TWI272952B - Drug delivery assembly - Google Patents

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TWI272952B
TWI272952B TW092113455A TW92113455A TWI272952B TW I272952 B TWI272952 B TW I272952B TW 092113455 A TW092113455 A TW 092113455A TW 92113455 A TW92113455 A TW 92113455A TW I272952 B TWI272952 B TW I272952B
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Sandrine Cuney
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Chiesi Farma Spa
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    • B65D81/00—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents
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    • B65D81/266—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants with provision for draining away, or absorbing, or removing by ventilation, fluids, e.g. exuded by contents; Applications of corrosion inhibitors or desiccators for absorbing gases, e.g. oxygen absorbers or desiccants
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Description

1272952 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種藥物運送組件，其包含容納一藥物 方與一推進劑之加壓容器，此容器將設置在形成外包裝 密封外殼内或是第二包裝内。 【先前技術】 此種容器之一例子為加壓定劑量吸入器（P - M D I )，其中 推進劑之蒸氣壓係用於透過一形成容器出口之調整 (metering valve)來精確地運送定劑量之藥物配方。多 來，p - M D I s已使用氟氯碳化物（C F C s )作為推進劑。然而 由於漸漸察覺C F C s會導致臭氧的消耗，製造業者已研究 於環保且滿足推進劑需求之可替代推進劑。 僅有例如氫氟烷（H F A s )及特別是 1，1，1，2 -四氟乙 (評八1348)及1，1，1，2,3,3,3-七氣丙烷（11卩人227)之氫氟 化物（H F C s )已被發現適合用於醫藥用途，且由C F C轉變 HFA可引發新穎藥物配方之發展。 H F C s之一缺點在於其之沸點遠較C F C s為低，且H F C s 向由p - M D I s透過調整閥之塑膠材料而洩出。所有推進劑 滲漏會造成p-MDIs需要第二包裝（典型用來防止溼氣進 或是粒子污染）的問題，當滲漏在第二包裝内造成過壓 -若第二包裝為非滲透撓性外殼，則可能會膨脹及/或 破； -若第二包裝為半硬式外殼（例如泡殼包裝（b 1 i s 1 p a c k ))及不可滲透的，則可能會脹破。 312/發明說明書(補件)/92-08/92113455 配 之 閥 年 ， 利 烷 石反 成 傾 之 入 脹 e r 5 1272952 再者，在含有例如乙醇之共溶劑的P - M D I配方的特殊例 子中，外殼之過壓問題會伴隨著強烈共溶劑氣味非預期地 釋放至外殼而發生。外殼的過壓及釋放在外殼的開口之共 溶劑氣味都會讓病患及管理機構難以接受。本發明的目標 在解決由於推進劑滲漏所造成之外殼膨脹的問題。在其之 較佳型式中，本發明可解決共溶劑氣味的問題。 格拉索集團（Glaxo Group)之國際專利申請案公告為 W0 0 0 / 3 7 3 3 6，係提供一種用於儲存一填充藥物及推進劑之加 壓容器之撓性包裝，該包裝防止水蒸氣及微粒狀物質之進 入，同時允許推進劑之洩出，藉此使藥物之保存期限延長， 以及維持或增加藥物及推進劑之成效。 此包裝無法讓水蒸氣滲透，而可讓推進劑滲透，且進一 步包含在封入體積（enclosed volume)中用於吸收溼氣之 物質。溼氣吸收材料較佳為矽膠乾燥袋。其他材料包括由 例如沸石及氧化鋁之無機物質所製得之乾燥劑。 W0 00/87392係關於一撓性包裝或袋，其進一步包含可 允許任何推進劑由加壓容器滲出而由袋中洩出之單向閥。 乾燥劑包括硫酸鈣、矽膠及酪蛋白/甘油。在其他可能的乾 燥劑之中，一般僅引述 4A之分子篩。較佳不用此種乾燥 劑覆蓋，例如矽膠。 在W 0 0 1 / 9 7 8 8 8中，溼氣吸收物質位於加壓容器内。乾 燥劑可為尼龍、矽膠、沸石、氧化鋁、鋁氧石、無水硫酸 妈、活化白 土奶（bentonite clay)、吸水土 （water absorbing clay)、分子篩或是其之組合。 6 312/發明說明書(補件)/92-08/92113455 1272952 WO 01/98175關於一裝置，其中，一實質上溼氣不可滲 透之聚合薄膜在裝置的外層部分上熱收縮，包含第一溼氣 吸收材料及第二溼氣吸收材料之聚合薄膜將放置在加壓容 器内。 吸收材料為選自包含尼龍、矽膠、沸石、氧化鋁、鋁氧 石、無水硫酸妈、活化白土奶、吸水土 、分子篩或是其之 組合中之乾燥劑。 W001/98176描述一裝置，其中，選自包含尼龍、矽膠、 氧化IS、铭氧石、無水硫酸妈、活化白土奶、吸水土、分 子篩、沸石或是其之組合中之乾燥劑係為黏著至袋中之層 的型式。 【發明内容】 依據本發明，一種藥物運送組件包含： • 一加壓容器，係容納一藥物配方及一推進劑； • 一密封外殼，其環繞著容器，以及由溼氣不可滲透或是 實質上溼氣不可滲透之材料所製成；以及 •在外殼内之氣體吸附材料，氣體吸附材料為具有小於2 0 A之孔開口大小的微孔沸石，氣體吸附材料係有效於吸 附可能由容器滲漏至外殼之推進劑。 本發明之藥物運送組件為有效的且低成本，以及可避免 外殼中之單喷閥（one - spray valve)之插入。 藉由氣體吸附材料（具有特殊孔大小）吸附已渗漏的推進 劑可防止外殼的膨脹，其中，外殼由撓性材料所製成。外 殼可替代地由硬式或半硬式材料來製成。 7 312/發明說明書(補件)/92-08/92113455 1272952 在容器内之藥物配方可伴隨有共溶劑，在此情況 體吸附材料更為有效，亦更可吸附任何滲漏的共溶 此可避免在外殼開口處之不悅氣味。 共溶劑較佳為醇類。更佳為乙醇。 沸石可為天然礦物或為合成製得之沸石，通常習 子篩。分子篩之孔大小對於推進劑之有效吸附為重 而且在此例中，孔大小之範圍為 4 A至 2 0 A ，更 A至2 0 A，又特佳為8 A至1 5 A。最佳孔大小為 實質上為1 0 A，因為此範圍最佳可吸附現有之推進 溶劑。 如前所述，外殼可為硬式、半硬式或撓性，且較 性層疊多層材料所製得，其包含至少一熱密封層、 金屬箔以及一保護層。此材料對水蒸氣為不可滲透 在某些例子中，至少可部分地對推進劑及/或共溶劑 其中，共溶劑為醇類，以及較佳為乙醇。此種三層 可具有，例如，一外保護層（例如聚丙稀薄膜）、例 之金屬中間層、以及密封層（例如聚乙烯薄膜）。 無論如何，針對本發明之目的，外殼較佳由撓性 料或袋所製成。此材料可為任何不可滲透或實質上 不可滲透以及至少對例如H F A - 1 3 4 a及/或H F A - 2 2 7 劑可部分滲透之材料。 【實施内容】 圖1及2所顯示之藥物運送組件包含p - M D I 1 0， 有藥物配方及 HFA推進劑，其之蒸氣壓可加壓 ρ - 312/發明說明書(補件)/92-08/92113455 中，氣 劑，藉 知為分 要的。 佳為 5 1 Ο Α或 劑及共 佳由撓 至少一 的，而 滲透， 層疊片 如鋁箔 包裝材 對溼氣 之推進 並合併 MD I 10 8 1272952 之容器，以致使用於致動器之操作會鬆開通常關閉之閥， 以運送定劑量之藥物配方。 p - M D I 1 0藉由形成第二包裝或袋之外殼1 2所環繞。外 殼1 2由一片沿著線1 4摺疊及繞著三個殘餘角1 6密封之撓 性材料所製成，以致於可形成一般矩形之密封袋。外殼之 撓性材料為三層層疊片（圖2 )，係由具有2 5微米厚度之定 向聚丙稀（orientated polypropylene，ΟΡΡ)之外部保護層 1 8、具有9微米厚度之鋁箔之中間層2 0以及具有5 0微米 厚度之高密度聚乙烯（HDPE)之内部密封層22所製成。三層 層疊材料實質上為溼氣不可滲透的，具有低於每 2 4小時 0.1克/平方公尺之透氣率（依據ASTM E-398來測量）。 在密封外殼1 2内為具有4 A至2 0 A之孔開口大小的微 孔沸石 2 4主體，其之目的在於吸附任何可能由p - M D I 1 0 滲漏之推進劑。再者，沸石 2 4吸附任何習知用於在p - M D I 中之藥物配方作為共溶劑之乙醇。任何滲漏之推進劑或乙 醇之吸附可防止外殼1 2之膨脹，以及在使用p - M D I 1 0之 前防止乙醇的氣味留在包裝之開口上。 已發現在該種藥物運送組件内的特殊氣體吸附材料已在 先前描述，除了溼氣之外，包含具有介於4Α與20Α之間 (較佳5 Α與2 0 Α之間，更佳8 Α與1 5 Α之間）的孔大小 之分子篩的該氣體吸附材料可有效地吸附可能由加壓容器 滲漏進入外殼之推進劑及共溶劑，俾解決外殼之過壓及外 殼之開口上的非預期共溶劑氣味之問題。 氣體吸附材料可被容納在放置於外殼之袋内。袋可選擇 9 312/發明說明書(補件)/92-08/92113455 1272952 地散裝在pMDI中，或是固定地附著至pMDI，或為附著至 p M D I之組件的一部分。 氣體吸附材料可為一層、塗層、内襯或篩孔之形式，且 亦可黏著至袋。 已進行一系列之實驗，由不可滲透之撓性材料所製得之 外殼包含p-MDI(含本文先前所描述之p-MDIs的本質）及具 有氣體吸附性質之不同材料已儲存在4 0 ° C及7 5 % R Η下歷 經30天、60天、90天、120或150天。 氣相層析為選擇用來顯示不同物質吸附滲漏之HFA及乙 醇的效率之分析方法。 在以下之實施例中，使用含有 1 2毫升之作為共溶劑的 H F A 1 3 4 a及乙醇混合物或是H F A 2 2 7之p - M D I s。推進劑與 共溶劑之比例可為9 5 % : 5 %至8 0 % : 2 0 %。在實施例中，該 比例為85%: 15%。 在所有實施例中，如參照圖1及2所示，外殼為撓性袋。 測試矽膠、分子篩3 A - E P G (孔大小3 A )、分子篩4 Α (孔 大小4 A )、分子篩5 A (孔大小5 A )、分子篩1 3 X - A P G (孔 大小1 0 A )及活化氧化鋁A 2 0 1於兩種不同的實驗部分中作 為乾燥劑，與無氣體吸附物質之袋進行比較。 氣體吸附物質之量已依據以下所報導的方法計算，係利 用： * p-MDIs之平均滲漏速率，於40°C及75%RH下之穩定 性試驗期間實驗性地測定 * 物質之吸附容量，藉由供應者測定水蒸氣。 10 312/發明說明書(補件)/92-08/92113455 1272952 氣體吸附物質之量:已計算置於不同袋中之乾燥劑的量， 以提供足夠的乾燥劑或是吸附容量來吸附： • 由環境滲透至袋中的渔氣：乾燥劑依尺寸增加的順序來 吸附分子。水蒸氣為出現在包裝中之最小分子，以及因 此可首先被吸附。 • 由容器中滲漏之HFA 134a +乙醇。 我們可評估： • 在4 0 °C及7 5 % R Η下經過六個月的儲存期間，水滲透過袋 為0.265克。這是基於105x140毫米之孔大小及0.1克 /平方公尺.2 4小時之Μ V T R [透氣率，即溼氣滲透透過一 薄膜之速度（克/平方公尺/天）] •由儲存在40 °C及75 % RH下之容器滲漏之HFA 134a /乙醇 的量為1 5 0毫克/年 • 我們已假定含有H F A 2 2 7作為推進劑之容器的滲漏速度 相似於含有HFA 134a及乙醇之容器的滲漏速度 假設用於乙醇及推進劑之乾燥劑的容量相似於水容量， 則在4 0 °C及7 5 % R Η下經過六個月儲存，將被吸附之氣體的 總量為0 . 3 4克 在包裝及儲存在控制條件之前，紀錄每個 p - M D I之重 量。接著，每個P-MDI被放置在具有或未具有氣體吸附物 質之袋中。然後，每個袋被加熱密封，以及被留置一段特 定儲存期間。 在此期間内，推進劑及共溶劑由Ρ - M D I滲漏至袋中。此 滲漏會造成p - M D I之所有重量減少。由於滲漏為進行中且 11 312/發明說明書(補件)/92-08/92113455 1272952 連續之過程，p - M D I S之重量損失的量會隨著儲存時間的增 力口而增加。 含有 HFA 134a之 p-MDIs之滲·漏多於含有 HFA 227之 p - MDIs之滲漏。這是因為 HFA 134a之沸點低於HFA 227 之沸點：HFA 134a 為- 26°C ，而 HFA 227 為-16°C 。因此， 袋膨脹對於使用H F A 1 3 4 a推進劑之p - M D I s為一重要的潛 在問題。 在4 0 °C及7 5 % R Η下之各種儲存期間後： *由各個實施例取出氣體樣品，以及藉由氣相層析（G C ) 分析，利用能使 H F A 1 3 4 a及乙醇分離之申請人所發 展的方法。 *對於各個實施例，開啟袋，由外殼移除p - M D I並秤重， 以計算其之重量損失。 *對於某些樣品，操作者進行袋開口上之乙醇氣味的評 價。 GC方法可允許HFA134a與乙醇分離，注入管柱中之HFA 1 3 4 a、H F A 2 2 7 或是乙醇的量與偵測器的回應之間的關係 為線性。 因此，利用 GC追蹤，可比較氣體吸附物質吸附 HFA或 H F A /乙醇混合物之效率，係利用下式： A corrected = il- ^，令.!) χ^.1χ1〇〇 where：
V WHFA.ref +^Eth.ref) J 其中： A c。r r e c t e d為樣品i中之乾燥劑的校正效率 12 312/發明說明書(補件)/92-08/92113455 1272952
Li為樣品i中之容器的重量損失 L r e f為在未含有乾燥劑之樣品中之容器的重量損失 SiiFA.i為由樣品i取出之氣體樣品的HFA之GC峰特性面積 S e t h. . i為由樣品i取出之氣體樣品的乙醇之G C峰特性面積 S Π F A . r e f為由未含乾燥劑之容器取出之氣體樣品之H F A之G C 峰特性面積 S E t h . . r e f為由未含乾燥劑之容器取出之氣體樣品之乙醇之 GC峰特性面積 實施例1 a至4 a之G C層析圖如圖3至6所示。該等層析 圖是在3 1天儲存後所得到的。 圖7-9顯示經過一段時間之不同氣體吸附物質各自地吸 附H F A + 1 5 %乙醇滲漏及H F A 2 2 7滲漏之效率。 實施例1 a之G C追蹤具有兩個峰：第一個（在1 . 7分鐘） 為H F A 1 3 4 a特性；第二個（在3 · 3分鐘）為乙醇特性。當開 啟實施例1 a之外殼時，操作者偵測到強烈乙醇氣味。 實施例2a至4a之GC追蹤並未具有任何乙醇特性峰：在 該等不同實施例中所測試的所有氣體吸附物質可有效地吸 附乙醇。此外，當外殼被開啟時，操作者並未偵測到任何 乙醇氣味。 所測試之不同氣體吸附物質可有效地吸附部份的 HFA 134a滲漏，但是除了分子篩5A及13X可各自在120及150 天後維持完全吸附H F A 1 3 4 a滲漏的效率之外，此效率會隨 時間而減少（圖7 - 9 )。 該等結果顯示至少4 A (較佳至少為5 A )之孔大小的分 13 312/發明說明書(補件)/92-08/92113455 1272952 子篩對於乙醇及H F A 1 3 4 a在測試條件下具有良好的吸附平 衡關係（favourable adsorption isotherm)。由於 HFA 134a 完全吸附的結果，外殼膨脹幾乎被消除。 再者，為了評估本發明之藥物運送組件的有效性，在包 裝袋内[其包括於HFA 134a及乙醇溶液中含有福莫特若富 馬酸鹽（formoterol fumarate)作為主要成份之 p-MDI]進 行保存期限之測試。 含有6微克/ 50微升（6 mcg/50 μΐ )之福莫特若富馬酸鹽 之配方的分解產物及水含量在起初及1·5、3及6個月後進 行評估。 在此特殊例子中，此包裝袋含有分子篩1 3 X _ A P G作為乾 燥劑。比較未裝袋及已裝入乾燥劑及未裝入乾燥劑之 P - M D I s 〇 已證實本發明之藥物運送組件可減少溼氣進入 Ρ — M D I， 並提昇藥物產品之化學穩定性。 本發明之組件提供任何包含福莫特若、其之鏡像異構物 及非鏡像異構物、鹽或其之溶劑化合物作為主要成份之 H F Α組成物，更大體而言，本發明之組件特別有利於作為 含有對水敏感之配方主要成份之的第二包裝。 (實施例1 - 1 4 ) 在不同實驗部份中，含有1 2毫升之H F A 1 3 4 a及乙醇混 合物或H F A 2 2 7之p - M D I所獲得的結果係顯示於以下表格 中 〇 報導p - M D I s之重量損失及在4 0。C及7 5 % R Η之加壓條件 14 312/發明說明書(補件)/92-08/92113455 1272952 下儲存後之包括含有或 漏吸附。 312/發明說明書(補件)/92_〇8/92113455 1272952 312/微 s^^_lm/92-0s/92113455 OPPHM^^¾¾ hdpeh^^^^^* ㈣ >ψ} 第 π 宣 宣 室 宣 宣 宣 宣 室 cn cn cn 4^ CL GO CO CO CO Cs3 to CsO CO Η—^ Η—ι I—·ι Η-4 翁 o cr Ο cr CL· ο cr CO Ο. ο cr 卬 pL· Ο cr 卬 H-4 CD OD 1—ι >—^ cn> CO H—i »—l ① GO I—ι 1—a cn> oo H—i Η—ι CD CO Μ DO o CD cn IND CD CD Ol IND CD CD cn DnD CD CD cn ΙΝΟ Ο CD ◦ > CD 〇> o ◦ CD Q 〇> CD a 8 5 s F A 1 3 4 a + 1 s a p 丨 Ml D I ♦ 一: 銥it >la'lb>5L lc:^s1r^l:et^ 舞 薛 砘^烨^ IS A 2 0 1
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1272952 表Id :在40 °C及75%RH下儲存30-31天後含有HFA 134a+乙醇之容器的重量損 失及滲漏吸附
實施例 袋内容描述 重量損失（毫克） 滲漏吸附之量 實施例la HFA134a+乙醇 80 -NA- 實施例2a HFA134a+乙醇+矽膠 92 74% 實施例3a HFA134a+乙醇+分子篩 3A-EPG 79 51% 實施例4a HFA134a+乙醇+分子篩 13X-APG 72 100% 實施例5a HFA134a+乙醇+活化氧化 鋁 A201 78 51% 實施例11a HFA134a+乙醇+分子篩4A 94 38% 實施例12a HFA134a+乙醇+分子篩5A 71 100% 參考組成物1 HFA134a+乙醇+分子篩 13X-APG * 66 100% 參考組成物2 HFA134a+乙醇 76 NA 19 312/發明說明書(補件)/92-08/9211345 5 1272952 表2 :在40 °C及75%RH下儲存60或90天後HFA134a/乙醇之容器的重量損失及 滲漏吸附 實施例 袋内容描述 儲存天數 重量損失 (毫克） 滲漏吸附之量 實施例lb HFA134a+乙醇 60 127 -NA- 實施例2b HFA134a+乙醇+矽 膠 60 111 61% 實施例3b HFA134a+乙醇+分 子篩3A-EPG 60 159 25°/〇 實施例4b HFA134a+乙醇+分 子篩 13X-APG 60 109 100% 實施例5b HFA134a+乙醇+活 化氧化鋁A201 60 164 14% 實施例lib HFA134a+乙醇+分 子篩4A 90 247 39% 實施例12b HFA134a+乙醇+分 子篩5A 90 259 100% 參考組成物1 HFA134a+乙醇+分 子篩 13X-APG 90 143 100% 參考組成物2 HFA134a+乙醇 90 207 -NA- 20 3 U/發明說明書(補件)/92-08/92113455 1272952 表3:在40 °C及75%RH下儲存120天後HFA134a /乙醇之 容器的重量損失及滲漏吸附 實施例 袋内容描述 重量損失 (毫克） 滲漏吸附之 量 實施例1 C HFA134a+ 乙 醇 312 -NA- 實施例2 c HFA134a+ 乙 醇+矽膠 304 2 8% 實施例3 c HFA1 34a+ 乙 醇+分子篩 3A-EPG 254 2 2% 實施例4c HFA134a+ 乙 醇+分子篩 1 3X-APG 3 12 10 0% 實施例5 c HFA134a+ 乙 醇+活化氧 化鋁A 2 0 1 336 19% 實施例1 1 c HFA134a+ 乙 醇+分子篩 4 A 1 32 3 6% 實施例 1 2 c HFA1 34a+ 乙 醇+分子篩 5 A 239 10 0% 參考組成物1 H F A 1 3 4 a + 乙 醇+分子篩 1 3X-APG 1 53 10 0% 參考組成物2 HFA1 34a+ 乙 醇 142 - NA- 表3a:在4 0°C及75%RH下儲存150天後HFA134a /乙醇之 容器的重量損失及滲漏吸附 實施例 袋内容描述 重量損失 (毫克） 滲漏吸附之 量 實施例1 d HFA134a+乙醇 259 -NA- 實施例2d HFA134a+ 乙醇 + 矽膠 396 3 9% 實施例3d HFA134a+ 乙醇 + 分子筛3A-EPG 23 1 13% 實施例4d HFA134a+ 乙醇 + 分子篩1 3 X - A P G 253 10 0% 21 312/發明說明書(補件)/92-08/92113455 1272952 表4:在40 °C及75%RH下儲存30-31天後含有HFA227之 容器的重量損失及滲漏吸附 實施例 袋内容描述 重量損失 (毫克） 滲漏吸附之 量 實施例6 a HFA227 30 -NA- 實施例7 a HFA227+ 矽 膠 28 9 4% 實施例8a HFA227+ 分 子篩3A-EPG 45 4 3% 實施例9a HFA227+ 分 子 篩 1 3X-APG 36 100% 實施例 1 0 a HFA227+ 活 化氧化鋁 A20 1 27 8 0% 實施例1 3 a HFA227+ 分 子篩4A 21 8 3% 實施例 1 4 a HFA227+ 分 子篩5A 38 10 0% 參考組成物1 HFA227+ 分 子 篩 1 3X-APG 28 10 0% 參考組成物2 HFA227 20 - NA- 22 312/發明說明書(補件)/92-08/92113455 1272952 表5:在40 °C及75%RH下儲存60或90天後HFA227之容 器的重量損失 實施例 袋内容描 述 儲存 天數 重量損失 (毫克） 滲漏吸附 之量 實施例6b HFA227 60 36 -NA- 實施例7b HFA227+ 矽 膠 60 45 8 7°/〇 實施例8b HFA227+ 分 子 篩 3A-EPG 60 75 3 5% 實施例9b HFA227+ 分 子 篩 1 3X-APG 60 37 1 0 0 % 實施例1 0 b HFA227+ 活 化氧化紹 A201 60 59 6 0% 實施例1 3 b HFA227+ 分 子篩4A 90 84 9 2°/〇 實施例1 4 b HFA227+ 分 子篩5A 90 41 10 0% 參考組成物1 HFA227+ 分 子 篩 1 3X-APG 90 94 10 0% 參考組成物2 HFA227 90 37 -NA - 23 312/發明說明書(補件)/92-08/92113455 1272952 表6:在40 °C及75%RH下儲存120天後HFA227之容器的 重量損失 實施例 袋内容描述 重量損失 (毫克） 滲漏吸附之 量 實施例6c HFA227 56 - NA- 實施例7 c HFA227+ 矽 膠 1 22 8 3% 實施例8 c HFA227+ 分 子篩3A-EPG 99 5 0% 實施例9c HFA227+ 分 子 篩 1 3X-APG 63 10 0% 實施例 1 0 c HFA227+ 活 化氧化在呂 A20 1 43 9°/〇 實施例1 3 c HFA227+ 分 子篩4A 91 9 2% 實施例 1 4 c HFA227+ 分 子篩5A 58 9 7% 參考組成物1 HFA227+ 分 子 篩 1 3X-APG 111 10 0% 參考組成物2 HFA227 110 -NA- 24 312/發明說明書(補件)/92-08/92113455 1272952 表7 :在40 °C及7 5%RH下儲存150天後HFA227之容器的 重量損失 實施例 袋内容描述 重量損失 (毫克） 滲漏吸附之 量 實施例7d HFA227+ 矽 膠 140 3 4% 實施例8d HFA227+ 分 子篩3A-EPG 76 0°/〇 實施例9d HFA 2 2 7 + 分 子 篩 13X-APG 9 1 10 0% 表8 :使用不同乾燥劑之水容量 矽膠
分子篩 3A-EPG
分子筛 13X-APG 活化 氧化銘 A-20 1
分子篩 4A
分子篩 5A 水 容 (°/〇) 量 30 20 24 40 17.5 23 吸 收 0 . 34 克 ( 為 了 安 全 起 見 ， 加 上 3 0% 的 過 量 ) 所 需 之 乾 燥 劑 的 量 (克 ) 1 · 1 · 2. 1 · 25 312/發明說明書(補件)/92-08/92113455 1272952 (實施例1 5 ) 含有比例為 8 8 % : 1 8 %之H F A 1 3 4 a及乙醇與作為主要成 份之福莫若特富馬酸鹽（其之量適合對於每次使用未裝袋 或已裝袋之本發明的藥物輸送組件運送6微克）的p-MDIs 儲存在4 0 °C / 7 5 % R Η之加壓條件下，以研究藥物產品之化學 穩定性。已使用分子篩1 3 X - A P G作為一乾燥劑。 分解產物及水含量定期地被檢查。在表9中，報導儲存 6個月後之結果。 表9:含有福莫特若富馬酸鹽（6微克/劑量）於88:12%(w/w) 之 HFA134a及乙醇溶液中之加壓定劑量吸入器（p-MDIs) 儲存於4 0°C/75%RH且在裝有及未裝有分子篩13X下與未裝 袋之p-MDIs進行比較分解產物及水含量 測 試 起初 1.5個月 3個月 6個月 未裝袋 分解產物/相關物質 ⑻ 0. 65 1.48 3.79 9.05 水含量(ί)ρπ〇 1050 1378 1998 3275 已裝袋 分解產物/相關物質 (°/〇) 0. 65 1.41 3.47 7. 86 水含量(ppm) 929 924 864 1222 裝有乾燥劑（分子 篩 13X) 分解產物/相關物質 (%) 0.65 1.50 3.25 6.96 水含量(ppm) 1025 823 743 658 26 312/發明說明書(補件)/92-08/92113455

Claims (1)

1272952 年1月江日修(更)正本 拾、申請專利範園T—— 1. 一種藥物運送組件，係包含： 一加壓容器，其容納一藥物配方及一推進 一密封外殼，其環繞著該容器，且由一溼 實質上溼氣不可滲透材料所製成；以及 一氣體吸附材料，係位於該外殼内， 其中，該氣體吸附材料為微孔沸石或是具 2 Ο A之間的孔開口大小之分子篩。 2. 如申請專利範圍第1項之藥物運送組件 開口大小為介於5 A與2 Ο A之間。 3. 如申請專利範圍第1或2項之藥物運送 該孔開口大小為介於8人與1 5 A之間。 4. 如申請專利範圍第1項之藥物運送組件 殼為摻性。 5. 如申請專利範圍第1項之藥物運送組件 進劑為選自 1 , 1，1，2 -四氟乙烷 1，1，1，2,3,3,3-七氟丙烷（”人227)及該等之 烷。 6. 如申請專利範圍第1項之藥物運送組件 物配方包含一共溶劑。 7. 如申請專利範圍第6項之藥物運送組件 溶劑為乙醇。 8. 如申請專利範圍第1項之藥物運送組件 物配方之主要成份為福莫特若（formoterol) 326V總檔\92\92113455\92113455(替換)-1 2006 2 2 SEP 替換本 劑； 氣不可滲透或 有介於4A與 ，其中，該孔 組件，其中， ，其中，該外 ，其中，該推 (HFA134a)及 混合物之氫氟 ，其中，該藥 ，其中，該共 ，其中，該藥 、其之鏡像異 28 1272952 構物或非鏡像異構物、其之鹽 或溶劑化物（s ο 1 v a t e )。 326\總檔\92\92113455\92113455(替換)-1 29 1272952 !__ 收年，月a日修(更)正本 2006 2 2 SEP ^ 替换本
10 18 1272952
1272952
1272952 00000000000 0987654321 1 (％)铡锶銮咳
分子篩3A □ 31天 臞60天 □ 120 天 □ 150 天 膠矽 分子篩13X i«T 0000000000 0987654321 1 (％)^¾ 銮鉍
分子篩3A
口31天 60天 □ 120 天 □ 150 天 膠矽 分子篩13X 1272952 ooooooooooo 0987654321 (％)测婵_
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