MXPA04011549A - Montaje de suministro de farmaco. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a un montaje de suministro de farmaco que incluye un envase presurizado (10) que retiene una formulacion de farmaco con un propulsor, el envase esta colocado dentro de un estuche sellado (12) que forma una sobreenvoltura o empaquetado secundario que comprende un material adsorbente de gas que consiste de una zeolita microporosa que tiene un tamano de abertura de poro menor de 20A.

Description

MONTAJE DE SUMINISTRO DE FARMACO Campo de la Invención Esta invención se refiere a un montaje de suministro de fármaco que incluye un envase presurizado que retiene una formulación de fármaco con un propulsor, el envase está colocado dentro de una caja o estuche sellado que forma una sobreenvoltura o un empaquetado secundario. Antecedentes de la Invención Un ejemplo de tal envase es un inhalador presurizado de dosis medida (p-MDI) donde la presión del vapor del propulsor se utiliza para suministrar las dosis medidas exactas de la formulación de fármaco a través de una válvula de medición que forma la salida del envase. Por muchos años, los p- DIS han utilizado clorofluorocarbonos (CFCs, por sus siglas en inglés) como propulsores. Sin embargo, debido a la creciente preocupación de saber que los CFCs contribuyen al agotamiento del ozono, los fabricantes han buscado propulsores alternativos que sean más amigables con el ambiente y cumplan con los requisitos del propulsor. Solamente los hidrofluorocarbonos (HFCs, por sus siglas en inglés) tal como hidrofluoroalcanos (HFAs) y específicamente 1 , 1 , 1 , 2-tetrafluoroetano (HFA134a) y 1 , 1 , 1 , 2 , 3 , 3 , 3 , -heptafluoropropano (HFA227) han emergido como convenientes para el uso farmacéutico y el cambio de CFC a REF. 160121 HFA ha activado el desarrollo de una nueva formulación de fármaco . Una desventaja de HFCs es que tienen puntos de ebullición mucho más bajos que CFCs, tendiendo a fugarse de los p- DIs a través de los materiales plásticos de la válvula de medición. Cualquier fuga del propulsor causa un problema para los P-MDIS que requieren un empaquetado secundario (generalmente para prevenir el ingreso de humedad o contaminación de partículas) , como la fuga crea una sobrepresión en el empaquetado secundario: si el empaquetado secundario es un estuche flexible impermeable, el último se infla y/o puede estallar; si el empaquetado secundario es un estuche semi-rígido (tal como un paquete de ampolla) e impermeable, éste puede estallar . Además, en el caso particular de formulaciones para P-MDI que contienen un co-solvente tal como etanol, el problema de sobrepresión en el estuche es acompañado por la liberación indeseable en el estuche de olores fuertes del co-solvente. La sobrepresión en el estuche y la liberación de olores del co-solvente en la abertura del estuche son inaceptables para los pacientes y autoridades reguladoras. La invención apunta solucionar el problema de la inflación del estuche debida a la fuga del propulsor. En su forma preferida, la invención aborda el problema del olor del CO-solvente.

La Sol icitud de Patente Internacional de Glaxo Group publ icada baj o O 00/37336 proporciona un paquete flexible para almacenar un envase presuri zado lleno de un fármaco y un propulsor , el paquete previene la entrada de vapor de agua y materia de partículas mientras que permite la salida del propulsor por lo cual la vida útil del fármaco se prolonga y la acción del fármaco y del propulsor se mantiene o se aumenta. El paquete es impermeable al vapor de agua y permeable al propulsor y además comprende medios para absorber la humedad en el volumen incorporado . El material absorbente de humedad es preferiblemente una bolsita desecante de gel de sílice . Otros materiales incluyen desecativos hechos de materiales inorgánicos tales como zeolitas y alúminas . El documento WO 00/87392 se relaciona a un paquete o bolsa f lexible que además incluye una válvula unidireccional para permitir que cualquier propulsor que se escapa del envase presurizado salga de la bolsa . El desecante incluye sul fato de calcio , gel de sílice y caseína/glicerol . Un tamiz molecular 4A genéricamente se cita solamente entre el otro desecante posible. No hay preferencia por esta clase de desecante , tal como por ej emplo , gel de síl ice . En el documento WO 01/97888 , el material absorbente de humedad está situado dentro del envase presurizado . El desecante puede ser nylon, gel de sílice , zeolita, alúmina , bauxita , sulfato anhidro de calcio , arcilla de bentonita activada, arcilla absorbente de agua, tamiz molecular o combinaciones de los mismos. El documento WO 01/98175 se refiere a un aparato en donde una película polimérica sustancialmente impermeable a la humedad se deja a calor sobre por lo menos una porción del exterior del dispositivo, la película polimérica comprende un primer material absorbente de humedad y un segundo material absorbente de humedad que son situados dentro del envase presurizado. El material absorbente es un desecante seleccionado del grupo que consiste de nylon, gel de sílice, zeolita, alúmina, bauxita, sulfato anhidro de calcio, arcilla de bentonita activada, arcilla absorbente de agua, tamiz molecular y combinaciones de los mismos. El documento WO 01/98176 describe un aparato en donde el desecante se selecciona del grupo que consiste de nylon, gel de sílice, alúmina, bauxita, sulfato anhidro de calcio, arcilla de bentonita activada, zeolita, tamiz molecular y combinaciones de los mismos, y está en la forma de una capa que se adhiere a la bolsa. Breve Descripción de la Invención De acuerdo a la invención, un montaje de suministro de fármaco comprende: -un envase presurizado que retiene una formulación de fármaco con un propulsor; -un estuche sellado que rodea el envase y que se hace de un material impermeable a la humedad o substancialmente impermeable a la humedad; y -un material adsorbente dentro del estuche, el material adsorbente de gas es una zeolita microporosa que tiene un tamaño de abertura de poro menor de 20 Á, el material adsorbente de gas es efectivo para adsorber el propulsor que puede escaparse del envase en el estuche. El montaje de suministro de fármaco de la invención es efectivo y económico y puede evitar la inserción de una válvula de un rociado en el estuche. La adsorción del propulsor escapado por el material adsorbente de gas (con el tamaño especificado de poro) previene la inflación del estuche, en donde el último se hace de un material flexible. El estuche se puede hacer alternativamente de un material rxgido o semi-rígido. La formulación de fármaco dentro del envase se puede acompañar por un co-solvente, en cuyo caso el material adsorbente de gas es preferiblemente efectivo también para adsorber cualquier co-solvente escapado, de tal modo evitando olores desagradables al momento de abrir el estuche. El co-solvente es preferiblemente un alcohol. Siendo el más preferido el etanol . La zeolita puede ser un mineral natural o puede ser una zeolita sintética producida, conocida comúnmente COttlO tamiz molecular. El tamaño de los poros del tamiz molecular es crítico para una adsorción efectiva del propulsor. En cualquier caso, el intervalo del tamaño de poro es de 4Á a 20Á, más preferiblemente de 5Á a 20Á, con un intervalo que es favorecido particularmente de 8Á a 15Á. El tamaño óptimo del poro es 10Á o sustancialmente 10Á, debido a que éste proporciona la mejor adsorción del propulsor y del co-solvente, donde esté presente. Según lo dicho antes, el estuche puede ser rígido, semi -rígido o flexible y se hace preferiblemente de un material de múltiples capas laminado flexible, consistiendo de por lo menos una capa sellable con calor, por lo menos una capa de hoja de metal, y una capa protectora. El material es impermeable al vapor de agua y puede ser en algunos casos por lo menos parcialmente permeable a un propulsor y/o co-solvente en donde el co-solvente es un alcohol y preferiblemente etanol . Tal laminado de tres capas puede tener, por ejemplo, una capa protectora externa (por ejemplo, de película de polipropileno) , una capa intermedia de metal por ejemplo, de lámina de aluminio y una capa de sello (por ejemplo,, de película de. polietileno) . De cualquier forma, para los propósitos de la invención, el estuche se hace preferiblemente de material o bolsa flexible de empaquetamiento. El material puede ser cualquier material el cual sea impermeable o sustancialmente impermeable a la humedad y puede ser por lo menos parcialmente permeable a propulsores tales como HFA-134a y/o HFA-227. Breve Descripción de las Figuras Ahora se describirá un montaje de suministro de fármaco de acuerdo a la invención, a modo de ejemplo, con referencia a las figuras anexas, en las cuales: La figura 1 ilustra el montaje, La figura 2 es una vista en sección transversal esquemática en la línea II -II de la figura 1, y Las figuras 3 a 6 son gráficas que ilustran resultados de la prueba. La figura 7 muestra la eficiencia de desecantes para absorber una fuga HFA 134a + 15%. La figura 8 muestra le eficiencia de desecantes para absorber una fuga de HAF 227. La figura 9 muestra la eficiencia de desecantes para absorber una fuga de HFA 134a +15%. Descripción Detallada de las Figuras El montaje de suministro de fármaco mostrado en las figuras 1 y 2 comprende un p-MDI 10, que incorpora una formulación de fármaco con un propulsor de HFA, cuya presión de vapor presuriza un envase de p-MDI 10 de tal modo que en la operación de uso de un accionador se libera una válvula normalmente cerrada para suministrar las dosis medidas de la formulación de fármaco.

El p-MDI 10 es incorporado por un estuche 12 que forma un empaquetado o sobreenvol ura secundaria. El estuche 12 se hace de una hoja de material flexible doblada a lo largo de una línea 14 y sellada alrededor de los tres bordes restantes 16 para formar una bolsa sellada de forma generalmente rectangular. El material flexible del estuche es un laminado de tres capas (figura 2) compuesto de una capa protectora externa 18 del polipropileno orientado (OPP) que tiene un espesor de 25 micrones, una capa intermedia 20 de lámina de aluminio que tiene un espesor de 9 micrones y una capa de sello interna 22 de polietileno de alta densidad (HDPE) que tiene un espesor de 50 micrones. El material de laminado de tres capas es sustancialmente impermeable a la humedad, teniendo un grado de transmisión de vapor de humedad por debajo de O.lg/m2 por 24h (medido de acuerdo a ASTM E-398) . Dentro del estuche sellado 12 es un cuerpo de zeolita microporosa 24 que tiene un tamaño de abertura de poro de 4Á a 20Á, cuyo propósito es adsorber cualquier propulsor por adsorción que pudiera escaparse del p-MDI 10. Además, la zeolita 24 adsorbe cualquier etanol que se utiliza comúnmente como co-solvente para la formulación de fármaco en el p-MDI. La adsorción de cualquier propulsor o etanol que se escapa previene la inflación del estuche 12 y olor del etanol en el momento de abrir el paquete antes del uso del p- Descripción Detallada de la Invención Se ha encontrado que un material adsorbente de gas particular dentro de un montaje de suministro de fármaco del tipo previamente descrito, tal material adsorbente de gas que consiste en un tamiz molecular con un tamaño de poro comprendido entre 4Á y 20Á, preferiblemente entre 5Á y 20Á, más preferiblemente entre .8Á y 15Á, es efectivo para adsorber, además de la humedad, el propulsor y el co-solvente que pudieran escaparse del envase presurizado en el estuche para solucionar los problemas de sobrepres ón en el estuche y del olor indeseable del co-solvente al abrir el estuche. El material adsorbente de gas se puede contener en una bolsita colocada en el estuche. Alternativamente, la bolsita se puede estar suelta en el pMDI o unirse fijamente a éste o ser una parte de un montaje unido al pMDI . El material adsorbente de gas puede ser en la forma de una capa, revestimiento, forro o malla y puede también adherirse a la bolsa. Se ha realizado una serie de experimentos, donde los estuches hechos de material flexible impermeable que contienen un p-MDI (de la naturaleza de los p-MDIs descritos previamente en este documento) y diversos materiales con propiedades adsorbentes de gas, se han almacenado a 40°C y 75% de RH por 30 días, 60 días, 90 días, 120 o 150 días. La cromatografía de gas es el método analítico elegido para mostrar la eficiencia de las diversas sustancias para adsorber la fuga de HFA y etanol .

En los ejemplos que siguen, se utilizan p-MDIs que contienen 12 mi de una mezcla de HPA134a y etanol como un co- solvente o un HFA 227. La proporción de propulsor : co-solvente puede ser de 95%: 5% a 80%: 20%. En los ejemplos la proporción es de 85%: 15%. Para todos los ejemplos, el estuche es una bolsa flexible según lo descrito con referencia a las figuras 1 y 2. Se probaron gel de sílice, tamiz molecular 3A-EPG (tamaño de poro 3Á) , tamiz molecular 4A (tamaño de poro 4Á) , tamiz molecular 5A (tamaño de poro 5Á) , tamiz molecular 13X-APG (tamaño de poro 10Á) y alúmina activada A201, en dos diversas secciones experimentales, como desecante, en comparación con bolsas sin una sustancia adsorbente de gas. Las cantidades de sustancias adsorbentes de gas se han calculado de acuerdo al método reportado en lo siguiente, usando.-*el nivel de fuga promedio de los p-MDIS, se determinó de manera experimental durante los ensayos de estabilidad a 40°C y 75% de RH *la capacidad adsorbente de las sustancias, se determinó para el vapor de agua por suministradores. Cantidades de Sustancia adsorbente de Gas: Las cantidades de desecante puestas en las diversas bolsas se han calculado para proporcionar suficiente capacidad desecante o adsorbente para adsorber: *La humedad que se impregna del ambiente en la bolsa: un desecante adsorbe moléculas por orden de tamaño creciente.

El vapor de agua es la molécula más pequeña presente en el paquete y por lo tanto será primero adsorbida. *La fuga de HFA134a + etanol del frasco. Se ha evaluado que : *La penetración de agua a través de la bolsa, alrededor de un período de almacenaje de seis meses a 40°C y 75% RH es de 0.265g. Esto se basa en un tamaño de bolsa de 105 x 140mm y MVTR [Velocidad de Transmisión del Vapor de Humedad, es decir la velocidad por la cual la humedad se penetra a través de una membrana (g/m2/día)] de 0.1 g/m2.24h *La cantidad de HFA134a/etanol que se escapa de un frasco almacenado a 40 °C y 75% RH es de 150mg/año. *Se ha asumido que el grado de fuga de los frascos que contienen HFA 227 como propulsor es similar al grado de fuga de los frascos que contienen HFA134a y etanol Asumiendo que la capacidad del desecante para etanol y el propulsor es similar a la capacidad de agua, la cantidad total de gas que se adsorberá alrededor del almacenamiento de seis meses a 40°C y 75% RH es de 0.34g. Antes del empaquetado y almacenamiento en condiciones controladas, el peso de cada p-MDI fue registrado. Cada p-MDI luego fue colocado en una bolsa con o sin sustancia adsorbente de gas. Cada bolsa luego fue sellada con calor, y dejada por un período de almacenamiento dado .

Durante ese período, el propulsor y co-solvente se escaparon del p- DI en la bolsa. Esta fuga dio lugar a una reducción del peso total del p-MDI . Puesto que la fuga fue un proceso en curso, continuo, la cantidad de pérdida de peso del p-MDIS aumentó con el aumento de tiempos de almacenamiento. La fuga fue mayor para el p-MDIS que contenía HFA134a que para los que contenían HFA227. Esto es debido a que HFA134a tiene un punto de ebullición más bajo que HFA 227: -26°C para HFA134A, -16°C para HFA227. La inflación de la bolsa es por lo tanto un mayor problema potencial para los p-MDIs usando el propulsor HFA134a. Después de varios períodos de almacenamiento a 40°C y 75% RH: *Una muestra de gas fue tomada de cada ejemplo y analizada por la Cromatografía de Gas (GC, por sus siglas en inglés) , con una metodología desarrollada por los solicitantes, que permite la separación de HFA134a y etanol . *Por cada ejemplo, la bolsa fue abierta, el p-MDI retirado de su; estuche y pesado para calcular su pérdida de peso *Para algunas muestras, el operador evaluó el olor del etanol durante la abertura de la bolsa. El método de GC permite separar HFA134a del etanol. Hay una relación lineal entre la cantidad de HFA134a, HFA 227 o etanol inyectado en la columna y la respuesta del detector. Uno puede, por lo tanto, utilizar rastros de GC para comparar la eficiencia de una sustancia adsorbente de gas para adsorber HFA o una mezcla de HFA/ethanol, usando la fórmula siguiente: lOO donde ^corregida es la eficiencia corregida del desecante en la muestra i Li es la pérdida de peso del frasco en la muestra i LREF es la pérdida de peso del frasco en la muestra que no contiene desecante. SHFA.Í es el área del pico de GC característico de HFA para la muestra de gas tomada de la muestra i SEth.i es el área del pico de GC característico del Etanol para la muestra de gas tomada de la muestra i SHFA.ref el área del pico de GC característico de HFA para la muestra de gas tomada del frasco que no contiene desecante SEth..ref es el área del pico de GC característico del Etanol para la muestra de gas tomada del frasco que no contiene desecante. Los cromatógramas de GC para los ejemplos la a 4a se presentan en las figuras 3 a 6. Estos cromatógramas fueron obtenidos después de 31 días de almacenamiento. Las figuras 7-9 muestran la eficiencia en cierto tiempo de las diversas sustancias adsorbentes de gas para adsorber respectivamente una fuga de HFA + 15% de etanol y una fuga de HFA 227. El rastro de GC del ejemplo la exhibe dos picos: el primero (en 1.7 minutos) es característico de HFA134a; el segundo (en 3.3 minutos) es característico del etanol. Al abrir el estuche en el e emplo la, el operador detecta un fuerte olor de etanol. Los rastros de la GC de los ejemplos 2a a 4a no exhiben ningún pico característico del etanol : todas las sustancias adsorbentes de gas probadas en estos diversos ejemplos son eficientes para adsorber etanol. Además, el operador no detectó ningún olor de etanol cuando se abrieron los estuches. Las diferentes sustancias adsorbentes de gas probadas son eficientes para adsorber algo del HFAl34a escapado, pero esta eficiencia disminuye en cierto tiempo, a excepción de los tamices moleculares 5Á y 13X, que mantienen su eficiencia de adsorber completamente el HFA134a escapado después de 120 y 150 días respectivamente (figuras 7-9) . Estos resultados indican que un tamiz molecular de tamaño poroso de por lo menos 4Á, preferiblemente de por lo menos 5Á tiene un isoterma de adsorción favorable en las condiciones de prueba para el etanol y HFA134a. Como resultado de la adsorción completa de HFA134a, la inflación del estuche casi se elimina. Además, para evaluar la efectividad del montaje de suministro de fármaco de la invención, fueron realizadas pruebas de vida útil en un paquete que contenía un pMDI que tenía formoterol fumarato como ingrediente activo, en la solución de HFA134a y etanol . Los productos degradantes y el contenido de agua de una formulación que contenía 6 mcg/50 µ? de formoterol fumarato fueron determinados inicial ente y después de 1.5, 3 y 6 meses. En este ejemplo particular el paquete contuvo el desecante en tamiz molecular 13X-APG. Los pMDIs en bolsa y sin embolsar, con y sin desecante fueron comparados. Se ha demostrado así que el montaje de suministro de fármaco de la invención permite reducir el ingreso de humedad en el pMDI y mejorar la estabilidad química del producto fármaco. El montaje de la invención se aplica a cualquier composición de HFA incluyendo formoterol, sus enantiómeros o diastereoisómeros , sales o sol atos del mismo, como ingrediente activo y, más generalmente, de manera particular es útil como empaquetado secundario para pMDIs que contienen en la formulación, ingredientes activos sensibles al agua. Ejemplos 1-14 Los resultados obtenidos con pMDI que contiene 12 mi .de una mezcla de HFA134a y etanol o HFA 227 en las diversas secciones experimentales, se muestran en las tablas siguientes . Se reportan las pérdidas de peso de los pMDIs y la adsorción de la fuga para frascos que contienen el propulsor con o sin co-solvente después del almacenamiento en condiciones severas a 40°C y 75% RH. Tabla la, Ib y le: Resumen de los diferentes ejemplos OPP = Polipropileno Orientado HDPE = Polietileno de Alta Densidad Tabla la. Ib y le: Resumen de los diferentes ejemplos (Cont.) Ejemplo Periodo de Descripción Descripción Descripción de Peso (%) de número almacenamiento del la sustancia la sustancia contenido que absorbe que absorbe de P-MDI gas gas Ejemplo 6a 30 días Ninguno - Ejemplo 6b 60 días Ejemplo 6c 120 días Ejemplo 7a 30 días HFA 227 OPP (25 µp ?? Gel de sílice 1.5 Ejemplo 7b 60 días de aluminio (9 Ejemplo 7c 120 días µp?)/???? (50 Ejemplo 7d 150 días p?) Ejemplo 8a 30 días Tamiz 2.2 Ejemplo 8b 60 días molecular 3A- Ejemplo 8c 120 días EPG Ejemplo 8d 150 días Ejemplo 9a 30 días Tamiz 1.8 Ejemplo 9b 60 días molecular 13X- Ejemplo 9c 120 días APG Ejemplo 9d 150 días Ejemplo 10a 30 días Alúmina 1.1 Ejemplo 10b 60 días activada A201 Ejemplo 10c 120 días Tabla la, Ib y le: Resumen de los diferentes ejemplos (Cont.) Tabla Id: Pérdidas de peso y adsorción de fuga para frascos que contienen HFA134a + Etanol después de 30-31 días de almacenamiento a 40°C y 75% RH Tabla 2 : Pérdidas de peso y adsorción de fuga para frascos con HFAl34a / Etanol después de 60 ó 90 días de almacenamiento a 40°C y 75% RH Ej emplo Descripción del Días de Pérdida Cantidad contenido en la bolsa almacenamiento de peso de fuga (mg) absorbida (%) Ejemplo Ib HFA 134a + etanol 60 127 -NA- Ejemplo 2b HFA 134a + etanol + gel 60 111 61% de sílice Ejemplo 3b HFA 134a + etanol + 60 159 25% Tamiz Molecular 3A-EPG Ejemplo 4b HFA 134a + etanol + 60 109 100% Tamiz Molecular 13X-APG Ejemplo 5b HFA 134a + etanol + 60 164 14% alúmina activada A201 Ejemplo 11b HFA 134a + etanol + 90 247 39% Tamiz Molecular A Ejemplo 12b HFA 134a + etanol + 90 259 100% Tamiz Molecular 5A Composición HFA 134a +¦ etanol + 90 143 100% de refer. 1 Tamiz Molecular 13X-APG Composición HFA 134a + etanol 90 207 -NA-de refer. 2 Tabla 3 : Pérdidas de peso y adsorción de fuga para frasco con HFA134a / etanol después de 120 dias de almacenamiento 40°C y 75% RH Tabla 3a: Pérdidas de peso y adsorción de fuga para frasco con HFA134a / etanol después de 150 dias de almacenamiento 40°C y 75% RH Ej emplo Descripción del contenido en la Pérdida Cantidad de bolsa de peso fuga absorbida (mg) ( ) Ejemplo Id HFA 134a + etanol 259 -NA- Ejemplo 2d HFA 134a + etanol + gel de 396 39% sílice Ejemplo 3d HFA 134a + etanol + Tamiz 231 13% Molecular 3A-EPG Ejemplo 4d HFA 134a + etanol + Tamiz 253 100% Molecular 13X-APG Tabla 4 : Pérdidas de peso y adsorción de fuga para frascos con HFA227 después de 30-31 dias de almacenamiento a 40° C y 75% RH Ejemplo Descripción del contenido en la Pérdida Cantidad de bolsa de peso HFA227 (mg) absorbida ( ) Ejemplo 6a HFA227 30 -NA- Ejemplo 7a HFA227 + gel de sílice 28 94% Ejemplo 8a HFA227 + Tamiz Molecular 3A-EPG 45 43% Ejemplo 9a HFA227+ Tamiz Molecular 13X-APG 36 100% Ejemplo 10a HFA227+ alúmina activada A201 27 80% Ejemplo 13a HFA227 + Tamiz Molecular 4A 21 83% Ejemplo 14a HFA227 + Tamiz Molecular 5A 38 100% Composición HFA227 + Tamiz Molecular 13X- 28 100% de refer. 1 APG Composición HFA227 20 NA de refer. 2 Tabla 5: Pérdidas de peso para frascos con HFA227 después 60 ó 90 días de almacenamiento a 40°C y 75% RH Ej emplo Descripción del Días de Pérdida Can idad contenido en la bolsa almacenamiento de peso de fuga (mg) absorbida (%) Ejemplo 6b HFA227 60 36 -??- Ejemplo 7b HFA227 + gel de sílice 60 45 87% Ej emplo 8b HFA227 + Tamiz Molecular 60 75 35% 3A-EPG Ejemplo 9b HFA227+ Tamiz Molecular 60 37 100% 13X-APG Ejemplo 10b HFA227+ alúmina activada 60 59 60% A201 Ejemplo 13b HFA227 + Tamiz Molecular 90 84 92% 4A Ejemplo 14b HFA227 + Tamiz Molecular 90 41 100% 5A Composición HFA227 + Tamiz Molecular 90 94 100% de refer. 1 13X-AG Composición HFA227 90 37 -NA-de refer. 2 Tabla 6: Pérdidas de peso para frascos con HFA227 después de 120 días de almacenamiento a 40°C y 75% RH Tabla : Pérdidas de peso para frascos con HFA227 después 150 días de almacenamiento a 40°C y 75% RH Ejemplo Descripción del contenido en la Pérdida Cantidad de bolsa de peso fuga absorbida (mg) (%) Ejemplo d HFA227 + gel de sílice 259 -NA- Ejemplo 8d HFA227 + Tamiz Molecular 3A-EPG 396 39% Ejemplo 9d HFA227+ Tamiz Molecular 13X-APG 231 13% Tabla 8: Capacidad de agua del desecante diferente usado Ejemplo 15 pMDIs que contienen HFA134a y etanol en la proporción de 88%: 18% y formoterol fumarato como ingrediente activo en cantidad apropiada para suministrar 6 mcg por cada activación, sin embolsar o en bolsa con el montaje de suministro de fármaco de la invención, fueron almacenados en condiciones severas a 40°C/75% RH para investigar la estabilidad química del producto fármaco. Se usó el tamiz molecular 13X-APG como desecante. Los productos degradantes y el contenido de agua se verificaron periódicamente. En la tabla 9 se reportan los resultados después de 6 meses.

Tabla 9 : Productos degradantes y contenido de agua de inhaladores presurizados de dosis medida (pMDIs) que contienen formoterol fumarato (6 pg/dosis) en solución de HFA134a y etanol 88:12% (p/p) , almacenados a 40°C/75% H en bolsas con y sin tamiz molecular 13X en comparación con pMDIs sin embolsar.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (8)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Montaje de suministro de fármaco, caracterizado porque comprende : *un envase presurizado que retiene una formulación de fármaco con un propulsor; *un estuche sellado que rodea el envase y que se elabora de un material impermeable a la humedad o sustancialmente impermeable a la humedad; y *un material adsorbente de gas dentro del estuche, en donde el material adsorbente de gas es una zeolita microporosa o un tamiz molecular que tiene un tamaño de abertura de poro comprendido entre 4Á y 20Á.
2. 2. Montaje de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el tamaño de abertura de poro está comprendido entre 5Á y 20Á.
3. 3. Montaje de suministro de fármaco de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque el tamaño, de abertura de poro está comprendido entre 8Á y 15Á.
4. 4. Montaje de suministro de fármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el estuche es flexible.
5. 5. Montaje de suministro de fármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el propulsor es un hidrofluoroalcano seleccionado de 1 , 1 , 1 , 2 -tetrafluoroetano (HFA134a) y 1 , 1 , 1 , 2 , 3 , 3 , 3-heptafluoropropano (HFA227) y sus mezclas.
6. 6. Montaje de suministro de fármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la formulación de fármaco contiene un co-solvente .
7. 7. Montaje de suministro de fármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el co-solvente es etanol .
8. 8. Montaje de suministro de fármaco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el ingrediente activo en la formulación de fármaco es formoterol, su enantiómero o diastereoisómero, sales o solvatos del mismo.