TWI299333B - Crystalline forms of 1,24(s)-dihydroxy vitamin d2 - Google Patents

Description

1299333 , 1 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於1，24(S)-二羥基維生素h之固態特性。 【先前技術】 維生素D為脂溶性維生素。其不僅存在於食物中，亦可在 曝露於紫外線之後在體内產生。維生素]〇係以若干形態存 在，各形態具有不同活性。某些形態在體内相對呈非活性 _ 且充§維生素之能力有限。肝臟與腎有助於將維生素D轉化 成其活性激素形態。維生素D之主要生物功能係保_與麟 之正常血液含量。維生素關_之吸收，有助於形成並保 持健康骨胳。 … 維生素D2係在植物中所發現的維生素D之主要、天然存在 形悲。已發現，投與至人類之藥理劑量的1α·(〇Η)Ε^維生 素2之活II類似物）部分地代謝成為生物活性 ㈣維生素〇2。見us 5,786,348第2卷第7]^ _由使1 _經基化維生素仏分子之碳以位置經基化來活化該 維生素〇2衍生物。 1〇1，24(8)-一羥基維生素1)2之結構係如下所示。 103142.doc 1299333

US 5,786,348進一步提供一種用於製備la，24(s)_二羥基 維生素D2之合成方法。 本發明係關於1，24(S)-二羥基維生素〇2之固態結構與物 理特性。可藉由控制以固體形態獲得1，24(S)-二羥基維生素 2之條件來影響該等固態結構。受固態結構影響之固態物 理特性包括（例如）經研磨固體之流動性。流動性會影響材料 在加工成醫藥產品期間之易處理性。當粉狀化合物之顆粒 不易彼此流動時，調配專家必須在研製錠劑或膠囊調配物 ^ # il t ^ ^ λ -Γ ^ ^ ^ ^ ^ ^ |L ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 磷酸三鈣之助流劑的使用成為必要。 可受固態結構影響之醫藥化合物的另—重要固態特性係 其在水性液體中之溶解速率。因為活性成份在患者胃液中 的溶解速率對經π投與之活性成份可到達患者血流之速率 施加一上限，所以其可呈古、、Λ w , 具有冶療結果。在調配糖漿、酒劑 及其他液體藥料，溶解速率亦為需要考慮的事項。化人 物之固態形態亦可料其在㈣時之行為及其儲存穩定 103142.doc 1299333 t 獲得該結晶型之沉澱物；及回收該結晶型B。 較佳地，最初將該溶液冷卻至約代之、溫度，並保持約五 小時’繼而進一步冷卻至約_ 1 8之溫产。 亦可藉由以下方法來獲得型B，該方法包含：提供⑶⑻_ 二經基維生素叫容於丙酮中之溶液；將該溶液與水組合； 1該溶液冷卻至約〇。〇之溫度；使該溶液保持至少約丨.5小 時’藉以獲得該結晶型之沉澱物；及回收該結晶型b。 • 在另一‘態樣中，本發明係關於一種用於製造結晶i，2 4 ( S ) _ 二羥基維生素D2型C之方法，其包括下列步驟：提供 二羥基維生素D2溶於乙酸乙酯中之溶液；將該溶液冷卻至 約-10°c至約-20。。之溫度；使該溶液保持約5至約2〇小時， 、藉以獲得該結晶型之沉澱物；及回收該結晶型c。 較佳地，將該溶液冷卻至約-:^艺之溫度。 在冷卻之前，較佳將該溶液濃縮至其初始體積之約60% 至約80%。 鲁 在另一態樣中，本發明係關於結晶124(8)—二羥基維生素 〇2型D之製造方法，其包括下列步驟··提供二羥基 維生素Da溶於乙酸乙醋中之溶液；將該溶液冷卻至約〇。〇之 溫度，歷經約1小時之時斯；進一步將該反應混合物冷卻至 約-l〇°C至約-20°C之溫度；使該反應混合物保持約16至約19 小時，藉以獲得該結晶型之沉澱物；及回收該結晶型〇。 在冷卻之前，較佳將該溶液濃縮至其初始體積之約6〇% 至約80%。 在又一態樣中，本發明係關於一種醫藥或營養醫藥組合 103142.doc -10- 1299333 r 之：度；及視情況使經冷卻之溶液保持在 ( 步冷卻之情況τ)中間溫度或兩種溫度下，歷^ 間。較佳地，於（多個保持時 如，俨拌）所摇徂’步驟及任何保持步驟中攪動(例 如禮拌）所長:供之溶液。 4 ;谷液可藉由任何便利媒征 一… 例如’藉由將

1，24(S)-一搜基維生素D 2合鮮於所要冷劑或溶劑混合物 來提供。所提供之溶液可為直接自切翠元 獲得 產物。 田藉由將1，24(S)_:㈣維生素D2溶解於溶劑中來供 該溶液時，所溶解之⑶⑻·二經基維生素IWW，24W_ 二經基維生素D2之任何結晶型或非晶型，包括任何溶劑合 物或水合物。在使㈣，用於溶解步驟之1，24(S)·二經基維 生素D2的形態並不重要。如上所述，用於溶解步驟之溶劑 係根據所要結晶型進行選擇。適狀溶劑包括丙_、水、 甲酸甲酯、乙酸乙酯及其組合。 所提供溶液中之溶劑量當然足以在約室溫下溶解 1，24(S)-二羥基維生素〇2，並使其保持溶解狀態。在沉澱步 驟之前，可藉由（例如）玻璃絨來過濾該溶液以移除未溶解顆 粒0 在特定實施例中，在冷卻之前濃縮所提供之溶液。者、、曲 田/辰 縮所提供之溶液時，於減壓（小於1〇()ιηηΐΗ§)、約3(rc下便 利地70成/辰縮。該溶液較佳經濃縮至其初始體積之約的％ 至約85%。所提供溶液之濃度以重量/體積計通常介於約 至約5%之間。熟悉技藝人士可容易地決定足夠的溶劑量。 103142.doc -13- 1299333 “在冷卻步驟(及保持時間，若存在）結束時，藉由習知方式 來回收所要結晶型。沉澱物之回收可藉由此項技術中已知 之任何方式來進行，該等方式包括(但不限於）過濾、離心及 傾析該/儿贏物較佳係藉由過濾來回收。可自任何含有該 /儿;I又物及洛劑之組合物中回收該沉澱物，該組合物包括乂但 不限於）懸浮液、溶液、漿液或乳液。 特疋貫％例之方法可進一步包括洗滌該沉澱物。 • 特定實施例之方法可進一步包括乾燥所回收之沉澱物。 在使用乾燥之彼等實施例中，在約28。〇之溫度下進行乾 燥歷經約6小時至隔夜。在特定實施例中，在真空烘箱中 以间真空（例如，小於約5 mmHg)來進行乾燥，歷經約6至 約8小時。 _ 因此，本發明之一實施例提供一種用於製造結晶1，24(S)- 一 L基維生素D2型A之方法，其包括以下步驟：使型A自 1’24(S)-一羥基維生素A溶於丙酮中之溶液中結晶；及回收 » 沉殿物。在沉澱步驟之前，可藉由（例如）玻璃絨來過濾該溶 液2移除未解顆粒。在結晶步驟之前，較佳將該溶液（例 如）在減壓、約3(TC溫度下濃縮至其初始體積之約7〇%至約 85 /〇。較佳在沉澱期間攪動該溶液。沉澱步驟包括冷卻該 溶液。可連續或分步地進行《卻。在_較佳實施例中，藉 由冷部至約0°C至約-201之溫度並於該溫度下保持約丨6小 時來連續地進行沉澱。較佳地，將冷卻執行至約_18它之溫 度。 或者，以分步方式進行冷卻··首先將該溶液冷卻至約 103142.doc ⑧ -14· 1299333 \ \ 0 C ’歷經約1小時；並接著冷卻至約_丨〇。〇至約_2〇。〇之溫 度，較佳冷卻至約-丨代之溫度；並保持約4小時。較佳地， 藉由過濾來回收所得沉澱物。該方法可包括洗滌並乾燥沉 澱物之可選擇步驟。 在另一實施例中，本發明涵蓋用於製造結晶二羥 基維生素D2型Β之方法，其包括下列步驟：使該結晶型自 1，24(S)-二羥基維生素A溶於水與丙酮（以體積計，約ι:3) Φ 或甲酸甲酯(以體積計，約1:5〇)的組合中之溶液中結晶。可 一认性或連續地添加該等溶劑。 在一實施例中，將l，24(s)-二羥基維生素d2溶解於含約 2%水之甲酸甲酯中。在沉澱步驟之前，可藉由（例如）玻璃 絨來過濾該溶液以移除未溶解顆粒。較佳她，在沉澱（結晶） 期間攪動該溶液。結晶步驟較佳包括冷卻該溶液。 在一特定實施例中，藉由冷卻至約至約溫度歷 經約16至約20小時來連續進行結晶。較佳地，分步進行結 • 晶：首先將該溶液冷卻至約之溫度，歷經約丨小時之^ 期；並接著冷卻至約·18t之溫度；且使該反應混合物於节 溫度下保持約歸㈣小時。該方法可視情況包括洗務並 乾燥沉澱物。 在另-實施例中，首先將i ,24⑻_二經基維生素D2溶解於 丙酮中’並接著將該溶液與水（以體積計，約叫組合。在 殿步驟之前’可藉由（例如）玻璃絨來過遽該溶液以移除未 溶解顆粒。較佳地’在沉搬（結晶)期賴動該溶液。結晶牛 驟較佳包括冷卻該溶液。 B ^ 103142.doc -15- 1299333 在一特定實施例中，難出脸 精由將该溶液冷卻至約(TC之溫度歷 、仏約I·5小時之時期來進 - 仃/儿叔该方法可視情況包括洗滌 並乾燥沉澱物。 在另一貫加例中’本發明接征 ^ 七月灰供一種甩於製造結晶1，24(8)- —經基維生素D2型C之方♦，立a以 一、 '八匕括下列步驟：提供1，24(S)- 二經基維生素D2溶於乙酸乙酯中 夂己酉曰中之〉谷液；直接將該溶液冷 卻至約-10°C至-20°C之、、w疮 仏η _ 之，皿度，較佳冷卻至約-18°C之溫度，

藉以形成沉澱物。較佳力兮、人你止丄 权佳在忒冷部步驟中攪動該溶液。較佳 地，使該溶液於夕、田由 主2〇C之洫度下保持約5至約20小 時。更佳地，使該溶液保持約18小時。 在冷卻之前，視情況過濾該溶液。於冷卻步驟之前，較 佳將該溶液濃縮至其初始體積之約6〇%至約8〇%，較佳約 70% 〇 在又貫施例中，本發明提供一種用於製造結晶i，24(S)-二羥基維生素〇2型D之方法，其包括下列步驟：提供丨，24(s)_ 二羥基維生素D2溶於甲酸甲酯或乙酸乙酯中之溶液；將該 溶液冷卻至約0°C，歷經約1小時之時期；然後將該反應混 合物冷卻至約-10°C至約-20°C之溫度，較佳冷卻至約 -1 8 C，及使δ亥反應混合物於該溫度下保持約16至約24小 時。 在冷卻之前’較佳將該溶液濃縮至其初始體積之約6〇0/〇 至約80% ' 用於本發明方法之起始材料可根據此項技術中已知之方 法來合成，諸如US 5,786,348所提供之一方法。 103142.doc -16- 1299333

用於本發明方法 I …何結晶型或二:材:可為…⑻-二經基維生素 在·’—基 二:結構均已溶解，法:要=: 解，浮及乾燥…，該起始材： 實施财，本發明提供g藥或#養醫藥组

D':!本發明稱為型A、B、C及…爛-二經基維生素 D2、m晶型中之一或多種。 /、 本發明之醫藥或營養醫藥調配物含有結晶L24⑻二羥 基維生素d2(諸如本文所揭示之彼等結晶型之一）或i，叫外 一 L基維生素D2純非晶型，其係視情況與！，24⑻-二羥基維 ^素D2之其他（多種）形態混合。就醫藥調配而言，藉由本 ^明方法結晶之1，24(S)-二羥基維生素A係理想的。除該 (等）/舌性成份以外，本發明之醫藥組合物亦可含有一或多種 賦形剤。為達成多種目的，將賦形劑添加至該組合物中。 稀釋劑會增加固體醫藥組合物之容積，並可使含有該組 合物之醫藥劑型更易於患者及護理者運用。用於固體組合 物之稀释劑包括：例如，微晶纖維素（例如Avicel，、超微 細纖維素、乳糖、澱粉、預膠凝化澱粉、碳酸鈣、硫酸鈣、 糖、葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖、二水合填酸氫二飼、 碟酸三鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、甘露糖 醇、聚甲基丙稀酸酯類（例如Eudragit®)、氯化钟、粉狀纖 維素、氯化鈉、山梨糖醇及滑石粉。 103U2.doc -17- 1299333 壓製成諸如錠劑之劑型的固體醫藥組合物可包括職形 劑，其功能包括在壓製之後輔助將活性成份與其他賦形劑 結合在一起。用於固體醫藥組合物之黏合劑包括阿拉伯 膠、褐藻酸、聚羧乙稀製劑（例如聚丙烯酸）、緩甲基纖維素 鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜兒豆膠（guar gum)、氣化 植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素（例如Klucel^、_ 丙基甲基纖維素（例如Methocel®)、液體葡萄糖、石夕酸銘錢、 • 麥芽糊精、曱基纖維素、聚曱基丙烯酸酯類、聚乙稀吼洛 酮（例如Kollidon⑧、Plasdone®)、預膠凝化澱粉、褐藻酸鈉 及澱粉。 經壓製之固體醫藥組合物在患者胃中的溶解速率可夢由 將崩解劑添加至該組合物中而得以增加。崩解劑包括^藻 酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉（例如Ac_Di_s〇i⑧、

PrimeUo^)、膝狀二氧化石夕、交聯幾甲基纖維素鈉、交聯 聚乙烯吡咯酮（例如Kollidon®、P〇iyplasd〇ne®)、瓜兒豆膠、

石夕酸銘m纖維素、微晶纖維素、泊拉可林（pGiacrii’in) 鉀、粉狀纖維素、預膠凝化澱粉、褐藻酸鈉、羥基乙酸澱 粉鈉（例如Explotab®)及殿粉。 可添加助流劑以改良未經壓製固妒

A 衣U骽組合物之流動性，J 改良給藥精確性。可充當助流判夕 七 一 d之賦形劑包括膠狀二氧介 矽、二矽酸鎂、粉狀纖維辛 、 、茲…』 歲知、滑石粉及磷酸三鈣。 當稭由壓製粉狀組合物來掣 人、 I褚如錠劑之劑型時，使兮 組曰物經受來自衝壓機與沖模之 ,,.v H . 1力 一些賦形劑與活性 成伤八有黏附於衝壓機與沖模 又趨勢，此可導致產品 103142.doc -18- 1299333

I 具有凹陷及其他表面不規則性。可將潤滑劑添加至該組合 物中以減少黏附並使產品易於自沖模釋放。潤滑劑包括硬 脂酸鎮、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油醋、掠橺基硬脂酸甘油 醋、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯甲 酸鈉、月桂基硫酸納、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、滑 石粉及硬脂酸辞。 調味劑與香味增強劑使該劑型對患者而言更可口。常用 鲁於本發明組合物可包括的醫藥產品中之調味劑與香味增強 劑包括麥芽糖醇、香蘭素、乙基香蘭素、薄荷腦、摔樣酸、 反丁烯二酸、乙基麥芽糖醇及酒石酸。 亦可使用任何醫藥學上可接受之著色劑來對固體與液體 •組合物染色以改良其外觀及/或辅助患者識別產品及單位 劑量含量。 在本發明之液體醫藥組合物中，將1240》二羥基維生素 A及任何其他固體賦形劑溶解或懸浮於諸如水、植物油、 | %、聚乙二醇、丙二醇或丙三醇之液體載劑中。 «醫藥組合物可含有乳化劑以將不溶於該液體载劑中 之活性成份或其他賦形劑均一地分散於整個組合物中1可 適用於本發明液體組合物之乳化劑包括（例如）明膠、蛋黃、 赂蛋白、膽固醇、阿拉伯勝、黃箸膠、鹿角藻、果膠、甲 基、截維素、聚羧乙烯、十六醇硬脂醇及十六醇。 本t月之液體醫藥組合物亦可含有黏度增強劑以改良產 。口之口感及/或塗覆胃腸道之襯膜。該等試劑包括阿拉伯 膠、褐漆酸膨潤土、聚魏乙烯、魏甲基纖維素甸或納 103142.doc 1299333 六醇硬脂醇、甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、瓜兒豆膝、 羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基識維素、麥芽 糊精、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、碳酸丙二酯、褐藻酸 丙二醇酯、褐藻酸鈉、羥基乙酸澱粉鈉、澱粉黃蓍膠及二 仙膠。 可添加諸如山槊糠醇、糖精、糖精鈉、蔗糖、阿斯巴甜、 果糖、甘露糖醇及轉化糖之甜味劑以改良味道。

可添加安全攝取量之防腐劑及螯合劑以改良彳諸存穩定 性，其諸如醇、苯甲酸鈉、丁基化羥基甲苯、丁基化經其 甲氧苯及乙二胺四乙酸。 根據本發明，液體組合物亦可含有緩衝劑，諸如葡糖酸， 乳酸、檸檬酸或乙酸、葡糖酸鈉、乳酸鈉、檸檬酸鈉或乙 酸鈉。根據此領域内之標準程序與參考研究的經驗及考 慮’調配專家可易於確定賦形劑之選擇及用量。 本t明之固體組合物包括粉末、顆粒、聚集體及經壓製 組合物。該等劑型包括適於經口、口腔、直腸、非經腸（包 括經皮下、肌肉内及靜脈内）、吸入及眼部投藥之劑型。雖 況下，最合適之投藥方式將視所治療病症 貝。嚴重程度而定，但本發明之最佳路徑為口服。該 專切型可枝心單㈣型來提供，並可 所熟知之㈣方㈣製備…讀術中 及:型=同旋劑、粉劑、膠囊、检劑、藥囊、… 及：片、之固體劑型以及液體糖裝、懸浮液及酒劑。 之劑型可為含有該組合物之膠囊，較佳為硬殼或 103142.doc -20- 1299333 軟殼内之粉狀或顆粒狀的本發明固體組合物。該殼可由明 骖製造並視情況含有諸如丙三醇與山梨糖醇之增塑劑及遮 光劑或著色劑。 可根據此項技術中已知之方法將活性成份與賦形劑調配 成組合物與劑型。 可藉由溼式造粒來製備用於製錠或填充膠囊之組合物。 在溼式造粒中，將粉末形式的活性成份與賦形劑中之一些 # 或全部摻合，並接著在液體（通常為水）存在下使其進一步混 合，此舉使該等粉末結塊成顆粒。對顆粒進行篩檢及/或研 磨、乾燥，並接著篩檢及/或研磨至所要顆粒尺寸。然後可 將顆粒製錠，或可在製錠之前添加諸如助流劑及/或潤滑劑 .之其他賦形劑。 通常可藉由乾式摻合來製備製錠組合物。例如，可將活 性成份與賦形劑之經摻合組合物壓製成栓劑或薄片，然後 將其粉碎成壓製顆粒。隨後可將該等壓製顆粒壓縮成錠劑。 •作為乾式造粒之另一選擇，可使用直接壓縮技術將經摻 合組合物直接壓縮成壓製劑型。直接壓縮可產生無顆粒之 更均一錠劑。尤其適用於直接屋縮製錠之賦形劑包括微晶 纖維素、喷霧乾燥乳糖、二水合磷酸二鈣及矽膠。對於熟 習此項技術中之直接壓縮製錠的調配問題者而言，該等及 其他賦形劑在直接壓縮製錠中之正確使用係已知的。 本發明之膠囊填充物可包括上文關於製錠所述之摻合物 及顆粒中之任一者，儘管其並未經受最終製錠步驟。 本發明之固體組合物包括粉末、顆粒、聚集體及經壓製 103142.doc • 21 - 1299333 等劑型包括合適於經…腔、直腸、非經腸（包 括-皮下、肌肉内及靜脈内）、吸入及眼部投藥之劑型。雖 '，、、在任何特定情況下，最合適之投藥方式將取決於所户療 病症之性f與嚴重程度，但本發明之最佳路徑為口服。σ該 =劑型可便於以單位劑型來提供，並可藉由醫藥技術中所 无、知之任何方法來製備。 制m月1斤涵蓋之醫藥組合物的投藥方法並未受到特別限 率。例Γ的年齡、性別及症狀而定，可以各種製劑來投 劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒及膠 投藥。注射製劑可單獨經靜脈内投藥，或與諸如 萄糖化液及胺基酸溶液之注射輸液混合投藥。必要時， 荜製劑係單獨經肌肉内、靜脈内、皮下或腹 樂。拴劑可於直腸内投藥。 ，據本發明之醫藥組合物中之⑶⑻·二素 =『未受到特別限制，然而’該劑量應足以治療、“ ==目，狀。根據本發明之醫藥組合物的劑量應視使 、心者年齡、性別及病症而定。 "ί胤官已對本發明淮杆h、+、 ^ -步說明本發明。田…稭由下列非限制性實例來進 實例 =下列實例中，TGA表示熱解重量分析中所記錄的重量 =(以百分數表示），使用7_14mg之標稱樣品量在攝氏25 _:度_内以每分鐘10度之加熱速率來量測。溶劑 ‘ i日〉谷劑之置，在藉由痛 風相層析法所測定之樣品中以重量 103142.doc ⑧ -22- 1299333 mL水）中，並於28-30 C下攪拌30分鐘。藉由玻璃域將該溶 液過濾至另一 1 L圓底琥珀色燒槪中，並用曱酸甲酯（4() mL) 洗滌該燒瓶，該甲酸曱酯亦已藉由玻璃絨過濾。 然後將該溶液冷卻至0它，同時在氮氣下攪拌i小時，並 接著將其冷卻至·18艽，歷經丨小時。然後，於_18它、氮氣 下將該溶液攪拌16-19小時。 以布氏漏斗來過濾該混合物，並用冷（低於_15。〇，2χ2〇 mL)甲酸曱酯洗滌。將該固體轉移至一圓盤_) 中，並於28°C下在真空烘箱中以高真空（小於5mmHg)乾燥 6-8小時。 實例4 :自丙酮/水結晶（型B) 將1，24(S)'一羥基維生素d2(2 g)溶解於丙酮（i〇〇 中’並接著添加水（35 mL)。藉由玻璃絨來過濾該澄清溶液 以移除未溶解顆粒。攪拌該溶液且冷卻至〇它，歷經1 ·5小 夺、藉由過濾來回收該等晶體，用冷丙酮/水溶液（〇。〇，1 〇㈤乙) 洗扉，並接著於28。〇下隔夜乾燥以獲得型b(14 g，tgA: 6·2%，卡爾費休：3.7%) 〇 實例5:自乙酸乙酯結晶^型^ 將1’24(S)-一羥基維生素〇2(3 3 g)溶解於乙酸乙酯（1⑺ ^“中。於3〇°C下將該澄清溶液減壓漢縮至70 g，然後將其 冷部至-18°C，同時用機械攪拌器攪拌18小時。藉由過濾來 回收忒等晶體，用冷乙酸乙醋洗滌（_18。〇，16mL),並接著 於28C下隔夜乾燥以獲得型c(2g，tga: 13%，沉乙酸乙 酯含量：0.4%)。 103142.doc (§： -24-

1299333 實例6 :自甲酸甲酯結晶（型d) 將⑻-二經基維生素1Μ】g)溶解於甲酸甲輯（85 mL) 中。於3代下將該溶液減壓濃縮至68m卜然後將其冷卻至 冷卻至-18°C。藉由過濾來回收該等晶體，用冷甲酸甲酯 (-18°C)洗滌，並接著於28。〇下乾燥6小時以獲得型D(〇.^ g，TGA:2.9%，GC甲酸甲酯含量：14〇 ppm)。 實例7 :自乙酸乙酯結晶（型以 將1，24(S)·二羥基維生素〇2(1.〇6 g)溶解於乙酸乙酯 mL)中。於30°C下將該溶液減壓濃縮至2〇31^，並接著將其 冷卻至0°C，同時用磁性攪拌器攪拌丨小時。然後，將該溶 液冷卻至-18。〇歷經24小時。藉由過濾來回收該等晶體，用 冷乙酸乙酯（-18。〇洗滌，並接著於28。〇下隔夜乾燥以獲得 型 D(0_6 g ’ TGA : 1.5%，GC 乙酸乙酯含量：〇.3〇/0)。 表1 :結晶型之特徵 ^2Θ±0.2° 20(degrees two-theta±0.2 degrees two-theta(20)) 處量測峰。 最具特徵的峰 結晶型 A 12.014.2 14.8 16.2 16.6 18.4 22.1 23.0 23.8 Β —8:0 10.113.615.3 15.6 16.217.117.6 20.4 22.1 C ~6.2~ 13.4 14.7 15·6 16.2 17.1 18.4 18.8 D6.013.414.5 15.0 15.6 16.4 16.8 17.8 20.5 21.8 103142.doc ⑧ -25- 1299333 24.7 27.9 23.9 30.8 23.1 24.6 24.9 水含量 (卡爾費休） 麵 2% - 4% 1%-2% 2% - 3% 溶劑含量 (TGA/GC) 6%(丙酮） - - - 溶劑化狀態 之定義 半丙酮酸鹽 單水合物 半水合物 倍半水合物

表2 :該等結晶型之穩定性 將結晶型於100%相對濕度下曝露1週。 初始結晶型 A B C 曝露於100%相對濕度之後 所獲得的結晶型 B B C 儘管已根據特定較佳實施例及說明性非限制實例來描述 本發明，熟習此項技術者應瞭解在不悖離如本說明書所揭 示的本發明範疇下對所描述與說明之本發明内容的修改。 【圖式簡單說明】 圖1說明1，24(S)-二羥基維生素D2SA之X射線粉末繞射 圖。 圖2說明1，24(S)-二羥基維生素02型B之X射線粉末繞射 圖。 圖3說明1，24(S)-二羥基維生素D2型C之X射線粉末繞射 圖。 圖4說明1，24(S)-二羥基維生素D2SD之X射線粉末繞射 圖0 103142.doc -26-

Claims (1)

1. I299B^ii224〇3號專利中請許么、告本J 中文申請專利範圍替換本 十、申請專利範圍·· 1· 種1，24(S)-一沒基維生素D2水合物，其中該水合物係選 自由下列各物組成之群：單水合物、半水合物及倍半水 合物。 2.如巧求項1之1，24(S)-二經基維生素£>2水合物，其含有約 1%至約4%之水。 3·如請求項1或2之1，24(S)-二羥基維生素A水合物，其中該 _ 早水ΰ物含有約2 %至約4 %之水，該半水合物含有約1 %至 約2%之水，及該倍半水合物含有約2%至3%之水。 4· 一種1，24(S)-二羥基維生素d2丙酮酸鹽。 5. 如請求項4之1，24(S)-二羥基維生素〇2丙酮酸鹽，其中丙 酮酸鹽為半丙酮酸鹽。 6. 如請求項4或5之1，24(S)-二羥基維生素〇2丙酮酸鹽，其中 該丙_酸鹽含有介於約4重量％至約6重量％之丙酮。 1 · 一種丨，24^)-二羥基維生素〇2之結晶型，其特徵在於在約 | 14.2、16.2、16.0、18.4 及 22.1。±〇.2。2Θ 處之 X-光繞射尖 峰> 〇 8·如明求項7之1，24(S)-二羥基維生素d2之結晶型，其特徵 進步在於在約 7.2、12.0、14.8、23.0、23.8、24.7及 27·9°±〇·2° 2Θ處之X-光繞射尖峰。 9·如請求項7 4 二羥基維生素匕之結晶型，其具 有大體上如圖1所示之粉末χ_光繞射圖。 如明求項7或8之1，24(S)-二經基維生素£)2之結晶型，其中 該結晶型為半丙酮酸鹽。η·如請求項9之込以^分二 103142-961113.doc 1299333 經基維生素結晶型，其中該結晶型為半丙酮酸鹽。 12. -種製造如請求項^中任一項之…⑻-二經基維生 素〇2之結晶型之方法，其包含下列步驟：提供⑶⑻·二 經基維生素D2溶於丙s同中之溶液；將該溶液冷卻至約代 至約·2(Γ(：之溫度；使該反應混合物保持至少約15小時以 獲得沉澱物；及回收該結晶型。 13. 如請求項12之方法，其中將該溶液冷卻至約·阶之溫度。

   14. 如請求項12或13之方法，其中最初將該溶液冷卻至約代 之溫度並保持約1小時之時期，繼而進一步冷卻至約_18。〇 之溫度。 15·如明求項12或13之方法，其中在冷卻之前，將該溶液濃 縮至其初始體積之約70%至約85〇/〇。 16.如請求項14之方法，其中在冷卻之前，將該溶液濃縮至 其初始體積之約70%至約85%。 17· —種1，24(S)-二羥基維生素D2之結晶型，其特徵在於在約 13.6、15.3、16.2、2β 處之 χ•光繞射尖 峰。 18·如請求項二羥基維生素A之結晶型，其特徵 進一步在於在約 8.0、10.1、15.6、20.4、22.1、23.9 及 30.8。±0.2〇 2Θ處之X-光繞射尖峰。 19·如請求項17或18之1524(8)_二羥基維生素仏之結晶型，其 具有大體上如圖2所示之粉末X-光繞射圖。 20·如請求項17或18之1，24(S)-二羥基維生素D2，其中該結晶 型為單水合物。 103142-961113.doc 1299333 21.如請求項二羥基維生素Dr其中該結晶型為 單水合物。 22· —種製造如請求項17至21中任一項之i，24(s)_:羥基維 生素A之結晶型之方法，其包含下列步驟··提供i，24(s)_ 二羥基維生素A溶於水與曱酸曱酯的混合物中之溶液； 將所提供之溶液冷卻至約0^至約-2〇它之溫度；使該反應 混合物保持約16至約19小時之時期以獲得沉澱物；及回 收該結晶型。 23·如凊求項22之方法，其中最初將該溶液冷卻至約之溫 度並保持約1小時之時期，繼而進一步冷卻至約_18它之溫 度。 24. 如請求項22或23之方法’其中該水與甲酸甲醋以體積計 為約1:5 0。 25. -種製造如請求項17至21中任一項之α⑻·二經基維 生素D2之結晶型之方法，其包含下列步驟：提供…⑻. 二羥基維生素D2溶於丙酮與水的混合物中之溶液；將所 提供之溶液冷卻至約（TC之溫度，歷經約丨.5小時之時期以 獲得沉澱物；及回收該結晶型。 26·如明求項25之方法’其中該水與丙嗣以體積計為約u。 27· 一種⑶⑻·二羥基維生素D2之結晶$，其特徵在於在約 14.7、15.6、16.u17.r±〇.2。辦之 χ_ 光繞射尖峰。 认如請求項27之…⑻.二超基維生素D2之結晶，其特徵 進一步在於在約6.2、13.4、18.4及188。士〇2。Μ處之χ_ 光繞射尖峰。 103142-961113.doc 1299333 29.如明求項27或28之1，24(S)-二經基維生素]32之結晶型，其 具有大體上如圖3所示之粉末X-光繞射圖。 3〇·如請求項27或28之1，24(S)-二羥基維生素匕之結晶型，其 中0亥結晶型為半水合物。 31·如請求項29之1，24(S)-二羥基維生素〇2之結晶型，其中該 結晶型為半水合物。 32· —種製造如請求項27至3丨中任一項之l524(s)_二羥基維 生素〇2之結晶型之方法，其包含下列步驟：提供1，24(S)_ 二經基維生素A溶於乙酸乙酯中之溶液；將該溶液冷卻 至力-10 C至約-20 c之溫度；使該溶液保持約5至約2〇小 時以獲得沉澱物；及回收該結晶型。 33·如請求項32之方法，其中將該溶液冷卻至約_18。〇之溫度。 34·如請求項32或23之方法，其中使該溶液保持約18小時。 35.如請求項32或33之方法，其中在冷卻之前，將該溶液濃 縮至其初始體積之約60%至約80%。 36·如請求項34之方法，其中在冷卻之前，將該溶液濃縮至 其初始體積之約60%至約80%。 37.種丨，24^)-二羥基維生素D2之結晶型，其特徵在於在約 13.4、14.5、15.0 及 16·8ο±0_2ο 2Θ 處之 X-光繞射尖峰。 38·如請求項37之二羥基維生素A之結晶型，其特徵 進一步在於在約 6.0、15.6、16.4、17.8、20.5、21.8、23.1、 24.6及24.9。士 0.2。2Θ處之X·光繞射尖峰。 39·如請求項37或38之二羥基維生素匕之結晶型，其 具有大體上如圖4所示之粉末χ_光繞射圖。 103142-961113.doc 1299333 40.如請求項37或38之1，24(S)-二羥基維生素A之結晶型，其 中5亥結晶型為倍半水合物。 41·如請求項39之1，24(S)-二羥基維生素A之結晶型，其中該 結晶型為倍半水合物。 2、種製造如請求項37至41中任一項之1,24(S)-二羥基維 生素〇2之結晶型之方法，其包含下列步驟：提供 二羥基維生素D2溶於選自由甲酸甲酯與乙酸乙酯組成之 • 群的溶劑中之溶液；將所提供之溶液冷卻至約之溫 度，歷經約1小時；進一步冷卻至約_1〇£>c至約_2〇它之溫 度；使該反應混合物保持約16至約19小時以獲得沉澱 物；及回收該結晶型。 • 4 ^月求項42之方法，其中在冷卻之前，將該溶液濃縮至 其初始體積之約60%至約8〇〇/〇。 44.:種醫藥或營養醫藥組合物，其係藉由組合至少一種醫 藥學上可接受之賦形劑與如請求項3至11、17至21、27至 • 31及37至41中任一項之124(8)-二羥基維生素D2之結晶 型中之至少一者來製備。 103142-961113.doc