TWI285108B - Therapeutic or preventive drug for osteoporosis comprising isotaxiresinol derived from Taxus yunnanensis - Google Patents
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Description
1285108 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明爲關於以異紫杉樹脂醇和其類似化合物做爲有 效成分的骨質疏鬆症治療預防藥。 【先前技術】 以往,已知來自台灣杉(Taiwania flousiana)的木聚糖 系化合物爲具有骨吸收抑制效果(例如,參照專利文獻1 ) 〇 又,已知來自連翹(Forsythia suspense Vahl)的松脂醇 爲對於更年期障礙的病狀改善上具有效果。因此,提示松 脂醇爲有用於骨質疏鬆症的預防。(例如,參照專利文獻2) 〇 專利文獻1 :特開平9 - 1 2 5 9 2號公報 專利文獻2:特開2003-63971號公報 【發明內容】 本發明之課題爲在於提供可用於骨質疏鬆症之治療和 預防的醫藥。 解決課題之手段 本發明者等人爲發現來自雲南紅豆杉(Taxus yunnanensis) 之異紫杉樹脂醇(13〇1&)^1^以11()1)爲於生體內顯示出抑制骨 吸收作用和促進骨形成的生理活性,並且完成本發明。 即,本發明爲以式(1) 1285108
(式中R1爲表示碳數1〜4個之烷氧基) 所示之化合物、或式(1)化合物之醫學容許鹽或酯做爲有效 成分之骨質疏鬆症的治療或預防用醫藥。 發明之效果 本發明之醫藥不僅具有抑制骨吸收作用且亦具有促進 骨形成作用,於骨質疏鬆症之治療或預防上爲有效。 【實施方式】 本發明中之酯爲意指式(1)中之羥甲基(CH2〇H)的羥基 和/或酚性的羥基爲與有機酸或無機酸結合,且將水分子脫 離的化合物。醫學容許酯爲醫學、藥學領域中公知者則無 限制可使用。例如,有機酸可使用醋酸,無機酸可使用磷 酸。 鹽可爲由無機及有機之鹼所衍生之任何鹽,且包含化 合物中之羥甲基爲成爲甲基氧化物離子(methyl oxide ion) 基的鹽、和/或酚性的羥基爲成爲苯酚鹽離子(phenoxide ion)基的鹽。醫學容許鹽爲醫學、藥學領域中公知者則無 限制可使用。例如,可使用鹼金屬、鹼土金屬、胺之鹽。 式(1)之化合物中,R1爲CH3〇時,即式(2) 1285108
之化合物爲異紫杉樹脂醇(isotaxiresinol)(以下記述爲ΙΤΧ) 〇 φ ΙΤΧ爲被包含於雲南紅豆杉之植物體(葉、樹皮、材部 、芯部、根等)。可如下處理萃取、單離。首先,將植物體 以熱水萃取並取得水萃取物。其次,將此水萃取物以有機 溶劑(例如醋酸乙酯)萃取並取得有機溶劑餾分。更且,由 此有機溶劑餾分中使用層析(柱層析、薄層層析、HP LC等) 將此些化合物單離。 ITX的甲氧基亦可經乙氧基、丙氧基、丁氧基所取代 。式(1)之化合物可由ITX經由有機合成則可合成。 φ 本發明之醫藥可經由、非經口、或經皮投予。投予形 態爲通常醫藥投予所用之形態則無限制可使用,可列舉例 如錠劑或覆被錠、膠囊、溶液、糖漿、粉末、栓藥等。 錠劑爲經由令化合物或萃取物、混合賦形劑(乳糖、葡 萄糖、蔗糖、甘露糖等)、崩壞劑(玉米澱粉、藻酸等)、黏 合劑(澱粉、明膠等)、潤滑劑(硬脂酸鎂、滑石等)和/或提 供延遲釋出劑(羧甲基纖維素、纖維素醋酸酯第二酸酯、聚 乙烯醇等)則可製造。錠劑亦可由數層所構成。 覆被錠爲將錠劑同樣處理製造之芯以錠劑覆被所通常 ⑧ 1285108 使用之物質,例如可力丁酮(collidone)、蟲膠(shellac)、阿 拉伯膠、滑石、二氧化鈦、蔗糖等予以覆被則可製造。可 延遲釋出之芯亦可由數層所構成。又,可使用關於錠劑的 上述賦形劑。 於作成液劑、糖漿之劑型上,可於式(1)化合物中,將 水、糖類(赤蘚醇、木糖醇、甘露糖醇、蔗糖、海藻糖、麥 芽糖、果糖、山梨糖醇、蜂蜜等)、防腐劑(對羥基苯甲酸 酯等)、各種香料、著色料、油類(大豆油等)適當添力卩。混 合則可調整。 含有本發明醫藥之膠囊爲將化合物或萃取物封入明膠 膠囊’或’將化合物或萃取物與例如乳糖、山梨糖醇等之 惰性載體混合’並將混合物封入明膠膠囊,或以明膠膜覆 被成形則可製造。 式(1)化合物之投予量通常爲1毫克〜1〇〇〇毫克/曰。 但是’最初小量投予’其次,增量至達成所欲效果爲止, 亦可決定適當的投予量。 式;(1)之化合物爲自以往安全攝取之藥用植物雲南紅 丑杉的成分’爲安全的物質。 實施例1 以下’根據實施例更加說明本發明。本發明之實施例 中所s己載之原材料、化合物的萃取法等,並非將本發明之 範圍僅限定於此,且其不過僅爲說明例。. (單離) 將雲南紅丑杉的材料及樹皮(合倂爲木部)以粉碎機予 1285108 以粉碎,取得通過3 0篩孔的粉末。將此粉末乾燥。將乾燥 • 粉末8 5 0克以4公升經水迴流萃取4 5分鐘。過濾後,於殘 渣中加入4公升純水並迴流萃取4 5分鐘。再將相同的迴流 萃取操作重複1回。將3回的水萃取液合倂並減壓濃縮, 取得水萃取物5 2.5克。 其次,將水萃取物52.5克以5 00毫升醋酸乙酯萃取, 並分離出醋酸乙酯層。分離後,於殘渣中加入5 0 0毫升醋 酸乙酯並萃取。再將相同的萃取操作重複1回。將3回萃 ^ 取操作所得之醋酸乙酯層合倂且減壓濃縮,取得醋酸乙酯 餾分3 4.1克。 接著,於矽膠柱(內徑3.5公分、長度60公分、充塡 物:矽膠60(Nacaritec股份有限公司)中添加前述醋酸乙酯 餾分3 4 · 1克,並使用氯仿中添加甲醇的溶劑,進行溶出操 作取得各5 00毫升的9餾分。溶劑之組成、和各餾分液體 減壓濃縮所得之流出物的重量、餾分中所含之成分示於表 1 ° -10- 1285108 [表1] 醋酸乙酯可溶餾分之柱層析 餾分編號 溶劑之組成(* 1) M e 0 Η % 重量克 成分 1 0 0.3 1 2 0 0.30 3 1 0.30 4 1〜5(*2) 2.78 SIL 5 5 1.68 SIL、TAX、HYL 6 10 12.5 7 10〜20(*3) 7.84 ITX 8 20 1.41 9 30 1.00 (* 1)溶劑爲氯仿和甲醇的混合液,表中之値爲表示甲醇的
混合百分率。 (* 2)將 1 % : 1 0 0 毫升、2 °/〇 : 1 0 0 毫升、3 % : 1 〇 〇 毫升、4 % :1 0 0毫升、5 % : 1 〇 〇毫升之溶出物予以混合的餾分。 (* 3)將 12% : 100 毫升、14% : 100 毫升、16。/。: 100 毫升、 1 8 % : 1 0 0毫升、2 0 % : 1 0 0毫升之溶出物予以混合的 餾分。 ITX之構造式爲根據分光學及化學分析’予以決定、 確認。以下,記述主要的分析數據。 -11- 1285108 ITX(異紫杉樹脂醇):無色無定形固體(colorless amorphous solid) lH NMR (CD OD), δ 6·69 (1H, d, J = 8·0 Hz, Η-5,),6·61 (1H, s, Η腾5), 6·52 (1H, 3 d, J = 2·0 Hz, Η-2’),6·50 (1Η, dd, J = 2·0, 8·0 Ηζ,Η-6,),6·19 (1Η, s,Η-2), 167 (2Η, m, Η-9), 4·67 (1Η, m, Η-9,),4·66 (1Η, d,J = 6·9 Hz, Η-7,),3·77 (3Η, s, H-OMe), 3.40 (1Η, dd,J = 4·3, 11·1 Hz, Η-9’〉,2·73 (1Η, br d, J = 6·8 Hz, Η-7), 1.97 (1H, m, H-8), L71 (1H, mt H-81) 13C NMR (CD OD), δ 147·1 (03〉,146.2 (03,),145_2 (04), 144.6 (04,),138.7 3 (ΟΓ), 134.3 (ΟΙ), 128·9 (06),122·0 (06,),117.4 (02), 117.3 (02,),116.1 (C-5,),112·3 (05), 66·0 (09), 62.4 (09,),56·4 (C_OMe), 48·1 (C-8’),47·8 _ (07’〉, 40·1 (08), 33·5 (C-7) U ]D25 + 4 7_3 °(c = 0.4 於乙醇中) ITX 之構造成爲與 King,F. E·,L. Jurd & King T. J·, iso Taxiresinol(3’ -二甲基異落葉松樹脂醇),A New Lignan extracted from the Heartwood of the English Yew,Taxus baccata; J. Chem· Soc·,1 7-24( 1 952)所記載之構造式一致 ο 還有,表1中,SIL爲表示並環異落葉松樹脂醇、TAX # 爲表示紫杉樹脂醇、HYL爲表示(7’R)-7’_羥基落葉松樹脂 醇。 (試驗例-抗骨質疏鬆活性) 使用鼠試驗ITX的抗骨質疏鬆活性。 試驗爲以10隻鼠爲一群進行。摘出8個月齢、體重 260〜3 30克的Wi star母鼠的卵巢。摘出卵巢2週後,以每 週6回,將ITX 50毫克/公斤(鼠體重)和ITX 100毫克/公 斤(鼠體重)於1 %羧甲基纖維素水溶液中懸浮。並對各鼠群 -12- 1285108 經口投予。又,對於陽性對照群(P 0 S i t i V e c ο n t r ο 1)之鼠,將 17/3-雌二醇(以下簡述爲Ε2)0·1毫克/公斤(鼠體重)溶於 5 %苄醇/9 5 %玉米油混合液中,且於腹腔內投予。 設計OVX群做爲陰性對照群(negative control),又, 設計進行擬似手術(Sham)群。對OVX群和Sham群投予飼 料。 由試驗藥投予開始6週後(卵巢摘出8週後),將鼠麻 醉,並且使用末梢骨定量性電腦斷層攝影法(peripheral quantitative computed tomography)(pQCT)測定脛骨的特性 値。 測定爲使用 PQCT 系統 XCT Research M(Stratec Medizin-technik GmbH,Germany)掃描鼠的左側脛骨。以 Bocucell 大小爲0.08mm、切片厚度爲0.5mm,將皮質骨之BMD的 界限値設定於464mg/cm3。爲了區別全骨中的海綿骨與皮 質骨,將剝出型式設定於20。 進行預掃描,確認成長板,並指定參考位置,於成長 板下之1-5 mm處掃描4個橫剖面。設定於分離型式3和輪 廓型式2,測定皮質骨與海綿骨之BMC和BMD、皮質骨之 厚度、皮質骨之內膜周圍長、外膜周圍長。 骨強度之三個指標(X-、Y·、Polar -軸)爲以XCT Research Series Manual Software Version 5.4,以標準皮質骨 BMD 爲1200mg/cm3,以計算求出。 再摘出脛骨、大腿骨、子宮,並且測定其重量。 表2中示出各試驗群鼠之脛骨與大腿骨的重量和長度 ⑤ -13- 1285108 的測定結果。 [表2] 脛骨與大腿骨之重量和長度
Sham OVX E2 1TX100 ITX50 1至骨重量(克) 548 ±94 505 ± 72 547 ±94 562 ± 95 588 ± 52 脛骨長度(公分) 3.93 ±0.19 3.94 ±0.18 3.76 ±0.14 3.97 ±0.24 3.98 ±0.14 大腿骨重量(克) 871 ± 95 864 ± 76 861 ±65 897 ±83 862 ± 64 大腿骨長度(公分) 3.59 ±0.1(5 3.64 ±0.18 3.59 ±0J5 3,59±0.22 3.64 ±0.05 Φ 表中之ITX 100爲表示100毫克投予群、ITX50爲表 示50毫克投予群、E2爲表示E2投予群,且數値爲表示測 定値之平均値和標準偏差。測定値於以下之表3、表4亦 同樣表示。 與OVX相比較,ITX50之脛骨重量和ITX 100之大腿 骨重量爲增加,但於各群間並未察見有意義差。 表 3中示出近位脛骨(proximal tibia bone)之BMC、 BMD、骨強度等其他之測定結果。 ⑧ -14- 1285108 [表3] 近位脛骨之BMC、BMD、骨強度其他
Sham OVX Ε2 UX 100 ΙΤΧ50 全骨 BMC (mg/mm) BMD (ms/cm3〉 107 + 1.2 744 ±34 9.04 ±0.03 660±39 Μ» 10.5±0.7水 723 ±38 9.82 ±0.37 683 ±21 10.4 ±0.0* 707±14 ** 海綿骨 BMC (mg/mm) BMD (me/cm3) 1.03 ±0.23 250±32 0,84±0/!4 212±17 雔 0.96 ±0.17 244士53 _ 1,04±0.15hc 207 ±28 039 ±0.12 215±25 皮質骨 BMC(mg/cm3) BMD(mg/cm3) 外質骨厚度(mm) 外膜周圍長(mm) 內膜周圍長(mm) 7.77 ±0.84 1132 土 21 0.59 ±0.05 13.3 ±0.4 7.12 土 0.92 6.90±0.59 # 1121 土 13 0.51 ±0.04 ## 13.6 ±0.4 10.5 士 0.5## 7.58±α48 * 1143 土 22* 0.56 土 0,03 * 13.4±0,6 9.79 土 0.57 * 7.40 土 0·29 1138±17* 0.55 ±0.03 氺 13.6 土 0.4 9.97 士 0.37 * 7,72 ±0.52* 1137±14 * 0.58 ±0.03 木* 13.7 土 0.5 9·92±0·54 * 骨強度指數/ PSSI VSSI XSSI 10.5+1.5 5.6211.13 5.29 ±0.59 8.91 ±0.74 # 5·20 土 0.70 4.51 ±0.49# 10·1±1·17 6.36 土 1·13 * 5.20 ±0,56 * 9.34 ±0.70 5/71 土 0.41 4.77 ±0.68 10.35 ± 0.89 _ 6.45 土 0.67 氺氺 5.15 ±0.62*
表3爲近位脛骨之成長板下1mm之切片數據。 表中之全骨爲表示將海綿骨與皮質骨合倂測定之骨全 體的測定値。BMC(Bone mineral content)爲表示骨量(或亦 稱爲骨鹽量)、BMD(Bone mineral density)爲表示骨密度。 #符號爲表示Student之t檢定(student’st-test)的結果,以 隹 # p < 0.0 5 # # p < 0.0 1 ###ρ<0·001表示與Sham群之間具有有 意義差,*符號爲表示Student之t檢定(Student’s t>test) 的結果,以 *ρ<〇·〇5 * *ρ<0·01 * * *ρ<0·001 表示與 OVX群之間具有有意義差。t檢定之結果爲於以下之表4 中亦同樣表示。 與Sham群相比較,OVX群之全骨與海綿骨之BMD及 皮質骨之BMC爲大爲減少。 若比較ITX 100群與Sham群之差異、和OVX群與Sham 群之差異,則ITX 100群中,與OVX群相比較,則海綿骨
-15- 1285108 之BMC與皮質骨之BMD的減少受到抑制。若比較ΙΤΧ 50 • 群與Sham群之差異、和〇VX群與Sham群之差異,則於 ITX 50群中,與OVX群相比較,則全骨與皮質骨之BMC 、BMD的減少受到抑制。若比較E2群與Sham群之差異、 和OVX群與Sham群之差異,則於E2群中,與OVX群相 比較,除了全骨之BMD與海綿骨之BMC,全部的減少受 到抑制。 OVX群,與Sham群相比較,則內膜周圍長和外膜周 ® 圍長增加,且皮質骨厚度顯著減少(與Sham群相比較減少 13.6%)。其顯示骨代謝循環變快且骨吸收比骨形成更早。 ITX 50群、ITX 100群、與OVX群相比較,則內膜周 圍長之增加受到抑制。其顯示骨內膜表面的骨吸收受到抑 制。另一方面,ITX50群、ITX 100群之外膜周圍長爲與 OVX群相比較爲相同或增加,判定未抑制骨形成。其結果 ,皮質骨厚度的減少受到抑制,皮質骨厚度爲與Sham群同 程度(ITX 50群與Sham群相比較爲98.3%、ITX 100群與 ® Sham群相比較爲93.2%)。 於ITX 50群、ITX 100群中所觀察的內膜周圍長之增 加抑制和皮質骨厚度之減少抑制,爲顯示出ITX抑制骨內 膜的吸收,並且溫和促進骨外膜的形成。 另一方面,E2群爲經由骨內膜表面之骨吸收受到抑制 ,而抑制內膜周圍長的增加。又,外膜周圍長爲比OVX群 減少,且皮質骨厚度爲比OVX群增加9.8%。E2群之皮質 骨厚度減少防止效果,爲起因於抑制骨代謝循環,以上之 -16- ⑤ 1285108 測定結果爲與先前之發現一致。 骨強度比骨的鹽構造(BMC和BMD)和尺寸(皮質骨之 厚度、皮質骨之內膜周圍長、外膜周圍長),於骨質疏鬆症 治療、預防藥之評價上爲更重要的要素。 於本試驗中,測定骨強度指數之PSSI(扭轉強度)(極性 軸強度指數)、XSSI(壓縮強度)(X-軸強度指數)、YSSI (折彎 強度)(Y軸強度指數)。 與Sham群相比較,OVX群中PSSI爲減少15.1%、XSSI 爲減少1 4.7 %。 ITX 50群,與OVX群相比較,三個骨強度指數均增加 (PSSI 爲增加 16.2%、YSSI 爲增加 24.0%、XSSI 爲增加 14.2%) 。此類強度指數之減少防止效果,認爲係起因於皮質骨厚 度的減少防止效果,判斷ITX爲具有強抗骨折活性。還有 ,骨折爲骨質疏鬆症中最重要的問題。 E2,與OVX群相比較,XSSI爲增加15.3%、YSSI爲 增加2 3 · 5 %。 表4中示出試驗初期和末期之鼠體重、及試驗末期之 子宮重量的測定結果。 體重和子宮重量 [表4]
Sham OVX E2 ITS 100 】τχ5〇 初期體重(克) 286 ± 21 294 ± 22 296 土 17 2卯±21 284 ±8 末期體重(克) 306 ±31 333 ± 20« 299 土 33** 301土 15* 318土 18 子宮重量(毫克) 780 ±79 223 ±4, 4〇1±81»ρ 238 ±89 231 ± 69 •17- 1285108 與Sham群相比較,OVX群之末期體重爲大爲 (13.4%),且子宮重量顯著減少(71.4%)。 若比較ITX群、ITX 50群與Sham群之差異、和 群與Sham群之差異,貝IJ ITX 100群、ITX 50群中, 之體重增加受到抑制,又,子宮重量爲未察見比OVX 大差異。 另一方面,若比較E2群與Sham群之差異、和 群與Sham群之差異,則E2群中,末期之體重增加受 制,同時,子宮重量之減少爲被抑制(與Sham群相比 48.5%)。 由此試驗結果,提示ITX爲與E2以不同的機制竹 自以往已知E2爲作用至骨,並且作用至子宮和乳房並 其癌的危險性。提示ITX爲無增大子宮癌的關連病並 用於骨質疏鬆症。 產業上之可利用性 本發明之醫藥可用於骨質疏鬆症的治療、預防。 【圖式簡單說明】
4nL 增加 0 VX 末期 群有 OVX 到抑 較爲 用。 增大 且作 -18-
Claims (1)
- 1285108Γ (2006年12月7日修正) 十、申請專利範圍: 1 · 一種骨質疏鬆症之治療或預防用醫藥,其特徵爲以式(2)所示之雲南紅豆杉由來之異紫杉樹脂醇(i s 〇 t a x i r e s i n 〇 1 ) 化合物、或式(2)化合物之醫學容許鹽或酯做爲有效成分
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