TWI258472B - Heterodiazinone derivatives - Google Patents

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TWI258472B
TWI258472B TW089102484A TW89102484A TWI258472B TW I258472 B TWI258472 B TW I258472B TW 089102484 A TW089102484 A TW 089102484A TW 89102484 A TW89102484 A TW 89102484A TW I258472 B TWI258472 B TW I258472B
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phenyl
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oxadiazine
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alkyl
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Koichi Ito
Noritaka Kitazawa
Satoshi Nagato
Akiharu Kajiwara
Tatsuto Fukushima
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Eisai Co Ltd
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Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1258472 A7 _ B7 五、發明說明（1 ) 本發明係一種具有N-曱基-D-天冬胺酸（以下，NMDA) 以外之興奮性胺基酸接受體對抗之作用一諸如2—胺基-3-羥 基-5-甲基-4-異噁唑丙酸（以下，AMPA)接受體對抗作用一在 臨床上有用性高之醫藥，具體而言，係指對神經變性疾病 之治療、改善、預防劑，進而具體上係指於1)腦缺血、腦 脊髓損傷後之急性神經變性；2)早老性癡呆症（Alzhaimer’s disease)、帕金森病（parkinsonisin)、肌肉萎縮性側突硬化症 (ALS)或予廷頓舞蹈病（Huntington’s chorea)等之慢性神經變 性疾病，3)癲癇（Epilepsy) ; 4)疼痛；5)痙攣性痲瘁；或6) 多發性硬化症（MS)、腦脊體炎（Encephalomyelitis)、急性熱 病性多神經炎症候群（Guillain Barre syndrome)、馬基法瓦-比 恩亞米病（Marchiafava Bignami disease)、德維克病（Devic’s disease ;急性播種性視神經腦脊髓炎）、巴洛病（Balo disease)、HIV或 HTLV性脊鑛炎（Myelopathy)，或白質腦炎（Leukoencephalopathy) 等之脫髓:性神經疾病之預防、治療、改善劑。 谷胺醯胺酸、天冬胺酸等之胺基酸係習知可作為一用 以掌管中樞神經系之興奮性神經傳達之用之傳達物質 (Excitatory amino acid’s ;以下簡稱EAA)。有報告提到：該等 EAA係可於神經細胞的突觸間有過剩而釋出或儲存時，即 引起中樞神經異常興奮，以致造成腦缺血、頭部外傷、腦 脊髓損傷、早老性癡呆病、帕金森病症、肌肉萎縮性側突 硬化症、亨廷頓舞蹈病、AIDS性神經障礙、癲癇或在低 氧狀態後所觀察到的神經變性、精神障礙及運動機能障礙 。又，有報告揭示：中樞神經系之異常興奮係與疼痛及痙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —.—t—裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1258472 A7 B7 五、發明說明（2 ) 攣性有關。進而也有報告指稱：EAA係也與因食物中所含 之毒素而引起之神經障礙有關。在此，可考慮一種用以調 整因EAA所引起之異常行為之藥物係可作為治療神經變性 及精神性病患之藥劑之用。進而又可考慮一種可供因慢性 疼痛、偏頭痛、癌性疼痛、糖尿病性神經障礙所致之疼痛 之用之鎮痛劑，且可作為肌肉鬆弛劑（Lipton and Rosenberg，N. Eng. J. Med.，330, 613, 1994、Lees，CNS Drugs, 5, 51，1996、Turski et.al·， J. Pharmacol. Exp· Ther，260, 742, 1992)。EAA之作用係可透過在 突觸前膜及後膜所存在之特異的接受體一谷胺酸接受體而 加以發揮。該接受體係根據電氣生理學上或神經化學的性 質，乃分類成：（1)N-甲基-D-天冬胺酸（以下稱為NMDA) 接受體；（2)non-NMDA接受體之2-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸（以下稱為AMPA)接受體及卡因酸接受體；（3) 代謝對抗型谷胺酸接受體。 EAA可將前述谷胺酸接受體活性化，朝中樞神經傳達 興奮。又，有報告指稱：EAA、NMDA、AMPA、卡因酸 對神經細胞過度作用時，即引起神經障礙（Meldrum，B.，Brain Res. Reviews，18, 293，1993)。可由腦缺血模型顯示具AMPA 接受體對抗作用之化合物係具有神經保護之作用。也有報 告指稱：可由腦缺血之實驗動物模型知悉競爭性阻礙劑之 2,3-二羥基-6-硝基-7-胺磺醯基-苯甲[f-]喹喔啉（以下稱為 NBQX)係有效（Sheardown et al·，Science，247，571，1990)。又， 可由鼠之腦缺血模型顯示非競爭阻礙劑之GYKI 52466， 即1-(胺基-苯基）-4-甲基-7,8-甲撐基二氧基-5H-2,3-苯甲二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 1258472 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7 _ 五、發明說明（3 ) 吖庚因氫氯化物具有神經保護之作用（Le paw以ai , Research，571，115, 1992)。以上報告係暗示著AMpA阻礙劑係 可抑制腦缺血後所引起之神經變性者。具AMpA接受體對 抗作用之化合物係有下列相關報告。在w〇 %/川〇23號公報 及W0 94/25469號公報中揭示有一種具備AMpA接受體競爭 阻礙之作用之喹喔啉二酮衍生物。又，w〇95/〇1357號、w〇 97/43276號及DE 19643037號公報中揭示有一種具備AMpA接 受體非競爭阻礙之作用之化合物。 腦缺血係屬一種頻率頗高之中樞神經系的急性變性疾 病。其係因朝腦部供給血液之血管的閉塞及心跳停止等之 全身性循環障礙而發生，又因血液的供給不足而產生了不 可回復之腦的神經細胞壞死者。所導致之後遺症係諸如有 四肢麻痒等之運動障礙、知覺障礙、異常行動等之障礙。 自發病後數小時迄至數天間之急性期中進行用以阻止腦之 神經細胞壞死之治療係對減輕後遺症而言是非常重要。又 ’在被稱為超急性期之期間内也嘗試了血流之回復，剩下 的也只能對腦浮腫進行對症治療及全身管理者，目前對多 數病例仍無法確立有效的治療法。 頭部外傷、脊趙損傷係屬中樞神經細胞之急性變性疾 病，是因為腦缺金之狀態所產生者為多。所衍生之後遺症 係諸如有麻痺、知覺障礙、行動異常等。發病後，對早期 治療而言，乃以神經細胞之保護為重，所進行之治療法係 諸如針對浮腫的抑制等之對症治療法及對障礙部位的外科 切除，但目前這些方法也未必保證_定能減輕後遺症者。 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）'-------— - t 裝 ---------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ258472 A7 B7 五、 發明說明（4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 早老性癡呆病、帕金森病、肌肉萎縮性側突硬化症、 亨廷頓舞蹈病等之慢性神經變性疾病係因大腦及脊髓之神 故細胞的變性而發病。該等疾病之詳細原因尚且不明，無 法確立可抑制以上疾病中神經細胞之變性之治療法。 癲痛係屬根據大腦神經細胞之異常興奮所產生之反復 性發作之障礙，也會有意識障礙或感覺障礙之發生。針對 癲癇係施行有抗痙攣劑的配藥，但發現會有嚴重的肝障礙 也务現有再生不良性的貧血、皮球黏膜眼症候群等之副 作用發生。 痛（疼痛）係由各式各樣的疾病所引起之臨床症狀。針 對疼痛，通常施以鎮痛劑的配藥，習知使用之鎮痛劑中也 有無法作用之物。 痙攣性麻痒係因異常的肌肉緊張而所產生的臨床症狀 ，可導致運動障礙，雖針對痙攣性麻痺配與肌肉鬆弛劑， 但引發睡意、無域、鎮靜作用等之副作用之比率也高。 脫鑛性疾病係屬可因各種原因而發生之疾病。乃可衍 生知覺異常、疼痛、痙攣性麻痒、排尿障礙等。其中屬中 樞神經系之脫驗疾病之多發性硬化症係屬再發進行性之疾 病，目前還無法確立任何標準之治療法。 根據非NMDA興奮性胺基酸接受體對抗之作用，特別 是接受體對抗之作用，治療、改善並預防腦缺血、 腦脊髓損傷後之急性神經變性、慢性神經變性疾病、瘤痛 、疼痛、痙攣性麻痺、脫髓性疾病之治療、改善及預、" 仍尚未實用化，還在期待其開發。 、 防劑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210_x 297公餐）· 9 1258472 A7 B7 五、發明說明（ 本案發明人乃重新著眼於具備#NMDA興奮性胺基酸接受 體對抗之作用，特別是AMPA接受體對抗之作用之化合物 ，重覆苦心研究。結果發現：成功合成了由式（I):
⑴ 表不之新穎的雜二嗪酮衍生物或在其藥理學上可接受之一 進而，以上化合物具備優異的藥理作用，且具優異的安 王性，可解決前述課題者；而完成本發明。是故，本發明 之目的在於提供一種新穎藥劑，其係可改善習知在腦缺血 及恥脊髓抽傷後之急性神經變性治療劑、慢性神經變性疾 病治療劑、抗癲癇劑、鎮痛齊j、肌肉鬆弛劑，或抗脫腾性 神經疾病治療劑所具有之缺點，且在效果及副作用取得平 衡性，在臨床上有用性高者。即，本發明之第1特徵在於： !)由下式（I)表示之雜二嗪酮衍生物或在藥理學上 鹽 可 -----1--— 丨丨—裝—丨 ----訂·！---I-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(I) 接文之鹽或者是該等化合物之水合物； 式中，A係表示氧原子、硫原子或以式〉NR3表示之基 (式中’ R3係指氫原子或低級烧基）； R及R係同一或相異之可被取代之芳基、可被取代之 規格（210 X 297公釐） 10 1258472 A7 B7 s、發明說明（ 雜芳基、可被取代之芳烧基、可被取代之雜芳烧基、可被 取代之芳烯基、可被取代之雜芳烯基、可被取代之σ辰啶基 、可被取代之哌嗪基、嗎啉基、可被取代之低級環烷基、 四氫吱喃基、四氫吡喃基、金剛烷基、可被取代之胺基或 可被取代之醯胺基； R4及W係同一或相異之氩原子、氫氧基、鹵原子、腈 基、硝基、低級烧基、芳基或雜芳基； 惟’需將下式（II)表示之化合物除外；即
(II) 式中，R11及R12係同一或相異之氫原子、氟原子、氯 經 濟 部 智慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印製 原子、溴原子、碘原子、C1-C2氟烷基、C1_C2氯烷基、C1_C2 溴烷基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C7-C9芳烷基、苯基 C6院氧基、C1-C6烧硫基、C1-C6燒基亞硫酸基、 C7-C9芳烷氧基、苯氧基、苯硫基、苯磺醯基、鹼金屬 酸鹽C2-C5烷氧羰基或以式-N(R15)R16(式中，R15及rh 同一或相異之氫原子或C1_C2烷基）表示之基； Rb及R14係同一或相異之4_4烷磺醯基、硝基、以1 0CH(式中，X係氟原子、氯原子、漠原子或硬原 子，η係‘ 1至3中任一整數。）表示之基或與前述及R 之定義相同之基；進而， __2)如剷述U項之雜二嘻酮衍生物或藥理學上可接受^ 本紙張尺度適用中國國“+(LNS)A4規格⑵Q χ 29 ) 羧 係 式 12 ----1---Τ---裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 11 1258472
發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，或者化合物之水合物，#中以以 目/、之風原子、氯氧基、烧基或芳基；’、“或 月）述1)項之雑一嗪酮衍生物或藥理鹽或者是該等化合物之水合物，其中R4也可為 係氮氧基、基或芳基； h原子，R， )A述1)項之雜二嗪酮衍生物或藥理學心 鹽或者是該等化合物之水合物，…可為之 係氣氧基:甲基、乙基、η-丙基、!-丙基或苯基 ^迚1)項之雜一嗪_衍生物或藥理學上可為 風或者以等化合物之水合物，R1R5&可為同一或相 之甲基、乙基、n_丙基、I-丙基或苯基； — 七述1)項之雜二嗪_衍生物或藥理學上可接受 鹽或者^該等化合物之水合物，其中A係也可為氧原子 ^在月U迹雜二嗪酮衍生物⑴中，&4及r5係氫原子時 /、係與後述雜二嗪酮衍生物（HI)相同。 又，本發明之第2特徵在於： 5 下式（111)表示之雜二嗪酮衍生物（III)或在其藥 學上可接受之鹽或者是以上化合物之水合物； R5 之異 之 k、 IT R2 (III) 、式中，A係表示氧原子、硫原子或以式>NR3表示之基 (式中R係指氫原子或低級烧基）·， R及R2係同一或相異之可被取代之芳基、可被取代之
X 297公釐） 1258472 Α7 Β7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（8 雜芳基、可被取代之芳烷基、可被取代之雜芳烷基、可被 取代之芳烯基、可被取代之雜芳烯基、可被取代之哌啶基 、可被取代之哌嗪基、嗎啉基、可被取代之低級環烷基、 四氫17夫喃基、四氫U比喃基、金剛说基、可被取代之胺基或 可被取代之醯胺基； 惟’需將下式（II)表示之化合物除外；即
(II) R1 式中，R11及R12係同一或相異之氫原子、氟原子、氯 原子、>臭原子、碘原子、C1_C2氟烷基、C1-C2氯烷基、C1-C2 溴烷基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C7-C9芳烷基、苯基 、C1_C6烧氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞硫醯基、 C7-C9芳烷氧基、苯氧基、苯硫基、苯磺醯基、鹼金屬羧 酸鹽C2_C5烷氧羰基或以式-N(R15)R16(式中，R15及R!6係 同一或相異之氫原子或C1-C2烷基）表示之基； 式中R13及R14係同一或相異之C1—C4烷磺醯基、硝基 、以式一OCHnUx係指氟原子、氯原子、溴原子或碘 原子；η係指丨至3中任一之整數。）表示之基或與前述Rn 及R12定義者之另一基；進而， 8)如前述7)項之雜二嗪酮衍生物或藥理學上可接受之 1或者疋j專化合物之水合物，Rl也可為可被取代之芳基 、可被取代之雜芳基、可被取代之芳烷基、可被取代之雜 本紙張尺度適用家鮮格⑵G χ 29 ) ----- — ---------1 I 丨訂-------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 13 1258472 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 -------B7 _ 五、發明說明（9 ) 方烧基、可被取代之芳烯基、可被取代之雜芳婦基、嗎口林 基、低級環院基、可被取代之胺基或可被取代之醯胺基； R也可為可被取代之芳基、可被取代之雜芳基、可被 取代之芳院基、可被取代之雜芳烧基、低級環院基、四氣 呋喃基、四1^南基、可被取代之定基或金剛烷基； 9)如前述7)或8)項之雜二嗪酮衍生物或藥理學上可接 叉之鹽或者是該等化合物之水合物，其中Rl&R2中之取代 基也可為·氫原子、函原子、氫氧基、低級院基、低級稀 基、低級炔基、低級烷氧基、低級硫烷氧基、羥基低級硫 烷氧基、芳硫基、雜芳硫基、雜芳（羥基）烷基、鹵化低級 烷基、羥基低級烷基、二羥基低級烷基、齒化（羥基）低級 烷基、羥烯基、羥炔基、羥基低級環烯基、低級烷氧基（ 羥基）烷基、低級烷氧基（羥基）烷氧基、低級烷氧基烷基 、低級烷氧基烷氧基、低級硫烷氧基烷氧基、低級烷基磺 醯基烷氧基、羥基低級烷氧基、二羥基低級烷氧基、羥基 低級烧基院氧基、羥基亞胺基低級烧基、低級環烧基（羥 基）烧基、芳烷基、羥基芳烷基、氰基、氰基低級烷基、 醯胺基、N-低級院基醯胺基、N-低級環烧基驢胺基、n，N -二低級烧醯胺基、N-經基低級烧gf胺基、N-經基低級院一 N-低級烧基酿胺基、N-芳基酸胺基、環狀胺基幾基、胺 基曱醯基、N-低級烷基胺基甲醯基、ν,Ν-二低級烷基胺 基甲醯基、胺基磺醯基、環狀胺基磺醯基、Ν-低級烷基 胺基磺醯基、Ν-低級環烷基胺基磺醯基、Ν，Ν-二低級烷 基胺基續S&基、Ν-經基低級炫基胺基橫醯基、Ν-低級院 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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-#1 I n I 14 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1258472 A7 B7 五、發明說明（10 ) 氧基烧基胺基續酿基、N-鹵化低級烧基續酿基、吼ρ各院 基磺醯基、低級烷基磺醯基胺基烷基、N-低級烷基胺基 磺醯基烷基、Ν,Ν-二低級烷基胺基磺醯基烷基、低級醯 基、低級酸基烧基、低級環烧基（备基）甲基、四氮ϋ比喃基 、羥基四氫咄喃基、羥基低級烷基四氫咄喃基、低級醯基 胺基烷基、（噻唑-2-基）羥基甲基、二（噻唑-2-基）羥基甲基 、低級烷基磺醯基、低級烷氧基烷基磺醯基、羥基低級烷 基石黃酸基、低級院基續酿基炫基、Ν -低級说基酸胺基烧 基、芳基、芳炫基、雜芳基、雜芳基低級烧基、雜芳基低 級烷氧基、雜芳基磺醯基、4-嗎啉基磺醯基、4-氧基硫嗎 σ林基續酿基、4 -二氧基疏嗎σ林基續酸基、4 -嗎琳基橫S篮基 、羥基低級環烷基、羥基低級環烷基羥基、羥基環烯基、 鹵化羥基低級烷基、4-羥基哌啶基、4-低級烷氧基哌啶基 、-低級烧撐基二氧基炫基、低級烧撐基二氧 基烷氧基、低級環烷基羥基甲基、芳氧基、芳基胺基磺醯 基、胺基、低級烧基胺基、二低級院基胺基、經基低級烧 基胺基、低級醯基胺基、羥基低級醯基胺基、低級烷基磺 醯基胺基、啦啶基低級烷氧基、低級烷基吼啶基烷氧基、 低級烷氧基羥基烷氧基、低級硫代烷氧基烷氧基、低級烷 基磺醯基烷氧基、N-低級烷基胺基甲醯基、N，N-二低級 统基胺基甲酿基、N -每基低級烧基胺基甲1藍基、N -經基 低級烷基-N-低級烷基胺基甲醯基者、齒化低級烷氧基、 氰基低級烷氧基、羥基低級環烷氧基、三氟甲基、三氟曱 氧基、胺基低級烷氧基、N-低級烷基胺基烷氧基、N-N- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 R1、，〇、
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1258472 A7 B7 五、發明說明（11 ) 二低級烧基胺基烧氧基、低級醢基烧氧基、低級酿基胺基 烧氧基、（1，3-二氧雜戊環）低級炫基、（1,3-二氧雜戊環）低 級烷氧基、醯胺基低級烷氧基、4-(羥基烷基）四氫呲喃-4-基、2,3-二氫苯并吱喃基、2-羥基-2-烷基-2,3-二氫苯并吱 喃基、茚滿酮基、經g卩滿基、咪ϋ坐基低級烧氧基、燒珀隨 亞月女基或2 - °惡嗤_ - 3 -基、可被取代之苯酿氧基低級统基 、可被取代之胺基低級烷基、可被取代之胺基低級烷氧基 、可被取代之芳烧基氧基、可被取代之雜芳基烧氧基、可 被取代之嗎啉基低級烷氧基、可被取代之哌啶基低級烷氧 基、可被取代之哌嗪基低級烷氧基或可被取代之咄咯烷基 低級烷氧基； 1 〇)如鈾述7)至9)項中任一種之雜二嘻酮衍生物或藥理 子上可接文之鹽或者是該等化合物之水合物，該等衍生物 也可為由下式（IV): (IV) (弋$中R及R係與岫述同義）表示之雜二嗪酮衍生物或藥 理學上可接受之鹽或者是該等化合物之水合物； ⑴如前述7)至1())項中任—項之雜二仙衍生物或藥 理學上可接受之鹽或者是該等化合物之水合物，其中芳基 也可為選自苯基、節基、萘基、奠基、庚搭稀基或基之基 、，，雜芳基也可為選自，塞嗯基、吱喃基、吼喃基"比略基、 ^坐基対基、三°坐基、四哇基、異㈣基、嘍唾基、 ΛΑ基異惡唾基、口比啶基、吼嗪基、嘧啶基、噠嗪基 Μ 氏張— -----—裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 16 A7 1258472 _B7_ 五、發明說明（l2 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、吲深σ秦基、異吲深基、吲σ系基、吲嗤基、異嗜琳基、。奎 琳基、S太嗔基、萘唆基、σ奎喔琳基、σ奎唾琳基中之基；而 低級環烷基也可為選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基 、環庚基或環辛基中之基； 12)如前述第7)至11)項中任一項之雜二嗪酮衍生物或 藥理學上可接受之鹽或者是該等化合物之水合物，其中雜 二嗪酮衍生物係可選自下列化合物中之一種化合物； (1) 2-(2-吼啶基）-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (2) 2-(2-吡嗪基）-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (3) 2-(1-甲基-2-吼咯基）-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (4) 2,4-二苯基-4Η-1，3,4-噻二嗪-5(6Η)-酮 (5) 2-(2,3-二甲氧苯基）-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (6) 2-(2-吡咯基）-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (7) 2-(2 -^奎°林基）-4-本基- 4Η -1，3,4 -σ惡二 °秦-5(6Η)-S同 (8) 2-(6-甲基-2-吼啶基）-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (9) 2-苯醯氧基甲基-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (10) 2-(2-吼啶基）-4-(2,4-二氟苯基）-4札1，3,4-噁二嗪-5(611) -酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (11) 2-(2-吡啶基）-4-環己基-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (12) 2-(2-氯-4-吼啶基）-4-苯基-4Η-1,3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (13) 2-(3-甲氧基-2-吼啶基）-4-苯基-4Η-1,3,4-噁二嗪-5(6Η) -酮 (14) 2-(3·羥基-2-吼啶基）-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)- 酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 17 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1258472 Α7 Β7 五、發明說明（13 ) (15) 2-苯乙烯基-4-苯基-4H-1,3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 (16) 2-[2-(3-吼啶基）乙烯基]-4-苯基-4H-1,3,4-噁二嗪-5(6H) -酮 (17) 2-(2-曱氧苯基）-4-(2-溴苯基）-4Η-1,3,4-噁二嗪-5(6H)- g同 (18) 2-(4-硝苯基）-4-苯基-4H-1,3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 (19) 2-(3-硝苯基）-4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 (20) 2-(2-硝苯基）-4-苯基-4H-1,3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 (21) 2-(4-嗎啉基）-4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 (22) 2-環己基-4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 (23) 2-二曱胺基-4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 (24) 2-二甲胺基-4-苯基-4H-1，3,4-噻二嗪-5(6H)-酮 (25) 2-(2,6-二甲氧苯基）-4-苯基-4H-1,3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 (26) 2-(2-甲氧苯基）-4-(2-氟苯基）-4H-1,3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 (27) 2-苯基-4-環己基-4H-1,3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (28) 2-(2-甲氧苯基）-4-環己基-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (29) 2-(3-咄啶基）-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (30) 2-苯基-4-(2-溴苯基）-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (31) 2-(2-噻嗯基）-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (32) 2-苯甲基-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (33) 2-(2-呲啶基）-4-(2-溴苯基）-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (34) 2-(2-吼啶基）-4-(2-氟苯基）-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (35) 2-(2-吼啶基）-4-(2-甲氧苯基）-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------裝--------訂--------- (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 18 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1258472 Α7 Β7 五、發明說明（14 ) 酮 (36) 2-苯基-4-(2-氰苯基）-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 (37) 2-苯基-4-(2-硝苯基）-4H-1,3,4-噁二嗪-5(611)-酮 (3 8) 2-苯基-4-(2-咄啶基）-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 (3 9) 2-苯基-4-(3-吼啶基）-4Η-1,3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 (40) 2-苯基-4-(3_ 氰基-2-口比啶基）-4Η-1,3,4-噁二嗪-5(6H)-ϊ同 (41) 2-苯基-4-(2-羥基甲苯基）-4Η·1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (42) 2-苯基-4-(2-氰基-3-吼啶基）-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)- 酮 (43) 2-苯基-4-(2-噻嗯基）-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (44) 2-苯基-4-(3-噻嗯基）-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (45) 2-苯基-4-(4-氰苯基）-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (46) 2-本基- 4- (3-鼠苯基）-4Η-1，3,4-σ惡二^秦- 5(6Η) -酉同 (47) 2-苯基 _4-(2-氰基-3-噻嗯基）-4Η-1,3,4-噁二嗪-5(6Η)- S同 (48) 2-(2-羥苯基）-4-(2-溴苯基）-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (49) 2-(2-羥苯基）-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (5 0) 2-苯基-4-(2-羥苯基）-4Η-1,3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (51) 2-(2-羥苯基）-4-(2-氟苯基）-4Η-1,3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (52) 2-(2-羥苯基）-4-(4-氟苯基）-4Η-1,3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (53) 2-(2-羥苯基）-4-(2,4-二氟苯基）-41^-1,3,4-噁二嗪-5(611) -酮 (54) 2-[2-(2-二甲胺基）乙氧苯基]-4-(2-溴苯基）-4Η-1,3,4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —,,—{—--------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 19 Ϊ258472 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 R7 i、發明說明（15 ) 噁二嗪-5(6H)-g同 (55) 2_[2-(4^比啶基）甲氧苯基]-4-笨基-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 (56) 242-[2-(4'嗎啉基）乙氧基]苯基}-4-苯基-4H-1，3,4-噁 二嗪-5(6H)-酮 (57) 2-[2_(2-°比啶基）甲氧苯基]-4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 (5 8) 2-[2-(3-口比啶基）甲氧苯基]_4_苯基噁二嗪_ 5(6H)-酮 (59) 2-{2-[2-(1_哌啶基）乙氧基]苯基卜4-苯基 二嗪-5(6H)-酮 (60) 咯烷基）乙氧基]苯基}-4-苯基-4H-1，3,4-σ惡二嘻-5(6H)-酉同 (61) 2-[2-(2-二甲胺乙氧基）苯基]_4_苯基“士^，‘噁二嗪-5(6H)-酮 (62) 2-[2-(3-二甲胺丙氧基）苯基;|_4_苯基-斗士丨丄扣噁二嗪-5(6H)·酮 (63) 2-{2-[3-(1-哌啶基）丙氧基]苯基}_4_苯基-4H-1，3,4-噁 二口秦-5(611)-酮 (64) 2-苯基-4-{2-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}-4Η-1，3,4-噁 二嘻-5(6H)-酮 (65) 2-苯基-4-[2-(2-二甲胺乙氧基）苯基]-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 (66) 2-[2-(2-二甲胺乙氧基）苯基]-4-(2-氟苯基）-4Η-1，3,4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1258472 7 A7 ____ B7 五、發明說明（16 ) 噁二嗪-5(6H)-酮 (67) 2-{2-[2-(4-嗎琳基）乙氧基]笨基}-4-(2 -氟苯基）-411-1，3，4 -σ惡二 °秦-5 (6 Η)-嗣 (68) 2-{2-[2-(4 -嗎σ林基）乙氧基]苯基}-4-(2-漠苯基）-41·!- 1，3，4 -σ惡二 口秦-5 (6 Η)-酉同 (69) 2-{2-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基卜4-環己基-4Η-1，3,4-σ惡二嗔-5(6Η)-酉同 (70) 2-{2-[2-(4-嗎琳基）乙氧基]苯基}_4-(4-氟苯基）-4?1- 1，3，4 -σ惡二 °秦-5 (6 )-西同 (71) 2-{2-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基卜4-(2,4-二氟苯基）-4H-1，3，4-噁二口秦-5(6H)_酮 (72) 2-[3_(4-羥乙氧基）-2-吼啶基]-4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗪 -5(6H)-酮 (73) 2-{3-[2-(4-嗎口林基）乙氧基]_2_ 口比σ定基苯基-411- 1，3，4 -σ惡二嗓-5 (6 Η)-酉同 (74) 2-{3-[2-(1-听、咬基）乙氧基]-2-。比咬基}_4_苯基_4Η-1， 3,4-噁二嗓-5(6Η)-酮 (75) 2-{3-[2-(1-吼洛烧基）乙氧基]比咬基卜4-苯基—Η- 1，3,4-噁二嗔 _5(6Η)-酮 (76) 2-{3-[2-(1-曱基-2-吼咯烷基）乙氧基]_2_口比啶基}_4-苯 基-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 (77) 2-[3-(2-二甲胺乙氧基）-2-啦啶基]笨基 二嗪-5(6H)-酮 (78) 2-(3-胺苯基）-4-苯基-4H-1,3，4-噁二嗪-5(611)_酉同 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝-------^訂--------- (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 21 1258472 7 Α7 Β7 五、發明說明（17 ) (79) 2_(2_胺苯基）-4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) (80) 2-苯基-4-(四氫-4H-口比喃-4-基）-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6H) -酮 (81) 2-苯基-4-(1-甲基-4-哌啶基）-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6H)- 酮 (82) 2-苯基-4-(-3-奎寧環基）-4H-1,3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 (83) 2-吼啶基-4-(1-苯甲基-4-哌啶基）-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6H)_ 酮 (84) 2-本基- 4- (- 3-四鼠吹喃基）-4Η-1，3,4 -σ惡二 口秦- 5(6H)_酉同 (85) 2-苯基-4-環戊基-4H-1,3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 (86) 2-苯基-4-(1-苯甲基-4-哌啶基）-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H) -酮 (87) 2-苯基-4-[l-(2-吼啶基）乙基]-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)- 酮 (88) 2-苯基-4-[l-(3-吼啶基）乙基]-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)- 酮 (89) 2-苯基-4-[l-(4-口比啶基）乙基]-4H_1，3,4-噁二嗪-5(6H)- 酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (90) 2-(3-二甲胺苯基）-4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)_酮 (91) 2-(2-二甲胺苯基）-4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 (92) 2-[2-(4-吼啶基）曱胺苯基]-4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 (93) 2-[2-(3-吼啶基）甲胺苯基]-4-苯基-4H-1,3,4_噁二嗪-5 (6 Η)-酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 22 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五、發明說明（18 ) (94) 2-(4-咄啶基笨基 二嗪巧 (95) N (2比义基）_[4_苯基噁二嗪酮_2-基] 羧醯胺 (96) N-(3-吼义基 >[4_ 苯基 羧醯胺 (97) N-(4-比义基卜^苯基他-^心口惡二嘻-^卿-嗣士基] 羧醯胺 (98) 二笨基_4-甲基_4,5_二氫-1，2,4-三嗪_6(1H)-酮 (99) 1_苯基七2“比啶基Η-甲基-4,5-二氫]，2,4-三嗪-6 (1H)-酮 〇 又，本發明之第3特徵在於： 13) 一種醫藥，其係經由式（I):
N ,R4 Έ5 rrή2 ⑴ —J— I —--------訂—-------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 表示之雜二嗪_衍生物或在其藥理學上可接受之鹽或心 化合物之水合物所構成者； 式中A係表不氧原子、硫原子或以式〉nr3表示之 (式中，系指氫原子或低級烷基）； R及R係同一或相異之可被取代之芳基、可被取$ 雜芳基、可被取代之芳燒基、可被取代之雜芳烧基、月 取代之芳烯基、可被取狀”烯基、可被取代之^ 可被取代之I嗪基、嗎基、可被取代之低級環烧違 23 1258472 五、發明說明（I9 ) 四氫夫南基、四氫吡喃基、金剛烷基、可被取代之胺基或 可被取代之醯胺基； R4及RH或相異之氫原子、氫氧基、函原子、腈 基、硝基、低級烧基、彡基或雜芳基；又， 種醫樂，其係經由下式（v):
R2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 表不之雜二嗪_衍生物或在其藥理學上可接受之鹽或以上 化合物之水合物所構成者； 式中’ A係表示氧原子、硫原子或以式>NR3表示之基 (式中’ RM系指氫原子或低級烷基）； R1及R2係同一或相異之可被取代之芳基、可被取代之 雜芳基、可被取代之芳烷基、可被取代之雜芳烷基、可被 取代之芳烯基、可被取代之雜芳烯基、可被取代之哌啶基 、可被取代之派嗪基、嗎啉基、可被取代之低級環烷基、 四氫咬喃基、四氫咄喃基、金剛烷基、可被取代之胺基或 可被取代之醯胺基；進而， 15) 如前述13)或14)之醫藥，該醫藥也可為一種在非N-甲基天冬胺酸興奮性胺基酸接受體對抗作用有效之疾 病之預防、治療及改善劑； 16) 如前述13)或14)項之醫藥，該醫藥也可為一種在2_ 胺基-3-羥基-5-甲基-4-異嗎唑丙酸接受體對抗作用有效之 疾病之預防、治療及改善劑； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ▼裝---------訂---------. 24 1258472
五、發明說明（2〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 Π)如前述13)或14)項之較溢 ^ 、二求 W市’該醫藥也可為一種可預 防、治療、改善神經變性症 、 ,、’丙之預防、治療及改善劑； 18) 如丽述13)或14)項之殷溢 _ 、么忘.. W市，該醫藥也可為一種可預 防、治療、改善脫髓性神經 . 、二疾病之預防、治療及改善劑 ， 19) 如前述13)或14)項之醫華， 条 该w樂也可為一種可預 防、治療、改善腦缺血、頭邱 、 n 貝口Ρ外傷及脊髓損傷後之急性神 經受性、早老性癡呆症、帕全 _ «玉林病、肌肉萎縮性側突硬化 症、予廷頓舞蹈病、癲癇、疼 、周 夕發性硬化症、腦脊髓 炎、急性熱病性多神經炎症候 谈鮮、馬基法瓦-比恩亞米病 、德維克病、巴洛病、HIV^ Η 、 次HTLV性脊髓炎，或白質腦 炎之預防 '治療及改善劑。 20) 進而，本發明之雜-主 嘁一嗪_衍生物係一種具備非 NMDA興奮性胺基酸接受_抗作用，制是A·接受 體對抗作用之化合物，可作為神經變性疾病之治療、改善 及預防劑，更具體地說係⑴因運動障礙、知覺障礙、異 常行動等之腦缺血後障礙及腦脊驗損傷後之急性神經變性 所引起之障礙；（2)早老性癡呆症、帕金森病、肌肉萎縮 性侧突硬化症、亨廷頓舞蹈病等之慢性神經變性疾病；（3) 癲癇；（4)源自慢性疼痛、偏頭痛、癌性疼痛、糖尿病性 神經障礙等之疼痛；（5)痙攣性麻痺，或多發性硬化 症、腦脊髓炎、急性熱病性多神經炎症候群、馬基法瓦_ 比恩亞米病、德維克病、巴洛病、雷弗薩姆病、丹吉爾病 、進行性肥大性間質性神經病、HIV或HTLV性脊驗炎， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） r Γ---裝 -------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 25 1258472
或白質腦炎等之脫騎性疾病之治療、改善及預防劑。 2本七明係-種错對患者投與前述醫藥在藥理上有 :文之1 ’可預防、治療、改善對非N_甲基…胺酸里 田性胺基酸接受體對抗作用有效之疾病之方法；一種可預 防二療、改善對2·胺基-3·經基_5·甲基-4-異喔唾丙酸接 種刊防、治療、改 ，二：'生之疾病之方法；一種可預防、治療、改善脫髓 _ :左：疾病之方法；-種可預防、治療、改善腦缺血、 頭部外傷及脊趙損傷後之急性神經變性、早老性癡呆症、 帕金森病、肌肉萎縮性側突硬化症、亨廷頓舞蹈病、癲癇 疼痛、夕發性硬化症、腦脊驗炎、急性熱病性多神經炎 症候群、馬基法瓦_比恩亞米病、德維克病、巴洛病、Κιχ 或HTLV性脊髓炎，或白質腦炎之方法。it而，本發明係 -種用以於製備前述醫藥之用途及一含有該醫藥之醫藥組 成物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 進而，本發明也提供一種由前述（π)表示之化合物、 在其樂理上可接受之鹽，或以上化合物之水合物所提供之 西市用通，其明細係與化合物⑴相同。即，本發明係一 種由化合物（II)等化合物所構成之醫藥、該醫藥之投與之 治療方法，及用以於製備該醫藥之使用。 以下，說明本案說明書中所記載之符號及用語等意義 ，詳細說明本發明。 另外，在本案說明書中，化合物之構造式係因方便， 而用以一定之異構物表示，但本發明中包含在化合物之構
本纸張尺度適用中_家標準（CNS)A4規格（21G x 2g7公髮）
ίί!_ 震--------訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -mml· - A7
1258472 _—-----—--_________ 五、發明說明（22 ) 造上所產生之一切以幾何異構物、不對稱碳原子為基準之 光學異構物、立體異構物、對映異構物等之異構物以及異 構物混合物，並不限於方便使用時之式的記載者，可為任 -種異構物或混合物。進而也有可能以結晶多形存在，但 同樣並沒有任何限定，可為結晶形單一或混合物，且除了 無水物以外，也可為水合物。 本發明之雜二嗪酮衍生物或在其藥理學上可接受之鹽 或者是以上化合物之水合物係可由下式表示者； R1 R2 式中，Α係指氧原子、硫原子或以式>NR3表示之基（ 式中’ R3係指氫原子或低級烷基）； R1及R2係同一或相異之可被取代之芳基、可被取代之 雜芳基、可被取代之芳烷基、可被取代之雜芳烷基、可被 取代之芳烯基、可被取代之雜芳烯基、可被取代之哌啶基 可被取代之哌嗪基、嗎啉基、可被取代之低級環烷基、 四氫呋喃基、四氫咄喃基、金剛烷基、可被取代之胺基或 可被取代之醯胺基； R及RM系指同一或相異之氫原子、氫氧基、鹵原子、 腈基、硝基、低級烷基、芳基或雜芳基； 惟，需將在US-4,670,555(US-4,782,066)號公報中揭示且 由下式（II)表示之化合物除外；即 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） * ®裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 27 1258472 A7 B7 五、發明說明（23
R 12 (II)
R 13 V4 式中R及R係指同一或相異之氫原子、氟原子 氯原子、溴原子、碘原子、C1_C2氟烷基、C1_C2氯烷 C1 C2/臭燒基、C1-C6烧基、C3-C6環烧基、C7-C9芳— 基苯基C1-C6烷氧基、（^卜以烷硫基、^丨—以烷基亞硫 基C7-C9芳烷氧基、苯氧基、苯硫基、苯磺醯基 至屬羧酉文鹽〇2-〇5烷氧羰基或由s_N(Rl5)Rl0(式中，R R係同一或相異之氫原子或C1_C2烷基）表示之基； 、R ARl4係指同一或相異之C"烧石㈣基、硝基、 式0CH(式中，X係氟原子、氯原子、漠原子或硬 原子η係‘ 1至3中任一整數。）表示之基或與前述R"及R 同義之基。 一另外，在前述US-4,670,555〇JS-4,782,066)號公報中所揭 丁之化。物群係與線蟲劑（狀職⑽也啡叫或 (m^ddal agent),, , . 化學構造上或在__上^全不同者。^曰· 在此’在本發明中所定義之低級烧基係指碳原子數 ^ 、哙亘，曰心.—〜 基 烧 驗 及 由 12 劑 在 1〜6之烧基’具體上可舉：甲基、乙基、η-丙基、j丙 、η-丁基、卜丁基、t_丁基、η-戊基、“戊基、新戊基、 基：1_甲丙基、卜甲丁基、2_甲丁基等之直鏈或支鏈狀 基為例。 本紙張尺度^用中國國家標準（CNS)A4規格[21〇 X 297公釐 1 基 己 烷 1258472
其次，低級烧氧基係指前述低級燒基與氧原子相、纟士人 之基’具體上可舉：曱氧基、乙氧基、n_丙氧&、卜丙： 基、η-丁氧基、！_丁氧基、t-丁氧基、戊氧基、己氧基等 之直鏈或支鏈狀烷氧基為例。 鹵素原子係指，具體上可舉諸如氟原子、氯原子、溴 原子或碘原子為例。 ' 芳基係指可構成芳香環之碳化氫基，具體上可舉：笨 基、茚基、萘基、奠基、庚搭烯基或慧基等，％而也可被 取代。又在以上基中，尤以苯基為佳。 雜芳基係指利用丨種以上之氮原子、氧原子或硫原子 之1個以上同時加上碳原子及氫原子，以構成芳香環之基 ’具體上諸如有：嚷嗯基”夫喃基”比喃基“比略基、味 唑基、咄唑基、三唑基、四唑基、異噻唑基、噻唑基、噻 二唑基、異噁唑基、咄啶基、咄嗪基、嘧啶基、噠嗪基、 t罕嘻基、異t罕基、嘌基、吲唑基、異喳啉基、喹啉 基、酞嗪基、奈啶基、喹喔啉基、喳唑啉基、噌啉基，進 而也可被取代。又在以上基之中，尤以吼啶基、咄嗪基、 咄咯基、喳琳基、噻嗯基為佳。 低級壞烷基係指碳原子數3〜8之環狀碳化氫基，具體 上可舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛 基等為例。又在以上基中尤以環己基為佳。 也可被取代之胺基或也可被取代之醯胺基係指由式_ NH2或式-CONH2表不之基，或在各自的氮原子上之氫原 子1或2個被取代之基。取代基之種類並無限定，具體上 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐)_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -Γ· ^1 ϋ LT · — — — — — — — — — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 29 A7 1258472 B7_ 五、發明說明（25 ) 舉低級烧基為例。 其次在R1、R2上之取代基之種類也沒有限定，具體上 可舉下列基為例，諸如：氫原子、鹵素原子、氫氧基、低 級烷基、低級烯基、低級炔基、低級烷氧基、低級硫烷氧 基、羥基低級硫烷氧基、芳硫基、雜芳硫基、雜芳（羥基） 烷基、lS化低級烷基、羥基低級烷基、二羥基低級烷基、 鹵化（羥基）低級烷基、羥烯基、羥炔基、羥基低級環烯基 、低級炫氧基（餐基）炫基、低級炫氧基（無基）烧氧基、低 級烷氧烷基、低級烷氧烷氧基、低級硫烷氧烷氧基、低級 烷基磺醯基烷氧基、羥基低級烷氧基、二羥基低級烷氧基 、羥基低級烷基烷氧基、羥基亞胺基低級烷基、低級環烷 基（¾基）院基、芳院基、羥基芳院基、氰基、氰基低級烧 基、醯胺基、N-低級烷基醯胺基、N-低級環烷基醯胺基 、Ν,Ν-二低級烷基醯胺基、N-羥基低級烷基醯胺基、N-羥基低級烷基-Ν-低級烷基醯胺基、Ν-芳基醯胺基、環狀 胺基羰基、胺基甲醯基、Ν-低級烷基胺基甲醯基、Ν，Ν-二低級烷基胺基甲醯基、胺基磺醯基、環狀胺基磺醯基、 Ν-低級烷基胺基磺醯基、Ν-低級環烷基胺基磺醯基、Ν，Ν-二低級烧基胺基續基、Ν -髮基低級烧基胺基續酿基、Ν _ 低級炫氧基烧基胺基續驢基、Ν-函化低級院基續驢基、 吼咯烷基磺醯基、低級烷基磺醯基胺基烷基、Ν-低級烷 基胺基磺醯基烷基、Ν,Ν-二低級烷基胺基磺醯基烷基、 低級醯基、低級醯基烷基、低級環烷基（羥基）甲基、四氫 口比喃基、羥基四氫咄喃基、羥基低級烧基四氫咄喃基、低 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝i — tr---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 30 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1258472 Α7 Β7 五、發明說明（26 ) 級醯基胺基院基、（噻唑_2_基）羥基甲基、二（喧唾_2_基）羥 基甲基、低級院基w 基、低級燒氧基烧基續酸基、經基 低級烷基磺醯基、低級烷基磺醯基烷基、N-低級烷基醯 胺基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基低級烷基、雜 芳基低級烧氧基、雜芳基續酿基、4-嗎琳基績g蓝基、4-氧 基硫嗎啉基磺醯基、4-二氧基硫嗎啉基磺醯基、4-嗎啉基 磺醯基、羥基低級環烷基、羥基低級環烷基羥基、羥基環 烯基、齒化羥基低級烷基、4-羥基哌啶基、4-低級烷氧基 。底σ定基、ω，ω -低級烧樓基二氧基烧基、ω , ω -低級烧撐 基二氧基烧氧基、低級環烧基經基甲基、芳氧基、芳基胺 基磺醯基、胺基、低級烷基胺基、二低級烷基胺基、羥基 低級烧基胺基、低級醯基胺基、羥基低級醯基胺基、低級 烷基磺醯基胺基、咄啶基低級烷氧基、低級烧基咄啶基烷 氧基、低級烷氧基羥基烷氧基、低級硫代烷氧基烷氧基、 低級烷基磺醯基烷氧基、Ν-低級烷基胺基甲醯基、Ν，Ν_ 二低級烷基胺基甲醯基、Ν-羥基低級烷基胺基甲醯基、Ν_ 羥基低級烷基低級烷基胺基甲醯基者、鹵化低級烷氧 基、氣基低級烧氧基、經基低級環烧氧基、三氟甲基、三 氟甲氧基、胺基低級烷氧基、Ν-低級烷基胺基烷氧基、Ν_Ν_ 一低級烧基胺基院氧基、低級驢基燒氧基、低級酿基胺基 烷氧基、（1，3-二氧雜戊環）低級烷基、（ι,3_二氧雜戊環）低 級烷氧基、醯胺基低級烷氧基、4-(羥基烷基）四氫吡喃_4_ 基、2,3-二氫苯并呋喃基、2—羥基-2-烷基-2,3-二氫苯并呋 喃基、茚滿酮基、羥茚滿基、咪唑基低級烷氧基、琥珀醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝 tr--------- 31 A7 B7 [258472 五、發明說明（27 、可被取代之芳烷基氧基、可被取代之雜芳基烷氧基、可 被取代之嗎啉基低級烷氧基、可被取代之哌啶基低級烷氧 基、可被取代之哌嗪基低級烷氧基、可被取代之呲咯烷基 低級統氧基。 以上基中’尤以氫氧基、鹵素原子、可被取代之胺基 、低級烧基、低級烷氧基、硝基、氰基、羥基低級烷基、 可被取代之苯醯氧基低級烷基、可被取代之胺基低級烷基 、可被取代之胺基低級烷氧基、可被取代之芳烷基氧基、 可被取代之雜芳烷氧基、可被取代之嗎琳基低級烷氧基、 可被取代之派啶基低級烷氧基、可被取代之哌嗪基低級烷 氧基、可被取代之咄咯基低級烷氧基、羥基低級烷氧基為 佳。 前述式⑴中之R4及R5係用以同一或相異之氫原子、 氫氧基、Ck烷基或芳基表示之形態為佳，更佳者係在於 R4用以氫原子表示之形態，而及5係用以氫原子、氫氧基、 Cu烷基或芳基表不之形態，進而更佳者係在於R4用以氫 原子表示之形態，而R5係用以氫原子、氫氧基、甲基、乙 基、_n_丙基、i_丙基或苯基表示之形態，最佳者係在於R4 及R’用以同一或相異之氫原子、甲基、乙基、氫氧基， 丙基或i -丙基表示之形態。 在前述式⑴中，在RiR5同為氫原子時之雜二嗔酮 衍生物（III)係可由下式表示； (nn 咖 R2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -装--------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 32 1258472 A7
五、發明說明（28 ) 式中’ A係表示氧原子、硫原子或以式>NR3表示 (式中，R係指氫原子或低級烧基）。 R1及R2係同一或相異之可被取代之芳基、可被取代之 雜芳基、可被取代之芳烷基、可被取代之雜芳烷基、可被 取代之芳烯基、可被取代之雜芳烯基、可被取代之哌啶基 、可被取代之哌嗪基、嗎啉基、可被取代之低級環烷基、 四氫呋喃基、四氫吼喃基、金剛烷基、可被取代之胺基或 可被取代之醯胺基。 惟’需將在1^-4,670,555(1；8-4,782,066)號公報中所揭示 者且由下式（II)表示之化合物除外；即：
(II) 經 濟 部 智慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印製 式中，R11及R12係同一或相異之氫原子、氟原子 原子、溴原子、碘原子、C1_C2氟烷基、C1_C2氯烷基、ci_c2 /臭燒基、C1-C6烧基、C3-C6環烧基、C7_C9芳烧基、苯基 C6烧氧基、C1-C6院疏基、C1-C6烧基亞硫酿基、 C7-C9芳烷氧基、苯氧基、苯硫基、苯磺醯基、鹼金屬 酉夂鹽C2-C5烷氧羰基或以式-N(R15)R16(式中，R15及 同一或相異之氫原子或C1_C2烷基）表示之基； 式中R13及R14係同一或相異之（^―以烷磺醯基、硝 由式〇CH_n(式中，X係氟原子、氯原子、溴原子 氯 羧 係 基 ---------裝--------訂--------- 广請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（2W χ 297公爱） 1258472 五、
發明說明（29 ) 或碘原子；η係指1至3中任一整數。）表示之基或另一與前 述R11及R12同義之基。 在前述定義中之「低級烷基」、「低級烷氧基」、「鹵素 原子」、「芳基」、「雜芳基」、「低級環烷基」、「可被取代之 胺基」、「可被取代之醯胺基」，及「R1及/或R2之「取代基 」」係指與前述定義相同者。在以上基中，係以氫氧基、 齒素原子、可被取代之胺基、低級烷基、低級烷氧基、硝 基、氰基、羥基低級烷基、可被取代之苯醯基氧基低級烷 基、可被取代之胺基低級烷基、可被取代之胺基低級烷氧 基、可被取代之芳氧基氧基、可被取代之雜芳基烷氧基、 可被取代之嗎啉基低級烷氧基、可被取代之哌啶基低級烷 氧基、可被取代之哌嗪基低級烷氧基、可被取代之咄咯烷 基低級烷氧基、羥基低級烷氧基為佳。 在本發明之雜二嗪衍生物（111)中，式中依Α之不同， 包括噁二嗪酮衍生物、噻二嗪衍生物及三嗪衍生物，又以 諸如由下式（IV)表示之噁二σ秦酮衍生物為佳； (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) ▼ --------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(IV) (式中，R1及R2係與前述同義）。 諸如有後述化合物或在其藥理學上可接受之鹽戈者曰 化合物之水合物等。又’不用提了 —本發明當然二定： 這些化合物； (1) 2-(2-咄啶基）-4-苯基-4H-1，3,4_噁二嗪-5(6η>_ 以上 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 34 A7 1258472 B7_ 五、發明說明（30 ) (2) 2-(2-咄嗪基）-4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 (3) 2-(1-甲基-2-吼咯基）-4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (4) 2,4-二苯基-4Η-1，3,4-噻二嗪-5(6Η)_酮 (5) 2-(2,3-二甲氧苯基）-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (6) 2-(2-咄咯基）-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (7) 2-(2-喹啉基）-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (8) 2-(6-甲基-2-吼啶基）-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (9) 2-苯醯氧基甲基-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (10) 2-(2-口比啶基）-4-(2,4-二氟苯基）-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η) -酉同 (11) 2-(2-吼啶基）-4-環己基-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (12) 2-(2-氯-4-吼啶基）-4-苯基-4Η-1,3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (13) 2-(3-甲氧基-2-响啶基）_4_苯基-4Η-1,3,4-噁二嗪-5(6Η) -酮 (14) 2-(3-羥基-2-吼啶基）-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)- 酮 (15) 2-苯乙烯基-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (16) 2-[2-(3-吼啶基）乙烯基]-4-苯基-411-1，3,4-噁二嗪-5(6印 _ 3同 (17) 2-(2-甲氧苯基）-4-(2-溴苯基）-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)- 酮 (18) 2-(4-硝苯基）-4-苯基-4Η-1,3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (19) 2-(3-硝苯基）-4-苯基-4Η-1,3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (20) 2-(2-硝苯基）-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嗪·5(6Η)·酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----*----r---裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 35 1258472 Α7 Β7 五、發明說明（31 ) (21) 2-(4-嗎啉基）-4-苯基-4H-1,3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 (22) 2-環己基-4-苯基-4H-1,3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (23) 2-二曱胺基-4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 (24) 2-二甲胺基-4-苯基·4Η-1,3,4-噻二嗪-5(6H)-酮 (25) 2-(2,6-二曱氧苯基）-4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 (26) 2-(2-甲氧苯基）-4-(2-氟苯基）-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6H)- a同 (27) 2-苯基-4-環己基-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (28) 2-(2-甲氧苯基）-4-環己基-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (29) 2-(3-咄啶基）-4-苯基-4Η-1,3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (30) 2-苯基-4-(2-溴苯基）-4Η-1,3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (31) 2-(2-噻嗯基）-4-苯基-4Η-1,3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (32) 2-苯甲基-4-苯基-4Η·1,3,4_噁二嗪-5(6Η)-酮 (33) 2-(2」比啶基）-4-(2-溴苯基）-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (34) 2-(2-吼啶基）-4-(2-氟苯基）-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (35) 2-(2-吡啶基）-4-(2-甲氧苯基）-4Η-1,3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3 6) 2-苯基-4-(2-氰苯基）-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (37) 2-苯基-4-(2-硝苯基）-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (3 8) 2-苯基-4-(2-咄啶基）-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (39) 2-笨基-4-(3-吡啶基）-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (40) 2-苯基-4-(3-氰基-2-吼啶基）-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (41) 2-苯基-4-(2-羥基甲苯基）-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 36 Α7 Β7 1258472 、發明說明（32 ) (42) 2-苯基-4-(2-氰基-3-吼啶基）-4Η-1，3,4-噁二嗪 _5(6H)_ 酮 (43) 2-苯基-4-(2-噻嗯基）-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 (44) 2-苯基-4-(3-噻嗯基）-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 (45) 2-苯基-4-(4-氰苯基）-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 (46) 2-苯基-4-(3-氰苯基）-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 (47) 2 -苯基- 4-(2 -氰基·3-σ塞嗯基）-4Η-1，3,4-σ惡二 ^_5(6H)·» 酮 (48) 2-(2-羥苯基）冬(2-溴苯基）-4Η·1，3,4-噁二嗪_5(6H)一酮 (49) 2-(2-羥苯基）-4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 (50) 2-苯基-4-(2-羥苯基）-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6H；M同 (51) 2-(2-經苯基）-4-(2-氟苯基）-411-1，3,4-°惡二口秦_5(61^)-酉同 (52) 2-(2-經苯基）-4-(4-氟苯基）-4Η-1，3,4-σ惡二嗪_5(6H)-g同 (53) 2-(2-羥苯基）-4-(2,4-二氟苯基）-4Η-1，3,4-噁二嗪_5(6H) -Μ (54) 2-[2-(2--一甲月女基）乙氧苯基]-4-(2 ->臭苯基）-4Η-1，3 4-σ惡二嗔-5(6Η)-酮 (55) 2-[2_(4-口比啶基）甲氧苯基]_4_苯基-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (56) 2-{2-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]笨基}-4-苯基-4Η-1，3,4-噁 二嘻-5(619)-酮 (57) 2-[2-(2-吼啶基）甲氧苯基]_4_苯基_4Η-1,3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (58) 2-[2-(3-咄啶基）甲氧苯基]-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嗪- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) #裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 37 Α7 Β7 1258472 五、發明說明（33 ) 5 (6 Η)-酉同 (59) 2-{2-[2-(1_哌啶基）乙氧基]苯基卜4_苯基噁 二 ^-5(6Η) -酉同 (6〇) 2-{2_[2-(1-吡咯烷基）乙氧基]苯基}-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嘻-5(6Η)-酮 (61) 2-[2_(2_二甲胺乙氧基）苯基]-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (62) 2-[2<3_一曱胺丙氧基）苯基]-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嘻-5(6Η)-酮 (63) 2-{2_[3-(1-°嚴啶基）丙氧基]苯基}-4-苯基-4Η-1，3,4-噁 二嗓-5(6Η)-酮 (64) 2-苯基-4-{2-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}_4η]，3,4-噁 二嗓-5(6Η)-酮 (65) 2-苯基-4-[2-(2-二甲胺乙氧基）苯基hh-u，噁二嗪_ 5(6Η)-酮 (66) 2-[2-(2_二甲胺乙氧基）苯基]-4-(2-氟苯基）-4Η_1，3,4-噁二嘻-5(6H)-g同 (67) 2-{2-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}_4_(2_氟苯基）_411- 1，3，4 -σ惡二嘻-5 (6 Η) - g同 (68) 2-{2-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}冰(2-溴苯基）-411-1，3，4 -σ惡二嘻 5 (6 Η)-嗣 (69) 2-{2-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基卜4-環己基-4Η-1，3,4-噁二嘻-5(6Η)-酮 (70) 2-{2-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}_4-(4-氟苯基）-4Η- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .----r---裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 38 1258472 Α7 Β7 五、發明說明（34 ) 1，3,4-°惡二嘻-5(6只）-酮 (71) 2-{2-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基卜4_(2,4_二氟苯基）_ 4H-1，3,4-°惡一嗪- 5(6H)-酮 (72) 2 [3 (4 _工乙氣基）_2_口比σ定基]_4_苯基-4Η-1，3,4-σ惡二口秦 -5(6Η)-酮 (73) 2-{3-[2-(4_嗎啉基）乙氧基]_2_ σ比啶基}_4_苯基_41^_ 1，3，4_σ惡二 °秦-5 (6Η) -酮 (74) 2-{3-[2-(1_哌啶基）乙氧基]_2_吼啶基卜4_苯基 3,4-噁二嘻-5(6Η)-酮 (75) 2-{3-[2-(1-吼咯烷基）乙氧基>2-吼啶基}-4-苯基-411-1，3，4 -σ惡二ϋ秦-5(6Η) -酉同 (76) 2-{3-[2-(1-甲基_2_吼咯烷基）乙氧基]-2-u比啶基}-4-苯 基-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (77) 2-[3-(2-二甲胺乙氧基）_2_吼啶基]-4-苯基-4Η-1，3,4-噁 二°秦-5(611)-酮 (78) 2-(3-胺苯基）-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (79) 2-(2-胺苯基）-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (80) 2-苯基-4-(四氫-4Η-咄喃-4-基）-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η) -酮 (81) 2-苯基-4-(1-甲基-4-哌啶基）-4Η-1,3,4-噁二嗪-5(6Η)- 酮 (82) 2-苯基-4 + 3-奎寧環基）-4Η-1,3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (83) 2-1啶基-4-(1-苯甲基-4-哌啶基）-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----丨 — 丨 —訂·---11111 ^^^^1 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 39 A7 1258472 B7_ 五、發明說明（35 ) (84) 2-苯基-4-(-3-四氫呋喃基）-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 (85) 2-苯基-4-環戊基-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 (86) 2-苯基-4-(1-笨甲基-4-哌啶基）-4H-1,3,4-噁二嗪-5(6H) _酮 (87) 2-苯基-4-[l-(2-吼啶基）乙基]-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)- 酮 (88) 2-苯基-4-[l-(3-吼啶基）乙基]-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)- 嗣 (89) 2-苯基-4-[l-(4-吼啶基）乙基]-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)- 酮 (90) 2-(3-二甲胺苯基）-4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 (91) 2-(2-二甲胺苯基）-4-苯基-4H_1,3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 (92) 2-[2_(4-吼啶基）甲胺苯基]-4-苯基-4H-1,3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 (93) 2-[2-(3-吼啶基）甲胺苯基]-4-苯基-4H-1,3,4-噁二嗪-5 (6 Η) S同 (94) 2-(4-吡啶基）-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (95) Ν-(2-吼啶基）-[4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮-2-基] 羧醯胺 (96) Ν-(3-吼啶基）-[4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮-2-基] 羧醯胺 (97) Ν-(4-吼啶基）-[4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮-2-基] 羧醯胺 (98) 1，3-二苯基-4-曱基-4,5-二氫-1，2,4-三嗪-6(1Η)-酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .#裝 訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 40 1258472 五、發明說明（36 ) 口秦 (99)卜苯基_3_(2_0比 σ定基）_4_ f 基_4,5_ 二氫 (1Η)-酉同0 本發明之「鹽」及「在藥理學上可接受之鹽」係指： 只要，用以形成本發明中之雜二嘻酮衍生物及鹽者，即曰沒 有限定，可舉下列鹽為例，諸如··氟化氫酸鹽、鹽酸鹽、 漠化氫酸鹽、硬化氫酸鹽等之鹵化氫酸鹽；硫酸鹽、石肖酸 鹽、過氯酸H、磷酸鹽、礙酸鹽、重石炭酸鹽等之無機酸鹽 ，酉曰馱I馬來酸鹽、酒石酸鹽、福馬酸鹽等之有機羧酸 ^ 甲烧g酉久鹽、二氟甲烧石黃酸鹽、乙烧石黃酸鹽、苯磺酸 鹽甲苯飧酸鹽、莰磺酸鹽等之有機磺酸鹽；天冬胺酸鹽 合月女酉欠鹽等之胺基酸鹽；與三甲胺鹽、三乙胺鹽、普魯 卡因鹽”比咬鹽、苯乙基苯甲胺鹽等之胺之鹽；納鹽、鉀 鹽等之驗金屬鹽；鎮鹽、㈣等之驗土類金屬鹽，其中尤 以鹽酸鹽、溴酸鹽為佳。 製備本發明化合物之方法係有各種方法，其中代表性 的方法係可舉諸如後述的方法為例。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格 41 1258472 A7 五、發明說明（37 代基R1、衍生物璟化〇 ----
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R R1CONHNHR2
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中，A、R1、R2、R4及反5係與前述 素原子，R係指氫氧基或齒素原子。在本反應 ^ τ，彳吏公知 酿肼衍生物與鹵化醋酸衍生物相反應，以 '』_ —嗪酮衍 生物。在此_化醋酸衍生物係具體上可舉氯乙醯氯、、、 酿 >臭等為例。 “、' 本反應係藉於鹼的存在下而可更加順利進行。在此並 不限定可利用之鹼，具體上可舉下列為例，諸如有：碳= 鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、 咄啶、Ν，Ν-二甲苯胺等。 又’本反應係在於溶媒之存在下進行者，在作業面、 攪拌面及反應溫度控制之觀點上為佳。所利用之溶媒係只 要針對醯肼衍生物、_化醋酸衍生物或驗之反應為鈍性者 ’並無限定，具體上可舉下列為例，諸如有：丙酮、2- 丁 酮（ΜΕΚ ;甲乙酮）、3-戊酮（二乙酮）、4-庚酮（二丙酮）、2,4-二甲基-3-戊酮（二異丙酮）、甲醯胺、Ν，Ν_二甲基甲醯胺 (DMF)、四氫呋喃（THF)、1，2-二甲氧乙烷（DME,乙二醇二 甲_〇、乙醚、異丙鱗、丁醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙 酸曱酯、丙酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、石炭酸二甲酯、 碳酸二乙酯、碳酸二丙酯、碳酸甲乙酯、1,4-二噁烷、I，3· 二噁茂烷、二硝基曱烷、1 -甲基-2^比咯烷酮、二甲基亞 同義，X係指南 -----^---l·---#裝--------tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 42 1258472 A7 B7 五、 係 曼 又 驗 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（38 礙（DMSO)、乙曱基福斯胺（HMpA)、乙睛、吼咬、三乙胺 、N，N-二曱苯胺等。 對反應溫度也沒有限定，通常可藉於加熱還流下進行 ’且在短時間内結束反應。 導入 R2 ⑴。
式中A、R、R2、R1R3係與前述同義。本反應 用以使雜二嗪酮衍生物及«料物相反應者，可依烏 反應之常法進行。又以於驗之存在下進行者為佳，盆中 以乙酸請予更好的結果。進而，本反應係可用以〜 之存在下猎用乙酸銅之挺入G _ ⑴之耦σ反應，使雜二嗪酮衍生物及芳 硼酸衍生物進行者。
VaR4 Y^r5入。 Η R1、人 r4 ϊ w R2 •R5 c0 式中，八、111、汉2'&4及汉5係與前述同義。 用以使雜二嗪酮衍生物&鹵芳衍生物相反應者， 存在下之N_烷化或光延反應之常法進行者。 本反應係 可依在鹼 本紙張尺度丽中國規格⑵〇 χ 297^^ 43 消 1258472 Α7 I----- Β7 五、 發明說明（39 代基Rr#屬低級疼基時，用土j色亞胺還原後，^璟化〇
Ar-CONHNH2 0 II R〆 R" ΑΚ^0 運5
Ar、 HN. χ又 Av0、 NH —R〆、 式中，X係指鹵素原子，R係指氫氧基或鹵素原子， Ar係指可被取代之芳基，R，及R，，係同一或相異之低級劳 基。本反應係用以諸如苯醯肼衍生物及甲酮以合成亞胺， Ik即還原後，與鹵化乙酸衍生物相反應，以製備雜二嘻酿 衍生物者。所使用之還原劑係具體上諸如有：氫化鋁鋰、 氫化硼鈉、三乙酸基氫化硼鈉、氫化氰基硼鈉等。 又，除了鈾述製造法以外，也可用以將取代基R1、R 改性，進而導出新的衍生物。 以上方法係用以製造本發明之化合物（I)等之方法， 在前述反應中所使用之原料化合物係也可用以 合物，只Μ不阻礙反應者即可，沒有特別 =化合物係以游離物之形態製備時，依常法也可變更成使 前f化合物⑴等可形成鹽之形態。針對本發明之化合物 :得到之各種異構物係可藉用通常之分離方法，諸如再結 曰曰、色瑨法等精製，再單獨分離製備之。 θ本發明之化合物-由下式⑴表示之化合物或其鹽或 者疋以上化合物之水合物、由下式(V)表示之雜二嗪嶋 生物或在其藥理學上可接受之鹽以及含有以上化合物形成 之組成物#、，作為1 #，特料可肖以作為針對具非Ν_ 本紙張尺度適用中國 297公釐）
FT FT
.l··裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 44 1258472
五、發明說明（4〇 ) 甲基π天冬胺酸興奮性胺基酸接受體對抗作 病之預防、治療、改善劑，呈 穷文之癌 2-胺基-3·认5_甲基.ΛαΓ ㈣ 土 /、心唑丙酸興奮性胺基酸接受雕 對抗作用有效之疾病之預防、 /接“ ^ /口療、改善劑，進而呈俨上 係«用於可作為針對υ因運動障礙、知覺障礙、異^ 動寻之腦缺血、腦脊髓損傷後之急性神經變性而引起之障 礙丄2)早老性癡呆症、帕金森病、肌㈣縮性側突硬化症 或亨廷頓舞蹈病等之慢性神經變性疾病；3)癲癇；4)因慢 ;:甬ί爲頭痛，癌性疼痛、糖尿病性神經障礙等所引起 之疼痛’ 5)瘦擎性痲痺；或6)多發性硬化症、腦脊髓炎、 急性熱病性多神經炎症候群、馬基法瓦.比恩亞米病 '德 維克病、巴洛病、雷弗薩姆病、丹吉爾病、進行性肥大性 間質性神經病、HIV或HTLV性脊髓炎，白質腦炎等之脫 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
(I) -裝·ί — ί — 訂---------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印f 腾性神經疾病之預防、治療、改善劑； 式中’ A係表示氧原子、硫原子或以式>NR3表示之 (式中，R係指氫原子或低級烧基）； R1及R2係同一或相異之可被取代之芳基、可被取代 雜芳基、可被取代之芳烷基、可被取代之雜芳烷基、可 取代之芳烯基、可被取代之雜芳烯基、可被取代之哌唉 、可被取代之哌嗪基、嗎啉基、可被取代之低級環烷基 四氫吱喃基、四氫咄喃基、金剛烷基、可被取代之胺邊 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) 45 1258472 五、發明說明（41 ) 可被取代之醯胺基； R4及RM系同一或相異之氫原子、氫氧基、鹵原子、腠 基、硝基、低級烷基、芳基或雜芳基； A7
R2 式中’ A係表示氧原子、硫原子或以式〉nr3表示之基 (式中，R係指氫原子或低級烧基）； R1及R2係同一或相異之可被取代之芳基、可被取代之 雜芳基、可被取代之芳烷基、可被取代之雜芳烷基、可被 取代之芳烯基、可被取代之雜芳烯基、可被取代之哌啶基 、可被取代之派嘻基、嗎琳基、可被取代之低級環烧基、 四氫呋喃基、四氫咣喃基、金剛烷基、可被取代之胺基或 可被取代之酿胺基。 另外，前述雜二嗪酮衍生物（V)係也包括有前述us_4, 670,555(1；8-4,782,066)號公報中所揭示之化合物。又，雜二 σ秦酮衍生物（V)係諸如有與前述雜二σ秦酮衍生物⑴同樣之 化合物，但並不限定在該等化合物。 本發明之化合物⑴係可藉慣用之方法製備成錠劑、 散劑、細粒劑、顆粒劑、被覆錠劑、膠囊劑、糖漿劑、吸 入劑、栓劑、注射劑、軟膏劑、眼用軟膏劑、點眼劑、點 鼻劑、點耳劑、外敷劑、乳液劑等。在於製劑化時也可使 用通常所用之輔劑、結合劑、潤滑劑、著色劑、矯味烀气、 背J及依所需之安定化劑、乳化劑、吸收促進南 I面活性 劑、pH調製劑、防腐劑、抗氧化劑等，配合一般醫華口 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' "^聚 itr--------- 广請先閲讀背面Μ浲意事項再填寫本貢) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 46 1258472
五、發明說明（42 ) 羧 纖 油 製劑之原料所採用之成分，依常法而可製劑化。即，在製 杨製劑時，加上雜二嗪酮衍生物或在其藥理學上可接 笑傻輔劑，進而因應需要之結合劑、分解劑、潤滑劑 、著色劑、橋味橋臭劑等，依常法而可製備散劑、細粒劑 1粒劑、錠劑、被覆錠劑、膠囊劑等。該等成分之使用 係諸如有·大旦油、牛脂、合成甘油酯等之動植物油；流 動石犧、三十碳烧、固形石壤等之石炭化氯；肉豆謹酸辛基 月桂醋、肉豆蔻酸異丙醋等之醋油；十六基硬脂醇、十二 …醇等之阿級醇’矽油’聚氧乙撐基脂肪酸酯、山梨糖醇 酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸醋、聚氧乙撐基山梨糖醇軒脂肪 酸酿、聚氧乙樓基固化篦麻油、聚氧乙撐基聚氧丙樓基塊 狀聚合物等之界面活性劑；紅基纖維素、聚丙烤酸、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氧 ‘纖 1膠 土乙烯基XK合物、聚乙二醇、聚乙烯基咄咯烷酮、甲基 維素寻之水溶性高分子；乙醇、異丙醇等之低級醇；甘 ，丙一醇、二丙二醇、山梨糖醇等之多價醇；葡萄糖、 糖等之糖；無水石夕酸、石夕酸域、石夕酸銘等之無機粉體 精製水等。辅劑之使用係諸如有：乳糖、玉米粉、白糖 葡萄糖、甘露糖醇、雙脫水山梨糖醇、結晶纖維素 化矽等，結合劑係諸如有··聚乙烯醇、聚乙烯醚、曱基 維素、乙基纖維素、阿拉伯橡膠、西黃蓍膠、明膠、紫 、經基丙甲基纖維素、M丙基纖維素、聚乙嫦対㈣、 聚丙二醇一聚氧乙烯一塊狀聚合物、葡甲胺等，分解劑係 諸如有··澱粉、瓊脂、明膠粉、結晶纖維素、碳酸鈣、碳 酸風鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠、羧基f基纖維素一鈣 47 本紙張尺度適用家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1258472
五、發明說明（43 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，潤滑劑係諸如有：硬脂酸鎮、滑石、聚乙二醇卜 矽、硬化植物油等，荖 知一乳化 味矯臭劑係諸如 一者，矯 、龍腦、桂皮粉等二 ％、芳香散、薄荷油 適時塗覆糖衣及其他，當然也沒有妨礙。X，在=射 用之製劑時，在雜二嗪w衍生物或在其藥理學上可接受之 :中加上PH調整劑、溶解劑、等滲壓化劑等，以及：應 Γ要’再加上溶解辅助劑、安^化劑等，根據常法而可 J用以製造外用劑時之方法係無限定，可根據常法製 ^卜在製劑化時所使用之基劑原料係可使料常在醫市 品、非醫藥部品、化妝品等中所使用之各種原料。所使： 之基劑原料係，具體上諸如有：動植物油、礦物油、醋" 、蠟類、高級醇類、脂肪酸類、矽油、界面活性劑、磷月丨 貝類、醇類、多價醇類、水溶性高分子類、黏土礦物類、 4 ▲水專之原料’進而因應需要，可添加pH調整劑、 氧化劑、螯合劑、防腐防黴劑、著色料、香料等，但可 於本發明之外用劑之基劑原料並不限於以上材料。又， 應需要，也可配合有具分化衍生作用之成分、血流促進 、殺菌劑、消炎劑、細胞賦活劑、維生素類、胺基酸、… 濕劑、角質溶解劑等之成分。另外，前述基劑原料之添加 I係指在通常外用劑之製造時形成所設定之濃度之量。 本發明之化合物（I)當作醫藥配藥時，該形態並沒 特別限制，可根據通常所使用之方法經口給藥或非經 樂。例如可製備成錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、糖 製 造 藥 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 油 抗 用 因 .劑 保 有 口給 漿劑 ▼裝--------tr---------Aw! 本紙張尺度適用標準（Cns)A4規格（210 X 297公釐） 48 1258472 A7 五、發明說明（44 ) 、糖錠、吸入劑、栓劑、注射劑、軟膏劑、眼用軟膏劑、 點眼劑、點鼻劑、點耳劑、外敷劑、乳液劑等後，再給準 。依本發明之醫藥給與量係根據症狀的程纟、年齡、= 、體重、給藥形態、鹽的種類、疾病之具體種類等而有不 同，如果是成人的話，通常每一曰為0 011^〜2_叫，以 O.lmgMOOOmg為佳，尤以〇.5mg〜2〇〇〇mg為佳可分成丄 次至數次給藥。 以下所示之實施例（進而該鹽、該水合物、含有以上 化合物所形成之醫藥組成物）及試驗例為舉例說明者，本 ^明中之化合物在所有形態，也非限於以下具體例。相關 業者可以將以下所示之實施例，連本案說明書之申請專利 範圍做任何變更，將本發明發揮到最大限度，一切相關之 變更皆包含在本案說明書之申請專利範圍之範疇中。 實施例 -----4----r---裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 蓋...施例 1 2_(2—P比啶基）-4_ 苯基1，3,4-噁二嘻 鹽酸鹽
1 -1)煙酸苯基醯肼 在氮氣環境下，將皮考啉酸（6.83g)溶解於二甲基甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1258472 A7 B7 五、發明說明（45 ) 醯胺/四氫呋喃（1:1、00ml)混合之溶媒中，加入ι，ΐ-羰基二 咪唑（9.90g)，在室溫下攪拌30分鐘後，加入苯基聯胺（6.〇〇g) ，在室溫下進而攪拌一晚。在反應液中加水後，將析出之 固體過濾取出，使之乾燥後，即得標題化合物（10.lg、86%) 〇 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) ； δ (ppm) 6.66-6.70(m? 1H) - 6.70- 6.75(m，2H)、7.08-7.14(m，2H)、7.61-7.64(m，1H)、7.81-7.89(m，1H) 、7.98-8.01(m，2H)、8.65-8.68(m，1H)、10.51-10.54(m，1H)。 1-1)2-(2-口比淀基）-4-苯基-411-1，3,4-口惡二嘻_5(611)-酮/鹽酸 鹽 在1-1)中所得到之煙酸苯基醯肼（ΙΟ」g)溶解於甲乙酮 (250ml)中’加入氣乙^氣（3·77m 1)’加熱1小時使之回流 。在室溫中冷卻後，加入碳酸辦（39.4g)，進而加熱3小時 使之回流。在室溫中冷卻後，減壓濃縮之，以乙酸乙酯稀 釋，以水、飽和食鹽水洗淨後，再以硫酸鎂酐乾燥之。將 乾燥劑過濾除去後，減壓濃縮，將所得到之結晶性殘渣用 醋酸乙酯/己烷、隨即以曱醇/己烷再結晶，即可得到標題 化合物之游離體（6.80g、5 7%)。 游離體： iH-NMR(400MHz，CDC13) ; 5 (ppm) 4.98(s，2H)、7.32(tt，1H)、 7.40(ddd，1H)、7.43-7.49(m，2H)、7.68-7.72(m，2H)、7.79(ddd，1H) 、8.06-8.09(m，1H)、8.71-8.74(m, 1H)。 將該游離體（6_60g)用4N鹽酸/醋酸乙酯溶液作成鹽酸 鹽’經乙醇/四氫呋喃/醋酸乙酯再結晶，即得標題化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -φ^—— IT---------. 50 1258472 A7 B7 五、發明說明（46 ) (6.51g) 〇 鹽酸鹽： ^-NMRC^OMHz, DMSO-d6)； ό (ppm) 5.04(s? 2H)^7.3〇-7.36(m9 1H)、7.45-7.51(m，2H)、7.56(ddd，1H)、7.65-7.70(m，2H)、7_96(ddd, 1H) 、7.99-8.03(m，1H)、8.66-8.70(m, 1H)。 ESI-mass ； 254(MH+) 融點：149-150°C 與實施例1同樣做法，合成以下實施例2至16之化合物 實施例2 2-(2-吼嗪基）-4-苯基-4H-：L3,4-嗓、二哮-西同
1H-NMR(400MHz9 DMSO-d6)； δ (ppm) 5.06(s? 2H)^7.29-7.35(m, 1H) 、7.44_7.49(m，2H)、7.65-7.69(m，4H)、8.73-8.77(m，2H)、9.17-9.19 (m，1H)。 -i^i I _11 ρ.»κ ^^1 i^i _ϋ in i·— ·_ϋ ϋ·· ^ι_· ΙΒ1 ϋ 1_1 ον ϋ ϋ —ϋ temmm tmf emme I (請先閱讀-f面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例3 2-(1-甲基-2-吼咯基）-4·苯基-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)·酮
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 51 1258472 A7 B7 五、發明說明（47 ) 1H-NMR(400MHz?DMSO-d6) ； (5 (ppm) 3.82(s, 3H) ^ 4.87(s, 2H) > 6.07-6.13(m，1H)、6.63-6.68(m，1H)、7.01-7.06(m，1H)、7.23-7.30(m， 1H)、7.39-7.48(m，2H)、7.63-7.71(m，2H)。 實施例4 2,4-二苯基-4H-1，3,4-噻二嗪-5(6H)-酮
1H-NMR(400MHz, CDC13) ； (5 (ppm) 3.64(s9 2H) ^ 7.30-7.37(m? 1H) 、7.40-7.51(m，5H)、7.53-7.59(m，2H)、7_87-7.94(m，2H)。 ESI-mas ： 269(MH+) 實施例5 2-(2,3-二甲氧苯基）-4-苯基-4Η·1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) -— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
MeO
N 屯-NMR(400MHz，DMSO-d6) ; (5(ppm) 3.77(s，3H)、3.82(s，3H)、 4.96(s，2H)、7.12-7.18(m，2H)、7.19-7.23(m，1H)、7.25-7.30(m，1H) 、7.4〇_7.46(m，2H)、7.61-7.65(m，2H)。 實施例6 2-(2-吡咯基）-4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） IT---------. 52 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1258472 A7 B7 五、發明說明（48 )
1H-NMR(400MHz? DMSO-d6)； 5 (ppm) 4.88(s, 2H)^6.13-6.17(m? 1H) 、6.58-6.62(m，1H)、6.93-6.97(m，1H)、7.24-7.30(m，1H)、7.40-7.47 (m，2H)、7_72-7.77(m，2H)。 實施例7 2-(2-喹啉基）_4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮/ 鹽酸鹽
游離體： 1H-NMR(400MHz9 DMSO-d6)； 5 (ppm) 5.09(s? 2H)>7.31-7.37(m? 1H) 、7.46-7.52(m，2H)、7.66-7_73(m，3H)、7.80-7.85(m，1H)、8.02-8.06 (m，1H)、8.09-8.15(m，2H)、8.44-8.48(m，1H)。 ESI-mass ： 304(MH+) 實施例8 2-(6-甲基-2-吼啶基）-4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮/鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -^^1 ^1· l·.— I— 1_1 i··^ i^i Hi i^i i_i I·— tmmK i^i I mmtm ι_ϋ ϋ ϋ an eat I (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 53 1258472 Α7 ___ Β7 i、發明說明（49 ) Me * HCi 游離體： 1H-NMR(400MHz? DMSO-d6) ； 5 (ppm) 2.50(s5 3H) > 5.00(s5 2H) ^ 7.29-7.33(m，1H)、7.36-7.39(m，1H)、7.43-7.48(m，2H)、7.62-7.66(m， 2H)、7.78-7.80(m，2H)。 實施例9 2-苯曱氧基甲基-4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)- W\
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H-NMR(400MHz9 CDC13) ； (5 (ppm) 4.86(s5 2H) > 5.71(s9 2H) ^ 7.25-7.31(m，1H)、7.38-7.47(m，5H)、7.48-7.62(m，3H)、7.66-7.70(m，2H) 、7.85-7.89(m，lH)、8.05_8·09 (m，2H)。 實施例10 2-(2-吡啶基）-4-(2,4·二氟苯基）-4Η-1，3,4·噁二嗪 -5(6Η)-酮/鹽酸鹽
-I .^1 i^i i^i ϋ il· I an ϋ ϋ ϋ i_i in ϋ an I -ϋ ϋ I ·ϋ ϋ ·ϋ · (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 54 1258472 A7 B7 五、發明說明（50 )
游離體 1H-NMR(400MHz? DMSO-d6)； (5 (ppm) 5.08(s, 2H)^7.21-7.27(m? 1H) 、7.47(ddd，1H)、7.51(ddd，1H)、7.65(ddd，1H)、7.86-7.92(m，2H) 、8.64(ddd，lH)。 實施例11 2-(2-吼啶基）-4-環己基-4H-1，3,4-噁二嗪·5(6Η)_ 酮/鹽酸鹽
(請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 游離體： ^-NMRC^OMHz, DMSO-d6)； (5 (ppm) 1.06-1.22(m5lH)'1.34(ddt?2H) 、1.57_1.83(m，7H)、4.33-4.41(m，1H)、4.81(s，2H)、7.48(ddd，1H) 、7.87-7.96(m，2H)、8.62(ddd，1H)。 ESI-mass ： 260(MH+) 實施例12 2-(2-氯-4-口比啶基）-4-苯基_4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮/鹽酸鹽 tT---------. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 55 1258472 A7 B7 五、發明說明（51 )
HC1 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)； δ (ppm) 5.50(s, 2H)>7.29-7.34(m, 1H) 、7.44_7.48(m，2H)、7.63-7.66(m，2H)、7.76(d，lH)、7.78(s，lH)、8.53(d， 1H)。 ESI-mass ： 288(MH+) 實施例13 2-(3-甲氧基_2-口比啶基）-4-苯基-4H-1,3,4-噁二嗪-5(6H)_酉同
N
(請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H-NMR(400MHz9 CDC13) ； 5 (ppm) 3.95(s5 3H) ^ 4.95(s? 2H) ^ 7.25-7.29(m，1H)、7.34-7.44(m，4H)、7.70-7.73(m，2H)、8.31(d，1H) 貫施例14 2-(3-經基_2- 口比口定基）-4_苯基-4H_1，3,4_ 口惡二口秦_ 5(6H)·酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 56 1258472 A7 B7 五、發明說明（52
1H-NMR(400MHz, CDC13) ； (5 (ppm) 5.07(s, 2H) ^ 7.26-7.39(m? 3H) 、7.47-7.51(m，2H)、7.57-7.60(m，2H)、8.30-8.32(m，1H)、10.51(s，1H) o 實施例15 2-苯乙烯基-4-苯基_4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮
(請先閱讀嘴面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H-NMR(400MHz, CDC13) ； 5 (ppm) 4.80(2H? s) ^ 6.62(1H5 d) ^ 7.28-7.50(9H，m)、7.63(2H，d)。 實施例16 2-[2-(3-吼啶基）乙烯基]-4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗪 5(6H)_ 酮
N \〇 1H-NMR(400MHz5CDC13) ； 5 (ppm) 4.83(2H, s) ^ 6.67(1H? d) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -φ^ί------訂---------si. 57 1258472
五、發明說明（53 ) ·30-7·50(4Η，m)、7·63(2Η，m)、7.84(1H，d)、8_57(1H，d)、8·72 (1H，br)。 5χ6Η)-85
、mότΒΓ (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2-溴苯基聯胺鹽酸鹽（105g)溶解於咄啶/二甲基甲醯 月女（1·1，1000ml)之混合溶媒中，在冰冷下，加入m_茴香 醯氯化物（76.7g)，在室溫下攪拌一晚。該反應液用醋酸 乙酯稀釋’依序用水、1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、 飽和食鹽水洗淨，再用硫酸鎂酐乾燥。將乾燥劑過濾除去 後，減壓濃縮，形成醯肼體，進而用以與實施例1-2同樣 做法，即得標題化合物（126g、74%)。 1H-NMR(400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 3.88(s? 3H) > 4.89(s, 2H)、6.94- 6_99(m，2H)、7.25-7_30(m，1H)、7.39-7.45(m，2H)、7.48(dd，1H)、7.55-7.59(m，1H)、7.69(dd，1H)。 用以與實施例17同樣的做法，合成了以下實施例i $迄 至35之化合物。實施例 18 2-(4-頌笨基）-4-苯基-4Η-1，3,4-^3^_5(6Η)-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------. 58 1258472 A7 B7 五、發明說明（54 )
iH-NMRGOOMHz，DMSOd6); 5(ppm) 5.05(s，2H)、7.28-7.34(m，1H) 、7.42-7.49(m，2H)、7.62-7.68(m，2H)、8.05-8.11(m，2H)、8.27-8.32(m， 2H)。 宜施例19 2-(3-硝苯基）-4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗪_5(6H)_酮
1H-NMR(400MHz, CDC13) ； (5 (ppm) 4.96(s, 2H) > 7.31-7.37(m9 1H) 、7.44-7.5l(m，2H)、7.60-7.66(m，1H)、7.68-7.72(m，2H)、8.26-8.30 (m，1H)、8.31_8.35(m，1H)、8.75-8.77(m，lH)。 實施例20 2·(2_硝苯基）-4-苯基_4Η-1，3,4·噁二嗪-5(6H)-酮 ------ —一—--------訂---------- (請先閱讀臂面之注音3事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1H-NMR(400MHz? CDC13) ； 5 (ppm) 4.82(s? 2H) ^ 7.28-7.34(m5 1H) 、7.43-7.48(m，2H)、7.62-7.72(m，4H)、7_81-7.85(m，lH)、7_95-7.99(m， 1H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 59 72 m 512
7 7 A B Ν
五、發明說明（55 ) fife例 21 2-(4-嗎啉基）-4-苯基-4H-1,3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 Ν, W-NMRGOOMHz，DMS0-d6) ; 5(ppm) 3.38_3.44(m，4H)、3.60-3.66(m，4H)、5.00(s, 2H)、7_08-7.13(m，1H)、7.14-7.19(m，2H)、 7.33-7.39(m，2H)。 ESI-mass ： 262(MH+) 實施例22 2-環己基-4-苯基_4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-g同
1H-NMR(400MHz9 CDC13) ； δ (ppm) 1.16-1.36(m9 3H) - 1.40-1.52(m? 2H)、1·64-1.72(ιη5 1H)、1.76-1 _84(m，2H)、1.90-1.99(m，2H)、2.34(tt， 1H)、4.65(s，2H)、7.21-7.26(m，1H)、7.37-7.41(m，2H)、7.63-7.67(m， 2H)。 實施例23 2-二甲胺基-4-苯基_4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 Me 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------ΦΜ--------訂--------- (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
60
1258472 A7 B7 五、發明說明（56 ) lH-NMR(400MHz? DMSO-d6)； ^ (ppm) 2.87-2.94(m, 6H)>4.95(s? 2H) 、7.06(s，2H)、7.06-7.12(m，1Η)、7.13-7.18(m，2H)、7.32-7.37(m，2H) 〇 實施例24 2-二甲胺基-4-苯基-4H-1，3,4-噻二嗪-5(6H)-酮 Me Μβ"^γδχ| %人〇
1H-NMR(400MHz? CDC13) ； 5 (ppm) 2.99(s? 6H) ^ 3.61(s, 2H) ^ 7.16_7.21(m，1H)、7.32-7.38(m，2H)、7.50-7.54(m，2H)。 實施例25 2_(2,6-二曱氧苯基）-4-苯基-4H-1,3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 Ρύ° OMe Ν 〜 (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) -— 訂---------·
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) ； (5 (ppm) 3.78(s? 6H) ^ 4.85(s? 2H) ^ 6.73(d，2H)、7.23-7.28(m，1H)、7.37-7.45(m，3H)、7.53_7.57(m，2H) o 實施例26 2-(2-甲氧苯基）-4-(2-氟苯基）-4H-l，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 61 1258472 A7 B7 五、發明說明（57
屮-NMR(400MHz，CDCl3);5(ppm)3.89(s，3H)、4.88(s，2H)、6.94-7.00(m，2H)、7.16-7.26(m，2H)、7.32-7.39(m，1H)、7.41-7.46(m，1H) 、7.47-7.53(m，1H)、7.53-7.56 (m，1H)。 實施例27 2-苯基_4-環己基-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮
N ΐ-ΝΜΚ^ΟΟΜΗζ，DMSO-d6) ; 5 (ppm) l.ll-1.20(m，1H)、1.26-1.40 (m，2H)、1.50-1.83(m，7H)、4.31_4.40(m，lH)、4.79(s，2H)、7.43-7.52(m，3H)、7.77-7.82(m，2H)。 ESI-mass ： 259(MH+) (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) -— tr---------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例28 2-(2-甲氧苯基）-4-環己基-4H-1，3,4-噁二嗪-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 62 1258472 A7 B7 五、 發明說明（58 ) ^-NMRC^OMHz, DMSO-d6) ； 5 (ppm) 1.02-1.15(m, 1H) ^ 1.25-1.38 (m，2H)、1.55-1.68(m，5H)、1.71-1.80(m，2H)、3.80(s，3H)、4.29-4.38 (m，1H)、4.68(s，2H)、6.99(ddd, 1H)、7· 10(d，1H)、9.42-9.49 (m, 2H) [施例29 2-(3-吼啶基）-4-苯基-4H-1,3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 鹽酸鹽
iH-NMRG⑽MHz，DMSO-d6); (5(ppm)5.05(s，2H)、7.28-7.33(m，1H) 、7_44-7.48(m，2H)、7.61(t, 1H)、7.66-7_69(m，2H)、8.30(d，1Η)、 8.74(d, 1H)、9.06(s, 1H)。 實施例30 2-苯基-4-(2-溴苯基）-4H_ 1,3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 N^O Br (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁)
-· ^1· ϋ ϋ_· i_l fl 一 ϋ ϋ ·ϋ ϋ emme I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H-NMR(400MHz? CDC13) ； 5 (ppm) 4.94(s? 2H) ^ 7.28-7.33(m, 1H) 、7.38-7.49(m，5H)、7.71(d，1H)、7.87-7.90(m，2H)。 實施例31 2-(2-噻嗯基）-4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 63 247 8 5 2 A7B7 五、發明說明（59 )
1H-NMR(400MHz9 CDCI3) ； 5 (ppm) 4.86(2H, s) ^ 7.08(1H, m) > 7.30(m，t)、7.40-7.50(3H，m)、7·56(1Η，s)、7.70(2H，d)。 堂施例32 2-苯基-4-苯基-4H-1，3,4_噁二嗪-5(6H)-酮
1H-NMR(400MHz9 CDCI3) ； 5 (ppm) 3.64(2H5 s) > 4.63(2H? s) ^ 725-7.45(8H，s)、7.63(2H，d)。 實施例33 2_(2-吼啶基）-4-(2-溴苯基）·4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (請先閱讀脅面之注意事項再填寫本頁) --------—訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
]H-NMR(400MHz? CDCI3) ； 5 (ppm) 5.02(2H9 s) ^ 7.30-7.50(4¾ d) 、7.70(1H，d)、7.76(1H，t)、7·99(1Η，d)、8.70(1H，d)。 實施例34 2-(2-吡啶基）-4-(2_氟苯基）-4H-l，3,4-噁二嗪- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 64 Ϊ258472 A7 B7 五、 發明說明（6〇 ) 5(6 Η) - 81¾
0、
4-NMR(400MHz，CDC13) ; 5(ppm) 5·02(2Η，s)、7.20-7.30(2H，m) 、7·36-7.43(2Η，m)、7.50(1H，t)、7.77(1H，t)、8.00(1H，d)、8·72(1Η， d) 〇 宜^施例35 2-(2-咄啶基）-4-(2-曱氧苯基）-4H-l，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮
OMe (請先閱讀-f面之注意事項再填寫本頁) -— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H-NMR(400MHz9 CDC13) ； δ (ppm) 3.85(3H? s) ^ 5.00(2H? s) > 7.00-7.10(2H，m)、7·34-7·43(3Η，m)、7.72(1H，t)、7.98(1¾ d)、8.70 (1H，d)。 實施例36 2-苯基-4-(2-氰苯基）-4H-l，3,4-噁二嗪·5(6Η)_酮
(X
tsT
drCN 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） IT---------· 65 1258472
五、發明說明（μ ) 將依據 Receuil des Travaux chimiques des Pays Bas，1929, 48 417·合成之 2 -苯基-4H-1，3,4- °惡二嘻- 5(6H) -酮 7.0 1 g及 2-漠 本甲腈14.67g溶解於1,2-二氯苯l〇〇ml後，加入醋酸鉀ii.85 g及銅5.15g ’ 一面快速攪拌，一面以i9〇°c加溫2小時。放 冷迄至室溫，將反應物放在水中，以醋酸乙酯萃取，將不 溶物過濾取出後，以硫酸鎂酐乾燥。將溶媒減壓蒸餾除去 ’以矽膠柱色譜（己烷/醋酸乙酯系）精製，將所得到之粗 結晶由醋酸乙酯/己烷再結晶，即得標題化合物112g(收率 10%)。 1H-NMR(400MHz? CDC13) ; δ (ppm) 4.94(s? 2H) > 7.39-7.5 l(m? 4H) 、7.65-7.74(m，2H)、7_77-7.80(m，1H)、7.91-7.95(m，2H)。 融點：148-149°C 實施例37 2-苯基-4-(2-硝苯基）-4H-l,3,4-噁二啳 Ογ、ν，'νΛ 6 (請先閱讀-t面之注咅？事項再填寫本頁) -· —.1 ϋ I ϋ —mme ϋ 一0、t ϋ I ammmm n ϋ ϋ ι 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)； δ (ppm) 5.06(s, 2H)-7.45-7.57(m9 3H) 、7.62-7.68(m, 1H)、7.77-7.89(m，4H)、8.06(dd，1H)。 ESI-mass : 298(MH+) 貫施例38 2 -苯基-4-(2-口比〇定基）-4H-l，3,4-p惡二嘻- 5(6H) -酮/ 鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 66 1258472 A7 B7 五、發明說明（62 )
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)； 5 (ppm) 5.04(s? 2H)^7.40-7.52(m? 4H) 、7.61(d，1H)、7.82-7.84(m，2H)、7.97(td，1H)、8.56(dd，1H)。 實施例39 2-苯基-4-(3-咄啶基）-4H-l，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮/ 鹽酸鹽
1H-NMR(400MHz? DMSO-d6)； (5 (ppm) 5.08(s9 2H)>7.48-7.58(m? 3H) 、7.72-7.79(m，lH)、7.91-7.94(m，2H)、8.40-8.49(m，lH)、8.60-8.61(m， lm)、9.12(s，1H)。 貫施例40 2_苯基-4-(3_氣基_2-口比口定基）- 4H_1，3,4-口惡二0秦_ 5(6H)-酮/鹽酸鹽 (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) — tr---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
^-NMRC^OMHz, DMSO-d6)； 5 (ppm) 5.18(s9 2H)>7.46-7.50(m5 1H) 、7.52-7.57(m, 1H)、7.73(dd，1H)、7.82-7.85(m, 2H)、8.56(dd, 1H) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) -67 - 1258472
五、發明說明（63 ) 、8.89(dd，1H)。 例41 2-苯基-4-(2-經基曱苯基)-4H-1,4- 口惡二口秦_
^-NMRC^OMHz, CDC13)； 5(ppm)2.70(brs? lH)>4.59(s? 2H)^4.93(s5 2H)、7.37-7.50(m，6H)、7.56-7.60(m，1H)、7.84-7.87(m，2H)。 貫施例42 2 -苯基-4-(2 -氰基-3-吼〇定基）-4}1-1，3,4-°惡二口秦-5(6H)_酮/鹽酸鹽 0^ N、 0、 (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁)
I · ammmr ϋ -1^ ϋ ϋ 一S*»J ϋ 1_1 —.1 1 —mm ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 • HC1
CX 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)； 5 (ppm) 5.15(s, 2H)^7.47-7.57(m, 3H) 、7.86-7.88(m，2H)、7.92(dd，1H)、8.28(dd，1H)、8.75(dd，1H)。 實施例43 2-苯基-4-(2-噻嗯基）-4H-l，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 θίγ〇、
、S 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 68 1258472 A7 B7 五、發明說明（64 ) iH-NMRGOOMHz，CDC13) ; 5(ppm) 4.91(s，2H)、6.98(dd，1H) 7.02(dd，1H)、7.43-7.52(m，4H)、7.96-8.00(m，2H)。 實施例44 2-苯基-4-(3-噻嗯基）-4H-l,3,4-噁二嗪-5(6H)-酮
1H-NMR(400MHz? CDC13) ； 5 (ppm) 4.85(s? 2H) > 7.31(dd, 1H) ^7.41-7.51(m，3H)、7.66(dd，1H)、7.77(dd，1H)、7.94-7.97(m，2H)。 實施例45 2-苯基-4-(4-氰苯基）-4H-l，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮
Oy N、 0、 (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CN 1H-NMR(400MHz5 CDC13) ； (5 (ppm) 4.90(s? 2H) ^ 7.44-7.55(m? 3H) 、7.72_7.75(m，2H)、7.94-7.97(m，2H)、8.03-8_06(m，2H)。 實施例46 2-苯基-4-(3-氰苯基）-4H-l，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 0、
CN 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -19^--------訂--------- 69 1258472 A7 B7 五、發明說明（65 ) iH-NMRGOOMHz，CDC13) ; 5(ppm) 4.90(s，2H)、7.44-7.57(m，5H) 、7.94-7.97(m，2H)、8.13-8.16(m，1H)、8.18-8.19(m，1H)。 施例4 7 2 -本基-4 - (2 -氣基-3 -g塞嗯基）-4 H -1，3，4 -p惡二口秦- 5 (6 HU同
1H-NMR(400MHz9 CDC13) ； 5 (ppm) 4.89(s? 2H) ^ 7.43-7.50(m5 3H) 、7.54(d, 1H)、7.77(d，1H)、8.06-8.09(m，2H)。 實施例48 2-(2-羥苯基）-4-(2-溴苯基）·4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮之合成 ΟΗ Ν、人
(請先閱讀臂面之注音3事項再填寫本頁) - I--丨 —丨訂----1----. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將在實施例17中所得到之2-(2-甲氧苯基)-4-(2-溴苯基)-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮（91.0g)溶解於二氯甲烷（i000ml) ，在冰冷下，花1小時滴下1 _0M三溴化硼/二氣甲烷溶液 (900ml)，再攪拌1小時。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水 溶液，將有機層分配，以Cromatorex NH石夕膠柱色譜（二氯 甲烷）精製。將所得到之粗結晶由二氯甲烷/己烷再結晶， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 70 1258472 A7 B7_五、發明說明（66 ) 即可標題化合物（62.8g、74%)。 1H-NMR(400MHz? CDC13) ； 5 (ppm) 4.99(d? 2H) ^ 6.90-6.98(m? 2H) 、7.32-7.42(m，2H)、7.43-7.50(m，2H)、7.70-7.76(m，2H)、10.23(s，1H) 〇 用以與實施例48同樣的做法，合成了以下實施例49迄 至53之化合物。 實施例49 2-(2-羥苯基）-4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮
1H-NMR(400MHz5 CDC13) ； δ (ppm) 4.94(s? 2H) ^ 6.91-6.97(m, 2H) 、7.00(d, 1H)、7.32-7.43(m, 2H)、7.47(m, 2H)、7.57-7.63(m, 2H)、 7.73(dd，1H)、10.59(s, 1H)。 實施例50 2-苯基-4-(2-羥苯基）-4H-l，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) ---------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1H-NMR(400MHz9 CDCI3) ； 5 (ppm) 4.98(s5 2H) ^ 7.02-7.07(m5 1H) 、7.11(dd，lH)、7.26-7.32(m，lH)、7.42-7.47(m，2H)、7.49-7.54(m，1H) ' 7.58(dd，1H)、7.90-7.95(m，2H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 71 1258472 Α7 _ Β7 五、發明說明（67 ) ESI-mass ： 269(MH+) 實施例51 2-(2-羥笨基）-4-(2-氟苯基）-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮
lH-NMR(400MHz, CDC13) ； (5 (ppm) 4.99(s? 2H) ^ 6.92-6.99(m? 2H) 、7.21-7.30(m，2H)、7.36-7.45(m，2H)、7.46-7.52(m，lH)、7.72(dd，1H) 、10.30(s，1H)。 實施例52 2-(2-羥苯基）-4-(4-氟苯基）-4H-l，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮
F (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H-NMR(400MHz5 CDC13) ； 5 (ppm) 4.93(s, 2H) ^ 6.95(ddd5 1H) ^ 7.00(dd，1H)、7.13-7.19(m，2H)、7.37-7.43(m，1H)、7.54-7.60(m，2H) 、7.72(dd，1H)、10.47(s，1H)。 實施例53 2-(2-羥苯基）-4-(2,4-二氟苯基）-4Η-1，3,4·噁二嗪 -5(6Η)-酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 72 1258472
五、發明說明Us )
1H-NMR(400MHz, CDC13) ； 5 (ppm) 4.99(s? 2H) ^ 6.92-7.04(m? 4H) 、7.39(ddd，1H)、7.44-7.50(m，1H)、7.72(dd，1H)、l〇.2〇(s，1H)。 54 2-[2-(2-二甲胺基）乙I 苯基]-4-(2-溴苯某 V4H- 噁二嗪-5(6H)-酮/鹽酸鹽 0、 (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) -— HCi 3r 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將實施例48(60.0g)及N，N-二甲胺基乙氯化物（37.2g) 溶解於二甲基甲酸胺（1000ml) ’在60 °C下加入碳酸鉀（35.8g 後，攪拌一晚。該反應液用水稀釋，藉醚萃取。用飽和食 鹽水洗淨有機層，以硫酸鎂酐乾燥。將乾燥劑過濾除去後 減壓濃縮，得到一游離體（50.6g、70%)。該游離體（4.78g) 藉4N鹽酸/醋酸乙酯溶液形成鹽酸鹽，由乙烷/二甲醚再結 晶’即得標題化合物（4.80g)。 游離體： 1H-NMR(400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 2.32(s? 6H) - 2.73(t? 2H) - 4.13(t 2H)、4.89(s，2H)、6.93-7.00(m，2H)、7.27-7.3l(m，1H)、7.38-7.44(m， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） IT---------. 73 1258472 A7 B7 五、發明說明（69 ) 2H)、7.48(dd，1H)、7.58(dd，1H)、7.70(dd，lH)。 鹽酸鹽： lH-NMR(400MHz? DMSO-d6)； 5 (ppm) 2.77(s? 6H)^3.45-3.52(m, 2H) 、4.41(t，2H)、5.04(s，2H)、7.06-7.ll(m，1H)、7.18-7.22(m, 1H)、 7.42(ddd，1H)、7.51-7.59(m, 4H)、7.80(dd，1H)。 ESI-mass : 418,420(MH+) 融點：169-170°C 用以與實施例54同樣之做法，合成了以下實施例5 5迄 至77之化合物。 1施例55 2-丨2-(4-吼啶基）甲氧苯基1-4-笨基-4H-1，3,4-噁二 嘻-5(6HV酮
(請先閱讀-t面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H-NMR(400MHz9 DMSO-d6) ； 5 (ppm) 4.97(s? 2H) ^ 5.24(s5 2H) 、7.07(dd，lH)、7.21(d，lH)、7.27-7.32(m，lH)、7.37-7.43(m，4H) 、7.51(ddd，1H)、7.57-7.61(m，2H)、7.66(dd，1H)、8.40-8.43(m，2H) o 實施例56 2·{2-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}_4-苯基_4小 1，3,4-°惡二嘻-5(611)-酮/鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------訂---------· 74 1258472 A7 B7 五、發明說明（70 ) HC1 i i ιν
N^O 〇〇' ό 游離體： W-NMRGOOMHz，CDC13) ; (5(ppm)2.50-2.56(m，4H)、2.82(t，2H) 、3.65-3.72(m，4H)、4.18(t，2H)、4_84(s, 2H)、6.95-7.04(m，2H)、 7.25-7.31(m，1H)、7.39-7.46(m，3H)、7.59(dd，1H)、7.69-7.74(m，2H) o 實施例57 2-[2-(2-口比啶基）甲氧苯基]-4-苯基-4H-1，3,4-噁二 口秦-5(6H)-酮/鹽酸鹽 (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 游離體： 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) ； 5 (ppm) 4.93(s? 2H) ' 5.24(s? 2H) ^ 7.06(dd，1H)、7.22-7.33(m，3H)、7.36-7.43(m，2H)、7.47-7.54(m，2H) 、7.57-7.68(m，4H)、8.53-8.57(m，1H)。 實施例58 2-[2-(3_吼啶卷丄^氧苯基1-4-苯基-4H-1，3,4-噁二 嗪-5(6H)-酮/鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 75 Ϊ258472 A7 B7 五、 發明說明（71
游離體： 丨H-NMR(400MHz，CDC13) ; 5(ppm) 4.76(s，2H)、5.16(s，2H)、 7.04-7.09(m，2H)、7.22(dd，1H)、7.24-7.29(m，1H)、7.34-7.40(m，2H) 、7.44-7.50(m，1H)、7.59-7.64(m，2H)、7.66(dd，1H)、7.78(ddd, 1H) 、8.59(dd，1H)、8.69(d，2H)。 實施例59 2-{2-[2_(l-哌啶基）乙氧基]%苯基_4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 Ο
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ΐ-ΝΜβ^ΟΟΜΗζ，CDC13) ; 5(ppm) 1.38-1.46(m，2Η)、1.54-1.61(m, 4H)、2.43-2.53(m，4H)、2.80(t，2H)、4.18(t，2H)、4.84(s，2H)、 6.96-7.01(m，2H)、7.24-7.30(m，1H)、7.39-7.46(m，3H)、7.56-7.60(m， 1H)、7.70-7.74(m，1H)。 實施例60 2-{2-[2-(l-吼咯烷基）乙氧基1苯基}-4-苯基_4H-1，3,4-噁二嘻-5(611)_酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 76 Α7 Β7 1258472 五、發明說明（72 )
iH-NMRGOOMHz，CDC13) ; (J(ppm) i.65_1.83(s，4H)、2.57-2.68(m， 4H)、2.97(t，2H)、4.20(t，2H)、4.84(s，2H)、6.93(d，1H)、7.02(d，1H) 、7.27(t，1H)、7.38-7.46(m，3H)、7.57-7.62(m，1H)、7.72(d，2H)。 宜座例61 2-[2-(2-二甲巷丄氧基）苯基i-4_苯基-4H-1，3,4-噁 三嗪-5(6H)-酮/鹽酸鹽 (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 游離體： 1H-NMR(400MHz, CDC13) ； 5 (ppm) 2.31(s? 6H) ^ 2.76(t9 2H) ^ 4.13(1 2H)、4.83(s，2H)、6.97-7.03(m，2H)、7.25-7.30(m，1H)、7.40-7.46(m 3H)、7.59(dd, 1H)、7·70·7·74(ηι, 2H)。 實施例62 2-[2-(3-二曱胺丙氧基）笨基1-4-苯基-4H-1，3,4-噁 二嘻-5(6H)-g同/鹽酸鹽 tr---------. n'n 乂 0 HC1 〇
Me，N，Me 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 77 1258472 A7 B7 五、發明說明（73 ) lH-NMR(400MHz? CDC13) ； 5 (ppm) 2.00(dd; 2H)>2.44(t, 2H)>4.10(t 2H)、4.83(s，2H)、6.97-7.01(m，2H)、7.27(t，1H)、7.40-7.45(m，3H) 、7.59(dd，1H)、7.70-7.75(m，2H)。 實施例63 2-{2-[3-(l-哌啶基）丙氧基]苯基}-4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮/鹽酸鹽
!Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ5 CDC13) ； 5 (ppm) 1.37-1.46(m? 2H) > 1.53-1.60(m, 4H)、2.01(dd，2H)、2.30-2.40(m，4H)、2.46(t，2H)、4.08(t，2H)、4.83(s， 2H)、6.95-7.00(m，2H)、7.27(t，1H)、7.39-7.46(m，3H)、7.58(dd，1H) 、7.72(d，2H)。 64 2_苯基_4-{2-[2_(4_3馬口林基）乙氧基]苯基}·-4_本基-411-1,3,4-噁二嗪-5(611)-酮/鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -lu^J1111111· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
游離體： 1H-NMR(400MHz, CDC13) ； 5 (ppm) 2.40-2.56(m? 4H) ^ 2.74(t9 2H) 、3.50_3·60(ιη，4H)、4.18(t，2H)、4.89(s，2H)、6.99-7.04(m，1H)、 7,06(ddd，lH)、7.34-7.42(m，4H)、7.42-7.47(m，lH)、7.84-7.89(m，2H) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 78 1258472 A7 B7 五、發明說明（74 實施例65 2-苯基-4-[2-(2-二曱胺乙氧基）苯基]-4H-1,3,4-噁 二嗪-5(6H)-酮/鹽酸鹽
Me isT Me 游離體： 1H-NMR(400MHz5 DMSO-d6) ； ά (ppm) 2.09(s? 6H) > 2.52(t? 2H) ^ 4.06(t，2H)、4.96(s，2H)、7.03(ddd，1H)、7.16(d，1H)、7.34(dd，1H) 、7.36-7.52(m，4H)、7.73_7.78(m，2H)。 貫施例06 2-[2-(2_二甲月安乙乳基）苯基]-4-(2 -氣苯基）~4H_ 1，3,4画口惡二嗪-5(6H)-g同/鹽酸鹽 HC1 λ ^ 1 Me
NX) F (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 游離體： 1H-NMR(400MHz9 CDC13) ； 5 (ppm) 2.32(s, 6H) ^ 2.74(t9 2H) ^ 4.13(t, 2H)、4.90(s，2H)、6.95-7.00(m，2H)、7.16-7.26(m，2H)、7.33-7.44(m， 2H)、7.48,7.53(m，1H)、7.55(dd，1H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 79 A258472 A7 B7 五、發明說明（75 ) t施例67 2-{2-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}_4-(2-氟苯基）-坦[-1，3,4-噁二嗪-5(6印-酮/鹽酸鹽
1H-NMR(400MHz, CDC13) ； 5 (ppm) 2.50-2.56(m? 4H) ^ 2.80(t? 2H) 、3·66·3.73(ηι，4H)、4.17(t，2H)、4.90(s，2H)、6.93-6.97(m，1H)、 6.99(ddd，1H)、7.17-7_26(m，2H)、7.34-7.39(m，1H)、7.42(ddd，1H) 、7.47-7.52(m，1H)、7.55(dd, 1H)。 實施例68 2-{2-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}-4-(2-溴苯基）-4H-l，3,4-p惡二σ秦-5(6H)-酮/鹽酸鹽
(請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) -· ϋ ϋ ϋ I ϋ ·1 ϋ 一：口 V · tm— I 11 ϋ i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 游離體： 1H-NMR(400MHz9 CDC13) ^ 5 (ppm) 2.48-2.57(m? 4H) > 2.80(t, 2H) 、3.65-3.73(m，4H)、4.17(t，2H)、4.90(s，2H)、6.92-6.96(m，1H)、 6_98(ddd，1H)、7.27-7.3l(m, 1H)、7.38-7.44(m，2H)、7.48(dd，1H) 、7.58(dd，1H)、7.70(dd，1H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 80 1258472 一^-—一五、發明說明（76 A7 B7 貧差例69 _2—:―ί2-[2-(4-)乙氧基1笨基}-4-環己基-4H- 1,3，4 -15惡二口秦-5 (6 Η)-綱/鹽酸鹽
游離體： Ή-ΝΜ^^ΟΜΗζ, DMSO-d6) ； 5 (ppm) 1.03-1.15(m? 1H) ^ 1.25-l_39(m，2H)、1.55-1.70(m，5H)、1.70-1.80(m，2H)、2.40-2.46(m，4H) 、2.70(t，2H)、3.50-3.58(m，4H)、4· 12(t，2H)、4.30-4.39(m，1H)、 、4.70(s，2H)、6.96-7.01(m，lH)、7.10-7.15(m，lH)、7.41-7.47(m，2H) 實施例70 2-{2-[2-(4-嗎啉基）乙氣基]苯基卜4-(4-氟苯基）-4H-1，3，4·°惡-—嗓- 5(6Η)-剩 /鹽酸鹽 Ρύ。' HC1 Ν • ·ϋ ϋ n h n L·^ I n ϋ .1 ϋ ϋ ϋ I 一》口、a _1 ϋ ϋ l_i I I (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇α
F 游離體： 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)； 5 (ppm) 2.37-2.46(m? 4H)-2.69(t5 2H) 、3_47_3.54(m，4H)、4_14(t，2H)、4.93(s，2H)、7.00(ddd，1H)、7.15(d， 1H)、7.23-7·30(ιη，2H)、7.45-7.50(m，1H)、7.54(dd-lH)、7.63-7.69(m， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 81 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1258472 五、發明說明（77 ) 2H) 〇 [2 ☆氧基 1苯基丨-4-(2,4-二氟苯 噁二嗔-鹽
游離體： 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)； 5 (ppm) 2.37-2.46(m, 4H)^2.67(t? 2H) 、3.46-3.54(m，4H)、4.12(t，2H)、4.98(s，2H)、6.98(ddd，1H)、7.13(d， 1H)、7.18-7.24(m，1H)、7.42-7.50(m，3H)、7.61(ddd，1H)。 例72 2-『3·(4-羥乙氧基）-2-咄啶基]-4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮
1H-NMR(400MHz5 CDC13) ； 5 (ppm) 2.57(t, 1H) ^ 3.83-3.87(m, 2H) 、4.19-4.21(m，2H)、4.98(s，2H)、7.31-7.48(m，5H)、7.62-7.65(m，2H) 、8·36-8·38(ηι，1H)。 實施例73 2-{3-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]-2-吼啶基}-4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗪·5(6Η)_酮/鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------訂--------- (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 82 1258472 A7 B7 五、發明說明（78
〇 ^-NMRC^OMHz, DMSO-d6) ； δ (ppm) 3.00-3.ll(m, 2H) > 3.35-3.43(m，2H)、3.49-3.56(m, 2H)、3.60-3.68(m，4H)、4.52-4.58(m，2H) 、5.04(s，2H)、7.28-7.33(m，1H)、7.43-7.47(m，2H)、7.56-7.60(m，3H) 、7.70(dd，1H)、8.27(dd，1H)。實施例74 2-{3-[2-(l-哌啶基）乙氧基1-2-啦啶基丨-4-苯基- 4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮/二鹽酸鹽
(請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H-NMR(400MHz5 DMSO-d6) ； 5 (ppm) 1.10-1.23(m5 2H) > 1.49-1.71(m，4H)、2.76-2.87(m，2H)、3.25-3.49(m, 4H)、4.51-4.55(m，2H) 、5.03(s，2H)、7.28-7.32(m，1H)、7.42-7.47(m，2H)、7.55-7.60(m，3H) 、7.70(dd，1H)、8.27(dd，1H)。實施例75 2-{3-[2-(l-吼咯烷基）乙氧基]2-吼啶基}-4-苯基-4H-1，3,4_噁二嗪-5(6H)-酮/二鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 83 1258472 A7 B7 五、發明說明（79 )
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) ； 5 (ppm) 1.60-1.77(m, 4H) ^ 2.89-2.98(m5 2H)、3.40-3.49(m, 2H)、3.51-3.59(m，2H)、4·46-4·48(ιή，2H) 、5.03(s，2H)、7.27-7.32(m，1H)、7.42-7.48(m，2H)、7·55-7·60(ηι，3H) 、7.71(dd，1H)、8.27(dd，1H)。 實施例76 2-{3-[2-(l-曱基-2 j比咯烷基）乙氧基]-2-吼啶基ΙΑ-苯基-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 /二 鹽酸鹽
-ϋ I —Γ I ϋ ϋ 1· ϋ ϋ ϋ ^1 ϋ ^1 ^1 h:OJI ϋ ϋ ϋ I ϋ ^1 ϋ I (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H-NMR(400MHz5 DMSO-d6) ； 5 (ppm) 1.60-2.35(m9 6H) ^ 2.51(s9 1.5H)、2.70(s，1.5H)、2.81-3.49(m，4H)、4.83-4.94(m，lH)、5.00(s，1H) 、5.03(s，lH)、7.25-7.33(m，lH)、7.42-7.49(m，2H)、7.50-7.56(m，1H) 、7.58-7.63(m，2H)、7.70-7.74(m，1H)、8.21-8.23(m，1H)。 實施例77 2-[3·(2-二甲胺乙氧基）-2-吼啶基1-4-苯基-4H-1，3,4-噁二唤-5(6H)-酮/二鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 84
1258472 Δ7 A7 B7 五、發明說明（80
1H-NMR(400MHz? DMSO-d6) : ^ (ppm) 2.70(s? 3H) ^ 2.7 l(s, 3H) > 3.48-3.50(m，2H)、3.45-3.49(m，2H)、5.02(s，2H)、7.27-7.32(m，1H) 、7.42-7.47(m，2H)、7.55_7.59(m，3H)、7.71(dd，1H)、8.27(dd，1H) 〇 實施例78 2-(3-胺苯基）-4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 之合成 Ν 'Ο 在氫氣環境下，將實施例19(417mg)懸濁於乙醇/醋酸 乙酯（2 : 1，24ml)之混合溶媒，加入10%的鈀/碳觸媒（80ml) ，在室溫下攪拌40分鐘。濾去觸媒，再加以減壓濃縮，將 所付到之粗結晶由醋酸乙@旨/己烧再結晶’即可得到標題 化合物（350mg，93%)。 1H-NMR(400MHz9 DMSO-d6)； 5 (ppm) 4.93(s5 2H)>5.28-5.32(m? 2H) 、6.65-6.69(m，lH)、6.97_7.01(m，lH)、7.06-7.11(m，2H)、7.27-7.32(m， 1H)、7.42-7.48(m，2H)、7.62-7.66(m，2H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -_ϋ 1·· -Β^-— ϋ i^i 1·— ϋ · ^1 ϋ ϋ ϋ «ϋ n 一-口 V a 1 ϋ ·ϋ I ϋ I (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 85 1258472 Δ7 A7 B7 五、發明說明（81 ) 實施例79 2-(2-胺苯基）-4-笨基-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮
用以與實施例78同樣的做法，合成了標題化合物。 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)； 5 (ppm) 4.96(s? 2H)^6.52-6.6l(m, 3H) 、6.74-6.78(m，lH)、7.14-7.20(m，lH)、7.29-7.35(m，lH)、7.44-7.51(m， 2H)、7.56-7.62(m，3H)。 實施例80 2-苯基-4-(四氫-4H-咄喃-4-基）-4H-l，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮
(請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 11111111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 80-1) 4-(苯醯亞磷胺基)-四氫-4H-口比喃 將四氫-4H-吼喃-4-酮（2.96g)及苯醯聯胺（4.03g)溶解 於乙醇（60ml)，攪拌一晚。令反應液減壓濃縮，再將所得 到之粗結晶以醋酸乙酯洗淨，即可得到亞胺體（6.20g)。 1H-NMR(400MHz9 DMSO-d6) ； 5 (ppm) 2.37-2.45(m, 2H) ^ 2.46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 86 1258472 A7 _____ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（82 ) 2.54(m，2H)、3.66(t，2H)、3.72-3.80(m，2H)、7.42-7.49(m, 2H)、 7.50-7.57(m，1Η)、7.76-7.85(m，2H)、10.57(s，1H)。ESI-mass ： 219(MH+) 80_2)2-苯基-4-(四氫-4沁咄喃-4-基)-4仏1,3,4-噁二嗪-5(61^_酮 將在80-1)中所得到之4_(苯醯亞磷胺基）·四氫_4H_吼 喃（2.50g)溶解於甲醇（5〇mi)，在冰冷下加入氫化硼鈉（i.3〇g) ’並於室溫下攪:拌5個小時。將反應液減壓濃縮，以醋酸 乙酯稀釋，用水、飽和食鹽水洗淨，藉硫酸鎂酐加以乾燥 。將乾燥既濾去後，減壓濃縮，將所得到之粗結晶由醋酸 乙酯/己烷再結晶，形成醯肼體，進而用以與實施例1 -2同 樣之做法，即可得到標題化合物（1.7lg，57%)。 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) ； 5 (ppm) 1.57(dd? 2H) ^ 1.98(ddd? 2H) 、3.42(t，2H)、3.93(dd，2H)、4.64(tt，1H)、4.82(s，2H)、7.43-7.52(m， 3H)、7.79_7.84(m，2H)。 ESI-mass ： 261(MH+) 用以與實施例80同樣之做法，合成了以下實施例81迄 至8 3之化合物。 貫施例81 2-苯基-4-( 1 ·甲基-4-^ p定基）_4H-1，3，4- °惡二嘻-5(6H)-酮/鹽酸鹽 (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) ----- ·1111111· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1258472 A7 B7 五、發明說明（83 )
HC1
N 游離體： 1H-NMR(400MHz? DMSO-d6) ； 5 (ppm) 1.53-1.60(m, 2H) ^ 1.91-2.02(m，4H)、2.16(s，3H)、2.78_2.86(m，2H)、4.29-4.38(m，lH)、4.80(s， 2H)、7.43-7.50(m，3H)、7.78-7.82(m，2H)。 ESI-mass ： 274(MH+) 實施例82 2-苯基-4-(-3-奎寧環基）-4H-l，3,4-噁二嗪-5(6H)-m_ θ-γ〇
X n'n
N (請先閱讀-f面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H-NMR(400MHz5 DMSO-d6) ； 5(ppm) 1.27-1.37(m5 1H) ^ 1.53-1.64 (m，2H)、1.82-1.87(m，1H)、1.89-1.99(m，1H)、2.65-2.80(m，3H)、 2.93-3.02(m，1H)、3.02_3.10(m，1H)、3.19-3.26(m，1H)、4.57-4.64(m， 1H)、4.79-4.85(ABq，2H)、7.45-7.52(m，3H)、7.77-7.82(m，2H)。 ESI-mass ： 286(MH+) 實施例83 2-咄啶基-4-(1-苯甲基-4-哌啶基）-4H-l，3,4-噁二 嗪-5(6H)-酮/二鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 88 1258472 A7 B7 五、發明說明（84 )
游離體： 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) ； 5 (ppm) 1.56-1.62(m, 2H) > 1.90-2.07 (m，4H)、2.85-2.93(m，2H)、3.47(s，2H)、4.36-4.45(m，lH)、4.81(s，2H) 、7.20-7.27(m，1H)、7.28-7.34(m，4H)、7.49(ddd，1H)、7.87-7.95(m， 2H)、8.63(ddd，1H)。 ESI-mass ： 351(MH+) 實施例84 2_苯基-4-(-3-四氫呋喃基）-4Η·1，3,4·噁二嗉-5(6 Η)-酉同
Oy Ν'
CX -----r---·---—.^w^--------訂---------線^^" (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν'
Ο 將根據 Receuil des Travaux chimiques des Pays Bas，1929. 48, 417 合成之 2-苯基 _4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮（0.30g)、3-羥 基四氫呋喃（0.30g)及三苯膦（0.89g)溶解於四氫呋喃（10ml) ，冰冷下，加入40%二乙基偶氮二羧酸鹽/甲苯溶液（0.59g) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 89 1258472
五、 發明說明（85 ) 之四氫呋喃（3ml)稀釋溶液，在室溫下攪拌一晚。將反應 液減壓濃縮，藉Cromatorex NH矽膠色譜法（己烷/醋酸乙 酯系）精製，即可得到標題化合物（〇.15g，36%)。 1H-NMR(400MHz5 DMSO-d6) ； 5 (ppm) 2.09-2.16(m, 2H) - 3.7〇(dd, lH)、3.81(dd，lH)、3.88-3.98(m，2H)、5.19-5.26(m，1H)、7.44-7.52(m， 3H)、7.77-7.81(m，2H)。 用以與實施例84同樣之做法，合成以下實施例§5迄至 89之化合物。 豐施例85 2_苯基環戊基-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 〇、 6 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ή-NMR(400MHz，CDC13) ; 5(ppm) 1.58-1.70(m, 2H)、1.82-1.95(m， 6H)、4.70(s，2H)、5.08-5.16(m，1H)、7.38-7.47(m，3H)、7.84-7.88(m， 2H)。 ESI-mass ： 245(MH+) 實施例86 2-苯基-4-(1-苯甲基-4哌啶基）-4H-l，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮/鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------訂---------. 90 1258472 A7 B7 五、發明說明（86 )
游離體： 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) ； 5 (ppm) 1.55-1.62(m, 2H) ^ 1.90-2.07 (m，4H)、2.86-2.92(m，2H)、3.47(s，2H)、4.34_4.43(m，lH)、4.80(s，2H) 、7.21-7_27(m，lH)、7.29-7.35(m，4H)、7.44_7.52(m, 3H)、7.78-7.82(m， 2H)。 實施例87 2-苯基-4-[l-(2-口比啶基）乙基1-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮/鹽酸鹽 (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
游離體： 1H-NMR(400MHz9 CDC13) ； 5 (ppm) 1.80(4 3H) ^ 4.77(s5 2H) ^ 6.04(q, 1H)、7.16(t，1H)、7.33-7.43(m, 4H)、7.64(t, 1H)、7.79-7_82(m，2H) 、8.59(d，1H)。 實施例88 2-苯基-4-[l-(3-吼啶基）乙羞1-4H·1，3,4-噁二嗪- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91 A7 B7 1258472 五、發明說明（87 ) 同/草酸鹽
iH-NMRUOOMHz，DMSO-d6) ; 5(ppm) 1.64(d, 3H)、4.87(s, 2H)、 5.88(q，lH)、7.37-7.49(m，4H)、7.76-7.79(m，2H)、7.87(d，lH)、8.48(d， 1H)、8.64(s, 1H)。 免塵例89 2-笨基-441-(4-口比啶基）乙基1-4H-1，3,4-噁二嗪- 5(6H)-酮/草酸鹽 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H-NMR(400MHz? DMSO-d6) ； 5 (ppm) 1.63(d? 3H) ^ 4.90(s, 2H) ^ 5.82(q，1H)、7.42-7.51(m，5H)、7.76(d，2H)、8.54(d，2H)。 甲胺苯基）-4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗪-5 (6H)·酮
Me N N X, ό 將在實施例78中所得到之2-(3_胺苯基）_4_苯基_4H_ 本紙張尺錢帛+關家標準（UW)A4規格（21〇 X 297公爱） 92 1258472 A7
五、發明說明（88 ) 1,3,4-噁二嗪-5(6H)-酮（200mg)溶解於乙腈（5mi)，加入37〇/〇 甲酸水溶液（1ml)及氰基氫化硼鈉（25〇ml)，進而花5分鐘 滴下醋酸（0.1 5ml)，在室溫下進而攪拌6小時◦以醋酸乙 酉曰稀釋醋酸乙醋’再用飽和碳氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗 淨’藉硫酸錤Sf加以乾燥。將乾燥劑濾去後減壓濃縮，藉 矽膠色譜法（己烷/醋酸乙酯系）精製，即可得到標題化合 物（215mg，97%)。 lH-NMR(400MHz, DMSO-d6) ； 5 (ppm) 2.91 (s? 6H)-4.97(s? 2H)"6.84 -6.89(m，1H)、7.11-7.14(m，1H)、7.14-7.19(m, 1H)、7.24-7.32(m，2H) 、7.42-7.48(m，2H)、7.63-7.68(m，2H)。 用以與實施例90同樣之做法，合成了實施例91迄至93 之化合物。 實施例91 2-(2-二甲胺苯基）-4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗪- 5(6H)-酮
X *----I I I ----I---訂---------線^^· (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1ΝΜΪΙ(400ΜΗζ，DMSO-d6) ; δ (ppm) 2.80(s，6H)、4.97(s，2H)、 •85-6.90(m，1H)、6.96-7.01(m，1H)、7.25-7_30(m，1H)、7.33-7.39(m， H)、7.40-7.50(m，3H)、7.62-7.67(m，2H)。 f施例92 2-[2-(4-咄啶基）曱胺苯基M-苯基-4H-1，3,4-噁二 |-5(6H)-酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 93 1258472 A7 _B7 五、發明說明（89 )
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) ； (5 (ppm) 4.46(d, 2H) > 5.00(s, 2H) ^ 6.67-6.75(m，2H)、7.23-7.38(m，6H)、7.48(d，2H)、7.72(dd，1H)、 7.86-7.93(m，1H)、8.40-8.46(m，2H)。 實施例93 2-[2-(3-咄啶基）甲胺苯基]-4-苯基-4H-1,3,4-噁 二口秦_5(6H)_酉同
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -— 訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H-NMR(400MHz9 DMSO-d6) ； 5 (ppm) 4.40(d? 2H) ^ 4.86(s? 2H) > 6.68-6.78(m，2H)、7.13-7.36(m，5H)、7.40-7.47(m，2H)、7.55-7.61(m， 1H)、7.80-7.86(m，1H)、7.95-8.03(m，1H)、8.52-8.56(m，1H)、8.60(d， 1H)。 實施例94 2-(4-咄啶基）-4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮/ 鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 94 五、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1258472 發明說明（9〇 )
將在貝施例1 2中所得到之2 - (2 -氯-4 -吼σ定基）-4 -笨烏 4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 / 鹽酸鹽（780mg，2.4mmol)，依 常法，在醋酸鈉及10%鈀/碳觸媒之存在下，在甲醇中添 加氫’即可得到標題化合物（230mg，收率33%)。 Ή-ΝΜ^^ΟΜΗζ, DMSO-d6)； (5 (ppm) 5.09(s? 2H)^7.31-7.36(m9 1H) 、7.45-7.50(m，2H)、7.64-7.67(m，2H)、8.04(d，2H)、8.84(d，2H)。 實施例95 1(2^比°定基）-[4-苯基-4^1，3,4-°惡二嗪二^^^^ -2-基]羧醯胺/鹽酸鹽
95-1) 2 -乙氧魏基-4-苯基-4Η-1，3,4-Ί^^；^_5(6Η)-Μ 在苯基聯胺39.5g(0.365mole)、三乙胺5〇1111之四氫吱 喃1000ml中，冰冷下’花30分鐘滴下氯羰基醋酸乙酯（氯 化 >臭酸乙醋、（4755-77-5))50g(0.366m〇le)。滴下結束後攪 拌一小時，隨後將反應混合物置於水中，藉醋酸乙醋萃取 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------1-----------------訂---------線 {:請先閱讀-^面之注音？事項再填寫本頁>> 95 ί土 1258472 五、發明說明（91 ) ，再將有機層依序用10%檸檬酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液 、食鹽水洗淨後，以硫酸酐乾燥。令將溶媒蒸餾除去所得 到之殘渣由醚/己烷（1 :丨）結晶化，再將之過濾取出，將 在此所得到之固體36g溶解於2- 丁酮600m卜加入氯乙酿氯 20.3(0.179mole)，在室溫下反應2小時。隨後進而加熱回 流8小時。俟該反應液冷卻後，將溶媒蒸餾除去得到油狀 物。將3亥物在乙醇中結晶析出，即可得到標題化合物3 〇名 (0.12mole ; 33%)。 iH-NMRGOOMHz，CDC13) ; 5(ppm) 1·38(3Η，q)、4·39(2Η，s)、 4·86(2Η，s)、7.30(1H，t)、7·42(2Η，t)、7·56(2Η，d)。 基）-[4-苯 -2_ 基]羧醯胺 將在95-1)中所得到之2-乙氧羰基-4-苯基-4H-1，3,4-喔 二嗔-5(6H)-酮 970mg(3.9mmole)及2-胺基咄啶 900mg(9.6 mmole)置於甲醇l〇ml中，加熱回流12小時。將曱醇蒸鶴 除去後，將所得到之油狀物藉矽膠色譜法精製，即可得到 標題化合物之游離體500mg(l_7mmole，43%)。將此藉常法 形成鹽酸鹽，即可得到標題化合物。 游離體： lH-NMR(400MHz, CDC13) ； 5 (ppm) 4.96(2H9 s) ^ 7.12(1H? dd) > 7.37(1H，t)、7.46(2H，t)、7.58(2H，d)、7.80(lH，t)、8.26(lH，d)、8.32(lH， d)、9.21(lH，br)。 以下根據與實施例95同樣之方法，合成了實施例96及 97之化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀肯面之注音？事項再填寫本頁) ---------訂---------· 96 1258472 A7 B7 五、發明說明（92 ) 實施例 96 N-(3-吼啶基）-[4-苯基-4H-l，3,4-jf 二嗪-5(6H)-酮 -2-基]羧醯胺/鹽酸鹽
HC1
(請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 游離體： lH-NMR(400MHz, CDC13) ； (5 (ppm) 4.97(2H? s) ' 7.30-7.43(2H9 m) 、7.50(2H，t)、7.56(2H，d)、8.22(1H，d)、8.42(1H，d)、8.68(2H，br) o 實施例97 Ν·(4·咄啶基H4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)·酮 -2-基]羧醯胺/鹽酸鹽
游離體： 1H-NMR(400MHz? CDC13) ； δ (ppm) 4.98(2H, s) ^ 7.40-7.60(7H9 m) 、8.57(2H，m)、8.70(lH，br)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 97
發明說明（93 )
1258472 五、 复施例98 1,3-二苯基-4-甲基-4,5-二氪-1上4-三啳-6ΠΗ、- 合成 Ν 、0 將Ν-甲基甘胺基/乙酯l〇g(〇.〇86mole)及三乙胺10ml 溶解於四氫呋喃100ml ’冰冷下朝該液滴下苯醯氣i2g (0.086mole)。回溫到室溫後攪拌一晚，隨後將反應液置 於水中，藉醋酸乙酯萃取，再將有機層依序用5%鹽酸水 、小蘇打、食鹽水洗淨。再以硫酸酐乾燥後加以濃縮，將 所得到之油狀物溶解於四氫呋喃300ml，加入羅森試劑 (Lawessen’s reagent)(CAS Registry No. 19172-47-5)41g，在室溫 下處理4小時。將反應混合物置於水中，藉醋酸乙酯萃取 ，用碳酸氫鈉水溶液、食鹽水洗淨，以硫酸酐加以乾燥。 將殘渣藉矽膠色譜法（己烷/醋酸乙酯系）精製，即可得到 硫代酿胺化合物8.0g(0.034mole)。再將該物與苯基聯胺 3.6g(0.034mole)溶解於乙醇50ml中，加熱回流5小時。將 溶媒蒸鶴除去後，溶解於四氫吱喃50ml，加入60%油性氫 化鈉1.36g，在室溫下處理2小時。再將反應液置於冰水中 ，藉醋酸乙酯萃取，再水洗並乾燥之。將濃縮後所得到之 殘渣藉矽膠色譜法精製，即可得到標題化合物2.4g(〇.〇084 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----1 ·------------訂---------線^^- (請先閱讀臂面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 98 1258472 A7 B7 五、 發明說明（94 ) mole ; 25%)。 1H-NMR(400MHz? CDC13) ； 5 (ppm) 3.28(3H? s) ^ 4.93(2H? s) ^ 6.67-6.80(2H，m)、7.10-7.20(2H，m)、7·40-7·50(4Η，m)、7_55(2H，d)。 !施例99 1 -苯基-3-(2•吼^定基）_4_甲基-4,5-二氫-1，2,4-三口牽 二6 (1Η)-嗣
根據與實施例98同樣之方法，合成了標題化合物。 ^H-NMRGOOMHz，CDC13); 5(ppm) 3.02(3H，s)、4.16(2H，s)、7.24(lH， m)、7.40(3H，m)、7·63(2Η，d)、7_74(1H，d)、7·83(1Η，t)、8_65(1H，d) 實施例100 2-苯基-4-(2-氣苯基V4H-1，3,4_噁二嗪-5(6H)-酮 (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 1T---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ΟγΝ、
CX 0r° 根據與實施例36同樣之方法，合成了標題化合物。 1H-NMR(400MHz9 CDC13) ； δ (ppm) 4.95(s? 2H) ' 7.35-7.43(m9 4H) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 99 1258472 i、發明說明（95 ) 、7.44-7.51(m，2H)、7.51-7.55(m，1H)、7.86-7.91(m，2H)。 實施例 101 2-笨基-4-(2,6-二氯苯基二 Η)-酮 ,0、 Ν、
IsT
Cl·
,CI 用以與實施例17同樣之做法，合成了標題化合物。 1H~NMR(400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 4.96(s, 2H) - 7.34(dd 7.38-7.43(m，2H)、7.44-7.48(m，3H)、7.87-7.90(m，2H)。 罝_疼_例102 2,4-二苯基-6_羥基·4Η-1,3·4-噹二嗪·5-酮 訂
Cv n'n X ό 線 下 應 酸 消 將在實施例4中所得到之2,4-二苯基-4^13,4-噻二嗪 5(6H)-酮（150mg)溶解於三氟醋酸（3ml)中，冰冷下，滴 30%過氧化氫水（〇.〇6ml)，在室溫下攪拌5小時。將該反 液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，藉醋酸乙酯萃取，以硫 鎂酐乾燥。將乾燥劑過濾除去後，將反應液減壓濃縮，藉 本紙張尺度適财國國家標準（CNS)A4規格⑽X 297公爱）_ 100 1258472 “ A7 _ B7 五 '發明說明（96 矽膠色譜法（己烷-醋酸乙酯系）精製，即可得到標題化合 物（10mg ; 7%)。 ^•NMRGOOMHz，CDC13) ; a(ppm) 5.48(s，1H)、7.34-7.39(m，1H) 、7.42-7.53(m，5H)、7.56-7.62(m，2H)、7.90-7.95(m，2H) ESI-mass ： 285(MH+) 實施例103 2{2-「2-(N-苯曱基-N-甲基）胺基]乙氧 (2-溴苯基）-4Η-1,3,4·噁二嗪-5(6H)-酮 Μβ.
N cy
(請先閱讀臂面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用以與實施例54同樣之做法，合成了標題化合物。 1H-NMR(400MHz? CDC13) ； 5 (ppm) 2.31(s, 3H) ^ 2.86(t9 2H) - 3.59(s, 2H)、4.16(t，2H)、4.81(s，2H)、6.91-6.99(m，2H)、7.24-7.29(m，2H) 、7.30-7.34(m，4H)、7.37_7.46(m，3H)、7.57(dd，1H)、7.68(dd，1H) 實施例104 2{2-[2-(N-苯甲基-N-甲基）胺基1乙氧苯基}-4-(2-溴苯基）-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 101 1258472 A7
五、發明說明（97 )
將在實施例103中所得到之2{2-[2-(N-苯甲基-N-甲基) 月女基]乙氧苯基}-4-(2 -溴笨基）-4H-1，3,4 -嗔二嗔-5(6H)-酮 (158mg)溶解於甲醇（5ml)，加入氫氧化|巴-碳（2〇mg)，在 於氫氣環境且室溫下，攪拌3小時。將氫氧化鈀-碳過濾除 去後，減壓濃縮，藉矽膠色譜法（己烷—醋酸乙酯系）精製 ’即可得到標題化合物（微量）。 ^-NMRGOOMHz，CDC13) ; 5(ppm) 2.18(s，3H)、3.05-3.12(m，2H) 、4.28-4.35(m，2H)、4.93(s，2H)、6.90-7· 10(m，2H)、7.30-7.59(m，4H) 、7.67-7.76(m，2H)。 ESI-mass : 404, 406(MH+) 實施例105 2-(2-吡啶）-4-(2-碘苯基)-4H-1，3，4-噁二嗪- 5(6H)-酮 (請先閱讀脅面之注意事項再填寫本頁)
- I I I tr--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
用以與實施例1同樣之做法，合成了標題化合物。 ί紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 102 1258472 A7 B7 i、發明說明（98 ) iH-NMR(400MHz，CDC13) ; 5(ppm) 5.02(s，2H)、7.15(ddd，1H)、 7.39(ddd，1H)、7.43-7.51(m，2H)、7.76(ddd，1H)、7.94-8.03(m，2H) 、8.70-8.75(m，1H)。 ESI-mass : 280(MH+) 實施例l〇6 2-(2-咄啶）-4 — (2_皇^笨基4_噁二嗪-5(6H)_ 酮
(請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將在實施例105中所得到之2-(2-吼唆）-4-(2-峨苯基）-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮（100mg)溶解於N-甲基咄咯烷酮 (2ml)，加入氰化鋅（8〇mg)、破化銅（5mg)及四（三苯基膦） 把（10mg)，攪拌1小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液將反應液 稀釋，以醋酸乙酯萃取。再將有機層用水洗淨，以硫酸鎂 酐乾燥。將乾燥劑過濾除去後，減壓濃縮，將反應液減壓 濃縮後，藉石夕膠色譜法（己烧-醋酸乙酯系）精製，即可得 到標題化合物（40mg ; 54%)。 1H-NMR(400MHz9 CDC13) ； δ (ppm) 5.06(s? 2H) - 7.36(ddd, 1H) - 7.44 (ddd，1H)、7.60-7.69(m，2H)、7.70-7.78(m, 2H)、7.99-8.04(m，1H) 、8.63-8.69(m，1H)。 貫疼例 1Q7 2,4-二苯基-6,6-二甲基-4H_l，3,4-p惡二口秦-5(6H1 -酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 103 1258472 A7 B7 i、發明說明（99 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將苯甲酸Ν’-苯基-醯肼（lg)及三苯基膦（]L48g)溶解於 二氯甲烷（l〇ml)，冰冷下加入丨_溴代琥珀酸亞胺（1〇2§)， 在室溫下攪;拌1小時。再朝反應混合物加入己烧，將不溶 物過濾除去後，將濾液減壓濃縮。將所得到之粗生成物 (586mg)在冰冷下’加入2-經基異酿酸乙酯（282mg)及氫化 鈉（104mg)之二甲基甲驢胺（6ml)混合物中，在室溫下攪拌 2小時。隨後加入tert-丁醇卸鹽（50mg)，以1〇〇。〇之溫度加 熱攪拌。將反應混合物以醋酸乙酯及水稀釋，且將有機層 用水洗淨並加以乾燥、濃縮後，將殘渣藉矽膠色譜法（己 烧-醋酸乙酯系）精製，即可得到黃色固體之標題化合物(31mg)。1H-NMR(400MHz9 CDC13) ; ^ (ppm) 1.70(s9 6H) > 7.26-7.30(m5 1H) 、7.40-7.50(m，5H)、7.69-7.72(m，2H)、7.93-7.96(m，2H)。 實施例108 2,4,6-三笨基-4H-1，3,4-噁二嗪-5-酮
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) *l:ov ·1111111. 104 1258472 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（100 )108-1) 2,6-二苯基-4^1-1，3,4-°惡二嘻_5-酉同 在p-甲笨磺酸一水合物（〇.2g)存在下，將苦杏仁酸醯 肼（1.66g)及原苯甲酸三曱酯（1.82g)在二甲基甲醯胺（30ml) 中，以120°C加熱攪拌12小時。將溶媒減壓濃縮，將該殘 渣以醋酸乙酯（150ml)及水（50nil)稀釋，且將醋酸乙酯層 用水（50ml X2)及飽和食鹽水（50ml)洗淨，隨即用硫酸鎂乾 燥。將溶媒蒸餾去除，將殘渣藉矽膠色譜法（己烷_醋酸乙 酉旨；1:1)精製，即可得到白色粉末之標題化合物（1.2 8g; 51%) 〇 1H-NMR(400MHz5 DMSO-d6) ； (5 (ppm) 6.08(brs, 1H) ^ 6.79(d? 1H) 、7.34(d，1H)、7.41(t，2H)、7.53(d，2H)、7.56-7.64(m，3H)、7.96(cl， 2H)。 108-2) 2,4,6-三苯基-4H-1，3,4-噁二嗪-5-酮 將2,6-二苯基-4Η-1，3,4-σ惡二嘻-5-酮（O.lg)、苯基侧酸 (0.13g)、醋酸銅（0.18g)及三甲胺（〇.12g)之混合物在二氯 甲烷（15ml)中且在室溫下激烈攪拌整夜。將反應應物直接 以矽膠色譜法（醋酸乙酯/己烷；1:2)精製，即可得到白色 粉末之標題化合物（0.048g ; 37%) iH-NMRGOOMP^CDCU); 5(ppm)6.61(s，lH)、7.00(t，lH)、7.08(dd， 2H)、7.28(dd，1H)、7.37-7.54(m，6H)、7.65(dd，2H)、8.03(dd，2H) o 藥理實驗例1 AMPA誘導部朝神經細胞内之流入之抑制的 作用 由胎生1 8天鼠之腦中切出大腦皮質，藉胰蛋白晦、 (請先閱讀嘴面之注意事項再填寫本頁)
-L ---------訂---------. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 105 1258472 Α7 Β7 五、發明說明（101 )
Dnase處理，以使細胞分散。使細胞浮遊在含有1〇%血清 之DMEM中，播種於培養皿，使星形細胞增殖。將該星形 細胞進而以胰蛋白酶再分散，播種於具96孔之盤上，經過 1週後之培養，先確認該星形細胞已完全覆蓋了底面後， 在該面上面播種藉前述方法分散之大腦皮質神經細胞。在 24小時後更換培養基，再培養1週後，更換到含1μΜ之 ΜΚ-801之培養基。 使用一具#5感受性之螢光色素之Fura2-AM，以測定 #5朝細胞内之流入。在含Fura2-AM之培養基處理1小時， 加入細胞内後，更換成含ΙμΜ之MK-801之Tyrode溶液， 並添加被驗化合物後，對2μΜ之AMPA施以刺激。#5朝細 胞内流入之變化量之測定係根據340/3 80nm波長之螢光強 度之變化。被驗化合物之效果係用以AMPA添加在不含化 合物之Tyrode溶液時所產生之反應為對照，而加以評價。 結果 實施例———ΙΟ50(μΜ) ------1---*-----------訂---------線泰 (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 11.8 3 33.2 4 12.0 6 48.0 8 21.1 10 44.2 11 69.0 12 42.8 106 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1258472 _B7 五、發明說明（102 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 14 1.56 15 27.5 16 24.9 17 5.83 20 28.2 22 67.3 26 10.8 27 33.1 28 25.2 29 43.5 30 1.73 31 8.3 32 36.6 33 4.28 34 9.21 35 42.7 36 2.28 37 3.94 39 51.4 40 34.8 41 53.3 42 3.13 43 25.3 44 22.7 46 13.1 —Γ —? —--------訂--------- (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 107 A7 1258472 _B7 五、發明說明（103 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 48 1.29 49 2.70 50 27.9 51 1.06 52 1.52 53 1.92 54 4.14 55 10.5 56 17.6 58 14.3 59 8.29 60 7.26 61 4.61 62 25.1 63 24.7 66 3.54 67 6.62 68 11.1 69 68.7 70 27.2 71 21.0 78 31.8 80 62.0 86 16.9 87 25.4 (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) -—.^w^--------訂---------. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 108 i 1258472 A7 B7 五、發明說明（104 ) 88 52.3 89 54.0 90 31.4 91 19.1 94 98.7 95 48.2 100 0.8 101 3.4 102 8.2 103 4.2 104 2.7 105 1.9 106 7.3 107 6.4 108 13.2 52466* 9.02 * : Le Peillet，et al·，Brain Res.，571，115, 1992 實驗例2 ΛΜΡΑ誘導神蜂 (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------· 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 藉修補夾法，以討論朝AMPA接受體管道（channel)之 作用。 由胎生18天之鼠的腦中切出大腦皮質，藉胰蛋白酶、 Dnase處理，以使細胞分散。使細胞浮遊在含有血生 之DMEM中，播種於培養皿，使星形細胞增殖。將該星形 細胞進而以胰蛋白酶分散，播種於具12孔之盤上。 本紙張尺度ΐΐ用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 109 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1258472 A7 ------— _ B7 _ 五、發明說明（l〇5 ) 經過1週後之培養，俟確認該星形細胞已完全覆蓋了 底面後，在該面上面放上業經聚賴胺酸處理之玻璃製 覆盍玻璃，進而在這上面播種了以前述方法分散之大腦皮 貝神經細胞。在24小時後更換培養基，再培養1週後，更 換到含ΙμΜ之MK-801之培養基。 將培養了 9天以上之大腦皮質神經細胞依修補夾法固 疋在膜電位，並添加被驗化合物後，用以可適用於^ 之ΑΜΡΑ者施以刺激。在化合物不存在之狀態下，將膜橫 切’使朝内流動之電流做為對照物，針對實施例丨討論其 作用。 結果可知，實施例1之化合物之IC5Q值為12·3μηι。 盤理實驗例3 ΑΜΡΑ誘導痙攣之抑数^之作用 對出生四週大的雄性ddy鼠朝靜脈注射被驗化合物或 该化合物之溶媒，在5分鐘後，朝腦室内投與八河？八15nm〇1 ，以誘導痙攣。藥物之作用是用以痙攣發生之有無來加以 判斷，並將可抑制80%以上之用量為有效之用量。 結果顯示：實施例1之化合物在於3〇nig/kg，實施例14 之化合物在於10mg/kg，實施例36之化合物在於1〇mg/kg ，實施例54之化合物在於30mg/kg，而實施例68之化合物 在於30mg/kg為有效。 藥理實驗例4中大腦動脈閉塞模型之^^ 將出生8週大之雄性SD鼠之頸部正中切開，再將右頸 動脈剝離。由外頸動脈插入4-0規格之手術用之耐隆縫合 線，藉將頭蓋内之中大腦動脈之血流以耐隆線戴止者，以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀-f面之注意事項再填寫本頁) tT---------· 110 濟 部 智 慧 員 工 消 費 合 作 社 印 製 .痲 炎 雷 1258472 五、發明說明（1〇6 ) 作成中大腦動脈閉塞模型。俟中大腦動脈閉塞後，經過30 分麵後單次靜脈注射被驗化合物或該化合物之溶媒，隨後 以疋之注入速度持續靜脈注射。在投藥開始迄至結束間 ，將體溫控制在37.5〜38_0°c。在投藥開始後6小時後，從 該鼠將腦取出，立即作成厚度2mm之腦切片，並以2%之 TTC溶液染色。將該染了色之切片之影像輸入NIH imaqe 中，測定未染色之部分-顯示梗塞巢之面積，用以計算梗 基巢之體積。 結果，實施例1之化合物在用以6.6mg/kg之單次靜脈 注射及i〇mg/kg/h之持續靜脈注射、20mg/kg之單次靜脈注 射及30mg/kg/h之持續靜脈注射，對溶媒投與群而言，可 各將大腦皮質之梗塞巢縮小了 54%及74〇/〇。 一本發明之化合物或該化合物鹽或者是該等化合物之水 合物’係1具備非NMDA興奮性胺基酸接f體對抗作用 特別是具備AMPA接受體對抗之作用之化合物，具體而 ，係可用以作為治療、改善、預防神經變性錢之治療、 改善、預防劑，更具體地說明，是可作為用以治療、改善 ，、肋υ運動障礙、知覺障礙、異常行動等之源自腦缺二 後I5早礙及腦脊髓損傷後之急性神經變性之障礙；2)早老性 癡，症、帕金森病、肌肉萎縮性侧突硬化症、亨廷頓舞蹈 病等之慢性神經變性疾病；3)癲癇；4)源自慢性疼痛、； 頭痛、癌性疼痛、糖尿病性神經障礙之疼痛；5)瘦擎性 痺；或6)多發性硬化症、腦脊趙炎、急性熱病性多神經 症候群、馬基法瓦-比恩亞米病、德維克病、巴洛病、 111 A7 1258472 _B7_ 五、發明說明（l〇7 ) 弗薩姆病、丹吉爾病、進行性肥大性間質性神經病、HI V 或HTLV性脊髓炎，或白質腦炎等之脫髓性神經疾病之預 防 劑 善 改 療 厶口 (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 112

Claims (1)

1258472第89102仙4號專利再審杳宰申嗜 二二甲:月寻利,ρ修正本修正曰期：94年η月 ； ….…'.—Ρτν 、申請專利範圍 — 1_ 一種由下式⑴表示 可接受之鹽； 跨r穿)」1:•本 之雜二嗉酮衍生物或其在藥理學 上 R
式中，A為氧原子； R1為苯基（可經一個下列取代基所取代：羥基、硝 基、cU0烷氧基（可經一個下列取代基所取代：咄啶基 、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或nr6r7(r6及R7分別獨 立為Η、C】·4烷基或节基））、nrsr9(r8及R9分別獨立為η 或Cw烷基（可經一個吡啶基所取代））或苯羰氧基甲基） 、苄基、咄啶基（可經一個下列取代基所取代：羥基、 C!·4烷基、_素或Cw烷氧基（可經一個下列取代基所取 代·說基、嗎啉基、哌啶基）、咄咯烷基或N_甲基σ比咯 烷基））、咄嗉基、1咯基（Ν上可經一個烷基取代） 、嗎啉基、環己基、嘍嗯基、二（c】4烷基）胺基、乙烯 基-R1Q(R1G:苯基或咄啶基）4-c(0)_nh-咄啶基； R2為苯基（可經一至二個下列取代基所取代：鹵素 、知基、硝基、氰基二（CK4烷基）胺基或cK4烷氧基（可 經一個嗎啉基或二（Cl 4烷基）胺基所取代））、c4 6環烷基 、ϋ比啶基（可經一個氰基或羥曱基所取代）、噻嗯基（可 經一個氰基所取代）、四氫π比喃基、。底σ定基（Ν上可經一 個C】_4 ：):完基、苯基或苄基所取代）、3 - π奎寧環基、四氫口夫 喃基或Cw烷基-吼啶基； R4及R5分別獨立為Η、羥基、Ci_4烷基或苯基。 2.如申請專利範圍第1項之雜二嗪酮衍生物或其藥理學上 可接受之鹽，其中R4及R5係同一或相異之氫原子、氫氧 113 么纸張尺度適闹中國固家標準（CNS) 規格（2!〇:<297公辁） !258472 申請專利範圍 基、ci·4烷基或苯基。 。申θ專利範圍第1項之雜二嗉酮衍生物或其藥理學上 :又之鹽’其中Μ係氩原子，R5係氫氧基、C“烷基 或笨基。 口申明專利範圍第〗項之雜二嗪酮衍生物或其藥理學上 了接叉之鹽，其中R4係氫原子，尺5係氫氧基、甲基、乙 基、正丙基、異丙基或苯基。 5·二申請專利範圍第1項之雜二嗔鋼衍生物或其藥理學上 可接受之鹽’其中同一或相異之甲基、乙基、 正丙基或異丙基。 I ^申請專利範圍第1項之雜二仙衍生物或其藥理學上 不 :·又之鹽，其中R及尺5係氫原子’並以下式（瓜）表 考；
(ΙΪΙ) N u p2 式中，A、R1、R2係同樣定義者。 申請專利範圍第6項之雜二嗉酮衍生物或其藥理學上 可接又之鹽’其係由下列化合物中選擇之1種者；即 (1)2一(2』比。定基）+苯基H，3,4U秦-5(6Η)·酮 ⑺2♦対基）冰苯基.UP惡二t5(6H), ㈧Mb曱基j σ比咯基苯基·4H + 3，心噁二嗪 -5(6H)‘g同 (4)2-(2?3· S同
;0X297公釐） 1258472 - B8 C8 D8 .A、申請專利範圍 (5) 2-(2-吼咯基）-4-苯基-4H-1，3,4-噁二 4-5(6H)-酮 (6) 2-(2-喳啉基）-4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗉-5(6H)-酮 (7) 2-(6-甲基-2-吼啶基）-4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗉 -5(6H)-酮 (8) 2-苯醯氧基曱基-4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H>酮 (9) 2-(2^比啶基）-4-(2,4-二氟苯基）-4Η-1，3,4-噁二嗉 -5(6H)-S 同 (10) 2-(2_吼啶基）-4-環己基-4H-1，3,4-噁二嗉-5(6H)-酮 (11) 2-(2-氯-4-口比啶基）-4-苯基-411-1，3,4-噁二啳-5(611)- 酮 ‘ (12) 2-(3-曱氧基-2-吼啶基）-4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗉 -5(6H)-酮 (13) 2-(3-控基-2- ϋ比 σ定基）-4-本基-4H -1，3,4- σ惡 ~一 口秦 -5(6Η) -酉同 (14) 2-苯乙烯基-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (15) 2-[2-(3-吼啶基）乙烯基]-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二啳 -5(6Η)-酮 (16) 2-(2-曱氧苯基）-4-(2-溴苯基）-4Η-1，3,4-噁二嗉 -5(6Η)-嗣 (17) 2-(4-硝苯基）-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (18) 2-(3-硝苯基）-4-苯基-411-153,4-噁二4-5(61^-酮 (19) 2-(2-硝苯基）-4-笨基·4Η-1，3,4-噁二嗉-5(6Η)-酮 (20) 2-(4-嗎啉基）-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嗉-5(6Η)-酮 (21) 2-環己基-4-苯基-41^-1，3,4-噁二4-5(6}1)-酮 •^紙張尺度適出屮國國家標準（C N S ) A 4規格（2 ! Ο X 2 9 7公發） -]]5 - 1258472 - B8 C8 D8 .A、申請專利範圍 (22) 2-二曱胺基-4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗉-5(6H)-酮 (23) 2-(2,6-二曱氧苯基）-4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗉 - 5(6H) -酉同 (24) 2-(2-曱氧苯基）-4-(2-氟苯基）-4Η-1，3,4-噁二嗉 -5(6H) -酉同 (25) 2-苯基-4-環己基-4H-1，3,4-噁二嗪-5(6H)-酮 (26) 2-(2-曱氧苯基）-4-環己基-4H-1，3,4-噁二嗉-5(6Η)-酮 (27) 2-(3-吼啶基）-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嗉-5(6Η)-酮 (28) 2-苯基-4-(2-溴苯基）-4Η-1，3,4-噁二嗉-5(6Η)-酮 (29) 2-(2-噻嗯基）-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嗉-5(6Η)-酮 (30) 2-苯曱基-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嗉-5(6Η)-酮 (3 1)2-(2-吼啶基）-4-(2-溴苯基）_4Η-1，3,4-噁二嗉：5(6Η)-W\ (32) 2-(2-吼啶基）-4-(2-氟苯基）-4Η-1，3,4-噁二嗉-5(6H)- 酮 (33) 2-（2- 口比 σ定基）-4-(2-曱氧苯基）-4Η-1，3,4- σ惡 一口秦 -5(6Η)-酮 (34) 2-苯基-4-(2-氰苯基）-4Η-1，3,4-噁二 4-5(6Η)-酮 (3 5)2-苯基-4-(2-硝苯基）-411-15354-噁二嗉-5(611)-酮 (36) 2-苯基-4-(2-咄啶基）-4Η-1，3,4-噁二嗉-5(6Η)-酮 (37) 2-苯基-4-(3-咄啶基）-4Η-1，3,4-噁二嗉-5(6Η)-酮 (38) 2-苯基-4-(3-氰基-2-吼啶基）-4Η-1，3;4~噁二嗉 -5(6Η)-酮 116 六、申請專利範圍 (39) 2-苯基-4-(2-羥基甲苯基）-4Η-1，3,4-噁二嗉-5(6H)- 酮 (40) 2-苯基-4-(2-氰基-3- 口比啶基）-4Η-1，3,4-噁二嗉 -5(6H)-6 同 (41) 2-苯基-4-(2-噻嗯基）-411-153,4-噁二啳-5(611)-酮 (42) 2-苯基-4-(3-噻嗯基）-4Η-1，3,4-噁二嗉-5(6H)-酮 (43) 2-苯基-4-(4-氰苯基）-4Η-1，3,4-噁二嗉-5(6H)-酮 (44) 2-苯基-4-(3-氰苯基）-4Η-1，3,4-噁二嗉-5(6H)-酮· (45) 2-苯基-4-(2-氰基-3-噻嗯基）-4Η-1，3,4-噁二嗉 -5(6Η)-酮 · (46) 2-(2-羥苯基）-4-(2-溴苯基）-4Η-1，3,4-噁二啳-5(6Η)- 酉同 (47) 2-(2-羥苯基）-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嗉-5(6Η)·-酮 (48) 2-苯基-4-(2-羥苯基）-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (49) 2-(2-羥苯基）-4-(2-氟苯基）-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)- 酮 (50) 2-(2-羥苯基）-4-(4-氟苯基）-4Η-1，3,4-噁二嗪-5(6Η)-酮 (51) 2-(2-羥苯基）-4-(2,4-二氟苯基）-4Η-1，3,4-噁二啳 -5(6Η)-酮 (52) 2-[2-(2-二曱胺基）乙氧苯基]-4-(2-溴苯基 )-4Η-1，3,4-噁二嗉-5(6H)-酮 (53) 2-[2-(4-。比啶基）甲氧苯基]-4-苯基-411-1，3,4-噁二啳 -5(6H)-酮 尽紙張尺度適汨中國國家標準（C N S ) A4規格（2 ; Ο X 2 97公发） -]1 7 - 1258472 AS B8 C：8 D8 ^、申請專利範圍 (54)2 - {2-[2-(4 -嗎琳基）乙氧基]苯基]^-4 -本基- 4H-1，3,4_ σ惡二 °秦-5 (6 Η)-酮 (5 5)2-[2-(2^比啶基）曱氧苯基]-4-苯基-41^153,4-噁二嗉 -5(6Η)-酮 (5 6)2-[2-(3-吼啶基）曱氧苯基]-4-苯基-411-1，3,4-噁二嗉 -5(6Η) -酉同 (57) 2-{2-[2-(1-哌啶基）乙氧基]苯基}-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嗉-5(6Η)-酮 (58) 2-{2-[2-(1-吼咯烷基）乙氧基]苯基}-4-苯基 -4Η-1，3,4-噁二啳-5(6Η)-酮 (59) 2-[2-(2-二曱胺乙氧基）苯基]-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二 嗉-5(6Η)-酮 (60) 2-[2-(3-二曱胺丙氧基）苯基]-4 -本基- 411-1,3,4-°惡一 口秦-5(6H)-酮 (61) 2-{2-[3-(1-哌啶基）丙氧基]苯基:[-4-苯基-4H-1，3,4-。惡二 π秦-5(6H)-酮 (62) 2-苯基-4-{2-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}-4Η-1，3,4-噁二啳-5(6H)-酮 (63) 2-苯基-4-[2-(2-二曱胺乙氧基）苯基]-4H-1，3,4-噁二 σ秦- 5(6H) -酬 (64) 2-[2-(2-二曱胺乙氧基）苯基]-4-(2-氟苯基 )_4H-1，3,4-噁二嗉-5(6H)-酮 (65) 2-{2-[2-(4-嗎σ林基）乙氧基]苯基}-4-(2-氣本基 )_4Η-1，3,4-噁二嗉-5(6Η)-酮
裝 訂 118 1258472 ί38 C8 D8 申請專利範圍 (66) 2-{2-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}-4-(2-溴苯基 )-4Η-1，3,4-噁二嗉-5(6Η)-酮 (67) 2-{2-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}-4-環己基 -411-1，3,4-噁二嗉-5(611)-酮 (68) 2-{2-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基}_4-(4-氟苯基 )-4]^-1，354-噁二嗉-5(611)-酮 (69) 2- {2-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]苯基} -4-(2,4-二氟苯基 )-4Η-1，3,4-噁二 4-5(6H)-酮 (70) 2-[3-(4-羥乙氧基）-2-吼啶基]-4-苯基-411-1，3,4-噁 二。秦- 5(6H)-S同 (71) 2-{3-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]-2-吼啶基卜4-苯基 -4H-1，3,4-噁二嗉-5(6H)-酮 (72) 2 - {3-[2-(1-。底 σ定基）乙氧基]-2-°比°定基}-4 -苯基- 4H-1， 3,4-σ惡二嗔-5(6Η)-酮 (73) 2-{3-[2-(1-吼咯烷基）乙氧基]_2_ 口比啶基}-4-苯基 -411-1，354-噁二嗉-5(6^1)-酮 (74) 2-{3-[2-(1-曱基-2-吼咯烷基）乙氧基]-2-吼啶基}-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嗉-5(6Η)-酮 (75) 2-[3-(2-二曱胺乙氧基）-2-吼啶基]-4-苯基 -41~1-153,4-噁二嗉-5(611)-酮 (76) 2-(3-胺苯基）-4-苯基-4H-1，3,4-噁二嗉-5(6Η)-酮 (77) 2-(2-胺苯基）-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二啳-5(6Η)-酮 (7 8)2-苯基-4-(四氫-4Η」比喃-4-基）-4Η-1,3,4-噁二嗉 -5 (6 Η)-嗣 系紙張尺度適用π國國家標準（C N S ) A 4規格（2 i Ο X 2 9 7公發） 119 - 1258472 C8 D8 六、申請專利範圍 (79) 2-苯基-4-(1-曱基-4-哌啶基）-4Η-1，3,4-噁二嗪 -5(6H) -嗣 (80) 2-苯基- 4- (- 3-奎号壤基）-41^-1，3,4-°惡 一 σ秦- 5(6Η)·@(^ (81) 2-咄啶基-4-(1-苯曱基-4-哌啶基）-4Η-1，3,4-噁二嗉 -5(6Η)-酉同 (82) 2-苯基-4-(-3-四氫 喃基）-4Η-1，3,4-噁二嗉-5(6H)- S同 (83) 2-苯基 _4_環戊基-4H-1，3,4-噁二嗉-5(6H)-酮 (84) 2-苯基-4-(1-苯甲基-4-哌啶基）-4Η-1，3,4-噁二啳 -5(6Η) -酮 (85) 2-苯基-4-[1-(2- 口比啶基）乙基]-4Η-1，3,4-噁二嗉 -5(6Η)-酮 (86) 2-苯基-4-[1-(3-吼啶基）乙基]-4Η-1，3,4-噁二嗉 - 5(6Η)-酮 (87) 2-苯基-4-[1-(4- 口比啶基）乙基]-4Η-1，3,4-噁二啳 -5(6Η)-酮 (88) 2-(3-二曱胺苯基）-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二啳-5(6Η)- 酮 (89) 2-(2-二曱胺苯基）-4-苯基-4Η-1，3,4-噁二嗉-5(6Η)- 酮 (90) 2-[2-(4-。比啶基）曱胺苯基]-4-苯基-4Η-1,3,4-噁二嗉 -5(6H)-酮 (91) 2-[2-(3-。比啶基）甲胺苯基]-4-苯基-411- 1 53 54-噁二嗉 -5(6H)-酮
裝 訂
120 1258472 .·\ <s ί38 C8 D8 ττ、申請寻利範圍 (9卿-電苯基-购从。惡二啳_5叫_ (93) N-(2“比啶基 H4_ 苯基 _41心1，3 ‘口亞二 A ，〜一 σ奈〜5(6H)-_ -2-基]羧醯胺 (94) N-(3“比啶基）-[4-苯基-4H-1，3,4-噁二成 ，〜一承 '5(6H)~ g同 -2-基]竣醯胺 σ秦、5(6H)- g同 (95)N-(4-u比啶基 H4-苯基-4H-1，3 ‘ 口亞 7 5 了 /以 -2-基]幾胺。 8. 種Τ'預防、治療或改善一種非甲美 土 、天冬胺酸興 田性胺基酸接受體拮抗作用對之有之 另欢之疾病的醫藥組 成物，其含有藥理學上有效量之下式⑴所示化合物或 其藥理上可接受之鹽以及藥理學上可接受之載體者丨一
式中，A為氧原子； R1為苯基（可經一個下列取代基所取代：羥基、硝 基、Cw烷氧基（可經一個下列取代基所取代：咄啶基 、嗎琳基、哌啶基、咄咯烷基或Nr6r7(r1r7分別獨 立為H、Ci_4烧基或苄基））、nr8r9(r8及R9分別獨立為η 或Cm烧基（可經一個咄啶基所取代或苯羰氧基曱基） 、苄基、吼啶基（可經一個下列取代基所取代：羥基、 Cu4院基、i素或cK4烷氧基（可經一個下列取代基所取 代·輕基、嗎琳基、嚷ϋ定基）、p比P各炫基或N -甲基ϋ比口各 烷基））、吼嗉基、π比咯基（Ν上可經一個C〗_4烷基取代） 、嗎啉基、環己基、噻嗯基、二（C】_4烷基）胺基、乙烯 基-R1Q(R1G :笨基或π比啶基）或_C(〇）_NH-吼σ定基； 不纸張尺度過用屮固國家標準（CNS)八4規格_ 121 - 1258472 、申請專利範圍 R2為苯基（可經一至二個下列取代基所取代：鹵素 罗工基确基、氧基一（ci_4烧基）胺基或C；】_4完氧基（可 經一個嗎啉基或二（Cm烷基）胺基所取代））、C4 6環烷基 比σ疋基（可經一個氰基或經曱基所取代）、σ塞嗯基（可 經一個氰基所取代）、四氫1喃基、哌啶基（Ν上可經一 個Cw烷基、苯基或苄基所取代）、喳寧環基、四氫呋 喃基或CN4烷基-吼啶基；r4及R5分別獨立為Η、羥基、cu4烷基或苯基。 9·如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中，化合物中 之R及R5係氫原子，且可由下式（v)表示者； R R2 (V) 式中A、、R2係同樣定義者。 ， 10.種可預防、治療或改善一種非沁曱基_D_天冬胺酉 月女基酸接文體拮抗作用對之有效之疾病的醫奏 成物，其係含有由下式⑴表示之化合物或其藥理」 接受之鹽者； r1vVr4 T pR5nA R2 (I) 式中’ A為氧原子； R為笨基（可經一個下列取代基所取代：羥基、 " 14烷氧基（可經一個下列取代基所取代··吡啶 馬林基、哌啶基、呲咯烷基*NR6R7(R 6及R7分別 為1"1、c“烷基或苄基））、NRsR9(R^R9分別獨立為 A4規格（2 1 0X297公潑: ]22 1258472 ,.\s B8 C8 ---—__〇8______ A、申請專利範圍 或c i _4烧基（可經一個咄啶基所取代））或苯羰氡基曱基） 、苄基、nt啶基（可經一個下列取代基所取代：羥基、 C】_4烧基、鹵素或〇14烷氧基（可經一個下列取代基所取 代：經基、嗎啉基、哌啶基）、咄咯烷基或N_曱基咄咯 少元基））、咄嗉基、咄咯基（N上可經一個C〗·4烷基取代） 、嗎啉基、環己基、噻嗯基、二（C14烷基）胺基、乙烯 基-R (R】Q:苯基或π比啶基吼啶基； 裝 R為笨基（可經一至二個下列取代基所取代：鹵素 爹工基硝基、氧基一（Cr4烧基）胺基或Ci_4烧氧基（可 經一個嗎啉基或二（c】_4烷基）胺基所取代））、C4 6環烷基 比。定基（可經一個氰基或羥曱基所取代）、σ塞嗯基（可 、，、呈個氰基所取代）、四氫^比喃基、I σ定基（Ν上可經一 訂 個匸^烷基、苯基或苄基所取代）、弘喳寧環基、四氫呋 喃基或C】_4烧基-。比σ定基； R及R5分別獨立為Η、羥基、Cm烷基或笨基。 U·如申請專利範圍第1〇項之醫藥組成物，其中，化合物中 之R4及R5係氫原子，且可由下式（v)表示者；
次人（v) R2 式中A、R1、R2係同樣定義者。 】2.如申請專利範圍第8或1()項之醫藥組絲，其係可有效 預防、治療或改善一種2 一胺基冬經基丄甲基冰異嗎唾 丙酸接受體拮抗作用冑之有效之疾病者。 13.如申請專利範圍第8或項之醫藥組成物，其係可預防 、治療或改善神經變性之疾病者。 :迆用中國國家標準（CNS 123 1258472
申睛旱利範圍 ]4.如申請專利範圍第8或10… 、治療或改善脫糾神⑼組成物’其^可預防 ,ς 、、二之疾病者。 1 5.如申請專利範圍第8或〗 員之醫藥組成物，苴传 、治療或改善腦缺血、Μ ， /、加了預防 、冲外傷及脊髓損傷後之急性 經變性、早老性癡呆症、杬入沐 交〜性砷 一 盃林病、肌肉萎縮性側突 化症、予廷頓舞蹈病、癲 ''癇、疼痛、多發性硬化症、腦 脊髓炎、急性熱病性多妯 申、、生炎症候群、馬基法瓦-比恩 亞米病、德維克病、巴 己各病、HIV或HTLV性脊髓炎， 或白質腦炎者。 裝 訂
124
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