TWI290923B - Process for preparing a particular crystalline form of eletriptan hemisulphate - Google Patents
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Description
1290923 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種改良的製備特別結晶形式之依曲普 坦（eletriptan )半硫酸鹽之方法。 【先前技術】 依曲普坦，3 — {〔 1 一甲基吡咯啶—2 — （ R ) —基〕 甲基} 一 5 - （2 —苯磺醯基乙基）一1H—吲哚，及其製 法，經揭示於美國專利第5,6 09,9 5 1號之中。 依曲普坦半硫酸鹽具有下面式（I)之構造。
SO,
:0.5H2S〇4 (I) 以WO-A-9 6/0 6 84 2公開的國際專利申請第 PCT/EP 9 5/0 19 14號揭示出依曲普坦半硫酸鹽的兩種結晶 形式。第一種經編號爲α -形式，其特徵在於具有1 8 5 之熔點。此形式在下文中稱爲依曲普坦半硫酸鹽形式U。 第二種經編號爲/3 -形式，其特徵爲具有〗45 - 147 °c之熔 點，且在下文稱爲依曲普坦半硫酸鹽形式III。 以W0-A-9 9/0]. 13 5公開的國際專利申請第 PCT/EP 98/041 76號述及一·種製造依曲普坦半硫酸鹽形式 III之方法。 以WO-A- 0 1 /2 3 3 7 7公開的國際專利申請第 PCT/EB 0 0/0] 3 05揭示依曲普坦半硫酸鹽的另一種結晶形 (2〉· ' 1290923 式。此種於下文中稱爲依曲普坦半硫酸鹽形式I的多形體 所具特徵在於其226 °C之DSC熔點及其他數據例如其粉末χ -射線繞射（Ρ X R D )圖樣。此外也揭不數種製備依曲普 坦半硫酸鹽形式I的方法，包括從依曲普坦本身及從具有 混合多形態的依曲普坦半硫酸鹽（亦即，以至少部份爲一 或更多種其他多形態形式存在者）兩者進行者。於後者之 情況中，係將混合形態的半硫酸鹽在四氫呋喃（THF )、 乙醇、異丙醇或工業甲基化酒精（IM S )之中回流攪和， 再過濾，洗滌和乾燥而得依曲普坦半硫酸鹽形式I。 此等製備依曲普坦半硫酸鹽形式I的方法業經證明係 不令人滿意者，尤其是在大規模時，且不能可靠地產生形 式ί多形體。例如，在使用THF作爲溶劑的情況中，所得 產物常雜含溶劑合/水合形式（特別是水合物）。此等非 合意形式都是以不可預測方式獲得。 要了解者，於一藥物分子的大規模製備中，必須建立 一種具有能可靠地製造含相同結晶形式，不含其他結晶形 式和溶劑合物之均勻產物的強烈意義之方法。 因此’有需要提供一種高產率且堅強的方法，其可在 大規模上可靠地進行以製備依曲普坦半硫酸鹽形式I。 【發明內容】 頃令人訝異地發現可以用可靠且高產率的方式製備依 曲普坦半硫酸鹽形式I。於該新穎方法中，係將任何其他 形式的依_普坦半硫酸鹽（或多種形式的任何混合物）置 (3)' 1290923 於-C ϊ - C 6烷基乙酸酯溶劑內加熱，再經由共沸蒸餾予以 濃縮後，回收產物。 c】一C6烷基乙酸酯爲式CH3COOR化合物，其中R爲C】 -C6烷基。較佳的溶劑爲乙酸乙酯和乙酸正丙酯。特別較 佳者爲乙酸乙酯。 所用溶劑相對於依曲普坦半硫酸鹽重量而定的體積對 成功性不具決定性。於使用乙酸乙酯作爲溶劑的情況中， 較佳者爲採用8至12升乙酸乙酯每仟克依曲普坦半硫酸鹽 之量。 不過，反應中的水含量對於方法的成功具關鍵性且必 須不超過3 %體積/體積。於半硫酸鹽起始物經水合的情 況中，必須計算且慮及所含結合水的量〔Karl Fisch ( KF )分析爲最方便的分析工具〕。於需要時，可將起始物乾 燥以減低其水含量。反應混合物的水含量較佳者爲從0.2 至2%體積/體積，最佳者爲從1.3至2%體積/體積。 一般而言，對轉化較不具抗性，有低結晶度的依曲普 坦形式可以在有較低水含量的反應混合物中容易地轉化.， 而較具抗性的批料則在有較高水含量的反應混合物中更方 便地轉化。 該加熱必須繼續到所含的全部半硫酸鹽都轉化成形式 Ϊ多形體爲止。此步驟典型地要花數小時，常爲從4至2 4小 時。轉化時間決定於所選溫度，較高的溫度導致較短的轉 化時間。較佳者爲在從6 0至8 0 °C之下加熱該漿液。最佳者 。於選用乙酸乙酯作爲溶劑之時，係在回流下加熱漿液。 -7- 1290923 (4). 也可以將反應混合物加壓以增加轉化速率。可以對採自反 應混合物的樣品實施差示掃描熱量測定法（D S C )作爲轉 化進展程度的相略指示。 當轉化完全時，需要時，必須將一部份溶劑經由共沸 蒸餾予以移除直到反應混合物的水含量降到低於1 %體積 /體積爲止。此步驟對於避免以後產物在周溫下形成任何 溶劑合物而言係重要者。例如，在使用約1 0升乙酸乙酯每 仟克依曲普坦半硫酸鹽起始物之情況中，蒸餾掉所加體積 的從五分之一至五分之二常爲足夠者。 偶而地，若轉化呈緩慢時，可以有利地在轉化中而非 轉化後即進行共沸蒸餾。於此種情況中，反應混合物的水 含量應該減低到低於0.3 %體積/體積，且須加入無水溶 劑並在回流下加熱反應一般後續時期。 產物可經由過濾予以回收。典型地，係將反應混合物 冷卻到20至25 t，過濾，用溶劑洗（較佳者約1升每仟克 產物）及乾燥（較佳者在7〇°C真空中），於某些情況中， 可以需要消除結塊。 依曲普坦半硫酸鹽形式I的平均產率爲94 %。 原則上，轉化所用起始物可爲非晶型依曲普坦半硫酸 鹽，任何單一多形態形式的依曲普坦半硫酸鹽，任一者的 任何水合/溶劑合形式或前述的任何混合物，包括內含形 式I本身的混合物。 下面列出已知的依曲普坦半硫酸鹽之多形態形式及鑑 定數據。多形態形式I 一 XI及兩種乙酸乙酯溶劑合物XII和 (5)' 1290923 XIII與乙酸正丙酯溶劑合物XIV皆爲已知者，此等溶劑合 物含有不同量的水。於將非晶態依曲普坦半硫酸鹽分別置 於乙酸乙酯或乙酸正丙酯內攪和時可輕易地觀察到溶劑合 物。當依曲普坦在乙腈中的溶液用稀硫酸處理時可觀察到 形式IV。 粉末X —射線繞射（PXRD )圖樣典型地係使用配置著 一自動樣品轉換器，0 — 0測角器，自動光束發散眼，第 二單色光器及一閃燦計數器的SIEMENS D 5 000粉末X —射 線繞射儀予以測定的。樣品係經由將粉末塡載在矽晶圓架 上而準備分析。每一檢體都在用銅K 一 α 1 X 一射線（波長 =1-5406 A )，以40 kV/ 40 mA操作X—射線管，照射之 下轉動。典型地係將測角器於2 °至4 〇 °的2 Θ 一範圍內， 設定爲5秒計數每0.02 °階之連續方式運轉之下實施該分 析。差示掃描熱量測定法（DSC )係使用配置著一自動樣 品轉換器的Perkin Elmer Diamond DSC儀器實施的。正確 地稱取約3毫克的每一樣品到- 5 0微升鋁盤中並用穿孔蓋 皺封。以2 0 °C /分的速率於3 0 °C至2 5 0 °C範圍內在氮氣沖 滌下加熱樣品。形式ΠΙ及更高級者所得DSC蒸譜都具有相 似的曲線型態，在高達〜1 40 °C有脫水合或脫溶劑合及熔 化，然後爲一變成形成式II的放熱型再結晶事件（尖峰在 約1 8 6 t )，接著爲變成形式1的第二放熱型再結晶事件（ 尖峰在約2 2 6 °C )。 1290923
形式I RXRD 參閱圖la 特性譜峰爲： 2- Θ ° 強度，％ 2- 0 ° 強度 1· Θ ° 強度，％ 7.34 1 8.9 20.649 3 4.2 27.773 18 9.234 2 7.4 21.256 49.6 28.139 16.9 10.237 25.6 21.894 2 1.5 28.759 10.3 11.315 26.5 2 2.162 37.3 29.2 62 11.9 12.35 1 42.7 22.613 43.9 29.74 8 13.7 12.77 7 6.3 23.027 27 30.643 8.7 16.791 100 23.452 22.6 3 1.472 15.4 17.478 3 8.9 24.849 13.6 32.423 8.9 17.928 3 7.2 2 5.169 38.6 33.089 10.2 18.651 2 1 .4 25.738 26.8 33.889 16.4 18.92 14.5 26.899 23.2 3 4.8 04 10.6 19.43 2 5.3 DSC 參閱圖lb(226 °C，吸熱）。
-10- 1290923
形式II RXRD 參閱圖2 特性譜峰爲： 1- Θ。 強度 2- 0 ° 強度，％ 2- Θ ° 強度，％ 10.974 17 2 1.456 3 3.4 28.966 29.9 12.566 9.3 22.2 9 7 67 29.164 33.6 13.142 18.1 23.104 43.5 29.72 30。4 14.239 15.5 23。477 100 3 0.207 23 14.596 7.6 23.834 60.6 30.918 24.6 15.737 19.6 24.113 56.4 31.223 2 1.9 15.942 12.5 24.978 45.4 3 1.465 26.9 16.44 2 1.7 2 5.3 44 30.7 32.117 20.1 17.315 37.7 25.95 3 5.8 32.752 2 1.7 18.191 11.8 26.545 37.5 3 3.3 5 4 37.4 19.054 25.9 26.877 49 33.923 29 19.429 32.2 274.07 43.7 34.4 14 25.1 19.979 30.7 27.8 18 39.6 34.898 29.4 20.758 64.5 DSC ( 1 8 6 °C，吸熱）。
-11 - 1290923 形式in RXRD 參閱圖3a 特性譜峰爲： 2- Θ。 強度，％ 2- Θ。 強度，％ 2· Θ ° 強度//。 10.24 7.9 19.141 59.5 2 6.4 93 4 1 11.858 2 1.3 19.76 39.3 2 7.3 3 5 47 13.077 9.7 20.623 50.9 2 7.63 7 41.8 13.6 15.6 21.408 2 7.5 27.923 44.5 14.4 7 18.2 22.104 59.6 2 8.3 5 7 28.1 15.035 10.7 22.715 63 28.82 28.3 16.171 33.5 23.515 1 00 29.405 29.2 17.138 34.8 2 4.166 45.2 29.82 6 28.9 17.558 20.5 24.943 49.8 32.094 2 4.7 18.344 24.2 25.5 08 38.9 34.021 28.8 18.63 26.8 DSC 參閱圖 3b(148°C，187°C，226°C，全都是吸熱）。
- 12- 1290923 形式IV RXRD 參閱圖4 特性譜峰爲： 2- Θ。 強度 ?% 2- Q ° 強度 ，％ 2- Θ ° 強度 ，％ 11 445 40.3 19 505 20 .7 25. 883 27 12 245 19 4 20 093 44 .5 26. 9 19 1 1 . 7 12, .739 15 . .6 20, ,845 54 ‘5 27. 672 20. 2 13 .43 6 14, .9 2 1 , .47 1 12 .8 28. 16 1 14.1 13 , .693 32, .1 2 1 , .847 9. 1 28. 6 15 10. 4 14 .586 17, .3 22, .4 17 35 .3 29. 222 16 15 .026 45 , • 6 22, ,597 44 • 3 29. 88 1 19 15 .998 100 23 , .027 33 .5 3 0. 652 1 8. 9 16 .543 48. 3 23 , .5 17 56 • 3 32. 67 1 10. 2 17 .457 48, .4 23 , .692 78 .3 3 4 12. 7 17 • 7 11 4 1 , ,8 24, .327 29 .7 34.4 1 1 . 6 18 • 716 39. • 3 25, .223 58 .2 34. 805 13· 1
- 13- 1290923
形式V RXRD 參閱圖5a 特性譜峰爲： 2- Θ ° 強度，％ 2_ Θ ° 強度，％ 2- 0。 強度，％ 10.556 24 18.572 50.9 25.958 3 1.7 11.943 57.6 19.046 26.7 26.168 29.7 12.4 18 12.3 19.53 1 00 26.685 29.4 13.032 16 19.837 64.8 26.801 3 1.4 13.611 19 2 0.3 8 6 32.1 27.445 32.9 14.008 9.2 20.972 49.6 28.122 32.5 14.609 66.2 21.471 34.1 28.485 22.2 14.908 43.8 22.09 45.8 2 9.134 2 7 15.277 14.3 22.692 48.2 3 0.202 2 7.4 16.103 53.8 23.495 72.8 31.281 19.4 16.422 35.6 23.745 70.3 3 1.948 19.8 17.105 42.3 24.236 6 1.9 32.882 25.6 17.423 22.5 25.113 30.5 33.999 24.3 17.794 26.2 25.568 45.3 34.798 18.5 18.271 〇 〇 勹 D 2 . J D S C 參閱圖 5 b ( 1 5 3 °C，1 8 9 °C，2 2 7 °C，全都是吸熱）。
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形式VI RXRD 參閱圖6a 特性譜峰爲： 2- Θ ° 強度 2- Θ。 強度 5% 2- Θ ° 強度 ，％ 10. 495 6. 8 17.749 32. 5 26. .12 1 42. 6 10. 9 13 16 4 1 8. 347 56. 8 26, ,422 30. 3 11· 3 72 7. 9 18 • 99 6 1 26. .957 30. 4 11. 8 8 1 39 .7 19. 657 47. 3 28. .02 1 24. 1 12. 3 73 10 .5 20. 152 43 . 4 29. .03 1 24 . 7 12· 658 2 1 , .5 20. 686 37. 7 29. .397 20. 9 12. 943 39, • 9 20. 957 34. 1 3 0.0 17 23 13.58 20 ,1 2 1.399 26. 5 3 1 , .18 1 1 9 13. 948 13 , .4 22. 198 100 3 1 , ,797 15. 9 14 • 49 19, ,4 22 .99 56. 3 32. • 302 16. 4 14. 845 37. .7 23 · 323 62. 7 32, ,398 20. 6 15.368 20, .1 23» 863 54. 8 32. ,8 15 19. 3 15. 937 4 1 , ,6 24. 119 55. 5 Ο 〇 3 J _ .179 16. 3 16.399 52. .7 25. 064 42. 5 3 4. ,297 2 1. j 1 7.063 30. .5 25 • 36 Ο 〇 8 34. 9 1 9 20. 3 DSC 參閱圖 6b(]49°C，186°C，226°C，全都是吸熱）。
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形式VII RXRD 參閱圖7
特性譜峰爲： 2- Θ ° 強度，％ 2- 0 ° 強度，％ 2- 0 ° 強度，％ 10.67 3 1.5 17.178 50.8 23.532 96 10.964 27.2 17.507 45.2 24.237 97.4 12.029 59 18.145 63.2 24.83 8 69.1 13.337 76.2 18.591 77.5 25.583 47.1 13.629 3 1.2 1 8.863 52.1 26.759 55.7 13.978 26.7 19.543 38.6 27.93 43.5 14.683 29.2 19.803 36.5 2 8.45 8 42.2 15.222 3 8.7 20.77 50.2 3 2.3 2 3 25.8 15.682 3 8 21.489 68.6 33.743 27.2 16.3 3 8 66.5 22.277 100 3 4.3 63 28.8 16.583 5 1.6 22.756 94.8 DSC參閱圖6b ( 149t，186t，226 t：，全都是吸熱）。
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形式VIII RXRD 參閱圖8 特性譜峰爲： 2- 0 c 強度，％ 2 - β ° 強度，％ 2 - 0 ° 強度，％ 6.922 10.2 17.047 83.6 24.503 45.3 10.52 1 29.2 17.396 35.7 24.858 46.7 11.103 17.3 17.754 40.1 25.448 37.6 11.939 7 1.8 1 8.499 67.3 25.63 36.8 12.322 26.1 19.46 1 5 1.8 26.137 3 1.2 13.015 28.1 19.756 52 26.687 42.9 13.285 34.5 20.39 42.5 27.4 1 35.5 13.557 60.8 2 0.905 5 0.1 28.091 39.6 14.013 22.4 2 1.406 49.8 28.871 28 14.578 45.7 22.05 1 00 3 0.09 1 28.2 14.83 1 28.2 22.594 88.7 3 0.63 8 26.8 15.25 33.4 23.469 100 32.082 24.1 15.693 28.7 23.648 9 1.1 33.979 25.9 16.162 75.1 24.125 73.6 34.245 25.3
-17- 1290923 (14)
形式IX RXRD 參閱圖9 特性譜峰爲： 2- Θ ° 強度，％ 2- β。 強度 ?% 2- Θ ° 強度 ?% 7. 341 18.2 17.42 63 23 · 057 52. 5 9 .24 28.7 17.962 55 23.408 65 . 3 10 .356 37.6 18.634 3 8. 5 23 · 739 5 1. 4 11 • 0 18 36.8 19.01 40.1 24. 092 46. 2 11 • 3 16 38.1 19.369 46. 6 24. 916 48 12 .333 46.1 19.763 33 . 2 25 . 192 49. 2 13 .128 34 20.022 36. 1 25 · 74 1 53 . 7 15 .199 26.6 20.702 77. 1 27. 024 48. 5 15 • 655 3 7.4 21.368 9 3 . 9 27. 8 12 45. 9 16 .4 11 4 1.1 22.257 93. 9 28 . 304 34. 6 16 • 798 1 00 22.649 7 8· 9 29 • 48 3 1.9
-18- 1290923 (15) 形式χ RXRD 參閱圖1 0
特性譜峰爲： 2- β。 強度，％ 2- Θ ° 強度，％ 2- 0 ° 強度5°/。 7.086 59.9 17.151 56.8 21.951 55.6 8.188 25.9 1 8.028 52.8 2 2.3 8 2 5 1.7 8.729 23.7 18.78 62.5 22.986 40.8 11.188 45.9 19.062 73.4 23.912 48.7 12.376 4 1.1 19.9 67.7 24.3 75 4 1.9 13.175 26.8 20.106 80.9 26.127 36.2 14.188 59.8 20.663 54.5 27.198 24.8 14.774 62.4 2 1.383 67.4 27.668 26.5 16.07 1 100 21.645 56.7 28.623 22.8 16.561 89.8
-19- 1290923 (16)
形式XI RXRD 參閱圖1 1 特性譜峰爲： 2- 0。 強度//。 2- Θ ° 強度，％ 2- Θ ° 強度，％ 5.671 \2.Ί 15.631 33.8 23.068 53.7 6.85 1 4.6 16.071 54 23.3 5 47.2 10.409 66.4 16.678 3 7 24.016 5 1.6 11.884 1 00 17.489 33.9 25.054 29.6 12.346 26.7 17.869 22.7 25.9 1 32.8 12.61 20 18.411 45.6 27.43 7 20 1 3.026 36.3 18.883 22.2 28.61 17.7 13.243 3 0.1 19.232 7 1.1 31.524 11.6 14.099 22.2 19.687 29.2 32.253 11.1 14.431 4 1.8 20.647 6 7.9 34.091 11.1 14.701 28.4 22.155 47.1
-20- 1290923 (17) 形式XII ( EtOAc溶劑合物1 ) RXRD 參閱圖]2a 特性譜峰爲： 2 - Θ 〇 強度 :% 2- Θ。 強度 ，％ 2- 0。 強度 ?% 5 . 50 2 1 • 6 17 .56 55· 1 23 .77 68. 4 7。 45 18 • Ί 18 .12 6 1· 5 24 .22 7 2. 1 9. 47 11 • 5 18 • 50 53. 1 24 .76 7 1. 3 10 • 74 5 1 .4 18. 85 1 6 1. 1 25 .12 46. 8 11 • 2 1 68 .6 18 .98 70. 8 25 • 82 25 . 6 12 • 14 6 1 .6 20 .59 29. 8 26 .5 1 29. 8 13 • 3 1 68. .6 20 • 94 3 1. 6 27 • 02 3 9. 4 13 • 50 80, ,3 2 1 .44 78. 7 28 .24 40. 5 14 • 23 47. .4 2 1 .86 43. 1 29 .37 23 · 5 15 .55 1 00 22 .36 85 30 .85 2 1 . 4 1 6 .00 50. ,9 22 .84 46. 3 32.06 18· 8 16 .32 74· 9 23. 。54 50. 7 34 • 59 1 8 16 • 7 1 71 . 1 DSC 參閱 圖 12b ( 1 4 6 °C ，1 8 6 〇C ， 226 t：， 全都 是吸熱） -21- 1290923 (18) 形式XIII ( Et0Ac溶劑合物2 ) RXRD 參閱圖1 3 特性譜峰爲： Θ ° 強度，％ 2 - Θ ° 強度，％ 2- 0。 強度，％ 4.76 17.1 17.50 44. 1 24.5 1 33.3 5.52 26.4 18.10 52.3 24.7 7 57.8 7.45 20.2 18.43 45.4 25.11 2 9.7 10.79 69.2 18.80 47.9 25.87 20.7 11.22 79.7 19.01 59.6 26.32 19.0 12.21 52.8 2 0.55 30.3 26.89 30.6 13.26 59.6 20.96 23.7 27.30 2 1.5 13.55 74.5 2 1.43 65.0 28.27 24.3 14.26 50.1 21.85 3 4.7 2 9.36 15.1 15.09 17.9 2 2.33 58.4 30.85 12.1 15.54 100 22.76 33.9 3 1.39 10.5 16.01 46.2 23.43 28.1 3 1.96 11.0 16.32 67.7 23.76 56.8 34.08 9.9 16.72 54.3 2 4.19 53.5 34.59 10.5 -22- 1290923 (19) 形式XIV ( η - Pr0Ac溶劑合物） RXRD 參閱圖1 4 特性譜峰爲： 2- 0 ° 強度，％ 2- 0 ° 強度 1- Θ ° 強度5 % 5.62 15.5 16.64 53.3 23.94 32.2 7.30 8.6 17.61 36.2 24.30 63.6 7.52 11.5 18.19 50.8 24.86 55.2 10.85 48.9 18.66 38.4 25.85 19.6 11.23 46.5 1 8.97 68.1 26.50 21.0 12.18 5 1.6 20.55 23.1 27.06 38.1 13.45 100 20.85 34.6 28.21 3 3.1 14.25 35.2 2 1.56 73.5 29.06 13.4 1 5.10 17.4 2 1.99 28.9 29.37 15.5 15.53 6 7.3 22.35 68.9 30.90 12.1 15.82 54.6 22.86 39.1 3 1.97 11.3 16.39 48.8 23.56 44.0 -23- 1290923 (20) 根據當時的相對濕度，形式III、V、VII和XI會互變 0 依曲普坦半硫酸鹽常係經由依曲普坦游離鹼與硫酸反 應而製備者。例如，WO-A- 0 1 /2 3 3 7 7述及一種方法，包括 依曲普坦與濃硫酸在丙酮中的回流溶液形式或在四氫呋喃 中的冷卻溶液形式之反應。作爲本發明另一方面者，係發 展出一種新的製備依曲普坦半硫酸鹽之方法，該鹽可呈特 別適合放進一步處理成爲形式I多形體之形式。 於該新穎方法中，係用稀硫酸水溶液處理依曲普坦在 丙酮中的冷卻溶液，然後回收沈澱產。稀硫酸的使用，有 別於先前技藝方法中的濃硫酸之使用，係特別有利者，因 其可更容易且更安全地處置並可導致產生較低含量副產物 之更完全反應之故。 依曲普坦溶液在丙酮中的濃度較佳者爲從7 · 5至1 5升 每仟克，最佳者爲約1 〇升每仟克且在添加稀硫酸之前，可 以有利地過濾該溶液。從約〇 · 4 5至0.5 5莫耳當量的硫酸每 莫耳依曲普坦的使用可產生最優結果且該稀硫酸水溶液較 佳地含有約〇 · 2仟克/升的硫酸。該反應較佳者係在從一 5 t至+ 5 °C的溫度下進行且較佳者爲逐漸添加硫酸（例如 ，於1至2小時之期間）。該產物可方便地經由粒化（較佳 者在從—5 °C至+ 5 C的溫度下，於約2小時之期間），過 濾，用另外的丙酮洗滌（較佳者兩份各約0 · 5升每仟克產 物）及乾燥（較佳者在約5 0 °C，真空中）予以回收。 此方法的產物在乾燥後，典型地爲具有變異的水和丙 -24- 1290923 (21) 酮含量（以Karl Fischer分析，常爲約I」至6%重量/重 ΐ的水）之數種水合’吸濕性形式的混合物。已觀察到者 有形式III、V、VI、VIII和XI—細節請參閱下面的實驗段 。於使用上述方法轉化成形式I多形體之前，需要時要將 產物乾燥直到其水含量不超過6 %重量/重量爲止。 【實施方式】 下面諸實施例係用以闡明本發明。粉末X 一射線繞射 (PXRD)係使用STOE STADI— ρ粉末χ一射線繞射儀測定 的。每一檢體係在用銅Κ — α 1 X —射線（波長=1· 5 4 〇 6 A )照射之同時轉動。分析係用設定爲於4。至5 6。的2 0範 圍內以7秒計數每〇· 02 °階之透射方式運轉的測角器實施 的。只列出特譜峰，其相對強度示於括號之內。差示掃描 熱量測定分析（DSC )係使用Mettler-Toledo DSC 822e儀 器實施的。樣品係在3 0 °C至3 0 0 °C範圍內以1 0 °C /分加熱 。紅外光（IR)分析係使用一 Bruker-Optics Vector 22儀 器實施的。樣品係使用Golden-Gate ATR技術製備。只列 出特性譜峰。 實施例1 將依曲普坦（1〇〇克，0.26莫耳）在丙酮（9 5 5毫升） 中的溶液過濾並另一份丙酮（4 5毫升）洗過濾器。將所得 透明黃色溶液冷卻到〇 °C且在從一 5 t至+ 5 °C的溫度下攪 拌加入稀硫酸水溶液（77克的1 : 5重量/重量之96%濃硫 -25- 1290923 (22) 酸··水混合物，〇 . 1 2 6莫耳，0.4 8當量）。該添加係在1小 時期間進行。經由在0 °C下再攪拌2小時將所得懸浮液造粒 。過濾回收沉澱物並用丙酮洗（2x10毫升）。於置於周 溫下2小時之後，取出1 0克雜含著水和丙酮（κ . F ·水含量 ，8.22% ; GC丙酮含量〜1 .85% )的產物供檢驗所用。 D S C : 7 0 °C 吸熱，9 6 °C 吸熱，1 3 1 t：吸熱，1 6 5。(3 吸熱 ，224°C吸熱 PXRD ： 5.6 ( 10) ，6.79 ( 12) ，1 0.3 3 ( 3 0 )，
11.83(74) ， 12.21 (24) ， 13.15 (24) ， 13.57 (24) ，14.55 (24) ， 15.61(21) ， 16.01 (72) ， 16.57(31 )，2 3.43 ( 1 00 ) IR ： 3581， 3400— 2200， 1710， 1479， 1295， 1138, 1037， 688， 597 經指定爲形式III與一丙酮溶劑合物的混合物。
將剩餘量在5 0 °C強制空氣乾燥器內乾燥1 5小時得依曲 普坦半硫酸鹽（100.2克’ 95%)爲蒼白色固體（K.F.水 含量，1.93% ; GC丙酮含量，<〇·〇4%)。 D S C : 1 2 5 °C 吸熱，1 3 2 °C 吸熱，]7 2 °C 吸熱，2 1 8 °C 吸 熱 PXRD:5.6 7(21) ，6.85(8) ，7.83(10) ，1〇·4 (10) ，10.88(19) ，11.37(15) ，：11.89(41)， 12.61(27) ，：12.91 (5]) ，13.63 (31) ，14.85 (24) ，：15.89(60) ，]6.39(37 ) ，]7·07 (31) ,17.65(48 )^ 1 8.2 9 ( 5 7 ) ，22. ] 5 ( 1 00 ) -26- 1290923 (23) IR: 3590， 34〇〇—2200， 1480， 1293, 1139, 1〇24， 686 ， 598 經指定爲形式VI。 取一部份此材料（5 〇. 1克）在7 〇 r強制空氣乾燥器內 再乾燥15小時而得50.1克蒼白色固體（K.F·水含量，2.53 % ; G C丙酮含量，< 0 〇丨％ ) D S C : 1 1 9 °C 吸熱，I 2 5 °C 吸熱，1 6 4 °C 吸熱，1 7 3 °C 放 熱，2 0 9 °C吸熱，2 2 2 °C吸熱 PXRD : 5.67 ( 21 ) ， 6·85 ( 8 ) ， 7.83 ( 1〇 ) ， 1〇.4 () ，10.88 ( 19 ) ，11.37 ( 15 ) > 11.89(41)， 12.61 (27) ，12.91 (51) ，13.63 (31) ，14·85 (24) ，15.89 (60) ， 16.39(37) ， 17.〇7 (31) ,17.65(48 )，18.29(57) ，22.15(1 00 ) IR: 3590， 3400— 2200， 1479， 1293， 1025， 686， 598 經指定爲形式III和形式VI之混合物。 實施例2 將依曲普坦（75克，196毫莫耳）在丙酮（715毫克） 中的溶液過濾並用另一份丙酮（3 5毫升）洗過濾器。將所 得透明黃色溶液冷卻到〇 °C且在從一 5 °C至+ 5 °C的溫度下 攪拌加入稀硫酸水溶液（5 8克的1 : 5重量/重量之9 6 %濃 硫酸：水混合物，9 5毫莫耳，〇 · 4 7當纛）。該添加係在4 5 分鐘期間進行。經由在〇 下再攪拌2小時將所得懸浮液造 -27 - 1290923 (25) 水含量，2.94%; GC丙酮含量，1.3%)。 D S C : 1 1 6 °C 吸熱，1 2 0 °C 放熱，1 5 0 °C 放熱，1 7 9 T：吸 熱，223 °C吸熱 PXRD ： 5.5 5 (52) ，6.8 5 (43) ，7.4 3 ( 2 5)， 10,47(27) ， 11.11 (22) ^ 11.91 ( 73 ) ， 13.55 (53) ，14.53 (25) ，16.19(94) ，：16.59 ( 26) ，：17.03 (53 )，：17.65(48) ，：18.43(54) ，23.45(100) IR ： 3591， 3400— 2200， 1710， 1480， 1302， 1138， 1024， 687， 600 經指定爲形式VIII。 實施例4 將依曲普坦（20克，52.3毫莫耳）在丙酮（200毫升 )中的溶液過濾。將所得透明黃色溶液冷卻到0°C且在從 一 5 °C至+ 5 °C的溫度下攪拌加入稀釋水溶液（〗5 . 1克的1 :5重量/重量之96%濃硫酸：水混合物，24.6毫莫耳， 0.47當量）。該添加係在2小時期間進行。經由在〇°C下再 攪拌2小時將所得懸浮液造粒。過濾回收沉澱物並於5 (TC 強制空氣乾燥器內乾燥1 〇小時而得依曲普坦半硫酸鹽（ 22·]克，93%，99.8 9 %HPLC純度）爲蒼白色固體（K.F. 水含量，5.04% )。 PXRD ： 5.67 ( 1 0 ) ，6.77 ( 10) ，10.24 ( 15)， 11.87(66)，】3.07(21) ， 13.57(43) ， 14.49(35) ，：16.07 (91) ，：17.53 (2 3 ) ，18.27 (23) ，23.43 ( 100 - 29- 1290923 (26) 經指定爲形式ΠΙ。 實施例5 將依曲普坦（20克，52.3毫莫耳）在丙酮（200毫升 )中的溶液過濾。將所得透明黃色溶液冷卻到0 °C且在從 一 5 t至+ 5 t的溫度下攪拌加入稀釋水溶液（1 8 .5克的1 :5重量/重量之96%濃硫酸：水混合物，30.2毫莫耳， 0 · 5 8當量）。該添加係在2小時期間進行。經由在〇 t下再 攪拌2小時將所得懸浮液造粒。過濾回收沉澱物並於5 0 °C 強制空氣乾燥器內乾燥1 0小時而得依曲普坦半硫酸鹽（ 18.0克，77%，99.89 %HPLC純度）爲蒼白色固體（K.F. 水含量，5 · 3 2 % )。 實施例6 將依曲普坦（66.3克，166毫莫耳）在丙酮（ 633毫升 )中的溶液過濾並用另〜份丙酮（3 0毫升）洗過濾器。將 所得透明黃色溶液冷卻到〇。〇且在從一 5 °C至+ 5。(：的溫度 下攪拌加入稀釋水溶液（1 5克的1 ·· 5重量/重量之9 6 %濃 硫酸：水混合物，8 3毫莫耳，〇 . 5當量）。該添加係在5 5 分鐘期間進行。經由在0 下再攪拌3小時將所得懸浮液造 粒。在周溫下靜置整夜之後，過濾回收沉澱物。用丙酮洗 (2 X 3 3毫升）並於5 0 °C強制空氣乾燥器內乾燥7小時而得 依曲普坦半硫酸鹽（7〇.5克，94% )爲白色固體（K F.水 -30 - 1290923 (27) 含量，2.6%;GC丙酮含量，<0·01%)。 D S C : 1 2 1 °C 吸熱，1 2 6 t 吸熱，1 6 7 °C 吸熱 PXRD ： 5.67 ( 10) ，67 7 ( 1 0 ) ，10.24 (15)， 11.87(66) ， 13.07 ( 21) ， 13.57(43) ， 14.49(35) ，：16.07 (91) ，17.53(23) ，18.27(23) ，23.43(100 ) IR ： 3582， 3400— 2200， 1479， 1302， 1151， 1036， 687 ， 601 經指定爲形式ΙΠ。 取一份產物樣品（1 〇克）在7 〇 °C進一步乾燥3小時而 得一白色固體（9.91克，K.F.水含量，1.99%)。 D S C : 1 3 2 Λ：吸熱，1 3 9 °C 放熱，1 7 5 t：吸熱，1 8 5 t：吸 熱 PXRD : 5.69 ( 3 0 ) ，6.8 (5) ，7.86 ( 10) ，10.89 (21) ^ 1 1.8 5 ( 5 9 ) ，：12.57 (36) ，12.89 (69)， 15.89 (85) ，17.47 ( 62 ) ，：18.29 (81) ，：18.95 (65) ，22.1 3 ( 1 00 ) IR ： 3589， 3400-2200， 1480， 1304， 1149， 1037， 690 ， 620 經指定爲形式VI。 實施例7 將依曲普坦（]〇〇克，〇·26毫莫耳）在丙酮（9 5 5毫升 )中的溶液過濾並用另一份丙酮（4 5毫升）洗過濾器。將 -31 - 1290923 (29) 加熱6小時。於冷卻到周溫之後，過濾回收沉澱物，用乙 酸乙酯洗（1 0毫升）並於70 °C下乾燥7小時而得依曲普坦 半硫酸鹽形式I多形體（9.3 6克，94% )爲白色固體。 DSC ： 223 〇C 吸熱 IR ； 3 40 0 — 2200， 1 4 8 0， 1 3 02， 1133 ， 1 00 6， 6 90， 603 實施例9 將依曲普坦半硫酸鹽（實施例2的水合產物，1 0克） 在乙酸乙酯（100毫升）和水（1·5毫升）的混合物中之懸 浮液攪拌回流加熱16小時（總含水量〜1.65%體積/體積 )。經由共沸蒸餾移除一部分溶劑（40毫升，40%體積） 並加入新鮮的無水乙酸乙酯（40毫升）。將懸浮液再回流 加熱6小時。於冷卻到周溫（經30分鐘）之後，過濾回收 沉澱物，用乙酸乙酯洗（1 〇毫升）並於70 °C下乾燥3小時 而得依曲普坦半硫酸鹽形式I多形體（9.38克，94% )爲 蒼白色固體。 DSC ： 223 〇C 吸熱 IR ： 3400-2200， ]480， 1302， 1133， 1006， 690， 603 實施例1 〇 將依曲普坦半硫酸鹽（實施例3的水合形式VIII，I 0 克）在含有1 . 7 %體積/體積水的乙酸乙酯（2 5毫升）混 -33- 1290923 (30) 合物中之懸浮液攪拌回流加熱24小時（總含水量2 %體積 /體積）。經由共沸蒸餾移除一部分溶劑（5毫升，20% 體積）。於冷卻到周溫之後，過濾回收沉澱物，用乙酸乙 酯洗（2.5毫升）並於7 0 °C下乾燥4小時而得依曲普坦半硫 酸鹽形式I多形體（2.22克，93%)爲白色固體。 DSC ： 2 2 2 〇C 吸熱 實施例1 1 將依曲普坦半硫酸鹽（實施例4的水合形式III產物， 5克）在含有0.45%體積/體積水的乙酸乙酯（50毫升） 混合物中之懸浮液回流加熱2 4小時（總含水量0 · 9 5 %體積 /體積）。經由共沸蒸餾移除一部分溶劑（1 0毫升，20% 體積）。於冷卻到周溫之後，過濾回收沉澱物，用乙酸乙 酯洗（5毫升）並於70 t：下乾燥1 5小時而得依曲普坦半硫 酸鹽形式1多形體（4.7克，93%，99.79%1^1^純度）爲 白色固體。 DSC: 2 2 3 〇C 吸熱 實施例1 2 將依曲普坦半硫酸鹽（實施例5的產物，5克）在含有 0·45%體積/體積水的乙酸乙酯（50毫升）混合物中之懸 浮液回流加熱24小時（總含水量1 %體積/體積）。經由 共沸蒸餾移除一部分溶劑（]〇毫升，20%體積）。於冷卻 到周溫之後，過濾回收沉澱物，用乙酸乙酯洗（5毫升） -34- 1290923 (31) 並於70 t下乾燥1 5小時而得依曲普坦半硫酸鹽形式1多形 體（4.7克，93%，99.84 %HPLC純度）爲白色固體。 D S C ·· 2 2 2 〇C 吸熱 · PXRD ： 7.37(21) ，9.27(25) ，：10.37(43)， . 11.35 (34)，12.35 (35) ,16.81 (7 3)，17.47 (54) ，17·93(55) ， 18.67(34) ， 19.43 (25) ’21.39(100 ) 實施例1 3 將依曲普坦半硫酸鹽（實施例6的水合形式III和V產 物，2.5克）在乙酸乙酯（2 5毫升）混合物中之懸浮液回 流加熱4小時（總含水量〇 · 2 6 %體積/體積）。於冷卻到 周溫之後，過濾回收沉源物，用乙酸乙醋洗（5毫升）並 於7 0 °C下乾燥7小時而得依曲普坦半硫酸鹽形式Ϊ多形體（ 2· 1克，85% )爲白色固體。 DSC:222 °C 吸熱 . 實施例1 4 將依曲普坦半硫酸鹽（實施例6的水合形式V 1產物，5 克）在乙酸乙酯（25毫升）中之懸浮液回流加熱24小時（ 總含水量〇 . 2 %體積/體積）。於冷卻到周溫之後，過濾 回收沉澱物，用乙酸乙酯洗（5毫升）並於7 0 °C下乾燥7小 時而得依曲普坦半硫酸鹽形式1多形體（2.2克，8 9 % )爲 白色固體。 -35- 1290923 (32) 實施例1 5 將依曲普坦半硫酸鹽（實施例7的水合形式III產 2.5克）在含有〇 · 3 %體積/體積水的乙酸乙酯（2 5毫 混合物中之懸浮液回流加熱24小時（總含水量0.6% /體積）。經由共沸蒸餾移除一部分溶劑（5毫升’ 體積）。於冷卻到周溫之後’過濾回收沉澱物’用乙 酯洗（2.5毫升）並於70 °C下乾燥4小時而得依曲普坦 酸鹽形式I多形體（2.1克，8 8 % )爲白色固體。 DSC ： 2 2 3 〇C 吸熱 實施例1 ό 將依曲普坦半硫酸鹽（具有較高的水含量（〜9 和两酮含量（〜6.4 % ) ，：10克）在乙酸乙酯（1〇毫 和水（0 · 6毫升）的混合物中之懸浮液回流加熱1 6小 $患含水量約1 .5 %體積/體積）。經由共沸蒸餾移除 七俗劑（40毫升，4〇%體積）。並添加新鮮無水乙酸 (4 〇笔升）。將反應混合物再回流加熱6小時。於冷 血（。0分鐘期間）之後，過濾回收沉澱物，用乙酸 洗 r __ 】0毫升）並於7 0 °C下乾燥2.5小時而得依曲普坦 _ _取^ 〇式1多形體（8·2克，96%)爲蒼白色固體。 〇Sc · 2 2 3 °C吸熱 寶施例]7 物， 升） 體積 20% 酸乙 半硫 % ) 升） 時（ 一部 乙酯 卻到 乙酯 半硫 -36- 1290923 (33) 將依曲普坦半硫酸鹽（具有較高的水含量5 · 2 3 %和丙 酮含量低於50 ppm，10克）在乙酸乙酯（1〇毫升）和水（ 1毫升）的混合物中之懸浮液回流加熱1 6小時（總含水量 約1 . 5 %體積/體積）。經由共沸蒸餾移除一部分溶劑（ 40毫升，40%體積）。並添加新鮮無水乙酸乙酯（40毫升 )。將反應混合物再回流加熱6小時。於冷卻到周溫（20 分鐘期間）之後，過濾回收沉澱物，用乙酸乙醋洗（1 0毫 升）並於70 °C下乾燥3小時而得依曲普坦半硫酸鹽形式1多 形體（9.1克，96%)爲蒼白色固體。
D S C : 2 2 2 〇C 吸熱 實施例1 S 將依曲普坦半硫酸鹽（主要爲水合形式VI，水含量 2.33%，10克）在乙酸乙酯（100毫升）和水（1毫升）的 混合物中之懸浮液回流加熱丨6小時（總含水量約1 .3 %體 積/體積）。經由共沸蒸繪移除一部分溶劑（4 〇毫升’ 4 0 %體積）並添加新鮮無水乙酸乙醋（4 0毫升）。將反應混 合物再回流加熱6小時。於冷卻到周溫（2 0分鐘期間）之 後，過濾回收沉澱物，用乙酸乙酯洗（1 〇毫升）並於7 〇 °C 下乾燥而得依曲普坦半硫酸鹽形式I多形體（9克，9 2 % ) 爲蒼白色固體。 DSC ： 2 2 4 °C 吸熱 IR : 34 00 — 22 00，148〇 5 j 3〇2 ^ 1133，]〇〇6，690， - 37- 604
Claims (1)
1290923
拾、申請專利範圍
第93 1 1 478 9號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 曰修正 酸鹽形 丨射（λ 下列主 17.46、 21.45 、 下列諸 置於式 化；（ 體積或 共沸蒸 量降低 爲乙酸 爲乙酸 ，其中 積/體 民國96年6月1 I 一種製備無水依曲普坦（eletriptan)半硫 式1之方法，該形式I的特徵在於其使用銅K 一 α ,輻 = 〇·1 5406 nm)所得粉末X—射線繞射圖樣顯示出 要譜峰：9.28、10.38、11.37、12.40、16.84、 17.53、17.78、17.98、19.48、20.70、21.29、： 22·21 、 22.64、 23.08、 25.20和25.79，該方法包括 步驟（a )將任何其他形式的依曲普坦半硫酸鹽 CH3COOR (其中尺爲^— C6烷基）溶劑內予以漿體 b )於需要時，將該漿液的水含量調整到3 %體積/ 更低者；（c )加熱該漿液；（d )於需要時，經由 餾將反應混合物予以濃縮，直到反應混合物的水含 到低於1 %體積/體積爲止；及（e )回收產物。 2.如申請專利範圍第1項之方法，其中該溶劑 乙酯或乙酸正丙酯。 3 .如申請專利範圍第2項之方法，其中該溶劑 乙酯。 4.如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法 在該步驟（b )中，係將水含量調整到0.2至2%體 積。 5 .如申請專利範圍第4項之方法，其中係將水含量_ 1290923 整到至2%體積/體積。 6*如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中 於步驟（c )中，該漿液係於6 〇至8 〇。〇加熱。 7 ·如申I靑專利圍第3項之方法，其中該步驟（C ) 中’該漿液係在回流下加熱。 8 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法’其中 於步驟（d )中，係將水含量調整到低於〇. 3 %體積/體積
〇 9 ·如申請專利範圍第8項之方法，其中該步驟（d ) 係在步驟（c )的進行過程中實施，而非在步驟（c )之後 才實施。 1 〇 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中 該起始物係經由將依曲普坦在丙酮中的溶液與稀硫L t P 液相反應而製備者，其中該稀硫酸水溶液含有0 j R Θ · 1 杉〜0.21 公斤/升的硫酸。
-2-
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