JP2005525881A - 薬剤送達アセンブリ - Google Patents

Abstract

本発明は、プロペラントと一緒に薬剤配合物を保持する加圧容器（１０）を含み、２０Å未満の気孔寸法を有する微孔性ゼオライトより成る気体吸着性材料を含んでなる上包み又は二次包装を形成する密封された囲い（１２）内に容器が置かれている薬剤送達アセンブリに関する。

Description

発明の分野
本発明は、プロペラントと共に薬剤配合物を保持する加圧容器を含み、容器が上包み（ｏｖｅｒｗｒａｐ）又は二次包装を形成する密封された囲い内に置かれている薬剤送達アセンブリ（ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ａｓｓｅｍｂｌｙ）に関する。

発明の背景
そのような容器の例は、容器の出口を形成する計量バルブを介して正確に計量された用量の薬剤配合物を送達するために、プロペラントの蒸気圧が用いられる加圧計量用量吸入器（ｐｒｅｓｓｕｒｉｓｅｄ ｍｅｔｅｒｅｄ ｄｏｓｅ ｉｎｈａｌｅｒ）（ｐ−ＭＤＩ）である。多年の間、ｐ−ＭＤＩｓはプロペラントとしてクロロフルオロカーボン（ＣＦＣｓ）を用いてきた。しかしながら、ＣＦＣｓがオゾンの枯渇に寄与するという意識が向上したため、製造者らは、より環境にやさしく且つプロペラントの必要条件を満たす代替プロペラントを捜し求めてきた。

ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡｓ）そして特に１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）及び１，１，１，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）のようなヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣｓ）のみが製薬学的用途に適していることが明らかになり、ＣＦＣからＨＦＡへの変更は新規な薬剤配合物開発の引き金を引いた。

ＨＦＣｓの１つの欠点は、沸点がＣＦＣｓよりずっと低く、それらは計量バルブのプラスチック材料を介してｐ−ＭＤＩｓから漏れる傾向があることである。プロペラントの漏れは、二次包装を必要とする（典型的には水分の進入又は粒子汚染を妨げるため）ｐ−ＭＤＩｓにとって問題を引き起こし、それは漏れが二次包装において過圧を生じ：
−二次包装が不透過性柔軟性囲いである場合、後者は膨張し及び／又は破裂し得る；
−二次包装が半−剛性囲い（例えばブリスターパック）であり且つ不透過性の場合、それは破裂し得る
からである。

さらに、エタノールのような補助−溶媒を含有するｐ−ＭＤＩｓ配合物の特別な場合、囲いにおける過圧の問題は、強い補助−溶媒の臭いが囲いの中に放出される望ましくないことを伴う。囲いにおける過圧及び囲いを空ける時の補助−溶媒の臭いの放出は、患者および規制当局（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ａｕｔｈｏｒｉｔｉｅｓ）の両方にとって許容できない。本発明は、プロペラントの漏れのための囲いの膨張の問題を解決することを目的とする。本発明は、その好ましい形態において、補助−溶媒の臭いの問題に取り組む。
先行技術
特許文献１は、薬剤及びプロペラントが充填された加圧容器の保存のための柔軟性包装品を提供し、該包装品はプロペラントの流出を許しながら水蒸気及び粒子状物質の進入を妨げ、それにより薬剤の保存寿命を延長し且つ薬剤及びプロペラントの性能を保持するか又は向上させる。

包装品は水蒸気に対して不透過性であり且つプロペラントに対して透過性であり、さらに囲まれた容積において水分を吸収するための手段を含む。水分吸収性材料は好ましくはシリカゲル乾燥剤サッシェである。他の材料にはゼオライト及びアルミナのような無機材料から作られる乾燥剤が含まれる。

特許文献２は、加圧容器から漏れるプロペラントがパウチから流出するのを許す逆止めバルブをさらに含む柔軟性包装品又はパウチに関する。乾燥剤は硫酸カルシウム、シリカゲル及び／又はカゼイン／グリセロールを含む。他の可能な乾燥剤の中で、４Ａモレキュラーシーブのみが一般的に挙げられる。例えばシリカゲルを超えるこの種の乾燥剤に関する優先性はない。

特許文献３においては、水分吸収性材料が加圧容器内に置かれる。乾燥剤はナイロン、シリカゲル、ゼオライト、アルミナ、ボーキサイト、無水硫酸カルシウム、活性化ベントナイトクレー、水吸収性クレー、モレキュラーシーブ又はそれらの組み合わせであることができる。

特許文献４は、実質的に水分−不透過性のポリマーフィルムを装置の外部の少なくとも一部の上に熱−収縮させる装置に関し、ポリマーフィルムは第１の水分吸収性材料及び加圧容器内に位置する第２の水分吸収性材料を含んでなる。

吸収性材料はナイロン、シリカゲル、ゼオライト、アルミナ、ボーキサイト、無水硫酸カルシウム、活性化ベントナイトクレー、水吸収性クレー、モレキュラーシーブ及びそれらの組み合わせより成る群から選ばれる乾燥剤である。

特許文献５は、ナイロン、シリカゲル、アルミナ、ボーキサイト、無水硫酸カルシウム、活性化ベントナイトクレー、モレキュラーシーブ ゼオライト及びそれらの組み合わせより成る群から選ばれる乾燥剤が層の形態にあり、それがパウチに接着されている装置を記載している。
国際公開第００／３７３３６号パンフレットの下に公開されたＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ国際特許出願 国際公開第００／８７３９２号パンフレット 国際公開第０１／９７８８８号パンフレット 国際公開第０１／９８１７５号パンフレット 国際公開第０１／９８１７６号パンフレット

発明の概略
本発明に従い、薬剤送達アセンブリは：
・プロペラントと共に薬剤配合物を保持する加圧容器；
・容器を囲み且つ水分不透過性もしくは実質的に水分不透過性の材料から作られる密封された囲い；ならびに
・囲い内の気体吸着性材料
を含んでなり、気体吸着性材料は２０Å未満の開孔寸法（ｐｏｒｅ ｏｐｅｎｉｎｇ ｓｉｚｅ）を有する微孔性ゼオライトであり、気体吸着性材料は、容器から囲い中に漏れ得るプロペラントの吸着に有効である。
発明の効果

本発明の薬剤送達アセンブリは有効であり、且つ低−コストであり、囲い内におけるワン−スプレーバルブ（ｏｎｅ−ｓｐｒａｙ ｖａｌｖｅ）の挿入を避けることができる。

気体吸着性材料（規定される気孔寸法を有する）による漏れたプロペラントの吸着は、囲いが柔軟性材料から作られている場合に、囲いの膨張を妨げる。あるいはまた囲いは剛性もしくは半−剛性材料から作られることができる。

容器内の薬剤配合物は補助−溶媒を伴い得、その場合気体吸着性材料は、好ましくは漏れた補助−溶媒の吸着にも有効であり、それにより囲いを空ける時の不快な臭いを避ける。

補助−溶媒は好ましくはアルコールである。最も好ましいのはエタノールである。

ゼオライトは天然の材料であることができるか、あるいは通常モレキュラーシーブとして既知の合成により製造されるゼオライトであることができる。モレキュラーシーブの気孔の寸法はプロペラントの有効な吸着のために決定的である。いずれの場合にも気孔寸法の範囲は４Å〜２０Å、より好ましくは５Å〜２０Åであり、８Å〜１５Åの範囲が特に好ましい。最適の気孔寸法は１０Å又は実質的に１０Åであり、それは、これがプロペラント及び存在する場合には補助−溶媒の最高の吸着を与えるからである。

前記のとおり、囲いは剛性、半剛性又は柔軟性であることができ、且つそれは好ましくは少なくとも１つのヒートシール可能な層、少なくとも１つの金属箔の層及び保護層から成る柔軟性積層多−層材料から作られる。材料は水蒸気にとって不透過性であり且ついくつかの場合にはプロペラント及び／又は補助溶媒にとって少なくとも部分的に透過性であることができ、ここで補助溶媒はアルコール、そして好ましくはエタノールである。そのような３−層積層物は、例えば、外部保護層（例えばポリプロピレンフィルムの）、金属、例えばアルミニウム箔の中間層及び密封層（例えばポリエチレンフィルムの）を有することができる。

とにかく、本発明の目的のために、囲いは好ましくは柔軟性包装材料又はパウチから作られる。材料は、水分にとって不透過性又は実質的に不透過性であり、且つＨＦＡ−１３４ａ及び／又はＨＦＡ−２２７のようなプロペラントにとって少なくとも部分的に透過性であることができるいずれの材料であることもできる。
図面の簡単な記述
本発明に従う薬剤送達アセンブリをここで例として添付の図面を参照しつつ説明し、図面において：
図１はアセンブリを示し、
図２は図１の線ＩＩ−ＩＩ上の断面線図であり、
図３〜９は試験結果を示すグラフ及び線図である。
図面の詳細な記述
図１及び２に示される薬剤送達アセンブリは、ＨＦＡプロペラントと一緒に薬剤配合物が導入されたｐ−ＭＤＩ １０を含み、ＨＦＡプロペラントの蒸気圧がｐ−ＭＤＩ １０の容器を加圧し、使用時にはアクチュエーターの操作が通常閉鎖されているバルブを開放して計量された用量の薬剤配合物を送達する。

ｐ−ＭＤＩ １０は、二次包装又は上包みを形成する囲い１２により囲まれている。囲い１２は、線１４に沿って折りたたまれた柔軟性材料のシートから作られ、残る３つの端１６を回って密封されて一般に長方形の密封パウチを形成する。囲いの柔軟性材料は、２５ミクロンの厚さを有する延伸ポリプロピレン（ＯＰＰ）の外部保護層１８、９ミクロンの厚さを有するアルミニウム箔の中間層２０及び５０ミクロンの厚さを有する高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）の内部密封層２２から作られる３−層積層物（図２）である。３−層積層物材料は実質的に水分不透過性であり、２４時間当たりに０．１ｇ／ｍ^２より低い水蒸気透過度を有する（ＡＳＴＭ Ｅ−３９８に従って測定）。

密封された囲い１２内に４Å〜２０Åの開孔寸法を有する微孔性ゼオライト２４の本体（ｂｏｄｙ）があり、その目的はｐ−ＭＤＩ １０から漏れ得るプロペラントを吸着することである。さらに、ゼオライト２４は、ｐ−ＭＤＩにおいて薬剤調製のために補助−溶媒として通常用いられるエタノールを吸着する。漏れるプロペラント又はエタノールの吸着は、囲い１２の膨張及びｐ−ＭＤＩ １０の使用前に包装品を空ける時のエタノールの臭いの両方を妨げる。
発明の詳細な記述
前記の種類の薬剤送達アセンブリ内の特定の気体吸着性材料が、囲い内の過圧及び囲いを空ける時の望ましくない補助−溶媒の臭いの問題を解決するために、水分の他に、加圧容器から囲い中に漏れ得るプロペラント及び補助−溶媒を吸着するのに有効であることが見出され、該気体吸着性材料は４Å〜２０Å、好ましくは５Å〜２０Å、より好ましくは８Å〜１５Åに含まれる気孔寸法を有するモレキュラーシーブにある。

気体吸着性材料は、囲い内に置かれるサッシェ中に含有されることができる。あるいはまた、サッシェはｐＭＤＩ内で離れているか、又はそれらに固定して取り付けられているか、又はｐＭＤＩに取り付けられるアセンブリの一部であることができる。

気体吸着性材料は、層、コーティング、内張り又はメッシュの形態にあることができ、それはパウチに接着していることもできる。

ｐ−ＭＤＩ（本明細書で前に記載したｐ−ＭＤＩｓの性質の）及び気体吸着性を有する種々の材料を含有する不透過性柔軟性材料から作られる囲いを、４０℃及び７５％ＲＨにおいて３０日、６０日、９０日、１２０又は１５０日間保存する１系列の実験を行なった。

ガスクロマトグラフィーは、種々の物質がＨＦＡ及びエタノールの漏れを吸着する効率を示すために選ばれる分析法である。

続く実施例において、ＨＦＡ １３４ａと補助溶媒としてのエタノールの混合物又はＨＦＡ ２２７の１２ｍｌを含有するｐ−ＭＤＩｓを用いる。プロペラント：補助溶媒の比率は９５％：５％〜８０％：２０％であることができる。実施例において、比率は８５％：１５％である。

すべての実施例の場合に、囲いは図１及び２を参照して記載した柔軟性パウチである。

２つの異なる実験部分において、シリカゲル、モレキュラーシーブ３Ａ−ＥＰＧ（気孔寸法３Å）、モレキュラーシーブ４Ａ（気孔寸法４Å）、モレキュラーシーブ５Ａ（気孔寸法５Å）、モレキュラーシーブ１３Ｘ−ＡＰＧ（気孔寸法１０Å）及び活性化アルミナ Ａ２０１を乾燥剤として、気体吸着性物質なしのパウチとの比較において調べる。

気体吸着性物質の量は以下に報告する方法に従い：
＊４０℃及び７５％ＲＨにおける安定性試験の間に実験的に決定されるｐ−ＭＤＩｓの平均漏れ速度
＊供給者により水蒸気に関して決定される物質の吸着能（ａｄｓｏｒｂｉｎｇ ｃａｐａｃｉｔｙ）
を用いて算出された。
気体吸着性物質の量：
・周囲からパウチ中に透過する水分：乾燥剤は大きさの増す順序で分子を吸着する。水蒸気はパック中に存在する最小の分子であり、従って最初に吸着されるであろう。
・キャニスターからのＨＦＡ １３４ａ＋エタノールの漏れ
を吸収するのに十分な乾燥剤又は吸着能を与えるために、種々のパウチ内に置かれる乾燥剤の量を算出した。

我々は：
・４０℃及び７５％ＲＨにおける６ヶ月の保存期間を経てパウチを介して透過する水は０．２６５ｇである。これは１０５ｘ１４０ｍｍのパウチの寸法及び０．１ｇ／ｍ^２．２４時のＭＶＴＲ［水蒸気透過度、すなわち湿気が膜を介して透過する速度（ｇ／ｍ^２／日）］に基づく、
・４０℃及び７５％ＲＨにおいて保存されるキャニスターから漏れるＨＦＡ １３４ａ／エタノールの量は１５０ｍｇ／年である、
・我々は、プロペラントとしてＨＦＡ ２２７を含有するキャニスターの漏れ速度は、ＨＦＡ １３４ａ及びエタノールを含有するキャニスターの漏れ速度に類似していると仮定した
ことを評価した。

エタノール及びプロペラントに関する乾燥剤の容量が水の容量に類似であると仮定すると、４０℃及び７５％ＲＨにおける６ヶ月間の保存を経て吸着されるべき気体の合計量は０．３４ｇである。

制御された条件下における包装及び保存の前に、各ｐ−ＭＤＩの重量を記録した。次いで各ｐ−ＭＤＩを気体吸着性物質と一緒に又はそれなしでパウチ内に置いた。次いで各パウチをヒートシールし、与えられた保存期間の間放置した。

その期間の間に、プロペラント及び補助−溶媒はｐ−ＭＤＩからパウチ中に漏れた。この漏れはｐ−ＭＤＩの全体的重量を減少させた。漏れは進行する継続的過程なので、ｐ−ＭＤＩｓの重量損失の量は保存時間の増加とともに増加した。

漏れは、ＨＦＡ２２７を含有するｐ−ＭＤＩｓの場合よりＨＦＡ １３４ａを含有するものの場合に大きかった。これは、ＨＦＡ１３４ａがＨＦＡ ２２７より低い沸点を有するからである：ＨＦＡ １３４ａの場合は−２６℃、ＨＦＡ２２７の場合は−１６℃。従ってパウチの膨張は、ＨＦＡ １３４ａプロペラントを用いるｐ−ＭＤＩｓの場合に、問題となる可能性がより大きい。

４０℃及び７５％ＲＨにおける種々の保存期間の後：
＊気体の試料を各実施例から採取し、ＨＦＡ １３４ａ及びエタノールの分離を可能にする出願人により開発された方法を用いてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により分析した。
＊各実施例に関し、パウチを空け、その囲いからｐ−ＭＤＩを取り出し、秤量してその重量損失を算出した。
＊いくつかの試料に関し、操作者はパウチを空ける時のエタノールの臭いを評価した。

ＧＣ法はＨＦＡ１３４ａのエタノールからの分離を可能にする。カラムに注入されるＨＦＡ １３４ａ、ＨＦＡ ２２７又はエタノールの量と検出器の応答の間に直線的関係がある。

従って次式：

を用い、気体吸着性物質がＨＦＡ又はＨＦＡ／エタノールの混合物を吸着する効率を比較するためにＧＣトレース（ｔｒａｃｅｓ）を用いることができ、式中：
Ａ_{ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ}は、試料ｉにおける乾燥剤の修正された効率であり、
Ｌ_ｉは、試料ｉにおけるキャニスターの重量損失であり、
Ｌ_ｒｅｆは、乾燥剤を含有しない試料におけるキャニスターの重量損失であり、
Ｓ_{ＨＦＡ．ｉ}は、試料ｉから採取された気体試料の場合のＨＦＡに特徴的なＧＣピークの面積であり、
Ｓ_{Ｅｔｈ．．ｉ}は、試料ｉから採取された気体試料の場合のエタノールに特徴的なＧＣピークの面積であり、
Ｓ_{ＨＦＡ．ｒｅｆ}は、乾燥剤を含有しないキャニスターから採取された気体試料の場合のＨＦＡに特徴的なＧＣピークの面積であり、
Ｓ_{Ｅｔｈ．．ｒｅｆ}は、乾燥剤を含有しないキャニスターから採取された気体試料の場合のエタノールに特徴的なＧＣピークの面積である。

実施例１ａ〜４ａに関するＧＣクロマトグラムを図３〜６に示す。これらのクロマトグラムは３１日の保存の後に得られた。

図７〜９は、時間を経てそれぞれＨＦＡ＋１５％エタノールの漏れ及びＨＦＡ ２２７の漏れを吸着する種々の気体吸着性物質の効率を示す。

実施例１ａのＧＣトレースは２つのピークを示す：第１のピーク（１．７分における）はＨＦＡ １３４ａに特徴的であり；第２のピーク（３．３分における）はエタノールに特徴的である。実施例１ａにおける囲いを空ける時、操作者は強いエタノールの臭いを検出する。

実施例２ａ〜４ａのＧＣトレースは、エタノールに特徴的なピークを示さない：これらの種々の実施例において調べられた気体吸着性物質のすべては、エタノールを吸着するのに有効である。さらに操作者は、囲いが空けられる時にエタノールの臭いを検出しなかった。

調べられた種々の気体吸着性物質は、ＨＦＡ １３４ａの漏れのいくらかを吸着するのに有効であるが、この効率は、それぞれ１２０及び１５０日後にＨＦＡ１３４ａの漏れを完全に吸着するそれらの効率を保つモレキュラーシーブ５Å及び１３Ｘの場合を除いて、時間を経て低下する（図７〜９）。

これらの結果は、少なくとも４Å、好ましくは少なくとも５Åの気孔寸法（ｐｏｒｏｕｓ ｓｉｚｅ）のモレキュラーシーブが、エタノール及びＨＦＡ １３４ａの両方に関し、試験条件における好ましい吸着等温式を有することを示す。完全なＨＦＡ １３４ａ吸着の結果として、囲いの膨張はほとんど除去される。

さらに、本発明の薬剤送達アセンブリの有効性を評価するために、ＨＦＡ １３４ａ及びエタノール中の溶液において活性成分としてホルモテロルフマレートを含有するｐＭＤＩを含む包装品につき、保存−寿命試験を行なった。

ホルモテロルフマレート６ｍｃｇ／５０μｌを含有する配合物の分解生成物及び水の含有量を初期ならびに１．５、３及び６ヶ月後に評価した。

この特定の実施例において、包装品はモレキュラーシーブ１３Ｘ−ＡＰＧ乾燥剤を含有した。パウチに入れられない、ならびに乾燥剤と一緒に及びそれなしでパウチに入れられたｐＭＤＩｓを比較した。

そのようにして、本発明の薬剤送達アセンブリがｐＭＤＩ中への水分の進入を減少させ、且つ薬剤製品の化学的安定性を向上させることを可能にすることが示された。

本発明のアセンブリは、活性成分としてホルモテロル、そのエナンチオマー又はジアステレオ異性体、それらの塩又は溶媒和物を含んでなるいずれのＨＦＡ組成物にも適合し、且つもっと一般的に、水に敏感な活性成分を配合物中に含有するｐＭＤＩｓのための二次包装として特に有用である。
［実施例１−１４］

種々の実験部分において、ＨＦＡ １３４ａとエタノールの混合物又はＨＦＡ ２２７の１２ｍｌを含有するｐＭＤＩを用いて得られた結果を以下の表に示す。

４０℃及び７５％ＲＨにおけるストレスをかけた（ｓｔｒｅｓｓｅｄ）条件での保存の後の、補助溶媒と一緒に又はそれなしでプロペラントを含有するキャニスターに関するｐＭＤＩｓの重量損失及び漏れ吸着を報告する。

［実施例１５］

８８％：１８％の比率におけるＨＦＡ １３４ａ及びエタノールならびに作動毎に６ｍｃｇを送達するのに適した量で活性成分としてホルモテロルフマレートを含有する、パウチに入れられない、もしくは本発明の薬剤送達アセンブリを用いてパウチに入れられたｐＭＤＩｓを、４０℃／７５％ＲＨにおけるストレスをかけた条件下で保存し、薬剤製品の化学的安定性を調べた。乾燥剤としてモレキュラーシーブ１３Ｘ−ＡＰＧが用いられた。

分解生成物及び水の含有量を周期的に調べた。表９に、６ヶ月の保存の後の結果を報告する。

アセンブリを示す図。 図１の線ＩＩ−ＩＩ上の断面線図。 試験結果を示す線図。 試験結果を示す線図。 試験結果を示す線図。 試験結果を示す線図。 試験結果を示すグラフ。 試験結果を示すグラフ。 試験結果を示すグラフ。

Claims (8)

1. ・プロペラントと共に薬剤配合物を保持する加圧容器；
   ・容器を囲み且つ水分不透過性もしくは実質的に水分不透過性の材料から作られる密封された囲い；ならびに
   ・囲い内の気体吸着性材料
   を含んでなり、ここで気体吸着性材料が４Å〜２０Åに含まれる開孔寸法（ｐｏｒｅ ｏｐｅｎｉｎｇ ｓｉｚｅ）を有する微孔性ゼオライト又はモレキュラーシーブである薬剤送達アセンブリ。
2. 開孔寸法が５Å〜２０Åに含まれる請求項１に従う薬剤送達アセンブリ。
3. 開孔寸法が８Å〜１５Åに含まれる請求項１及び２に従う薬剤送達アセンブリ。
4. 囲いが柔軟性である請求項１〜３のいずれかに従う薬剤送達アセンブリ。
5. プロペラントが１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）及び１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）及びそれらの混合物から選ばれるヒドロフルオロアルカンである請求項１〜４のいずれかに従う薬剤送達アセンブリ。
6. 薬剤配合物が補助−溶媒を含有する請求項１〜５のいずれかに従う薬剤送達アセンブリ。
7. 補助−溶媒がエタノールである請求項１〜６のいずれかに従う薬剤送達アセンブリ。
8. 薬剤配合物中の活性成分がホルモテロール（ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）、そのエナンチオマー又はジアステレオ異性体、それらの塩もしくは溶媒和物である請求項１〜７のいずれかに従う薬剤送達アセンブリ。

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