TWI278314B - Remedies for cisplatin-tolerant cancer - Google Patents

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TWI278314B
TWI278314B TW090119624A TW90119624A TWI278314B TW I278314 B TWI278314 B TW I278314B TW 090119624 A TW090119624 A TW 090119624A TW 90119624 A TW90119624 A TW 90119624A TW I278314 B TWI278314 B TW I278314B
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cisplatin
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Shuichi Kishimoto
Shoji Fukushima
Yoshikazu Takeuchi
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Dainippon Sumitomo Pharma Co
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Description

1278314 A7 B7 五、發明説明（1 ) 技術領域 本發明係關於一種將鉑錯合物送入癌細胞之促進方法， 其係將脂溶性鉑錯合物溶解或懸浮於碘化罌粟油脂肪酸乙 酯中以進行投予；本發明亦提供一種順氯氨鉑耐性癌治療 劑，其係以溶解或懸浮於碘化罌粟油脂肪酸乙酯中之脂溶 性銘錯合物作爲有效成分。 技術背景 心 順氯氨鉑（CDDP)係一種具有廣泛抗癌效果及強效抗腫瘤 效果之鉑錯合物，其在固形癌治療中作爲多劑併用療法之 核心藥物，被寄予提高各種癌症治療成效之期望。然而， 其卻具有嚴重之腎毒性、噁心及嘔吐等副作用，並有若干 曹 癌症對於順氯氨始具有耐性，此種耐性癌之存在，在癌症 治療上成爲極大之問題。其中，大多數具有1，2 -二胺環己 烷（DACH)及1，2-二胺環庚烷作爲配位子之鉑錯合物，根據 報告顯示，其等對於順氯氨銘耐性小鼠白血病癌細胞種 L1210，並不會顯示交叉耐性，而可保持抗腫瘤活性（癌七 化學療法，10，2442-2451(1983))。但於其後之研究中則發 現下述之例子：雖爲具有DACH配位子之鉑錯合物”對於 同一種鉑錯合物，某些、順氯氨鉑耐性癌·細胞對於該鉑錯合 物具有感受性，但其他順氯氨鉑耐性細胞卻對之具有交叉 ^ 丨， 耐性；或者相反地，同一種順氯氨銘耐性癌細胞，對於某 種鉑錯合物雖具有感受性，但對其他的鉑錯合物卻顯示交 叉耐性（Ann. Oncol·，2，535-540(1991); Cancer Research，52, 5674-5680(1992); ibid., 53, 4913-4919(1993)等）。至其理由如 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1278314 A7 _B7___ 五、發明説明（2 ) 何，雖已進行各種研究，並可依各細胞之性質、耐性機制 等加以推定，但仍未獲得明確之解答。 癌細胞對於以順氯氨鉑爲首之鉑錯合物的耐性作用機制 ，包括細胞内鉑攝入量之減少、細胞内解毒體系之麵胺胱 肽·金屬麥角硫鹼濃度之增大、DNA修復能力之增大、對 DNA 傷害之容忍性增大等（6丨〇1(：1^111.?1181*11^〇〇1.，30，2721-2723(1981); Br· J. Cancer，J4，239-243(1986); Cancer Lett·，31， 163-169(1986); Biochem· Pharmacol·，52, 1855-1865(1996))。 據研究報告指出，含有順-雙（新癸酸酯）-(1R，2R)- 1，2 -二 胺基環己烷鉑（II)之脂質體製-劑，對於順氯氨鉑耐性癌極 爲有效（Cancer Research，48，4509-4512(1988); ibid.，53，4913-4919(1993))。 此外，亦有文獻指出，關於將下述之順[((111，211)-1，2-環 己烷二胺-Ν，Ν·)雙（肉豆蔻酸酯）]鉑（11)(簡稱爲SM-11355)懸 浮於作爲油性造影劑使用之碘化罌粟油脂肪酸乙酯（脂油 多羅，”匕°才卜’-小ΤΜ ;簡稱爲LPD)中所得之製劑（31^ 11355/LPD)，在大鼠肝癌模型及家兔VX-2移植肝癌模型中 ，如將之投予肝動脈，將會長期地滯留於肝癌組織·，並缓 釋鉑錯合物，進而產生、強大的抗腫瘤效果（小野等人，日 本癌治療學會誌，27，49-58(19之2);岸本等人，Drug Delivery System，5，243-247(1990); Kishimoto等人，Reg. Cancer Treat·，1-2，25-29(1992); Kishimoto 等人，Biol. Pharm. Bull.，23，344- 348(2000)) 〇 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1278314 A7 B7 五、發明説明（3 ) 〇/CO-(CH2)12-CH3 ,Pt 、〇、 Η2 CO-(CH2)12-CH3 本發明之揭示内容 本發明之課題在於提供一種促進鉑錯合物攝入癌細胞之 方法，以及一種藉此機制治療順氯氨銷对性癌之製劑。本 案之發明人發現，如將脂溶性鉑錯合物溶於或懸浮於LPD 中後，再進行投予，即可促進始錯合物攝入癌細胞中，由 此而完成本發明。 亦即，本發明之要旨如下： (1) 一種促進鉑錯合物攝入癌細胞之方法，其係將脂溶 性始錯合物溶於或懸浮於LPD後，再進行投予。 (2) 根據（1)之促進方法，其中癌細胞爲順氣氨鉑耐性癌 細胞。 (3) —種順氣氨鉑耐性癌治療劑，其包含溶於或懸浮於 LPD中之脂溶性鉑錯合物，以作爲有效成分。 - (4) 根據（3)之治療劑，其中順氯氨麵射性癌，係指以抑 制順氯氨鉑攝入作爲其耐性機制之癌症。 ~ 一 (5) 根據（3)或（4)之治療劑，其中脂溶性鉑錯合物係指以 (1R，2R)-1，2-二胺基環己烷作爲其配位子之鉑錯合物。 (6) 根據（3)或（4)之治療劑，其中脂溶性鉑錯合物係下式 所表鉑錯合物·· -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1278314 A7 B7 五、發明説明（4 ) H2
/R
Pt \r h2 (式中，R表可經iS原子取代之直鏈或支鏈C2-C24飽和脂肪 酸殘基或可經鹵原子取代之直鏈或支鏈C8-C24不飽和脂肪 酸殘基）。 (7) 根據（3)或（4)之治療劑，其中脂溶性始錯合物爲SM- 11355。 .… (8) 根據（3)-(7)中任一項之治療劑，其中該癌爲固形癌。 (9) 根據（3)-(8)中任一項之治療劑，其中該癌爲肝癌、肺 癌或腎臟癌。 (10) 根據（3)-(9)中任一項之治療劑，其用量爲10-200毫克 /曰。 圖式簡要説明 圖1係薄膜法之概略圖，此薄膜法係用於檢討SM-1 1355/LPD及CDDP/LPD之細胞增殖抑制效果。 - 圖2係以薄膜法所得之SM-1 1355/LPD對於H4-II-E細胞（〇） 及H4-II-E/CDDP細胞（# )之細胞_增殖抑制效果。圖中之描 • — —， 繪點係表平均値崆D，且係以η = 3 - 4之樣本數進行實驗。 圖3係以薄膜法所得之CDDP/LPD對於Η4-ΙΙ-Ε細胞（〇）及 H4-II-E/CDDP細胞（# )之細胞增殖抑制效果。將各濃度之 CDDP/LPD與該二細胞接觸，並培養7曰後，以WST- 1分析 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1278314 A7 B7__ 五、發明説明（5 ) 法加以評價。圖中之描繪點係表平均値土 SD，且係以 η = 3 - 4之樣本數進行貫驗。 本發明之實施態樣 「順氣氨鉑耐性癌」包括自然耐性癌及獲得耐性癌。所 謂自然耐性癌，係指對於順氯氨顧耐性癌而言，先天上即 難以發揮抗腫瘤效果之癌症。而所謂之獲得耐性癌，則指 原本對順氯氨鉑具有感务性、，但持續以順氯氨鉑治療之結 果，卻獲得後天性之耐性者。雖係同一腫瘤，通常也 —iet. 順氯氨始高感受性之癌細胞及順氯氨始低感受性之癌細胞 混合存在。因此，經由與礦氯氨鉑之接觸，常造成高感受 性之癌細胞死亡，而變成獲得耐性癌症居多之情況。本發 明之順氯氨鉑耐性癌治療劑，對於自然耐性及獲得耐性兩 種順氯氨鉑耐性癌，均極爲有效；而更佳之情況則是，對 於獲得耐性之順氯氨鉑耐性癌能發揮功效。此外，順氯氨 韵耐性癌對於第二代始錯合物（碳氯氨始（〇81*1}(^121：丨11):
Cancer Research，47, 414-418(1987)、依普氣氨鉑（Iproplatin): ibid.，47, 414-418(1987)、尼達氯氨鉑（Nedaplatin):癌七化學 療法，23，379_387(1996)等），常會顯示交叉耐性。囪此， 本發明所關心之癌症，於對順氯氨鉑具有耐性之前提下， 亦包含對其他姑錯合物具有耐性之癌症。 「脂溶性始錯合物」係指例如以胺、二胺、p比咬等脂溶 性鹼基作爲配位子之鉑錯合物。具體言之，諸如SM- 1 1355(特開昭62-96，EP 193936)、順-雙（新癸酸酯）-
(1R，2R)-1，2-二胺基環己烷鉑（11)(特表昭 63-501568，US -8- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1278314 A7 B7 五、發明説明（6 ) 5044581)、依普達氯氣鉑（Eptaplatin) 、σ号立氣氨鉑 (Oxaliplatin: Biochem. Pharmacol.，52，1855-1865(1996))、羅巴 氯氨始（Lobaplatin: Pharmaceutical Research· 9，808-811(1992)) 、沙多拉氣氨 4白（Satraplatin: Cancer Chemotherapy & Pharmacology: 43 Suppl: S61-68(1999))、環氯氨舶（Cycloplatin: Zentralblatt fur Gynakologie. 112，1463-1467(1990))、歐馬氣氨 (Ormaplatin: Cancer Research, 53, 799(1993)) > ZD 0473(Journal of Inorganic Biochemistry. 77, 11 1-115(1999)) Λ JM 473(European Journal of Cancer. 36, 1984-1990(2000))等。較佳之脂溶性鉑錯 合物，爲具有（1R，2R)-1，2-二臉基環己烷作爲配位子之鉑錯 合物。更佳者則爲下式所表之鉑錯合物：
装
订 f [式中，R與前述同義]。具體言之，可爲SM-11355及順-雙 (新癸酸酯）-(1R，2R)-1，2-二胺基環己烷鉑（II)等。本發明中 亦包含此等脂溶性鉑錯合物之藥學上可容許之鹽類以及旅 等之水合物等溶劑合物。 t / 「直鏈或支鏈之C2-C24飽和脂肪酸殘基」係指如醋酸、 丙酸、丁酸、戊酸、三甲基乙酸、己酸、辛酸、2,2-二f 基辛酸、正癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、 花生四缔酸、山萸酸、二十四院酸等殘基。較佳者爲Cicr -9- 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNs) A4規格（210 X 297公爱） 1278314 A7 B7 五、發明説明（7 ) C24飽和脂肪酸殘基，特佳爲肉豆蔻酸、2,2 -二甲基辛酸等 殘基。「.可經鹵原子取代之直鏈或支鏈C2-C24飽和脂肪酸 殘基」，係指經1或複數個（如2 - 7個）氯原子、溴原子或碘 原子取代之直鍵或支鍵C2-C24飽和脂肪酸殘基。具體而言 ，可爲三氟乙酸、五氟丙酸、5 -氣己酸等殘基。 「直鏈或支鏈之C8-C24不飽和脂肪酸殘基」係指例如油 酸、亞麻酸等；較佳爲直鑄或支鏈之C16-C2Q不飽和脂肪酸 殘基。「可經鹵原子取代之直鏈或支鏈Cs-C24不飽和脂肪 酸殘基」，係指經1或複數個（如7個）氣原子、溴原子或 碘原子取代之直鏈或支鏈Cs-C2_4不飽和脂肪酸殘基。」 將脂溶性鉑錯合物溶於或懸浮於LPD之製劑，通常可作 爲注射劑使用。例如，可將之投予通往癌組織之動脈内， 於肝癌之場合則可投予肝動脈。此時，溶液或懸浮液中鉑 錯合物之濃度，例如約爲10-50毫克/毫升。將脂溶性銘錯 合物溶於或懸浮於LPD之製劑，亦可於進行投予前才將脂 溶性鉑錯合物溶於或懸浮於LPD中而調整之。此時脂溶性 鉑錯合物可採用凍乾製劑（特開平3-255025)等。 脂溶性鉑錯合物之投予量及投予次數，係依患者-之症狀 、年齡、體重、投予型、態等而有所不同；每曰之投予量約 在1毫克-1000毫克之範圍内，較佳於約5亳克、3〇〇毫克之範 ---- 一一 圍，更佳則爲約10-200毫克之範圍。此外，亦可隔約丨_ 5個 月，較佳則隔約2 - 3個月之間隔，重複進行投予。 貫施例 以下茲舉實例以詳細説明本發明，惟本發明之範圍並不 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公' 1278314 A7 B7 五、發明説明（8 ) 限於此。 實例1 對CDDP耐性肝癌之抗腫瘤效果 1 .材料 SM-11355凍乾製劑係用住友製藥所製造者。CDDP是由 和光純藥、而LPD則由三井製藥購入。WST- 1 ( 2 - ( 4 -碘苯 基）-3 - ( 4 -硝苯基）-5 - ( 2〆 '二磺苯基）-2H-四唑，鈉鹽）及 1-甲氧基PMS( 1 -甲氧基〇 -甲基吩嗪甲基硫酸酯）是由和 光純藥購入。MEM培養基係採用GIBCO社製者。牛胎血清 (FBS)是用ICN BIOMEDICAL社-製者。其他試藥則用市售特 級品。 2.器材 6孔微培養皿採用岩城硝子3810-006。96孔微培養皿採用 岩城硝子3810-096。細胞培養插入管，用Falcon 3090。組織 培養瓶則用岩城硝子3100-025。 3 .藥劑配製 SM-11355/LPD，係將LPD添加於SM-11355凍乾品中，調 配至20毫克/毫升後，以LPD稀釋成檢測濃度。CDDP7LPD則 是將CDDP粉末於瑪瑙研砵鍾磨成微細狀；，再缓缓加入LPD 並懸浮之，調配至2毫克/毫升後，以LPD稀釋成檢測濃度 。WST-1試劑係將4.1毫克之WST-1溶於3.1毫升之1 -甲氧基 PMS溶液（1 -甲氧基PMS 7毫克溶於PBS 100毫升）中所配製 而成者。 4 .細胞 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1278314 A7 B7 五、發明説明（9 ) 大鼠肝癌H4-II-E係購自日本製藥。將H4-II-E細胞於MEM 培養基中培養，在約1年的期間中，使CDDP濃度由0.1微克 /毫升逐步上昇之1.0微克/毫升。由此方法，即可構築 CDDP耐性細胞株（H4-II-E/CDDP) 〇實驗時係用含有CDDP之 MEM培養基（CDDP 1.0微克/毫升）進行活體外繼代培養所得 者。順氯氨鉑對H4-II-E細胞及H4-II-E/CDDP細胞接觸7日時 之細胞增殖抑制效果，以WST-1分析法加以評價，結果顯 示，Η4-ΙΙ-Ε/€ΟΟΡ細胞對於順氣氨鉑之耐性，約爲Η4-Π-Ε 細胞之10倍。H4-n-E/CDDP細胞對於與鉑錯合物有不同作 用機制之亞得里亞黴素（doxorubicin)及鬼臼並二芬 (etoposide)等抗癌劑，均不會顯示耐性，故非屬多劑耐性細 胞。H4-II-E/CDDP細胞對順氣氨始之耐性機制很大的程度 應是使細胞内祐量減少。 5 .細胞增殖抑制效果 茲將SM-11355/LPD之細胞增殖抑制效果與CDDP/LPD之細 胞增殖抑制效果做一比較。將LPD製劑直接添加於細胞懸 浮液中時，由於LPD與細胞之直接接觸會對細胞造成障害 ，因此無法評價所含藥物之細胞增殖抑制效果。是以須將 LPD製劑與癌細胞經由薄膜接觸，如此僅有通過薄膜之藥 物會移行至細胞懸浮液中，即T作爲能評價其效果之系統 ，而構築出嶄新的薄膜法（圖1 )。此處即使用本方法進行 試驗。 將H4-II-E細胞或H4-II-E/CDDP細胞調整至2.5 X 103個/毫 升，分別以2毫升/孔播種至6孔微培養孤中，再將細胞懸 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1278314 A7 _ B7 五、發明説明（10 ) 浮液分別以100微升/孔播種至96孔微培養皿中作爲對照组 (第0日），·並進行1日之事前培養。於對照組之培養孤中各 加入20微升/孔之WST-1試劑，以C〇2溫育箱埃養？、3小時 °培養後以免疫讀數器NJJOOl (Inter Med)測定吸光度（測定 波長爲450奈米，參照波長爲650奈米）。 於6孔微培養皿之各孔中裝置細胞培養插人管，於其中 添加SM-1 1355/LPD或CDDE/LPD、作爲對照組之以^〜^毫升 培養基，透過薄膜使其接觸細胞，於C〇2溫育箱中培養7日 。培養後回收細胞，再分別以10微升/孔播種至96孔微培 養jzi。各加入WST-1試劑20微-升/孔，於C02溫育箱中培養 各種預定時間後，測定吸光度。由下式求出TVC(%)，再求 出IC5〇値。 T/C(%)=(各藥劑處理之吸光度（第7曰）-對照組吸光度（第 0曰））/(LPD單獨處理時之吸光度（第7曰）-對照組 吸光度（第0曰））X 100 結果示於圖2及圖3。由圖3可知，CDDP/LPD對Η4-Π-Ε細 胞及^^-11疋/€00?細胞之1(：5〇値，分別爲0.57微克/毫升及9.6 微克/毫升，約有20倍之差距。而圖2則顯示-，SM-11355/LPD對兩種細胞之、IC5〇値，分別爲3'.1微克/毫升及4.6 微克/毫升，於二種細胞株中有^約略相同之結果。由於SM-11355/LPD對於H4-II-E/CDDP細胞亦具有細胞增殖抑制效果 ，可知SM-11355/LPD之效果表現，並不受H4-II-E/CDDP細 胞中對CDDP之耐性獲得機制的影響。 實例2 -13- ^紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) " " . 1278314 A7 B7 五、發明説明（11 ) H4-II-E細胞及H4-II-E/CDDP細胞中之鉑之攝入 SM-11355/LPD 及 CDDP/LPD 對於 H4-II-E 細胞及 H4-II-E/CDDP細胞攝入鉑之量的影響，亦以前述薄膜法測定之。
裝 將H4-II-E細胞及H4-II-E/CDDP細胞分別調整至4 X 105個， 分別以2毫升/孔播種至6孔微培養皿中，並進行1日之事前 培養。於6孔微培養皿之各孔中裝置細胞培養插入管，於 其中添加各2毫升之SM-1 1355/LPD(50微克/毫升）及 CDDP/LPD ( 80微克/毫升，透過薄膜使其接觸細胞，於C〇2 溫育箱中，SM-1 1355/LPD之組培養7日，而CDDP/LPD則培 養3曰。培養後回收細胞，以-原子吸光（Z-9000 :曰立製作 所）測定每106個細胞之鉑量。細胞内鉑量以平均値土 SD表 示，並以n = 3實施本實驗。 訂 表1 LPD製劑 細胞 細胞内鉑量(奈克/106細胞） CDDP/LPD Η4-Π-Ε細胞 37.9 土 30.2 同上 H4-II-E/CDDP 細胞 8.1 ± 3.2 SM-11355/LPD Η4-Π-Ε細胞 86.1 ± 39.1 同上 H4-DHE/CDDP 細胞 43.8 ± 11.2 不論SM-11355/LPD係緩釋鉑錯合物，其於H4-II-E細胞中 ，相較於CDDP/LPD之效果，可使較爲多量之鉑攝入至細 胞内。而在H4-II-E/CDDP細胞中__，則可攝入更多量之鉑。 產業利用性 本發明提供一種促進鉑錯合物攝入癌細胞之方法，其係 將脂溶性始錯合物溶於或懸浮於破化馨粟油脂肪*酸乙§旨中 後再進行投予。本發明亦提供一種順氣氨鉑耐性癌之治療 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1278314 A7 B7 五、發明説明（12 ) 酯中之脂溶 劑，其包含溶於或懸浮於碘化罌粟油脂肪酸乙 性鉑錯合物作爲有效成分。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. Τ^Γ ft'i iS^u 12783鑀Φ〇ιΐ9624號專利申請案 Α8 中文申請專利範圍替換本&年12 思 ----------- ^ / η« 申請專利範園 1 · 一種順氯氨鉑耐性癌治療劑，其含有溶於或懸浮於LPD 中之脂溶性鉑錯合物作為有效成分。 2 ·根據申請專利範圍第丨項之治療劑，其中順氯氨鉑耐性癌 係指以抑制順氯氨鉑攝入作為其耐性機制之癌症。 3 ·根據申請專利範圍第1或2項之治療劑，其中脂溶性鉑 錯合物係指以（1R，2R)-1，2-二胺基環己烷作為其配位子 之舶錯合物。 4 ·根據申請專利範圍第1或2項之治療劑，其中脂溶性鉑 錯合物係下式所表鉑錯合物：
    (式中，R表可經鹵原子取代之直鏈或支鏈飽和脂 肪酸殘基或可經卣原子取代之直鏈或支鏈C8-C24不飽和 脂肪酸殘基）。 •根據申請專利範目第丨或2項之治療劑，其中脂溶性舶 錯合物為以下式表示之鉑錯合物：
    门〆 C0，(CH2)12-CH3 V /° 〆 V"N，、〇、 H2 C〇-(CH2)12-CH3 Ο. 6.根據申請專利範圍第」^項之治療齊卜其中該癌為固 1278314 έβ8 C8 D8 六、申請專利範圍 形癌。 7 ·根據申請專利範圍第1或2項之治療劑，其中該癌為肝 癌、肺癌或賢臟癌。 8.根據申請專利範圍第1或2項之治療劑，其用量為10-200 毫克/曰。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）.
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