TWI244501B

TWI244501B - Factors affecting tumor necrosis factor receptor releasing enzyme activity

Info

Publication number: TWI244501B
Application number: TW088107897A
Authority: TW
Inventors: Gatanaga Tetsuya; Gale A Granger
Original assignee: Univ California
Priority date: 1998-05-14
Filing date: 1999-05-14
Publication date: 2005-12-01
Also published as: RU2279478C2; US6593456B1; MY135968A; JP2002514402A; CN100368547C; US20050090647A1; WO1999058559A2; US20080160002A1; EP1076710B1; EP1076710A2; CA2328133A1; WO1999058559A3; ZA200006475B; CA2328133C; US6955894B1; IL139566A0; US8101174B2; US20080102075A1; ATE376063T1; ES2294841T3

Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 A7 B7 五、發明說明（/ ) 相關申請案之對照參考資料此申請案所請係爲在1 9 9 8年五月十四日所申請之美國專利申請案0 9 / 0 8 1，3 8 5之優先權利益。發明領域本發明係一般係關於細胞間經由細胞激素及其等受體之訊息傳導的領域。更特定言之，本發明係關於切割及釋放發現於細胞表面上的TN F之受體的酵素活性，以及最後的生物作用。本發明的特定具體實施例係關於影響這類酵素活性之組成物，且可包含用於疾病治療的藥物中。發明背景細胞激素在細胞間的交流上扮演一個重要的角色，對一刺激反應而由一細胞分泌細胞激素可引發一鄰近細胞進行適當的生物反應-刺激、分化或脫噬作用（apoptosis)，重要的生物事件係假設爲，可不僅受到影響細胞激素由第一細胞釋放之影響，亦受到在第二細胞上受體之結合的影響，其介導後續的反應。敘述於此專利申請案之發明係提供影響來自腫瘤壞死因子的傳導之新穎化合物。已知爲腫瘤壞死因子之細胞激素（TNF或TNF — α)在結構上係與淋巴毒素（L 丁 T N F -β)相關，它們具有4 0 %氨基酸（A A )序列同質性（Old，Nature 33〇:6〇2_603，1987 )，這些細胞激素係由巨噬細胞、單核細胞及自然殺手細胞（N K )所釋放，且在發炎及免疫事件上扮演一個重要的角色，這兩種細胞激素在體外及體內皆具有廣泛的效果，包括：（i )血管栓塞及腫瘤壞死； _____ _3_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱)一 ----I I I ·訂 — ll· —----I . (請先閱讀背面之注音5事項再¾寫本頁) ψ ¢:¾寫太 1244501 A7 ___ B7 五、發明說明（：！） (1 1 )發炎；（1 i 1 )巨噬細胞及嗜中性白血球之活化；（i v )白血球溶解（leukocytosis) ;( v )脫噻作用 ;以及（v 1 )休克。T N F已與許多疾病狀況有關，包括許多形式的癌症、風濕、牛皮癖、內毒素休克、壞血病、自體免疫疾病、感染、肥胖、及惡病質(cachexia)，T N F似乎在體重控制有關之三種因子：攝取、消耗及能量儲存上扮演一個角色（Rothwell，Int· J. Obesity 17:S98-S101， 1993 )。在敗血病上，增加內毒素濃度可提高TNF含量 (Beutler et al. Science 229:869-871, 1985 )。已有不同程度成功嘗試藉由以T N F抑制劑治療患者來改變疾病的過程，舉例而言，T N F抑制劑地塞那比諾(dexanabinol)提供對抗在創傷性腦部損害後T N F所介導的影響之保護性（Shophaml et al. J. Neuroimmun· 72_·169-77，1997)。在克隆氏疾病(Crohn’s disease)上的一些改進是由以抗TNF抗體治療所得到的（Neurathetal·， Eur. J. Immun. 27:1743-50, 1997 )。人類T N F及L T係藉由專一性地結合至兩個各別的醣蛋白漿膜受體（分別爲5 5kDa及75kDa大小，已知爲P55及p75 TNF-R)上而介導它們的生物活性。這兩個受體在它們的細胞外區域上有百分之2 8的氨基酸序列同質性，該細胞外區域係由四個重複之富含半胱氨酸的區域所組成（Tartagilia and Goeddel，Immunol· Today 13:151-153，1992) ◦但是，該等受體在它們的細胞內區域上缺乏顯著的序列同質性，且會介導對受體活化之 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2〗0 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再_寫本頁) 寫太計 —卜------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 A7 B7 五、發明說明（3 ) 不同的細胞內反應。根據TNF及L T之不同活性’大部分人類細胞係表現約2，000至10’ 〇〇〇受體/細胞之低含量的兩個丁^^1?一尺3(仏0(^11&1^61仏，1>1>0(:· Natl. Acad. Sci. USA 87:3127-3131, 1990)。淋巴細胞及非淋巴細胞兩者上T N F受體之表現在實驗上可受到許多不同試劑之影響’例如細胞脂多醣類（L P S )，佛波醇(phorbol)乙酸肉宣寇酸酯（Ρ Μ A ; —蛋白質激酶C活化劑），介白素一 1 (IL— 1)，干擾素 —y(IFN—γ)及 IL — 2 ( Gatanaga et al. Cell

Immunol· 138:1-10，1991 ; Yui et al. Placenta 15:819-835, 1994)。已顯示與其受體結合之人類TNF的複合物會自細胞膜被包入，且接著該受體會被分解或再生（ArmitaSe Curr. Opin. Immunol· 6:407-413，1994)。已提出 T N F 受體活性可使用細胞內與受體結合Λ或與配體結合位置結合、或影響受體脫離之肽類來調控，參見例如專利案W〇9 5/31544 ^WO 95/33051 ^WO 9 6/ 01642,及 EP568 925。 TN F結合蛋白質（TN F — B P )已被確認於熱病患者、腎衰竭個體以及癌症患者、及甚至一些健康個體之血淸及尿液中有增加的含量，人類腦癌及卵巢癌會產生高血淸含量的T N F - B P，這些分子已被純化、定出特性且選殖出來（Gatanaga et al.，Lymphokine Re. 9:225-229, 1990a; Gatanaga et al.，Proc. Natl· Acad. Sci USA 87:8781-8784，1990b)。人類T N F — B P 係由 3 0 k D a 及 4 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） — — — — — — — « — l· — — — — — — . (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 A7 B7 五、發明說明（仏） 0 k D a蛋白質所組成，該等蛋白質係與P 5 5及P 7 5 T N F受體之N -端細胞外區域相等，分別於美國專利案第 5，3 9 5，7 6 0 號及 E P 4 1 8，0 1 4 中，這類蛋白質已建議用於治療內毒性休克，如Mohler et al_ L Immunol. 15L1548-1561，1993 所示。與連接膜受體類似之分泌性蛋白質的製造有一些可能機制存在，一種機制係與缺乏跨膜及細胞質區域之另外剪切的mRNA之轉錄有關。另一種機制係關於完整的膜受體之裂解性切除，接著切除的受體由細胞中脫離(sheddinS) °p55及P75 TNF - R的可溶性形式似乎不會由m R ΝΑ之剪切(splicing)而產生，因爲祇有完整長度的受體 mRNA已於活體外偵測於人類細胞中（Gatanagaetal·， 1991)。在p 5 5 TNF - R上羧基端的定序及突變硏究係顯示切割位置可存在於A s η 1 7 2及V a 1 17 3 之間（Gullberg et al·，Eur. J_ Cell· Biol. 58:307-312, 1992 )° 兩個報告係有關一個特定的金屬蛋白酶抑制劑’ TN F — α蛋白酶抑制劑（T P I )會阻斷可溶性P 7 5及p 5 5 丁 NF — R 之脫離（Crowe et al· J· Exp. Med· 181:1205-1210，1995; Mullberg et al. J. Immunol· 155:5198- 5205，1995 )。細胞膜上的前TNF(pro-TNF)之處理以釋放T N F配位體似乎視類似基質金屬蛋白酶之酵素而定 (Gearing et al. Nature 370:555-557, 1994)，此種蛋白酶係爲與發育及發炎有關的組織重組及修復上極爲重要之結 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---r------. (請先閱讀背面之注意事項再本頁) # 太 1244501 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（亡）構Jl相關的基質分解酵素之—^^(Birkedal-Hanenetal.· Crit. Rev. Oral Biol. Med. 4:197-250, 1993 )，該等酵素在其催化區域內有Z η 2+，且C a 2+會明顯地穩定其等酵素之三級結構。在歐洲專利案E P 6577536A1中，Wallach 等人建議可能藉由發現由該酵素切割並仍連接於其上之突變形式的受體而得到一種可切割55,000 k D a T N F受體之酵素。該酵素的惟一可能來源係爲似乎具所欲活性的細胞之膜淸潔萃取物，若可能根據此一設計可得到一酵素，則可假設其包含一橫跨膜的區域，此專利申請案並未敘述任何確實所得到的蛋白酶。在於本案系列中的一先前的專利申請案中（國際專利公告案W0 9 8 2 0 1 4 0 )，係敘述得到可由細胞表面切除P 5 5及p 7 5 TNF - R兩者的分離酵素之方法。一方便的來源係爲已受到佛波醇乙酸肉豆蔻酸酯（P Μ A)刺激的細胞之培養基，此酵素活性稱爲T R R Ε (丁 NF受體釋放酵素），一具有TRRE活性的蛋白質被大體上純化至均質。在其他硏究中，T R R E在受到Ρ Μ A 刺激時會立刻被釋放出來，表示其係以一未活化的形式被預合成，而在受到刺激時會快速轉變爲活化形式。直接切割T N F - R之證據係爲脫離的速度變得非常快（〜5分鐘），且最大脫離是在30分鐘內。TRRE係對TNF —R具專一性，且不會切割IL 一 1受體，CD30，I CAM— 1或CDllb，TRRE活性可藉加入C a 2 + 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---r------線. (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 1244501 A7 B7 五、發明說明（6) 或Z n2 +而增加，且藉由加入EDTA及芬那卓林 (phenatroline)而抑制。由於T N F牽涉到許多病理狀況，因此所欲的是得到多種允許受體脫離而調控之因子，藉以控制由一疾病位置上的T N F而來之訊息傳導。發明摘述本發明所揭示內容係提供可促進由細胞表面的酵素切除及TN F受體的釋放之新穎化合物。在測試增進受體釋放能力的分析中經過重覆篩選之後，已選出九種新穎的D NA選殖株。本發明的多核苷酸序列以及該等序列所編碼的蛋白質具有作爲診斷助劑之潛力，以及可用於以一有利方式調整TN F訊息傳導之治療性化合物。本發明的一個具體實施例係爲一個分離的多核苷酸，其含有一具有下列性質的核苷酸序列：a)該序列係以於 Jurket T細胞中的mRNA含量表現；b )當表現TNF 受體的C〇S - 1細胞以遺傳方式轉形來表現該序列時，細胞已增加切割及釋放受體之酵素活性。已知多核苷酸可由許多細胞株獲得，或由重組技術而製造，所包括的是其中核苷酸序列包含於任何序列編號1 一 1 0 (SEQ ID NOS:1-10)之多核苷酸。另外，具體實施例爲包含於該核苷酸序列中至少3 0個且較佳更多個連續核苷酸之多核苷酸，或者與該核苷酸序列有明顯程度的同質性之至少5 0個連續的核苷酸，較佳爲具有9 0 %或以上程度的同質性者〇 8 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再本頁 ---1111 訂---r------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 A7 B7 五、發明說明（7 ) 本發明的另一個具體實施例係爲包含由本發明多核苷酸所編碼的氨基酸序列之分離的多肽類。非限制性實例爲示於序列編號147-158中，本發明也包括蛋白質片段及融合蛋白質，且較佳爲包含由本發明多核苦酸所編碼之至少1 0個連續的殘基，或與該序列有明顯程度的同質性之至少1 5個連續的氨基酸，較佳爲具有8 0 %或以上程度的同質性者。較佳的多肽類係促進T N F受體由細胞表面之切除及釋放，特別是基因上轉形而表現TN F受體之C〇S - 1細胞。該等多肽類可能或可能不具有跨膜區域，且可選舉性地由牽涉到由細胞分泌出來之方法而製造。本發明所包括的是具有所欲活性的物種類似物，以及具有額外有利特性的人工的突變物。本發明的另一個具體實施例係爲對於本發明多肽具專一性的抗體，較佳爲結合T R R E調控蛋白質的抗體，但非發現於人類組織樣品中以相等量存在的其他物質。本發明的另一個具體實施例係爲一種測定於細胞或組織樣品中改變的T R R E活性之分析方法，其使用一種本發明的多核苷酸或抗體來偵測相對的T R R E調控劑之存在或不存在，此分析方法可選擇性地用於關於不正常TN F含量或TN F訊息傳導的臨床狀況之診斷或評估。本發明的另一個具體實施例係爲一種增加或降低自細胞激素至細胞的訊息傳導之方法（包括但非限於T N f ) ，其包含使該細胞與本發明的多核苷酸、多肽或抗體接觸 (請先閱讀背面之注意事項再 i 本頁 -------*訂—一-------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9

1244501 A7 B7 五、發明說明（y ) 本發明的另一具體實施例係爲一種篩選有能力調控丁 R R E活性的多核苷酸之方法，該方法包含提供均表現T R R E及T N F受體的細胞，以將受到篩選的多核苷酸來基因上改變該等細胞；選殖該等細胞；且鑑定具有所欲活性的選殖株。本發明的再一具體實施例係爲一種篩選有能力影響T R R E活性的物質之方法，此方法典型上包含將表現T N F受體的細胞在測試物質存在或不存在下以本發明T R R E調控劑(modulator)培養；且測定該物質對於T N F受體之影響。本發明的產物可用於製備治療人類或動物體的藥物。該藥物包括一臨床上有效量來治療例如心臟衰竭、惡病質 (cachexia)、發炎、內毒素休克、關節炎、多發性硬化、敗血症及癌症。這些組成物可用於施用至疑似患有或此疾病或有此疾病危險性的個體中，其選擇性地與其他適合其等狀況的治療一起施用。圖式簡沭圖1係爲一種質體p C D T R 2的代表圖解。此質體表現P75 TNF — R，即TNF受體的〜7 5 k D a形式。P CMV代表細胞巨大病毒；B GHpA代表牛生長激素多腺苷化訊息。圖2係爲一種描述基因上改變以表現此受體的C〇S 一1上偵測到的P75 TNF—R的含量之線條圖。得自轉形細胞，稱爲C 7 5 R( ►，上升而猝然下降線）之結果 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公髮) " (請先閱讀背面之注意事項再 #· 本頁 -------訂---r------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 A7 B7 五、發明說明（？）係與得自親代的C〇S - 1細胞（，基線）之結果相比較。受體的數目是由Scatchard分析(inset)來計算。圖3係爲一*種存活圖，顯不於注射脂多酿類（L P S )以誘導敗血性腹膜炎的老鼠中T R R E會降低死亡率。 (♦)僅有L P S ; (l〇L P S及對照組緩衝液；（·π P S及 TRRE( 2,0 0 0 U ) ; (ML P S 及T R R E ( 4， 0 0 0 U )。圖4係爲一條狀圖的一半程度再現’顯币9個新的選殖株對C R 7 5細胞（被轉染以表現TNF受體的C〇S 一 1 )上T R R E活性之影響。圖5係爲存活圖，顯示4個新的蛋白質表現拯救受到注射L P S抗原的老鼠之能力。（♦)鹽水；（·)Β S A ; (A)Mey-3 ( 1 〇〇微克），（x)Mey-3 ( 1 〇微克），（*)Mey-5 (1 0 微克）；（籲)Mey-8 (1 〇微克）。發明詳述已發現牽涉到T N F傳導途徑的特定細胞表現酵素活性，使得TN F受體由細胞表面脫離。裂解及釋放TN F 受體的酵素活性已給予稱呼爲TRRE，肉登蔻酸乙酸 phorbol會誘導T R R E由細胞釋放至培養基中。代表性的 TRRE蛋白質已由TNF—1細胞的上淸液中純化出來 (實例2)。蛋白酶帶有金屬蛋白酶族群的特定特徵，且在細胞受到ΡΜA活化時快速被釋放出來。爲了闡明此蛋白質的本質，進行功能性選殖（實例5 )。選擇Jerkat細胞作爲T R R E的良好來源，來自 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ' --------、訂—-------· (請先閱讀背面之注意事項再與寫本頁) A7 1244501 ____B7____ 五、發明說明（β )

Jerkat細胞庫的c D N A被表現’且測試細胞上淸液之由細胞表面釋放T N F受體的能力。選殖及測試表現產物透過一些周期進行且得到在分析中超過兩倍T R R E活性之九個選殖株（圖4 )，以D N A含量而言，所有九個選殖株有不同的序列。此結果爲令人驚訝的，實例2中分離出來之T R R E 的受質專一性使得75 kDa及55 k D a TNF受體與其他細胞激素受體及細胞表面蛋白質有所區分。之前很少理由去懷疑對於T N F受體細胞可有九種不同的蛋白酶，有可能選殖株之一編碼實例2中所分離出來的T R R E或是相關蛋白質，有可能一些其他選殖株有在相同位置裂解T N F受體，或在其他位置上使可溶形式由細胞中釋放出來的蛋白質水解活性。在不欲限制本發明的實施上，假設一些選殖株本身沒有蛋白水解活性，但在於二元形式促進T R R E活性上扮演一角色。此可能性係與觀察結果一致，因爲在用於分析的細胞中有內源性含量的T R R E活性存在。此裂解分析 (cleavage assay)包括監控由C 5 7細胞中釋放出來的丁 N F受體，該細胞爲COS-1基因上改變以表現p75 丁 N F - R。標準分析是藉由使轉形細胞與認爲含有T R R E的液體接觸而進行，內源性T R R E活性之量可由該受體自動釋放的速率而明顯得知(即使當未添加任何內源性T R R E時）。因此，促進丁 r r e活性的附加蛋白質可增加於該分析中所測定的活性，許多促進的機制是有可能的， ______ 12 尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱) " (請先閱讀背面之注意事 H ϋ . ϋ ϋ 項再本頁) -I I I I--* 訂l· — —---線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 A7 B7 五、發明說明（ii ) 包括作爲τ R R E酶原形式的蛋白質，將T R R E由其他細胞表面成份中釋放出來的蛋白質，或是刺激T R R E由細胞內部分泌的蛋白質，不需要瞭解該機制以使用所述具體實施例中本發明的產物。所預期的是一些選殖株將不祇有活化T N F受體裂解的活性，亦具有對其他表面蛋白質的作用。在不同受體間之裂解序列或附加蛋白質有某一程度的相似性，特定的選殖株對相關受質之族會促進表現型的改變(例如受體之釋放 )° 本發明揭示內容係提供促進T R R E活性的多肽類’ 編碼這些多肽類的多核苷酸，以及與這些肽類結合的抗體。TNF與其受體之結合係介導一些生物作用，TNF受體受到TRRE裂解會降低TRRE的訊息傳導，TRR E活性的增效劑(potentiators)具有相同的效果，因此’本發明的產物可用於調控細胞激素的訊息傳導，其係在受到細胞激素作用影響的疾病狀況之管理上有相當的重要性。本發明的產物也可用於診斷方法，以測定何時訊息傳導不適當地受到不正常的T R R E活性影響，敘述於本發明所揭示內容中的分析系統係提供一種篩選額外之可影響丁 R RE活性的化合物且因而由TNF訊息傳導之方法。如揭示內容所使用者，“T R R E活性”代表一組成物裂解及由表現其等的細胞表面釋放T N F受體之能力。一種較佳的分析係爲如實例1中所述由轉染的C 〇 S — 1細胞裂解，T R R E活性可在任何帶有55kDa或75 k 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 φ. 本 -------訂---r------線. 頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 1244501 B7_ 五、發明說明（R ) D a大小的TN F受體之細胞上測得。由受到PMA誘發的TMP — 1細胞（例示於實例2中）得到的TRRE酵素之其他特性不需要爲在此分析中所測得的T R R E活性之特性。 “T R R E調控劑（modulator)”係爲一種具有在表現T N F受體的細胞中增加或降低T R R E活性的性質之化合物。實例5中所述的九個多核苷酸選殖體以及其等的蛋白質產物是T R R E活性的促進劑，T R R E活性的抑制劑也可藉由篩選在實例1的分析中降低丁 R R E活性之D N A而獲得。 “多核苷酸”一詞係指任何長度的核苷酸的多元形式，其爲去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸，或其類似物。多核苷酸可有任何三維構造，且可表現已知或未知的功能。下列爲多核苷酸之非限制性實例：基因或基因片段，表現序列 (exons)，插入序列（introns)，（mRNA)，核糖酶 (ribozymes)，c D N A，重組多核苷酸，分支的多核苷酸，質體，載體，核酸探針，以及引子(primers)。一多核芽酸可包括改良的核苷酸，例如甲基化的核苷酸及核苷酸類似物，若存在時，可在加入聚合物之前或之後對核苷酸結構改良。如在此所使用者，多核苷酸一詞係指相互交換爲雙股及單股分子。除非另有指明或需要，在此所述的任何本發明具體實施例中，一個多核苷酸包含雙股形式且互補的每一單股形式已知或預期構成雙股形式。關於多核苷酸而言 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I-----I-----訂--r-------線】 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1244501 A7 B7 五、發明說明（G) ，”線形序列，，或“序列”是核苷酸多核苷酸上5’至3’方向的順序，其中序列中彼此相鄰的殘基係於多核苷酸初級結構上爲連續的。 “雜交”係指其中一個或更多個多核苷酸反應形成複合物之反應，該複合物是藉由核苷酸殘基的鹼基間之氫鍵結合而穩定化。雜交反應可在不同的“嚴格(stringent)”條件下進行，相關條件包括溫度、離子強度、培養時間、於反應混合物中其他溶質（如甲醯胺）之存在、及淸洗步驟。增加嚴格性之條件爲30°C於10X SSC(〇.15M N A C 1，1 5 mM檸檬酸緩衝液）；4 0°C於6 X S SC;50°C 於 6X SSC;60°C 於 6X SSC，或約4CTC於0.5X SSC，或約3 0°C於含有5〇 %甲醯胺的6 X S S C中。較高的嚴格性需要較高之雜交元素間的最小互補性，以形成穩定的雜交複合物，參見 “Molecular Cloning: A Laboratory Manual”，Second Edition (Sambrook，Fritsch & Maniatis，1989) o 若於每一序列中的核苷酸順，序相同，則該核苷酸的線形序列係與另一個線形序列“相同”，且不會有取代、缺失、或物質性的取代。已知具有類似結構之嘌呤及嘧啶的含氮鹼基，就華生-克立克(Watson-Crick)的鹼基配對原理而言，可在功能上相等的；且如含氮鹼基(特別是尿嘧啶及胸腺嘧啶）間的取代，或含氮鹼基的修飾作用（例如甲基化），並不會構成物質性取代(material substitution)。若兩個序列可以雜交形成有相同互補的多核苷酸之雙體時，核芽酸的 15 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---„-------線· (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 A7 B7 五、發明說明（4) 線形序列係與另一個線形序列“基本上相同”。在比對同質區域後，較佳的相關序列爲至少60%;且爲70%，8 〇%，90%或100 %相同性（有依序增加的較佳性）° 與原本的人類多核苷酸比較，相同或同質的序列之長度可爲約30、50、75、100、200或500 個殘基( 有依序增加的較佳性），達整個選殖株的長度。比較下’保留多核苷酸功能的序列爲特別較佳的’造成保守性取代 (conservative substitution)或保留所編碼的多肽類功能之核苷酸取代作用係爲特別較佳的取代作用。在此所用者，多核苷酸的“表現”所指最先係爲RNA 轉錄本之產生。後續轉譯爲蛋白質或其他的作用器 (effector)化合物也可能發生但爲非必要的，除非有明確指出時。 “多肽”、“肽類”及“蛋白質”之詞在此爲可互換地所指爲任何長度的氨基酸聚合物。聚合物可爲線形或分支的’ 其可包含修飾的氨基酸，且其可被非氨基酸類所中斷。此等詞句也包含已被修飾的氨基酸聚合物；例如，雙硫鍵的形成，糖甘化（glycosylation)，脂化（lipidation)，乙醯化，磷酸化，或任何其他的操作’如以標記的成份來共軛結合〇 “融合多肽類”係爲含有序列中不同於自然發生位置的區域之多肽。這些區域一般可存在於不同的蛋白質上且被一起帶入融合多肽中；它們一般可存在於相同的蛋白質上，但在融合多肽中置於新的排列上；或者它們可以人工方 16 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) -II-----訂---！-------線. (請先閱讀背面之注意事項再本頁) A7 1244501 __B7_______ 五、發明說明（A ) 式排列。一多肽的“功能上相同的片段，，可由氨基酸殘基加入、缺失或取代或其任何組合而與原本的序列有所不同，同時仍保留相對於正使用的內容片段的功能性質。融合的肽類及功能上相同的片段被包括於本發明的多肽類中。就多肽類而言，“序列”係爲一多肽上氨基端至羧基端方向的氨基酸順序，其中序列中彼此相鄰的殘基在該多肽的初級結構上爲連續的。若兩個序列具有實質程度的序列相同性時，氨基酸之一線形序列係與另一序列爲“基本上相同的”。在比對同質的序列之後，較佳的相關序列爲至少約 50%;且爲70%，80%，90 %或10 0%相同性( 有依序增加的較佳性）。與原本的人類多核苷酸比較，相同或同質的序列之長度可爲約7、10、15、20、30 、5 0或1 0 0個殘基(有依序增加的較佳性），達整個編碼區域的長度。已知蛋白質之摺疊及生物功能可提供插入、缺失及取代於氨基酸序列中。一些氨基酸序列之取代作用爲較容易容忍的，舉例而言，一個具有疏水性支鏈、芳香族支鏈、極性支鏈、正電荷或負電荷支鏈或含有兩個或較少碳原子的支鏈之氨基酸，以另一個具有相似性質的支鏈之氨基酸取代，可在不需要妨礙兩個序列的基本相同性之下發生。測定同質的區域且記錄同質性的程度之方法在此技術中已知悉；參見例如 Altschul et al. and Henikoff et al·。可容忍的序列差異性所指爲“保守性取代”，特別較佳的取代係爲保留多肽功能、或提供新的及有利性質(例如增加活性、穩 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -I I I--— —訂 — ll· — ·---I . (請先閱讀背面之注咅？事項再本頁) _ψ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1244501 __B7 _____ 五、發明說明（4 ) 定性、或降低的免疫生成性)之取代。 “抗體，，(可互換地以複數形式使用）係爲一種可專一性地與一目標（例如一多肽)結合之免疫球蛋白分子，其係經由至少一個位於免疫球蛋白分子的可變區域中之抗體確認部位而結合。如在此所使用者，該名詞不僅包含完整抗體，也包含其片段、其突變物、融合蛋白質、教化的 (humanized)抗體，以及包含所需專一性的抗體確認部位的免疫球蛋白分子之任何其他修飾的組態。一“分離的”多核苷酸、多肽、蛋白質、抗體或其他物質所指係爲一種物質的製備物，該物質已除去至少一些也可存在於該物質或相似物質自然發生處或原先獲得處之其他成份，因此，舉例而言，一分離的物質可使用純化技術使其由來源混合物中濃化(enrich)而製備，濃化可以絕對基準來測定，例如溶液每體積的重量，或者可相對於存在來源混合物中第二個、潛在性干擾物質而測定。本發明之具體實施例中增加濃化是愈來更佳的，因此，舉例而言，2 倍的濃化是較佳的，1 0倍濃化是更佳的，1 0 0倍濃化爲更佳，1 0 0 0倍濃化甚至更佳。一物質也可利用人工組合方法以分離的狀態被提供，例如藉由化學合成或重組表現。 “宿主細胞”係爲一種基因已受到改變之細胞，或可藉由施用外源性多核苷酸而轉形之細胞。已瞭解到一“臨床樣品”包含得自一個體且用於活體外程序(例如診斷測試）的不同樣品類型。此定義包含以外科 -I I I I---^ ' — l· — — — — — — . (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 18

國家標準（CNS)A4規格（210 X 1244501 A7 ______________________ B7 五、發明說明（ι7 ) 移除得到之固體組織樣品，病理樣本，或切片樣本，得自臨床個體或其等得自培養物中的後代之細胞，液態樣品包括血液、血淸、血漿、脊髓液及尿液，以及包含疾病潛在指標的這類樣品之任何部分或萃取物。本發明的實施將使用此技術中習知分子生物學、微生物、重組D N A及免疫學的技術，除非有另外指明時，這類技術於文獻中有完全地解釋，參見例如“Molecular Cloning: A Laboratory Manual”第二版（Sambrook，Fritsch & Maniatis，1989)，“ 寡核芽酸之合成（Oligonucleotide Synthesis)”（Μ· J. Gait，ed·，1984)，“ 動物細胞培養 (Animal Cell Culture)”（R. I· Freshney，ed·，1987);系歹[J之“ 酵素學之方法（Methods in Enzymology)”（Academic Press， Inc·)實驗免疫學指南（Handbook of Experimental Immunology)”（D· M. Weir & C. C_ Blackwell，Eds·)，哺乳動物細胞之基因轉移載體（Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells)99 (J. M. Miller & Μ. P. Carlos, eds, 1987) ，“分子生物學之現今程序（Current Protocols in Molecular Biology”（F· M. Ausubel et al·, eds·，1987);以及“免疫學之現今程序（Current Protocols in Immunology”（J· E. Coligan et al.，eds.，1991)。讀者可選擇參考關於TRRE的先前專利申請案，即國際專利申請案w〇9 8 0 2 0 1 4 0。爲了於美國及其他允許法律審理之程序進行，所有任何揭示於本案內容中的專利案、專利申請案、文獻及出版品係在此完整地以參考方式倂於本文中。 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

-I I---— 訂— — —----線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員Η消費合作社印制衣 1244501 A7 B7 五、發明說明（Q) 本發明的多肽類可以一些不同的方法來製備，所有這些方法對於一般熟於此技術人士係已知的。舉例而言，c D N A全長之適合的一股可操作上地連接於一適當的啓動子(promoter)上，並轉染至一適合的宿主細胞中，接著此宿主細胞培養在可使轉錄及轉譯發生的條件下進行培養，後續再回收該多肽。另一個方便的方法係測定c D N A的多肽序列，且根據根據遺傳預測密碼多肽序列。一多肽可接著藉由例如化學合成而直接製備，其係與預測的序列相同，或者倂入偶而的變化。本發明的抗體可藉由任何適當的方法來製備。爲刺激抗體於一動物中產生，通常較佳爲藉由如以戊二醛聚合化或以佐劑（如弗蘭德氏佐劑(Freund’s adjuvant))結合之這類方法來增加一多肽的免疫生成性。在第意次免疫接種後，較佳係在約四週之後提供第二或追加注射，且在不超過約一週後開始收集抗體來源。由免疫接種的動物中收集的血淸係提供多株抗體的一來源。若存在有不欲之與其他抗體交叉反應的活性可被移除，例如，藉著使製備物於由那些連接於一固相的抗原所構成的吸附劑上，且收集未結合的部分。若有需要時，專一性的抗體活性可進一步以下列技術來進一步純化：如蛋白質A色層分析、硫酸銨沉澱、離子交換色層分析、高效能液態色層分析、於偶聯至一固體支持物的免疫性多肽之管柱上的免疫吸附色層分析。或者，脾臟細胞可自免疫接種的動物中回收，且用於製備一製造單株抗體的細胞株。舉例而言，參見Harrow & 20 本"^氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） --------訂---^------線. (請先閱讀背面之注意事項再¾寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 A7 B7 五、發明說明（θ)

Lane (1988)，美國專利案號 4，4 9 1，6 3 2 (J. R· Wands et al.)，美國專利案號 4，4 7 2，5 0 0 (C· Milstein et al.)，以及美國專利案號4，444，887 (Μ· Κ· Hoffman et al.)。簡言之，一種製造抗體的細胞株之產生可特別藉由細胞融合，或以EB病毒（Epstein Barr Virus)轉染製造抗體之細胞，或以致癌性D N A轉形而達成。選殖且培養被處理的細胞’並選擇製造具有所欲專一性的抗體之選殖株，專一性的測試可藉一些技術於培養物上淸液進行，這些技術例如使用作爲偵測試劑的免疫性多肽於標準的免疫分析中。得自所選擇的選殖株中之單株抗體，可由大體積的組織培養物上淸液或由注射該選殖體之適當製備的宿主動物之腹水中純化出來。也可能經由使目標肽類與免疫勝任細胞或病毒上接觸而提高抗體。抗體片段及其他衍生物可由標準蛋白質化學的方法製備，例如使抗體受到蛋白水解酶裂解，抗體之基因工程的變異物之製造，可藉著獲得編碼該抗體的多肽，以及施用一般分子生物學方法以導入突變且使該變異物轉譯而得。除了使用Jurkat資料庫(library)(或來自表現高TRR E的細胞之類似資料庫-見實例2)，也可使用活體外TR R E活性來鑑定促進T R R E活性之基因。如實例1中所說明者，編碼結合膜的TNF受體（TNF - R)之載體係轉染至通常缺乏此基因的細胞中，這些細胞及對照組係以測試T R R E活性的培養基培養，接著，收集上淸液且以 E L I S A測試溶解的T N F — R，在此揭示的多肽類之 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---r------. (請先閱讀背面之注意事項再场寫本頁) A7 1244501 _____Β7__ 五、發明說明（7/ ) 突變物、變異物以及衍生物哿比此分析來檢測T R R Ε活性。在另一個具體實施例中，認爲編碼影響Τ R R Ε活性的蛋白質或R Ν A s之核酸可在此分析中轉形至細胞中且測試其等對於T R R E活性的影響。因此，本發明包含多肽及基因，其係以得到增進T R R E活性的多肽及基因之方法鑑定。此活體外T R R E活性分析也可用於鑑定抑制T R R E活性之因子。對抗增進T R R E活性的蛋白質之抗體可導入細胞培養基中，其同時具有該等蛋白質以測定抗體是否阻斷T R R E活性。對抗編碼T R R E活性的反義R N A s可以相似的方式來測試。如先前所述，本發明的產物的利用性之一係在於增加或減少由細胞激素（特別是TN F)而來的訊息傳導，其藉由在疾病位置上調控T R R E活性且最後影響細胞表面受體的密度。所需降低局部T N F活性（且因而增加T R R E活性）之疾病包括心臟衰竭、惡病質(cachexia)、發炎、內毒性休克、關節炎、多發性硬化以及敗血病。所需增加局部TNF活性（且因而降低TRRE活性）之疾病包括以許多表現形式存在之癌症。本發明中具體化之多核酸、多肽以及抗體係提供可用於標準診斷程序中的特別試劑。進行診斷測試之實際程序係爲此技術中廣泛熟知的，且爲一般熟習此技術者所慣用的。舉例而言，參見美國專利案號4，9 6 8，6 0 3 (Slamon et al.)以及 P C T 申請案W〇 9 4 / 0 0 6 0 1 ___ 22 尺度適用中家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " " " (請先閱讀背面之注音？事項再本頁) Ψ. 訂——.------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 A7 B7 五、發明說明（7丨） (Levine et al.)及 W 〇 94/17414 (K. Keyomarsi et al·)，接下來爲可施用的一些已知程序之簡短的非限制性調查。一般而言，爲進行本發明的診斷方法，本發明的組成物之一係提供作爲試劑來偵測以其反應的臨床樣品中的目標物。因此，本發明的多核苷酸可作爲一試劑來偵測D N A或RNA目標物，例如其可能存在於過度表現相對酵素的細胞中。抗體可作爲試劑來偵測其專一性確認的目標物，例如組織切片中或分泌後之T R R E調控蛋白質。目標物之供給係由欲測定診斷參數之個體而來的適當組織樣品所得到，若有需要時，目標物可由樣品中部分純化或在進行分析之前放大，此反應係於將使試劑與目標物間形成複合物之條件下藉著使試劑與樣品接觸而進行。此反應可於溶液中，或於一固體組織樣品上，例如使用組織切片來進行。爲了偵測試劑及目標物，該試劑選擇性地以具有一標記方式提供。經常用於此類型分析之一些標記包括放射性同位素如32P及33P，化學發光性或螢光試劑如螢光素 (fluorescein)，以及酵素如可製造有顏色的溶質或沉殿物之鹼性磷酸酶。標記可爲試劑固有的，其可藉由直接的化學鍵結連接，或其可透過一系列的中間反應分子(例如生物素 -抗生物素）或一系列的間反應(inter-reactive)多核苷酸來連接。此標記可在與目標多核苷酸雜交之前或之後加入。爲增進分析的敏感性，通常合意的是增加因子雜交產 23 本I張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） ' (請先閱讀背面之注意事項再 i 本頁 -------，訂------線 _ 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 1244501 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（八）生的訊息，此可藉由複製目標多核苷酸或試劑多核苷酸，例如以聚合酶鏈反應而達到。或者，連續雜交的多核苷酸或分支的多核苷酸之組合可以這類方式使用，使複數個標記成份倂入每一個複合物中，參見美國專利案號5，1 2 4，2 4 6 (Urdea et al·) 〇 -些免疫分析方法已在此技藝中建立，以測定使用抗體之物質。例如，蛋白質可與一個對該蛋白質具專一性之預測定的非限制性量之試劑抗體混合，此試劑抗體可包括直接連接的標記(例如一酵素或放射性同位素），或可加入第二個有標記之試劑(例如抗-免疫球蛋白或蛋白質A)。就一固相分析而言，未反應的試劑係以淸洗來移除，就一液相分析而言，未反應的試劑係以一些其他的分離技術，例如過濾或色層分析來移除，複合物中捕捉的標記之量係與存在於測試樣品中的目標蛋白質之量成正比。此技術的一變化爲一種競爭性的分析，其中標記蛋白質會與標記類似物在專一性抗體上結合位置競爭，在此情況下，捕捉標記之量係與存在於測試樣品中的目標蛋白質之量成反比，使用任何這類分析於來自疑似患有癌症來源的樣品所得到的結果是與來自未有癌症來源者比較。含有作爲活性成份的多肽、多核苷酸或抗體之藥物係根據製備醫藥製劑的一般接受程序來製備，舉例而言，參見 Remington’s Pharmaceutical Sciences 18th Edition (1990)， Ε· W. Martin ed·，Mack Publishing Co·，PA。視所欲用途及施用模式而定，可合意地進一步處理活性成份於製備醫藥 24 $張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 -------訂.--1-------線· 本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 A7 B7 五、發明說明（73) 組成物中，適當的處理可包括滅菌’以適合的非毒性及非干擾性成份混合，分成劑量單位’以及包裝於輸送裝置中 Ο 本發明的組成物之有效量爲那些改變τ R R E至少約 1 0 %，典型至少約2 5 %，較佳約5 0 %或7 5 %者，其中T R R E活性接近完全失去(ablation)者爲所欲的，較佳的組成物改變TRRE活性至少約9 0%。活性化合物之最小有效量將視被治療的疾病，9個選殖株的其中那一個被選擇使用，以及是否將爲全身或局部性施用而定。就全身性施用而言，活性的有效量將一般爲可使用酵素活性改變1 0 0至5 0，0 0 0單位一典型約1 0，〇〇〇單位之T R R E調控劑之量。蛋白質或核酸的質量係因而基於以每公克單位的活性化合物之專一活性而選擇。下列實例係提供於實施者進一步的指引，且不欲以任何方式限制本發明。實例實例1:TRRE活忤之分析系統此實例係說明測定於細胞表面膜中以原本形態存在的人類T N F — R上的丁 R R E活性之分析系統。與膜關連的T N F - R係選擇作爲受質，如具有與活體內T R R E的受質相似的小環境，與膜結合的τ N F — R也需要更專一的活性，其可區分較不專一的蛋白酶。表現增加含量之T NF -R的p75形式之細胞係藉由將c DNA轉染至表現少量7 5 kD a或5 5 kD a大小的丁 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ----------^------線. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1244501 A7 B7 五、發明說明（>+) N F — R之猴子C〇S — 1細胞中來構築。構築這些細胞之程序如下：人類P75 TNF -R 之c D N A係由衍生自人類單細胞U — 9 3 7細胞的XgtlO c D N A 庫中選殖（Clontech Laboratories，Palo Alto，CA)，選殖片段的5 ’及3 ’兩端最初的3 0 0 b p被定序取與所報導之人類P75 TNF—R的cDNA比較，所選殖的序列爲一個2· 3 k b的片段’包含所報導的p 7 5 TN F — R之58 — 238 0位置，其包含來自9 0 — 1 4 7 5位置上編碼P 7 5 TNF — R全長的序列，接著，2· 3kb之p75 TNF - R的cDNA係次選殖至 PCDNA3真核表現載體的多個選殖部位上。p 7 5 T N F —R c D N A的方向是以限制內核酸酶圖譜(mapping)來確認。圖1係說明最終的7 · 7 k b構築體，即pCDTR2。其攜帶新黴素(neomycin)抗性的基因，以舖選於G 4 1 8 中的轉染細胞，且p 7 5 TNF — R之表現係由細胞巨大病毒的啓動子所驅動，接著使用磷酸鈣-DN A沉澱方法使 PCDTR2轉染至猴子腎C〇S — 1細胞中，於G 4 1 8培養基中所篩選的選殖株被鑑定且次選殖，此選殖株給予稱號 C 7 5 R。爲測定於C 7 5 R細胞上之p 7 5 T N F — R表現的量’將2 X 1 〇5細胞/凹槽置於2 4個凹槽的培養平盤中且在37°C 5%C〇2下培養1 2至1 6小時，此等接著以2 - 3 0毫微克的1251人類重組TNF (利用氯安丁 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公釐)' 請先閱讀背 Sj 之注意事項經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1244501 A7 B7 五、發明說明（ο 方法來放射標記）在存在或不存在超過1 0 0倍未標記的人類T N F於4 ° C培養2小時，在以冰冷的P B S淸洗三次之後，細胞以0 · 1 N N a 0Η溶解，且結合的放射性於 Pharmacia Clinigamma 計數器（Uppsala，Sweden)中測定。圖2顯示所得到的結果。C 7 5 R具有非常高含量之專一性結合的放射線標記25 I - T N F，而親代的C〇S - 1則不具此情況。藉由Scatchard分析測定出表現於C 7 5 R上的T N F - R數目爲每細胞有60，000 — 70 ，0 0 0個受體（圖2，插入部分）。所計算的K d値爲5 • 6 X 1 CT1() Μ，此K d値係與先前所報導的原本p 7 5 T N F - R之値具有一致性。 TRRE是由THP — 1細胞受到Ρ ΗA刺激所獲得 (W〇9802140)，收集生長於對數期的THP— 1細胞，且使其再懸浮於補充有1% FCS的RPMI- 1 6 4 0中至111〇6細胞/毫升，且以1〇-6]\/[?]^ A在37°C 5%C〇2下培養，收集這些細胞並以不含血淸的培養基淸洗以去除PMA，且再懸浮於相同體積之含有1%?〇8的尺？^1 1 — 1 6 4 0中，在培養於3 7。 C 5 % C〇2下2小時之後，收急細胞懸浮液、離心，並收集不含細胞的上淸液作爲T R R E的來源。爲了測定T R R E對於C〇S — 1構築體中結合膜的 T N F - R之影響，故進行下列實驗。c 7 5 R細胞係於 2 4的凹槽的培養平盤中接種至2 X 1 〇5細胞/凹槽之一 27 、、氏張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規袼（21〇 X 297公髮） % (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂il· — ·-----線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1244501 A7 ____ B7 五、發明說明（4) 密度，並在3 7 °C 5 % C〇2下培養1 2至1 6小時，凹槽中的培養基係爲通氣的，以新鮮的培養基單獨或與丁 R R E培養基一起替換，且在3 7。(：培養3 0分鐘，接著，培養基以含有3 0毫微克/毫升125 I - T N F的新鮮培養基替換，在4°C2小時之後，細胞以0.1N Na〇H溶解且測定結合的放射性之量，受到125 I - T N F專一性結合的C 7 5 R之含量係在以TRRE培養之後顯著地降低，放射性計數數目在以T R R E培養的細胞上爲1，3 9 3 c p m，相較於不以T R R E處理的細胞上之1 0，5 6 7 c p m，其結合能力之損失爲8 7 %。爲了測定藉由T R R E明顯得自C 7 5 R的p 7 5 T N F - R之大小，進行下列實驗。15义106個〇75 R細胞係接種於1 5 0毫米的細胞培養平盤中且在3 7°C 5 % C〇2下培養1 2至1 6小時，C 7 5 R係培養於1 5 0毫米的平盤內T R R E培養基中3 0分鐘，並收集且離心得到的上淸液。濃縮的樣品被施用於10%聚丙烯醯胺 SDS — PAGE上且電泳轉移至聚乙烯二氟化物膜（ Immobilon)上，免疫染色法得到一個4 0 k D a的單一條帶(band)，與發現於生物液中的大小類似。因此，轉染的 C〇S — 1細胞表現高含量之以一種與原本T N F — R類似的形式存在之人類P75 TNF -R。採用下列的分析方法作爲T R R E活性之常規測定。 C 7 5 R細胞及C〇S — 1細胞係以2 · 5 X 1 0 5細胞/ 毫升/凹槽之密度接種於2 4個凹槽的培養平盤中且在3 28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1244501 A7 B7 五、發明說明（>?) 7°C 5 % C〇2下培養隔夜（1 2至1 6小時）。在通氣於凹槽中的培養基中後，3 0 0微升的T R R E培養基係在3 7 °C 5 % C〇2下培養於每一凹槽的C 7 5 R及C〇 s — 平盤中3 0分鐘（分別相當於下述的A及C)，同時地，2 4個凹槽平盤中的C 7 5 R細胞也以3 0 0微升新鮮的培養基或緩衝液培養’收集、離心上淸液’且以E LISA分析可溶性P7 5TNF-R之濃度。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製釋放的TNF — R之EL I S A分析（W〇 9 8 0 2140)係如下進行：對抗人類P75 TNF—R的多株抗體係由免疫接種紐西蘭白雌兔而產生（Yamamoto et al. Cell Immunol. 38:403-416, 1978 )，使用蛋白質 G ( Pharmacia Fine Chemicals，Uppsala，Sweden)親和性管柱 (Ey et al· (1978) Immunochemistry 15:429-436，1978)將免疫接種的兔子血淸中的I g G部分純化出來，接著將I g G 部分以山葵過氧化氫酶（horseradish peroxidase) (Sigma Chemical Co·，St. Louis，MO) ( Tijssen and Kurstok，Anal. Biochem· 136··451-457，1984)來標記。在此分析中的第一個步驟中，於1 0 0微升0 . 0 5 Μ碳酸鹽緩衝液（ρ Η 9 · 6 )中5微升之未標記的I g G在培養4 °C隔夜後係結合至9 6個凹槽的E L I S A微量平盤上（Corning， Corning，NY)，各別的凹槽係以磷酸緩衝鹽水（P B S ) 中的3 0 0微升〇 .2% Tween — 2 0淸洗三次，接著加入1 0 0微升的樣品及重組受體標準物於每一個凹槽中且於3 7°C培養1至2小時，然後以相同方式淸洗凹槽 29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐了經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 A7 B7 五、發明說明（4) ，加入1αο微升的山葵過氧化氫酶標記的Ig g並培養於3 7 ° C 1小時，凹槽再次淸洗並以受質A B T S ( Pierce，Rockford，IL)及30% H2〇2( Fisher Scientific, Fair Lawn，NJ〇在室溫使顏色顯影2 0分鐘，顏色顯影係於4 0 5 n m測量。當C 7 5 R細胞以T R R E培養基培養時，可溶性的 p75 TNF—R會釋放至上淸液中，其可藉由ELIS A測量，釋放的受體之量相當於所添加的T R R E量。也有自動釋放於僅以單獨培養基培養的C 7 5 R細胞中之T N F - R含量，假設是此可能由於一內源性來源之蛋白水解酵素，即猴子來源的人類TRRE之同質物所致。

因此，進行下列計算。A =(含有樣品以TRRE處理的C75R平盤中可溶性P75 TNF—R之量）；亦即於C 75R平盤中sTNF - R之總量。B =(含有與相對樣品相同試劑但不含外源性僅T R R E之僅以培養基或緩衝液處理的C 7 5 R平盤中可溶性P 7 5 TN F — R 之量）；亦即由C75R細胞中自動釋放的sTNF—R 。C =(以T R R E樣品處理的C〇S — 1平盤中可溶性 p75 TNF -R之量，或是THP — 1所釋放p 7 5 TNF—R的背景含量）；亦即在COS-1平盤中培養 3 0分鐘期間於T R R E樣品中轉移的（預先存在的）s T N F - R之降解値，此相當於在C 7 5 R平盤中降解的s T N F - R之背景含量，僅由存在於最初樣品中T R R E 所製造的可溶性P75 TNF-R之淨釋放係爲（祇由T 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1244501 A7 ____B7 五、發明說明（1?) R R E中可溶性P 7 5 T N F — R之淨釋放）=A - B -C。 T R R E的單位活性如下列定義：在此分析期間1微微克的可溶性P 7 5 T N F - R淨釋放（A - B - C )係爲TRRE活性之一單位（U)。使用此分析，由T R R E使受體脫離的時間是下列實驗中測定。T R R E培養基係以C 7 5 R及C〇S — 1細胞培養不同長度之時間，接著收集上淸液並以E L I S A 分析可溶性p75 TNF—R之含量，且計算TRRE的淨活性。可偵測到含量的可溶性受體係由TRRE在5分鐘內釋放，且增加至達3 0分鐘，較長的培養時間顯示τ RRE的含量在3 0分鐘後維持相當地恆定，似乎由於物質的去除，因此，測定3 0分鐘爲最佳的培養時間。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製丁 R R E及已知受到Ρ ΜA刺激的MM P s之誘導模式相當不同。爲誘導MMP s，單細胞U — 9 3 7細胞’ 纖維肉瘤Η T - 1 0 8 0細胞或腹膜流出物巨噬細胞（p E Μ)通常必須以l P S或Ρ Μ A刺激一至三天。在另一方面，與此延長的誘導相較，丁 R R E在Ρ ΜA刺激3 0 分鐘之後會非常快速地釋放於上淸液中，T R R E與s T N F 一 R活體外形成複合物之假設係由2 5 %的T R R E 活性由p 7 5 T N F - R親合性管柱中回收之實驗得到確認，此表示游離的T R R E具有與其催化性產物(即s Τ N F — R)結合的能力，未與親合性管柱結合的剩下7 5 %可能已與s T N F - R結合，或可能未有足夠的親合性與s __ 31 __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1244501 Δ7 Α7 ________ Β7 五、發明說明（y) T N F - R結合，即使其以游離形式存在。實例2 :得自Τ Η P - 1網朐的T R R E之定特性由丁 Η Ρ — 1細胞受到ρ Η Α刺激而得之T R R Ε係自培養基中部分純化（W〇9 8 0 2 1 4 0 )。首先，來自培養基的蛋白質係以1 0 〇 %飽和硫酸銨在4 °C沉澱而濃縮，該沉澱物係在1 0，Ο Ο Ο X g離心3 0分鐘而九狀化成pelleted)並於大約九狀物兩倍體積的ρ B S中再懸浮，此溶液接著在4°C以抗l〇mM Tr i s - HC1、 6 0 mM N a C 1、ρ Η 7 · 0透析，此樣品被裝載於陰離子交換色層分析、先前以50mMTris—HC1、 60mM NaCl、pH8.0平衡過的二乙胺乙基（D E A E )-葡聚糖（Sephadex) A— 2 5 管柱上（Pharmacia Biotech) ( 2 · 5 X 1 0 公分），然後 T R R E 以一離子強度線性梯度之60至250mM NaCl、5〇mM Tris - HCl、pH8.0來洗提，測定每一部分在2 8 0 n m的吸收度且分析T R R E活性，收集具有最高專一活性的DE AE部分(最高値的TRRE單位/A2 8 0 )且用於敘述於此實例中定出TRRE的特徵。經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣在下一個實驗中，酵素的受質專一性係使用免疫組織化學技術來說明。使用結合螢幕素異硫代氰酸鹽（F I T C )的抗一 C D 5 4，結合F I T C的羊抗兔及老鼠抗體，老鼠單株抗—CD30、抗一 CDllb及抗—I L 一 1 R (Serotec，Washington D.C.)。兔子多株抗—ρ 5 5 及 P 7 5 T N F — R 之獲得係根據 Yamamoto 等人（1978) Cell 32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1244501 A7 B7 五、發明說明（w)

Immunol. 38:403-416。Τ Η P — 1 細胞以自 D E A E —交聯葡聚糖管柱中洗提出來之1,0 0 0及/或5，0 〇〇 U/ 毫升的TRRE處理3 0分鐘且接著以1 X 1 〇5細胞/1 0 0微升/管轉移至1 2 X 7 5毫米的聚苯乙烯管（ Fisher Scientific，Pittsburgh，PA)中，然後將細胞在 4 0C 3 5 0 X g下離心5分鐘，且直接以1 〇微升之結合F I 下(：的抗-0〇5 4(在冷的？3 8/〇.5%鈉中稀釋）染色，在以老鼠單株抗-C D llb、IL—lR及CD3 0處理之後間接以結合F I T C的抗老鼠抗體染色，且也可在以兔子多株抗P55及p75 TNF- R處理之後間接以結合F I T C的抗兔子抗體染色。以每一種抗體染色且不以T R R E處理之丁 Η P — 1 細胞係作爲負對照組。將管在4 °C培養4 5分鐘，每1 5 分鐘攪拌，以PBS/2%FC S淸洗兩次，再次形成片狀化(repelleted)且接著再懸浮於2 0 0微升的1 %多聚甲醛中，這些標記的THP- 1細胞以具有於4 8 8 nm激發態的1 5 mW氬氣雷射之螢光活化細胞分類儀（F A C S ) ( Becton_Dickinson，San Jose，CA)來分析，螢光訊息係基於散射的前面及右角光被阻隔(gated)以除去來自分析的死細胞及聚集物，在5 8 5 B P過濾器中偵測阻隔的訊息（1 04)並使用Lysis II軟體來分析。數値係以正反應細胞的百分比表示，其藉由將以T R R E處理的染色丁 HP - 1細胞之平均通道螢光強度（MF I )除以未以丁 R R E處理的細胞（負對照組）之MF I而得到。 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " 請先閱讀背之注意事項再填丨寫本頁

訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 A7 B7 五、發明說明（π) 爲藉著T R R Ε處理來測試活體外T N F細胞溶解分析，以根據Gatanaga等人（1990b)所敘述的方法來進行 L 9 2 9細胞溶解分析。簡言之，L 9 2 9細胞，即一種吸附性的鼠科纖維母細胞株，被置入凹槽中培養隔夜（於 9 6個凹槽的平盤中，7 0，〇 0 0細胞/ 0 . 1毫升/凹槽）。將單層的L 9 2 9細胞以100，500或2,50 〇 U/毫升之部分純化的TRRE預熱3 0分鐘’且接著使其暴露於重組人類TNF的連續稀釋液中1小時，在以含有10%扒〇8的11?“1一 1 6 4 0淸洗平盤以除去 TRRE及TNF之後，細胞在含有1微克/毫升放線菌素D之含10% FCS的RPMI—1640中於37。 C 5 %C〇2下培養1 8小時，然後使培養物上淸液通氣且將5 0微升的1 %結晶紫溶液加入每一凹槽中，平盤在室溫培養1 5分鐘，在以自來水淸洗平盤且風乾之後，每凹槽中以100微升之於甲醇的l〇〇mM HC1來溶解被結晶紫染色的細胞，在5 5 0 nm的吸光度是使用EAR 400 AT 平盤讀取器來測定（SLT_Labinstruments，Salzburf， Austria)。爲調查T R R E是否也有截短之〜5 5 k D a大小的 T N F ~ s，將部分純化的T R R E施用於表現p 5 5及 P 7 5 T N F - R兩者低含量的Τ Η P — 1細胞中（以 Scatchard分析大約1，5 0 0受體/細胞），將由DE ΑΕ 一交聯葡聚糖管柱得來的T R R E洗出液以1，〇〇 0 U /毫升最終T R R E濃度加入Τ Η P - 1細胞中（5 X 1 34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） # (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-rl· — :-----線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1244501 _____ B7____ 五、發明說明（U ) 〇 6細胞/毫升）3 0分鐘。上淸液中可溶性P 5 5及p 7 5 TNF — R之濃度係由P55及p75 T N F - R E L I S A方法來測定。發現T R R E會使Τ Η P - 1細胞上的人類Ρ 5 5及Ρ 7 5 TNF — R兩者均截短，並分別釋放出2,3 8 2及1，6 6 2微微克/毫升的可溶性ρ 5 5 及p75 TNF-R。因此，由Τ Η Ρ — 1細胞受到Ρ Η Α刺激而得到的Τ R R E可酵素性裂解並在C 7 5 R細胞上釋放人類p 7 5 丁 N F — R，以及在Τ Η P - 1細胞上釋放人類ρ 5 5及 ρ 7 5 Τ N F - R兩者。 T R R Ε活性的部分抑制係由蟄合劑來達成，例如 1，10-phenanthroline，EDTA 及 EGTA (在 2mM 濃度時，剩下的％TRRE活性分別爲4 1%、6 7%及7 3 %)。在另一方面，絲氨酸蛋白酶抑制劑，例如Ρ M S F ，A E B S F及3,4-DCl，以及絲氨酸及半胱氨酸蛋白酶抑制劑，例如TL CK及TP CK，對於TRRE之抑制上並無效果。在Μ η 2+，C a 2+，M g 2+及C 〇 2+的存在下， T R R E會稍微被活化（剩下的％ T R R E活性分別爲1 57%，151%，127 %及123%)，而部分抑制則發生於Z n2+及C u2+的存在下（剩下的％丁1^£活性分別爲2 3 %及4 7%)。來自最具活性的D E A E餾分之T R R E部分（6 0 mM至25〇mM NaCl)可進一步被純化。在一方法 (WO 9802140)中，態分係以 Centriprep-ΙΟ 過 35 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —— — — — — II .-1 l· I Γ I I I I · (請先閱讀背面之注意事項再«<寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1244501 ____B7____ 五、發明說明（# ) 濾器濃縮至5 0 0 T 1 ( 1 0,0 0 0 MW切下之薄膜） (Amicon)，此濃縮的樣品在非變性原本狀況下施用至6 % P A G E上，將凝膠水平切片爲5毫米的條狀物，且每一' 條狀物以1毫升P B S洗提，然而根據分析(實例1 )來測試洗出液的T R R E活性。實例3:TRRE活件減蛵敗血性休苋下列步驟係用於測試T R R E在預防一模型對敗血性休克之死亡率的影響。於老鼠中注射致死或致死以下含量的L P S，且接著注射對照組緩衝液或T R R E。然後每隔一段時間收集腹膜血液之樣品，以確定是否TRRE阻斷血流中受到T N F誘導的其他細胞激素之製造。評定動物中T R R E阻斷休克的臨床影響之能力，且接著使動物安樂死，並以組織病理學方法來檢查組織。更特別而言，Balb/c成鼠被置於控制裝置中，且經由尾部靜脈以靜脈注射0 · 1毫升之含有於磷酸緩衝鹽水（ P B S )中1 〇毫微克至1 0毫克L P S之溶液，這些含量的L P S會在這類老鼠中誘發溫和至致死程度的休克。休克係肇因於血管滲透性的改變、液體流失以及脫水，且通常會伴隨著症狀包括昏睡，緊縮、恆定的姿勢，凌亂的毛髮，停止飮食，發紺，且在嚴重狀況下，會在1 2至2 4小時內死亡。對照組老鼠接受P B S注射。不同量（2， 000或4,000U)之純化的人類TRR E是以〇 · 1 毫升體積在L P S注射之前或之後經由靜脈方式注射，血淸（0 . 1毫升)是在L P S注射3 0，6 0及9 0分鐘後， 36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 i 本頁 ------I -訂·---；--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1244501 A7 B7 五、發明說明（口）以2 7標準規格針頭及1毫升針筒由尾部靜脈經靜脈內收集，此血淸被肝素化(heparinized)且冷凍保存於一 2 0°C 。得自多個實驗的樣品係藉由E L I S A來測試其中s T NF — R、TNF、IL — 8及IL — 6之存在，在後續 1 2小時監控動物在休克上的臨床影響，使選擇的動物在處理後3至1 2小時期間安樂死、解剖之，並將不同器官及組織固定於福馬林中，包覆於石蠟內，使之切片並以蘇木精-伊紅染劑(hematoxallin-eosin) (H及E)染色，以組織病理學及免疫病理學檢查組織切片。圖3係顯示得到的結果。（♦)僅有L P S ; (l〇L P S及對照組緩衝液；（〇LPS及TRRE( 2,0 0 0 U );(a)LPS 及 TRRE (4,000 U )。僅注射L P S或注射L P S及對照組緩衝液之老鼠在注射後很短時間內即死亡，5 0%的測試動物在8小時（ L P S )或9小時（L P S及對照組緩衝液）後死亡，且 1 0 0%的測試動物在第1 5小時全部死亡。相反地，以如實例1所述方式得到的T R R E處理的動物則較佳，當注射L P S且伴隨注射2,0 0 0 U的TRRE時，死亡情況減緩且死亡率較低，祇有4 0 %的動物在第2 4小時死亡，當4,0 0 0 U的TRR E連同L P S—起注射時，所有的動物在第2 4小時仍然存活。因此，T R R E可以抵消在測試動物中L P S所誘發的死亡率，敗血性休克之模型係敘述於 Mack 等人（1997) J. Surg. Res· 69:399-407 ;以及 Seljelid 等人（1997) Scand. J· Immunol. 45:683-7 中。 37 I-------I--— — — — — — I— .-—l·—-— — — — · . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 A7 B7 五、發明說明（β) y例4 : TRR E活件降低腫瘤壞死活性依照下列步驟來測試T R R E對於測試動物中腫瘤壞死之影響，該動物中產生腫瘤且後續注射T N F於其中。在第〇天時，藉由皮內注射2 X 1 0 5個Meth A腫瘤細胞，在十五隻BALB/c老鼠的腹壁上有皮膚Meth A腫瘤產生。在第7天時’老鼠分爲二組’每五隻一組’且以下列方式處理： •第1組：以T N F ( 1微克/老鼠）靜脈內注射。 •第2組：以TNF ( 1微克/老鼠）靜脈內注射，且以得自實例1的TRRE(400單位/老鼠，在TNF 注射6，1 2小時後）進行腫瘤內注射。 •第3組：以TNF ( 1微克/老鼠）靜脈內注射，且以對照組培養基（在TNF注射6，1 2小時後）進行腫瘤內注射。在第8天時，腫瘤之壞死測定係有下列結果：第1組 :1 0 0%的壞死（5/5);第2組：20%(1/5 );第3組：8 0 % ( 4/5 )。注射T R R E顯著地降低T N F誘發於BALB/c老鼠中Meth A腫瘤的壞死之能力由於加入T R R E活性可除去T N F有利的壞死活性，因此阻斷內源性TRR E活性可促進TN F的有利效果〇實例5 ••影響T R R E活性之九個薪-务校苷斑已發現一些細胞會表現高含量的T R R E活性，特別 _ 38 $紙張尺度€中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ' ---

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 Α7 Β7 五、發明說明（）7 ) 是在PMA刺激之後。這些細胞包括代稱爲THP-1， U-937，HL — 60，ME-180，MRC — 5， Raji，K 一 5 6 2之細胞株。Jerkat細胞具有高丁 R R E活性（在10—2PMA時，850 TRRE單位/毫升）。在此實驗中，得到Jurkat T細胞（ATCC#TIB-152)之表現資料庫，且用來得到擴大TRR E活性的9個多核苷酸選殖株。於此資料庫中表現序列之選擇係以重覆周期之轉染至 C 〇 s - 1細胞中，接著如實例1分析上淸液之裂解及釋放TN F的活性之存在來進行。遺傳操作上係使用標準技術。簡言之，1 0 6個Jurkat細胞D N A之萃取係根據製造商操作說明以InVittrogen質體萃取套組來進行，將c D N A 插入 ZAP ExpressTM/EcoRI 載體（目錄編號 938201， Stmtagene，La Jolla，CA)中。此資料庫分爲 4 8 群D N A 且以C a C 1轉染方法使之轉形至C〇S - 1細胞中。一旦細胞生長，即進行T R R E分析，並篩選出五個正反應群。得到這五群的每一群中的D N A且使之轉染至大腸桿菌中（每一群1 5個培養平盤），由這些細胞中製備D N A ，並接著使其再次轉染至C〇S - 1細胞中，使這些細胞且再次測試其T R R E活性。篩選出兩個製正反應群且使其轉染至大腸桿菌中，得到9 8個菌落。由其中的9 6個菌落中製備出D N A並使其轉染至C〇S ~ 1細胞中，再次進行T R R E活性測試，且在此分析中發現有九個選殖株實質上增加T R R E活性。這些選殖株代號稱爲2 - 8 ___ 39 本紙張尺度翻中目國家標準（CNS)A4規‘⑽χ 297公5 -- ---------訂·· —^—*-----線. (請先閱讀背面之注意事項再辦寫本頁) 1244501 A7 B7 五、發明說明（#) ，2-9，2- 14，P2-2，P2- 10，P2 — 1 3，P2- 14及P2 — 15。

圖4係爲一個條狀圖，其顯示在標準分析（實例1 )中當9個選殖株以C R 7 5細胞測試時所觀察到的TR R E 活性。接著，將此等九個選殖株以根據下列程序來定序： 1 ·使用修飾的鹼性溶解程序來製備質體DNA。 2 ·使用染色去氧（DyeDeoxy)中止反應（A B I )來進行D NA定序。對鹼基具專一性的螢光染料係用來作爲標記。 3 ·定序反應係在以ABI 373A-S在5 · 7 5 % Long Ranger™凝膠上或是以ABI 377自動定序儀在5 · 0% Long Ranger™凝膠上分析。 4 ·後續資料分析係使用Sequencher™ 3.0軟體來進行。 5 ·標準引子T7X，T3X，— 40，一 48 Reverse以及BK Reverse (B K R)係用於定序反應中。對經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣於每一個選殖株而言，一些額外的內部定序引子(如上述所歹!J)被合成。 NCBI BLAST (Basic Local Alignment Search Tool)序列分析(Altschul et al· (1990) J· Mol. Biol· 215:403-410)係進行來測定其他序列是否與這些序列明顯地類似。選殖株的 D N A序列與相對的〇R F s (若有任何時）兩者與資料庫中可得序列比較。 40 尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱Γ A7 1244501 B7 五、發明說明（0 得到下列選殖株及定序表1 :影響TRRE活性之DNA序列選殖株序列代號序列編號大約的長度 (bp) _ 表現代號相關序列 (潛在同質性） 2-9 2-8* 2-14 2-15 P2-2 P2-10 Ρ1-13 Ρ2-14 P2-15 ΑΙΜ2 AIM3T3 (部分序列） AIM3T7 (部分序列） AIM4 AIM5 AIM6 AIM7 ΑΙΜ8 ΑΙΜ9 AIM10 4,047 739 233 老鼠(M musculus) 45S 前_rRNA基因 4 2,998

Mey3 人類 arfaptin 2 及其他(如下） 4,152 3，117 3,306 4,218 1,187 3,306

Mey5

Mey6

Mey8 人類類胰島素生長因子II受體與 Elb-55kDa 相關的蛋白質選殖株2 — 9 (A I Μ 2 )··用於定序之內部引子係示於序列編號 1 1 — 3 8 (SEQ ID NOS:ll-38)，A I Μ 2 的經濟部智慧財產局員工消費合作社印製序列顯示於序列編號1，A I Μ 2序列的互補股係爲序列編號1 4 7，A I Μ 2序列中的最長的開放譯讀框架（〇R F)爲4 7 4個氨基酸長且示於序列編號1 4 8。選殖株2— 8(A I M3)··得到長度7 3 9及2 3 3 的兩個部分序列且稱爲A IM3T3及AIM3T7。用於定序的內部引子係示於序列編號39 — 46，AIM3 T3及AIM3T7之序列分別顯示於序列編號2及3中本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 Α7 Β7 五、發明說明u。）。BLAST搜尋結果顯不A I Μ 3 T 3序列可能與老鼠(从所⑽⑶/似)的 2 8 S核糖體RNA (Hassouna et al. Nucleic Acids Res. 12:3563-3583，1984)以及老鼠(M. mwcw/⑽)的 4 5 S前-r R ΝΑ基因（編號X 8 2 5 6 4 )有同質性， A I Μ 3 T 3序列的互補序列顯示在以序列編號2核苷酸 2 2 1開始的4 0 8 b ρ與前者有9 9 %的相似性，以及在相同區域上與後者有9 7%的相似性。選殖株2 — 1 4(A I Μ 4):用於定序之內部引子係示於序列編號1 4 一 6 5，A I Μ 4的序列顯示於序列編號4，A I Μ 4序列的互補股係爲序列編號1 4 9，A I Μ 4序列中的最長的開放譯讀框架（〇RF)爲236個 A Α長且示於序列編號1 5 0。A I Μ4與人類arfaptin 2 ，ADE2H1 m R N A，有顯著之一致性，其顯示與下列有同質性的：SAICAR合成酶，多嘧啶道結合蛋白質（異源性核酸核糖核酸蛋白質I ) mRNA，對多嘧啶道結合蛋白質之一些PTB基因，porl蛋白質之mRNA。人類 arfaptin2係爲一種假設之AD P -核糖化因子的目標蛋白質，其藉著直接與RA C 1結合而與其作用。RA C 1係與細胞膜的雛摺化(ruffling)有關，arfaptin 2具有可能的跨膜片段（transmembrane segments)、有效的C K 2磷酸化部位、P K C磷酸化部分以及R G D細胞吸附序列。選殖株2 — 1 5(A I Μ 5):用於定序之內部引子係示於序列編號66 -80，ΑΙΜ5的序列顯示於序列編號5。BLAST搜尋結果顯示A I Μ 5序列具有與人類啓動 42 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 A7 B7 五、發明說明（w) 因子 5 A (elF-5A)(Koettnitz et al. (1995) Gene 159:283-284, 1995)以及人類啓動因子4 0卜吓-4〇)(811^-]^614(1661&1· (1989) J. Biol. Chem. 264:1578-1583, 1989)之某些相似性。選殖株P 2 — 2 (A I Μ 6 ):用於定序之內部引子係示於序列編號8 1 - 9 3，A I Μ 6的序列顯布於序列編號6，A I Μ 6序列中的最長的開放譯讀框架（〇R F ) 爲1 0 3 8個氨基酸長且示於序列編號1 5 1。選殖株Ρ 2 — 1 0(Α I Μ 7):用於定序之內部引子係示於序列編號94一 106，ΑΙΜ7的序列顯示於序列編號7，A I Μ7序列中的最長的開放譯讀框架（〇R F )爲8 4 9個氨基酸長且示於序列編號1 5 2。BLAST搜尋結果顯示此選殖株可能與人類類胰島素生長因子II受體(Morgan et al· Nature 329:301-307，1987)或人類陽離子非依賴性的甘露糖6-磷酸鹽受體mRNA(Oshimaetal·J· Biol. Chem_ 263:2553-2562, 1988)相關。A I M7序列顯示在以序列編號7的核苷酸1 2開始的2 5 2 0個核苷酸與兩序列有大略9 9 %的相同性，且在相同區域與後者有9 9 %的相同性。選殖株P 2 - 1 3 (A I Μ 8 ):用於定序之內部引子係示於序列編號107- 118, ΑΙΜ8的序列顯示於序列編號8，A I Μ8序列中的最長的開放譯讀框架（〇R F)爲8 5 2個氨基酸長且示於序列編號1 5 3。選殖株P 2 - 1 4(A I Μ 9 ):用於定序之內部引子係示於序列編號119 一 124, ΑΙΜ9的序列顯示於 43 尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1244501 A7 _ B7 五、發明說明（θ) 序列編號9，A I Μ 8序列中的最長的開放譯讀框架（〇R F)爲約1 4 9個氨基酸長。選殖株Ρ2 — 1 5(Α ΙΜ1 0):用於定序之內部引子係示於序列編號125 - 146，ΑΙΜ10的序列顯示於序列編號1 0，A I Μ 1 0序列中的最長的開放譯讀框架（〇R F )爲6 9 3個氨基酸長且示於序列編號1 5 4 。在N C Β I的非富含的資料庫中BLAST搜尋結果顯示序列1 0與人類E lb — 55kDa有關蛋白質，部位H S A 7 5 0 9 (編號 AJ007509，NID g3319955)之 m R Ν Α 有一致性。選殖株的DNA可直接注射於測試動物體中，以測試這些核酸誘導T R R E活性、抵消敗血性休克及/或影響腫瘤壞死之能力，如實例3及4中詳細敘述者。或者，蛋白質或R Ν A可由選殖株D Ν A中產生以進行類似試驗。實例6:新得到的潠殖株之表現實例5敘述於細胞表面分析系統中9個增加T R R E 活性之新穎選殖株。這些選殖株係在pBK-CMB Phagmid 載體中獲得。經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣下列實驗係透過商業實驗室Lark Technologies， Houston，TX之合約進行。將選殖株由往返載體（shuttle vector)中移出且以下列方式插入表現載體中，以適當的限制酵素切割重組質體(含有插入物之pBK-CMV)，例如Spe I，Xba I，EcoR I或其他適合的限制酵素。桿狀病毒轉移載體（pAcGHLT-A桿狀病毒轉移載體，PharMingen，San 44 本i張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G χ 297公釐) "" 1244501 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（β) Diego, CA，目錄編號21460P)也以適當的限制酵素在多個選殖部位中或靠近位置上切割，以接受來自往返載體的插入物。使用低熔點凝膠電泳將有興趣之次選殖入的片段由切割物中分離出來，且依照Lark SOP MB 020602以Qiaquick 凝膠萃取套組(Gel Extraction Kit)將該片段由凝膠中純化出來。若需要時，依照Lark SOP MB 090201以鹼性磷酸鹽處理接受的載體，將該片段黏合至載體pAcGHLT-Α的選定部位中’使重組的質體轉形至大腸桿菌XL1藍色MRF’細胞中，並在含有氨苄青黴素（1 〇〇微克/毫升）的L B 瓊脂培養平盤上篩選轉形的細菌細胞。選出對氨苄青黴素有抗性的菌落，並使其生長於含有氨苄青黴素的L B培養液中以製備質體。質體D N A係以鹼性微量溶解物(Alkaline Minilysate) 程序（Lark SOP MB 010802)來製備且以適當的限制酵素切割。確認鋪選出來的次選殖株是否有正確的大小，以其他適當的限制酵素切割次選殖株，以藉由確認適當大小片段之存在來確定插入物之正確定向（orientation)。使次選殖株生長於1 0 0毫升含有氨苄青黴素（1 〇〇微克/毫升 )之L B培養液中，且使用Qiagen Midi質體製備套組 (Plasmid Preparation Kit) (Lark SOP MB 011001)來製備質體D N A。藉由測量2 6 0 n m時的吸光度來測定D N A濃度，且以限制酶切割來確認d N A樣品係源自正確的次選殖株。 45 請先閱讀背意事項再填丨寫本頁

訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 A7 B7 五、發明說明（β) 因此，製造出Mey3，Mey5，Mey6，Me y 8之表現構築體，其目前具有與有多組織氨酸標誌、蛋白質激酶A部位及凝血蛋白裂解部位的G S T基因融合之所欲編碼序列。G S T及融合蛋白質係在多角素 (polyhedrin)啓動子之控制下。PharMingen ( San Diego，CA )將具有插入物的載體倂入具功能的桿狀病毒顆粒中，其係藉由使轉移載體(pAcGHLT)以及線狀化的病毒D N A ( PharMingen，San Diego，CA，BaculoGold viral DNA，Cat No. 21100D)共插入至易受性的昆蟲細胞株S中。使具有功能的病毒顆粒再次生長於昆蟲細胞上以產生高效價(titer)的儲備物，接著蛋白質的製造是以感染大量培養細胞於Tini細胞中來進行，當蛋白質產量達到一最大値且在病毒殺死細胞之前時，收集這些細胞。在榖胱甘肽瓊脂糖（glutatione agarose)管柱上收集融合的蛋白質、淸洗並以glutathionine 釋放。由該親合性管柱收集的蛋白質以測量〇D28〇値而定量，且在使用S D S — P A G E凝膠及以標記的抗-G S T ( PharMingen，San Diego, CA，mAbGST Cat· No. 21441A)之西方點墨法來分析，以確定所有出現的條帶(bands)皆包含 G S T部分。十個序列中的四個已被選殖且表現於受到桿狀病毒感染的昆蟲細胞並接著被純化出來。 46 本紙張尺度it ffi + @目豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1244501 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（g ) 表2 :由Jurkat細胞庫選殖株而來的表現蛋白質名稱插入物內序列蛋白質量(毫克/毫升） Mey3 AIM4 4.7, 5.0 Mey5 AIM6 1.36, 1.50 Mey6 AIM7 0.33 Mey8 AIM9 1.53 除了在西方點墨分析中對於抗-G S T抗體也爲正反應的較大蛋白質以外，凝膠上顯示出G S T蛋白質的存在。 M e y 3重覆地顯示約32kDa、56kDa、約60 —7 0 k D a及另一個大於7 0 k D a之蛋白質條帶，Μ ey5®定地有蛋白質移動在約34kDa、38kDa 、58kDa、60 - 70kDa 及其他大於7 0 k D a 之處，M e y 6 具有約 34kDa，56kDa、58k D a及約60 — 70kDa之蛋白質條帶，M e y 8具有約 3 6 k D a、5 8 k D a 及約 60 — 70kDa 之蛋白質條帶。所有上述的條帶對於G S T呈正反應，這些條帶可代表所欲的融合蛋白質或在生長及純化期間的降解/裂解產物。眚例7:表現產物對TNF-R裂解活件的影響之分下列方法係用於測定Me y3，5,6及8之TRR E活性。C 7 5 R細胞及C〇S — 1細胞以2 · 5 X 1 05 細胞/毫升/凹槽的密度接種至2 4個凹槽的培養平盤中且在5%C〇2下37QC培養隔夜（12至16小時）。在使凹槽中的培養基通氣之後，將3 0 0微升之1微克的 47 --------•訂-*--r I ^-----線， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1244501 A7 B7 五、發明說明（^)

Mey3，5及8在C75R及C〇S — 1兩種平盤中的每一個凹槽內在5 % C〇2下3 7 °C培養3 0分鐘（相分別當於下述之A及C)。同時，在24個凹槽平盤中的0 7 5 R細胞也以3 0 0微升新鮮的培養基或緩衝液（相當於下述之B )培養。收集上淸液、離心，且接著如實例1 中所述以E L I S A分析可溶性p 7 5 TN F - R之濃度得到下列結果：表3 :表現選殖株之酵素活性__ 選殖株代號 TNF-受體釋放活性U/毫克 Mey-3 341 Mey-5 671 Mey-6 452 . Mey-8 191 實例8:表現蛋白質在治療敗血性休克之有效性實例3中略述之程序係用來測試來自新影選殖株的表現產物對於預防敗血性休克模型的死亡率之影響。在注射致死劑量的L P S之前或之後一小時內，將不同量的重組M ey3, 5及8 (10 - 10 0微克/老鼠 )以0 . 0 5毫升體積經由靜脈注射老鼠。在注射L P S 3 0、6 0及9 0分鐘後，使用2 7標準規格及1毫升針筒由老鼠尾部靜脈中收集血淸（0.1毫升），此血淸被肝素化(heparinized)，且冷凍保存在一 2〇。(：。以 EL I SA 來測試來自多個實驗的樣品中可溶性TNR — R、TNR 配體、I L 一 8及I L 一 6之存在。在接下來的1 2小時 48 % (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂rl· — ;-----線，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 A7 _ B7___ 五、發明說明（1 ) 監控動物之休克的臨床影響。在處理後3至1 2小時間’ 使選擇的動物安樂死、解剖之’並使不同器官及組織於甲醛中固定，包覆於石蠘中，使之切片並以hematoxalin-eosin ( Η及E )染色，將組織切片進行組織病理學及免疫病理學檢驗。圖5顯示得到的結果。（♦)鹽水；（) B S A ; (△)Mey-3 ( 1 〇〇微克）；（x)Mey-3 ( 1 〇微克）；（*)Mey-5 (1 0 微克）；（_)Mey-8 ( 1 0 微克）。以L P S單獨注射、或以L P S、對照組緩衝液或對照組蛋白質（B S A )注射的老鼠快速地死亡，在此群中的所有動物皆於2 4小時之內死亡。相反地，當注射L P S伴隨著注射1 〇 - 1 0 0微克的M e y 3，5及8時，死亡會延緩且死亡率較低，已以Mey3及Mey5處理過的動物皆不會在2 4小時死亡，以M e y 8處理過的動物僅有6 6 %會在2 4小時死亡，因此，M e y 3，5及 8具有抵消在測試動物中L P S所誘發的死亡率。

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公1 )

1244501 A7 B7 五、發明說明（4) 序列目錄 (1) 基本資料 ⑴申請人·· Gatanaga，T.

Granger, G. A. (ii) 發明名稱：影響釋放腫瘤壞死因子受體的酵素活性之因子 (iii) 序列數目：154 (iv) 連絡住址：

(A) 收件人·· MORRISON & FOERSTER

(B) 街名：755 PAGE MILL ROAD (C) 城市：Palo Alto

(D) 州名：CA

(E) 國家：USA (F) 郵遞區號：94304-1018 (v) 電腦可讀取格式： (A) 介質形式：磁碟片 (B) 電腦：IBM可相容者 (C) 操作系統：Windows (D) 軟體：FastSEQ for Windows Version 2.0b (vi) 目前申請案資料： (A) 申請案號： (B) 申請日期： (C) 分類： (vii) 先前申請資料 (A) 申請案號：USSN 09/081,385 (B) 申請日期：014-NOV-1998 (viii) 法定代理人/代理人資料： (A) 名稱· (B) 登錄號碼： (C) 參考/記錄號碼：22000-20577.21 (ix) 電信資料： (A) 電話：650-813-5600 (B) 傳真·· 650-494-0792 (C) 電傳：706141 (2) 序列編號l(SEQIDNO:l)資料 (i)序列特性： (A)長度：4047個鹼基對 50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背面之注意事項再經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1244501 A7 B7 五、發明說明u?) (B) 類型：核酸 (C) 股型：雙股 (D) 拓樸型態：線形 (ii)分子類型：基因組DNA (xi)序列說明：SEQIDNO] AAGCTTTTTG CTTTCCTTCC CCGGGAAAGG CCGGGGCCAG AGACCCGCAC TCGGACCAGG 60 CGGGGGCTGC GGGGCCAGAG TGGGCTGGGG AGGGCTGGGA GGGCGTCTGG GGCCGGCTCC 120 TCCAGGCTGG GGGCCGCCAG CTCCGGGAAG GCAGTCCTGG CCTGCGGATG GGGCCGCGCG 180 TGGGGCCCGG CGGGGCGGCC TCGGGAGGCG TCCAGGCTGC GGGAGCGGGA GGAGCGGCCG 240 TGCGGGCGCC AGCGCCGTGG GTGGAGGTCG CCGTCCCTCC TGAGGGGCAG CCAGTGCGTT 300 TGGGACCCGG GAGCAGAGCC CGCGCCTCCC CAGCGGCCTC CCCGGGGGTC TCACCGGGTC 360 ACCCGAGAGC GGAGGCCCCG GCTCCGCAGA AACCCGGGGC GOCCGCGGGG AAGCAGCGCC 420 CTCAGGCGTC GGAGGAGCCC CCAGAAGGAC CTCGCGCCTT CCCGCCGGGC TCCGACCGCC 480 TGGGTTCGGT GCGGGACGGC CCAGGCCGCC AGGACCCCCA AGCGCAGCTC AGTCTGCGGG 540 GCACGACCCA GAGGCCAGCA GCAGAGGACG GGGCCGGGGC CGGGAGAGGG CGGGGAGGGC 600 GCTCCTGGGA GGTCAAGGCC AGGGCTAGAC TTTCAGGGTC ATGGCCTGGC CCCTCATCCC 660 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CAGGGAGGTG AGGGGGCTCT GTGAGCAGAG GGGGCCCCGG TGGAGAAGGC GCTGCTAGCC 720 AGGGGCGGGG CAGGAGCCCA GGTGGGGACT TAAGGGTGGC TGAAGGGACC CTCAGGCTGC 780 AGGGATAGGG AGGGAAGCTA GGGGTGTGGC TTGGGGAGGT GCTGGGGGAC CGCGGGCGCC 840 CTTTATTCTG AAGCCGAATG TGCTGCCGGA GTCCCCAGTG ACCTAGAAAT CCATTTCAAG 900

ATTTTCAGGA GTTTCAGGTG GAGACAAAGG CCAGGCCCAG GTGAAAATGT GGCAGTGACA 51 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 A7 B7 五、發明說明（办） 960 GAGTATGGGG TGAGAACCAC GGAGAGAGGA AGTCCCCGAG GCGGATGATG GGACAGAGAG 1020 CGGGGACCAG AATTTTTTAA AACGCATCTG AGATGCGTTT GGCAGACTCA TAGTTGTTTT 1080 CCTTTCACGG AGAAAGTGTG GGCAGAAGCC AGCTCTAAAG CCCAGGCTGC CCAGCCTGCA 1140 CTGGCAGAGC TGACGGAAGG CCAGGGCAGA GCCTTCCCTC CCTGTCACAG ACATGAGCCC 1200 TGGAGATCTG GAATGAGGCA GATGTGCCCA GGGAAAGCTG ATCCGCCCCG ACCCAGGGCC 1260 CCCCGGGTGC CCCTTTGAGC GTGGAATCGT TGCCAGGTCA TGGCTCCCTG CTATCGAACA 1320 CCGGACACGG GTCGTGTGCT GCACCTGGCA GTTGCAGGAC CGACACCCAC AATGCCTTAA 1380 GAGGTGATGA CTGCCTTCCA GGGGCCTGGC TGGCTGACAC TTTGCATGGC TCCTGGAGAA 1440 GAGGGATTGA GTGGAGTCCA CGGGTCATGG CCACGTCCTG GGTGCTGCCT CTGAGGCAGG 1500 GCCCGGCTGG GGTGAGAAGG GGCTGGAGAC AGGTTCCTGC CAGTTCAGCC TCTAACCGGT 1560 GGTCTTCATG CCTAGGAACC CACTGGGGGC TTATGAAACT GCAGGTGGCT GAGTCCTTGC 1620 CATGGGGTCT CTCCTTCAGG AGGTCTGGGT GGGGCCGGAG ACTGTACCCC ACAAAGGGTC 1680 CCAGGTGAGG CGGATGTGGC CTGGCGCTGT GTGGCTCTGG ACCTAGTCCT TGGGCTTGGG 1740 CTGGCGCCCA GGGCCTGGGC TTGAGACAGC TGTGACGCAG GCAAGCCATT TACCCCGTTT 1800 GTGGGGACAT TACATCTTCC TAGCTTGGAA CACACAGGCA GCCAGGGTTG TTATCCACAT 1860 TCCTCCTCCA TGTTCTTCTC TTGAGAACTT TTACCAGGTA TGTCAGGAGC TGGGCTCCAC 1920 CAGGGAGACT CAAGTGGAAA GCCCTCATCC TTGTCCTCCA GGAGACAGGA AAACCTATGG 1980

TTACAATTCC AGGGACAAGA GCGATGCATG TGAGGTGTGG CAAATCTCAC TGTTCAACTG 52

L 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1244501 A7 B7 五、發明說明（別） 2040 GAGAAATCAG AGACAGCTTC CTGGAGGCAG TGACACCTGG ACAGGCTTCT CCACAGGAGG 2100 AAGCGAGTGA GAGAAGCCAA CTGGGATGGA CCCATCATGT AGGGGGAACA GTGCGCGCAG 2160 AACCAACAAC CACCCCCACC CTAGGCCCAG AGCTCACGGA GAGAGCTGGG CCTCTCGGGG 2220 TGACTACATA GTTCCCTGCT GGATCTTAGG TCTTGTCCTT GGGCAGCTCT GCTGAGACCT 2280 CTATGCCTGT TCCAGGCTGC ACCAAGGTTT TGTGACTATT GGTCTGGGGT TGTTTTGCAG 2340 CAACTGAAGT GTTCTGTTGT AAAACAGGCA CTTGATTTGC TGGAAGGAAT GCTGTTTGTT 2400 CTTGCTGCGA CAAACATTGA GCAGCATTTA GTGGGCGGTT TATATCTTGT GGAGTAATGG 2460 GTGTTTTTGA AGTCTGTCCT GGGTACTGCA CATTAAAAGG AATATCATTT TCTGAAACAT 2520 TGCTATTTTC CACACCAGAA ATCATATCCT CTTGCTGGTC CATGTCTGAA GACCTTACAC 2580 GAGAAAGTCT TAATGTAAGT TTAGTAGAGT CCTTGGATGG AGAACTAATT ATATCATACA 2640 TTGCCGCTTT CTCACTCTGC TCTTTTTCAT CCTTGCCTAA TTTCATTTTC TTCTGCTTCT 2700 TTTGTTTTCT TTCTGGAGAA TCTAGCAAGA TATCTGGTGG AACATCTCGA GGTGATGAAC 2760 AAGGTAGAGA CTGAGATTGT AGGATTAAAG GTGGTCTTGA GCCTTTAGGA GTTCCTTCAC 2820 TTCCAGCAGG GGAGCATACT GGCTGTGGAG ATCTCAAGGG AAAAGATGCA GCATTCCTCA 2880 TTGTTGAAGA ATCTCCATCG TCACTACTTA GCCTGTGCAC CATGTGTAGG TAGTCCTCAC 2940 TTGAACCATG TCTAGGATTA TCAGCATGAT GATTAGCTGA ATTGCCAGAC AACGGACCAG 3000 AAACTTTATT ATCATGTATG TTTCTCAAAC CACCTGCAAC AATGGGACTT GATACCGATG 3060

CTTGTTGCAT CTGTGGATGT GTTGTGTAAC TTGAAGGATG GGAATATGGC ATGTATCCTG 53 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背 © 之注意事項經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1244501 A7 B7 五、發明說明（p) 3120 CAGGGCTTTG TGGGGCGTAT GGACTAGGCA CTGGGCTATT TTGCTGTGGC ATAAATCTGT 3180 TCCCAGAGCT TGTCTGTGGT GGCACAAACC GGCTGGAGGG GCTATGTGAG ATAGTGGTTT 3240 GTTGATAATT GGAAGATGCA GGACTACTGT GCATGGAATT CTGAGAAAGT TTATACTGAG 3300 ACATCATCAT TCCACTTTGT ACATATCTGT TCTGCATGCT TTTCTCCCTG AAAACATTAG 3360 GACTCCTTGC CAGGACGGCC TGCAACAAGA CTGGTATGTC ACCTTCTGGG TCATCACTGC 3420 CAAGGTTATC TTTCAACTCT ATGTGATCTG TTGATACCTG GTTGAGGCTA TGGACAAGCT 3480 GTGAAACCAA ATTGTCATCC CTACAAGCCA AAAGGCAGTT CACCTCTTCT GCTATTCGTG 3540 CATTAAAGAG AAGGCTCTTT GTAGTTGTAG CAGGTAAAGG AGATGGAAGA GGCAGCTGGT 3600 TCAGGAGGTC TGTGAGACTA GCAATCCCCG CAAGAGTAGT AATGGGGACA TGGGGCATAT 3660 CCCCATTCAT CCTGAATTTC TGGAATGGTG TTGCCTATAA AAGTACTTAG TTCAGGTGCC 3720 AGCTGTCATT ACTTCCCATT TCCCAAACAC TGGGCGAATC GGCGTCTGAA TCCAAGGGGA 3780 GGCCGAGGCC GCTGTGGCGA GAGACTATAA TCCGGGCCGG GAGGGGGGGC GGCTACGGCT 3840 CCTCTTCCGT CTCCTCAGTG CGGGGAACAT GTAGAGCCGG GGGGAGACCA GCCGAGAAGA 3900 CAAATCGTTG CTTCTTCTTC CTCCTCCTCC TCCTTCTCCC ACATAGAAAC ACTCACAAAC 3960 ACCCGACCAC GGGCCCGAGC TACCGGGGGG GCATCGCCGC GGGCCCGGGA ACCAATTCTC 4020 CTGTCGGCGG GGGCGTCCTT TGGATCC 4047 (2)序列編號2(SEQIDNO_.2)資料 (i)序列特性： (A)長度：739個鹼基對 54 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背面之注意事項經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1244501 A7 B7 五、發明說明) (B) 類型：核酸 (C) 股型：雙股 (D) 拓樸型態：線形 (ii)分子類型：基因組DNA (xi)序列說明：SEQIDN0:2 GGATCCAAAG GTCAAACTCC CCACCTGGCA CTGTCCCCGG AGCGGGTCGC GCCCGGCCGG 60 CGCGCGGCCG GGCGCTTGGC GCCAGAAGCG AGAGCCCCTC GGGGCTCGCC CCCCCGCCTC 120 ACCGGGTCAG TGAAAAAACG ATCAGAGTAG TGGTATTTCA CCGGCGGCCC GCAGGGCCGG 180 CGGACCCCGC CCCGGGCCCC TCGCGGGGAC ACCGGGGGGG CGCCGGGGGC CTCCCACTTA 240 TTCTACACCT CTCATGTCTC TTCACCGTGC CAGACTAGAG TCAAGCTCAA CAGGGTCTTC 300 TTTCCCCGCT GATTCCGCCA AGCCCGTTCC CTTGGCTGTG GTTTCGCTGG ATAGTAGGTA 360 GGGACAGTGG GAATCTCGTT CATCCATTCA TGCGCGTCAC TAATTAGATG ACGAGGCATT 420 TGGCTACCTT AAGAGAGTCA TAGTTACTCC CGCCGTTTAC CCGCGCTTCA TTGAATTTCT 480 TCACTTTGAC ATTCAGAGCA CTGGGCAGAA ATCACATCGC GTCAACACCC GCCGCGGGCC 540 TTCGCGATGC TTTGTTTTAA TTAAACAGTC GGATTCCCCT GGTCCGCACC AGTTCTAAGT 600 CGGCTGCTAG GCGCCGGCCG AAGCGAGGCG CCGCGCGGAA CCGCGGCCCC CGGGGCGGAC 660 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CCGCGGGGGG GACCGGGCCG CGGCCCCTCC GCCGCCTGCT GCCGCCGCCG CCGCCGCGCG 720 CCGAAGAAGA AGGGGGAAA 739 (2)序列編號3 (SEQ ID ΝΟ··3)資料 (i)序列特性： (A) 長度：233個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：雙股 55 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1244501 A7 B7 五、發明說明（科） (D)拓樸型態：線形 (ii)分子類型：基因組DNA (xi)序列說明：SEQ ID N0:3 CAAGAGTGGC GGCCGCAGCA GGCCCCCCGG GTGCCCGGGC CCCCCTCGAG GGGGACAGTG 60 CCCCCGCCGC GGGGGCCCCG CGGCGGGCCG CCGCCGGCCC CTGCCGCCCC GACCCTTCTC 120 CCCCCGCCGC CGCCCCCACG CGGCGCTCCC CCGGGGAGGG GGGAGGACGG GGAGCGGGGG 180 AGAGAGAGAG AGAGAGAGGG CGCGGGGTGG CTCGTGCCGA ATTCAAAAAG CTT 233 (2)序列編號4(SEQIDNO:4)資料 (i)序列特性： (A) 長度：2998個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：雙股 (D) 拓樸型態：線形 (ii)分子類型：基因組DNA (xi)序列說明·· SEQIDNO:4 GGATCCAAAG AATTCGGCAC GAGGTAGTCA CGGCTCTTGT CATTGTTGTA CTTGACGTTG 60 AGGCTGGTGA GCTTGGAAAA GTCGATGCGC AGCGTGCAGC AGGCGTTGTA GATGTTCTGC 120 CCGTCCAGCG ACAGCTTGGC GTGCTGGGCG CTCACGGGGT CCGCATACTG CAGCAGGGCC 180 TGGAACTGGT TGTTCTTGGT GAAGGTGATG ATCTTCAACA CTGTGCCGAA CTTGGAGAAA 240 ATCTGGTGCA GCACATCCAG GGTCACAGGG TAGAAGAGGT TCTCCACGAT GATCCTGAGC 300 ACGGGGCTCT GCCCGGCCAT CGCCATCCCT GCATCCACGG CCGCCGCCGA GGCAGCCAAG 360 GCCAGGTTCC CCGACTGGAC CGAGTTCACC GCCTGCAGGG CCGCCTGGGC CCGCGCCTGG 420 TTGGGAGAGC TGTCGGTCTT CAGCTCCTTG TGGTTGGAGA ACTGGATGTA GATGGGCTGG 480 56 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1244501 A7 B7 五、發明說明（找） CCGCGCAGCA CAGGGGTCAC CGAGGTGTAG TAGTTCACCA TGGTATTGGC AGCCTCCTCC 540 GTGTTCATCT CGATGAAGGC CTGGTTTTTC CCCTTCAGCA TCAGGAGGTT GGTGACCTTC 600 CCAAAGGGCA GCCCCAGGGA GATGACTTCC CCCTCCGTGA CGTCGATGGG GAGCTTCCGG 660 ATGTGGATCA CTCTAGAGGG GACGCCTGCA CTTCGGCTGT CACCTTTGAA CTTCTTGCTG 720 TCATTTCCGT TTGCTGCAGA AGCCGAGTTG CTGCTCATGA TAAACGGTCC GTTAGTGACA 780 CAAGTAGAGA AAAGCTCGTC AGATCCCCGC TTTGTACCAA CGGCTATATC TGGGACAATG 840 CCGTCCATGG CACACAGAGC AGACCCGCGG GGGACGGAGT GGAGGCGCCG GAATCCTGGA 900 GCTAGAGCTG CAGATTGAGT TGCTGCGTGA GACGAAGCGC AAGTATGAGA GTGTCCTGCA 960 GCTGGGCCGG GCACTGACAG CCCACCTCTA CAGCCTGCTG CAGACCCAGC ATGCACTGGG 1020 TGATGCCTTT GCTGACCTCA GCCAGAAGTC CCCAGAGCTT CAGGAGGAAT TTGGCTACAA 1080 TGCAGAGACA CAGAAACTAC TATGCAAGAA TGGGGAAACG CTGCTAGGAG CCGTGAACTT 1140 CTTTGTCTCT AGCATCAACA CATTGGTCAC CAAGACCATG GAAGACACGC TCATGACTGT 1200 GAAACAGTAT GAGGCTGCCA GGCTGGAATA TGATGCCTAC CGAACAGACT TAGAGGAGCT 1260 GAGTCTAGGC CCCCGGGATG CAGGGACACG TGGTCGACTT GAGAGTGCCC AGGCCACTTT 1320 CCAGGCCCAT CGGGACAAGT ATGAGAAGCT GCGGGGAGAT GTGGCCATCA AGCTCAAGTT 1380 CCTGGAAGAA AACAAGATCA AGGTGATGCA CAAGCAGCTG CTGCTCTTCC ACAATGCTGT 1440 GTCCGCCTAC TTTGCTGGGA ACCAGAAACA GCTGGAGCAG ACCCTGCAGC AGTTCAACAT 1500 CAAGCTGCGG CCTCCAGGAG CTGAGAAACC CTCCTGGCTA GAGGAGCAGT GAGCTGCTCC 1560 57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背面之經濟部智慧財產局員工消費合作社印製注意事

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 A7 B7 五、發明說明（ft ) CAGCCCAACT TGGCTATCAA GAAAGACATT GGGAAGGGCA GCCCCAGGGT GTGGGAGATT 1620 GGACATGGTA CATCCTTTGT CACTTGCCCT CTGGCTTGGG CTCCTTTTTC TGGCTGGGGC 1680 CTGACACCAG TTTTGCCCAC ATTGCTATGG TGGGAAGAGG GCCTGGAGGC CCAGAAGTTG 1740 CTGCCCTGTC TATCTTCCTG GCCACAGGGC TTCATTCCCA GATCTTTTCC TTCCACTTCA 1800 CAGCCAACGG CTATGACAAA ACCACTCCCT GGCCAATGGC ATCACTCTTC AGGCTGGGGT 1860 GTGCTCCCTG ACCAATGACA GAGCCTGAAA ATGCCCTGTC AGCCAATGGC AGCTCTTCTC 1920 GGACTCCCCT GGGCCAATGA TGTTGCGTCT AATACCCTTT GTCTCTCCTC TATGCGTGCC 1980 CATTGCAGAG AAGGGGACTG GGACCAAAGG GGTGGGGATA ATGGGGAGCC CCATTGCTGG 2040 CCTTGCATCT GAATAGGCCT ACCCTCACCA TTTATTCACT AATACATTTT ATTTGTGTTC 2100 TCTAATTTAA AATTACCTTT TCATCTTGCT TGATTTTCCT TCAGCTAAAT TAGAAATTTG 2160 TAGTTTTTCC CCTAAAAAAT TCAATGGCAT TCTTTCTTAT AAATTACATT CTCTGATTTT 2220 CTTGTCAGCC TGCTTCAAGG AAATCCATGT GTTCAAAATG CTTGCTCGCA GTTTGCTCCA 2280 TACCAAATGG TTGCTTAACC CAAATATCTG AGCAGCAAAT TGAGCTGATC CTTCTGGAGA 2340 AAGTACGGTT GAACAGCCAA GACCACTGGG TAGTCGAAGA GAAGACCACA CATCCTGAAC 2400 TCCCCAGTCT GGTGTGAGGG GAGGACAGCT GATAACTGGA TATGCAGTGT TCCCAGACAT 2460 CACTGGTCCC AAACCATTAC TTCTGCCTGC CACTGCCACA AATACAGTAG GAATGCCATC 2520 CCCTTCATAC TCAGCTTTAA TCCTCAGAGT TTCATCTGGT CCTTTATGCG CAGATCTTAC 2580 TCGAAGTTCA CATGGAATGC CAAAATTTCC ACAGGCCTTC TTGATTTTTT CACAGTGACC 2640 58 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1244501 A7 B7 五、發明說明（π AAGATCAGAA GTAGAGCCCA TCAACACTAC AACCCTGCAC TGACTTTCTG ATTTCAAAAG 2700 CAACTCTACT CTCTCTGCAA CCCACTCAAA GTTTTTCTTT ACCATTTGGA GCCCTTCAGG 2760 AGTTACTTCT TTGAGGTCCC GATAAGACTG TTTGTCTTTC TGTTGGCTTC GATCTCCTGA 2820 TGGCCAGAGT CTCCAGGAAT CATTGTCAAT AACATCAGCA AGAACAATTT CTTTGGTGGT 2880 TACATCAACA CCAAATTCAA TCTTCATATC AACCAGTGTA CAATTCTGGG GCAACCAGGA 2940 TTTCTCCAGT ATTTCAAATA TAGCCTGTGT AGCATCTCGT GCCGAATTCA AAAAGCTT 2998 (2)序列編號5 (SEQ ID ΝΟ··5)資料 (i)序列特性： (A) 長度：4152個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：雙股 (D) 拓樸型態：線形 (ii)分子類型：基因組DNA (xi)序列說明·· SEQ IDNO:5 AAGCTTTTTG TGAAAACCCT AGGATATGTC CCCTCCCTCA CCACACCCAA CCCCCCGCCC 60 CTGCCCCAGG ACATGACGAT GCCTCACACA CACACACACA CACACATACA CACAAGGCCG 120 TGAGCTGCAC GCAGGAACAT GGGCTGCACT CACGACAACA TTGAAAAAAT ATACATTATA 180 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 TATGTACACC CGGGGCCCCC ACGTCCCCTC CCGTCCCCGC AGCCTGGCCA CACCAGGTCA 240 CGGAGGAGGG GCCGGGGCTG CAGGACCTCA GGACTGCAAG GGCAGGAAGG GAAACAGGAC 300 AAGAAAGGAA GGAAGTTGGA AAGGAGGGAG AAATGGGGTC CCCAGACTGA AATGGAAATG 360 AGGTGGGGCG ATCATAAGAG AAGCAGGGAC GATGGTCCAG CTGAGGGAGC CCTGCAGAGG 420

GGGAAAAGCT TCCCATGGAC AGGAGAGAGA AGGGAAGGGG AGAGGAGAGG GTTTCCTTCA 59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1244501 A7 B7 五、發明說明（β) 480 ATCCCACCCC CAGCCCCAGC CCCAGCCCCA GCCATTGCAA TCGTCACCCT CTCCCCAACA 540 CAGTGAGTGC TAAGGGGGCA GCTGCCATTG GGGGTAGAAA GGCAGCTGAA GTCCAGCCCA 600 CTTTCCAACC CAGCCAGCCC CAGTGCAAGG GGCACACCAG GAGCATGACA GCCCAGAAGT 660 GAGGGATGGG GGGCCGGGGG AGGGGCAGGG CGGACTCCAG AGGGCCCGCT GGGGTTTTGA 720 AATGAAAGGA GGACTGGTTC TGAAGCCTCT CTCCCTCTTG GTCTCTGTGT TCCCAGAAAG 780 TCCTTCTCCC ATGTCTGGAG TGTCTGTTTC ACCAGGGCAG AATTCCCCCT CTGCGTGGGG 840 AGAGGTGTAG GCCTTAGTAG CGGTGTGGGG GGGTCTCGAT GATGCGTCTC TCGTCGCTGC 900 TGGGGGAATC GGCCACCTCC GAGTCACTGC TGTCCTCATC CTCCTGCTGG CCCCCAACAG 960 CCCCCGTCAC ACAGGACTGC CGATTCTGGT AGGACTCCAT GGGGTTCACA ATGATGGTGA 1020 GAGCTGAGTC ATCCCAGAAG AGGTCTGGGT CCTTGGGGTC ACTGGAGGCC CCTGGAGGCC 1060 CGCCGGCCCC TGAGACTCGG CGGTGAAGGG AATGGATGCG CACCAGGCCC AGGACGACCA 1140 TGAGCACCAG GAAGCCCACG CACACCACAA TGATGAGGGT TGCGGCGCTG GGTATCATGG 1200 AGTTTCTGTG GGAGCTGGCT AGGCTGTGTC CAGCCATCTC AGGCGGGGGC TGGTGACCAC 1260 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 GGTGCAGGAA CTGCTGGGAG CTGAGCACGT GGCTGGGGTG GGCAACCCGG TTCATGCTGT 1320 GCAGGACATT GACCTCCACG ATGAATTCAT TGCTGGAGTA ACGGCCATTC ATTTCCGAGC 1380 AGGAAAGCCG GAACTTCCTG GTGTAGAGGG CAGCTCCGTG TCGCAGCCGA TAACGAGCCT 1440 GCCTCAGGAT CTCTTCATAC ACAGTGATGC TCTCCACCCC AGCAATAGTG AGGTAGGCAG 1500

ATGTGTTGGT GAGCTCCAGC CCCCGCTGCT GCAGAGAGGT TGTGTCCAGG AGCAGGCTTT 60 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 A7 B7 五、發明說明（巧） 1560 CCCGCTCGGG ATCCAGGTCA TCCCCCACCA GAGAAATTTC ACAGCCATCC AGGTTGTGCA 1620 CAATCTCATC CGACATGCGT GTGTCTGTCA CTGTGCCCTG CCAACTCTCA TCCTTTTTGG 1680 CCTCCACCTG GTGAGAAATG GAGCAGGTGA TTTGAAGATC AGGGAACAAA GGGACGCCGT 1740 TGGTTCCCTC AAAGTCCACA GCTGGGCGGG CAAAATGAGC AGTGCCACTC AGCAGGATCT 1800 GGGGGGCGTC AGGCTGAAGG ACGACCACGT AGCCCTCCAC TTCAGGGATG GAGACGCAGG 1860 ACTCTTCGCT CAAGCACTTG ACAGCAGTGG TGAGGCGCAG GGGCCTGACG CCGGGCGTGG 1920 CAAAGCGCAG AGTGTTCATG TAAGCCACAT GCTGCAGGGC ATGGTTGAAG GTCTCCACAT 1980 CATCCCCCTC CAGGGTGAGC AGGGACTGTG AGGGGTTCAC GTGGACCTTC ATGCCTTTGC 2040 CCAGGCTCTC GAAATCCCTA TAGTCCAGCC CCTCCCGACA TGCATAGAGG CACTCGATGA 2100 CCTCGCGGCT CTCCAGGCGA CCTGAGCGCA CGCTGAAACC AGCCAGGTAG CCATGGAAGT 2160 AGTGGTGGAT CGACAAAGGG TCTCCTTGGG TGGTGTCTGT ACTGTTGTCT CCCTTTTCCT 2220 TCTCTTTGTT CTTCTCCTCA GTCCAGCAGG CCCCAATCAT GAGAGCAGGC TCCCTTCGGG 2280 GTGGGTGGAT GAGGCCATTG TCATGGATGA GGGCAGGGTC GAAGGAGATG CCGTCGGTAT 2340 AGAGTGTGAC TGTGGGGAAC TCGAGGTTCA GAGCGTAGTG GTGCCACTCA TCATCACAGA 2400 CCTGCTCCAG CTTCCAGAGG AACTTGACTG GGCGGGCACT CTCAAGCAGG GGCCAGTAGA 2460 GGAAGGCAAT CCTACAGCCG TGGACAGTCA GCGAGTAGTG AGAGAAGCCG TCCTCATTCT 2520 GGACAGTGTT ACATACGATG GTTTCCTCTT CCTTCTTGCC CTTGTTGGGA GTTACGCCAT 2580

GCTTCATCCA GAAGGACAGG GTGAAGTGGT CACTGAGGCT GTCCTGGGGC CCAGAGCCCA 61 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 A7 B7 五、發明說明（p ) 2640 GCCCACTGGG GCCACCCAGG GGCACCTGCA CAGCCTGGGT GCCATTGAAC CAGTAGATCA 2700 GGCTGCTGTC CTGGCTGTAG TGCACCGAGA GTCCTGCTGT CCAGTTGGCA TTGGGGCCAG 2760 GCATGGGCAA CAGATCCACT TCCCCAGTGG CAGCACCACA GAGTTTCCGC AGCGCCCGCT 2820 CTGAGTAGTT GTCACGGTCA CAGCCCTTGG CCACATGGCT GGTCTGCAGC TCTATGGTGG 2880 CCTGAATGTT CCAGAGTGGT TCATCACAGG TCTCCAGGCG GATACCAGGG AACAAAGCCA 2940 AGCTCCCAGC ACCTGGTGCA TATTCGATCC TTTTGTTCCA GCCTTGCCAG CTGGGTTTAC 3000 AGGTGGGCTT CACCTGAATC TCCACCTCAG CATCATCTGC TGCCCGCTTC TTCCCACAGT 3060 CATAAGCTGT CACTGTAAAC TTATAGAGCC TCTCACCACT GTACTGCAGC TTCTCTGTGT 3120 TCTCAATGTT CCCGTCATTG TCAATGAGGA AAGGGGTGTT GGGTGTGAGA ATCTCATAGT 3180 AGCAGATCTG GCTGTACTGG GGGGAGCAGT CACCGTCAAT GGCTTCCACC CGCAGGATGC 3240 GATCGTACAG CTTCCCCTCT GTCACAGCCG CACGATACAG CCGTTCCACA AACACTGGGG 3300 CAAACTCGTT CACATCGTTG ACCCGCACAT GCACAGTGGC CTTGTGGGAC TTCTTGGTGT 3360 TGGCCCCGTC GGGGCCCTCG CCACAGTCAT AGGCCTGGAT GGTGAAGGTG TGTTCCTTCT 3420 GGGCCTCGCA GTCCACAGGC TCCTTGGCCC GGATCAGCCC CTCTCCTGTC GCCTTGTCAA 3480 GGATCACAGC CTCAAAGGGC ACCCCAGACC CATGGAGCCG GAAGCCGCAG ATCTCACCTG 3540 CATAGCGCAG CGGGGCATCC TTGTCCAAGG CAAAGAGTGG TGGATTCAGT AGGACCGTGT 3600 TGTCATTCTC CATGACGATG CCCTGGTACT CTGCCTCAAT CCATGGCTTG TGCTTGTTGG 3660

CTTTGTTACA GGAGCAGGAC GCGAGCAGAG AGGCCAGCAG AAGGGGCAGC AGCAGGAGGG 62 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂.rl· — ：-----線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1244501 A7 B7 五、發明說明（Η ) 3720 TCATGGTGCG GCGTGGGGCA GGGCAGGGCC AGGCGTTTGC CTCCCCTGGG AGCCTCCAGC 3780 CTGCGGATTC CACCTTGCGG GAGGGATACA GGGGGGGAAA ACCAAAATAA AACGTCAAAT 3840 AAATTGTGTA GGAGGAGTCC AGCTTAGGAC CGGGCCAGAG CCAGGCCAGG CTCGGGGAGG 3900 GGGCCTCTGC AGGTTCAGAG GATCACTGCT GCCACCACCG CCACCCTGGG AGCCAGTTAT 3960 TTTGCCATGG CCTTGATTGC AACAGCTGCC TCCTCTGTCA TGGCAGACAG CACCGTGATC 4020 AGGATCTCTT CTCCACAGTC GTACTTCTGC TCAATCTCCT TGCCAAGGTC TCCCTCAGGG 4080 AGACGAAGGT CCTCTCGTAC CTCCCCGCTG TCCTGGAGCA GTGATAGGTA CCCATCCTGG 4140 ATCTTTGGAT CC 4152 (2)序列編號6(SEQIDNO:6)資料 (i)序列特性： (A) 長度：3117個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：雙股 (D) 拓樸型態：線形 (ii)分子類型：基因組DNA (xi)序列說明：SEQIDNO:6 GGATCCAAAG ATTCGGCACG AGTGGCCACA TCATGAACCT CCAGGCCCAG CCCAAGGCTC 60 AGAACAAGCG GAAGCGTTGC CTCTTTGGGG GCCAGGAACC AGCTCCCAAG GAGCAGCCCC 120 CTCCCCTGCA GCCCCCCCAG CAGTCCATCA GAGTGAAGGA GGAGCAGTAC CTCGGGCACG 180 AGGGTCCAGG AGGGGCAGTC TCCACCTCTC AGCCTGTGGA ACTGCCCCCT CCTAGCAGCC 240 TGGCCCTGCT GAACTCTGTG GTGTATGGGC CTGAGCGGAC CTCAGCAGCC ATGCTGTCCC 300 63 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂：—；—-----線 1244501 A7 B7 五、發明說明（α) AGCAGGTGGC CTCAGTAAAG TGGCCCAACT CTGTGATGGC TCCAGGGCGG GGCCCGGAGC 360 GTGGAGGAGG TGGGGGTGTC AGTGACAGCA GCTGGCAGCA GCAGCCAGGC CAGCCTCCAC 420 CCCATTCAAC ATGGAACTGC CACAGTCTGT CCCTCTACAG TDCAACCAAG GGGAGCCCGC 480 ATCCTGGAGT GGGAGTCCCG ACTTACTATA ACCACCCTGA GGCACTGAAG CGGGAGAAAG 540 CGGGGGGCCC ACAGCTGGAC CGCTATGTGC GACCAATGAT GCCACAGAAG GTGCAGCTGG 600 AGGTAGGGCG GCCCCAGGCA CCCCTGAATT CTTTCCACGC AGCCAAGAAA CCCCCAAACC 660 AGTCACTGCC CCTGCAACCC TTCCAGCTGG CATTCGGCCA CCAGGTGAAC CGGCAGGTCT 720 TCCGGCAGGG CCCACCGCCC CCAAACCCGG TGGCTGCCTT CCCTCCACAG AAGCAGCAGC 780 AGCAGCAGCA ACCACAGCAG CAGCAGCAGC AGCAGCAGGC AGCCCTACCC CAGATGCCGC 840 TCTTTGAGAA CTTCTATTCC ATGCCACAGC AACCCTCGCA GCAACCCCAG GACTTTGGCC 900 TGCAGCCAGC TGGGCCACTG GGACAGTCCC ACCTGGCTCA CCACAGCATG GCACCCTACC 960 CCTTCCCCCC CAACCCAGAT ATGAACCCAG AACTGCGCAA GGCCCTTCTG CAGGACTCAG 1020 CCCCGCAGCC AGCGCTACCT CAGGTCCAGA TCCCCTTCCC CCGCCGCTCC CGCCGCCTCT 1080 CTAAGGAGGG TATCCTGCCT CCCAGCGCCC TGGATGGGGC TGGCACCCAG CCTGGGCAGG 1140 AGGCCACTGG CAACCTGTTC CTACATCACT GGCCCCTGCA GCAGCCGCCA CCTGGCTCCC 1200 TGGGGCAGCC CCATCCTGAA GCTCTGGGAT TCCCGCTGGA GCTGAGGGAG TCGCAGCTAC 1260 TGCCTGATGG GGAGAGACTA GCACCCAATG GCCGGGAGCG AGAGGCTCCT GCCATGGGCA 1320 GCGAGGAGGG CATGAGGGCA GTGAGCACAG GGGACTGTGG GCAGGTGCTA CGGGGCGGAG 1380 64 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背面之注意事項再經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1244501 A7 B7 五、發明說明（G) TGATCCAGAG CACGCGACGG AGGCGCCGGG CATCCCAGGA GGCCAATTTG CTGACCCTGG 1440 CCCAGAAGGC TGTGGAGCTG GCCTCACTGC AGAATGCAAA GGATGGCAGT GGTTCTGAAG 1500 AGAAGCGGAA AAGTGTATTG GCCTCAACTA CCAAGTGTGG GGTGGAGTTT TCTGAGCCTT 1560 CCTTAGCCAC CAAGCGAGCA CGAGAAGACA GTGGGATGGT ACCCCTCATC ATCCCAGTGT 1620 CTGTGCCTGT GCGAACTGTG GACCCAACTG AGGCAGCCCA GGCTGGAGGT CTTGATGAGG 1680 ACGGGAAGGG TCTTGAACAG AACCCTGCTG AGCACAAGCC ATCAGTCATC GTCACCCGCA 1740 GGCGGTCCAC CCGAATCCCC GGGACAGATG CTCAAGCTCA GGCGGAGGAC ATGAATGTCA 1800 AGTTGGAGGG GGAGCCTTCC GTGCGGAAAC CAAAGCAGCG GCCCAGGCCC GAGCCCCTCA 1860 TCATCCCCAC CAAGGCGGGC ACTTTCATCG CCCCTCCCGT CTACTCCAAC ATCACCCCAT 1920 ACCAGAGCCA CCTGCGCTCT CCCGTGCGCC TAGCTGACCA CCCCTCTGAG CGGAGCTTTG 1980 AGCTACCTCC CTACACGCCG CCCCCCATCC TCAGCCCTGT GCGGGAAGGC TCTGGCCTCT 2040 ACTTCAATGC CATCATATCA ACCAGCACCA TCCCTGCCCC TCCTCCCATC ACGCCTAAGA 2100 GTGCCCATCG CACGCTGCTC CGGACTAACA GTGCTGAAGT AACCCCGCCT GTCCTCTCTG 2160 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 TGATGGGGGA GGCCACCCCA GTGAGCATCG AGCCACGGAT CAACGTGGGC TCCCGGTTCC 2220 AGGCAGAAAT CCCCTTGATG AGGGACCGTG CCCTGGCAGC TGCAGATCCC CACAAGGCTG 2280 ACTTGGTGTG GCAGCCATGG GAGGACCTAG AGAGCAGCCG GGAGAAGCAG AGGCAAGTGG 2340 AAGACCTGCT GACAGCCGCC TGCTCCAGCA TTTTCCCTGG TGCTGGCACC AACCAGGAGC 2400 TGGCCCTGCA CTGTCTGCAC GAATCCAGAG GAGACATCCT GGAAACGCTG AATAAGCTGC 2460 65 ϊΐ氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1244501 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（#) TGCTGAAGAA GCCCCTGCGG CCCCACAACC ATCCGCTGGC AACTTATCAC TACACAGGCT 2520 CTGACCAGTG GAAGATGGCC GAGAGGAAGC TGTTCAACAA AGGCATTGCC ATCTACAAGA 2580 AGGATTTCTT CCTGGTGCAG AAGCTGATCC AGACCAAGAC CGTGGCCCAG TGCGTGGAGT 2640 TCTACTACAC CTACAAGAAG CAGGTGAAAA TCGGCCGCAA TGGGACTCTA ACCTTTGGGG 2700 ATGTGGATAC GAGCGATGAG AAGTCGGCCC AGGAAGAGGT TGAAGTGGAT ATTAAGACTT 2760 CCCAAAAGTT CCCAAGGGTG CCTCTTCCCA GAAGAGAGTC CCCAAGTGAA GAGAGGCTGG 2820 AGCCCAAGAG GGAGGTGAAG GAGCCCAGGA AGGAGGGGGA GGAGGAGGTG CCAGAGATCC 2880 AAGAGAAGGA GGAGCAGGAA GAGGGGCGAG AGCGCAGCAG GCGGGCAGCG GCAGTCAAAG 2940 CCACGCAGAC ACTACAGGCC AATGAGTCGG CCAGTGACAT CCTCATCCTC CGGAGCCACG 3000 AGTCCAACGC CCCTGGGTCT GCCGGTGGCC AGGCCTCGGA GAAGCCAAGG GAAGGGACAG 3060 GGAAGTCACG AAGGGCACTA CCTTTTTCAG AAAAAAAAAA AAAAAAACAA AAAGCTT 3117 (2)序列編號7(SEQIDNO:7)資料 (i)序列特性： (A) 長度：3306個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：雙股 (D) 拓樸型態：線形 (ii)分子類型：基因組DNA (xi)序列說明：SEQIDNO:7 GAATTCGGCA CGAGGTCAGT TTCCTGTGGA ACACAGAGGC TGCCTGTCCC ATTCAGACAA 60 CGACGGATAC AGACCAGGCT TGCTCTATAA GGGATCCCAA CAGTGGATTT GTGTTTAATC 120

TTAATCCGCT AAACAGTTCG CAAGGATATA ACGTCTCTGG CATTGGGAAG ATTTTTATGT 66 本張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背面之注經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣項

1244501 A7 B7 五、發明說明Ur ) 180 TTAATGTCTG CGGCACAATG CCTGTCTGTG GGACCATCCT GGGAAAACCT GCTTCTGGCT 240 GTGAGGCAGA AACCCAAACT GAAGAGCTCA AGAATTGGAA GCCAGCAAGG CCAGTCGGAA 300 TTGAGAAAAG CCTCCAGCTG TCCACAGAGG GCTTCATCAC TCTGACCTAC AAAGGGCCTC 360 TCTCTGCCAA AGGTACCGCT GATGCTTTTA TCGTCCGCTT TGTTTGCAAT GATGATGTTT 420 ACTCAGGGCC CCTCAAATTC CTGCATCAAG ATATCGACTC TGGGCAAGGG ATCCGAAACA 480 CTTACTTTGA GTTTGAAACC GCGTTGGCCT GTGTTCCTTC TCCAGTGGAC TGCCAAGTCA 540 CCGACCTGGC TGGAAATGAG TACGACCTGA CTGGCCTAAG CACAGTCAGG AAACCTTGGA 600 CGGCTGTTGA CACCTCTGTC GATGGGAGAA AGAGGACTTT CTATTTGAGC GTTTGCAATC 660 CTCTCCCTTA CATTCCTGGA TGCCAGGGCA GCGCAGTGGG GTCTTGCTTA GTGTCAGAAG 720 GCAATAGCTG GAATCTGGGT GTGGTGCAGA TGAGTCCCCA AGCCGCGGCG AATGGATCTT 780 TGAGCATCAT GTATGTCAAC GGTGACAAGT GTGGGAACCA GCGCTTCTCC ACCAGGATCA 840 CGTTTGAGTG TGCTCAGATA TCGGGCTCAC CAGCATTTCA GCTTCAGGAT GGTTGTGAGT 900 ACGTGTTTAT CTGGAGAACT GTGGAAGCCT GTCCCGTTGT CAGAGTGGAA GGGGACAACT 960 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 GTGAGGTGAA AGACCCAAGG CATGGCAACT TGTATGACCT GAAGCCCCTG GGCCTCAACG 1020 ACACCATCGT GAGCGCTGGC GAATACACTT ATTACTTCCG GGTCTGTGGG AAGCTTTCCT 1080 CAGACGTCTG CCCCACAAGT GACAAGTCCA AGGTGGTCTC CTCATGTCAG GAAAAGCGGG 1140 AACCGCAGGG ATTTCACAAA GTGGCAGGTC TCCTGACTCA GAAGCTAACT TATGAAAATG 1200

GCTTGTTAAA AATGAACTTC ACGGGGGGGG ACACTTGCCA TAAGGTTTAT CAGCGCTCCA 67 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 A7 B7 五、發明說明（) 1260 CAGCCATCTT CTTCTACTGT GACCGCGGCA CCCAGCGGCC AGTATTTCTA AAGGAGACTT 1320 CAGATTGTTC CTACTTGTTT GAGTGGCGAA CGCAGTATGC CTGCCCACCT TTCGATCTGA 1380 CTGAATGTTC ATTCAAAGAT GGGGCTGGCA ACTCCTTCGA CCTCTCGTCC CTGTCAAGGT 1440 ACAGTGACAA CTGGGAAGCC ATCACTGGGA CGGGGGACCC GGAGCACTAC CTCATCAATG 1500 TCTGCAAGTC TCTGGCCCCG CAGGCTGGCA CTGAGCCGTG CCCTCCAGAA GCAGCCGCGT 1560 GTCTGCTGGG TGGCTCCAAG CCCGTGAACC TCGGCAGGGT AAGGGACGGA CCTCAGTGGA 1620 GAGATGGCAT AATTGTCCTG AAATACGTTG ATGGCGACTT ATGTCCAGAT GGGATTCGGA 1680 AAAAGTCAAC CACCATCCGA TTCACCTGCA GCGAGAGCCA AGTGAACTCC AGGCCCATGT 1740 TCATCAGCGC CGTGGAGGAC TGTGAGTACA CCTTTGCCTG GCCCACAGCC ACAGCCTGTC 1800 CCATGAAGAG CAACGAGCAT GATGACTGCC AGGTCACCAA CCCAAGCACA GGACACCTGT 1860 TTGATCTGAG CTCCTTAAGT GGCAGGGCGG GATTCACAGC TGCTTACAGC GAGAAGGGGT 1920 TGGTTTACAT GAGCATCTGT GGGGAGAATG AAAACTGCCC TCCTGGCGTG GGGGCCTGCT 1980 TTGGACAGAC CAGGATTAGC GTGGGCAAGG CCAACAAGAG GCTGAGATAC GTGGACCAGG 2040 TCCTGCAGCT GGTGTACAAG GATGGGTCCC CTTGTCCCTC CAAATCCGGC CTGAGCTATA 2100 AGAGTGTGAT CAGTTTCGTG TGCAGGCCTG AGGCCGGGCC AACCAATAGG CCCATGCTCA 2160 TCTCCCTGGA CAAGCAGACA TGCACTCTCT TCTTCTCCTG GCACACGCCG CTGGCCTGCG 2220 AGCAAGCGAC CGAATGTTCC GTGAGGAATG GAAGCTCTAT TGTTGACTTG TCTCCCCTTA 2280

TTCATCGCAC TGGTGGTTAT GAGGCTTATG ATGAGAGTGA GGATGATGCC TCCGATACCA 68 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -^1 ^1 ^1 ^1 ϋ ^^aJϋ ml· n (請先閱讀背面之注意事項再fl寫本頁) ψ 線· 1244501 A7 A7 B7 五、發明說明（β) 2340 ACCCTGATTT CTACATCAAT ATTTGTCAGC CACTAAATCC CATGCACGGA GTGCCCTGTC 2400 CTGCCGGAGC CGCTGTGTGC AAAGTTCCTA TTGATGGTCC CCCCATAGAT ATCGGCCGGG 2460 TAGCAGGACC ACCAATACTC AATCCAATAG CAAATGAGAT TTACTTGAAT TTTGAAAGCA 2520 GTACTCCTTG CCAGGAATTC AGTTGTAAAT AAAATTGAAC CTGCTCAACA GCTGAGGGAG 2580 ACTAGAAATG ATGGGTCCAT ATCCTGGTGC ATTGTCATAC AATTCAAACA ATGGTGCAGC 2640 TACCAGCTTG TAATTTTTAG GGACTGCAAA CAAGGCTTTT TCTTGAAGCT GAACCAGAAA 2700 CAACTTCTTA TGTTCCTTAG GCTTTGTAAT ATGTGCAGGA ATATATGGAT ACTGAGGAGG 2760 TTCAAAATTT GGTCTCCACC AGTTACCAAT GCAATCGTCA ATGACCCAGT CTTGCAAAAC 2820 TCCATCCTGA CGACCCAGTA TCTCTGTCAT TAAGCGTTTT AGTCCTTCAA CTTCATCTTC 2880 TCCTGGGTTA AGTTCACCAC CAGGTAGTTT GAAGAAAGTT GTTCCCAGCT GCAGCAGTAA 2940 CACATGGGGT AGCCGGTGCT CATGTACAAT CAGAACCCCT TCTACAGTCC TCCTCATTCC 3000 AATTTTATCA AATTCTTCCC TCATGCGCTG AAATCTGGCT GCAACAGAGC TGTCCTTCTC 3060 GTAGAGGGGC TCTTTTGTAC CAAAAGTATA ATTGGTAAGA GGGTACAGGT TGATGGTGCG 3120 CTCCAGGGTG AGGGGCTTCG TCTGCTGGAT GTACTTGTTG CCGAACTGAG TGACCCCCCG 3180 GGGCCAGCCG GTCTGCGAGC GATTGGGCGG TACCACAGAC ATGCTGGCGA GCTCCGGCGC 3240

TGACGGCGAG CAGAAAGTGG CAGGCAGGGT AGACTTTCCC CGTGCGGGAA GCCTCGTGCC 3300

GAATTC 3306 69 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背面之注意事項經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 A7 B7 五、發明說明（砧） (2)序列編號8(SEQIDNO:8)資料 (i)序列特性： (A) 長度：4218個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：雙股 (D) 拓樸型態：線形 (ii)分子類型：基因組DNA (xi)序列說明·· SEQIDN0:8 GAATTCGGCA CGAGAATGGA TCAACCTCAA CAACACGTTA AAGCTAGACG AAAGAAGTAA 60 TACACAGTGT ATGAGTCTCA CATGAAATAC CCGGATGTAA ATCCAAAGAA ACAGGAAGCA 120 GATTGGTGGT TGCCAGGGAC AAGGGCGGTG GGAGGAGAAA ATGGAGAGTA ACGGGACTTT 180 ACTTTTGGAG TGATGAGAAT GTTTTGGAGC TAGATAGAAG TGGTGGTTGT ACACCATTGT 240 GGATGTACTA CCACTTAATT GTTCACTTAA AAAGTTAATT TATGTGAATT GCATCTTAAT 300 TAAAAACAAG GATAACATTC CAACTCCTGG ACATTATCCT TQCTTTCCAT TTGATGTCAG 360 GCCCGTGTTA GAATTCTCAT CCGGTTTGGT CACTGCACTT AAGATGTGGA GAAATTAGGA 420 CGCACAGTTA AGAGGAAGGA TAACACTGAT TAAGGTAGTG CTTTTCTAGG TTTCCCCTAA 480 ACAATTTAAC AGATGGATAG TGGCACCACT TACGAGATGG AAAAACCAGC GGAAGGAAGA 540 TTTGGGGGAG AAGTTAAGTT TGTCTTGGGC CTGTGTTTTG CAACCTGAGT GTAAAAGACA 600 TATGTTAAGT CTTCAGTGGC GAAACACTAA AACTAGAAAT GGATCAGAAT TTTATCTTTG 660 GATGTGACTT CTCAAGGATG GTCTTGTCAC TTCAGTGCCT GGTCAAATGA CAAGATGGGC 720 AATCTTTTCC TGAAGGTCCA AGCACCTGAA CGTGGCAGGG TGACCCGATT CCGATTTGCT 780 TAGAACAATC CTAGTTCATG CCTATTGTCC CTCATGTAAT TAATATCACT CTCAAAATGT 840 70 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------•訂：--r — Γ I--•線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1244501 A7 B7 五、發明說明（έ?) CTCATTTTGT GCAATAAATT CTGCAACGTG ATGGCGCGAC TCTCGCGGCC CGAGCGGCCG 900 GACCTTGTCT TCGAGGAAGA GGACCTCCCC TATGAGGAGG AAATCATGCG GAACCAATTC 960 TCTGTCAAAT GCTGGCTTCA CTACATCGAG TTCAAACAGG GCGCCCCGAA GCCCAGGCTC 1020 AATCAGCTAT ACGAGCGGGC ACTCAAGCTG CTGCCCTGCA GCTACAAACT CTGGTACCGA 1080 TACCTGAAGG CGCGTCGGGC ACAGGTGAAG CATCGCTGTG TGACCGACCC TGCCTATGAA 1140 GATGTCAACA ACTGTCATGA GAGGGCCTTT GTGTTCATGC ACAAGATGCC TCGTCTGTGG 1200 CTAGATTACT GCCAGTTCCT CATGGACCAG GGGCGCGTCA CACACACCCG CCGCACCTTC 1260 GACCGTGCCC TCCGGGCACT GCCCATCACG CAGCACTCTC GAATTTGGCC CCTGTATCTG 1320 CGCTTCCTGC GCTCACACCC ACTGCCTGAG ACAGCTGTGC GAGGCTATCG GCGCTTCCTC 1380 AAGCTGAGTC CTGAGAGTGC AGAGGAGTAC ATTGAGTACC TCAAGTCAAG TGACCGGCTG 1440 GATGAGGCCG CCCAGCGCCT GGCCACCGTG GTGAACGACG AGCGTTTCGT GTCTAAGGCC 1500 GGCAAGTCCA ACTACCAGCT GTGGCACGAG CTGTGCGACC TCATCTCCCA GAATCCGGAC 1560 AAGGTACAGT CCCTCAATGT GGACGCCATC ATCCGCGGGG GCCTCACCCG CTTCACCGAC 1620 CAGCTGGGCA AGCTCTGGTG TTCTCTCGCC GACTACTACA TCCGCAGCGG CCATTTCGAG 1680 AAGGCTCGGG ACGTGTACGA GGAGGCCATC CGGACAGTGA TGACCGTGCG GGACTTCACA 1740 CAGGTGTTTG ACAGCTACGC CCAGTTCGAG GAGAGCATGA TCGCTGCAAA GATGGAGACC 1800 GCCTCGGAGC TGGGGCGCGA GGAGGAGGAT GATGTGGACC TGGAGCTGCG CCTGGCCCGC 1860 TTCGAGCAGC TCATCAGCCG GCGGCCCCTG CTCCTCAACA GCGTCTTGCT GCGCCAAAAC 1920 71 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----I---i I ! — II I l· I I----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1244501 Α7 Β7 五、發明說明（η。 CCACACCACG TGCACGAGTG GCACAAGCGT GTCGCCCTGC ACCAGGGCCG CCCCCGGGAG 1980 ATCATCAACA CCTACACAGA GGCTGTGCAG ACGGTGGACC CCTTCAAGGC CACAGGCAAG 2040 CCCCACACTC TGTGGGTGGC GTTTGCCAAG TTTTATGAGG ACAACGGACA GCTGGACGAT 2100 GCCCGTGTCA TCCTGGAGAA GGCCACCAAG GTGAACTTCA AGCAGGTGGA TGACCTGGCA 2160 AGCGTGTGGT GTCAGTGCGG AGAGCTGGAG CTCCGACACG AGAACTACGA TGAGGCCTTG 2220 CGGCTGCTGC GAAAGGCCAC GGCGCTGCCT GCCCGCCGGG CCGAGTACTT TGATGGTTCA 2280 GAGCCCGTGC AGAACCGCGT GTACAAGTCA CTGAAGGTCT GGTCCATGCT CGCCGACCTG 2340 GAGGAGAGCC TCGGCACCTT CCAGTCCACC AAGGCCGTGT ACGACCGCAT CCTGGACCTG 2400 CGTATCGCAA CACCCCAGAT CGTCATCAAC TATGCCATGT TCCTGGAGGA GCACAAGTAC 2460 TTCGAGGAGA GCTTCAAGGC GTACGAGCGC GGCATCTCGC TGTTCAAGTG GCCCAACGTG 2520 TCCGACATCT GGAGCACCTA CCTGACCAAA TTCATTGCCC GCTATGGGGG CCGCAAGCTG 2580 GAGCGGGCAC GGGACCTGTT TGAACAGGCT CTGGACGGCT GCCCCCCAAA ATATGCCAAG 2640 ACCTTGTACC TGCTGTACGC ACAGCTGGAG GAGGAGTGGG GCCTGGCCCG GCATGCCATG 2700 GCCGTGTACG AGCGTGCCAC CAGGGCCGTG GAGCCCGCCC AGCAGTATGA CATGTTCAAC 2760 ATCTACATCA AGCGGGCGGC CGAGATCTAT GGGGTCACCC ACACCCGCGG CATCTACCAG 2820 AAGGCCATTG AGGTGCTGTC GGACGAGCAC GCGCGTGAGA TGTGCCTGCG GTTTGCAGAC 2880 ATGGAGTGCA AGCTCGGGGA GATTGACCGC GCCCGGGCCA TCTACAGCTT CTGCTCCCAG 2940 ATCTGTGACC CCCGGACGAC CGGCGCGTTC TGGCAGACGT GGAAGGACTT TGAGGTCCGG 3000 72 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

請先閱讀背之注意事項本，頁 I 訂 ▲ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 7 A7 B7 五、發明說明（) CATGGCAATG AGGACACCAT CAAGGAAATG CTGCGTATCC GGCGCAGCGT GCAGGCCACG 3060 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) TACAACACGC AGGTCAACTT CATGGCCTCG CAGATGCTCA AGGTCTCGGG CAGTGCCACG 3120 GGCACCGTGT CTGACCTGGC CCCTGGGCAG AGTGGCATGG ACGACATGAA GCTGCTGGAA 3180 CAGCGGGCAG AGCAGCTGGC GGCTGAGGCG GAGCGTGACC AGCCCTTGCG CGCCCAGAGC 3240 AAGATCCTGT TCGTGAGGAG TGACGCCTCC CGGGAGGAGC TGGCAGAGCT GGCACAGCAG 3300 GTCAACCCCG AGGAGATCCA GCTGGGCGAG GACGAGGACG AGGACGAGAT GGACCTGGAG 3360 CCCAACGAGG TTCGGCTGGA GCAGCAGAGC GTGCCAGCCG CAGTGTTTGG GAGCCTGAAG 3420 GAAGACTGAC CCGTCCCCTC GTGCCGAATT CGGCACGAGC AAGACCAGCC CCCAGATCAT 3480 TTGCCTCAAA GGTTTTCCCT CGAAGTCACA AATGTTTCAA GGAATCTCAA ATTTTACAAA 3540 GTTTGAAGTG TGGGCATTGG TGGCCTGTGG CTGTGTCCTC TCTCTGTAGC TGTTTTCTCC 3600 CTACATCCCT GAAAGGAAGT TGAGCCTGCT CCTCCATCCG CAGACCTCCC TTTCCAGCGC 3660 CCAGGGCATG GGGTGCTGTG AGGGCAGCAT GCTAGGTGTG ACCGTGCTCC TGGCCTCCAG 3720 GCCCGTGTCC CTCTGTCCTC TAGCCCACTA AGGCCCTGGC CCATTTGTGC TAAACAGGCA 3780 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 GTCGGACCTA GAAAGAGCAG ACAATCTCTC TGGGTCACCA GTCTGGCTAG GAGCTGGTCT 3840 CCTGACTGGG ATCCAGGCCT TCTCCCCTGC CCATGTGAAT TCCCAGGGGC AGAGCCTGAA 3900 ATGTTGAACA CAGCACTGGC CAAAGAGATG TCACCGTGGG AACCGAGGCT CTCTTCTCCT 3960 CCTGCCTGCT TTCGTGGGTT CAGAGTAGCT GAGGCTTGTC TGAGAGGAGT TGGAGTGCTG 4020 GTTTTCACCC TGGTTGGTGT GCTTTGCTTT GAGGGCACTT AGAAAGCCCA GCCCAGCCCT 4080 73 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 A7 B7 五、發明說明（γ) TGCTCCTGCC CTGCACACAG CGGAGCGACT TTTCTAGGTA TGCTCTTGAT TTCTGCAGAA 4140 GCAGCAGGTG GCATGGAGCC AAGAGGAAGT GTGACTGAAA CTGTCCACTC ATAGCCCGGC 4200 TGCCGTATTG AGAGGGCT 4218 (2)序列編號9(SEQIDNO:9)資料 (0序列特性： (A) 長度：1187個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：雙股 (D) 拓樸型態：線形 (ii)分子類型：基因組DNA (xi)序列說明：SEQ ID NO:9 GAGCTCGCGC GCCTGCAGGT CGACACTAGT GGATCCAAAG AATTCGGCAC GAGGGAAACT 60 CAACGGTGTA CGAGTGGAGG ACAGGGACAG AGCCCTCTGT GGTGGAACGA CCCCACCTCG 120 AGGAGCTTCC TGAGCAGGTG GCAGAAGATG CGATTGACTG GGGCGACTTT GGGGTAGAGG 180 CAGTGTCTGA GGGGACTGAC TCTGGCATCT CTGCCGAGGC TGCTGGAATC GACTGGGGCA 240 TCTTCCCGGA ATCAGATTCA AAGGATCCTG GAGGTGATGG GATAGACTGG GGAGACGATG 300 CTGTTGCTTT GCAGATCACA GTGCTGGAAG CAGGAACCCA GGCTCCAGAA GGTGTTGCCA 360 GGGGCCCAGA TGCCCTGACA CTGCTTGAAT ACACTGAGAC CCGGAATCAG TTCCTTGATG 420 AGCTCATGGA GCTTGAGATC TTCTTAGCCC AGAGAGCAGT GGAGTTGAGT GAGGAGGCAG 480 ATGTCCTGTC TGTGAGCCAG TTCCAGCTGG CTCCAGCCAT CCTGCAGGGC CAGACCAAAG 540 AGAAGATGGT TACCATGGTG TCAGTGCTGG AGGATCTGAT TGGCAAGCTT ACCAGTCTTC 600

AGCTGCAACA CCTGTTTATG ATCCTGGCCT CACCAAGGTA TGTGGACCGA GTGACTGAAT 74 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1244501 A7 B7 五、發明說明（ 660 TCCTCCAGCA AAAGCTGAAG CAGTCCCAGC TGCTGGCTTT GAAGAAAGAG CTGATGGTGC 720 AGAAGCAGCA GGAGGCACTT GAGGAGCAGG CGGCTCTGGA GCCTAAGCTG GACCTGCTAC 780 TGGAGAAGAC CAAGGAGCTG CAGAAGCTGA TTGAAGCTGA CATCTCCAAG AGGTACAGCG 840 GGCGCCCTGT GAACCTGATG GGAACCTCTC TGTGACACCC TCCGTGTTCT TGCCTGCCCA 900 TCTTCTCCGC TTTTGGGATG AAGATGATAG CCAGGGCTGT TGTTTTGGGG CCCTTCAAGG 960 CAAAAGACCA GGCTGACTGG AAGATGGAAA GCCACAGGAA GGAAGCGGCA CCTGATGGTG 1020 ATCTTGGCAC TCTCCATGTT CTCTACAAGA AGCTGTGGTG ATTGGCCCTG TGGTCTATCA 1080 GGCGAAAACC ACAGATTCTC CTTCTAGTTA GTATAGCGCA AAAAGCTTCT CGAGAGTACT 1140 TCTAGAGCGG CCGCGGGCCC ATCGATTTTC CACCCGGGTG GGGTACC 1187 (2)序列編號10(SEQIDNO:10)資料 (i)序列特性： (A) 長度：3306個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：雙股 (D) 拓樸型態：線形 (ii)分子類型：基因組DNA (xi)序列說明：SEQ ID NO:10 CCCTCACTAA AGGGAACAAA AGCTGGAGCT CGCGCGCCTG CAGGTCGACA CTAGTGGATC 60 GAAAGTTCGT TACGCCAAGC TCGAAATTAA CTCTGGGCTG ACCCATAAAC ATTTGTCTGA 120 TCTAGGATAT AGTTGCGTTT CTTGCGGGCA GCAATCTGGA TGAGGCGGTT GAGGCACTGG 180 GTGGCCTGCT GGATCAGGAC ATCCCAGCGG CCAGCATAGT TCCGCTGCCG GCGTAGGCCC 240 75 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 Α7 Β7 五、發明說明（νμ ) ATCACCCGCA TCTTATCCAT GATGGCATTG GTACCCAGGA TGTTGTACTT CTTGGAAGGG 300 TTGGAGGCTG CATGTTTGAT GGCCCATGTG GTCTTGCCAG CAGCAGGCAG GCCCACCATC 360 ATCAGAATCT CACATTCTGC CTTGCTCTTT GGTCCAACGG TGCCCCGGAT ACGCTCACTA 420 AGGGGAAGGT GCTGGATGAA GGTAAACCCC GGGAGGACAG AACAGTAGGG CTCTGCTCTC 480 TGTCCGAAGT TGAACTCCAC TGCGCAATTC TTCACCAGGA CATGAGGATA GAGGGCCTGA 540 CCCCCCAAGG CTTCCTTCTG GATTCGGAAA GCAATGCCCA TCCACTTTCC ATTCTTGGTA 600 AAAGACAGTT CCACGTCATT TCCACATTCA AAATCCGCAA AGCAGCCAAT CACCGGAGAG 660 CTCTGCGGTG CTAGGAGAGC GGCTGGGCCC GCAGACTGGG GGGAAAGCTC CGCAGCCGCA 720 GTGGGCCCCA GGATCAGGCC CCGCGTGGCC TGGAGAAGCC CAGTCTGGGC TGGAGCGGGA 780 GCTGGACAGT GTGGCCTTGC GTTCGCCCCC GGGAGCGCTG CGAGTGTCGC GGCCTCGGGT 840 GGATTTGCTG AGCACCAATA CCTCACGGTT GCCAACCTGG GGTTTTAGCT CCCTTGGTTT 900 TAATCCCCTA GGGGCGGGTG GGGGCACGGG AGGAAGGATG GGCCAGCTGG GTGCAATCCT 960 GCTGTAAGCC AGCCATTCCT TGATTTCTTA GAATTAACTA AACGGTCGCG CCGGAGGCCG 1020 CGGGGGCCGG AGCGGAGCAG CCGCGGCTGA GGTTCCCGAG TCGGCCGCTC GGGGCTGCGC 1080 TCCGCCGCCG GGACCCCGGC CTCTGGCCGC GCCGGCTCCG GCCTCCGGGG GGGCCGGGGC 1140 CGCCGGGACA TGGTGCCAGT CGCACCCCTT CCCCGCCGCC GCTGAGCTCG CCGGCCGCGC 1200 CCGGGCTGGG ACGTCCGAGC GGGAAGATGT TTTCCGCCCT GAAGAAGCTG GTGGGGTCGG 1260 ACCAGGCCCC GGGCCGGGAC AAGAACATCC CCGCCGGGCT GCAGTCCATG AACCAGGCGT 1320 76 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1244501 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

五、發明說明（ηχ ) 1 TGCAGAGGCG 1380 CTTCGCCAAG GGGGTGCAGT ACAACATGAA GATAGTGATC CGGGGAGACA GGAACACGGG 1440 CAAGACAGCG CTGTGGCACC GCCTGCAGGG CCGGCCGTTC GTGGAGGAGT ACATCCCCAC 1500 ACAGGAGATC CAGGTCACCA GCATCCAGTG GAGCTACAAG ACCACGGATG ACATCGTGAA 1560 GGTTGAAGTC TGGGATGTAG TAGACAAAGG AAAATGCAAA AAGCGAGGCG ACGGCTTAAA 1620 GATGGAGAAC GACCCCCAGG AGNCGGAGTC TGAAATGGCC CTGGATGCTG AGTTCCTGGA 1680 CGTGTACAAG AACTGCAACG GGGTGGTCAT GATGTTCGAC ATTACCAAGC AGTGGACCTT 1740 CAATTACATT CTCCGGGAGC TTCCAAAAGT GCCCACCCAC GTGCCAGTGT GCGTGCTGGG 1800 GAACTACCGG GACATGGGCG AGCACCGAGT CATCCTGCCG GACGACGTGC GTGACTTCAT 1860 CGACAACCTG GACAGACCTC CAGGTTCCTC CTACTTCCGC TATGCTGAGT CTTCCATGAA 1920 GAACAGCTTC GGCCTAAAGT ACCTTCATAA GTTCTTCAAT ATCCCATTTT TGCAGCTTCA 1980 GAGGGAGACG CTGTTGCGGC AGCTGGAGAC GAACCAGCTG GACATGGACG CCACGCTGGA 2040 GGAGCTGTCG GTGCAGCAGG AGACGGAGGA CCAGAACTAC GGCATCTTCC TGGAGATGAT 2100 GGAGGCTCGC AGCCGTGGCC ATGCGTCCCC ACTGGCGGCC AACGGGCAGA GCCCATCCCC 2160 GGGCTCCCAG TCACCAGTCC TGCCTGCACC CGCTGTGTCC ACGGGGAGCT CCAGCCCCGG 2220 CACACCCCAG CCCGCCCCAC AGCTGCCCCT CAATGCTGCC CCACCATCCT CTGTGCCCCC 2280 TGTACCACCC TCAGAGGCCC TGCCCCCACC TGCGTGCCCC TCAGCCCCCG CCCCACGGCG 2340 CAGCATCATC TCTAGGCTGT TTGGGACGTC ACCTGCCACC GAGGCAGCCC CTCCACCTCC 2400 AGAGCCAGTC CCGGCCGCAC AGGGCCCAGC 77 AACGGTCCAG AGTGTGGAGG 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1244501 A7 B7 五、發明說明（V) ACTTTGTTCC TGACGACCGC CTGGACCGCA GCTTCCTGGA AGACACAACC CCCGCCAGGG 2460 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ACGAGAAGAA GGTGGGGGCC AAGGCTGCCC AGCAGGACAG TGACAGTGAT GGGGAGGCCC 2520 TGGGCGGCAA CCCGATGGTG GCAGGGTTCC AGGACGATGT GGACCTCGAA GACCAGCCAC 2580 GTGGGAGTCC CCCGCTGCCT GCAGGCCCCG TCCCCAGTCA AGACATCACT CTTTCGAGTG 2640 AGGAGGAAGC AGAAGTGGCA GCTCCCACAA AAGGCCCTGC CCCAGCTCCC CAGCAGTGCT 2700 CAGAGCCAGA GACCAAGTGG TCCTCCATAC CAGCTTCGAA GCCACGGAGG GGGACAGCTC 2760 CCACGAGGAC CGCAGCACCC CCCTGGCCAG GCGGTGTCTC TGTTCGCACA GGTCCGGAGA 2820 AGCGCAGCAG CACCAGGCCC CCTGCTGAGA TGGAGCCGGG GAAGGGTGAG CAGGCCTCCT 2880 CGTCGGAGAG TGACCCCGAG GGACCCATTG CTGCACAAAT GCTGTCCTTC GTCATGGATG 2940 ACCCCGACTT TGAGAGCGAG GGATCAGACA CACAGCGCAG GGCGGATGAC TTTCCCGTGC 3000 GAGATGACCC CTCCGATGTG ACTGACGAGG ATGAGGGCCC TGCCGAGCCG CCCCCACCCC 3060 CCAAGCTCCC TCTCCCCGCC TTCAGACTGA AGAATGACTC GGACCTCTTC GGGCTGGGGC 3120 TGGAGGAGGC CGGACCCAAG GAGAGCAGTG AGGAAGGTAA GGAGGGCAAA ACCCCCTCTA 3180 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 AGGAGAAGAA AAAAAAAACA AAAAGCTTCT CGAGAGTACT TCTAGAGCGG CCGCGGGCCC 3240

ATCGATTTTC CACCCGGGTG GGGTACCAGG TAAGTGTACC CAATTCGCCC TATAGTGAGT 3300

CGTATT 3306 (2)序列編號11 (SEQIDNO:ll)資料 ⑴序列特性： (A)長度：20個鹼基對 78 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 A7 B7 五、發明說明（π ) (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDN0:11 TGCGGGGCCA GAGTGGGCTG 20 ⑵序列編號12 (SEQ ID NO: 12)資料 (i)序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明·· SEQIDNO-.12 GCAGTCCTGG CCTGCGGATG 20 (2)序列編號13 (SEQ IDNO:13)資料 ⑴序列特性： (A) 長度·· 20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO-.13 GTCGACAGGA GAmGGTTC 20 (2)序列編號14 (SEQ ID NO: 14)資料 (i)序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:14 GCCTGGGTTC GGTGCGGGAC 20 (2)序列編號15 (SEQ ID NO·· 15)資料 (i)序列特性：㈧長度：20個鹼基對 79 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------•訂：1.!--------線· (請先閲讀背面之注意事項再與寫本頁) 1244501 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（7f) (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDN0:15 TGGTCGGGTG TTTGTGAGTG 20 (2)序列編號16 (SEQ ID NO: 16)資料 (i)序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:16 CCTCTTCCGT CTCCTCAGTG 20 (2)序列編號17 (SEQ ID NO:17)資料 (i)序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:17 GGATTGCTAG TCTCACAGAC 20 (2)序列編號18 (SEQ ID NO: 18)資料 (i)序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:18 HAAGGGTGG CTGMGGGAC 20 (2)序列編號19 (SEQ ID ΝΟ··19)資料 (i)序列特性： (A)長度：20個鹼基對 80 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-訂il· —-----線· 1244501 A7 B7 五、發明說明（π) (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明·· SEQIDN0.-19 ACCTTCCCTC CCTGTCACAG 20 (2)序列編號20(SEQIDNO:20)資料 ⑴序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:20 TGGTCGGGTG TTTGTGAGTG 20 (2)序列編號21(SEQIDNO:21)資料 ⑴序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:21 ACACCATTCC AGAAATTCAG 20 (2)序列編號22(SEQIDNO:22)資料 ①序列特性： (A) 長度：20個鹼基對經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:22 AAACTGCAGG TGGCTGAGTC 20 (2)序列編號23(SEQIDNO:23)資料 (0序列特性： (A)長度：20個鹼基對 81 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 A7 B7 五、發明說明（π) (Β)類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQ ID ΝΟ:23 GTCCTAATGT TTTCAGCjGAG 20 (2)序列編號24(SEQIDNO:24)資料 ①序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:24 AAAACCTATG GTTACMTTC 20 (2)序列編號25(SEQIDNO:25)資料 ①序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:25 TCCTAGACAT GGTTCAAGTG 20 (2)序列編號26(SEQIDNO:26)資料 (i)序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:26 GATATAATTA GTTCTCCATC 20 (2)序列編號27(SEQIDNO:27)資料 ⑴序列特性： (A)長度：20個鹼基對 82 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1244501 A7 B7 五、發明說明ul ) (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:27 ATGCCTGTTC CAGGCTGCAC 20 (2)序列編號28(SEQIDNO:28)資料 ①序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDN028 GGACCGGCGAC CTCCACCCAC 20 (2)序列編號29(SEQIDNO:29)資料 (i)序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:29 GGGCTCCTCC GACGCCTGAG 20 (2)序列編號30(SEQIDNO:30)資料 ①序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:30 AGTCTAGCCC TGGCCTTGAC 20 (2)序列編號31(SEQIDNO:31)資料 ①序列特性： (A)長度：20個鹼基對 83 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 A7 B7 五、發明說明（Γ-) (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明·· SEQIDN0:31 GTCACTGGGG ACTCCGGCAG 20 (2)序列編號32(SEQIDNO:32)資料 (i)序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:32 CAGCTTTCCC TGGGCACATG 20 (2)序列編號33(SEQIDNO:33)資料 ①序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:33 CACAGCTGTC TCAAGCCCAG 20 (2)序列編號34(SEQIDNO:34)資料 (i)序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:34 ACTGTTCCCC CTACATGATG 20 (2)序列編號35(SEQ ID NO:35)資料 (i)序列特性： (A)長度：20個鹼基對 84 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 A7 B7 五、發明說明（π) (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:35 ATCATATCCT CTTGCTGGTC 20 (2)序列編號36(SEQIDNO:36)資料 ⑴序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO.-36 GTTCCCAGAG CTTGTCTGTG 20 (2)序列編號37(SEQ ID NO:37)資料 (i)序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:37 GTTTGGCAGA CTCATAGTTG 20 (2)序列編號38(SEQIDNO:38)資料 (i)序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:38 TAGCAGGGAG CCATGACCTG 20 (2)序列編號39(SEQIDNO:39)資料 ⑴序列特性： ⑷長度：20個鹼基對 85 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1244501 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（跌） (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明·· SEQIDNO:39 CTTGGCGCCA GAAGCGAGAG 20 (2)序列編號40(SEQIDNO:40)資料 ①序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO40 CCTCTCTCTC TCTCTCTCTC 20 (2)序列編號4KSEQ ID NOW)資料 ⑴序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:41 TCCCCGCTGA TOCGCCAAG 20 (2)序列編號42(SEQIDNO:42)資料 ①序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO.42 CTTTTTGAAT TCGGCAC.GAG 20 (2)序列編號43(SEQIDNO:43)資料 ⑴序列特性： (A)長度：20個鹼基對 86 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂 1IJ—-----· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1244501 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（汰） (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:43 CCCCTGGTCC GCACCAGTTC 20 (2)序列編號44(SEQIDNO:44)資料 ⑴序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:44 GAGAAGGGTC GGGGCGGCAG 20 (2)序列編號45(SEQIDNO:45)資料 ①序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:45 AAATCACATC GCGTCAACAC 20 (2)序列編號46(SEQIDNO:46)資料 ⑴序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:46 TAAGAGAGTC ATAGTTACTC 20 (2)序列編號47(SEQE)NO:47)資料 ①序列特性： (A)長度：20個鹼基對 87 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

-ϋ ϋ _1 ϋ aiai I 1· I ϋ ·ϋ n I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1244501 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明uu (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQE)NO:47 GCTCTAGAAG TACTCTCGAG 20 (2)序列編號48(SEQIDNO:48)資料 ⑴序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO-.48 ACTCTGGCCA TCAGGAGATC 20 (2)序列編號49(SEQIDNO:49)資料 ①序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDN049 CAGGCGTTGT AGATGTTCTG 20 (2)序列編號5〇(SEQIDNO:50)資料 (i)序列特性= (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明·· SEQIDNO:50 AGTGGCAGGC AGAAGTAATG 20 (2)序列編號51(SEQIDNO:51)資料 ⑴序列特性： (A)長度：20個鹼基對 88 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

---------訂 Γ-ί—------線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 A7 B7 五、發明說明（π ) (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDN0:51

OnTGGAGAA CTGGATGTAG 20 (2)序列編號52(SEQ ID ΝΟ··52)資料 ①序列特性： (Α)長度：20個鹼基對 (Β)類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:52 CTATTCAGAT GCMCGCCAG 20 (2)序列編號53(SEQ ID NO:53)資料 (i)序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:53 CCATGGCACA CAGAGCAGAC 20 (2)序列編號54(SEQIDNO:54)資料 (i)序列特性：㈧長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO-.54 GCTACCATGC AGAGACACAG 20 (2)序列編號55(SEQIDNO:55)資料 (i)序列特性： (A)長度：20個鹼基對 89 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1244501 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明uo (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:55 CAGGCTGACA AGAAAATCAG 20 (2)序列編號56(SEQIDNO:56)資料 ⑴序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:56 GGCACGCATA GAGGAGAGAC 20 (2)序列編號57(SEQIDNO:57)資料 (i)序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:57 TGGGTGATGC CTTTGCTGAC 20 (2)序列編號58(SEQIDNO:58)資料 ①序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:58 AAAACAAGAT CAAGGTGATG 20 ⑺序列編號59(SEQ ID NO:59)資料 ①序列特性： (A)長度：20個鹼基對 90 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂π— 線一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1244501 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（θ ) (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:59 TTGCCCACAT TGCTATGGTG 20 (2)序列編號60(SEQIDNO:60)資料 ①序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:60 GACCAAGATC AGAAGTAGAG 20 (2)序列編號61(SEQIDNO:61)資料 ⑴序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明·· SEQIDNO:61 CCCCTGGGCC AATGATGTTG 20 (2)序列編號62(SEQffi)NO:62)資料 ⑴序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:62 TCTTCCCACC ATAGCAATG 20 ⑺序列編號63(SEQIDNO:63)資料 ⑴序列特性= (A)長度：20個鹼基對 91 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1244501 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（？c ) (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:63 TGGTCTTGGT GACCAATGTG 20 (2)序列編號64(SEQIDNO:64)資料 (i)序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:64 ACACCTCGGT GACCCCTGTG 20 (2)序列編號65(SEQIDNO:65)資料 ①序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:65 TCTCCAAGTT CGGCACAGTG 20 (2)序列編號66(SEQIDNO:66)資料 ⑴序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:66 ACATGGGCTG CACTCACGAC 20 (2)序列編號67(SEQ ID NO:67)資料 (i)序列特性： (A)長度：20個鹼基對 92 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂il· —-----線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1244501 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（v) (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:67 GATCCTCTGA ACCTGCAGAG 20 (2)序列編號68(SEQIDNO:68)資料 ⑴序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:68 GGAAATGAGG TGGGGCGATC 20 (2)序列編號69(SEQIDNO:69)資料 (i)序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:69 CITTGCCTTG GACAAGGATG 20 (2)序列編號70(SEQIDNO:70)資料 ⑴序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:70 GCACCTGCCA TTGGGGGTAG 20 (2)序列編號71(SEQIDNO:71)資料 (i)序列特性： (A)長度：20個驗基對 93 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)

1244501 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（γ) (Β)類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDN0:71 GGTGGAAGCC ATTGACGGTG 20 (2)序列編號72(SEQIDNO:72)資料 ①序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:72 TGCGTCTCTC GTCGCTGCTG 20 (2)序列編號73(SEQIDNO:73)資料 ⑴序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO-.73 GCGGAAACTC TGTGGTGCTG 20 (2)序列編號74(SEQIDNO:74)資料 (i)序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:74 AGGATTGCCT TCCTCTACTG 20 (2)序列編號75(SEQ ID NO:75)資料 (i)序列特性： (A)長度：20個鹼基對 94 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂rr —-----線_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 A7 B7 五、發明說明（？）） (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO.-75 TGTCTGTTTC ACCAGGGCAG 20 (2)序列編號76(SEQIDNO:76)資料 ⑴序列特性：㈧長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:76 CCAGTGCCTC TATGCATGTC 20 (2)序列編號77(SEQIDNO:77)資料 ⑴序列特性：㈧長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明·· SEQIDNO:77 AGGAAGCCCA CGCACACCAC 20 (2)序列編號7S(SEQ ID NO:78)資料 ⑴序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:78 CCCTTTGTrC CCTGATCTTC 20 (2)序列編號79(SEQIDNO:79)資料 (i)序列特性： (A)長度：20個驗基對 95 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1244501 A7 B7 五、發明說明（押） (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQ ID NO:79 CGCTCGGGAT CCAGGTCATC 20 (2)序列編號80(SEQIDNO:80)資料 ①序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:80 TCGAGGTTCA GAGCGTAGTG 20 (2)序列編號81(SEQ ID NO:81)資料 (i)序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:81 TCTTGGATCT CTGGCACCTC 20 (2)序列編號82(SEQ ID NO:82)資料 (i)序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:82 CCATCAGAGT GAAGGAGGAG 20 (2)序列編號83(SEQ ID ΝΟ··83)資料 (i)序列特性：㈧長度：20個鹼基對 96 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背 Sj 之注意事項經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1244501 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（ (Β)類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:83 CCATCTTCCA CTGGTCAGAG 20 (2)序列編號84(SEQIDNO:84)資料 ①序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:84 CTCCTTCTCT TGGATCTCTG 20 (2)序列編號85(SEQIDNO:85)資料 ①序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:85 mCTTCAGC ACTGmGTC 20 (2)序列編號86(SEQ ID NO:86)資料 (i)序列特性： (A) 長度：20個驗基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO··86 AGGGAGGTAG CTCAAAGCTC 20 (2)序列編號87(SEQ ID NO:87)資料 (i)序列特性： (A)長度：20個鹼基對 97 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------'訂： .： —-----. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1244501 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（#) (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:87 TGGGTCCACA GTTCGCACAG 20 (2)序列編號88(SEQIDNO:88)資料 ①序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:88 CAACTCTGTG ATGGCTCCAG 20 (2)序列編號89(SEQIDNO:89)資料 (i)序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:89 AGCAGGGTTC TGTTCAAGAC 20 (2)序列編號90(SEQIDNO:90)資料 ①序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:90 CCATTGC5GTG CTAGTCTCTC 20 (2)序列編號91(SEQIDNO:91)資料 (i)序列特性： (A)長度：20個鹼基對 98 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

trrl· ------線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1244501 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（79) (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDN0:91 CAGCCATGCT GTCCCAGCAG 20 (2)序列編號92(SEQIDNO:92)資料 ①序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO.-92 CTGGACCTGA GGTAGCGCTG 20 (2)序列編號93(SEQIDNO:93)資料 ①序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:93 ATAACCACCC TGAGGCACTG 20 (2)序列編號94(SEQIDNO:94)資料 ⑴序列特性z ⑷長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:94 CCTGCAGGTC GACACTAGTG 20 (2)序列編號95(SEQ ID NO:95)資料 ①序列特性： (A)長度：20個鹼基對 99 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------* 訂 rl· —-----線，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1244501 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（ (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:95 A^GGAATG AGGAGGACTG 20 (2)序列編號96(SEQIDNO:96)資料 ①序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:96 GCTCTAGAAG TACTCTCGAG 20 (2)序列編號97(SEQIDNO:97)資料 ⑴序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:97 ATTGTATGAC AATGCACCAG 20 (2)序列編號98(SEQIDNO:98)資料 ⑴序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:98 TCCACAGAGG GCTTCATCAC 20 (2)序列編號99(SEQIDNO:99)資料 ⑴序列特性： (A)長度：20個鹼基對 100 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂'ir —-----線· 1244501 A7 B7 五、發明說明（τ/) (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:99 CCTGACTGGC CTAAGCACAG 20 (2)序列編號 100(SEQIDNO:100)資料 ①序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:100 AAGCCTCATA ACCACCAGTG 20 (2)序列編號 101(SEQIDNO:101)資料 ⑴序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明·· SEQIDNO:101 TGTCAACGGT GACAAGTGTG 20 (2)序列編號 102(SEQIDNO:102)資料 ①序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:102 TTGTACACCA GCTGCAGGTC 20 (2)序列編號 1〇3(SEQIDNO:103)資料 ①序列特性： (A)長度：20個鹼基對 101 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背經濟部智慧財產局員工消費合作社印製之注意事項

1244501 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（w) (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明·· SEQIDNO:103·· GGGTGTGGTG CAGATGAGTC 20 (2)序列編號 104(SEQIDNO:104)資料 ⑴序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:104: ATCACACTCT TATAGCTCAG 20 (2)序列編號 1〇5(SEQIDNO:105)資料 (i)序列特性： (A) 長度：20個驗基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明·· SEQIDNO:105: GTGGGAAGCT TTCCTCAGAC 20 (2)序列編號 106(SEQIDNO:106)資料 (i)序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNCU06: TGATGAACAT GGGCCTGGAG 20 (2)序列編號 1〇7(SEQIDNO:1〇7)資料 (i)序列特性： (A)長度：20個鹼基對 102 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — — — — — — I ill· — — — — — — . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1244501 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（πί) (Β)類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:107: CATTGTGGAT GTACTACCAC 20 (2)序列編號 108(SEQIDNO:108)資料 (i)序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQH)NO:108: TGTGTTTTGC AACCTGAGTG 20 (2)序列編號 1〇9(SEQIDNO:109)資料 ①序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:109: ATAGTGGCAC CACTTACGAG 20 (2)序列編號 110(SEQIDNO:110)資料 (i)序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:110: AATTCTGCAA CGTGATGGCG 20 (2)序列編號 111(SEQ ID ΝΟ:111)資料 (i)序列特性： (A)長度：20個鹼基對 103 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂rl· —-----線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1244501 A7 B7 五、發明說明（p) (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDN0:111: CACAAGATGC CTCGTCTGTG 20 (2)序列編號 112(SEQIDNO:112)資料 ⑴序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNCU12: AATCCGGACA AGGTACAGTC 20 (2)序列編號 113(SEQ ID ΝΟ:113)資料 (i)序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:113: GCACGAGTGG CACAAGCGTG 20 (2)序列編號 114(SEQIDNO:114)資料 ①序列特性： (A) 長度：20個鹼基對經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:114: GCAAGCGTGT GGTGTCAGTG 20 (2)序列編號 115(SEQ ID NO: 115)資料 (i)序列特性： (A)長度：20個鹼基對 104 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1244501 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（re) (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDN0:115: TGTTTGAACA GGCTCTGGAC 20 (2)序列編號 116(SEQIDNO:116)資料 ⑴序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:116·· CGGCATGGCA ATGAGGACAC 20 (2)序列編號 117(SEQ ID ΝΟ:110)資料 (i)序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:117: AGGACGAGAT GGACCTCCAG 20 (2)序列編號 118(SEQ ID ΝΟ:118)資料 (i)序列特性：㈧長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:118: CCCTCTGTCC TCTAGCCCAC 20 (2)序列編號 119(SEQ ID ΝΟ:119)資料 (i)序列特性： (A)長度：20個鹼基對 105 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂rl·—*-----線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1244501 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（κν ) (Β)類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDN0:119: TCTTGAGGGG ACTGACTCTG 20 (2)序列編號 120(SEQIDNO:120)資料 (i)序列特性： (A)長度：20個鹼基對 ⑼類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:120: TGAGTGAGGA GGCAGATGTC 20 (2)序列編號 121(SEQIDNO:121)資料 (i)序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:121: TGGCTTTGAA GAAAGAGCTG 20 (2)序列編號 122(SEQIDNO:122)資料 ⑴序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明·· SEQIDNCU22·· GCAAAAGACC AGGCTGACTG 20 (2)序列編號 123(SEQIDNO:123)資料 (i)序列特性： (A)長度：20個鹼基對 106 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------•訂* ^-------線. 1244501 A7 B7 五、發明說明（辦） (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:123: TGCAGCTCCT TGGTCTTCTC 20 (2)序列編號 124(SEQIDNO:124)資料 (i)序列特性： (A) 長度：20個驗基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:124: GATTCACAGT CCCAAGGCTC 20 (2)序列編號 125(SEQIDNO:125)資料 (i)序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:125: ATCTGGATGA GGCGGTTGAG 20 (2)序列編號 126(SEQIDNO:126)資料 ⑴序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:126·· GGTCACTCTC CGACGAGGAG 20 (2)序列編號 127(SEQIDNO:127)資料 (i)序列特性： (A)長度：20個鹼基對 107 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背面之注意事項再經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 A7 B7 五、發明說明（#) (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明·· SEQIDNO:127·· GGATCCAAAG TTCGTCTCTG 20 (2)序列編號 128(SEQIDNO:128)資料 (i)序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:128: CGCTGTGTGT CTGATCCCTC 20 (2)序列編號 129(SEQIDNO:129)資料 (i)序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:129: ATGAAGGTAA ACCCCGGGAG 20 (2)序列編號 130(SEQIDNO:130)資料 (i)序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:130: TGGTCTCTGG CTCTGAGCAC 20 (2)序列編號 131(SEQIDNO:131)資料 (i)序列特性： (A)長度：20個鹼基對 108 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1244501 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（d) (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDN0:13l· GCCTGGAGAA GCCCAGTCTG 20 ⑺序列編號132(SEQIDNO:132)資料 ①序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:132: CACACTCTGG ACCGmCTG 20 (2)序列編號 133(SEQIDNO:133)資料 (i)序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:133·· AAAGCTCCGC AGCCGCAGTG 20 ⑵序列編號134(SEQIDNO:134)資料 (i)序列特性： (A)長度：20個鹼基對 ⑹類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNCM34: TCTTCCAGGA AGCTGCGGTC 20 (2)序列編號 135(SEQIDNO:135)資料 (i)序列特性：㈧長度：20個鹼基對 109 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1244501 A7 B7 五、發明說明（/4 ) (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:135: GATGGTGGGG CkGCmGkG 20 (2)序列編號 136(SEQIDNO:136)資料 ①序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:136: GTCACCAGTG GTGCCTGCAG 20 (2)序列編號 137(SEQIDNO:137)資料 (0序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明·· SEQIDNO:137: ACCTCACGGT TGCCAACCTG 20 (2)序列編號 138(SEQ ID NO:138)資料 (i)序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO.138: CGCAACAGCG TCTCCCTCTG 20 (2)序列編號 139(SEQIDNO:139)資料 (i)序列特性： (A)長度：20個鹼基對 110 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背面之注意事項再經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1244501 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（w) (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO]39: AGTACCTTCA TAAGTTCTTC 20 (2)序列編號 140(SEQIDNO:140)資料 ①序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:140·· TCCCAGACTT CAACCTTCAC 20 (2)序列編號 141(SEQIDNO:141)資料 ⑴序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:141 AAACATCTTC CCGGTCGGAC 20 (2)序列編號 142(SEQIDNO:142)資料 ①序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:142: GCTGAGCACC TTTACCTCAC 20 ⑺序列編號H3(SEQIDNO:l43)資料 ⑴序列特性：㈧長度：20個鹼基對 111 (請先閱讀背面之注意事項再15^€本頁) 訂il· —-----線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1244501 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（iF ) (Β)類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明·· SEQIDNO:143: GACGTCCGTC CGGGAAGATG 20 (2)序列編號 144(SEQIDNO:144)資料 (i)序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:144: ACACAGGAGA TGCAGGTCAC 20 (2)序列編號 145(SEQIDNO:145)資料 ①序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:145: GAGTCTTCCA TGAAGAACAG 20 (2)序列編號 146(SEQIDNO:146)資料 (i)序列特性： (A) 長度：20個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:146: GCAGTGAGGA AGGTAAGGAG 20 (2)序列編號 l47(SEQIDNO:l47)資料 (i)序列特性： (A)長度：4047個鹼基對 112 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 -1 本頁 —----，訂 i·^ —-----線；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 A7 B7 五、發明說明（⑴） (B) 類型：核酸 (C) 股型：雙股 (D) 拓樸型態：線形

(ii) 分子類型：基因組DNA (iii) 性質： (A) 名稱/關鍵：編碼序列 (B) 位置：378··.1799 (C) 其他資料： (xi)序列說明：SEQn)NO:147: GGATCCAAAG GACGCCCCCG CCGACAGGAG AATTGGTTCC CGGGCCCGCG GCGATGCCCC 60 CCCGGTAGCT CGGGCCCGTG GTCGGGTGTT TGTGAGTGTT TCTATGTGGG AGAAGGAGGA 120 GGAGGAGGAA GAAGAAGCAA CGATTTGTCT TCTCGGCTGG TCTCCCCCCG GCTCTACATG 180 TTCCCCGCAC TGAGGAGACG GAAGAGGAGC CGTAGCCGCC CCCCCTCCCG GCCCGGATTA 240 TAGTCTCTCG CCACAGCGGC CTCGGCCTCC CCTTGGATTC AGACGCCGAT TCGCCCAGTG 300 TTTGGGAAAT GGGAAGTAAT GACAGCTGGC ACCTGAACTA AGTACTTTTA TAGGCAACAC 360 CAHCCAGM ATTCAGG ATG MT GGG GAT ATG CCC CAT GTC CCC ATT ACT 410

Met Asn Gly Asp Met Pro His Val Pro He Thr 1 5 10 ACT CTT GCG GGG ATT GCT AGT CTC ACA GAC CTC CTG AAC CAG CTG CCT 458

Thr Leu Ala Gly lie Ala Ser Leu Thr Asp Leu Leu Asn Gin Leu Pro 15 20 25 CTT CCA TCT CCT m CCT GCT ACA ACT ACA AAG AGC CTT CTC ΤΓΤ AAT 506

Leu Pro Ser Pro Leu Pro Ala Thr Thr Thr Lys Ser Leu Leu Phe Asn 30 35 40 GCA CGA ATA GCA GAA GAG GTG AAC TGC CTT TTG GCT TGT AGG GAT GAC 554

Ala Arg lie Ala Glu Glu Val Asn Cys Leu Leu Ala Cys Arg Asp Asp 45 50 55 AAT TTG GTT TCA CAG CTT GTC CAT AGC CTC AAC CAG GTA TCA ACA GAT 602

Asn Leu Val Ser Gin Leu Val His Ser Leu Asn Gin Val Ser Thr Asp 60 65 70 75 CAC ATA GAG TTG AAA GAT AAC CTT GGC AGT GAT GAC CCA GAA GGT GAC 650

His lie Glu Leu Lys Asp Asn Leu Gly Ser Asp Asp Pro Glu Gly Asp 80 85 90 ATA CCA GTC TTG Ήΰ CAG GCC GTC CTG GCA AGG AGT CCT AAT GTT Ή0 698 113 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------'訂：—i—------線 (請先閱讀背面之注意事項再^本頁) 太經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 A7 B7 五、發明說明（Mi) lie Pro Val Leu Leu Gin Ala Val Leu Ala Arg Ser Pro Asn Val Phe 95 100 105 AGG GAG AAA AGC ATG CAG AAC AGA TAT GTA CM AGT GGA ATG ATG ATG 746

Arg Glu Lys Ser Met Gin Asn Arg Tyr Val Gin Ser Gly Met Met Met 110 115 120 TCT CAG TAT AAA CTT TCT CAG AAT TCC ATG CAC AGT AGT CCT GCA TCT 794

Ser Gin Tyr Lys Leu Ser Gin Asn Ser Met His Ser Ser Pro Ala Ser 125 130 135 TCC AAT TAT CAA CM ACC ACT ATC TCA CAT AGC CCC TCC AGC CGG TTT 842

Ser Asn Tyr Gin Gin Thr Thr lie Ser His Ser Pro Ser Ser Arg Phe 140 145 150 155

GTG CCA CCA CAG ACA AGC TCT GGG AAC AGA TTT ATG CCA CAG CAA AAT 890

Val Pro Pro Gin Thr Ser Ser Gly Asn Arg Phe Met Pro Gin Gin Asn 160 165 170 AGC CCA GTG CCT AGT CCA TAC GCC CCA CAA AGC CCT GCA GGA TAC ATG 938

Ser Pro Val Pro Ser Pro Tyr Ala Pro Gin Ser Pro Ala Gly Tyr Met 175 180 185 CCA TAT TCC CAT CCT TCA AGT TAC ACA ACA CAT CCA CAG ATG CAA CAA 986

Pro Tyr Ser His Pro Ser Ser Tyr Thr Thr His Pro Gin Met Gin Gin 190 195 200 GCA TCG GTA TCA AGT CCC Απ ΰΉ GCA GGT GGT TTG AGA AAC ATA CAT 1034

Ala Ser Val Ser Ser Pro lie Val Ala Gly Gly Leu Arg Asn He His 205 210 215 GAT AAT AAA GTT TCT GGT CCG TTG TCT GGC AAT TCA GCT AAT CAT CAT 1082

Asp Asn Lys Val Ser Gly Pro Leu Ser Gly Asn Ser Ala Asn His His 220 225 230 235

GCT GAT AAT CCT AGA CAT GGT TCA AGT GAG GAC TAC CTA CAC ATG GTG 1130

Ala Asp Asn Pro Arg His Gly Ser Ser Glu Asp Tyr Leu His Met Val 240 245 250 CAC AGG CTA AGT AGT GAC GAT GGA GAT TCT TCA ACA ATG AGG AAT GCT 1178

His Arg Leu Ser Ser Asp Asp Gly Asp Ser Ser Thr Met Arg Asn Ala 255 260 265 GCA TCT TIT CCC Τΐΰ AGA TCT CCA CAG CCA GTA TGC TCC CCT GCT GGA 1226

Ala Ser Phe Pro Leu Arg Ser Pro Gin Pro Val Cys Ser Pro Ala Gly 270 275 280 AGT GAA GGA ACT CCT AAA GGC TCA AGA CCA CCT m ATC CTA CAA TCT 1274

Ser Glu Gly Thr Pro Lys Gly Ser Arg Pro Pro Leu lie Leu Gin Ser 285 290 295

CAG TCT CTA CCT TGT TCA TCA CCT CGA GAT GTT CCA CCA GAT ATC TTG 114 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------i 訂'_ — .ί--'-----線一 <請先閱讀背面之注音3事項再本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 A7 B7 五、發明說明（ιβ) 1322

Gin Ser Leu Pro Cys Ser Ser Pro Arg Asp Val Pro Pro Asp lie Leu 300 305 310 315

CTA GAT TCT CCA GAA AGA AAA CAA AAG AAG CAG AAG AAA ATG AAA TTA 1370

Leu Asp Ser Pro Glu Arg Lys Gin Lys Lys Gin Lys Lys Met Lys Leu 320 325 330 GGC AAG GAT GAA AAA GAG CAG AGT GAG AAA GCG GCA ATG TAT GAT ATA 1418

Gly Lys Asp Glu Lys Glu Gin Ser Glu Lys Ala Ala Met Tyr Asp lie 335 340 345 Απ AGT TCT CCA TCC AAG GAC TCT ACT AAA CTT ACA TTA AGA CTT TCT 1466

He Ser Ser Pro Ser Lys Asp Ser Thr Lys Leu Thr Leu Arg Leu Ser 350 355 360 CGT GTA AGG TCT TCA GAC ATG GAC CAG CM GAG GAT ATG ATT TCT GGT 1514

Arg Val Arg Ser Ser Asp Met Asp Gin Gin Glu Asp Met He Ser Gly 365 370 375 GTG GAA AAT AGC AAT GTT TCA GAA AAT GAT Απ CCT TTT AAT GTG CAG 1562

Val Glu Asn Ser Asn Val Ser Glu Asn Asp lie Pro Phe Asn Val Gin 380 385 390 395

TAC CCA GGA CAG ACT TCA AAA ACA CCC ATT ACT CCA CAA GAT ATA AAC 1610

Tyr Pro Gly Gin Thr Ser Lys Thr Pro lie Thr Pro Gin Asp lie Asn 400 405 410 CGC CCA CTA AAT GCT GCT CAA TGT TTG TCG CAG CAA GAA CAA ACA GCA 1658

Arg Pro Leu Asn Ala Ala Gin Cys Leu Ser Gin Gin Glu Gin Thr Ala 415 420 425 TTC CTT CCA GCA AAT CAA GTG CCT ΰΉ m CAA CAG AAC ACT TCA GTT 1706

Phe Leu Pro Ala Asn Gin Val Pro Val Leu Gin Gin Asn Thr Ser Val 430 435 440 GCT GCA AAA CAA CCC CAG ACC AAT AGT CAC AAA ACC TTG GTG CAG CCT 1754

Ala Ala Lys Gin Pro Gin Thr Asn Ser His Lys Thr Leu Val Gin Pro 445 450 455 GGA ACA GGC ATA GAG GTC TCA GCA GAG CTG CCC AAG GAC AAG ACC TAAGA 1804

Gly Thr Gly He Glu Val Ser Ala Glu Leu Pro Lys Asp Lys Thr 460 465 470 TCCAGCAGGG AACTATGTAG TCACCCCGAG AGGCCCAGCT CTCTCCGTGA GCTCTGGGCC 1864 TAGGGTGGGG GTGGTTGTTG GTTCTGCGCG CACTGTTCCC CCTACATGAT GGGTCCATCC 1924 CAffrTGGCTT CTCTCACTCG CTTCCTCCTG TGGAGMGCC TGTCCAGGTG TCACTGCCTC 1984

CAGGAAGCTG TCTCTGATTT CTCCAGHGA ACAGTGAGAT HGCCACACC TCACATGCAT 115 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -ϋ ·ϋ 1_1 ϋ. 一-0、I ϋ n ϋ 1 ί I I (請先閱讀背面之注咅？事項再本頁) 1：眷女 1244501 Δ7 A7 B7 五、發明說明（叫） 2044 CGCTCTTGTC CCTGGAATTG TAACCATAGG TTTTCCTGTC TCCTGGAGGA CAAGGATGAG 2104 GGCTTTCCAC TTGAGTCTCC CTGGTGGAGC CCAGCTCCTG ACATACCTGG TAAAAGTTCT 2164 CAAGAGAAGA ACATGGAGGA GGAATGTGGA TAACAACCCT GGCTGCCTGT GTGTTCCAAG 2224 CTAGGAAGAT GTAATGTCCC CACAAACGGG GTAAATGGCT TGCCTGCGTC ACAGCTGTCT 2284 CAAGCCCAGG CCCTGGGCGC CAGCCCAAGC CCAAGGACTA GGTCCAGAGC CACACAGCGC 2344 CAGGCCACAT CCGCCTCACC TGGGACCCTT TGTGGGGTAC AGTCTCCGGC CCCACCCAGA 2404 CCTCCTGAAG GAGAGACCCC ATGGCAAGGA CTCAGCCACC TGCAGTTTCA TAAGCCCCCA 2464 GTGGGTTCCT AGGCATGAAG ACCACCGGTT AGAGGCTGAA CTGGCAGGAA CCTGTCTCCA 2524 GCCCCTTCTC ACCCCAGCCG GGCCCTGCCT CAGAGGCAGC ACCCAGGACG TGGCCATGAC 2584 CCGTGGACTC CACTCAATCC CTCTTCTCCA GGAGCCATGC AAAGTGTCAG CCAGCCAGGC 2644 CCCTGGAAGG CAGTCATCAC CTCTTAAGGC AHGTGGGTG TCGGTCCTGC AACTGCCAGG 2704 TGCAGCACAC GACCCGTGTC CGGTGTOGA TAGCAGGGAG CCATGACCTG GCAACGATTC 2764 CACGCTCAAA GGGGCACCCG GGGGGCCCTG GGTCGGGGCG GATCAGCTTT CCCTGGGCAC 2824 ATCTGCCTCA TTCCAGATCT CCAGGGCTCA TGTCTGTGAC AGGGAGGGAA GGCTCTGCCC 2884 TGGCCTTCCG TCAGCTCTGC CAGTGCAGGC TGGGCAGCCT GGGCTTTAGA GCTGGCTTCT 2944 GCCCACACTT TCTCCGTGAA AGGAAAACAA CTATGAGTCT GCCAAACGCA TCTCAGATGC 3004 GTTTTAAAAA ATTCTGGTCC CCGCTCTCTG TCCCATCATC CGCCTCGGGG ACTTCCTCTC 3064 TCCGTGGTO TCACCCCATA CTCTGTCACT GCCACATTTT CACCTGGGCC TGGCCTTTGT 3124 CTCCACCTGA AACTCCTGAA AATCTTGAAA TGGATTTCTA GGTCACTGGG GACTCCGGCA 3184 GCACATTCGG CTTCAGAATA AAGGGCGCCC GCGGTCCCCC AGCACCTCCC CAAGCCACAC 3244 CCCTAGCTTC CCTCCCTATC CCTGCAGCCT GAGGGTCCCT TCAGCCACCC TTAAGTCCCC 3304 ACCTGGGCTC CTGCCCCGCC CCTGGCTAGC AGCGCCTTCT CCACCGGGGC CCCCTCTGCT 3364 CACAGAGCCC CCTCACCTCC CTGGGGATGA GGGGCCAGGC CATGACCCTG AAAGTCTAGC 3424 CCTGGCCTTG ACCTCCCAGG AGCGCCCTCC CCGCCCTCTC CCGGCCCCGG CCCCGTCCTC 3484 TGCTGCTGGC CTCTGGGTCG TGCCCCGCAG ACTGAGCTGC GCTTGGGGGT CCTGGCGGCC 3544 116 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再本頁) έίΓ 卜—------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1244501 A7 B7 五、發明說明（π ) TGGGCCGTCC CGCACCGAAC CCAGGCGGTC GGAGCCCGGC GGGAAGGCGC GAGGTCCTTC 3604 TGGGGGCTCC TCCGACGCCT GAGGGCGCTG CTTCCCCGCG GCCGCCCCGG GTTTCTGCGG 3664 (請先閱讀背面之注意事項再^本頁) AGCCGGGGCC TCCGCTCTCG GGTGACCCGG TGAGACCCCC GGGGAGGCCG CTGGGGAGGC 3724 GCGGGCTCTG CTCCCGGGTC CCAAACGCAC TGGCTGCCCC TCAGGAGGGA CGGCGACCTC 3784 CACCCACGGC GCTGGCGCCC GCACGGCCGC TCCTCCCGCT CCCGCAGCCT GGACGCCTCC 3844 CGAGGCCGCC CCGCCGGGCC CCACGCGCGG CCCCATCCGC AGGCCAGGAC TGCCTTCCCG 3904 GAGCTGGCGG CCCCCAGCCT GGAGGAGCCG GCCCCAGACG CCCTCCCAGC CCTCCCCAGC 3964 CCACTCTGGC CCCGCAGCCC CCGCCTGGTC CGAGTGCGGG TCTCTGGCCC CGGCCTTTCC 4024 CGGGGAAGGA AAGCAAAAAG CTT 4047 (2)序列編號 148(SEQIDNO:148)資料 ⑴序列特性： (A) 長度：474個氨基酸 (B) 類型：氨基酸 (C) 股型：單股 —線· (D) 拓樸型態：線形 (ii)分子類型：蛋白質 (v)片段類型：內部 (xi)序列說明：SEQIDNO:148:

Met Asn Gly Asp Met Pro His Val Pro He Thr Thr Leu Ala Gly lie 15 10 15

Ala Ser Leu Thr Asp Leu Leu Asn Gin Leu Pro Leu Pro Ser Pro Leu 20 25 30

Pro Ala Thr Thr Thr Lys Ser Leu Leu Phe Asn Ala Arg He Ala Glu 35 40 45 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Glu Val Asn Cys Leu Leu Ala Cys Arg Asp Asp Asn Leu Val Ser Gin 50 55 60

Leu Val His Ser Leu Asn Gin Val Ser Thr Asp His lie Glu Leu Lys 65 70 75 80

Asp Asn Leu Gly Ser Asp Asp Pro Glu Gly Asp lie Pro Val Leu Leu 85 90 95

Gin Ala Val Leu Ala Arg Ser Pro Asn Val Phe Arg Glu Lys Ser Met 100 105 110

Gin Asn Arg Tyr Val Gin Set Gly Met Met Met Ser Gin Tyr Lys Leu 115 120 125

Ser Gin Asn Ser Met His Ser Ser Pro Ala Ser Ser Asn Tyr Gin Gin 130 135 140

Thr Thr He Ser His Ser Pro Ser Ser Arg Phe Val Pro Pro Gin Thr 117 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1244501 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（fit) 145 150 155 160 Ser Ser Gly Asn Arg Phe Met Pro Gin Gin Asn Ser Pro Val Pro Ser 165 170 175 Pro Tyr Ala Pro Gin Ser Pro Ala Gly Tyr Met Pro Tyr Ser His Pro 180 185 190 Ser Ser Tyr Thr Thr His Pro Gin Met Gin Gin Ala Ser Val Ser Ser 195 200 205 Pro lie Val Ala Gly Gly Leu Arg Asn lie His Asp Asn Lys Val Ser 210 215 220 Gly Pro Leu Ser Gly Asn Ser Ala Asn His His Ala Asp Asn Pro Arg 225 230 235 240 His Gly Ser Ser Glu Asp Tyr Leu His Met Val His Arg Leu Ser Ser 245 250 255 Asp Asp Gly Asp Ser Ser Thr Met Arg Asn Ala Ala Ser Phe Pro Leu 260 265 270 Arg Ser Pro Gin Pro Val Cys Ser Pro Ala Gly Ser Glu Gly Thr Pro 275 280 285 Lys Gly Ser Arg Pro Pro Leu lie Leu Gin Ser Gin Ser Leu Pro Cys 290 295 300 Ser Ser Pro Arg Asp Val Pro Pro Asp lie Leu Leu Asp Ser Pro Glu 305 310 315 320 Arg Lys Gin Lys Lys Gin Lys Lys Met Lys Leu Gly Lys Asp Glu Lys 325 330 335 Glu Gin Ser Glu Lys Ala Ala Met Tyr Asp lie lie Ser Ser Pro Ser 340 345 350 Lys Asp Ser Thr Lys Leu Thr Leu Arg Leu Ser Arg Val Arg Ser Ser 355 360 365 Asp Met Asp Gin Gin Glu Asp Met lie Ser Gly Val Glu Asn Ser Asn 370 375 380 Val Ser Glu Asn Asp He Pro Phe Asn Val Gin Tyr Pro Gly Gin Thr 385 390 395 400 Ser Lys Thr Pro lie Thr Pro Gin Asp lie Asn Arg Pro Leu Asn Ala 405 410 415 Ala Gin Cys Leu Ser Gin Gin Glu Gin Thr Ala Phe Leu Pro Ala Asn 420 425 430 Gin Val Pro Val Leu Gin Gin Asn Thr Ser Val Ala Ala Lys Gin Pro 435 440 445 Gin Thr Asn Ser His Lys Thr Leu Val Gin Pro Gly Thr Gly lie Glu 450 455 460 Val Ser Ala Glu Leu Pro Lys Asp Lys Thr 465 470 (2)序列編號 149(SEQIDNO:149)資料 ①序列特性： (A) 長度：2998個鹼基對 (B) 類型：核酸 (C) 股型：雙股 118 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) •痛訂_----------線；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1244501 A7 B7 五、發明說明（！!？） (D)拓樸型態：線形 (ii)分子類型：基因組DNA ㈣性質： (Β)名稱/關鍵：編碼序列 (Β)位置：26".799 (C)其他資料： (xi)序列說明：SEQIDNO:149: MGCTTTTTG AATOGGCAC GAGAT GCT ACA CAG GCT ΑΤΑ TTT GAA ATA CTG 52

Ala Thr Gin Ala lie Phe Glu lie Leu 1 5 GAG AAA TCC TGG TTG CCC CAG AAT TGT ACA CTG ΰπ GAT ATG AAG Απ 100

Glu Lys Ser Trp Leu Pro Gin Asn Cys Thr Leu Val Asp Met Lys lie 10 15 20 25

GAA ITT GGT GTT GAT GTA ACC ACC AAA GAA Απ GTT CTT GCT GAT GTT 148

Glu Phe Gly Val Asp Val Thr Thr Lys Glu lie Val Leu Ala Asp Val 30 35 40 Απ GAC AAT GAT TCC TGG AGA CTC TGG CCA TCA GGA GAT CGA AGC CAA 196 lie Asp Asn Asp Ser Trp Arg Leu Trp Pro Ser Gly Asp Arg Ser Gin 45 50 55 CAG AAA GAC AAA CAG TCT TAT CGG GAC CTC AAA GAA GTA ACT CCT GAA 244

Gin Lys Asp Lys Gin Ser Tyr Arg Asp Leu Lys Glu Val Thr Pro Glu 60 65 70 GGG CTC CAA ATG GTA AAG AAA AAC TTT GAG TGG GTi GCA GAG AGA GTA 292

Gly Leu Gin Met Val Lys Lys Asn Phe Glu Trp Val Ala Glu Arg Val 75 80 85 GAG WG CTTTTG AAA TCA GAA AGT CAG TGC AGG GTT GTA GTG Ήΰ ATG 340

Glu Leu Leu Leu Lys Ser Glu Ser Gin Cys Arg Val Val Val Leu Met 90 95 100 105

GGC TCT ACT TCT GAT CIT GGT CAC TGT GAA AAA ATC AAG AAG GCC TGT 388

Gly Ser Thr Ser Asp Leu Gly His Cys Glu Lys He Lys Lys Ala Cys 110 115 120 GGA AAT ΤΠΤ GGC ATT CCA TGT GAA CTT CGA GTA ACA TCT GCG CAT AAA 436

Gly Asn Phe Gly lie Pro Cys Glu Leu Arg Val Thr Ser Ala His Lys 125 130 135 GGA CCA GAT GAA ACT CTG AGG ATT AAA GCT GAG TAT GAA GGG GAT GGC 484

Gly Pro Asp Glu Thr Leu Arg lie Lys Ala Glu Tyr Glu Gly Asp Gly 140 145 150

ATT CCT ACT GTA TTT GTG GCA GTG GCA GGC AGA AGT AAT GGT TTG GGA 119 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂'—-—線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 Δ7 A7 B7 五、發明說明（μΠ 532

He Pro Thr Val Phe Val Ala Val Ala Gly Arg Ser Asn Gly Leu Gly 155 160 165 CCA GTG ATG TCT GGG AAC ACT GCA TAT CCA GTT ATC AGC TGT CCT CCC 580

Pro Val Met Ser Gly Asn Thr Ala Tyr Pro Val lie Ser Cys Pro Pro 170 175 180 185

CTC ACA CCA GAC TGG GGA GTT CAG GAT GTG TGG TCT TCT CTT CGA CTA 628

Leu Thr Pro Asp Trp Gly Val Gin Asp Val Trp Ser Ser Leu Arg Leu 190 195 200 CCC AGT GGT CTT GGC TGT TCA ACC GTA CTT TCT CCA GAA GGA TCA GCT 676

Pro Ser Gly Leu Gly Cys Ser Thr Val Leu Ser Pro Glu Gly Ser Ala 205 210 CAA ΤΓΤ GCT GCT CAG ΑΤΑ TTT GGG m AGC AAC CAT TiG GTA TGG AGC 724

Gin Phe Ala Ala Gin He Phe Gly Leu Ser Asn His Leu Val Trp Ser 220 225 AAA CTG CGA GCA AGC ATT m AAC ACA TGG ATT TCC TTG AAG CAG GCT 772

Lye Leu Arg Ala Ser He Leu Asn Thr Trp lie Ser Leu Lys Gin Ala 235 240 245 GAC AAG AAA ATC AGA GAA TGT AAT TTA TAAGAAAGAA TGCCATTGAA TTTTTTA 826

Asp Lys Lys lie Arg Glu Cys Asn Leu 250 255 GGGGAAAAAC TACAAATTTC TAATTTAGCT GAAGGAAAAT CAAGCAAGAT GAAAAGGTAA 886 TTTTAAAm GAGAACACAA ATAAAATGTA mGTGAATA AATGGTGAGG GTAGGCCTAT 946 TCAGATGCAA GGCCAGCAAT GGGGCTCCCC AmTCCCCA CCCCTTTGGT CCCAGTCCCC 1006 ποιστοοΜ tgggcacgca tagaggagag acaaagggta ttagacgcaa catcattggc 1066 CCAGGGGAGT CCGAGAAGAG CTGCCATTGG CTGACAGGGC ATTTTCAGGC TCTGTCATTG 1126 GTCAGGGAGC ACACCCCAGC CTGAAGAGTG ATGCCATTGG CCAGGGAGTG GTTTTGTCAT 1186 AGCCGnGGC TGTGAAGTGG AAGGAAAAGA TCTGGGAATG AAGCCCTGTG GCCAGGAAGA 1246 TAGACAGGGC AGCAACTTCT GGGCCTCCAG GCCCTCTTCC CACCATAGCA ATGTGGGCAA 1306 AACTGGTGTC AGGCCCCAGC CAGAAAAAGG AGCCCAAGCC AGAGGGCAAG TGACAAAGGA 1366 TGTACCATGT CCAATCTCCC ACACCCTGGG GCTGCCCTTC CCAATGTCTT TCTTGATAGC 1426 CAAGTTGGGC TGGGAGCAGC TCACTGCTCC TCTAGCCAGG AGGGTTTCTC AGCTCCTGGA 1486

GGCCGCAGCT TGATGTTGAA CTGCTGCAGG GTCTGCTCCA GCTGTTTCTG GTTCCCAGCA 120 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再本頁) 訂-----------線；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 A7 B7 五、發明說明（M?) 1546 AAGTAGGCGG ACACAGCATT GTGGAAGAGC AGCAGCTGCT TGTGCATCAC CTTGATCTTG 1606 nTTCTTCCA GGAACTTGAG CTTGATGGCC ACATCTCCCC GCAGCTTCTC ATACTTGTCC 1666 CGATGGGCCT GGAAAGTGGC CTGGGCACTC TCAAGTCGAC CACGTGTCCC TGCATCCCGG 1726 GGGCCTAGAC TCAGCTCCTC TAAGTCTGn CGGTAGGCAT CATATOCAG CCTGGCAGCC 1786 TCATACTGTT TCACAGTCAT GAGCGTGTCT TCCATGGTCT TGGTGACCAA TGTGnGATG 1846 CTAGAGACM AGAAGTTCAC GGCTCCTAGC AGCGTTTCCC CATTCTTGCA TAGTAGTTTC 1906 TGTGTCTCTG CATTGTAGCC AMHCCTCC TGAAGCTCTG GGGACTTCTG GCTGAGGTCA 1966 GCAAAGGCAT CACCCAGTGC ATGCTGGGTC TGCAGCAGGC TGTAGAGGTG GGCTGTCAGT 2026 GCCCGGCCCA GCTGCAGGAC ACTCTCATAC HGCGCTTCG TCTCACGCAG CMCTCMTC 2086 TGCAGCTCTA GCTCCAGGAT TCCGGCGCCT CCACTCCGTC CCCCGCGGGT CTGCTCTGTG 2146 TGCCATGGAC GGCATTGTCC CAGATATAGC CGHGGTACA AAGCGGGGAT CTGACGAGCT 2206 nTCTCTACT TGTGTCACTA ACGGACCGH TATCATGAGC AGCAACTCGG CTTCTGCAGC 2266 AAACGGAAAT GACAGCAAGA AGTOAAAGG TGACAGCCGA AGTGCAGGCG TCCCCTCTAG 2326 AGTGATCCAC ATCCGGAAGC TCCCCATCGA CGTCACGGAG GGGGAAGTCA TCTCCCTGGG 2386 GCTGCCCTTT GGGAAGGTCA CCAACCTCCT GATGCTGAAG GGGAAAAACC AGGCCTTCAT 2446 CGAGATGAAC ACGGAGGAGG CTGCCAATAC CATGGTGAAC TACTACACCT CGGTGACCCC 2506 TGTGCTGCGC GGCCAGCCCA TCTACATCCA GTTCTCCAAC CACAAGGAGC TGAAGACCGA 2566 CAGCTCTCCC AACCAGGCGC GGGCCCAGGC GGCCCTGCAG GCGGTGAACT CGGTCCAGTC 2626 GGGGAACCTG GCCTTGGCTG CCTCGGCGGC GGCCGTGGAT GCAGGGATGG CGATGGCCGG 2686 GCAGAGCCCC GTGCTCAGGA TCATCGTGGA GAACCTCTTC TACCCTGTGA CCCTGGATGT 2746 GCTGCACCAG ATTTTCTCCA AGTTCGGCAC AGTGTTGAAG ATCATCACCT TCACCAAGAA 2806 CAACCAGTTC CAGGCCCTGC TGCAGTATGC GGACCCCGTG AGCGCCCAGC ACGCCAAGCT 2866 GTCGCTGGAC GGGCAGAACA TCTACAACGC CTGCTGCACG CTGCGCATCG ACTTTTCCAA 2926 GCTCACCAGC CTCAACGTCA AGTACAACAA TGACAAGAGC CGTGACTACC TCGTGCCGAA 2986

TTCTTTGGAT 121 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

1244501 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（（>。) 2998 (2)序列編號 150(SEQIDNO:150)資料 (i) 序列特性： (A) 長度：258個氨基酸 (B) 類型：氨基酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (ii) 分子類型：蛋白質 (v)片段類型：內部 (xi)序列說明：SEQIDNO:150: Ala Thr Gin Ala He Phe Glu lie Leu Glu Lys Ser Trp Leu Pro Gin 15 10 15 Asn Cys Thr Leu Val Asp Met Lys lie Glu Phe Gly Val Asp Val Thr 20 25 30 Thr Lys Glu lie Val Leu Ala Asp Val lie Asp Asn Asp Ser Trp Arg 35 40 45 Leu Trp Pro Ser Gly Asp Arg Ser Gin Gin Lys Asp Lys Gin Ser Tyr 50 55 60 Arg Asp Leu Lys Glu Val Thr Pro Glu Gly Leu Gin Met Val Lys Lys 65 70 75 80 Asn Phe Glu Trp Val Ala Glu Arg Val Glu Leu Leu Leu Lys Ser Glu 85 90 95 Ser Gin Cys Arg Val Val Val Leu Met Gly Ser Thr Ser Asp Leu Gly 100 105 110 His Cys Glu Lys He Lys Lys Ala Cys Gly Asn Phe Gly lie Pro Cys 115 120 125 Glu Leu Arg Val Thr Ser Ala His Lys Gly Pro Asp Glu Thr Leu Arg 130 135 140 lie Lys Ala Glu Tyr Glu Gly Asp Gly He Pro Thr Val Phe Val Ala 145 150 155 160 Val Ala Gly Arg Ser Asn Gly Leu Gly Pro Val Met Ser Gly Asn Thr 165 170 175 Ala Tyr Pro Val He Ser Cys Pro Pro Leu Thr Pro Asp Trp Gly Val 180 185 190 Gin Asp Val Trp Ser Ser Leu Arg Leu Pro Ser Gly Leu Gly Cys Ser 195 200 205 Thr Val Leu Ser Pro Glu Gly Ser Ala Gin Phe Ala Ala Gin lie Phe 210 215 220 Gly Leu Ser Asn His Leu Val Trp Ser Lys Leu Arg Ala Ser lie Leu 225 230 235 240 Asn Thr Trp lie Ser Leu Lys Gin Ala Asp Lys Lys lie Arg Glu Cys 245 250 255 Asn Leu (2)序列編號 151(SEQIDNO:151)資料 122 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -ϋ ϋ I 一：OJI ·ϋ n(請先閱讀背面之注意事項再ifk本頁) 太線： 1244501 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（（>丨）①序列特性： (A) 長度：1038個氨基酸(B) 類型：氨基酸(C) 股型：單股(D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:151: He Gin Arg Phe Gly Thr Ser Gly His He Met Asn Leu Gin Ala Gin 15 10 15 Pro Lys Ala Gin Asn Lys Arg Lys Arg Cys Leu Phe Gly Gly Gin Glu 20 25 30 Pro Ala Pro Lys Glu Gin Pro Pro Pro Leu Gin Pro Pro Gin Gin Ser 35 40 45 lie Arg Val Lys Glu Glu Gin Tyr Leu Gly His Glu Gly Pro Gly Gly 50 55 60 Ala Val Ser Thr Ser Gin Pro Val Glu Leu Pro Pro Pro Ser Ser Leu 65 70 75 80 Ala Leu Leu Asn Ser Val Val Tyr Gly Pro Glu Arg Thr Ser Ala Ala 85 90 95 Met Leu Ser Gin Gin Val Ala Ser Val Lys Trp Pro Asn Ser Val Met 100 105 110 Ala Pro Gly Arg Gly Pro Glu Arg Gly Gly Gly Gly Gly Val Ser Asp 115 120 125 Ser Ser Trp Gin Gin Gin Pro Gly Gin Pro Pro Pro His Ser Thr Trp 130 135 140 Asn Cys His Ser Leu Ser Leu Tyr Ser Ala Thr Lys Gly Ser Pro His 145 150 155 160 Pro Gly Val Gly Val Pro Thr Tyr Tyr Asn His Pro Glu Ala Leu Lys 165 170 175 Arg Glu Lys Ala Gly Gly Pro Gin Leu Asp Arg Tyr Val Arg Pro Met 180 185 190 Met Pro Gin Lys Val Gin Leu Glu Val Gly Arg Pro Gin Ala Pro Leu 195 200 205 Asn Ser Phe His Ala Ala Lys Lys Pro Pro Asn Gin Ser Leu Pro Leu 210 215 220 Gin Pro Phe Gin Leu Ala Phe Gly His Gin Val Asn Arg Gin Val Phe 225 230 235 240 Arg Gin Gly Pro Pro Pro Pro Asn Pro Val Ala Ala Phe Pro Pro Gin 245 250 255 Lys Gin Gin Gin Gin Gin Gin Pro Gin Gin Gin Gin Gin Gin Gin Gin 260 265 Ala Ala Leu Pro Gin Met Pro Leu Phe Glu Asn Phe Tyr Ser Met Pro 275 280 285 Gin Gin Pro Ser Gin Gin Pro Gin Asp Phe Gly Leu Gin Pro Ala Gly 290 295 300 Pro Leu Gly Gin Ser His Leu Ala His His Ser Met Ala Pro Tyr Pro 305 310 315 320 Phe Pro Pro Asn Pro Asp Met Asn Pro Glu Leu Arg Lys Ala Leu Leu 325 330 335 123 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） I ϋ ·ϋ ϋ ϋ 1 ^I ^1 ·ϋ n ϋ I ·_^ I I ι (請先閱讀背面之注意事項再本頁) m. 1244501 A7 B7 五、發明說明（γ)

Gin Asp Ser Ala Pro Gin Pro Ala Leu Pro Gin Val Gin He Pro Phe 340 345 350

Pro Arg Arg Ser Arg Arg Leu Ser Lys Glu Gly lie Leu Pro Pro Ser 355 360 365

Ala Leu Asp Gly Ala Gly Thr Gin Pro Gly Gin Glu Ala Thr Gly Asn 370 375 380

Leu Phe Leu His His Trp Pro Leu Gin Gin Pro Pro Pro Gly Ser Leu 385 390 395 400

Gly Gin Pro His Pro Glu Ala Leu Gly Phe Pro Leu Glu Leu Arg Glu 405 410 415

Ser Gin Leu Leu Pro Asp Gly Glu Arg Leu Ala Pro Asn Gly Arg Glu 420 425 430

Arg Glu Ala Pro Ala Met Gly Ser Glu Glu Gly Met Arg Ala Val Ser 435 440 445

Thr Gly Asp Cys Gly Gin Val Leu Arg Gly Gly Val lie Gin Ser Thr 450 455 460

Arg Arg Arg Arg Arg Ala Ser Gin Glu Ala Asn Leu Leu Thr Leu Ala 465 470 475 480

Gin Lys Ala Val Glu Leu Ala Ser Leu Gin Asn Ala Lys Asp Gly Ser 485 490

Gly Ser Glu Glu Lys Arg Lys Ser Val Leu Ala Ser Thr Thr Lys Cys 500 505 510

Gly Val Glu Phe Ser Glu Pro Ser Leu Ala Thr Lys Arg Ala Arg Glu 515 520 525

Asp Ser Gly Met Val Pro Leu lie lie Pro Val Ser Val Pro Val Arg 530 535 540

Thr Val Asp Pro Thr Glu Ala Ala Gin Ala Gly Gly Leu Asp Glu Asp 545 550 555 560

Gly Lys Gly Leu Glu Gin Asn Pro Ala Glu His Lys Pro Ser Val lie 565 570 575

Val Thr Arg Arg Arg Ser Thr Arg lie Pro Gly Thr Asp Ala Gin Ala 580 585 590

Gin Ala Glu Asp Met Asn Val Lys Leu Glu Gly Glu Pro Ser Val Arg 595 600 605

Lys Pro Lys Gin Arg Pro Arg Pro Glu Pro Leu lie lie Pro Thr Lys 610 615 620

Ala Gly Thr Phe lie Ala Pro Pro Val Tyr Ser Asn Lie Thr Pro Tyr 625 630 635 640

Gin Ser His Leu Arg Ser Pro Val Arg Leu Ala Asp His Pro Ser Glu 645 650 655

Arg Ser Phe Glu Leu Pro Pro Tyr Thr Pro Pro Pro lie Leu Ser Pro 660 665 670

Val Arg Glu Gly Ser Gly Leu Tyr Phe Asn Ala lie lie Ser Thr Ser 675 680 685

Thr He Pro Ala Pro Pro Pro lie Thr Pro Lys Ser Ala His Arg Thr 690 695 700

Leu Leu Arg Thr Asn Ser Ala Glu Val Thr Pro Pro Val Leu Ser Val 705 710 715 720 124 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂----.-----線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（P3) Met Gly Glu Ala Thr Pro Val Ser He Glu Pro Arg lie Asn Val Gly 725 730 735 Ser Arg Phe Gin Ala Glu He Pro Leu Met Arg Asp Arg Ala Leu Ala 740 745 750 Ala Ala Asp Pro His Lys Ala Asp Leu Val Trp Gin Pro Trp Glu Asp 755 760 765 Leu Glu Ser Ser Arg Glu Lys Gin Arg Gin Val Glu Asp Leu Leu Thr 770 775 780 Ala Ala Cys Ser Ser lie Phe Pro Gly Ala Gly Thr Asn Gin Glu Leu 785 790 795 800 Ala Leu His Cys Leu His Glu Ser Arg Gly Asp He Leu Glu Thr Leu 805 810 815 Asn Lys Leu Leu Leu Lys Lys Pro Leu Arg Pro His Asn His Pro Leu 820 825 830 Ala Thr Tyr His Tyr Thr Gly Ser Asp Gin Trp Lys Met Ala Glu Arg 835 840 845 Lys Leu Phe Asn Lys Gly He Ala lie Tyr Lys Lys Asp Phe Phe Leu 850 855 860 Val Gin Lys Leu He Gin Thr Lys Thr Val Ala Gin Cys Val Glu Phe 865 870 875 880 Tyr Tyr Thr Tyr Lys Lys Gin Val Lys lie Gly Arg Asn Gly Thr Leu 885 890 895 Thr Phe Gly Asp Val Asp Thr Ser Asp Glu Lys Ser Ala Gin Glu Glu 900 905 910 Val Glu Val Asp lie Lys Thr Ser Gin Lys Phe Pro Arg Val Pro Leu 915 920 925 Pro Arg Arg Glu Ser Pro Ser Glu Glu Arg Leu Glu Pro Lys Arg Glu 930 935 940 Val Lys Glu Pro Arg Lys Glu Gly Glu Glu Glu Val Pro Glu lie Gin 945 950 955 960 Glu Lys Glu Glu Gin Glu Glu Gly Arg Glu Arg Ser Arg Arg Ala Ala 965 970 975 Ala Val Lys Ala Thr Gin Thr Leu Gin Ala Asn Glu Ser Ala Ser Asp 980 985 990 lie Leu He Leu Arg Ser His Glu Ser Asn Ala Pro Gly Ser Ala Gly 995 1000 1005 125 (請先閱讀背面之注意事項再 1 ^ 本頁：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 A7 B7 五、發明說明（f π)

Gly Gin Ala Ser Glu Lys Pro Arg Glu Gly Thr Gly Lys Ser Arg Arg 1010 1015 1020

Ala Leu Pro Phe Ser Glu Lys Lys Lys Lys Lys Gin Lys Ala 1025 1030 1035 (2)序列編號 152(SEQIDNO:152)資料 (i)序列特性： (A) 長度：849個氨基酸 (B) 類型：氨基酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:152: lie Arg His Glu Val Ser Phe Leu Trp Asn Thr Glu Ala Ala Cys Pro 15 10 15 lie Gin Thr Thr Thr Asp Thr Asp Gin Ala Cys Ser He Arg Asp Pro 20 25 30

Asn Ser Gly Phe Val Phe Asn Leu Asn Pro Leu Asn Ser Ser Gin Gly 35 40 45

Tyr Asn Val Ser Gly lie Gly Lys lie Phe Met Phe Asn Val Cys Gly 50 55 60

Thr Met Pro Val Cys Gly Thr lie Leu Gly Lys Pro Ala Ser Gly Cys 65 70 75 80

Glu Ala Glu Thr Gin Thr Glu Glu Leu Lys Asn Trp Lys Pro Ala Arg 85 90 95

Pro Val Gly lie Glu Lys Ser Leu Gin Leu Ser Thr Glu Gly Phe lie 100 105 110

Thr Leu Thr Tyr Lys Gly Pro Leu Ser Ala Lys Gly Thr Ala Asp Ala 115 120 125

Phe lie Val Arg Phe Val Cys Asn Asp Asp Val Tyr Ser Gly Pro Leu 130 135 140

Lys Phe Leu His Gin Asp lie Asp Ser Gly Gin Gly lie Arg Asn Thr 145 150 155 160

Tyr Phe Glu Phe Glu Thr Ala Leu Ala Cys Val Pro Ser Pro Val Asp 165 170 175

Cys Gin Val Thr Asp Leu Ala Gly Asn Glu Tyr Asp Leu Thr Gly Leu 180 185 190

Ser Thr Val Arg Lys Pro Trp Thr Ala Val Asp Thr Ser Val Asp Gly 195 200 205

Arg Lys Arg Thr Phe Tyr Leu Ser Val Cys Asn Pro Leu Pro Tyr lie 210 215 220

Pro Gly Cys Gin Gly Ser Ala Val Gly Ser Cys Leu Val Ser Glu Gly 225 230 235 240

Asn Ser Trp Asn Leu Gly Val Val Gin Met Ser Pro Gin Ala Ala Ala 245 250 255 126 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）

1244501 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（Μ) Asn Gly Ser Leu Ser He Met Tyr Val Asn Gly Asp Lys Cys G1Y Asn 260 265 270 Gin Arg Phe Ser Thr Arg lie Thr Phe Glu Cys Ala Gin lie Ser Gly 275 280 285 Ser Pro Ala Phe Gin Leu Gin Asp Gly Cys Glu Tyr Val Phe He Trp 290 295 300 Arg Thr Val Glu Ala Cys Pro Val Val Arg Val Glu Gly Asp Asn Cys 305 310 315 320 Glu Val Lys Asp Pro Arg His Gly Asn Leu Tyr Asp Leu Lys Pro Leu 325 330 335 Gly Leu Asn Asp Thr lie Val Ser Ala Gly Glu Tyr Thr Tyr Tyr Phe 340 345 350 Arg Val Cys Gly Lys Leu Ser Ser Asp Val Cys Pro Thr Ser Asp Lys 355 360 365 Ser Lys Val Val Ser Ser Cys Gin Glu Lys Arg Glu Pro Gin Gly Phe 370 375 380 His Lys Val Ala Gly Leu Leu Thr Gin Lys Leu Thr Tyr Glu Asn Gly 385 390 395 400 Leu Leu Lys Met Asn Phe Thr Gly Gly Asp Thr Cys His Lys Val Tyr 405 410 415 Gin Arg Ser Thr Ala He Phe Phe Tyr Cys Asp Arg Gly Thr Gin Arg 420 425 430 Pro Val Phe Leu Lys Glu Thr Ser Asp Cys Ser Tyr Leu Phe Glu Trp 435 440 445 Arg Thr Gin Tyr Ala Cys Pro Pro Phe Asp Leu Thr Glu Cys Ser Phe 450 455 460 Lys Asp Gly Ala Gly Asn Ser Phe Asp Leu Ser Ser Leu Ser Arg Tyr 465 470 475 480 Ser Asp Asn Trp Glu Ala lie Thr Gly Thr Gly Asp Pro Glu His Tyr 485 490 495 Leu He Asn Val Cys Lys Ser Leu Ala Pro Gin Ala Gly Thr Glu Pro 500 505 510 Cys Pro Pro Glu Ala Ala Ala Cys Leu Leu Gly G1Y Ser Lys Pro Val 515 520 525 Asn Leu Gly Arg Val Arg Asp Gly Pro Gin Trp Arg Asp Gly He He 530 535 540 Val Leu Lys Tyr Val Asp Gly Asp Leu Cys Pro Asp Gly lie Arg Lys 545 550 555 560 Lys Ser Thr Thr lie Arg Phe Thr Cys Ser Glu Ser Gin Val Asn Ser 565 570 575 Arg Pro Met Phe He Ser Ala Val Glu Asp Cys Glu Tyr Thr Phe Ala 580 585 590 Trp Pro Thr Ala Thr Ala Cys Pro Mat Lys Ser Asn Glu His Asp Asp 595 600 605 Cys Gin Val Thr Asn Pro Ser Thr Gly His Leu Phe Asp Leu Ser Ser 610 615 620 Leu Ser Gly Arg Ala Gly Phe Thr Ala Ala Tyr Ser Glu Lys Gly Leu 625 630 635 640 Val Tyr Met Ser He Cys Gly Glu Asn Glu Asn Cys Pro Pro Gly Val 645 650 655 Gly Ala Cys Phe Gly Gin Thr Arg lie Ser Val Gly Lys Ala Asn Lys 127 (請先閱讀背面之注意事項再15^本頁)

I . 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1244501 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（（以） 660 665 670 Arg Leu Arg Tyr Val Asp Gin Val Leu Gin Leu Val Tyr Lys Asp Gly 675 680 685 Ser Pro Cys Pro Ser Lys Ser Gly Leu Ser Tyr Lys Ser Val He Ser 690 695 700 Phe Val Cys Arg Pro Glu Ala Gly Pro Thr Asn Arg Pro Met Leu lie 705 710 715 720 Ser Leu Asp Lys Gin Thr Cys Thr Leu Phe Phe Ser Trp His Thr Pro 725 730 735 Leu Ala Cys Glu Gin Ala Thr Glu Cys Ser Val Arg Asn Gly Ser Ser 740 745 750 lie Val Asp Leu Ser Pro Leu lie His Arg Thr Gly Gly Tyr Glu Ala 755 760 765 Tyr Asp Glu Ser Glu Asp Asp Ala Ser Asp Thr Asn Pro Asp Phe Tyr 770 775 780 He Asn lie Cys Gin Pro Leu Asn Pro Met His Gly Val Pro Cys Pro 785 790 795 800 Ala Gly Ala Ala Val Cys Lys Val Pro He Asp Gly Pro Pro He Asp 805 810 815 He Gly Arg Val Ala Gly Pro Pro lie Leu Asn Pro He Ala Asn Glu 820 825 830 lie Tyr Leu Asn Phe Glu Ser Ser Thr Pro Cys Gin Glu Phe Ser Cys 835 840 845 Lys (2)序列編號 l53(SEQIDNO:l53)資料 (i)序列特性： (A) 長度：852個氨基酸 (B) 類型：氨基酸 (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明·· SEQIDNO:153·· Met Ala Arg Leu Ser Arg Pro Glu Arg Pro Asp Leu Val Phe Glu Glu 15 10 15 Glu Asp Leu Pro Tyr Glu Glu Glu He Met Arg Asn Gin Phe Ser Val 20 25 30 Lys Cys TrP Leu His Tyr lie Glu Phe Lys Gin Gly Ala Pro Lys Pro 35 40 45 Arg Leu Asn Gin Leu Tyr Glu Arg Ala Leu Lys Leu Leu Pro Cys Ser 50 55 60 Tyr Lys Leu Trp Tyr Arg Tyr Leu Lys Ala Arg Arg Ala Gin Val Lys 65 70 75 80 His Arg Cys Val Thr Asp Pro Ala Tyr Glu Asp Val Asn Asn Cys His 85 90 95 Glu Arg Ala Phe Val Phe Met His Lys Met Pro Arg Leu Trp Leu Asp 100 105 110 Tyr Cys Gin Phe Leu Met Asp Gin Gly Arg Val Thr His Thr Arg Arg 128 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 太訂-----'-----線' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 A7 B7 五、發明說明（Μ) 115 120 125

Thr Phe Asp Arg Ala Leu Arg Ala Leu Pro lie Thr Gin His Ser Arg 130 135 140 lie Trp Pro Leu Tyr Leu Arg Phe Leu Arg Ser His Pro Leu Pro Glu 145 150 155 160

Thr Ala Val Arg Gly Tyr Arg Arg Phe Leu Lys Leu Ser Pro Glu Ser 165 170 175

Ala Glu Glu Tyr He Glu Tyr Leu Lys Ser Ser Asp Arg Leu Asp Glu 180 185 190

Ala Ala Gin Arg Leu Ala Thr Val Val Asn Asp Glu Arg Phe Val Ser 195 200 205

Lys Ala Gly Lys Ser Asn Tyr Gin Leu Trp His Glu Leu Cys Asp Leu 210 215 220

He Ser Gin Asn Pro Asp Lys Val Gin.Ser Leu Asn Val Asp Ala lie 225 230 235 240

He Arg Gly Gly Leu Thr Arg Phe Thr Asp Gin Leu Gly Lys Leu Trp 245 250 255

Cys Ser Leu Ala Asp Tyr Tyr lie Arg Ser Gly His Phe Glu Lys Ala 260 265 270

Arg Asp Val Tyr Glu Glu Ala He Arg Thr Val Met Thr Val Arg Asp 275 280 285

Phe Thr Gin Val Phe Asp Ser Tyr Ala Gin Phe Glu Glu Ser Met lie 290 295 300

Ala Ala Lys Met Glu Thr Ala Ser Glu Leu Gly Arg Glu Glu Glu Asp 305 310 315 320

Asp Val Asp Leu Glu Leu Arg Leu Ala Arg Phe Glu Gin Leu lie Ser 325 330 335

Arg Arg Pro Leu Leu Leu Asn Ser Val Leu Leu Arg Gin Asn Pro His 340 345 350

His Val His Glu Trp His Lys Arg Val Ala Leu His Gin Gly Arg Pro 355 360 365

Arg Glu lie He Asn Thr Tyr Thr Glu Ala Val Gin Thr Val Asp Pro 370 375 380

Phe Lys Ala Thr Gly Lys Pro His Thr Leu Trp Val Ala Phe Ala Lys 385 390 395 400

Phe Tyr Glu Asp Asn Gly Gin Leu Asp Asp Ala Arg Val lie Leu Glu 405 410 415

Lys Ala Thr Lys Val Asn Phe Lys Gin Val Asp Asp Leu Ala Ser Val 420 425 430

Trp Cys Gin Cys Gly Glu Leu Glu Leu Arg His Glu Asn Tyr Asp Glu 435 440 445

Ala Leu Arg Leu Leu Arg Lys Ala Thr Ala Leu Pro Ala Arg Arg Ala 450 455 460

Glu Tyr Phe Asp Gly Ser Glu Pro Val Gin Asn Arg Val Tyr Lys Ser 465 470 475 480

Leu Lys Val Trp Ser Met Leu Ala Asp Leu Glu Glu Ser Leu Gly Thr 485 490 495

Phe Gin Ser Thr Lys Ala Val Tyr Asp Arg lie Leu Asp Leu Arg lie 500 505 510

Ala Thr Pro Gin lie Val lie Asn Tyr Ala Met Phe Leu Glu Glu His 129 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - aim I BUB MB (請先閱讀背面之注音？事項再本頁) -,¾ :¾太 1244501 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（d) 515 520 525 Lys Tyr Phe Glu Glu Ser Phe Lys Ala Tyr Glu Arg Gly lie Ser Leu 530 535 540 Phe Lys Trp Pro Asn Val Ser Asp lie Trp Ser Thr Tyr Leu Thr Lys 545 550 555 560 Phe lie Ala Arg Tyr Gly Gly Arg Lys Leu Glu Arg Ala Arg Asp Leu 565 570 575 Phe Glu Gin Ala Leu Asp Gly Cys Pro Pro Lys Tyr Pla Lys Thr Leu 580 585 590 Tyr Leu Leu Tyr Ala Gin Leu Glu Glu Glu Trp Gly Leu Ala Arg His 595 600 605 Ala Met Ala Val Tyr Glu Arg Ala Thr Arg Ala Val Glu Pro Ala Gin 610 615 620 Gin Tyr Asp Met Phe Asn He Tyr lie Lys Arg Ala Ala Glu lie Tyr 625 630 635 640 Gly Val Thr His Thr Arg Gly He Tyr Gin Lys Ala lie Glu Val Leu 645 650 655 Ser Asp Glu His Ala Arg Glu Met Cys Leu Arg Phe Ala Asp Met Glu 660 665 670 Cys Lys Leu Gly Glu lie Asp Arg Ala Arg Ala lie Tyr Ser Phe Cys 675 680 685 Ser Gin He Cys Asp Pro Arg Thr Thr Gly Ala Phe Trp Gin Thr Trp 690 695 700 Lys Asp Phe Glu Val Arg His Gly Asn Glu Asp Thr lie Lys Glu Met 705 710 715 720 Leu Arg He Arg Arg Ser Val Gin Ala Thr Tyr Asn Thr Gin Val Asn 725 730 735 Phe Met Ala Ser Gin Met Leu Lys Val Ser Gly Ser Ala Thr Gly Thr 740 745 750 Val Ser Asp Leu Ala Pro Gly Gin Ser Gly Met Asp Asp Met Lys Leu 755 760 765 Leu Glu Gin Arg Ala Glu Gin Leu Ala Ala Glu Ala Glu Arg Asp Gin 770 775 780 Pro Leu Arg Ala Gin Ser Lys lie Leu Phe Val Arg Ser Asp Ala Ser 785 790 795 800 Arg Glu Glu Leu Ala Glu Leu Ala Gin Gin Val Asn Pro Glu Glu lie 805 810 815 Gin Leu Gly Glu Asp Glu Asp Glu Asp Glu Met Asp Leu Glu Pro Asn 820 825 830 Glu Val Arg Leu Glu Gin Gin Ser Val Pro Ala Ala Val Phe Gly Ser 835 840 845 Leu Lys Glu Asp 850 (2)序列編號 154(SEQIDNO:154)資料 (i)序列特性： (A) 長度：693個氨基酸 (B) 類型：氨基酸 130 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,¾ |<太訂.----：---- 線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244501 A7 B7 五、發明說明（ίθ) (C) 股型：單股 (D) 拓樸型態：線形 (xi)序列說明：SEQIDNO:154:

Met Phe Ser Ala Leu Lys Lys Leu Val Gly Ser Asp Gin Ala Pro Gly 15 10 15

Arg Asp Lys Asn lie Pro Ala Gly Leu Gin Ser Met Asn Gin Ala Leu 20 25 30

Gin Arg Arg Phe Ala Lys Gly Val Gin Tyr Asn Met Lys lie Val lie 35 40 45

Arg Gly Asp Arg Asn Thr Gly Lys Thr Ala Leu Trp His Arg Leu Gin 50 55 60

Gly Arg Pro Phe Val Glu Glu Tyr He Pro Thr Gin Glu He Gin Val 65 70 75 80

Thr Ser lie His Trp Ser Tyr Lys Thr Thr Asp Asp He Val Lys Val 85 90 95

Glu Val Trp Asp Val Val Asp Lys Gly Lys Cys Lys Lys Arg Gly Asp 100 105 110

Gly Leu Lys Met Glu Asn Asp Pro Gin Glu Xaa Glu Ser Glu Met Ala 115 120 125

Leu Asp Ala Glu Phe Leu Asp Val Tyr Lys Asn Cys Asn Gly Val Val 130 135 140

Met Met Phe Asp He Thr Lys Gin Trp Thr Phe Asn Tyr lie Leu Arg 145 150 155 160

Glu Leu Pro Lys Val Pro Thr His Val Pro Val Cys Val Leu Gly Asn 165 170 175

Tyr Arg Asp Met Gly Glu His Arg Val lie Leu Pro Asp Asp Val Arg 180 185 190

Asp Phe He Asp Asn Leu Asp Arg Pro Pro Gly Ser Ser Tyr Phe Arg 195 200 205

Tyr Ala Glu Ser Ser Met Lys Asn Ser Phe Gly Leu Lys Tyr Leu His 210 215 220

Lys Phe Phe Asn lie Pro Phe Leu Gin Leu Gin Arg Glu Thr Leu Leu 225 230 235 240

Arg Gin Leu Glu Thr Asn Gin Leu Asp Met Asp Ais Thr Leu Glu Glu 245 250 255

Leu Ser Val Gin Gin Glu Thr Glu Asp Gin Asn Tyr Gly lie Phe Leu 260 265 270

Glu Met Met Glu Ala Arg Ser Arg Gly His Ala Ser Pro Leu Ala Ala 275 280 285

Asn Gly Gin Ser Pro Ser Pro Gly Ser Gin Ser Pro Val Leu Pro Ala 290 295 300

Pro Ala Val Ser Thr Gly Ser Ser Ser Pro Gly Thr Pro Gin Pro Ala 305 310 315 320

Pro Gin Leu Pro Leu Asn Ala Ala Pro Pro Ser Ser Val Pro Pro Val 325 330 335

Pro Pro Ser Glu Ala Leu Pro Pro Pro Ala Cys Pro Ser Ala Pro Ala 340 345 350

Pro Arg Arg Ser lie lie Ser Arg Leu Phe Gly Thr Ser Pro Ala Thr 355 360 365

Glu Ala Ala Pro Pro Pro Pro Glu Pro Val Pro Ala Ala Gin Gly Pro 131 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐)

1244501 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（ 370 375 380

Ala Thr Val Gin Ser Val Glu Asp Phe Val Pro Asp Asp Arg Leu Asp 385 390 395 400

Arg Ser Phe Leu Glu Asp Thr Thr Pro Ala Arg Asp Glu Lys Lys Val 405 410 415

Gly Ala Lys Ala Ala Gin Gin Asp Ser Asp Ser Asp Gly Glu Ala Leu 420 425 430

Gly Gly Asn Pro Met Val Ala Gly Phe Gin Asp Asp Val Asp Leu Glu 435 440 445

Asp Gin Pro Arg Gly Ser Pro Pro Leu Pro Ala Gly Pro Val Pro Ser 450 455 460

Gin Asp lie Thr Leu Ser Ser Glu Glu Glu Ala Glu Val Ala Ala Pro 465 470 475 480

Thr Lys Gly Pro Ala Pro Ala Pro Gin Gin Cys Ser Glu Pro Glu Thr 485 490 495

Lys Trp Ser Ser He Pro Ala Ser Lys Pro Arg Arg Gly Thr Ala Pro 500 505 510

Thr Arg Thr Ala Ala Pro Pro Trp Pro Gly Gly Val Ser Val Arg Thr 515 520 525

Gly Pro Glu Lys Arg Ser Ser Thr Arg Pro Pro Ala Glu Met Glu Pro 530 535 540

Gly Lys Gly Glu Gin Ala Ser Ser Ser Glu Ser Asp Pro Glu Gly Pro 545 550 555 560 lie Ala Ala Gin Met Leu Ser Phe Val Met Asp Asp Pro Asp Phe Glu 565 570 575

Ser Glu Gly Ser Asp Thr Gin Arg Arg Ala Asp Asp Phe Pro Val Arg 580 585 590

Asp Asp Pro Ser Asp Val Thr Asp Glu Asp Glu Gly Pro Ala Glu Pro 595 600 605

Pro Pro Pro Pro Lys Leu Pro Leu Pro A〜a Phe Arg Leu Lys Asn Asp 610 615 620

Ser Asp Leu Phe Gly Leu Gly Leu Glu Glu Ala Gly Pro Lys Glu Ser 625 630 635 640

Ser Glu Glu Gly Lys Glu Gly Lys Thr Pro Ser Lys Glu Lys Lys Lys 645 650 655

Lys Thr Lys Ser Phe Ser Arg Val Leu Leu Glu Arg Pro Arg Ala His 660 665 670

Arg Phe Ser Thr Arg Val Gly Tyr Gin Val Ser Val Pro Asn Ser Pro 675 680 685

Tyr Ser Glu Ser Tyr 690 132 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

A8B8C8D8

1244501 六、申請專利範圍 I一種選自序列編號1至3、5、6及8至10之分離的多核苷酸。 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 2·-種分離的多核苷酸，其含有至少500個連續之序列編號1至3、5、6及8至10中任一者之核苷酸。 3·—種分離的多核苷酸，其含有至少30個連續之序列編號1至10.中任一者之核苷酸，不完全包含在基因庫編號 (GenBank Accession No.) AJ003355、AA806165、AI002979 、HSCT33896、U52522、AA779203、C06247、AA707194 、AA599596、5453538、U13369、X53793、M11167 或 J03528 中。 4·一種分離的多核苷酸，其編碼至少30個連續之由序列編號1至10中任一者所編碼的胺基酸，但不包含在基因庫編號（GenBank Accession No·) AJ003355、AA806165、 AI002979、HSCT33896、U52522、AA779203、C06247、 AA707194、AA599596、5453538、U13369、X53793、 M11167 或 J03528 中。 5. —種分離的多核苷酸，其可以在嚴格的條件下與申請專利範圍第1至4項中任一項的多核苷酸雜交。 6. 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之分離的多核苷酸，其中在能表現TNF受體的細胞中，該多核苷酸的表現會造成受體自細胞釋放。 7. 根據申請專利範圍第1至5項中任一項的多核苷酸，當以表現TNF受體的C0S-1細胞培養時，其編碼一種促進酵素裂解及受體釋放之多肽。本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1244501 ab B8 C8 D8 六、申請專利範圍 8·根據申請專利範圍第1至5項中任一項的多核苷酸 ’其編碼一種對於增進酵素裂解及TNF受體自人類單核白血球表面釋放的蛋白質具免疫原性之多肽。 9·一種標記的探針或擴增的引子，其可專一性地鑑定一含有序列編號1至3、5、6及8至10中任一者的多核芽酸。 1〇· —種反意義多核苷酸或核糖酶，其包含序列編號1 至3、5、6及8至10任一者中至少10個連續核芽酸，其抑制TRRE活性的調控劑之表現。 11.一種分離的多肽，其包含根據申請專利範圍第1至 8項中任一項的多核苷酸所編碼之至少10個連續胺基酸殘基。 I2· —種分離的多肽，其包含序列編號1至3、5、6及 8至10任一者所編碼之至少10個連續胺基酸殘基。 13· —種分離的多肽，其包含序列編號I47至Η9、 151或153-154任一者所編碼之至少10個連續胺基酸殘基〇 14. 根據申請專利範圍第11至13項中任一項的多肽，當以表現TNF受體的COS-1細胞培養時，其促進酵素裂解及受體釋放。 15. 根據申請專利範圍第11至13項中任一項的多肽，其對於增進酵素裂解及TNF受體自人類單核白血球表面釋放的蛋白質具免疫原性。 16. 根據申請專利範圍第11至13項中任一項的多肽，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) ! .............MW ...........、玎--------------------Aw. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ABCD 1244501 六、申請專利範圍其缺乏一跨膜序列。 π·根據申請專利範圍第11至13項中任一項的多肽，其係藉由一種方法所產生，該方法包括在一宿主細胞中重組表現且接著由培養該細胞的培養基中純化該多肽。 18.—種製造申請專利範圍第11至Π項中任一項的多肽之方法，其包含： a) 將基因改良以表現根據申請專利範圍第1至8項中任一項的多核苷酸之宿主細胞培養；且接著 b) 由該等細胞中純化該多肽。 19·根據申請專利範圍第18項之方法，其包含收集培養基，且藉由包括親和性色層分析之方法自培養基中純化該多肽。 20· —種對申請專利範圍第11至Π項中任一項的多肽具有專一性之分離的抗體。 21·—種製造申請專利範圍第20項的抗體之方法，其包含使一晡乳動物免疫化或使免疫勝任細胞或顆粒接觸根據申請專利範圍第11至17項中任一項之多肽。 22·—種測定細胞或組織樣品中改變的TRRE活性之分析方法，其包含： a) 將該樣品與一根據申請專利範圍第1至9項中任一項的多核苷酸接觸，其係在使得該多核苷酸專一性地與編碼TRRE活性調控子(若存在於該樣品中時）的核酸雜交之狀況下進行；以及 b) 測定已雜交的多核苷酸之結果，以作爲在該樣品中本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項身再塡寫本頁) 秦. 1244501 C8 D8 六、申請專利範圍改變的TRRE活性之測量。 23·—種測定細胞或組織樣品中改變的TRRE活性之分析方法，其包含： a) 將該樣品與一多核苷酸接觸，其係在使得該多核守酸專一性地與編碼TRRE活性調控子(若存在於該樣品中時 )的核酸雜交之狀況下進行；以及 b) 測定已雜交的多核苷酸之結果，以作爲在該樣品中改變的TRRE活性之測量；其中該多核苷酸含有包括於序列編號中任一者的至少30個連續核苷酸之序列。 24. —種測定細胞或組織樣品中TRRE活性調控子的改變表現之分析方法，其包含：： a) 將該樣品與申請專利範圍第20項的抗體接觸，其在使得該抗體與調控子（若存在於該樣品中時）結合之狀況下，藉以形成抗體-抗原複合物；以及 b) 測定任何形成的複合物，以作爲該調控子的改變表現之測量。 25. —種分析個體中與改變的TRRE活性相關的疾病狀況之方法，其包含以根據申請專利範圍第22或23項的方法測定來自該個體的樣品中改變的TRRE活性，或以根據申請專利範圍第24項的方法測定TRRE調控子的改變之表現，以及接著使改變的程度與疾病狀況關聯化。 26. —種減少由細胞激素訊息傳導至細胞之方法，其包含將該細胞與一根據申請專利範圍第1至10項中任一項多本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 x 2犯公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂 1244501 I D8 六、申請專利範圍核苷酸接觸。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 27. —種減少由細胞激素訊息傳導至細胞之方法，其包含將該細胞與一包含序列編號1-10中任一者的至少30個連續核苷酸的多核苷酸接觸。 28. —種減少由細胞激素訊息傳導至細胞之方法，其包含將該細胞與一申請專利範圍第11至Π項中任一項的多肽接觸。 29. —種減少由細胞激素訊息傳導至細胞之方法，其包含將該細胞與一包含於序列編號1-10中任一者的至少10 個連續胺基酸的多肽接觸。 30. —種增加由細胞激素訊息傳導至細胞之方法，其包含將該細胞與根據申請專利範圍第1至10項中任一項的多核苷酸接觸，或將細胞與根據申請專利範圍第20項的抗體接觸。 31. 根據申請專利範圍第26至30項中任一項之方法，其中該細胞激素爲TNF。 32. —種篩選具調控TRRE活性能力的多核苷酸之方法，其包含： a) 提供表現TRRE及TNF-受體兩者的細胞； b) 以欲篩選的多核苷酸使該等細胞基因改變； c) 將基因改變的細胞進行選殖；以及 d) 鑑定以一改變速率經酵素釋放該受體之選殖株。 33. —種篩選具影響TRRE活性能力的物質之方法，其包含：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1244501 哉 C8 D8 六、申請專利範圍 a) 在該物質存在下，以一申請專利範圍第11至17項中任一項的多肽培養TNF受體或表現TNF受體的細胞； b) 測量任何裂解出來的TNF受體；.以及 0將由該多肽所釋放受體之增加或減少與該物質增加或減少TRRE活性之能力關聯化。 34. —種篩選具影響TRRE活性能力的物質之方法，其包含： a) 在該物質存在下，以一多肽培養TNF受體或表現 TNF受體的細胞； b) 測量任何裂解出來的TNF受體；以及 c) 將由該多肽所釋放受體之增加或減少與該物質增加或減少TRRE活性之能力關聯化；其中該多肽具有由序列編號1-10中任一者所編碼之至少1〇個連續胺基酸。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)

、1T.· 線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐)