-{[2-（2- 酮-2,3-二氫-1H -卩引卩朵-5-基胺基）-5 -三 氟甲基-嘧啶_4_基胺基]-甲基}-吡 啶-2-基）_甲磺醯胺 5.6 3 5 2 2.1 5 -（4-{[1-(2,2,2 -三截-乙醯基）-_ Π定-3-基甲基]-胺基}-5 -三氟甲基-嚼 啶-2-基胺基）-1,3-二氫-吲哚_2-酮 6.04 5 03.1 2,2,2-三齦-乙磺酸{3-[2-(2-酮_2,3_ 二氫-1H -卩引D朵-5-基胺基）-5 -三氟甲 基-嘧啶-4-基胺基]-丙基卜醯胺 5.56 513.2 N-甲基-N-(4-{[2-(2 -酮-2,3-二氫-1 Η -口引D朵- 5 -基胺基）- 5 -三甲基-密 D定-4-基胺基]-甲基}-喃Π定-2-基）-甲 磺醯胺 5.21 509.3 -193- (191) 1303635 (191)
化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） MS數據 (M + H) N-環丙基-N-（2-{[2-(2 - 酬-2,3_ 二 氫-1H -卩弓| d朵-5 -基胺基）一5 -三氟甲 基-嘧啶-4-基胺基]-甲基}-苯基）-甲 磺醯胺 6.01 5 3 3.3 N-甲基-N-(2-{[2-(2-酮-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧 Π定- 4-基胺基]-甲基}-&密Π定-4 -基）-甲 磺醯胺 4.95 509.2 N -甲基 -N-(6-{[2 -（2-嗣 -2,3 - 二氣-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧 Π定-4-基胺基]-甲基}-卩比嗪-2-基）-甲 磺醯胺 5.3 509.4 ]^-曱基-1^-（2-{[2-（2-酮|-2,3-二氯-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧 Π定-4-基胺基]-甲基卜卩比Π定-3-基）-甲 磺醯胺 5.54 508.3 1^-甲基-1^-(3-{[2-(2-酮-2,3-二氫-1H -卩引口朵-5-基胺基）-5 -三氟甲基-喃 H定-4-基胺基]-甲基卜卩比n定-4-基）-甲 磺醯胺 5.55 5 08.4 -194- (192) 1303635 化合物名稱 HPLC 遲滯時間 (分鐘） M S數據 (Μ + Η) N-環丙基-N-(3-{[2-(2-酮-2,3-二 氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲 基-嚼B定_4 -基胺基]-甲基}-卩比π定-2-基）-甲磺醯胺 5.6 5 34.1 N-甲基-N-(6-甲基-3-{[2-(2-酮-2,3-二氫-114-吲哚-5-基胺基）-5-三 氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜吡 嗪-2-基）-甲磺醯胺 5.93 5 2 3.4 5-{4-[(2-甲磺醯基甲基-吡啶-3-基 甲基）_胺基]-5-三氟甲基-嘧Π定-2-基 胺基卜1,3-二氫-吲哚-2-酮 5.4 493.2 N-甲基-N-(4-{[2-(2 -酮 _2,3 -二氫-1H - D弓| D朵- 5-基胺基）-5 -三氟甲基-喷 啶-4-基胺基]-甲基卜吡啶-3-基）-甲 擴醯胺 4.77 5 0 8.2 * 氺氺 本發明並不限於文中所述之特定體系。事實上，除了 以上所述’本發明之各種改良係爲熟悉此項技術人士根據 上述的說明和例圖而可立即明白的。而所述之改良係在下 列申請專利範圍的範圍內。 -195- (193) 1303635 所有文中所引用的專利案、申請案、公開案、測試方 法、文獻、及其他材料均全部倂入本文以供參考。
-196·

Claims (1)

1303635
(1) 十、申請專利範圍 附件2A : 第94 1 1 5 237號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國97年2月4 日修正 1 . 一種化合物，其係選自下列：
N-甲基- N-{3-[({甲基-[2-(2-酮-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）_5 -三氟甲基-嘧B定-4-基]-胺基})-甲基]-苯基}-甲磺醯胺； N-甲基-N-{4 -甲基-3-[({甲基-[2-(2-酮-2,3-二氫-1H-D引口朵-5-基胺基）-5 -三氟甲基-嚼Π定-4-基]-胺基})-甲基 ]-苯基卜甲磺醯胺； 1^-(5-甲基-2-{[2-(2-酮-2,3-二氫-]^-0弓丨0朵-5-基胺基 )-5_三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲磺醯胺； N -（3 -甲基- 2- {[2-(2-酮- 2,3 -二氫-1H-D 引 D朵-5-基胺基 )-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲磺醯胺；
N -（4 -甲基- 2- {[2-(2 -酮I - 2,3 -二氫-1H-D 引 D朵-5-基胺基 )-5-三氟甲基-嘧啶-4-基.胺基]-甲基卜苯基）-甲磺醯胺； N -（2-甲基-6-{[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基 )-5_三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲磺醯胺； 5-[4_(3 -甲磺醯基-丙胺基）_5_三氟甲基-嚼卩定-2-基 胺基]-1，3 -二氫-D引D朵-2-酮； ]^-甲基-?\[-（5-甲基_2_{[2-（2_嗣-2,3-二氧-1^^_^弓丨[1朵-5-基胺基）-5 -三氟甲基-嚼B定-4-基胺基]-甲基}-苯基）-甲 磺醯胺； (2) 1303635 N-(3-甲磺醯基胺基-5-{[2-(2 -酮- 2,3 -二氫-1H-D引D朵-5-基胺基）-5 -三氟甲基- 密U定-4-基胺基]-甲基}-苯基）-甲 磺醯胺； N -甲基- N_(4 - 甲基一 2-{[2 — (2 —醒 一2,3 —二氨一 1H-D 引 D朵-5 -基胺基）-5-三氟甲基- 密D定-4-基胺基]-甲基}-苯基）-甲 磺醯胺；
N -甲基 - N-(2_ 甲基 - 6_{[2 -（2 -酬 _2,3_ 二氨-1H - D 引 D朵-5 -基胺基）-5 -三氟甲基-嚼U定-4-基胺基]-甲基}-苯基）-甲 磺醯胺； 1^-甲基-1^-(.3-甲基-2-{[2-（2-酬-2,3-二氨-1?'1-〇弓丨11朵-5 -基胺基）-5 -三氟甲基-嚼D定-4-基胺基]-甲基}-苯基）-甲 磺醯胺； 5-{4-[((lS，2R)-2-經基-環己基甲基）-胺基]-5-三氟甲 基-喃Π定-2-基胺基}-1，3_二氫-D引D呆-2-酮； 5-[4-((lR，2S)-2-經基-節滿-1-基胺基）-5 -三氟甲基-峰H定-2-基胺基]-1,3 -二氫-D引D朵-2 -酮； 5-[4-((S)-1-經甲基-2-苯基-乙胺基）-5-三氟甲基-嘧 陡-2-基胺基]-1,3-二氫-D引D朵-2-酮[; N-(3-(甲磺醯基-甲基-胺基）-5-{[2-(2-酮-2,3-二氫-ΙΗ-口弓[D朵- 5-基胺基）-5 -三氟甲基-嗤B定- 4-基胺基]-甲基}-苯基）-N-甲基-甲磺醯胺； 5-{4-[(1_羥基-環戊基甲基）-胺基]-5 -三氟甲基-嘧 陡- 2-基胺基}-1，3-二氫-D引D朵-2-酮； N-甲基- N-(3-{[2-（2-酮-2,3-二氫-114-吲哚-5-基胺 -2- (3) 1303635 基）-5 -三氟甲基-嚼Π定-4-基胺基]-甲基}-[[比Π定_2-基）-甲磺 醯胺； N-(3_ 氟-2-{[2-(2 -酮- 2,3 -二氣-1H-D 引 0朵-5_基胺基）-5-三氟甲基-嚼D定-4-基胺基]-甲基}-苯基）-N-甲基-甲磺 醯胺； 5 - {4-[2-((S)-l-甲磺醯基-卩比略院-2-基）-乙胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-1，3-二氫-吲哚-2-酮；
5-{4_[(1_羥基-環丁基甲基）-胺基]-5-三氟甲基-嘧 D定-2-基胺基卜1，3_二氫-D引D朵-2-酮； 5-{4-[2-((R)-l-甲碯醯基-D比略院-2 -基）-乙胺基]-5-三氟甲基-嘧陡-2-基胺基}-1，3-二氫-α引D朵-2-酮； 1\[-（2-氟-6-{[2-(2-酮-2,3-二氫-]^-11引晚-5-基胺基）-5 -三氟甲基密D定-4-基胺基]-甲基}-苯基）-Ν-甲基-甲磺 醯胺； Ν-(4-· - 2- {[2-(2 -酮- 2,3 -二氫-1H-D 引 tl朵-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-N-甲基-甲磺 醯胺； N-甲基-N-(4-{[2-(2-酮-2,3-二氫-1H-吲哚 - 5-基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜吡啶-2-基）-甲磺 醯胺； N-{2,2-二甲基- 3- [2-(2 -酮- 2,3 -二氧-1H-D 引 D朵-5-基 胺基）-5-三甲基- tl·密D定-4-基胺基]-丙基}-N-甲基-甲磺 醯胺； N -甲基- N-(6-{[2-(2-酮 - 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 (4) 1303635 基卜5 -三氟甲基-嚼Π定-4-基胺基]-甲基}-啦11定-2-基）-甲磺 醯胺； N-(2,4-二氟 - 6-{[2 -（2-酮-2,3-二氫-1H-吲哚 - 5-基胺 基）-5 -三氟甲基- 密H定-4-基胺基]-甲基卜苯基）-N -甲基-甲 磺醯胺； 5-[4-((lR)-l-甲磺醯基-哌卩定-3-基胺基）-5_三氟甲 基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮；
N -甲基-N- (6_ 甲基- 3- {[2-(2 -酬- 2,3 -二氨-1H-D引 D朵-5-基胺基）-5_三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜吡啶-2-基 )-甲磺醯胺； N -甲基- N- (5-{[2-(2 -酮- 2,3 -二氫-1H - D引晚-5-基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜吡啶-3-基）-甲磺 醯胺； 5-[4-(1_甲磺醯基-卩辰U定-4-基胺基）-5-三氟甲基-嘧 D定-2-基胺基]-1,3-二氫-D引[I朵-2-酮； 5-{4-[甲基- ((R)-l -苯基-乙基）-胺基]-5-三氟甲基-嘧B定-2-基胺基}-1，3 -二氫-D引D朵-2-酮； 5-(4-苯甲胺基-5-三氟甲基-嘧D定-2 -基胺基）-1，3 -二 氫一 Π引D朵-2 -酮； N-(4,6 -二甲基-3- {[2-(2 -醒-2, 3-二氫-1H - D引 D朵-5- 基 胺基）_5-三氟甲基-嚼U定-4-基胺基]-甲基卜批B定-2-基）-N-甲基-甲磺醯胺； 5-（4 -第三丁基胺基-5 -三氟甲基-嘧D定-2 -基胺基）-1，3 -二氫-吲哚-2 -酮； -4- (5) 1303635 5-[4-((lR，5S，6S)-3-甲磺醯基-3-氮雜-雙環[3.1.0] 己-6-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫-吲 哚-2 -酮； N -甲基—N-{3- 甲基 一3_[2 — (2 —嗣—2,3 —二氨-1H—D 引口朵-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-丁基卜甲磺醯胺
N-(6-甲基-3-{[2-(2-酮-2,3-二氫-lH-D引D朵-5-基胺基 )- 5 -三氟甲基-嚼U定-4-基胺基]-甲基}-卩比U定-2-基）-甲磺醯 胺； 5-{4-[(2_甲磺醯基-吡啶-4-基甲基）-胺基]-5-三氟甲 基-嘧D定-2-基胺基}-1，3 -二氫-D引tl朵-2 -酮； 2-[2_(2 -酮- 2,3-二氫-1H-D引噪-5-基胺基）-5-三氟甲 基-嘧啶-4-基胺基]-乙磺酸醯胺； N-(3-{甲基-[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基]-胺基卜丙基）-甲磺醯胺； 1^-（2-{甲基-[2-(2-酮-2,3-二氫-1}4-11弓丨11朵-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基]-胺基卜乙基）-甲磺醯胺； 5-[4-(2_甲磺醢基甲基-苯甲胺基）_5_三氟甲基-嘧 D定-2-基胺基]-1,3 -二氫-D引D朵-2-酮； 2-[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲 基-嘧啶-4-基胺基]-乙磺酸二甲醯胺； N- 甲基- N- (3-{[2-(2 -酮 - 2,3 -二氫-1H-D引 D朵-5 -基胺 基）-5-三氟甲基-喃[J定-4-基胺基]-甲基}-D比曉-2 -基）-甲磺 醯胺； -5- (6) 1303635 乙磺酸甲基-（2-{[2-(2_酮- 2,3 -二氫-1H-D引D朵-5-基胺 基）-5_三甲基-嚼Π定-4-基胺基]-甲基}-苯基）-醯胺； 乙磺酸（2-{[2-(2_酮[- 2,3 -二氫-1H-D引D朵-5-基胺基）-5 -三氟甲基-嚼U定-4-基胺基]-甲基卜苯基）-醯胺； N -乙基- N- (3-{[2-(2-酮-2,3 -二氫-1H-D 引 D朵-5 -基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜吡啶-2-基）-甲磺 醯胺；
N-{1,1-二甲基- 3- [2-(2 -酮- 2,3-二氧-1H-D 引 H朵-5-基 胺基）-5_三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-丙基}-甲磺醯胺； N-(5,6 -二甲基- 3- {[2-(2 -酬 _2,3 -二氯-1Η-Β 弓丨 D朵-5- 基 胺基）-5-三氟甲基密B定-4_基胺基]-甲基}-卩比曉-2-基）-N-甲基-甲磺醯胺； 5-{4-[((R)-4 -甲磺醯基-嗎啉-3-基甲基）-胺基]-5 -三 氟甲基-嚼U定-2 -基胺基}-1，3 -二氫-D引D朵-2-酮； 丙院-1-磺酸（2-{[2-(2_酮- 2,3 -二氫-1H-D引D朵-5 -基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-醯胺； 5-{4-[2-((R)-4-甲磺醯基-嗎啉-3-基）-乙胺基]-5 -三 氟甲基-嚼U定-2-基胺基}-1，3_二氫-D引n朵-2-酮； 乙磺酸甲基-（3-{[2-(2 -酮- 2,3 -二氧-1H-D引D朵-5 -基胺 基）-5_三氧甲基- 密B定-4-基胺基]-甲基}-D比U定-2-基）-酿胺 二氣-N -甲基-N - {3-[2-（2 -嗣- 2,3 -二氣-1H - D 弓丨 D朵-5-基胺基）-5 -三氟甲基-嘧B定-4-基胺基]-丙基}-甲磺醯胺； 環丙院擴酸甲基-{3-[2-(2 -酮- 2,3 -二氫-1H-D引D朵-5- -6 - (7) 1303635 基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-丙基}-醯胺； N -乙基-N- (2-{[2-(2_ 酮-2,3 -二氫-1H-D引 D朵-5-基胺 基）-5_三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲磺醯胺 乙磺酸甲基_(5 -甲基-2- {[2-(2 -酮-2,3-二氫-1H -口引 哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-醯胺；
乙磺酸乙基-（2-{[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5 -三氟甲基-嘧B定-4-基胺基]-甲基卜苯基）-酿胺； 乙磺酸乙基-（5-甲基-2-{[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲 哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基}-苯基）-醯胺； N - 乙基-N-(5_ 甲基-2- {[2-(2 -酮- 2,3 -二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲 磺醯胺； 乙磺酸（5-甲基-2-{[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基 胺基）-5-三氟甲基-畴D定-4-基胺基]-甲基}-苯基）-醯胺； 乙磺酸（3 -甲基- 2- {[2-(2 -酮-2,3_二氫-1H-D引D朵-5-基 胺基）-5_三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基}-苯基）-醯胺； 乙磺酸甲基_(3 -甲基-2-{[2-(2_酮_2,3_二氫-1H - D引 哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-醯胺； 2-[2-(2-酮- 2,3 -二氣-1H-D引D朵-5-基胺基）-5-三氟甲 基-嘧啶-4-基胺基]-乙磺酸甲醯胺； -7- (8) 1303635 乙磺酸{3-[2-(2 -酮- 2,3 -二氫-1H-D引ti朵-5-基胺基）-5 -三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-丙基}-醯胺； 〇-甲磺醯基-1^-{3-[2-(2-_-2,3-二氫-]^^弓丨11朵-5-基 胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-丙基卜甲磺醯胺； 乙磺酸{2-[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-乙基卜醯胺；
C-甲磺醯基- N-{2-[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基 胺基）-5_三氟甲基- 密D定-4-基胺基]-乙基卜甲磺醯胺； N -甲基-N-(4 -甲基 -3-{[2-（2 -酮- 2,3-二氫-lH-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基_嘧啶-4-基胺基]-甲基}-吡啶-2-基 )-甲磺醯胺； 5-（4-{[1-(2,2,2-三氟-乙醯基）-哌11定-3-基甲基]-胺基 卜5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基）-1，3-二氫-吲哚-2-酮； 2,2,2-三氟-乙磺酸{3_[2-(2-酮-2,3-二氫-]^-11引[1朵-5-基胺基）-5-三氟甲基-喃D定-4-基胺基]-丙基卜醯胺； N -甲基-N- (4-{[2-（2- 嗣- 2,3 -二氫-1H-D 引卩朵-5-基胺 基）-5-三氟甲基-嚼D定-4-基胺基]-甲基}-&密0定-2 -基）-甲磺 醯胺； N-環丙基-N-(2-{[2-(2 -酮-2,3 -二氫-1H-D 引 D朵- 基 胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜苯基）-甲磺醯 胺； N- 甲基- N- (2-{[2-(2 -酮- 2,3 -二氫-1H-D引 H朵-5-基胺 基）-5-三氟甲基-嘧B定-4-基胺基]-甲基}-嚼11定-4-基）-甲磺 醯胺； -8- (9) 1303635 N -甲基- N-(6_{[2-(2-酮-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺 基）-5 -三氟甲基-嚼tl定-4-基胺基]-甲基}-卩比曉-2-基）-甲磺 醯胺； N - 甲基-N-(2-{[2-(2 - 酮 - 2,3 -二氫-1H-D 引 D朵-5-基胺 基）-5_三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜吡啶-3-基）-甲磺 醯胺；
N- 甲基-Ν-(3-{[2-(2 -醒-2,3 -二氨-1H - P引 D朵-5-基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜吡啶-4-基）-甲磺 醯胺； N- 環丙基-N-(3-{[2-(2 -醒- 2,3 -二氯-1H-D引 D朵-5-基 胺基）_5 -三氟甲基-嚼D定-4-基胺基]-甲基}-卩比U定-2 -基）-甲 磺醯胺； N-甲基 _N_(6 -甲基-3- {[2 -（2 -醒 - 2,3_二氨-1H - D 引 D朵-5 -基胺基）-5_三氟甲基-嚼D定-4-基胺基]-甲基}-卩比嚷-2-基 )-甲磺醯胺； 5 -{4-[(2 -甲磺醯基甲基-卩比卩定-3-基甲基）-胺基]-5-三 氟甲基密Π定-2-基胺基}-1，3_二氫-D引噪-2-酮； 1^-甲基-1^1-（4-{[2-(2-酮-2,3-二氬-1?^-〇弓丨11朵-5-基胺 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜吡啶-3-基）-甲磺 醯胺； N_甲基-N_(3- 甲基 _6 - {[2_(2- 醒 _2,3_ 二氯-1H - D 弓丨 D朵-5 -基胺基卜5 -三氟甲基-嚼D定-4-基胺基]-甲基}-啦11 定-2-基 )-甲磺醯胺； N-甲基-N-(5 -甲基-3-{[2-(2 -酮 -2,3 -二氫-1H -吲哚- -9- (10) 1303635 5 -基胺基）-5 -三氟甲基-嘧U定-4-基胺基]-甲基卜卩比D定-2-基 )-甲磺醯胺； 1\1-甲基-1^-(4-甲基-6-{[2-(2-酮[-2,3-二氯-1}4-11弓丨[1朵-5 -基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜吡啶-2-基 )-甲磺醯胺；
N-甲基-N-(2-甲基- 5-{[2-（2-酮-2,3-二氫-lH-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基}-吡啶_3-基 )-甲磺醯胺； N- 甲基-N-（5 - 甲基-6-{[2 -（2-嗣 - 2,3-二氯-1H_D 引 D朵-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜吡啶-2-基 )-甲磺醯胺； 1\1-甲基_1\[-（6-甲基_2-{[2-（2-酬[_2,3-二氯_1^1-〇弓丨11朵-5 -基胺基）-5 -三氟甲基-嘧U定-4 -基胺基]-甲基}-啦11定-3-基 )-甲磺醯胺； N- 甲基 _N -（5- 甲基 - 2 - {[2-(2_ 酮I - 2,3-二氯-1H - D 引 D朵-5 -基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜嘧啶-4-基 )-甲磺醯胺； N- 甲基 一N_(5- 甲基—2 — {[2_(2 - 酬一2,3_ 二氣 _1H - D引 D朵一 5-基胺基）_5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜吡啶-3-基 )-甲磺醯胺； N-甲基- N-(4 -甲基-2-{[2-(2-酮 - 2,3-二氫-1H-吲哚-5 -基胺基）-5-三氟甲基-tl·密D定-4-基胺基]-甲基卜B比D定-3-基 )-甲磺醯胺； N -甲基 _N -（3 - 甲基-4-{[2-（2_嗣-2,3 -二氯-1H_D 引 B朵- -10- 1303635 . (11) 5-基胺基）-5 -三氟甲基密H定-4-基胺基]-甲基卜卩比n定-2-基 )-甲磺醯胺； N-甲基- N-(5 -甲基-4-{[2-（2-酮 - 2,3_ 二氫-1H-吲哚-5 -基胺基）-5 -三氟甲基密B定-4-基胺基]-甲基卜嚼n定-2-基 )-甲磺醯胺； N —甲基 一 N -（6 —甲基—5 — {[2 — (2 -醒 一2,3 —二氯一1H-口引 口朵一 5 -基胺基）-5-三氟甲基-嘧U定-4-基胺基]-甲基卜卩比B定-3-基 φ )-甲磺醯胺； N -甲基-N-(6 -甲基-2-{[2 -（2 -嗣-2,3- 二氣-1H-D 引 D朵-5-基胺基）-5 -三氟甲基-喷H定-4-基胺基]-甲基}-ll·密D定-4-基 )-甲磺醯胺； N -甲基- N- (5 -甲基-4- {[2-（2- 酮-2,3 -二氫-1H-吲哚-5 -基胺基）-5-三氟甲基-&密Π定-4-基胺基]-甲基卜D比B定-2-基 )-甲磺醯胺； 1^-甲基-1^-（2-甲基-3-{[2_(2-嗣-2,3-二氨-1^4-11弓丨11朵-φ 5-基胺基）_5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜吡啶-4-基 )-甲磺醯胺； N- 甲基 _N -（6 -甲基-4-{[2 -（2- 酮1 _2,3_二氯-1H_D 引 D朵-5-基胺基）_5_三氟甲基-嚼B定-4-基胺基]-甲基卜11比!1定-2-基 )-甲磺醯胺； N-甲基-N -（5_ 甲基-3- {[2_(2 -嗣 _2,3-二氯-1H - D 引 D朵-5 -基胺基）_5 -三氟甲基-嘧D定-4-基胺基]-甲基卜耻Π定-4-基 )-甲磺醯胺； N -甲基-N-(5_甲基-6- {[2-（2 -酮-2,3 -二氫-1H-吲哚- -11 - 1303635 : (12) 5 -基胺基）-5 -三氟甲基-嚼Π定-4-基胺 )-甲磺醯胺； Ν -甲基-Ν-(5 -甲基-4-{[2 -（2-酮 5_基胺基）-5_三氟甲基-嘧啶-4-基胺 )-甲磺醯胺； N -甲基-N-(6-{[2-(2-酮 -2,3-二 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4_基胺基]-甲
N -甲基 - N-(6- 甲基 - 4-{[2 -（2- 嗣 5-基胺基）-5 -三氟甲基-嘧卩定-4 -基胺 )-甲磺醯胺； N-甲基-N-(2 -甲基- 4-{[2-(2-酮 5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺 )-甲磺醯胺； N-甲基-N-(5-{[2-(2-酮-2,3-二 φ 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲 醯胺； N -甲基-N-(2 -甲基-6-{[2-(2-酮 5-基胺基）_5_三氟甲基-嘧啶-4-基胺 )-甲磺醯胺； N -甲基- N- (6 -甲基-4-{[2-(2 -嗣 5-基胺基卜5 -三氟甲基-喃卩定-4-基胺 )-甲磺醯胺； ^^-甲基~^-(4-{[2-（2-酮-2,3-二 基]-甲基卜喃D定-4-基 -2,3-二氫-114-卩引晚-基]-甲基}-吡啶-3-基 氫-1H-吲哚_5_基胺 基卜嘧啶-4-基）-甲磺 -2,3-二氫-114-间噪-基]-甲基卜嘧啶-2-基 -2，3 -二氫-1 Η -吲哚-基]-甲基卜吡啶-3-基 氫-1Η-吲哚-5-基胺 基卜嘧啶-4-基）-甲磺 -2,3_ 二氫-1H-D引 D朵-基]-甲基卜嘧啶-4-基 -2,3-二氫-1Η-吲哚-基]-甲基卜吡啶-3-基 氫-1Η-吲哚-5-基胺 -12- (13) 1303635 基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜嘧啶-5-基）-甲磺 醯胺； N -甲基- N- (2 -甲基-5- {[2-(2 -酮 - 2,3 -二氫-1H-D引 D朵-5 -基胺基）-5_三氟甲基-嚼D定-4-基胺基]-甲基}-嘧U定-4-基 )-甲磺醯胺；
N —甲基—N — (4 -甲基一6-{[2_(2 -嗣一2,3-二氯一 1H-口引 D朵一 5 -基胺基）-5-三氟甲基-嚼U定-4-基胺基]-甲基}-&密U定-5-基 )-甲磺醯胺； N —甲基 _1^一（5—甲基—6 — {[2-（2-醒_2,3-二氯一]^—口引口朵— 5 -基胺基）-5_三氟甲基-U密D定-4-基胺基]-甲基}-D比曉-2-基 )-甲磺醯胺； N_ 甲基—1^ — (5-甲基_3_{[2 — (2-嗣—2,3-二氯一1^1一口弓[〇朵一 5 -基胺基）-5 -三氟曱基-嚼H定-4-基胺基]-甲基}-卩比曉-2-基 )-甲磺醯胺； N -甲基 - N -（2 -甲基-6-{[2-(2- 嗣-2,3-二氨-1H - D引 D朵-5-基胺基）-5-三氟甲基-喃D定-4-基胺基]-甲基卜嚼D定-5-基 )-甲磺醯胺； N- 甲基 _N_(3 —甲基 _6-{[2 — (2_ 醒 _2,3_ 二氯-1H—D弓[D朵一 5 -基胺基）-5 -三氟/甲基-嘧D定-4-基胺基]-甲基}-D比曉_2 -基 )-甲磺醯胺；及 N-甲基-N -（6-甲基-5-{[2-（2-酬-2,3-二氨-1H - D 引 D朵-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基卜嘧啶-4-基 )-甲磺醯胺。 2 . —種申請專利範圍第1項之化合物於製備用於治療 -13- (14) 1303635 哺乳動物之異常細胞生長的藥物上之用途。 3 . —種用於治療哺乳動物之異常細胞生長之藥學組成 物，其包含治療異常細胞生長有效量之申請專利範圍第1 項之化合物及藥學上可接受之載體。 4. 一種化合物，其係N-甲基-N-(3-{[2-(2-酮-2,3-二 氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基}-吡啶-2-基）-甲磺醯胺或其藥學上可接受之鹽。
5 · —種用於治療哺乳動物之癌症之藥學組成物’其包 含藥學上可接受之載體及.甲基-.(3-{[2-(2-酮-2,3-二 氫-1H-吲哚-5-基胺基）-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-甲基}- 吡啶-2-基）-甲磺醯胺或其藥學上可接受之鹽。 6.— 種 N -甲基-N-(3-{[2-(2-酮- 2,3-二氫-1H-吲哚- 5-基胺基）-5 -三氟甲基-嘧啶-4 _基胺基]-甲基卜吡啶-2 -基）-甲 磺醯胺或其藥學上可接受之鹽於製備用於治療哺乳動物之 癌症的藥物上之用途。
(S ) -14-
TW094115237A 2004-05-14 2005-05-11 Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth TWI303635B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57131204P 2004-05-14 2004-05-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200539871A TW200539871A (en) 2005-12-16
TWI303635B true TWI303635B (en) 2008-12-01

Family

ID=34966230

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW094115237A TWI303635B (en) 2004-05-14 2005-05-11 Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP1751143A1 (zh)
JP (1) JP4099212B2 (zh)
KR (1) KR100886990B1 (zh)
CN (2) CN102127058A (zh)
AP (1) AP2241A (zh)
AR (1) AR049097A1 (zh)
AU (2) AU2005243397A1 (zh)
BR (1) BRPI0511138A (zh)
CA (1) CA2566707A1 (zh)
CR (1) CR8749A (zh)
EA (1) EA200601796A1 (zh)
EC (1) ECSP066997A (zh)
GE (1) GEP20104875B (zh)
GT (1) GT200500113A (zh)
IL (1) IL178828A0 (zh)
MA (1) MA28583B1 (zh)
MX (1) MXPA06011890A (zh)
NL (2) NL1029045C2 (zh)
NO (1) NO20064576L (zh)
NZ (1) NZ550448A (zh)
PA (1) PA8632601A1 (zh)
PE (1) PE20060240A1 (zh)
TN (1) TNSN06370A1 (zh)
TW (1) TWI303635B (zh)
UY (1) UY28894A1 (zh)
WO (1) WO2005111023A1 (zh)
ZA (1) ZA200608394B (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1763514A2 (en) * 2004-05-18 2007-03-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
US20070032514A1 (en) * 2005-07-01 2007-02-08 Zahn Stephan K 2,4-diamino-pyrimidines as aurora inhibitors
EA014551B1 (ru) * 2005-12-21 2010-12-30 Пфайзер Продактс Инк. Пиримидиновые производные для лечения аномального клеточного роста
CN101678215B (zh) * 2007-04-18 2014-10-01 辉瑞产品公司 用于治疗异常细胞生长的磺酰胺衍生物
CA2693594A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as pkc inhibitors
JP2011505407A (ja) * 2007-12-03 2011-02-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 過剰な又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療するためのジアミノピリジン
DK2300013T3 (en) * 2008-05-21 2017-12-04 Ariad Pharma Inc PHOSPHORUS DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
US8410126B2 (en) * 2009-05-29 2013-04-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidine inhibitors of PKTK2
US8933227B2 (en) 2009-08-14 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selective synthesis of functionalized pyrimidines
US8729265B2 (en) 2009-08-14 2014-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Regioselective preparation of 2-amino-5-trifluoromethylpyrimidine derivatives
US20120244141A1 (en) 2010-09-28 2012-09-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stratification of cancer patients for susceptibility to therapy with PTK2 inhibitors
JPWO2014174745A1 (ja) * 2013-04-26 2017-02-23 国立大学法人京都大学 Ｅｇ５阻害剤
CN109608444B (zh) * 2018-11-27 2022-02-11 中国药科大学 含异吲哚啉酮的erk抑制剂及其制备方法与用途
CN111732548B (zh) * 2020-06-11 2022-06-17 浙江大学 N2-氨甲酰芳环-2-氨基嘧啶类衍生物及其医药用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9721437D0 (en) * 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
AR042586A1 (es) 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
WO2003030909A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
UA80767C2 (en) * 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
ES2338545T3 (es) * 2002-12-20 2010-05-10 Pfizer Products Inc. Derivados de pirimidina para el tratamiento del crecimiento celular anormal.

Also Published As

Publication number Publication date
JP4099212B2 (ja) 2008-06-11
NZ550448A (en) 2010-11-26
TNSN06370A1 (fr) 2008-02-22
AU2005243397A1 (en) 2005-11-24
UY28894A1 (es) 2005-12-30
GT200500113A (es) 2006-01-10
KR20070012477A (ko) 2007-01-25
AP2241A (en) 2011-06-01
MXPA06011890A (es) 2006-12-14
AP2006003790A0 (en) 2006-10-31
NL1031845C2 (nl) 2006-11-23
ECSP066997A (es) 2007-02-28
KR100886990B1 (ko) 2009-03-04
ZA200608394B (en) 2008-05-28
PA8632601A1 (es) 2006-06-02
IL178828A0 (en) 2007-03-08
GEP20104875B (en) 2010-01-11
MA28583B1 (fr) 2007-05-02
AR049097A1 (es) 2006-06-28
AU2009238255A1 (en) 2009-12-03
PE20060240A1 (es) 2006-04-01
WO2005111023A1 (en) 2005-11-24
JP2007537234A (ja) 2007-12-20
EP1751143A1 (en) 2007-02-14
CN1953974A (zh) 2007-04-25
EA200601796A1 (ru) 2007-04-27
NL1029045C2 (nl) 2006-06-02
NL1031845A1 (nl) 2006-07-31
CA2566707A1 (en) 2005-11-24
CR8749A (es) 2006-12-05
TW200539871A (en) 2005-12-16
CN102127058A (zh) 2011-07-20
NL1029045A1 (nl) 2005-11-15
BRPI0511138A (pt) 2007-11-27
NO20064576L (no) 2006-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI303635B (en) Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7109337B2 (en) Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7145008B2 (en) Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
TWI283673B (en) Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
JP4332590B2 (ja) 異常細胞増殖を治療するためのピリミジン誘導体
US7208499B2 (en) Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US20050222163A1 (en) Combinations of signal transduction inhibitors
JP2007537238A (ja) 異常細胞増殖の治療のためのピリミジン誘導体
TW200848050A (en) Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US20060205945A1 (en) Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth