TWI278626B - Microfluidic device, and diagnostic and analytical apparatus using the same - Google Patents

Description

I278·- 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域] 本發明涉及微流體元件以及使用此元件診斷與分析裝 置，尤為特別地涉及能夠以毛細流動方式定量調節非常微 量之流量的微流體元件以及使用此元件診斷與分析裝置。 【先前技術】 導入以及控制微量流體流動的微流體技術對於驅動診 辦與分析裝置非常關鍵。可以使用多種驅動方法來實施如 藝此技術。典型驅動方法包括壓迫流體注入部份的壓力驅動 方法，通過對微流道施加電壓傳遞流體的電泳方法 (electrophoretic method )或電滲方法（dectro〇sm〇tic method)，應用毛細作用力的毛細流動方法（capmaryfl〇w me1;hod)等。 使用施加壓力的壓力驅動方法的微流體元件之典型例 子在第6296020號美國專利中有所討論。此第6296020號 美國專利所揭露之微流體元件為使用被動閥門控制通道橫 _ 截面積進而控制通道疏水性的疏水性流體電路元件 (hydrophobic fluidic circuit device)。第 6637463 號美國專 利所揭露的微流體元件包括多個具有壓力梯度使流體均勻 分佈其中的通道。 同時，利用微流道中自發之毛細現象的毛細流動方法 是較為優越的，此方法無需其他元件就能夠使接近流體注 入部份的微量流體自發地和快速地沿通道流通。因此，業 已實施許多研究以利用毛細流動方法來設計微流體系統。 I278^i,doc 吴國第6,271,040號專利所揭露的診斷生物晶片（diagn〇stic biochip)不使用多孔物質只利用自然的毛細流動來驅動樣 本在微流道令傳遞，使樣本發生反應，並利用光學方法測 量樣本的特定成分。美國第6，113,855號專利揭露一診斷裝 置，其中用以在兩個位置之間傳遞樣本的多個六棱柱被適 當地排列以產生毛細力。 然而，在此傳統微流體元件以及使用此元件的診斷與 分析裝置中，儘管有設計微流道的需求，其中此微流道; 以降低分析所消耗之總時間，並且流速會在此微流道内的 個區域内降低，其中反應是在這個區域内的一個特定位 置即時地發生以允許樣本充分的反應時間，並且這反應可 以在一個特定的位置即時地增加以沖走用來辨識的反^產 物，但疋涉及這種微流道的研究卻十分稀少。 鑒此，可考慮部份地增強或削弱毛細管壁上的表面張 力或。卩份地改變毛細管壁上的表面能量以改變接觸角。然 而此方法需要額外的裝置或操作。 〜 ❿ 【發明内容】 a本發明提供一微流體元件(microfluidic device)，通過特 f 口又口十的通道，無需其他彳讀方法和能量就能定量調節微 =流體的流動。此微流體元件易於製造和使用。本發明還 提供使用此元件的診斷與分析裝置。 根據本發明特徵之-在於，其所提供的微流體元件且 有供微流體流_微流道，此元件包括：具有第—橫截面 和預疋長度的此微趙流經的人π部份（inlet pQrti〇n); 8 * 流動延遲部份（flow delaying portion )，位元鄰於此入口部 份，以允許此入口部份中的微流體流入，具有大於此入口 部份第一橫截面的第二橫截面，以降低在毛細力作用下從 此入口部份進入的此微流體介面曲率以及此微流體流速， 並在此微流體流動方向具有預定長度；以及流動恢復部份 (flow recovery portion )，位元鄰於此流動延遲部份以允許 此流動延遲部份中的此微流體流入，具有小於此流動延遲 部份第二橫截面的第三橫截面，並具有預定長度。 ® 此流動延遲部份的預定長度可以小於其寬度。 整個此入口部份第一橫截面、整個此流動延遲部份第 二橫截面以及整個此流動恢復部份此第三橫截面均可以是 固定不變的。 此入口部份沿長度方向側壁與此流動延遲部份沿寬度 方向側壁可構成45-90度範圍内的夾角。 此流動延遲部份第二橫截面高度可以與此入口部份第 一橫截面高度相同，而此流動延遲部份第二橫截面寬度大 #於入口部份第一橫戴面寬度。此流動延遲部份第二橫截面 寬度可以比此入口部份第一橫截面寬度大三倍。 十^流動延遲部份第二橫截面寬度可以等於此入口部份 第一杈截面寬度，然其高度大於此入口部份第一橫截面高 度。、此流動延遲部份第二橫截面高度可比此入口部份第一 橫截面高度大兩倍。此第二橫截面上表面可以與此第一橫 截面上表面處於同—平面上。 此流動延遲部份第二橫截面可以等於此流動恢復部份 丨 Opif.doc 第三橫截面。 此*微:流體元件還可包括：此流動恢復部份的此微流體 進其中並具有第四橫截面的流入部份（inflow portion ); 此流入部份的此微流體流進其中的橫截面擴大部份 (C1OSS-Section enlarging portion )，其橫截面從第四橫截面 變化到第五横截面，而第五橫截面大於第四橫截面，且具 有預疋長度，以及流動加速部份（flow accelerating portion) ’其橫截面與第五橫截面基本相同。 此流動加速部份可以包括至少一個沿此寬度方向間隔 为佈的以及沿此微流體流動長度方向延伸的加速壁，以構 成右干加速通道（accelerati〇n channeis )。 接近此橫截面擴大部份的此加速壁前端的形狀能使此 橫截面擴大部份此微流體很容易地分支流入此若干加速通 道。 此加速壁可以是沿此流動加速部份長度方向佈置的薄 板。 此流動加速部份的此加速通道表面可做親水處理。 此流入部份可以是連接於探測單元的通道，與此微流 體舍生反應的捕獲抗體（Capture antib〇dies )安裝在此探測 單元内。 本發明之另一特徵在於，其所供診斷與分析裝置使用 以上所述微流體元件。 本發明所供診斷與分析裝置包括若干帶有微流體流經 的微流這的微流體元件，此裝置含有··此微流體流經的主 1278626 17760pif.doc 通道（main channel);以及若干分支控制單元（branch control units)，連接於此主通道並使此主通道中的此微流 體分支流入此若干微流體元件，其中每一分支控制單元包 含：連接于此主通道的支通道，其所具第一橫截面小於此 主通道橫截面；連接于此支通道允許此支通道中的此微流 體流入的流動延遲部份，其所具第二橫截面大於此支通道 第一橫截面以減少因毛細作用從此支通道進入的此微流體 介面曲率和此微流體流速，且預先確定其沿此微流體流動 鲁方向延伸的長度；以及此流動延遲部份的此微流體流入其 中的流動恢復部份，其所具第三橫截面小於此流動延遲部 份第二橫截面。 位於此主通道上游的此支通道橫截面可大於位於此主 通道下游的此支通道橫截面，以使沿主通道流動的此微流 體能幾乎同時到達此各個微流道。 位於此主通道上游的分支控制單元數量可大於位於此 主通道下游的分支控制單元數量，以使沿此主通道流動的 φ 此微流體能幾乎同時到達此各個微流道。 位於此主通道上游的此支通道長度可長於位於此主通 道下游的此支通道長度，以使沿此主通道流動的此微流體 能幾乎同時到達此各個微流道。 在此主通道長度方向上可至少安裝一個加速壁以增加 沿此主通道流動的此微流體毛細作用力，使沿此主通道流 動的此微流體能幾乎同時到達各個微流道。 此診斷與分析裝置還包括：出口微流道（outlet 127嘯 Opif.doc microchannels)，分別連接於此微流體元件；流動中斷通道 (flow stoppage channels)，分別連接於此出口微流道末端 以阻止此微流體流動，以及排放通道（discharge channel)， 連接於此流動中斷通道，途經此出口微流道向外排放此微 流體元件中的空氣。

每一微流體元件包括：具有第四橫截面和預定長度的 入口部份，相應支通道的此微流體流進其中；流動延遲部 份，位元鄰於此入口部份允許此入口部份微流體進入其 中，其所具第五橫截面大於此入口部份第一橫截面以減少 因毛細作用力從此入口部份進入的此微流體之介面曲率， 並在此微流體流動方向具_定延伸長度；以及流動恢復 部份、’位元鄰於此流動部份允許此流動延遲部份此微 抓體進入其中’其所具第六橫截面小於此流動延遲部份第 五橫截面，並具有預定長度。

甘*母一 1體兀件可包括：此流動恢復部份微流體流進 :中，具有第四橫截面的流人部份；此流人部份的微流體 横截面擴大部份，其橫截面從第四橫截面變化 定長产横截面大於第四橫截面，且具有預 =度，叹流動加速部份，其橫截面與第五觀面基本 發生道’與此微流體 易懂為他：：=點能更明顯 亚配s所附圖式，作詳細說 1278626 17760pif.doc 明如下。 【實施方式】 現將參照所附圖式更充分地描述本發明。 本發明涉及在某一特定區域有效減少或增加因毛細現 象而流動的流體流速。此處將概述描述在氣-液介面處之壓 力變化與接觸角之間關係的模型方程，以及描述基於此模 型方程的流動延遲模型與流動加速模型的設計原則。 由氣-液介面處壓力非連續變化所引起的毛細流動是 泰發生在介面彎曲的時候。介面曲率是由氣_液介面與固體侧 土表面之間的接觸角（㊀）引起的’也即發生在氣-液介面與 固體側壁表面的三相點，一般而言，接觸角（Θ)係指固體側 壁表面與氣-介面液邊的夾角。當側壁表面離液體比其離氣 體較近時，接觸角（Θ)在〇與π/2之間，否則在π/2與π之間。 當流體流經的通道橫截面為矩形時，如杲忽略通道的角落 效應與流動效應，則流體壓力變化可以表示如下： △P^P。-Pa =；K(l/b + l/c)cos0 ( 1 ) • 其中P。是流體初始壓力，Pa流體流動壓力，C是通 道寬度（b < c)，而Θ接觸角。 圖1是傳統微流道示意圖。如圖1所示，一般微流道 所製作的深度與寬度均在數十至數百毫米範圍内。考慮它 們對壓力變化（ΔΡ)的影響程度，“b，，可稱為主要長度 (primary length )’ 而 “c”可稱為次要長度（sec〇ndaiy length)。介面壓力變化取決於介面位置（a)，而由此發生 的壓力梯度ΔΡ/a導致流體流動。此流體流動屬於層流流動 1278氣 式壓力梯度、通道側壁阻力Π、以及流速V滿足以下 ^ ν==(ΔΡ/α)·Π (2) =截面為矩形的通道，其阻力^可由主要長度卬)盥次 旻長度(C)表達如下： 、 nm3 Σ -sm (~-)tanh( 2 2b 鉍饭P又為偽正則狀態（pseudo normal state )，可與得以 下介面位置的常微分方程： "" da 〜固 (4) 田如圖1所示通道橫截面不變且為矩形時，可獲得介 面位置、流速以及壓力分佈之理論上的解。圖2為 2b 50胃_ ’ 2(^2〇0μπι，Y=〇 〇7N/m，以及 θ=π/3 時毛細流 動的壓力分佈對時間的曲線圖。圖2巾，壓力曲線斜率為 負的部份對應於流體區域，無壓力變化部份對應於氣體區 域，、而壓力曲線斜率突然變化的點對應於介面位置。流體 ，，回應壓力變化發生的流體流動改變了介面位置，並且 隨著介面移動，壓力變化的斜率也變得平緩。相應地，介 面位置移動速度隨時間變慢。 有關構建本發明流動延遲模型的主要概念就是壓力變 化(△!>)減小，而且尤為特別的是，藉由使一部份鄰近主/次 要長度的側壁表面發生彎曲以有效控制介面曲率，來引起 特定區域的流動延遲。圖3為概念圖，說明取決於介面曲 率變化的流動延遲模型的流動延遲原理。如圖3所示，介 14 l27m,〇c 面形狀為半圓形時，導致介面壓力變化(Δρ)的介面曲率與 介面在側壁表面接觸點的切線與介面前進方向之間夾角的 餘弦值成正比。此種情況下，側壁表面不變時，介面在側 壁表面接觸點的切線與介面前進方向之間夾角等於介面與 侧壁表面接觸角（Θ)。介面曲率，即介面在侧壁表面接觸點 的切線與介面前進方向之間夾角（ei)可以藉由圖3 中 204或卻i 202而變化。為了改變角激i 202,侧壁表面之 構成材料的熱力學狀態必須發生變化，因此設計通道時， 藝必須對特定侧壁表面作額外處理。同樣，為藉由使通道壁 表面發生彎曲而使角度產生激w 204的改變，還可以使用 例如微影（photolithography)而無需額外處理工序較易地 製作通道。前者通過使角度改變激i 202來改變介面曲率 的方法，與侧壁表面物理性質相關聯，因而具有應用局限 性，而後者通過使角度改變紉w 204來改變介面曲率的方 法具有寬廣的應用範圍。本發明使用後者方法。 圖4A為本發明第一實施例使用流動延遲模型的微流 φ 體元件示意圖。圖4B為本發明第二實施例使用流動延遲 模型微流體元件示意圖。本發明第一實施例的微流體元件 所使用流動延遲模型，通過改變微流道次要長度使側壁表 面曲率發生變化。本發明第二實施例微流體元件所使用流 動延遲模型，通過改變微流道主要長度使侧壁表面曲率發 生變化。如圖4A與4B所示，此微流體元件10與l〇a分 別包括：微流體流經的入口部份11與11a，其均有有第 一橫截面與預定長度；流動延遲部份13與13a，分別位 15 1278碰 Opif.doc 於鄰於此入口部份11與lla以允許此入口部份u與 Ha微流體進入，流動延遲部份13與13a均有大於此入 口邻伤11與lla之第一橫截面的第二橫截面，以減小因 毛、项作用而自此入口部份11與lla流入的微流體的介面 曲率，攸而降低此微流體流速；以及流動恢復部份與 15a，分別鄰近於此流動延遲部份13與13a，以允許微 流體進入此流動延遲部份13與13a，每個流動恢復部份 U與15a均有小於流動延遲部份13與13&之第二橫截 馨面的第三橫截面，並具有預定長度。 毛細流動分別在此入口部份11與lla與此流動延遲 部份13與13a之間的延遲邊界區域12與12a發生延 遲。在整個延遲邊界區域12與I2a中，毛細流動延遲效 應係被維持著。流經延遲邊界區域12與l2a的毛細流動 流體流過此流動延遲部份13與13a，分別到達在此流動 延遲部份13與13a與流動恢復部份15與15a之間的恢 復邊界區域14與14a。當毛細流動流體到達恢復邊界14 φ 與14a時，流體介面曲率增加，並開始恢復初始流速。當 流體流過流動恢復部份15與15a時，初始流速完全恢復。 以上所述實施例中，彎曲側壁表面端部的流動恢復部 份15與15a具有與此入口部份11與lla相同的流體橫 截面。這使毛細流動通過流動延遲模型來恢復流體進入流 動延遲模型以達到流動延遲模型的目，其中流動延遲模型 是及時地暫時延遲在特定區域之特定點的流動。如上所 述’可通過改變侧壁表面的角度獲得此流動延遲效應。 16 I278624f,〇c 當微流體元件側壁表面如圖4A與4B所示彎曲9〇度 時，為阻止毛細流動停止，圍繞流體之四邊的至少一邊為 平面。一般而言，此流動延遲部份13 (13a)的長度必須 小於其寬度以保e豆流體連績流動。另外，儘管以上所述實 細例中此入口部^[刀11 ( 11 a )之第一橫戴面、此流動延遲 部份13 ( 13a)之第二橫截面以及此流動恢復部份Μ ( i5a) 之第三橫截面具有固定的形狀，但第一、第二以及第三橫 截面形狀可沿流體流動方向變化。此入口部份11 ( 11a) # 之沿著長度方向延伸的侧壁垂直於此延遲部份13 ( 13a) 之寬度方向的側壁。如圖4A所示之第一實施例中，第二 橫截面高度與第一橫截面相同，其寬度約為第一橫截面的 四倍。如圖4B所示之第二實施例中，第二橫截面高度為 第一橫截面的兩倍，其寬度與第一橫截面相同，其中，第 二橫截面的上表面與第一橫截面上表面處在同一水平面 儘管在圖4B之實施例中，彎曲的側壁表面是通過改 • 變主要長度而形成，僅有其中一個表面彎曲，其他表面仍 是平直的，但是為了確保連續毛細流動所需的足夠的親水 性，可以經由僅改變次要長度但是維持主要長度的方式來 形成流動延遲部份以獲得彎曲的侧壁表面。流動延遲效應 可以經由改變每一部份的面積而受到控制。換言之，當流 體繼續毛細流動經過更多延遲邊界部份12 (12a)時，由 於流體橫截面積增加，可獲得很大流動延遲效應。因此通 過週期地形成大寬度小長度的此流動延遲部份以重複引發 17 1278狐- 流2延遲效應是較為有利的。換言之，當設計流動延遲模 型％，構建若干較短而非單一較長之流動延遲部份則較為 有利。此種情況下，通過改變流動延遲部份的數目獲得定 $的流動延遲效應。 圖4C為本發明第三實施例的微流體元件示意圖。在 本發明之第三實施例的微流體元件中，兩個流動延遲模型 被串聯。在圖4C中，把“b”增加到代表第一實施例所述之 組成元件的標號中。從入口部份lib引入的毛細流動先被 鲁 第一流動延遲模型16延遲，然後被第二流動延遲模型17 延遲。第一流動延遲模型16的流動恢復部份15b當作第二 流動延遲模型17的入口部份。串聯連接此兩個流動延遲模 型’可控制流動延遲效應。 圖4D為本發明第四實施例之微流體元件的示意圖， 其所具有的圖4B之結構的流動延遲模型排列成2x2矩 陣。圖4D中，把“c”增加到代表第一實施例所述的組成元 件的標號中。此流動延遲模型可具有不同形狀，例如圖4D φ 所述之六面體、圓柱體等等。通過改變此流動延遲模型的 尺寸、數目以及間隔，可以對流動延遲效應進行控制。 圖5A-5F說明本發明實施例微流體元件所具有的不同 橫截面形狀。在這些實施例中，可改變連接於微流道的延 遲邊界部份、流動延遲部份以及恢復邊界部份的形狀與尺 寸，以控制流動延遲效應。在圖5A流動延遲模型中，如 同在圖4A與圖4C中所述之第一到第三實施例，此延遲邊 界部份從此入口部份兩侧壁以直角延伸，而此流動延遲部 18 1278·- 伤為矩形。在圖5B流動延遲模型中，一延遲邊界部份以 直角的角度從接近此入口部份之一側壁伸出，而另一延遲 邊界部份以直角的角度從第一邊界部份下游之相對的側壁 以交錯方式伸出，這樣，經由位在微流道之兩侧的任一侧 的延遲邊界部份，流體係被交替地延遲。圖5B中的流動 延遲模型所引發的流動延遲效應比圖5A中的流動延遲模 型小。圖5C流動延遲模型中，一延遲邊界部份以銳角的 角度從接近此入口部份的一側壁伸出，而另一延遲邊界部 籲份以銳角的角度從第一邊界部份下游之相對的侧壁以交錯 方式延出。此流動延遲部份為梯形。由於此入口部份與延 遲邊界部伤成銳角，圖5C流動延遲模型的流動延遲效應 大於圖5B流動延遲模型的流動延遲效應。圖5D至圖5F 中的流動延遲模型中，流動延遲部份的寬度比圖5人至5C 中流動延遲模型的流動延遲部份窄。相應地，圖5D至圖 5F中;動延遲部伤延伸部份的橫截面積小於圖至圖5c 流動延遲部份延伸部份的橫截面積。因此，圖5D至圖 響中的流動延遲模型的流動延遲效應小於圖5A至圖5C中流 動延遲模型的流動延遲效應。 圖6為顯示圖5A流動延遲模型流動延遲的照片，由 下陷圖案的第一板與平直第二板組合製成。尤為特別地， 當製作具有對應於流動延遲模型之浮雕圖案的模具時，將 聚二甲基矽氧烷（pDMS)澆入模具中以形成帶有下陷圖 案的第一板。對第一板打孔而獲得一輸入孔以從外注入液 體以及獲得一輸出孔以向外排泄液體。由聚曱基丙烯酸曱 19 I278^p,d〇c 酯（PMMA)製成的第一板與第二板經表面處理控制其親 水性，之後將兩者組合在一起。表面處理後，第一板之水 接觸角為56。，由聚曱基丙烯酸曱酯製成之第二板的水接 觸角為75°。 將一種染料Procion Red MX-5B (Aldrich化學有限公 司Aldrich Chemical Company，Inc·)溶解於純水中以調製成 一溶液，並且將這個溶液注入具有圖5A結構的流動延遲 模型。如上所述’注入流動延遲模型的流體流過流動延遲 修 模型時’其流動被延遲。麥見圖6，通過流動延遲模型之 入口部份業而達延遲邊界區域的流體之流速顯著降低（圖 6中在“初始”階段所攝照片）。當流體通過延遲邊界區域 時，維持流動延遲效應（圖6中在1分40.00秒與2分7.57 秒所攝照片）。然當流體到達恢復邊界區域14 (14a)時， 流動延遲效應不再發生。此入口部份流體初始速度恢復(圖 6中在2分7.60秒與2分7·63秒所攝照片）。流體流經恢 復邊界部份14 ( 14a)到達流動恢復部份需要〇·5秒，從2 φ为7·63秒到2分8·13秒。通過對比此流動延遲部份的延 遲時間即2分7.57秒，可以證實此流動延遲部份的流動 延遲效應。 圖6流動延遲模型中，流體並非充滿此流動延遲部份 而自然流入恢復邊界區域，因此，此流動延遲部份存在空 氣。一般而言，此流動延遲部份的空氣不影響流體流動二 然而，圖5D之流動延遲模型則不伴有空氣。 本發明還旨在提供一流動加速模型，由於此模型作 20 1278 用，特定區域内毛細流動的速度增加。在上述之方程（2) 中可以明顯地看出，當介面位置（a)降低時，毛細=動速 度增加。相應地，當AP值固定，介面位置移動速^則隨 時間降低。依照介面位置（a)增加而增加Δρ，可增加毛 細流動速度。然而，只能使用幾個方法可達到此目=:但 在設計診斷裝置的微流道時，在微流道某一特定區域，流 ，可能需要加速流動，而不增加介面位置移動速度。此種 情況下，本發明所揭露流動加速模型可提供顯著效果。在 本發明中，以下微流體元件基於質量守恆定律的方程可用 作流體運動方程，在此微流體元件中兩個具有不同橫截面 的微流道係彼此連接。

Vj -b, *Cj = V2 -b2 *c2 ( 5 ) 诚A代表區域（D1)的流速’ V2代表介面所在區 或）的流速。從方程（5)可以明顯地看出，通過增 口 2 “冒加毛細管主要長度比率(Μ)或次要長度比率 增加Vl。然而，由於變數％依賴於方程⑺ 設計特色就集中在主要自率 喊)對V】的作用上度比羊(b2/bl)或次要長度比率 圖7 A為微流择1 — 保持不變而次要長二二；^、，，當毛細管主要長度比率 加速模型。當介面 增加時’此微流體元件使用流動 長mu士 _人要長度比率增加的區域時，主要 長度的比率係被保持不變以將流動之瞬間延遲最小化。這 1278 碰pif.d()c 裏，應當注意，次要長度比率(C2/Cl)增加會導致毛細壓力 的減小以及流速減小。為了應對這些現象，本發明提供流 動加速模型，其内壁插入介面所在區域内。圖7B描述一 個本發明流動加速模型的例子，參見圖7B，當内壁^量妗 加時，ΔΡ以及流速增加。然而，如果插入的二壁=多里= 側壁阻力會增加，而流速會減少。換言之，必須插入最佳 化之數量的内壁以使V]最大化，其中内壁的最佳化之數二 是根據内壁的厚度而變化。根據内壁厚度的内壁的最佳二 之數量可以使用方程（5)來作出理論上的估算"。土 圖8A為壓力分佈對時間的曲線圖"，其 αι-2000μιη ^ 251-50μιη ^ 2ο1=200μιη , 2b -50 2c2=2__ ’ Y=0.07N/m ’以及 θ=π/3。特別^=單 直通道圖2的計算條件下，a】=2〇〇_維持不變， 細管次要長度方向上的長度增加十倍。圖8a巾 較小流體橫截面的區域㈤），麼力變化突然 ^且 有較大流體横截面的區域（D2)，麼力變化平緩 ^ D1與D2之間的麼力梯度與流體橫 J二 條件變，對較小’因此給定麵度約= 區域的流逮比值與兩區 此兩 抖荔而飞向知比值成反比。相應地，較+ ^截:或D!之流速保持為較大橫截面 十倍。與圖2結果斟4 , 之々丨L速的 流體橫截面料加=丨’韻8Α_Τ，介面勤由於 、曰加而減小，區域D2的壓力 但區域D1的墨力梯度變化較大。 _度交化平緩。 22 f.doc I278^i 代表mtr區域流速對時間曲線圖。圖紐中，虚線 ;:二=，橫戴面積增加十倍二的二 :二Ρί:1保持相對較大數值。換言之，毛細流動 效果在於抑她小橫截_區域的流

區域内赌人流動加速模型以提高介面壓力時 料間的曲線W。其計算條件與圖8A結 =十=件相同’插入“固厚度均為10_的内壁。在 卿地發現，内麵人，介面壓力增加，區 :、、/心1也增加。然而’若插人内壁過多，其阻力增 :·敕:m圖8c所示’當插入2〇個内壁時，流速 桓^日守b &均增加。然而當插入4〇個内壁時，流動加速 可使用本發明使用的方程模型計算在給定條件下插入 1 内壁最佳數量。結果如圖8D所示。計算條件同圖8C的 开條件’所得s十异結果位於t=1處。參見圖犯，使流速 I最大化的内壁最佳數量％㈣内壁厚度變化。另外， 二内J厚度減小時’流速進—步增加。通過對結果的理論 分析發現：插入最可能小厚度的内壁，能增加介面壓力以 及同％使内部阻力最小化，因此是加速流動的最佳方法。 :、、、:而内壁最小厚度受限於其製造方法。所以本發明考慮微 下p夂I初^速增加’但是由於内壁阻力增加，流速突然 牛到比沒有内壁插入時在t=1處還低的水準。

23 1278狐 doc 流道製作的困難，設計了流動加速模型。 圖9A為本發明第一實施例使用流動加速模型的微流 體元件示意圖。參見圖9A，本發明使用流動加速模型的微 流體元件20包括：一流入部份21，其中微流體係流經此 流入部份21，並且流入部份21具有第一橫截面；一橫截 面擴大部份22，其中微流體自流入部份21流入橫截面擴 大部份22，並且橫截面擴大部份22具有橫截面，其從第

一橫，面變化到大於第一橫截面的第二橫截面，以及具有 一預定長度；以及流動加速部份23，其橫截面與第二橫截 面基本相同，且包括至少—個沿寬度方向_分佈的以及 沿此微流體流動長度方向延伸的加速壁24，以構成若 速通道26。 為使此微流體經過橫截面擴大部份22分別流入若 =運用=橫截面擴大部份22的加速壁24具有尖銳的形 毛細作用力的加_ 24是沿流動加速部份 佈置的薄板。流動加速部份Β由流動 表面%=: 一 截面經過橫 道橫截面積报小，所以加速m26 °由於加速通 加速通道的排列結構增加整個$動=彳用力很大。多個 力。因此’從橫截面擴大部份^面積以及毛細作用 速度增加到比沒有加速通道26時;： 24 1278¾¾ if.doc 份21内的流速顯著提高。 2對抗毛纟禮狀阻力最小化，_加速壁％ =好較小，位於橫截面擴大部份22與加速通道％ ΪΪ的：ί壁24之前端25的形狀最好為尖銳的三角形。 為減小對毛細流動的阻力’對流入部份^與橫截面擴 份22之_連接部份以及橫截面擴大部份22與加速通道 26之間的連接部份進行圓弧形導角的處理。 ^9Β與圖9C分別為本發明第二與第三實施例使用流 動加速模型的微流體元件示意圖，不同形狀的結構插入其 中以增加毛細作用力。在圖9B與圖9C中，把“a，，與“bl, 分別添入代表圖9A所述第一實施例之組成元件的樣號 中。/如圖9B以及9C所示，插入不同形狀的結構，例如 圓形或矩形結構等，而不是加速壁24，以增加流動加速模 型的毛細作用力。這樣的結構可製作成柱狀，從通道的底 面延伸到上表面，或製作成從通道的底面延伸到預定高度 的形狀。 圖10為本發明第一實施例診斷與分析裝置示意圖，此 裝置使用本發明流動延遲模型與流動加速方法。參見圖 10,本發明第一實施例診斷與分析裝置1包括：樣品注入 單元101，被分析樣品從外面注入其中；反應單元1〇2;流 動延遲模型110與111 ;探測單元][03 ;以及流動加速模型 120。 ' 在反應單元102中，預先包含混有螢光染料的探測抗 體。捕獲抗體預先安裝到探測單元1〇3的一内表面。經由 25 1278·- 診斷與分析裝置1之樣品注入單元101而被供應的樣品流 經微流道而流入反應單元102。在反應單元1〇2中，樣品 中的抗原與〃b有舍光染料的探測抗體反應生成抗原_抗體_ 染料複合體。為確保充足的反應時間，本實施例還包含有 流動延遲模型110與111。流動延遲模型110與lu的設 計參數控制反應單元102的反應時間。由於反應單元1〇2 中混有螢光染料的探測抗體沒有被固定，抗原_抗體_染料 複合體作為反應單元102的反應結果，通過微流道傳遞到 • 探測單元ι〇3。抗原-抗體-染料複合體與固定於探測單元 103表面的捕獲抗體反應，並被固定在探測單元1〇3中。 揼測單元103的反應時間是受到流動延遲模型no與hi 的控制。當探測單元103的反應完成後，樣品移動到流動 加速模型120。由於流動加速模型12〇的作用，流動加速 模型120之前微流道中的樣品流速增加。結果，非必要物 質或沒有特別固定的抗原-抗體-染料複合體從探測單元 103被排出。 φ 本發明之另一個目的在提供流動分支模型，其使用上 述之流動延遲技術，使得少量流體通過此分支模型而均勻 地流入若干微流體元件。如上所述，使用帶有彎曲部份的 微流道’可定量地延遲毛細流動。當單流分成支流流入若 干微流道時，通過在較長時間内延遲離分流點較近的支流 流動，可以均勻控制支流流過微流道的速度。 圖11為本發明第二實施例診斷與分析裝置示意圖，此 裝置包括使用本發明流動延遲模型的流動分支模型。參見 26 12786孤— 斷與分析I置1a包括若干帶有微流體流經的微 ==體元件，此裝置包括有:主通道3〇 主通道3G流動；以及若干分支控鮮ϋ連接 = 的此微趙分支流入此若干

,母刀支控制單元40包括：連接於主通道 面.、、鱼^逼41 ’、耳具有小於主通道30橫截面的第一橫截 人沾“於支通迢41並且允許支通道41巾的此微流體流 ^的〜動延遲部份42，其具有第二橫截面，並且此第二橫 、，面大於支錢41第—錢面以減小因毛細侧從支通 運41、進入之微流體的介面曲率和流速，流動延遲部份42 =沿此微流體流動方向延伸的預定長度；以及流動恢復 =份43、’,其中流動延遲部份42在匕微流體流入流動恢復部 知43，並且流動恢復部份43具有小於流動延遲部份之第 二橫截面的第三橫截面。 在以上、、Ό構中，攸另一微流體元件或外部所供流體通 過此入口部份31流入主通道3〇。流到主通道3〇的流體分 叉流入分支控制單元40，並且經過使用流動延遲模型所構 建的分支控制單元40流到微流體元件21〇。離此入口部份 31較运的为支控制單元40提供較大延遲效應。因此當流 體通過主通道30到達出口部份32時，所有流過各個支通 道41的支流幾乎都到達相應的微流體元件21〇。使用以上 戶斤述流動分支模型，從此入口部份31注入的單股流體能夠 均勻地分叉流經若干微流道。在本實施例中，為了使從沿 著彡通道30流動的此微流體分叉的支流能幾乎同時到達 27 127卿4‘ 相應的微流體元件210,主通道30上游所置放的分支控 制單元40多於主通道30下游所置放的分支控制單元4〇。 然而，為了使沿著主通道30流動的此微流體的支流能幾乎 同時到達相應的微流體元件210,位於主通道3〇上游的支 通逼41所設定的橫截面積大於位於主通道3〇下游的支通 道4丨所設定的橫截面積。作為選擇，位於主通道3〇上游 的支通道41所設定的長度大於位於主通道3〇下游的支通 〔所$又疋的長度。為了增加此微流體流經的主通道3〇 的毛細作用力以使支流能幾乎同時到達相應微流體元件， 沿主通道30長度方向上至少安裝一個加速壁。 圖12為本發明第三實施例多個診斷與分析裝置示音 圖，此裝置使用本發明流動延遲模型、流動加速 以 ，糊型。參見圖12，本發明第三實施例多個= 刀析凌置1b包括·提供樣品的樣品注入單元301，i視治

每一對應於診斷單元31〇 二310的微流體元

313 ； 314， L道 341 313 : 28 1278織d〇c ==橫截面變化到第五横截面， 大於弟四橫截面，且橫截面擴大部份314 以及流動加速部份315，其橫戴面於# 分、、义又 , w , . _ , y /、戰面與弟五検截面基本相 产動長=:T寬度方向間隔分佈以及沿此微流體 抓動長度方向延伸的加速壁，·成若干加速通道。 在以上結構中’通過樣品注入單元則提供的樣品流 ^道33〇。流到主通道现的樣品經過支通道糾流 =斷單元 L伸的微流迢343連接於相應診斷單元31〇的入口 3n。 診斷單元3㈣出口 312連接於相應出口微流道5〇。當沿 ，通道330流動的樣品到達主通道33〇的端部幻2時，沿 著支通這3 41流動的樣品支流幾乎同時到達相應的診斷單 兀310 ’所以樣品能夠被均勻分配給診斷單元31〇。排放通 道70連接於出口被流道50以通過出口 π將診斷單元31〇 中的空氣從裝置排出。為阻止診斷單元31〇中的樣品進入 排放通道70 ’分別在出口微流道5〇與排放通道7〇之間插 入流動中斷通道60。因為流動中斷通道6〇橫截面較大， 而出口微流道50寬度較窄，所以樣品在流動中斷通道6〇 中停止流動。 多功能微流體元件可對一種流體同時執行多頊功能， 例如，免疫反應、聚合酶鏈反應（PCR)、DNA雜交反應 等，可用不同微流體元件代替若干診斷單元310實現這些 功能。 本發明所製作的微流道，可以通過把帶有下陷圖案的 29 Ι278·ω 板與V有凸出或下陷圖案的板結合完成製作。這些板可由 不同材料製作二例如，聚合體、金屬、石夕、玻璃、印製電 路板（PCB)等，而最好用聚合體材料。本發明所用聚合 體系才曰塑膠，例如聚曱基丙烯酸甲醋(pMMA)、聚碳酸醋 (PC)、壞烧煙（C0C)、聚二曱基魏烧（pDMS)、聚酿 胺（PA)'聚乙烯（PE)、聚丙稀（pp)、聚亞苯細（ppE)、 聚苯乙烯（PS)、聚曱輕（p〇M )、聚乙氧基燒基盼 (PEEK)、四氟乙烯（PTFE)、聚偏二氯乙烯（pvc)、 _聚偏二銳乙烯（PVDF)、多染性成紅細胞（ρΒΤ)、氣化四 溴乙烯（FEP ) f。這些材料廣泛應用於成型加工，例如 射出成型，壓製或鑄造。所列材料為惰性，易搬運，經濟， 且易處理，所以適合製作微流道。 本發明製作微流道的方法中，先製作有對應於微流道 幵y狀的具有凸出圖案的模板，使用此模板來模造出帶有下 陷圖案的第一板，之後再製作第二板，其可以為平板或具 有凸出或下陷圖案。對兩板的表面作親水處理，之後把帶 • 有下陷圖案的第一板與第二板結合。 k管在以上所述實施例中，在流動加速部份至少插有 一個加逮壁，但如果通過增加流動加速模型的橫截面使之 比此入口部份的橫截面大以加快流體流動，那就不能在流 動加速模型中安裝加速壁了。 儘管在以上實施例中，業已描述矩形横截面的微流體 元件’但矩形橫截面形狀僅限於說明用途。微流體元件可 以具有不同形狀的橫截面形狀，例如圓形横截面形狀。 30 I278^if.doc 如上所述，在本發明微流體元件以及使用此微流體元 件的診斷與分析裝置中，通過特定設計的通道無需額外操 作方法與能量，由毛細作用力可引起流體自發流動，從而 定量調節微量流體的流動。此微流體元件以及診斷與分析 裝置製作容易，使用方便。 雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然其並非用以 限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神 和範圍内，當可作些許之更動與潤飾，因此本發明之保護 範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。 【圖式簡單說明】 圖1為傳統微流道示意圖。 圖2為毛細流動壓力分佈變化對時間的曲線圖。 圖3為概念圖，說明取決於介面曲率變化的流動延遲 权型的流動延遲原理。 圖4A為本發明第一實施例的微流體元件示意圖。 圖4B為本發明第二實施例的微流體元件示意圖。 圖4C為本發明第三實施例的微流體元件示意圖。 圖4D為本發明第四實施例的微流體元件示意圖。 圖5A-5F說明本發明實施例具有不同橫截面形狀的微 流體元件。 圖6為顯示圖5A流動延遲模型流動延遲的照片。 圖7A為微流體元件示意圖，當毛細管主要長度比率 保持不變而次要長度比率增加時，此微流體元件使用流動 加速模型。 31 I278^ofedoc -動加速模型示意圖，此模型内壁插人圖M s 區域，介面位於此區域中。 ’八某 線圖圖8A為當流動横戴面積增加時壓力分佈對時間的曲 =C為田内壁插入流動加速模型以提高介面 某1域㈤)流速對時間的曲線圖。 ⑽ =為說明所插入壁的數目對速度之影響曲線圖。 :fA為本發明第—實施例使用流動加賴型的微流 歷凡件示意圖。 圖9Β與圖9C分別為本發明第二與第三實施例使用流 逮模型的微流體元件示意圖，不同形狀的結構插入 中以增加毛細作用力。 壯圖10為本發明第一實施例診斷與分析裝置示意圖，此 褒置使用本發明流動延遲模型與流動加速方法。 壯圖11為本發明第二實施例診斷與分析裝置示意圖，此 衣置包括使用本發明流動延遲模型的流動分支模型。 圖12為本發明第三實施例多個診斷與分析裝置示意 圖，此裝置使用本發明流動延遲模型、流動加速方式以及 流動分支模型。 【主要元件符號說明】 0卜D2 :區域 Vh V2 :流速 32 卜la、lb :診斷與分析裝置 10、10a、10b、10c、20、20a、20b、210 ··微流體 元件 11 ^ 11a 12 > 12a 13、 13a 流動延遲模型 14、 14a 15 21 22 23 24 25 30 32 40 41 50 60 70 71 lib、11c、31 :入口部份 12b、12c :延遲邊界區域 13b、13c、16、17、42、110、111、320 : 14b、14c :恢復邊界區域 15a、15b、15c、43 :流動恢復部份 21a、21b、313 :流入部份 22a、22b、314 :橫截面擴大部份 23a、23b、315 :流動加速部份 24a、24b、316 ··加速壁 26、26a、26b、317 :加速通道 330 :主通道 出口部份 分支控制單元 支通道 出口微流道 流動中斷通道 排放通道 出口 101 :樣品注入單元 102 ··反應單元 33 1278·- 103 :探測單元 120 :流動加速模型 301 :注入單元 310 :診斷單元 311 :入口 312 :診斷單元出口 332 :主通道端部 341 :支通道 • 3C :微流道

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Claims (1)

1. I27862^if.d〇c 十、申請專利範圍： 1·種彳政流體元件，具有微流體流經的一微流道，此 元件包括： 一入口部份，具有第一橫截面和預定長度，並且微流 體流經該入口部份； 一流動延遲部份，鄰近於該入口部份，以允許來自於 該入口部份的微流體流入，該流動延遲部份具有大於該入 口邻伤之忒第一橫截面的一第二橫截面，以降低在毛細力 • 作用下從該入口部份進入的微流體的介面曲率以及微流體 流速，並且該流動延遲部份具有預定長度，沿著微流體的 流動方向延伸；以及 一流動恢復部份，鄰近於該流動延遲部份以允許來自 於該流動延遲部份的微流體流入，該流動恢復部份具有小 於該流動延遲部份之該第二橫截面的一第三橫截面，並且 有預定長度。 ^ 2·如申睛專利範圍第1項所述之微流體元件，其中該 •流動延遲部份的預定長度小於該流動延遲部份的寬度。 3·如申请專利範圍第1項所述之微流體元件，其中整 „口部份之該第〜橫截面、整個該流動延遲部份之該 第二橫截面以及整個該流動恢復部份之該第三橫截面均固 定不變。 4·如申請專利範圍第1項所述之微流體元件，其中該 入口部份之沿長度方向的側壁與該流動延遲部份之沿寬度 方向的侧壁構成範園在45。〜90。的夾角。 35 1278¾^ 5·如申味專利範圍第丨項所述之微流體元件’， 流動延遲部份之該第二撗截面的高度與該人口部份 一杈截面的高度相同，而該流動延遲部份之該第>枳 的寬度大於該入口部份之該第一橫截面的寬度。 、6·如中巧專利範圍第5項所述之微流體元件’其 流動延遲部份之該第二橫截面的寬度比該人口部份之以 一橫截面的寬度大三倍。 ， 7·如申请專纖圍第1項所述之微流體元件，其^ 流動延遲部份之該第二横截面的寬度⑽該入一份/ 第一橫截面的寬度，但是該流動延遲部份之該第> 横截 的南度大於該人口部份之該第—横截面的高度。 、⑽8·如申请專利範11第7項所述之微流體元件’其β第 遲部份之該第二横截面的高度比該入口部份之: "：減面的高度大兩倍，並且該第二減面之 > 表面與 第一橫截面之上表面處於同—平面。 、、⑽9.如//專利範圍第1項所述之微流體元件，其γ 二tr礼之该第二横截面與該流動恢復部份之^ 橫截面相同。 之微ΐ體S斷與分析裝置，使用如中請專利第1項所述 申:專利範圍第1項所述之微流體元件，還包括： 入’具有一第四橫截面，其中來自該流動恢 復部=微流體流進該流入部份； 一棱截面擴大部份，具有從該第四橫截面變化到一第 36 1278 if.doc 面，該第五橫截面大於該第四橫截 入部份之微流Ϊ流ti，有預定長度，其中來自該流 一流動力、Γ: *入该彳頁截面擴大部份；以及 12士其橫截面與第五横戴面實質上相同。 該流動力第U項所述之微流體元件，其中 該微流體流動長;個沿見度方向間隔分佈以及沿 道。 動長度方向延伸的加速壁，以構成多個加速通 接近奸概圍第11項所述之微流體元件，其中 面擴：份的橫截 為加速壁以該流動加速部份之長度方向配置的其中 如申，專利關帛11項所述之微流體元件，波士 该流動加速部份之加速通道的表面係經過親水處理。其中 16. 如申請專利範圍g u項所述之微流體元件 該流入部份是連接於探測單元的通道，與該微流 ^ 應的捕獲抗體（capture antibodies)被固定在此探測Όϊ^反 17. -種#斷與分析裝置，使用如中請專利=内。 項所述之微流體元件。 卑11 18·-種診斷與分析裝置，包括多個帶有微流體 微流道的微流體元件，此裝置含： 〜、、&的 一主通道，其中微流體流經該主通道；以及 多個分支控制單元，連接於該主通道並使該主通、曾 37 I278^〇6,doc 的微流體分支流入該些微流體元件， 其中每一該些分支控制單元包含： 一支通道，連接於該主通道，該支通道具有小於該主 通道之橫截面的一第一橫截面； Λ 一流動延遲部份，連接於該支通道以允許該支通道中 的微流體流入该流動延遲部份，該流動延遲部份具有大、 該支通道之該第一橫截面之一第二橫截面，以減少因毛^

   作用從該支通道進入之微流體的介面曲率和微流體的= 速，且該流動延遲部份具有沿微流體之流動方向延 ^ 定長度；以及 旧頂 "丨人攸σΜ77，畀百小於該流動延遲部份之該第一 橫截面之-第三職面，其巾來自於錢動部: 流體流入該流動恢復部份。 9铽 19·如申請專利範圍第18項所述之診斷與分析詈 =位於魅通道上游_鼓騎的橫截面大於位^亥 支通道的橫截面，以使沿該主通道流動〆 A ”豆月b成乎同時到達此各個微流道。 立二ΐ申請專利範圍*18項所述之診斷與分析裝置， 料主、=杨道上游_些分支控鮮元雜量大於位 了游的該些分支控制單元的數量，以使沿該主 、彳政流體能幾乎同時到達各個微流道。 直中位=凊專利範圍第18項所述之診斷與分析裝置， 通道下游的支通道的長度長於位於該主 h亥些支通逞的長度，以使沿該主通道流動的微 38 127嘯 if.doc 流體能幾乎同時到達此各個微流道。 22.如申請專利範圍第18 其中在該主通道的長度方向 析I置’ 丄、,L# +、s、、，、士 ^ J主夕戈Ί 一個加速帶以辦 加心亥主通妓動之微流體流動的毛細制力、=曰 通道流動的微流體能幾乎同時到達此各個微流道 還包^如巾料概㈣18销狀診_分析裝置， 多個出口微流道，分別連接於該微流體元件. 多個流動中斷通道，分別連接於該 流 以阻止微流體流動；以及 代机逼末^ 排放通道，連接於該些流動中斷通道，並且 出口微流道向外排放該些微流體元件中的空氣。、由以二 24.如申請專利範圍第18項所述之診&與 其中每一微流體元件包括： 展置 -入口部份，具有第四橫截面和預定長度的，发中來 自相應支通道的微流體流進該入口部分； 〃 -流動延遲部份，鄰麟該人σ部份，以 從該入口部份進人職祕遲部份，該流紐遲部份具有 大於該入口部份之該第-橫截面的—第五橫截面，以減少 因毛細作用力從該入口部份進入的微流體之介面曲率以及 微流體的流動速率，並且該流動延遲部份具有沿微流體之 流動方向延伸的預定長度；以及 一流動恢復部份，鄰近於該流動延遲部份，以允許微 流體自該流動延遲部份進入該流動恢復部份，該流動恢^ 39 1278碼 f.doc 部份具有小於該流動延遲部份之第五橫截面的一第六橫截 面，並該流動恢復部份具有預定長度。 25. 如申請專利範圍第18項所述之診斷與分析裝置， 其中每一微流體元件可包括： 一流入部份，具有一第四橫截面，其中微流體自該流 動恢復部份流進該流入部分； 一橫截面擴大部份，具有多個橫截面，該些橫截面從 第四橫截面變化到第五橫截面，而第五橫截面大於第四橫 φ 截面，且該橫截面擴大部份具有預定長度，其中微流體自 該流入部份流進該橫截面擴大部份；以及 一流動加速部份，其橫截面與該第五橫截面實質上相 同。 26. 如申請專利範圍第25項所述之診斷與分析裝置， 其中此流入部份是連接於一探測單元的一通道，與微流體 發生反應的捕獲抗體固定在該探測單元内。

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